特開 2022-181723 分析方法および診断支援方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022181723

(43)【公開日】2022-12-08

(54)【発明の名称】分析方法および診断支援方法

(51)【国際特許分類】

   G01N 27/62 20210101AFI20221201BHJP

   G01N 30/86 20060101ALI20221201BHJP

【ＦＩ】

G01N27/62 D

G01N30/86 E

【審査請求】未請求

【請求項の数】12

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2021088825

(22)【出願日】2021-05-26

(71)【出願人】

【識別番号】000001993

【氏名又は名称】株式会社島津製作所

(74)【代理人】

【識別番号】100108523

【弁理士】

【氏名又は名称】中川 雅博

(74)【代理人】

【識別番号】100125704

【弁理士】

【氏名又は名称】坂根 剛

(74)【代理人】

【識別番号】100187931

【弁理士】

【氏名又は名称】澤村 英幸

(72)【発明者】

【氏名】藤田 雄一郎

(72)【発明者】

【氏名】野田 陽

(72)【発明者】

【氏名】玉井 雄介

(72)【発明者】

【氏名】山田 賢志

【テーマコード（参考）】

2G041

【Ｆターム（参考）】

2G041CA01

2G041LA06

2G041LA08

2G041LA20

(57)【要約】

【課題】本発明は、信頼性の高い分析結果を得ることが可能な分析方法を提供することを課題とする。
【解決手段】試料を分析する分析方法は、試料の分析結果として、試料に基づく第１の信号にノイズに基づく第２の信号が付加された測定データＭＤを取得する第１の工程と、第１の信号が従う形状および第２の信号が従う形状を仮定し、ベイズ推論により測定データＭＤをモデル化する第２の工程と、モデル化された測定データＭＤに基づいて、試料の特性の確率分布を推定する第３の工程とを含む。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

試料を分析する方法であって、
前記試料の分析結果として、前記試料に基づく第１の信号にノイズに基づく第２の信号が付加された測定データを取得する第１の工程と、
前記第１の信号が従う形状および前記第２の信号が従う形状を仮定し、ベイズ推論により前記測定データをモデル化する第２の工程と、
モデル化された前記測定データに基づいて、前記試料の特性の確率分布を推定する第３の工程と、
を含む分析方法。

【請求項2】

前記第３の工程は、
前記測定データにおいて着目する物質由来のピーク位置に関する統計量の確率分布を推定する工程、
を含む、請求項１に記載の分析方法。

【請求項3】

前記第３の工程は、
前記測定データにおいて着目する物質由来のピーク定量値に関する統計量の確率分布を推定する工程、
を含む、請求項１に記載の分析方法。

【請求項4】

前記統計量の確率分布の設定された範囲内での累積確率を算出し、前記累積確率と設定された閾値とを比較することにより、前記物質由来のピークの有無を判定する第４の工程、
を含む、請求項２または請求項３に記載の分析方法。

【請求項5】

前記統計量として、複数の物質由来のピーク定量値に基づく統計量が用いられる、請求項３に記載の分析方法。

【請求項6】

請求項４に記載の前記第４の工程において、ピークが有ると判断されたとき、対象の疾患に罹患していると判定する、診断支援方法。

【請求項7】

前記疾患は感染症を含む、請求項６に記載の診断支援方法。

【請求項8】

前記第１の工程は、
複数の濃度の試料に対応した複数の測定データを取得する工程、
を含み、
前記第３の工程は、
前記複数の測定データに基づいて、前記試料の検量線に関するベイズ信頼区間を推定する工程、
を含む、請求項１に記載の分析方法。

【請求項9】

前記第２の工程は、
階層ベイズモデルにより前記複数の測定データをモデル化する、請求項８に記載の分析方法。

【請求項10】

前記第３の工程において推論した前記ベイズ信頼区間の重なりの程度から複数の試料間の濃度の関係を判定する、請求項８または請求項９に記載の分析方法。

【請求項11】

前記第３の工程は、
複数の物質由来のピーク定量値に基づく検量線に関するベイズ信頼区間を推定する、請求項８または請求項９に記載の分析方法。

【請求項12】

前記試料の検量線が線形式で表される、請求項８または請求項９に記載の分析方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、分析方法および診断支援方法に関する。

【背景技術】

【0002】

クロマトグラフ、質量分析装置などの分析装置において、分析対象の試料に関する測定データが得られる。測定データは、コンピュータにより解析され、クロマトグラムの取得、ピークの検出などが行われる。また、測定データを解析するときに、測定データに対して回帰分析などが行われる。下記特許文献１においては、最小二乗法を用いた分析方法が利用されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】国際公開第２０１８／０８７８２４

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

測定データを分析するとき、測定データのばらつきが分析結果に影響を与える。このため、測定データに強く依存する分析を行った場合、分析結果の信頼性が低くなる場合がある。

【0005】

本発明の目的は、信頼性の高い分析結果を得ることが可能な分析方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明の一局面に従う分析方法は、試料を分析する方法であって、試料の分析結果として、試料に基づく第１の信号にノイズに基づく第２の信号が付加された測定データを取得する第１の工程と、第１の信号が従う形状および第２の信号が従う形状を仮定し、ベイズ推論により測定データをモデル化する第２の工程と、モデル化された測定データに基づいて、試料の特性の確率分布を推定する第３の工程とを含む。

【発明の効果】

【0007】

本発明によれば、信頼性の高い分析結果を得ることが可能な分析方法を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】本実施の形態に係る分析方法を実行するコンピュータの構成図である。

【図2】本実施の形態に係る分析方法を実行するコンピュータの機能ブロック図である。

【図3】シミュレーションデータのパラメータを示す図である。

【図4】シミュレーションデータの信号対雑音比を示すである。

【図5】シミュレーションデータの波形外観を示す図である。

【図6】比較例によるシミュレーションデータのピーク検出結果を示す図である。

【図7】第１の実施の形態に係る分析方法を示すフローチャートである。

【図8】第１の実施の形態に係る分析方法により推定されたピーク位置の事後分布を示す図である。

【図9】第１の実施の形態に係る分析方法により推定されたピーク高さの事後分布を図である。

【図10】第２の実施の形態に係る分析方法を示すフローチャートである。

【図11】第２の実施の形態に係る分析方法により推定された検量線の信頼区間を示す図である。

【図12】比較例により推定された検量線の信頼区間を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0009】

次に、添付の図面を参照しながら本発明の実施の形態に係る分析方法および診断支援方法について説明する。

【0010】

（１）コンピュータの構成
図１は、実施の形態に係るコンピュータ１の構成図である。コンピュータ１は、例えば、パーソナルコンピュータである。本実施の形態のコンピュータ１は、液体クロマトグラフ、ガスクロマトグラフまたは質量分析装置などにおいて得られた試料の測定データＭＤを取得する。そして、コンピュータ１は、試料の測定データＭＤから試料の特性の確率分布を推定する装置である。

【0011】

コンピュータ１は、図１に示すように、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）１１、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）１２、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）１３、操作部１４、ディスプレイ１５、記憶装置１６、通信インタフェース（Ｉ／Ｆ）１７、デバイスインタフェース（Ｉ／Ｆ）１８を備える。

【0012】

ＣＰＵ１１は、コンピュータ１の全体制御を行う。ＲＡＭ１２は、ＣＰＵ１１がプログラムを実行するときにワークエリアとして使用される。ＲＯＭ１３には、制御プログラムなどが記憶される。操作部１４は、ユーザによる入力操作を受け付ける。操作部１４は、キーボードおよびマウスなどを含む。ディスプレイ１５は、分析結果などの情報を表示する。記憶装置１６は、ハードディスクなどの記憶媒体である。記憶装置１６には、プログラムＰ１および測定データＭＤが記憶される。

【0013】

プログラムＰ１は、ベイズ推論を用いて測定データＭＤをモデル化する。また、プログラムＰ１は、モデル化された測定データＭＤに基づいて、試料の特性の確率分布を推定する。測定データＭＤは、試料に基づく第１の信号、および、第１の信号に付加される、ノイズに基づく第２の信号を含む。

【0014】

通信インタフェース１７は、他のコンピュータとの間で有線または無線による通信を行うインタフェースである。デバイスインタフェース１８は、ＣＤ、ＤＶＤ、半導体メモリなどの記憶媒体１９にアクセスするインタフェースである。

【0015】

（２）コンピュータの機能構成
図２は、コンピュータ１の機能構成を示すブロック図である。図２において、制御部２０は、ＣＰＵ１１がＲＡＭ１２をワークエリアとして使用しつつ、プログラムＰ１を実行することにより実現される機能部である。制御部２０は、取得部２１、モデル化部２２、推定部２３および出力部２４を備える。つまり、取得部２１、モデル化部２２、推定部２３および出力部２４は、プログラムＰ１の実行により実現される機能部である。言い換えると、各機能部２１～２４は、ＣＰＵ１１が備える機能部とも言える。

【0016】

取得部２１は、測定データＭＤを入力する。取得部２１は、例えば、通信インタフェース１７を介して他のコンピュータや分析装置などから測定データＭＤを入力する。あるいは、取得部２１は、デバイスインタフェース１８を介して、記憶媒体１９に保存された測定データＭＤを入力する。測定データＭＤは、液体クロマトグラフ、ガスクロマトグラフまたは質量分析装置などにおいて経時的に取得された試料の分析データである。測定データＭＤがクロマトグラフにおいて得られた分析データである場合、測定データＭＤは、時間、波長および吸光度（信号強度）の３つのディメンションを持つ３次元クロマトグラムである。測定データＭＤが質量分析装置において得られた分析データである場合、測定データＭＤは、時間、質量電荷比およびイオン強度（信号強度）の３つのディメンションを持つ質量分析データである。取得部２１は、入力した測定データＭＤを記憶装置１６に保存する。取得部２１は、複数の異なる濃度の試料に対応した複数の測定データＭＤを取得する。

【0017】

モデル化部２２は、第１の信号が従う形状および第２の信号が従う形状を仮定し、ベイズ推論により測定データＭＤをモデル化する。推定部２３は、モデル化された測定データＭＤに基づいて、試料の特性の確率分布を推定する。出力部２４は、推定部２３により推定された試料の特性の確率分布をディスプレイ１５に出力する。ここで、測定データＭＤから推定されるピーク位置に関する統計量、ピーク定量値に関する統計量または検量線が試料の特性の例である。また、ベイズ推論により得られたピーク位置の度数、ピーク定量値の度数が、ピーク位置に関する統計量、ピーク定量値に関する統計量の例である。

【0018】

プログラムＰ１は、記憶装置１６に保存されている場合を例として説明する。他の実施の形態として、プログラムＰ１は、記憶媒体１９に保存されて提供されてもよい。ＣＰＵ１１は、デバイスインタフェース１８を介して記憶媒体１０９にアクセスし、記憶媒体１９に保存されたプログラムＰ１を、記憶装置１６またはＲＯＭ１３に保存するようにしてもよい。あるいは、ＣＰＵ１１は、デバイスインタフェース１８を介して記憶媒体１９にアクセスし、記憶媒体１９に保存されたプログラムＰ１を実行するようにしてもよい。

【0019】

（３）シミュレーションデータ
本実施の形態においては、測定データＭＤとして、図３および図４に示すシミュレーションデータを利用する。このシミュレーションデータは、後で説明する第１の実施の形態および第２の実施の形態において共通して利用される。図３は、シミュレーションデータのパラメータを示す図である。ここでは一例として、異なる６種類の濃度Ｃ１～Ｃ６のシミュレーションデータを利用する。図３に示すパラメータは、濃度Ｃ１～Ｃ６のシミュレーションデータに共通するパラメータである。

【0020】

図３に示すμは、ガウシアンピークの平均値（ピーク位置）であり、σは、ガウシアンピークの標準偏差である。図３に示すσ’は、ガウシアンノイズの標準偏差である。このように、シミュレーションデータは、ガウシアンピークにガウシアンノイズが付加された形状となっている。ガウシアンピークのパラメータμ，σ、および、ガウシアンノイズのパラメータσ’は、濃度Ｃ１～Ｃ６に共通である。この例のシミュレーションデータは、質量分析装置で得られた測定データＭＤを想定している。図３に示すように、シミュレーションデータは、－８≦ｍ／ｚ≦７．９５の範囲について作成されたデータである。また、ｂｉｎ幅は０．０５、ｍ／ｚ方向のデータ点数は３２０点である。

【0021】

図４は、シミュレーションデータの信号対雑音比（ＳＮ比）を示す図である。図４に示すように、濃度Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６のシミュレーションデータのＳＮ比は、それぞれ６，５，４，３，２，１である。例えば、濃度Ｃ１においては、信号：ノイズ＝６：１である。つまり、ＳＮ比の高さは、濃度Ｃ１＞Ｃ２＞Ｃ３＞Ｃ４＞Ｃ５＞Ｃ６の関係にある。また、シミュレーションデータにおいては、図４に示すように各濃度Ｃ１～Ｃ６の試料にＲＳＤ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｖｉａｔｉｏ：相対標準誤差）０．５％の秤量誤差を加味している。秤量誤差を加味したＳＮ比が、図に示す「実際のＳＮ比」である。濃度Ｃ１～Ｃ６のＳＮ比は、（ガウシアンピーク高さ（ピーク強度））／（ガウシアンノイズの標準偏差σ’）で表される。

【0022】

図５は、濃度Ｃ１～Ｃ６のシミュレーションデータの波形外観を示す図である。図３に示したように、シミュレーションデータのガウシアンピークの平均値μは０であるので、図５において、濃度Ｃ１～Ｃ６のいずれの波形についても、ｍ／ｚ＝０付近でピークが形成されている。ＳＮ比の大きい濃度Ｃ１，Ｃ２等においては、ピーク形状が明確となっているが、ＳＮ比の小さい濃度Ｃ５，Ｃ６等においては、ノイズに埋もれてピーク形状が分かり難くなっている。

【0023】

（４）ピーク検出の比較例
ベイズ推論に基づいて測定データＭＤをモデル化する本実施の形態の分析方法を説明する前に、比較例として、ベイズ推論に基づかない測定データＭＤの分析方法について説明する。ここでは、比較例として、ＭＡＴＬＡＢソフトウェア（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ社製）を利用した分析方法を例示する。具体的には、ＭＡＴＬＡＢに含まれるｍｓｐｅａｋｓ関数およびｍｓｌｏｗｅｓｓ関数が利用される。

【0024】

図６は、図３～図５に示したシミュレーションデータ（測定データＭＤ）に対して、ｍｓｐｅａｋｓ関数を適用させて推定したピーク検出結果を示す。図６において、白色の線が推定された信号である。具体的には、図６で示す検出結果を得るために、Ｍａｔｌａｂ ｖｅｒ．２０１４ａ、Ｍａｔｌａｂ ｂｉｏｉｎｆｏａｔｉｃｉｓ Ｔｏｏｌｂｏｘ ｖｅｒ．２０１４ａを用いた。まずｍｓｌｏｗｅｓｓ関数でスムージングを行った。スムージングカーネル（Ｋｅｒｎａｌ）はｇａｕｓｓｉａｎ、ｗｉｎｄｏｗ幅（Ｓｐａｎ）は０．０８とし、その他のパラメータはデフォルト設定とした。その後、デフォルト設定のｍｓｐｅａｋｓ関数を用いてピーク検出を行った。ｍｓｌｏｗｅｓｓ関数によるスムージング曲線を白色線で示す。図示省略しているが、ｍｓｐｅａｋｓ関数により、白色線の曲線のピーク部分が、シミュレーションデータのピーク位置として検出される。

【0025】

図６に示すように、比較例の方法では、ＳＮ比の高い濃度Ｃ１，Ｃ２などでは、ピーク形状が綺麗に検出されており、シミュレーションデータのピークの検出の信頼性が高いことが予想される。これに対して、ＳＮ比の低い濃度Ｃ５，Ｃ６などでは、シミュレーションデータに対するピークの検出の信頼性が低いことが分かる。比較例においては、ピーク位置が点推定されている。そのため、特に低ＳＮ比の信号に対しては、検出位置の信頼性が不明であり、ピークの位置が正しく検出されているのか否かの判断が難しいと言える。これは、ピーク定量値についても同様である。

【0026】

（５）第１の実施の形態
次に、第１の実施の形態に係る分析方法について説明する。第１の実施の形態の分析方法は、ベイズ推論を用いたピークの検出方法である。図７は、第１の実施の形態に係る分析方法を示すフローチャートである。図７に示す処理は、制御部２０が備える機能部２１～２４（図２参照）により実行される処理である。つまり、図７に示す処理は、ＣＰＵ１１がプログラムＰ１を実行することにより実現される処理である。

【0027】

ステップＳ１１において、取得部２１は、試料に基づく第１の信号にノイズに基づく第２の信号が付加された測定データＭＤを取得する。ステップＳ１１は本発明の第１の工程の例である。取得部２１は、例えば、他のコンピュータや分析装置から測定データＭＤを取得する。取得部２１は、測定データＭＤを記憶装置１６に保存する。

【0028】

モデル化部２２は、記憶装置１６に保存された測定データＭＤを読み出す。次に、ステップＳ１２において、モデル化部２２は、第１の信号が従う形状および第２の信号が従う形状を仮定し、ベイズ推論により測定データＭＤをモデル化する。ステップＳ１２は本発明の第２の工程の例である。例えば、モデル化部２２は、数１式に示すような関数を用いて、測定データＭＤをモデル化する。

【0029】

【数1】

【0030】

数１式において、Ｎｏｒｍａｌ（ｘ，ｙ）は、平均値ｘ、標準偏差ｙの標準正規分布を示す。ｙ［ｎ］は、測定データＭＤの各データ点（ｎ）のピーク強度を、Ｎはデータ点数を示す。このベイズモデルは平均値μｐ、標準偏差σｐの標準正規分布を全体的にa倍した形状のピークに、標準偏差σｎの標準正規分布のノイズが付加されたモデルである。このように、数１式は、図３～図６に示すシミュレーションデータに対応したベイズモデルである。

【0031】

次に、ステップＳ１３において、推定部２３は、測定データＭＤにおいて着目する物質由来のピークに関する統計量の確率分布を推定する。ステップＳ１３は本発明の第３の工程の例である。つまり、推定部２３は、モデル化部２２においてモデル化された測定データＭＤを用いて、ピークに関する統計量の確率分布を得る。図８は、推定部２３により推定されたピーク位置の確率分布（事後分布）を示す図である。図８に示す横軸はピーク位置であり、縦軸は度数である。

【0032】

図８に示す確率分布を得るために、数１式で示すモデルに適当な事前分布を与えて、シミュレーションデータを用いてベイズ推論を行った。ウォームアップ期間を５００ステップとし、統計量計算に２０００ステップのマルコフ連鎖モンテカルロ法（ＭＣＭＣ法）を４－ｃｈａｉｎ実行することによりベイズ推論を行った。図８のヒストグラムは、モデルに２０００ステップの計算を実行させ、出力されたピーク位置の度数をプロットしたものである。

【0033】

図８において、２つの破線で囲まれる範囲が許容範囲Ａ１を示す。図３に示したように、濃度Ｃ１～Ｃ６のシミュレーションデータのピーク位置はいずれも０である。許容範囲Ａ１は、ピーク位置検出として許容できる範囲を示す。なお、シミュレーションデータにおいてｍ／ｚ＝０をピーク中心としているため、図８の確率分布においても、ｍ／ｚ＝０がピーク中心となっているが、実際には、注目する物質のｍ／ｚ付近にピークが出現することとなる。

【0034】

許容範囲Ａ１は、例えばユーザにより設定される。図８において、各グラフの右上に示すスコアＳＣは、確率分布が許容範囲Ａ１に収まった割合を示す。濃度Ｃ１～Ｃ３においては、ＳＣ＝１であり、ベイズ推論による結果、全ての事後分布が許容範囲Ａ１に収まったことを示す。例えば、「許容範囲Ａ１内のピーク位置の事後分布の累積確率」が、閾値０．９以上であれば、ピークが有ると判定される場合、濃度Ｃ１～Ｃ５については、ピークが有ると判定される。濃度Ｃ６については、ＳＣ＝０．８７５９であるため、ピークが無いと判定される。この判定処理は、本発明の第４の工程の例である。また、本実施の形態の分析方法によれば、閾値０．９によりピークの有無を判定するだけでなく、スコアＳＣとしてピークの有無のレベルを提示可能であるので、判定の信頼性についても情報を提示することが可能である。

【0035】

出力部２４は、例えば、図８に示すピーク位置の事後分布のヒストグラムとともに、スコアＳＣをディスプレイ１５に表示させる。ユーザは、ヒストグラムを参照することで、視覚的にピークの有無の判定の信頼性を確認することができる。また、ユーザは、スコアＳＣを参照することによっても、ピークの有無の判定の信頼性を確認することができる。

【0036】

図９は、推定部２３により推定されたピーク定量値の確率分布（事後分布）を示す図である。図９に示す横軸はピーク定量値であり、縦軸は度数である。この例では、ピーク定量値としてピーク高さを用いている。ピーク定量値としてピーク面積が用いられてもよい。図９に示す確率分布も、図８に示す場合と同様の方法により取得した。つまり、上述したように、数１式で示すモデルに適当な事前分布を与えて、シミュレーションデータを用いてベイズ推論を行った。図９に示すヒストグラムは、モデルに２０００ステップの計算を実行させ、出力されたピーク高さ（ピーク定量値）の度数をプロットしたものである。

【0037】

図３に示したように、シミュレーションデータのガウシアンノイズの標準偏差σ’は１０である。また、濃度Ｃ１，Ｃ２・・・Ｃ６の真のＳＮ比は、それぞれ６，５・・・１である。したがって、濃度Ｃ１，Ｃ２・・・Ｃ６の真のピーク高さは、それぞれ６０，５０・・・１０である。図９において、一点鎖線は、シミュレーションデータにおける真のピーク高さを示す。図９におけるヒストグラムも概ね真のピーク高さ付近にピークが形成されている。

【0038】

また、図９において各濃度のヒストグラムの上部に９５％ベイズ信頼区間（９５％ＣＷ）を示している。例えば、濃度Ｃ１であれば、９５％ベイズ信頼区間は５５．９０２９～６３．８００５の区間である。同様に、各濃度のピーク高さについて９５％ベイズ信頼区間が示されている。この９５％ベイズ信頼区間に、ベイズ推論によるピーク高さの累積確率が、閾値以上含まれている場合には、ピークが有ると判定することができる。閾値はユーザにより適宜設定されればよい。この判定処理は、本発明の第４の工程の例である。

【0039】

図９に示す鎖線は、比較例のｍｓｐｅｋｓ関数により求まったピーク高さを示す。図から分かるように、本実施の形態のベイズ推論を用いたピーク高さの推定は、濃度Ｃ１～Ｃ５において、比較例と比べて、真のピーク高さに近い結果が得られたことが分かる。つまり、図９において濃度Ｃ１～Ｃ５においては、ピーク高さの事後分布中央値が、ｍｓｐｅａｋｓ関数を用いて求めたピーク高さよりも真のピーク高さに近いことが分かる。このように、本実施の形態によれば、ベイズ推論を利用することにより、ピーク定量値について信頼性の高い推定を行うことができる。また、ピーク定量値を推定するだけでなく、ピーク定量値の分布、信頼区間も得ることができるので、ユーザに推定の信頼性を合わせて提示することができる。このように第１の実施の形態の分析方法によれば、ピーク位置またはピーク定量値が確率分布で得られることで、その検出値の信頼性を評価することができる。

【0040】

出力部２４は、例えば、図９に示すピーク定量値の事後分布のヒストグラムをディスプレイ１５に表示させる。ユーザは、ヒストグラムを参照することで、視覚的にピークの有無の判定の信頼性を確認することができる。また、出力部２４は、９５％信頼区間に含まれる累積確率のスコアを合わせてディスプレイ１５に表示させてよい。

【0041】

（６）第１の実施の形態の適用例・変形例
第１の実施の形態で説明した分析方法は、例えば、疾患の診断支援に適用可能である。ベイズ推論による分析の結果、注目する物質由来のピークが有ると判定された場合、患者が対象の疾患に罹患していると判定し、ピークが無いと判定された場合、対象の疾患に罹患していないと判定することができる。または、ピーク定量値が一定値を超えるか否かによって罹患を判定することもできる。どちらを判定方法として利用するかは、対象の疾患種やデータ測定方法によってユーザが選択すればよい。第１の実施の形態によれば、測定データＭＤに基づいてピーク位置またはピーク定量値の統計量の確率分布が推定されるので、疾患の診断支援の信頼性を高めることができる。対象の疾患としては、例えば、微生物やウィルスによる感染症などが挙げられる。本実施の形態の分析方法によれば、他にも、バイオマーカーを用いた癌を含む疾患の早期診断など、様々な疾患の診断支援に利用可能である。例えば、臨床検体を質量分析装置で測定し、バイオマーカーのＭＳピークの有無や強度から目的の疾患に対する罹患を判定することができる。あるいは、特定の微生物、病原菌またはウィルスが含まれる可能性のある検体を質量分析装置で測定し、バイオマーカーのＭＳピークの有無や強度から目的の疾患に対する罹患を判定することができる。

【0042】

本実施の形態の手法によりピーク位置から疾患の有無などを判断する場合、図８に記載のような許容範囲Ａ１と「許容範囲Ａ１内のピーク位置の事後分布の累積確率」の設定が必要である。ここではこれらの設定例について述べる。例えば質量分析装置においては測定されるピーク位置の精度が質量分析手法・装置特性的に見積もれることが多い。例えば真のピーク位置はｍ／ｚ＝１００であったとしても、実際に測定されるピーク位置はｍ／ｚ＝９９．５から１００．５の間となる。従来法で求めたピーク位置がこの範囲の間であれば、ピークが検出されたとみなす。本実施の形態の手法においても許容範囲Ａ１としてこの範囲を用いればよい。従来法のアプローチとの違いは、本発明において「この許容範囲内にピーク位置(例えば、ピークの頂点)が存在する確率」を評価する点である。

【0043】

次にピークの有無を判定するための閾値である「許容範囲Ａ１内のピーク位置の事後分布の累積確率」であるが、これは例えば疾患の有無を判定したい場合は医学的見地から設定すればよい。例えば重症化までの進行が早く、早期治療開始が重要である疾患については、非罹患者を誤って罹患者と誤診断することを許容してでも、罹患の可能性がある程度あれば罹患と早期に診断するのが望ましいと思われる。この場合は閾値をある程度狭くすることが適切と考えられる。一方、罹患していても進行が遅く重症化するまでに時間を要するような疾患は早期における見逃しのデメリットより、非罹患者を誤って罹患者と誤診断することによる被験者が受ける精神的負担、精密検査等に要する時間的・費用的コストのデメリットの方が大きい。この場合は閾値をある程度広くして、その疾患に罹患している可能性がある程度高くないと罹患という診断を下さないことが適切と思われる。

【0044】

上記の実施の形態で利用したシミュレーションデータはガウシアンピークにガウシアンノイズが付加されているモデルを例とした。そのため、数１式で示したベイズモデリングもその設定と同様とした。着目する信号とその信号に付加されているノイズの形状は利用する分析装置や測定方法などに依存する。そのため実際のデータに適用する際は、これらの事情を考慮してベイズモデリングを行うことで、より正確なピーク位置、ピーク定量値の推定が可能である。例えば液体クロマトグラムの場合、スペクトル形状は単純なガウシアンではなく高ＲＴ側に裾が延びた形状をしている。ＭＳスペクトルの場合、信号はイオンのカウントデータなのでノイズはポアソン分布またはポアソン分布の定数倍の形状をしていることが予想される。

【0045】

上記の実施の形態においては、試料に含まれる着目の物質が１つであり、その着目する１つの物質によるピークの有無について説明した。本実施の形態の分析方法は、ピークの定量値が、複数のピーク定量値の組み合わせ(比など)で表される場合にも適用可能である。例えば、特定の疾患については、２つの物質α、βのピーク定量値の比が罹患の有無を判定する条件となっている場合がある。このような場合には、２つの物質α、βのピーク定量値の比を本実施の形態の分析方法でベイズ推論することにより、診断支援に適用させることが可能である。

【0046】

（７）第２の実施の形態
次に、第２の実施の形態に係る分析方法について説明する。第２の実施の形態の分析方法は、ベイズ推論を用いた検量線の作成方法である。図１０は、第２の実施の形態に係る分析方法を示すフローチャートである。図１０に示す処理は、制御部２０が備える機能部２１～２４（図２参照）により実行される処理である。つまり、図１０に示す処理は、ＣＰＵ１１がプログラムＰ１を実行することにより実現される処理である。

【0047】

ステップＳ２１において、取得部２１は、複数の濃度の試料に対応した複数の測定データＭＤを取得する。ステップＳ２１は本発明の第１の工程の例である。具体的には、取得部２１は、複数の異なる濃度の試料について、試料に基づく第１の信号にノイズに基づく第２の信号が付加された測定データＭＤを取得する。取得部２１は、例えば、他のコンピュータや分析装置から測定データＭＤを取得する。取得部２１は、測定データＭＤを記憶装置１６に保存する。

【0048】

モデル化部２２は、記憶装置１６に保存された測定データＭＤを読み出す。次に、ステップＳ２２において、モデル化部２２は、第１の信号が従う形状および第２の信号が従う形状を仮定し、ベイズ推論により測定データＭＤをモデル化する。ステップＳ２２は本発明の第２の工程の例である。例えば、モデル化部２２は、数２式～数６式に示すような関数を用いて、測定データＭＤをモデル化する。

【0049】

【数2】

【0050】

【数3】

【0051】

【数4】

【0052】

【数5】

【0053】

【数6】

【0054】

数２式～数６式において、Ｎｏｒｍａｌ（ｘ，ｙ）は、平均値ｘ、標準偏差ｙの標準正規分布を意味している。ｙ［ｃ，ｎ］は濃度ｃの測定データＭＤの各データ点（ｎ）のピーク強度を示す。また、Ｃは測定データＭＤの濃度の数（図３～図５で示すシミュレーションデータではＣ＝６）、Ｎはデータ点数を示す。ピーク検出のベイズモデルが数２式および数３式であり、平均値μｐ［ｃ］、標準偏差σｐ［ｃ］の標準正規分布を全体的にａ［ｃ］倍した形状のピーク（ｂａｓｅ＿ｇａｕｓｓｉａｎ＿ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ［ｃ，ｎ］）に、標準偏差σｎの標準正規分布のノイズが付加されたモデルとなっている。μｐ［ｃ］，σｐ［ｃ］は、それぞれ濃度ｃの測定データＭＤの平均値、標準偏差であり、ａ［ｃ］は、濃度ｃにより決まる係数である。数４式ではフィッティングしたガウシアンピーク高さ（ｐｅａｋ＿ｇａｕｓｓｉａｎ＿ｈｅｉｇｈｔ）を求めている。

【0055】

検量線のベイズモデルが数５式および数６式である。数５式において、α，βは定数であり、検量線（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ＿ｖａｌｕｅ）が濃度に対して線形に増加するモデルとなっている。また、数６式に示すように、ガウシアンピーク高さ（ｐｅａｋ＿ｇａｕｓｓｉａｎ＿ｈｅｉｇｈｔ）は、検量線に標準偏差σｃの標準正規分布のノイズが付加されたモデルとなっている。このように、ガウシアンピーク高さが濃度に対して線形に増加するモデルとなっている。数２式・数３式と数５式・数６式とが、数４式を介して階層的につながっている。このように、本実施の形態において、測定データＭＤの検量線は、階層ベイズモデルで表される。

【0056】

次に、ステップＳ２３において、推定部２３は、複数の異なる濃度の測定データＭＤに基づいて、試料の検量線に関するベイズ信頼区間を推定する。ステップＳ２３は本発明の第３の工程の例である。つまり、推定部２３は、モデル化部２２においてモデル化された複数の異なる濃度の測定データＭＤを用いて、検量線の確率分布を得る。図１１は、推定部２３により推定された検量線の確率分布（事後分布）を示す図である。図１１に示す横軸は濃度であり、縦軸は強度（ピーク定量値）である。

【0057】

図１１に示す確率分布を得るために、数２式～数６式で示すモデルに適当な事前分布を与えて、シミュレーションデータを用いてベイズ推論を行った。なお、シミュレーションデータは、第１の実施の形態と同様、図３～図５で示したデータを利用した。ウォームアップ期間を５００ステップとし、統計量計算に２０００ステップのマルコフ連鎖モンテカルロ法（ＭＣＭＣ法）を４－ｃｈａｉｎ実行することによりベイズ推論を行った。図１１の検量線の確率分布は、モデルに２０００ステップの計算を実行させることにより、得られたものである。図１１において、黒丸は、シミュレーションデータに基づく理想値（真の値）であり、黒四角は、ベイズ推論の中央値である。また、ベイズ推論検量線を黒色の線で、９０％ベイズ推論信頼区間をグレーの領域で示している。このように、ベイズ推論検量線は、秤量誤差由来の不確実性が考慮されている。

【0058】

（８）第２の実施の形態の比較例
第２の実施の形態の比較例としても、上記「（４）ピーク検出の比較例」と同様、ベイズ推論に基づかない測定データＭＤの分析方法として、ＭＡＴＬＡＢソフトウェア（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ社製）を利用する。具体的には、ＭＡＴＬＡＢに含まれるｍｓｌｏｗｅｓｓ関数およびｍｓｐｅａｋｓ関数を利用する。ｍｓｌｏｗｅｓｓ関数およびｍｓｐｅａｋｓ関数の利用方法は上記と同様である。

【0059】

図１２は、図３～図５に示したシミュレーションデータ（測定データＭＤ）に対して、ｍｓｐｅａｋｓ関数を適用させて推定した検量線を示す。図１２において、黒丸は、シミュレーションデータに基づく理想値（真の値）であり、黒三角は、ｍｓｐｅａｋｓ関数により検出された各濃度の強度（ピーク高さ）である。また、黒色の線が推定された検量線であり、グレーの領域は、ｍｓｐｅａｋｓ関数による９０％の信頼区間である。

【0060】

図１１に示す９０％ベイズ推論信頼区間は、図１２に示す検量線の９０％信頼区間と比べて領域が広くなっている。これは、比較例の方法では、信頼区間に秤量誤差が考慮されていないからである。これに対して、本実施の形態のベイズ推論による検量線の推定は、階層ベイズモデルによって秤量誤差を組み込むことが可能である。図１１に示すベイズ推論に基づく検量線の９０％信頼区間には、シミュレーションデータに基づく強度の理想値がいずれの濃度においても含まれている。しかし、図１２に示す比較例に基づく検量線の９０％信頼区間には、理想値が含まれていない濃度がある。このように、本実施の形態のベイズ推論に基づく検量線の推定方法では、比較例と比べて不確実性がモデルに反映されていると言える。

【0061】

比較例においては、各濃度における測定データＭＤのピーク検出、検量線作成、および、信頼区間推定が順番に独立して実行される。各濃度の試料には秤量誤差、つまり理想濃度からの小さなランダムなズレが含まれるが、各処理が独立して実行されるため、秤量誤差がモデルに反映されない。そのため、推定された信頼区間は、その幅が過小評価される。これに対して、第２の実施の形態においては、階層ベイズモデルを用いることで、秤量誤差の存在を考慮した上で、各濃度のピーク定量と直線フィッティングを同時に行い、秤量誤差をモデルに組み込んだベイズ信頼区間付き検量線を作成することが可能である。

【0062】

（９）第２の実施の形態の適用例・変形例
第２の実施の形態の分析方法は、例えば、液体クロマトグラム、ガスクロマトグラフ、質量分析データなどの分析装置から取得される測定データＭＤの検量線の作成に適用させることが可能である。

【0063】

第２の実施の形態で利用したシミュレーションデータはガウシアンピークにガウシアンノイズが付加されているデータを例とした。そのため、数２式・数３式で示したベイズモデリングもその設定と同様とした。このようなベイズモデリングは一例であり、上述したように、着目する信号とその信号に付加されているノイズの形状は利用する分析装置や測定方法などに応じて適宜選択することができる。

【0064】

第２の実施の形態においては、試料に含まれる着目の物質が１つであり、その着目する１つの物質のピーク定量値に基づいて検量線を作成した。本実施の形態の分析方法は、ピークの定量値が、複数のピーク定量値の組み合わせ(比など)で表される場合にも適用可能である。

【0065】

第２の実施の形態において推定された検量線はベイズ推論信頼区間を有する。したがって、分析結果としてピーク定量値が得られたとき、検量線から得られる濃度は信頼区間の幅を有している。このため、測定されたピーク定量値の近い２つの試料があったとき、それぞれのピーク定量値から検量線を使って推定された濃度が、重なりの区間を有する場合がある。第２の実施の形態の分析方法では、この重なりの程度から試料間の濃度差の有無または濃度の関係を判定することが可能である。例えばピーク定量値にある程度の差が存在しても、先述の重なりもある程度存在しているような状況であれば、求められた２つの試料の推定濃度差は秤量誤差や信号に載っているノイズによって偶然出現したものに過ぎない、と判断することが可能であろう。

【0066】

（１０）態様
上述した複数の例示的な実施の形態は、以下の態様の具体例であることが当業者により理解される。

【0067】

（第１項）
一態様に係る分析方法は、
試料を分析する方法であって、
前記試料の分析結果として、前記試料に基づく第１の信号にノイズに基づく第２の信号が付加された測定データを取得する第１の工程と、
前記第１の信号が従う形状および前記第２の信号が従う形状を仮定し、ベイズ推論により前記測定データをモデル化する第２の工程と、
モデル化された前記測定データに基づいて、前記試料の特性の確率分布を推定する第３の工程と、
を含む。

【0068】

この分析方法によれば信頼性の高い分析結果を得ることが可能である。また、推定結果が分布で取得されるので、推定結果の不確実性を評価することができる。

【0069】

（第２項）
第１項に記載の分析方法において、
前記第３の工程は、
前記測定データにおいて着目する物質由来のピーク位置に関する統計量の確率分布を推定する工程、
を含んでもよい。

【0070】

ピーク位置に関して信頼性の高い分析結果を得ることが可能である。

【0071】

（第３項）
第１項に記載の分析方法において、
前記第３の工程は、
前記測定データにおいて着目する物質由来のピーク定量値に関する統計量の確率分布を推定する工程、
を含んでもよい。

【0072】

ピーク定量値に関して信頼性の高い分析結果を得ることが可能である。

【0073】

（第４項）
第２項または第３項に記載の分析方法において、
前記統計量の確率分布の設定された範囲内での累積確率を算出し、前記累積確率と設定された閾値とを比較することにより、前記物質由来のピークの有無を判定する第４の工程、
を含んでもよい。

【0074】

累積確率と閾値との比較により、ピークの有無の判定を行うことができる。累積確率のスコアにより判定の信頼性も合わせて確認することが可能である。

【0075】

（第５項）
第１項に記載の分析方法において、
前記統計量として、複数の物質由来のピーク定量値に基づく統計量が用いられてもよい。

【0076】

複数の物質が含まれる試料についてピーク定量値に関して信頼性の高い分析結果を得ることが可能である。

【0077】

（第６項）
他の態様に係る診断支援方法は、
第４項に記載の前記第４の工程において、ピークが有ると判断されたとき、対象の疾患に罹患していると判定してもよい。

【0078】

ベイズ推論を利用して疾患の罹患を診断することが可能である。

【0079】

（第７項）
第６項に記載の診断支援方法において、
前記疾患は、感染症を含んでもよい。

【0080】

ベイズ推論を利用して感染症の罹患を診断することが可能である。

【0081】

（第８項）
第１項に記載の分析方法において、
前記第１の工程は、
複数の濃度の試料に対応した複数の測定データを取得する工程、
を含み、
前記第３の工程は、
前記複数の測定データに基づいて、前記試料の検量線に関するベイズ信頼区間を推定する工程、
を含んでもよい。

【0082】

信頼性の高い検量線を得ることが可能である。

【0083】

（第９項）
第８項に記載の分析方法において、
前記第２の工程は、
階層ベイズモデルにより前記複数の測定データをモデル化してもよい。

【0084】

階層ベイズモデルにより、データの不確実性も考慮したモデル化が可能となる。

【0085】

（第１０項）
第８項または第９項に記載の分析方法において、
前記第３の工程において推論した前記ベイズ信頼区間の重なりの程度から複数の試料間の濃度の関係を判定してもよい。

【0086】

複数の試料間の関係を判定可能である。

【0087】

（第１１項）
第８項または第９項に記載の分析方法において、
前記第３の工程は、
複数の物質由来のピーク定量値に基づく検量線に関するベイズ信頼区間を推定してもよい。

【0088】

複数の物質が含まれる試料についてピーク定量値に関して信頼性の高い検量線を得ることが可能である。

【0089】

（第１２項）
第８項または第９項に記載の分析方法において、
前記試料の検量線が線形式で表されてもよい。

【符号の説明】

【0090】

１…コンピュータ、１１…ＣＰＵ、１２…ＲＡＭ、１３…ＲＯＭ、１４…操作部、１５…ディスプレイ、１６…記憶装置、２１…取得部、２２…モデル化部、２３…推定部、２４…出力部、Ｐ１…プログラム、ＭＤ…測定データ

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】