(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022179821
(43)【公開日】2022-12-05
(54)【発明の名称】眼科組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/737 20060101AFI20221128BHJP
A61K 31/27 20060101ALI20221128BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20221128BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221128BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20221128BHJP
A61K 33/22 20060101ALI20221128BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20221128BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20221128BHJP
A61K 47/18 20060101ALI20221128BHJP
A61K 31/4164 20060101ALI20221128BHJP
A61K 31/4174 20060101ALI20221128BHJP
A61K 31/4402 20060101ALI20221128BHJP
A61K 31/714 20060101ALI20221128BHJP
【ＦＩ】
A61K31/737
A61K31/27
A61K45/00
A61P43/00 121
A61P27/02
A61K33/22
A61K47/02
A61K47/12
A61K47/18
A61K31/4164
A61K31/4174
A61K31/4402
A61K31/714
【審査請求】有
【請求項の数】3
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021185055
(22)【出願日】2021-11-12
(62)【分割の表示】P 2021180527の分割
【原出願日】2021-11-04
(11)【特許番号】
(45)【特許公報発行日】2022-11-25
(31)【優先権主張番号】P 2021083507
(32)【優先日】2021-05-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】000115991
【氏名又は名称】ロート製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100088155
【弁理士】
【氏名又は名称】長谷川 芳樹
(74)【代理人】
【識別番号】100128381
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 義憲
(74)【代理人】
【識別番号】100176773
【弁理士】
【氏名又は名称】坂西 俊明
(74)【代理人】
【識別番号】100135242
【弁理士】
【氏名又は名称】江守 英太
(72)【発明者】
【氏名】松本 幸子
(72)【発明者】
【氏名】中田 温子
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076BB24
4C076CC10
4C076DD26
4C076DD43
4C076DD51
4C076FF70
4C084AA22
4C084MA17
4C084MA58
4C084NA14
4C084ZA33
4C086AA01
4C086AA10
4C086BC17
4C086BC38
4C086DA39
4C086EA26
4C086HA05
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA17
4C086MA58
4C086NA20
4C086ZA33
4C206AA01
4C206AA10
4C206HA24
4C206MA03
4C206MA05
4C206MA37
4C206MA78
4C206NA20
4C206ZA33
(57)【要約】
【課題】新たな眼科組成物を提供すること。
【解決手段】（Ａ）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｃ）イミダゾリン化合物及び抗ヒスタミン剤からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｄ）ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩、並びにエチレンジアミン四酢酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する眼科組成物であって、（Ａ）成分の含有量が該眼科組成物の総量を基準として０．７～１．２ｗ／ｖ％である、眼科組成物。
【選択図】なし
【解決手段】（Ａ）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｃ）イミダゾリン化合物及び抗ヒスタミン剤からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｄ）ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩、並びにエチレンジアミン四酢酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する眼科組成物であって、（Ａ）成分の含有量が該眼科組成物の総量を基準として０．７～１．２ｗ／ｖ％である、眼科組成物。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ａ）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｃ）イミダゾリン化合物及び抗ヒスタミン剤からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｄ）ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩、並びにエチレンジアミン四酢酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する眼科組成物であって、（Ａ）成分の含有量が該眼科組成物の総量を基準として０．７～１．２ｗ／ｖ％である、眼科組成物。
【請求項2】
（Ｃ）成分が、テトラヒドロゾリン及びその塩、ナファゾリン及びその塩、並びにクロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の眼科組成物。
【請求項3】
（Ｃ）成分として、テトラヒドロゾリン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、請求項１に記載の眼科組成物。
【請求項4】
（Ａ）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ１）ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ２）シアノコバラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｄ）ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩、並びにエチレンジアミン四酢酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する眼科組成物であって、（Ａ）成分の含有量が該眼科組成物の総量を基準として０．７～１．２ｗ／ｖ％である、眼科組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、眼科組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
コンドロイチン硫酸又はその塩は酸性ムコ多糖の一種で、エネルギー代謝を促進させること、新陳代謝や細胞呼吸を促進して目の疲れを解消させること、涙液成分を補給すること等を目的として眼科製剤に配合されている（例えば、特許文献１）。
【0003】
また、ネオスチグミン又はその塩は、ピントの調節機能を改善して目の疲れを解消させること等を目的として眼科製剤に配合されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特開２０１１－１４８７９１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明の目的は、新規な眼科組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0006】
高濃度（例えば、０．７ｗ／ｖ％以上、好ましくは１．０ｗ／ｖ％以上）のコンドロイチン硫酸又はその塩と、ネオスチグミン若しくはその塩又はシアノコバラミン若しくはその塩とを含有する眼科組成物では、点眼容器からの滴下量のばらつきが大きいことが確認された。本発明者らは、高濃度のコンドロイチン硫酸又はその塩とネオスチグミン若しくはその塩及び／又はシアノコバラミン若しくはその塩に加えて、特定の成分を更に含有した眼科組成物が、意外にも滴下量のばらつきを抑制することを見出した。
【0007】
本発明は、例えば、以下の各発明を提供する。
［１］
（Ａ）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）ネオスチグミン及びその塩、並びにシアノコバラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｃ）イミダゾリン化合物及び抗ヒスタミン剤からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｄ）ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩、並びにエチレンジアミン四酢酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する眼科組成物であって、（Ａ）成分の含有量が該眼科組成物の総量を基準として０．７～１．２ｗ／ｖ％である、眼科組成物。
［２］（Ｃ）成分が、テトラヒドロゾリン及びその塩、ナファゾリン及びその塩、並びにクロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である、［１］に記載の眼科組成物。
［３］
（Ｃ）成分として、テトラヒドロゾリン及びその塩から群より選択される少なくとも１種と、クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、［１］又は［２］に記載の眼科組成物。
［４］
（Ａ）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ１）ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ２）シアノコバラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｄ）ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩、並びにエチレンジアミン四酢酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する眼科組成物であって、（Ａ）成分の含有量が該眼科組成物の総量を基準として０．７～１．２ｗ／ｖ％である、眼科組成物。
［１］
（Ａ）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）ネオスチグミン及びその塩、並びにシアノコバラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｃ）イミダゾリン化合物及び抗ヒスタミン剤からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｄ）ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩、並びにエチレンジアミン四酢酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する眼科組成物であって、（Ａ）成分の含有量が該眼科組成物の総量を基準として０．７～１．２ｗ／ｖ％である、眼科組成物。
［２］（Ｃ）成分が、テトラヒドロゾリン及びその塩、ナファゾリン及びその塩、並びにクロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である、［１］に記載の眼科組成物。
［３］
（Ｃ）成分として、テトラヒドロゾリン及びその塩から群より選択される少なくとも１種と、クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、［１］又は［２］に記載の眼科組成物。
［４］
（Ａ）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ１）ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ２）シアノコバラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｄ）ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩、並びにエチレンジアミン四酢酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する眼科組成物であって、（Ａ）成分の含有量が該眼科組成物の総量を基準として０．７～１．２ｗ／ｖ％である、眼科組成物。
【発明の効果】
【0008】
本発明によれば、高濃度のコンドロイチン硫酸又はその塩とネオスチグミン若しくはその塩及び／又はシアノコバラミン若しくはその塩とを含有しながら、滴下量のばらつきが抑制された眼科組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0009】
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
【0010】
〔（Ａ）成分〕
本実施形態に係る眼科組成物は、（Ａ）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（単に「（Ａ）成分」とも表記する。）を含有する。
本実施形態に係る眼科組成物は、（Ａ）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（単に「（Ａ）成分」とも表記する。）を含有する。
【0011】
コンドロイチン硫酸及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。コンドロイチン硫酸及びその塩の分子量は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、通常、重量平均分子量で０．１万～１０万程度、好ましくは０．５万～７万程度、より好ましくは１万～５万程度、更に好ましくは２万～４．５万程度、特に好ましくは２万～３万程度のものを使用できる。
【0012】
コンドロイチン硫酸の塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。アルカリ土類金属塩としては、例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩が挙げられる。
【0013】
コンドロイチン硫酸及びその塩としては、コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸のアルカリ金属塩が好ましく、コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸ナトリウムがより好ましく、コンドロイチン硫酸ナトリウムが更に好ましい。
【0014】
コンドロイチン硫酸及びその塩は、市販のものを用いることもできる。コンドロイチン硫酸及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。コンドロイチン硫酸及びその塩は、様々な重量平均分子量のコンドロイチン硫酸及びその塩を組み合わせて使用することができる。例えば、重量平均分子量５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムと重量平均分子量２５０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムとを組み合わせて使用することができる。そのように組み合わせて使用する場合には、重量平均分子量が１万～５万、好ましくは２万～４．５万、より好ましくは２万～３万のコンドロイチン硫酸及びその塩を原料として含有することが好ましい。
【0015】
本明細書において「重量平均分子量」は、多角度光散乱検出器（ＭＡＬＳ検出器）と示差屈折率検出器（ＲＩ検出器）をオンライン接続したゲル浸透クロマトグラフィーを使用することによって求めることができる。具体的には、下記の条件が提示される。
＜標準試料調製＞
コンドロイチン硫酸又はその塩５ｍｇに、０．１Ｍ硝酸ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、室温で緩やかに攪拌し、完全に溶解させたもの。
＜重量平均分子量の測定条件＞
装置 ：ゲル浸透クロマトグラフ－多角度光散乱計
検出器 ：示差屈折率検出器（Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製 Ｏｐｔｉｌａｂ ｒＥＸ）
多角度光散乱検出器（Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製 ＤＡＷＮ ＨＥＬＥＯＳ）
カラム ：Ｓｈｏｄｅｘ ＯＨｐａｋ ＳＢ－８０６Ｍ ＨＱ ２本（φ７．８ｍｍ×３０ｃｍ、昭和電工製）
溶媒 ：０．１Ｍ硝酸ナトリウム水溶液
流速 ：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度 ：２３℃
検出器温度 ：２３℃
注入量 ：０．２ｍＬ
データ処理 ：Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製データ処理システム（ＡＳＴＲＡ）
上記の方法で算出されたコンドロイチン硫酸及びその塩の重量平均分子量は、特に制限されないが、重量平均分子量の下限値としては、１００００以上、１５０００以上、及び２００００以上が例示される。重量平均分子量の上限値としては、５００００以下、４５０００以下、４００００以下、３５０００以下、及び３００００以下が例示される。好ましい重量平均分子量の範囲としては、１００００～５００００、２００００～４５０００、及び２００００～３００００が例示される。
＜標準試料調製＞
コンドロイチン硫酸又はその塩５ｍｇに、０．１Ｍ硝酸ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、室温で緩やかに攪拌し、完全に溶解させたもの。
＜重量平均分子量の測定条件＞
装置 ：ゲル浸透クロマトグラフ－多角度光散乱計
検出器 ：示差屈折率検出器（Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製 Ｏｐｔｉｌａｂ ｒＥＸ）
多角度光散乱検出器（Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製 ＤＡＷＮ ＨＥＬＥＯＳ）
カラム ：Ｓｈｏｄｅｘ ＯＨｐａｋ ＳＢ－８０６Ｍ ＨＱ ２本（φ７．８ｍｍ×３０ｃｍ、昭和電工製）
溶媒 ：０．１Ｍ硝酸ナトリウム水溶液
流速 ：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度 ：２３℃
検出器温度 ：２３℃
注入量 ：０．２ｍＬ
データ処理 ：Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製データ処理システム（ＡＳＴＲＡ）
上記の方法で算出されたコンドロイチン硫酸及びその塩の重量平均分子量は、特に制限されないが、重量平均分子量の下限値としては、１００００以上、１５０００以上、及び２００００以上が例示される。重量平均分子量の上限値としては、５００００以下、４５０００以下、４００００以下、３５０００以下、及び３００００以下が例示される。好ましい重量平均分子量の範囲としては、１００００～５００００、２００００～４５０００、及び２００００～３００００が例示される。
【0016】
本実施形態に係る眼科組成物における（Ａ）成分の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、０．７ｗ／ｖ％以上１．２ｗ／ｖ％以下である。（Ａ）成分の含有量の下限値は０．７ｗ／ｖ％以上であれば特に限定されないが、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、０．８ｗ／ｖ％以上であることが好ましく、０．９ｗ／ｖ％以上であることがより好ましい。（Ａ）成分の含有量の上限値は１．２ｗ／ｖ％以下であれば特に限定されないが、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、１．１ｗ／ｖ％以下であることが好ましい。また、本実施形態に係る眼科組成物における（Ａ）成分の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、１．０ｗ／ｖ％であってもよい。
【0017】
〔（Ｂ）成分〕
本実施形態に係る眼科組成物は、（Ａ）成分に加えて、（Ｂ）ネオスチグミン及びその塩（「（Ｂ１）成分」とも表記する。）、並びにシアノコバラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（「（Ｂ２）成分」とも表記する。）（これらをまとめて単に「（Ｂ）成分」とも表記する。）を含有する。
本実施形態に係る眼科組成物は、（Ａ）成分に加えて、（Ｂ）ネオスチグミン及びその塩（「（Ｂ１）成分」とも表記する。）、並びにシアノコバラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（「（Ｂ２）成分」とも表記する。）（これらをまとめて単に「（Ｂ）成分」とも表記する。）を含有する。
【0018】
〔ネオスチグミン及びその塩〕
ネオスチグミン及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ネオスチグミンの塩としては、例えば、メチル硫酸ネオスチグミンが挙げられる。ネオスチグミン及びその塩としては、メチル硫酸ネオスチグミンが好ましい。
ネオスチグミン及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ネオスチグミンの塩としては、例えば、メチル硫酸ネオスチグミンが挙げられる。ネオスチグミン及びその塩としては、メチル硫酸ネオスチグミンが好ましい。
【0019】
ネオスチグミン及びその塩は、市販されているものを使用することもできる。ネオスチグミン及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【0020】
（Ｂ）成分としてネオスチグミン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるネオスチグミン及びその塩の含有量は特に限定されず、ネオスチグミン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。ネオスチグミン及びその塩の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ネオスチグミン及びその塩の総含有量が、０．０００１～０．０５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～０．０１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００８～０．００８ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００１～０．００５ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
【0021】
（Ｂ）成分としてネオスチグミン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するネオスチグミン及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びネオスチグミン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するネオスチグミン及びその塩の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ネオスチグミン及びその塩の総含有量が、０．０００１～０．０５質量部であることが好ましく、０．０００５～０．０１質量部であることがより好ましく、０．０００８～０．００８質量部であることが更に好ましく、０．００１～０．００５質量部であることが更に好ましい。
【0022】
〔シアノコバラミン及びその塩〕
シアノコバラミン及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。シアノコバラミン及びその塩としては、シアノコバラミンが好ましい。
シアノコバラミン及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。シアノコバラミン及びその塩としては、シアノコバラミンが好ましい。
【0023】
シアノコバラミン及びその塩は、市販されているものを使用することもできる。シアノコバラミン及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【0024】
（Ｂ）成分としてシアノコバラミン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるシアノコバラミン及びその塩の含有量は特に限定されず、シアノコバラミン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。シアノコバラミン及びその塩の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、シアノコバラミン及びその塩の総含有量が、０．０００１～５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００２～０．１ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．００４～０．０２ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
【0025】
（Ｂ）成分としてシアノコバラミン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するシアノコバラミン及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びシアノコバラミン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するシアノコバラミン及びその塩の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、シアノコバラミン及びその塩の総含有量が、０．０００１～５質量部であることが好ましく、０．０００５～１質量部であることがより好ましく、０．００１～１質量部であることが更に好ましく、０．００２～０．１質量部であることが更により好ましく、０．００４～０．０２質量部であることが特に好ましい。
【0026】
〔（Ｃ）成分〕
本実施形態に係る眼科組成物は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加えて、（Ｃ）イミダゾリン化合物及び抗ヒスタミン剤からなる群より選択される少なくとも１種（単に「（Ｃ）成分」とも表記する。）を含有する。
本実施形態に係る眼科組成物は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加えて、（Ｃ）イミダゾリン化合物及び抗ヒスタミン剤からなる群より選択される少なくとも１種（単に「（Ｃ）成分」とも表記する。）を含有する。
【0027】
〔イミダゾリン化合物及びその塩〕
イミダゾリン化合物及びその塩は、分子内にイミダゾリン環を有する化合物及びその塩である。イミダゾリン化合物及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
イミダゾリン化合物及びその塩は、分子内にイミダゾリン環を有する化合物及びその塩である。イミダゾリン化合物及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
【0028】
イミダゾリン化合物及びその塩の具体例としては、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、メチゾリン及びそれらの塩が挙げられる。イミダゾリン化合物及びその塩としては、テトラヒドロゾリン塩酸塩（塩酸テトラヒドロゾリン）、テトラヒドロゾリン硝酸塩（硝酸テトラヒドロゾリン）、ナファゾリン塩酸塩（塩酸ナファゾリン）が好ましく、テトラヒドロゾリン塩酸塩（塩酸テトラヒドロゾリン）がより好ましい。
【0029】
イミダゾリン化合物及びその塩は、市販されているものを使用することもできる。イミダゾリン化合物及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【0030】
（Ｃ）成分としてイミダゾリン化合物及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるイミダゾリン化合物及びその塩の含有量は特に限定されず、イミダゾリン化合物及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。イミダゾリン化合物及びその塩の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、イミダゾリン化合物及びその塩の総含有量が、０．００００１～１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００００５～０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００１～０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０００２～０．１ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．０００６～０．０５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
【0031】
（Ｃ）成分としてイミダゾリン化合物及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するイミダゾリン化合物及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びイミダゾリン化合物及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するイミダゾリン化合物及びその塩の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、イミダゾリン化合物及びその塩の総含有量が、０．００００１～１質量部であることが好ましく、０．００００５～０．５質量部であることがより好ましく、０．０００１～０．１質量部であることが更に好ましく、０．０００２～０．１質量部であることが更により好ましく、０．０００６～０．０５質量部であることが特に好ましい。
【0032】
（Ｃ）成分としてテトラヒドロゾリン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるテトラヒドロゾリン及びその塩の含有量は特に限定されず、テトラヒドロゾリン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。テトラヒドロゾリン及びその塩の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、テトラヒドロゾリン及びその塩の総含有量が、０．０００１～１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００２～０．１ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。
【0033】
（Ｃ）成分としてテトラヒドロゾリン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するテトラヒドロゾリン及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びテトラヒドロゾリン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するテトラヒドロゾリン及びその塩の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、テトラヒドロゾリン及びその塩の総含有量が、０．０００１～１質量部であることが好ましく、０．０００５～０．５質量部であることがより好ましく、０．００１～０．１質量部であることが更に好ましく、０．００２～０．１質量部であることが更により好ましい。
【0034】
（Ｃ）成分としてナファゾリン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるナファゾリン及びその塩の含有量は特に限定されず、ナファゾリン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。ナファゾリン及びその塩の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、ナファゾリン及びその塩の総含有量が、０．００００１～０．１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００００５～０．０５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００１～０．０１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０００２～０．００５ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。
【0035】
（Ｃ）成分としてナファゾリン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するナファゾリン及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びナファゾリン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するナファゾリン及びその塩の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ナファゾリン及びその塩の総含有量が、０．００００１～０．１質量部であることが好ましく、０．００００５～０．０５質量部であることがより好ましく、０．０００１～０．０１質量部であることが更に好ましく、０．０００２～０．００５質量部であることが更により好ましい。
【0036】
〔抗ヒスタミン剤〕
抗ヒスタミン剤は、抗ヒスタミン作用を有する化合物、及びその塩である。抗ヒスタミン剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
抗ヒスタミン剤は、抗ヒスタミン作用を有する化合物、及びその塩である。抗ヒスタミン剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
【0037】
抗ヒスタミン剤の具体例としては、クロルフェニラミン、イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン、ケトチフェン、オロパタジン、レボカバスチン、及びそれらの塩が挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、クロルフェニラミン及びその塩が好ましく、クロルフェニラミンマレイン酸塩がより好ましい。
【0038】
抗ヒスタミン剤は、市販されているものを使用することもできる。抗ヒスタミン剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【0039】
本実施形態に係る眼科組成物における抗ヒスタミン剤の含有量は特に限定されず、抗ヒスタミン剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。抗ヒスタミン剤の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、抗ヒスタミン剤の総含有量が、０．００１～１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００３～０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～０．０５ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．０２～０．０４ｗ／ｖ％（例えば０．０３ｗ／ｖ％）であることが特に好ましい。
【0040】
本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する抗ヒスタミン剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び抗ヒスタミン剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する抗ヒスタミン剤の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０．００１～１質量部であることが好ましく、０．００３～０．５質量部であることがより好ましく、０．００５～０．１質量部であることが更に好ましく、０．０１～０．０５質量部であることが更により好ましく、０．０２～０．０４質量部（例えば０．０３質量部）であることが特に好ましい。
【0041】
（Ｃ）成分としてクロルフェニラミン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるクロルフェニラミン及びその塩の含有量は特に限定されず、クロルフェニラミン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。クロルフェニラミン及びその塩の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、クロルフェニラミン及びその塩の総含有量が、０．００１～１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００３～０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～０．０５ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．０２～０．０４ｗ／ｖ％（例えば０．０３ｗ／ｖ％）であることが特に好ましい。
【0042】
（Ｃ）成分としてクロルフェニラミン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するクロルフェニラミン及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びクロルフェニラミン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するクロルフェニラミン及びその塩の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、クロルフェニラミン及びその塩の総含有量が、０．００１～１質量部であることが好ましく、０．００３～０．５質量部であることがより好ましく、０．００５～０．１質量部であることが更に好ましく、０．０１～０．０５質量部であることが更により好ましく、０．０２～０．０４質量部（例えば０．０３質量部）であることが特に好ましい。
【0043】
本実施形態に係る眼科組成物は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分に加えて、（Ｄ）ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩、並びにエチレンジアミン四酢酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（「（Ｄ）成分」ともいう。）を含有する。
【0044】
ホウ酸又はその塩としては、ホウ酸、ホウ酸アルカリ金属塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等）、ホウ酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。リン酸又はその塩としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム等）、リン酸アルカリ土類金属塩（リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）等が挙げられる。クエン酸又はその塩としては、クエン酸、クエン酸アルカリ金属塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩としては、ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡアルカリ金属塩（ＥＤＴＡ二ナトリウム等）等が挙げられる。
【0045】
（Ｄ）成分としては、ホウ酸又はその塩が好ましく、ホウ酸又はホウ砂がより好ましい。
【0046】
（Ｄ）成分は、市販されているものを使用してもよい。（Ｄ）成分は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【0047】
本実施形態に係る眼科組成物における（Ｄ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｄ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｄ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、（Ｄ）成分の総含有量が、０．０１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
【0048】
本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｄ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｄ）成分の総含有量が、０．０１～１００質量部であることが好ましく、０．０５～５０質量部であることがより好ましく、０．１～３０質量部であることが更に好ましい。
【0049】
（Ｄ）成分としてホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩の含有量は特に限定されず、ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩の総含有量が、０．０１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
【0050】
（Ｄ）成分としてホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩の総含有量が、０．０１～１０質量部であることが好ましく、０．０５～５質量部であることがより好ましく、０．１～３質量部であることが更に好ましい。
【0051】
（Ｄ）成分としてエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩の含有量は特に限定されず、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩の総含有量が、０．００１～０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５～０．１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１～０．０５ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
【0052】
（Ｄ）成分としてエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩の総含有量が、０．００１～０．５質量部であることが好ましく、０．００５～０．１質量部であることがより好ましく、０．０１～０．０５質量部であることが更に好ましい
【0053】
本発明に係る眼科組成物の別の実施形態は、（Ａ）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ１）ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ２）シアノコバラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｄ）ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩、並びにエチレンジアミン四酢酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する眼科組成物であって、（Ａ）成分の含有量が該眼科組成物の総量を基準として０．７～１．２ｗ／ｖ％である。当該実施形態において、各成分の種類及び含有量等は上記で説明したとおりである。
【0054】
本実施形態に係る眼科組成物のｐＨは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物のｐＨとしては、例えば、４．０～９．５であってよく、４．０～９．０であることが好ましく、４．５～９．０であることがより好ましく、４．５～８．５であることが更に好ましく、５．０～８．５であることが更により好ましく、５．０～８．０であることが特に好ましく、５．３～７．５であることが更に特に好ましく、５．５～７．０であることが最も好ましい。
【0055】
本実施形態に係る眼科組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は、眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定され得るが、例えば、０．４～５．０とすることができ、０．６～３．０とすることが好ましく、０．８～２．２とすることがより好ましく、０．８～２．０とすることが更に好ましい。浸透圧比は、第十七改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（凝固点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００～６５０℃で４０～５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。
【0056】
本実施形態に係る眼科組成物の粘度は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば、特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物の粘度としては、例えば、回転粘度計（ＴＶ－２０型粘度計、東機産業社製、ローター；１°３４’×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が１～１００００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１～８０００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１～１０００ｍＰａ・ｓであることが更に好ましく、１～１００ｍＰａ・ｓであることが更により好ましく、１～２０ｍＰａ・ｓであることが特に好ましく、１．５～１０ｍＰａ・ｓであることが最も好ましい。
【0057】
本実施形態に係る眼科組成物は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、上記成分の他に種々の薬理活性成分及び生理活性成分から選択される成分を組み合わせて適当量含有していてもよい。当該成分は特に制限されず、例えば、要指導・一般用医薬品製造販売承認基準２０１７年版（一般社団法人 レギュラトリーサイエンス学会 監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。眼科用薬において用いられる成分として、具体的には、例えば、次のような成分が挙げられる。
抗アレルギー剤：例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト等。
抗ヒスタミン剤：例えば、ジフェンヒドラミン又はその塩（例えば、塩酸ジフェンヒドラミン）、イプロヘプチン又はその塩（例えば、塩酸イプロヘプチン）、レボカバスチン又はその塩（例えば、塩酸レボカバスチン）、ケトチフェン又はその塩（例えば、フマル酸ケトチフェン）、ペミロラストカリウム、オロパタジン又はその塩（例えば、塩酸オロパタジン）等。
ステロイド剤：例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド等。
充血除去剤：例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ－塩酸メチルエフェドリン等。
眼筋調節薬剤：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはトロピカミド、ヘレニエン、硫酸アトロピン、塩酸ピロカルピン等。
消炎剤：例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、トラネキサム酸、リゾチーム、塩化リゾチーム、インドメタシン、プラノプロフェン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ケトプロフェン、フェルビナク、ベンダザック、ピロキシカム、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、イプシロン－アミノカプロン酸、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸又はその塩（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム）、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛等。
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等。
アミノ酸類：例えば、Ｌ－アルギニン、グルタミン酸、グリシン、アラニン、リジン、γ－アミノ酪酸、γ－アミノ吉草酸、トリメチルグリシン、タウリン、アスパラギン酸及びそれらの塩等。
収斂剤：例えば、亜鉛華等。
その他：例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及びそれらの塩等。
抗アレルギー剤：例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト等。
抗ヒスタミン剤：例えば、ジフェンヒドラミン又はその塩（例えば、塩酸ジフェンヒドラミン）、イプロヘプチン又はその塩（例えば、塩酸イプロヘプチン）、レボカバスチン又はその塩（例えば、塩酸レボカバスチン）、ケトチフェン又はその塩（例えば、フマル酸ケトチフェン）、ペミロラストカリウム、オロパタジン又はその塩（例えば、塩酸オロパタジン）等。
ステロイド剤：例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド等。
充血除去剤：例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ－塩酸メチルエフェドリン等。
眼筋調節薬剤：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはトロピカミド、ヘレニエン、硫酸アトロピン、塩酸ピロカルピン等。
消炎剤：例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、トラネキサム酸、リゾチーム、塩化リゾチーム、インドメタシン、プラノプロフェン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ケトプロフェン、フェルビナク、ベンダザック、ピロキシカム、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、イプシロン－アミノカプロン酸、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸又はその塩（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム）、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛等。
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等。
アミノ酸類：例えば、Ｌ－アルギニン、グルタミン酸、グリシン、アラニン、リジン、γ－アミノ酪酸、γ－アミノ吉草酸、トリメチルグリシン、タウリン、アスパラギン酸及びそれらの塩等。
収斂剤：例えば、亜鉛華等。
その他：例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及びそれらの塩等。
【0058】
本実施形態に係る眼科組成物には、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途及び製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。このような添加物として、例えば、医薬品添加物事典２０１６（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性溶媒。
キレート剤：例えば、（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等。
基剤：例えば、オクチルドデカノール、酸化チタン、臭化カリウム、プラスチベース等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等。
界面活性剤：例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポロクサマー類等の非イオン界面活性剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、Ｎ－アシルタウリン塩等の陰イオン界面活性剤；ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性イオン界面活性剤等。
香料又は清涼化剤：例えば、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、チモール、シメン、テルピネオール、ピネン、カンフェン、イソボルネオール、フェンチェン、ネロール、ミルセン、ミルセノール、酢酸リナロール、ラバンジュロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等。これらは、ｄ体、l体又はｄｌ体のいずれでもよい。
増粘剤：例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース系高分子化合物；グアーガム；ヒドロキシプロピルグアーガム；アラビアゴム；カラヤガム；キサンタンガム；寒天；アルギン酸及びその塩（ナトリウム塩等）；ヘパリン類似物質、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリノイド、ヒアルロン酸及びその塩（ナトリウム塩等）のムコ多糖類；デンプン；キチン及びその誘導体；キトサン及びその誘導体；カラギーナン；ブドウ糖等の単糖類等。
（Ｄ）成分以外の緩衝剤：例えば、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、トリス緩衝剤、ＡＭＰＤ緩衝剤等。
安定化剤：例えば、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、シクロデキストリン、モノエタノールアミン、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等。
防腐剤：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン類第四級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等）、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ポリドロニウム、安息香酸ナトリウム、エタノール、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、塩酸ポリヘキサニド（ポリヘキサメチレンビグアニド）、アレキシジン等）、グローキル（ローディア社製 商品名）等。
等張化剤：例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、グリセリン等。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
油類：例えば、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、オリーブ油等の植物油；スクワラン等の動物油；流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油等。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性溶媒。
キレート剤：例えば、（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等。
基剤：例えば、オクチルドデカノール、酸化チタン、臭化カリウム、プラスチベース等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等。
界面活性剤：例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポロクサマー類等の非イオン界面活性剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、Ｎ－アシルタウリン塩等の陰イオン界面活性剤；ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性イオン界面活性剤等。
香料又は清涼化剤：例えば、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、チモール、シメン、テルピネオール、ピネン、カンフェン、イソボルネオール、フェンチェン、ネロール、ミルセン、ミルセノール、酢酸リナロール、ラバンジュロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等。これらは、ｄ体、l体又はｄｌ体のいずれでもよい。
増粘剤：例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース系高分子化合物；グアーガム；ヒドロキシプロピルグアーガム；アラビアゴム；カラヤガム；キサンタンガム；寒天；アルギン酸及びその塩（ナトリウム塩等）；ヘパリン類似物質、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリノイド、ヒアルロン酸及びその塩（ナトリウム塩等）のムコ多糖類；デンプン；キチン及びその誘導体；キトサン及びその誘導体；カラギーナン；ブドウ糖等の単糖類等。
（Ｄ）成分以外の緩衝剤：例えば、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、トリス緩衝剤、ＡＭＰＤ緩衝剤等。
安定化剤：例えば、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、シクロデキストリン、モノエタノールアミン、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等。
防腐剤：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン類第四級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等）、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ポリドロニウム、安息香酸ナトリウム、エタノール、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、塩酸ポリヘキサニド（ポリヘキサメチレンビグアニド）、アレキシジン等）、グローキル（ローディア社製 商品名）等。
等張化剤：例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、グリセリン等。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
油類：例えば、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、オリーブ油等の植物油；スクワラン等の動物油；流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油等。
【0059】
本実施形態に係る眼科組成物は、本発明の効果を顕著に奏することができる観点から、ワセリン、ポリビニルアルコール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸、アレキシジン、塩化亜鉛、メントール、アズレンスルホン酸及びその塩、並びにベルベリン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有しないことが好ましい。
【0060】
本実施形態に係る眼科組成物が水を含有する場合、水の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、水の含有量が、８０ｗ／ｖ％以上１００ｗ／ｖ％未満であることが好ましく、８５ｗ／ｖ％以上９９．５ｗ／ｖ％以下であることがより好ましく、９０ｗ／ｖ％以上９９．２ｗ／ｖ％以下であることが更に好ましい。
【0061】
本実施形態に係る眼科組成物に使用される水は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであればよい。このような水として、例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水及び注射用蒸留水等を挙げることができる。それらの定義は第十七改正日本薬局方に基づく。
【0062】
本実施形態に係る眼科組成物は、所望量の（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、（Ｄ）成分、及び必要に応じて他の成分を所望の濃度となるように添加及び混和することにより調製することができる。例えば、精製水でそれらの成分を溶解又は分散させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。
【0063】
本実施形態に係る眼科組成物は、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。製剤形態として、例えば、液剤、ゲル剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられる。
【0064】
本実施形態に係る眼科組成物は、例えば、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）、人工涙液、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう。また、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む。）、コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）、コンタクトレンズパッケージ液等］として用いることができる。なお、「コンタクトレンズ」は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ（イオン性及び非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ及び非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの双方を包含する）を含む。
【0065】
本実施形態に係る眼科組成物は、本発明による効果をより顕著に発揮できることから、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）であることが好ましい。本実施形態に係る眼科組成物が点眼剤である場合、その用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人（１５歳以上）及び７歳以上の小児の場合、１回１～３滴、１～２滴、又は２～３滴を１日２～４回、又は５～６回点眼して用いる方法を例示できる。
【0066】
本実施形態に係る眼科組成物は、任意の容器に収容して提供される。本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。好ましくは、ポリエチレンテレフタレートである。また、本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。好ましくは透明容器である。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。
【0067】
本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器には、ノズルが装着されてもよい。ノズルの材質については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。ノズルの材質としては、本発明の効果をより一層高めるという観点から、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートが好ましく、ポリエチレンがより好ましい。
【0068】
本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、複数回の使用量が収容されるマルチドーズ型であってもよく、単回の使用量が収容されるユニットドーズ型であってもよい。
【0069】
本実施形態に係る眼科組成物は、内容積が４～３０ｍＬである容器に充填されてなることが好ましく、内容積が５～２０ｍＬである容器に充填されてなることがより好ましく、内容積が６～１６ｍＬである容器に充填されてなることが更に好ましく、内容積が１０～１５ｍＬである容器に充填されてなることが更により好ましい。また、内容積が０．１～３ｍＬである容器に充填されてもよく、内容積が０．２～１ｍＬである容器に充填されてもよい。
【0070】
本実施形態に係る眼科組成物は、後述の試験例において確認されているとおり、滴下量のばらつきを抑制する効果に加えて、目に製剤を入れた時の粘度によらず（高粘度製剤であっても）瞬きをしやすくする効果及び／又は瞬き時の違和感を抑制する効果、使用後の容器への液残りを低減させる効果、昼光、紫外線及び熱による粘度変化を抑制する効果及び紫外線による製剤の着色を抑制する効果を奏する。
【実施例0071】
以下、試験例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、表中の試験溶液の全量はいずれも１００ｍＬである。ｐＨ調整剤としては塩酸又は水酸化ナトリウムを使用した。
【0072】
〔試験例１：滴下量のばらつき評価〕
表１及び２に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１及び２における各成分の単位はｗ／ｖ％である。なお、試験例１及び以下の試験例、並びに製剤例においては、コンドロイチン硫酸ナトリウムは局外規コンドロイチン硫酸ナトリウム（重量平均分子量約２万５０００、マルハニチロ株式会社製）を使用した。次に、調製した各眼科組成物を内容積１０ｍＬのポリエチレンテレフタレート製点眼容器に５ｍＬ充填し、この容器にポリエチレン製ノズルを装着した。ポリエチレン製ノズルとしては、３０～５０μＬの滴下に適したノズルを使用した。この容器入り点眼剤を水平方向に向けた状態で滴下した場合の１滴滴下毎の滴下重量を測定した。この操作を１０回繰り返すことによって求めた平均滴下量（ＡＶＧ：ｍｇ）及び標準偏差（ＳＤ：ｍｇ）から、下記式１によって滴下量のばらつき（変動係数ＣＶ：％）を算出した。得られた各変動係数を用いて、試験溶液１に対する試験溶液２～９の滴下量のばらつき改善率を下記式２に基づき算出し、試験溶液１０に対する試験溶液１１～１４の滴下量のばらつき改善率を下記式３に基づき算出した。結果を表１及び２に示す。
［式１］滴下量のばらつき（変動係数ＣＶ：％）＝（ＳＤ／ＡＶＧ）×１００
［式２］滴下量のばらつき改善率（％）＝｛（試験溶液１の変動係数－試験溶液２～９の変動係数）／試験溶液１の変動係数｝×１００
［式３］滴下量のばらつき改善率（％）＝｛（試験溶液１０の変動係数－試験溶液１１～１４の変動係数）／試験溶液１０の変動係数｝×１００
表１及び２に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１及び２における各成分の単位はｗ／ｖ％である。なお、試験例１及び以下の試験例、並びに製剤例においては、コンドロイチン硫酸ナトリウムは局外規コンドロイチン硫酸ナトリウム（重量平均分子量約２万５０００、マルハニチロ株式会社製）を使用した。次に、調製した各眼科組成物を内容積１０ｍＬのポリエチレンテレフタレート製点眼容器に５ｍＬ充填し、この容器にポリエチレン製ノズルを装着した。ポリエチレン製ノズルとしては、３０～５０μＬの滴下に適したノズルを使用した。この容器入り点眼剤を水平方向に向けた状態で滴下した場合の１滴滴下毎の滴下重量を測定した。この操作を１０回繰り返すことによって求めた平均滴下量（ＡＶＧ：ｍｇ）及び標準偏差（ＳＤ：ｍｇ）から、下記式１によって滴下量のばらつき（変動係数ＣＶ：％）を算出した。得られた各変動係数を用いて、試験溶液１に対する試験溶液２～９の滴下量のばらつき改善率を下記式２に基づき算出し、試験溶液１０に対する試験溶液１１～１４の滴下量のばらつき改善率を下記式３に基づき算出した。結果を表１及び２に示す。
［式１］滴下量のばらつき（変動係数ＣＶ：％）＝（ＳＤ／ＡＶＧ）×１００
［式２］滴下量のばらつき改善率（％）＝｛（試験溶液１の変動係数－試験溶液２～９の変動係数）／試験溶液１の変動係数｝×１００
［式３］滴下量のばらつき改善率（％）＝｛（試験溶液１０の変動係数－試験溶液１１～１４の変動係数）／試験溶液１０の変動係数｝×１００
【0073】
【表1】
【0074】
【表2】
【0075】
コンドロイチン硫酸ナトリウム及びネオスチグミンメチル硫酸塩に加えて、クロルフェニラミンマレイン酸塩又は塩酸テトラヒドロゾリンを更に含む試験溶液２及び５、並びに試験溶液２においてホウ酸とホウ砂に代えてリン酸水素ナトリウム水和物又はＥＤＴＡを含む試験溶液３、４、６及び８では、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びネオスチグミンメチル硫酸塩を含む試験溶液１と比較して滴下量のばらつきが顕著に改善することが確認された。また、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びネオスチグミンメチル硫酸塩に加えて、クロルフェニラミンマレイン酸塩及び塩酸テトラヒドロゾリンを更に含む試験溶液７及び９ではより一層顕著に滴下量のばらつきが顕著に改善することが確認された。
【0076】
コンドロイチン硫酸ナトリウム及びシアノコバラミンに加えて、塩酸テトラヒドロゾリン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ネオスチグミン硫酸塩又は塩酸ナファゾリンを更に含む試験溶液１１～１４では、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びシアノコバラミンを含む試験溶液１０と比較して滴下量のばらつきが顕著に改善することが確認された。
【0077】
〔試験例２：点眼瓶内の残液量の測定試験〕
表３に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表３における各成分の単位はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のＰＥＴ製の点眼瓶の風袋の重量を測定し、各眼科組成物を５ｍＬ充填した。次に充填した各眼科組成物を出し切った後の各点眼瓶の重量を測定し、下記式４及び５に従って、残液量（ｇ）及び試験溶液１の残液量に対する残液量の改善率（％）を算出した。結果を表３に示す。
（式４）残液量（ｇ）＝眼科組成物を出し切った後の点眼瓶の重量－点眼瓶の風袋の重量
（式５）残液量の改善率（％）＝｛１－（各試験溶液の残液量／試験溶液１の残液量）｝×１００
表３に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表３における各成分の単位はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のＰＥＴ製の点眼瓶の風袋の重量を測定し、各眼科組成物を５ｍＬ充填した。次に充填した各眼科組成物を出し切った後の各点眼瓶の重量を測定し、下記式４及び５に従って、残液量（ｇ）及び試験溶液１の残液量に対する残液量の改善率（％）を算出した。結果を表３に示す。
（式４）残液量（ｇ）＝眼科組成物を出し切った後の点眼瓶の重量－点眼瓶の風袋の重量
（式５）残液量の改善率（％）＝｛１－（各試験溶液の残液量／試験溶液１の残液量）｝×１００
【0078】
【表3】
【0079】
コンドロイチン硫酸ナトリウム及びネオスチグミンメチル硫酸塩に加えて、クロルフェニラミンマレイン酸塩を更に含む試験溶液２、及び試験溶液２においてホウ酸とホウ砂に代えてＥＤＴＡを含む試験溶液３では、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びネオスチグミンメチル硫酸塩を含む試験溶液１と比較して残液量が減少し、点眼瓶中の眼科組成物が使い切りやすくなることが確認された。また、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びネオスチグミンメチル硫酸塩に加えて、クロルフェニラミンマレイン酸塩及び塩酸テトラヒドロゾリン、又はシアノコバラミンを更に含む試験溶液９、１５及び１６ではより一層顕著に残液量が顕著に減少し、点眼瓶中の眼科組成物がより一層使い切りやすくなることが確認された。
【0080】
〔試験例３：光照射による粘度安定性試験〕
表４及び５に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表４及び５における各成分の単位はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のガラスヘッドスペースバイアル（ジーエルサイエンス社）に各眼科組成物を１０ｍＬずつ充填し、光安定性試験装置（ＬＴ－１２０Ａ－ＷＣＤ（ナガノサイエンス社製））にて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、室温２５℃の下、照度４０００ｌｘ／ｈで積算照度１２０万ｌｘとなるまで照射した。照射前後の各眼科組成物（６００μＬ）について、レオメーター（ＭＣＲ３０２(ＡｎｔｏｎＰａａｒ社)）にて、コーンプレート型測定治具（ＣＰ５０－１、ｄ：０．１０２ｍｍ）を用いて、３４℃でのせん断速度（１～１００００（１／ｓ））に対する粘度を測定した。そして、せん断速度１００００（１／ｓ）での粘度（ｍＰａ・ｓ）を用いて、下記式６、７に従い、試験前後の粘度安定性を評価した。結果を表４及び５に示す。なお、粘度変化率の絶対値が小さい程、光照射による粘度変化が生じず、眼科組成物が物性的に同等に保たれていることを示す。
（式６）粘度変化率（％）＝｛（各眼科組成物の光照射前粘度－各眼科組成物の光照射後粘度）／各眼科組成物の光照射前粘度｝×１００
（式７）粘度変化改善率（％）＝｛（試験溶液１（表５では試験溶液１０）の粘度変化率－各試験溶液の粘度変化率）／試験溶液１（表５では試験溶液１０）の粘度変化率｝×１００
表４及び５に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表４及び５における各成分の単位はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のガラスヘッドスペースバイアル（ジーエルサイエンス社）に各眼科組成物を１０ｍＬずつ充填し、光安定性試験装置（ＬＴ－１２０Ａ－ＷＣＤ（ナガノサイエンス社製））にて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、室温２５℃の下、照度４０００ｌｘ／ｈで積算照度１２０万ｌｘとなるまで照射した。照射前後の各眼科組成物（６００μＬ）について、レオメーター（ＭＣＲ３０２(ＡｎｔｏｎＰａａｒ社)）にて、コーンプレート型測定治具（ＣＰ５０－１、ｄ：０．１０２ｍｍ）を用いて、３４℃でのせん断速度（１～１００００（１／ｓ））に対する粘度を測定した。そして、せん断速度１００００（１／ｓ）での粘度（ｍＰａ・ｓ）を用いて、下記式６、７に従い、試験前後の粘度安定性を評価した。結果を表４及び５に示す。なお、粘度変化率の絶対値が小さい程、光照射による粘度変化が生じず、眼科組成物が物性的に同等に保たれていることを示す。
（式６）粘度変化率（％）＝｛（各眼科組成物の光照射前粘度－各眼科組成物の光照射後粘度）／各眼科組成物の光照射前粘度｝×１００
（式７）粘度変化改善率（％）＝｛（試験溶液１（表５では試験溶液１０）の粘度変化率－各試験溶液の粘度変化率）／試験溶液１（表５では試験溶液１０）の粘度変化率｝×１００
【0081】
【表4】
【0082】
【表5】
【0083】
コンドロイチン硫酸ナトリウム及びネオスチグミンメチル硫酸塩に加えて、クロルフェニラミンマレイン酸塩を更に含む試験溶液２及び４では、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びネオスチグミンメチル硫酸塩を含む試験溶液１と比較してＤ６５蛍光ランプを光源として用いた場合の粘度変化率が低下し、光（昼光）照射による眼科組成物の安定性が向上することが確認された。また、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びシアノコバラミンに加えて、塩酸テトラヒドロゾリン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ネオスチグミンメチル硫酸塩又は塩酸ナファゾリンを更に含む試験溶液１１、１２、１３及び１４では、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びシアノコバラミンを含む試験溶液１０と比較してＤ６５蛍光ランプを光源として用いた場合の粘度変化率が低下し、光（昼光）照射による眼科組成物の安定性が向上することが確認された。
【0084】
〔試験例４：紫外線照射による粘度安定性試験〕
表６及び７に示す組成で常法に従い調製した各眼科組成物をガラス瓶（１０ｍＬ）に１０ｍＬ充填し、３５℃において、ＳＵＮＴＥＳＴＥＲ ＸＬＳ＋（東洋精機社製、１７００Ｗ キセノン空冷ランプ光源）を用いて、紫外光照度７６５（Ｗ／ｍ２）、４８時間（試験溶液１０、１２、１４）または９６時間（試験溶液１、２、３、４、５、７、１５）照射した。各眼科組成物を２５℃で十分に恒温化させた後、上記と同様に粘度を測定し、せん断速度１０００（１／ｓ）での粘度（ｍＰａ・ｓ）を用いて、試験前後の粘度安定性を評価した。結果を表６及び７に示す。
表６及び７に示す組成で常法に従い調製した各眼科組成物をガラス瓶（１０ｍＬ）に１０ｍＬ充填し、３５℃において、ＳＵＮＴＥＳＴＥＲ ＸＬＳ＋（東洋精機社製、１７００Ｗ キセノン空冷ランプ光源）を用いて、紫外光照度７６５（Ｗ／ｍ２）、４８時間（試験溶液１０、１２、１４）または９６時間（試験溶液１、２、３、４、５、７、１５）照射した。各眼科組成物を２５℃で十分に恒温化させた後、上記と同様に粘度を測定し、せん断速度１０００（１／ｓ）での粘度（ｍＰａ・ｓ）を用いて、試験前後の粘度安定性を評価した。結果を表６及び７に示す。
【0085】
【表6】
【0086】
【表7】
【0087】
コンドロイチン硫酸ナトリウム及びネオスチグミンメチル硫酸塩に加えて、クロルフェニラミンマレイン酸塩を更に含む試験溶液２及び４では、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びネオスチグミンメチル硫酸塩を含む試験溶液１と比較してＤ６５蛍光ランプを光源として用いた場合の粘度変化が抑制され、光（昼光）照射による眼科組成物の安定性が向上することが確認された。また、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びネオスチグミンメチル硫酸塩に加えて、クロルフェニラミンマレイン酸塩を更に含む試験溶液２、３、４及び１５、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びネオスチグミンメチル硫酸塩に加えて、塩酸テトラヒドロゾリンを更に含む試験溶液５、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びネオスチグミンメチル硫酸塩に加えて、クロルフェニラミンマレイン酸塩と塩酸テトラヒドロゾリンを更に含む試験溶液７では、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びネオスチグミンメチル硫酸塩を含む試験溶液１と比較してキセノンランプを光源として用いた場合の粘度変化が抑制され、光（紫外線）照射による眼科組成物の安定性が向上することが確認された。さらに、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びシアノコバラミンに加えて、クロルフェニラミンマレイン酸塩、塩酸ナファゾリンをそれぞれ更に含む試験溶液１２及び１４では、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びシアノコバラミンを含む試験溶液１０と比較してキセノンランプを光源として用いた場合の粘度変化が抑制され、光（紫外線）照射による眼科組成物の安定性が向上することが確認された。
【0088】
〔試験例５：紫外線照射による外観（色）の変化抑制試験〕
表８に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表８における各成分の単位はｗ／ｖ％である。各眼科組成物をガラス瓶（１０ｍＬ）に１０ｍＬ充填し、３５℃において、ＳＵＮＴＥＳＴＥＲ ＸＬＳ＋（東洋精機社製、１７００Ｗ キセノン空冷ランプ光源）を用いて、紫外光照度７６５（Ｗ／ｍ２）、４８時間照射した。その後、各眼科組成物を２５℃で十分に恒温化させ、分光測色計（ＣＭ３５００ｄ：コニカミノルタ社製）を用いて、紫外線照射前後の各眼科組成物の色差（Ｌ、ａ、ｂ値）を測定し、下記式７に従って紫外線照射前後での眼科組成物の外観（色）の変化（ΔE*ab）を算出し、さらに下記式８、９に従って、色差変化低下率を算出した。なお、ΔＥ値が小さいほど、眼科組成物の外観（色）の変化（着色）が抑制されていることを表す。結果を表８に示す。
（式８）ΔE*ab=〔（ΔL*）×2＋（Δa*）×2＋（Δb*）×2〕×1/2
（式９）色差変化低下率（％）＝｛１－（各試験溶液のΔE*ab）／試験溶液１０のΔE*ab｝×１００
表８に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表８における各成分の単位はｗ／ｖ％である。各眼科組成物をガラス瓶（１０ｍＬ）に１０ｍＬ充填し、３５℃において、ＳＵＮＴＥＳＴＥＲ ＸＬＳ＋（東洋精機社製、１７００Ｗ キセノン空冷ランプ光源）を用いて、紫外光照度７６５（Ｗ／ｍ２）、４８時間照射した。その後、各眼科組成物を２５℃で十分に恒温化させ、分光測色計（ＣＭ３５００ｄ：コニカミノルタ社製）を用いて、紫外線照射前後の各眼科組成物の色差（Ｌ、ａ、ｂ値）を測定し、下記式７に従って紫外線照射前後での眼科組成物の外観（色）の変化（ΔE*ab）を算出し、さらに下記式８、９に従って、色差変化低下率を算出した。なお、ΔＥ値が小さいほど、眼科組成物の外観（色）の変化（着色）が抑制されていることを表す。結果を表８に示す。
（式８）ΔE*ab=〔（ΔL*）×2＋（Δa*）×2＋（Δb*）×2〕×1/2
（式９）色差変化低下率（％）＝｛１－（各試験溶液のΔE*ab）／試験溶液１０のΔE*ab｝×１００
【0089】
【表8】
【0090】
コンドロイチン硫酸ナトリウム及びシアノコバラミンに加えて、塩酸テトラヒドロゾリン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ネオスチグミン硫酸塩又は塩酸ナファゾリンを更に含む試験溶液１１～１４では、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びシアノコバラミンを含む試験溶液１０と比較して、紫外線照射による製剤の着色が抑制されることが確認された。
【0091】
〔試験例６：光照射による外観（色）の変化抑制試験〕
表９に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表９における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のガラスヘッドスペースバイアルに各眼科組成物を１０ｍＬ充填し、６０℃の恒温庫にて３週間静置保管した。その後、各眼科組成物を２５℃で十分に恒温化させ、分光測色計（ＣＭ３５００ｄ：コニカミノルタ社製）を用いて、熱加速試験前後の各眼科組成物の色差（Ｌ、ａ、ｂ値）を測定し、下記式９に従って熱加速試験前後での眼科組成物の外観（透明度）の変化（ΔE*ab）を算出し、さらに下記式１０に従って透明度差変化低下率を算出した。結果を表９に示す。なお、ΔＥ*ab値が小さいほど、製剤の外観（透明度）の変化が抑制されていることを示す。
（式９）ΔE*ab=〔（ΔL*）×2＋（Δa*）×2＋（Δb*）×2〕×1/2
（式１０）透明度差変化低下率（％）＝｛１－（対応する試験溶液のΔE*ab）／試験溶液１０のΔE*ab｝×１００
表９に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表９における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のガラスヘッドスペースバイアルに各眼科組成物を１０ｍＬ充填し、６０℃の恒温庫にて３週間静置保管した。その後、各眼科組成物を２５℃で十分に恒温化させ、分光測色計（ＣＭ３５００ｄ：コニカミノルタ社製）を用いて、熱加速試験前後の各眼科組成物の色差（Ｌ、ａ、ｂ値）を測定し、下記式９に従って熱加速試験前後での眼科組成物の外観（透明度）の変化（ΔE*ab）を算出し、さらに下記式１０に従って透明度差変化低下率を算出した。結果を表９に示す。なお、ΔＥ*ab値が小さいほど、製剤の外観（透明度）の変化が抑制されていることを示す。
（式９）ΔE*ab=〔（ΔL*）×2＋（Δa*）×2＋（Δb*）×2〕×1/2
（式１０）透明度差変化低下率（％）＝｛１－（対応する試験溶液のΔE*ab）／試験溶液１０のΔE*ab｝×１００
【0092】
【表9】
【0093】
コンドロイチン硫酸ナトリウム及びシアノコバラミンに加えて、塩酸テトラヒドロゾリン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ネオスチグミン硫酸塩又は塩酸ナファゾリンを更に含む試験溶液１１～１４では、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びシアノコバラミンを含む試験溶液１０と比較して、光照射による製剤の着色が抑制されることが確認された。
【0094】
〔製剤例〕
下記表１０及び１１に記載の処方で、常法により点眼剤を調製した。なお、各成分量の単位は、表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。いずれも、ポリエチレンテレフタレート製の容器に充填し、それぞれの処方において、低密度ポリエチレン製のノズルを装着したもの、キャップ装着時（保存時）において内容液と接液する可能性のある壁面の全部がポリブチレンテレフタレート製のノズルを装着したもの、内容液と接液する可能性のある壁面の一部がポリエチレンテレフタレート製のノズルを装着したもの、内容液と接液する可能性のある壁面の一部がポリエチレンナフタレート製のノズルを装着したもの、を調製した。
下記表１０及び１１に記載の処方で、常法により点眼剤を調製した。なお、各成分量の単位は、表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。いずれも、ポリエチレンテレフタレート製の容器に充填し、それぞれの処方において、低密度ポリエチレン製のノズルを装着したもの、キャップ装着時（保存時）において内容液と接液する可能性のある壁面の全部がポリブチレンテレフタレート製のノズルを装着したもの、内容液と接液する可能性のある壁面の一部がポリエチレンテレフタレート製のノズルを装着したもの、内容液と接液する可能性のある壁面の一部がポリエチレンナフタレート製のノズルを装着したもの、を調製した。
【0095】
【表10】
【0096】
【表11】
【手続補正書】
【提出日】2022-03-22
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ａ）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｃ）イミダゾリン化合物、並びにクロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｄ）ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩、並びにエチレンジアミン四酢酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する眼科組成物であって、（Ａ）成分の含有量が該眼科組成物の総量を基準として１．０ｗ／ｖ％である、眼科組成物（ただし、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムを含有する眼科組成物を除く）。
【請求項2】
（Ｃ）成分が、テトラヒドロゾリン及びその塩、ナファゾリン及びその塩、並びにクロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも２種である、請求項１に記載の眼科組成物。
【請求項3】
（Ｃ）成分が、テトラヒドロゾリン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びにクロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１又は２に記載の眼科組成物。
【手続補正書】
【提出日】2022-08-24
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ａ）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｃ）イミダゾリン化合物、並びにクロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｄ）ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、クエン酸及びその塩、並びにエチレンジアミン四酢酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する眼科組成物であって、（Ａ）成分の含有量が該眼科組成物の総量を基準として１．０ｗ／ｖ％である、眼科組成物（ただし、（ｉ）フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムを含有する眼科組成物、並びに、（ｉｉ）亜鉛塩、並びにグリチルリチン酸、アズレンスルホン酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する水性眼科組成物を除く）。
【請求項2】
（Ｃ）成分が、テトラヒドロゾリン及びその塩、ナファゾリン及びその塩、並びにクロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも２種である、請求項１に記載の眼科組成物。
【請求項3】
（Ｃ）成分が、テトラヒドロゾリン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びにクロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１又は２に記載の眼科組成物。