ホーム > 特許ランキング > キョーリンリメディオ株式会社
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022182181
(43)【公開日】2022-12-08
(54)【発明の名称】ビルダグリプチン含有医薬品
(51)【国際特許分類】
A61K 9/20 20060101AFI20221201BHJP
A61K 31/40 20060101ALI20221201BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20221201BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20221201BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20221201BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20221201BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20221201BHJP
A61J 1/03 20060101ALI20221201BHJP
A61J 3/06 20060101ALI20221201BHJP
【ＦＩ】
A61K9/20
A61K31/40
A61P3/10
A61K47/26
A61K47/38
A61K47/36
A61K47/12
A61J1/03 370
A61J3/06 E
【審査請求】未請求
【請求項の数】15
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021089578
(22)【出願日】2021-05-27
(71)【出願人】
【識別番号】307020615
【氏名又は名称】キョーリンリメディオ株式会社
(72)【発明者】
【氏名】西村 真一
(72)【発明者】
【氏名】南 眞太郎
(72)【発明者】
【氏名】岡本 理瑚
【テーマコード（参考）】
4C047
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C047AA05
4C047AA25
4C047BB13
4C047BB17
4C047BB20
4C047BB22
4C047CC15
4C047GG34
4C047LL08
4C076AA36
4C076BB01
4C076CC21
4C076DD38A
4C076DD41C
4C076DD67A
4C076EE32
4C076EE32B
4C076EE38B
4C076FF41
4C076FF65
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC07
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA03
4C086ZC35
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ビルダグリプチンを含有する医薬品において、製造性と錠剤特性に優れ、尚且つ分解物の増加量が抑えられた高純度のビルダグリプチンを含有する医薬品を提供する。
【解決手段】有効成分としてビルダグリプチン、並びに賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる１つ以上の添加剤を含有する錠剤が包装された医薬品であって、当該医薬品を４０℃相対湿度７５％の条件下で６箇月間保存した時の当該錠剤の水分活性値が０．２Ａｗ以下、個々の分解物の含有量が０．３％以下、分解物の合計量が１％以下である包装形態であることを特徴とする、ビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品とする。
【選択図】なし
【解決手段】有効成分としてビルダグリプチン、並びに賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる１つ以上の添加剤を含有する錠剤が包装された医薬品であって、当該医薬品を４０℃相対湿度７５％の条件下で６箇月間保存した時の当該錠剤の水分活性値が０．２Ａｗ以下、個々の分解物の含有量が０．３％以下、分解物の合計量が１％以下である包装形態であることを特徴とする、ビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品とする。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
有効成分としてビルダグリプチン、並びに賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる１つ以上の添加剤を含有する錠剤が包装された医薬品であって、当該医薬品を４０℃相対湿度７５％の条件下で６箇月間保存した時の当該錠剤の水分活性値が０．２Ａｗ以下、個々の分解物の含有量が０．３％以下、分解物の合計量が１％以下である包装形態であることを特徴とする、ビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
【請求項2】
賦形剤がＤ－マンニトール又は乳糖であり、崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又は部分アルファー化デンプンであり、結合剤がヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、請求項１に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
【請求項3】
ビルダグリプチンの平均粒子径が７０～３５０μｍ、賦形剤が平均粒子径が５０～１５０μｍのＤ－マンニトール、崩壊剤がヒドロキシプロポキシ基の置換度が８～１１、平均粒子径が３５～５５μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結合剤が平均分子量が８０，０００～１５０，０００、平均粒子径が４０～１５５μｍのヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする、請求項１又は２に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
【請求項4】
１錠剤中に、ビルダグリプチンを５０ｍｇ、Ｄ－マンニトールを４０～１００ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを３０～１００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロースを５～１０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウムを１～５ｍｇ含有することを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
【請求項5】
錠剤の強度が５ｋＮ以上、崩壊時間が５分以内、１０分間の溶出率が９０％以上であることを特徴とする、請求項４に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
【請求項6】
錠剤がＰＴＰに充填されており、乾燥剤と共にアルミラミネート袋に封入された包装形態であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
【請求項7】
錠剤がＰＴＰに充填されており、吸湿層を有する多層構造のアルミラミネート袋に封入された包装形態であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
【請求項8】
ＰＴＰが、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート及び環状オレフィンコポリマーからなる群から選ばれる１又は２以上の材質の単層又は多層構造であり、透湿度が０．５～３．０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ、厚さが０．２～０．３ｍｍであることを特徴とする、請求項６又は７に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
【請求項9】
錠剤が乾燥剤入りの蓋で施栓されたボトル容器に充填された包装形態であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
【請求項10】
乾燥剤が合成ゼオライトであり、ボトル容器の材質が９５０～９７０ｇ／ｍ３の密度を有する高密度ポリエチレンであることを特徴とする、請求項９に記載のビルダグルプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
【請求項11】
有効成分としてビルダグリプチン、並びに賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる１つ以上の添加剤を含有する錠剤であって、当該錠剤の強度が５ｋＮ以上、崩壊時間が５分以内、１０分間の溶出率が９０％以上であることを特徴とする、ビルダグリプチンを含有する錠剤。
【請求項12】
賦形剤がＤ－マンニトール又は乳糖であり、崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又は部分アルファー化デンプンであり、結合剤がヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、請求項１１に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤。
【請求項13】
ビルダグリプチンの平均粒子径が７０～３５０μｍ、賦形剤が平均粒子径が５０μｍ～１５０μｍのＤ－マンニトール、崩壊剤がヒドロキシプロポキシ基の置換度が８～１１、平均粒子径が３５～５５μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結合剤が平均分子量が８０，０００～１５０，０００、平均粒子径が４０～１５５μｍのヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤。
【請求項14】
１錠剤中に、ビルダグリプチンを５０ｍｇ、Ｄ－マンニトールを４０～１００ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを３０～１００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロースを５～１０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウムを１～５ｍｇ含有することを特徴とする、請求項１１から１３のいずれか１項に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤。
【請求項15】
有効成分としてビルダグリプチン、並びに添加剤としてＤ－マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを乾式造粒法によって粒状化し、次いで、ステアリン酸マグネシウムを加えた混合物を圧縮成形することを特徴とするビルダグリプチンを含有する錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、製造性と製剤特性に優れた、ビルダグリプチンを有効成分として含有する錠剤、更には保存安定性に優れた、ビルダグリプチンを有効成分として含有する錠剤が包装された医薬品に関する。
【背景技術】
【0002】
ビルダグリプチンはジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ－４）を選択的、かつ可逆的に阻害する経口投与可能な２型糖尿病治療薬であり、内因性のＧＬＰ－１濃度を高めることで、血糖依存性にインスリン分泌を促進させるとともにグルカゴン分泌を抑性し、血糖降下作用を発揮する有用な薬剤である。
【0003】
しかし、ビルダグリプチンは吸湿性であり、安定性の問題が存在し、尚且つ本質的に圧縮不可能とされることから、これらの問題を解決する錠剤化の技術として、ビルダグリプチンを含む成分を直接圧縮法で製造した技術（特許文献１，特許文献２）、溶融法造粒法で製造した技術（特許文献３）及び特定の添加剤を用いて製造した技術（特許文献４）が各々開示されている。
【0004】
特許文献１及び特許文献２のビルダグリプチン含有錠では、直接圧縮法で製造した錠剤中の粒子サイズ分布、成分組成、水分量、及び有効成分の溶解率の値等が開示されているが、本発明により得られた錠剤が、どのような優れた圧縮特性を示し、どのような優れた錠剤強度を示すのか、具体的な数値のデータは示されていない。また、安定性に関しても具体的な数値データは示されていない。
【0005】
一方、特許文献３のビルダグリプチンを含有する錠剤については、安定性試験における分解物のデータが開示されており、直接圧縮法よりも溶融造粒法の方が安定性に優れていることが示されている。しかし、特許文献３における溶融造粒法は、疎水性溶融成分が特定の温度で状態変化（融解と凝固）することを利用した造粒方法である。この方法を用いる場合には、用いる疎水性溶融成分の溶融温度まで加熱できる特殊な造粒装置が必要となる。また、加熱温度の違いで溶融状態が変化し、それが造粒状態に大きく影響すると考えられるため、再現性良く造粒するためには、厳密な温度管理が必要となる。そのため溶融造粒法は、一般的な造粒法である乾式造粒法や湿式造粒法等と比較すると、製造が難しく、尚且つ煩雑な製造方法である。
【0006】
特許文献４におけるビルダグリプチンを含有する錠剤では、特定の添加剤を選定することにより、日本国内で市販されているビルダグリプチン含有錠よりも保存安定性が優れていることを示すデータが開示されている。しかし、錠剤成形時における問題の有無や、得られた錠剤の強度や崩壊性及び溶出性等に関するデータは全く示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】特許第５１２２１４４号公報
【特許文献2】特許第５７３９８３５号公報
【特許文献3】特許第５１４７３９９号公報
【特許文献4】特開２０１７－２２２５９２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
ビルダグリプチンは錠剤化に適さず、保存中に分解物の生成量が多い等の問題を有する。しかし、ビルダグリプチンを含有する錠剤の製造性や製剤特性と共に、錠剤中に含まれるビルダグリプチンの安定性を改善する総合的な技術的手段は、これまで知られていなかった。
【0009】
そこで、本発明は安価な錠剤成分と簡便な製造方法により、製造性と製剤特性に優れ、尚且つ分解物の増加量が抑えられた高純度のビルダグリプチンを含有する医薬品を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明者らは鋭意検討を行った結果、ビルダグリプチンと特定の添加剤を含有する錠剤とすることで、打錠障害の無い良好な製造性と、優れた錠剤強度及び速やかな崩壊性、更には溶出試験の試験液のｐＨに依存せず、速やかに溶出するビルダグリプチンを含有する錠剤が得られることを見出した。また、このビルダグリプチンを含有する錠剤を特定の包装形態の医薬品とすることで、各々の医薬品を４０℃相対湿度７５％の条件下で６箇月間保存した場合、当該錠剤に検出される個々の分解物の最大量や合計量が抑制された、優れた安定性を示す医薬品が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【0011】
本発明は以下の発明を含む
（１）有効成分としてビルダグリプチン、並びに賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる１つ以上の添加剤を含有する錠剤が包装された医薬品であって、当該医薬品を４０℃相対湿度７５％の条件下で６箇月間保存した時の当該錠剤の水分活性値が０．２Ａｗ以下、個々の分解物の含有量が０．３％以下、分解物の合計量が１％以下である包装形態であることを特徴とする、ビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（２）賦形剤がＤ－マンニトール又は乳糖であり、崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又は部分アルファー化デンプンであり、結合剤がヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、（１）に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（３）ビルダグリプチンの平均粒子径が７０～３５０μｍ、賦形剤が平均粒子径が５０～１５０μｍのＤ－マンニトール、崩壊剤がヒドロキシプロポキシ基の置換度が８～１１、平均粒子径が３５～５５μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結合剤が平均分子量が８０，０００～１５０，０００、平均粒子径が４０～１５５μｍのヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする、（１）又は（２）に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（４）１錠剤中に、ビルダグリプチンを５０ｍｇ、Ｄ－マンニトールを４０～１００ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを３０～１００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロースを５～１０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウムを１～５ｍｇ含有することを特徴とする、（１）から（３）のいずれか１つに記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（５）錠剤の強度が５ｋＮ以上、崩壊時間が５分以内、１０分間の溶出率が９０％以上であることを特徴とする、（４）に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（６）錠剤がＰＴＰに充填されており、乾燥剤と共にアルミラミネート袋に封入された包装形態であることを特徴とする、（１）から（５）のいずれか１つに記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（７）錠剤がＰＴＰに充填されており、吸湿層を有する多層構造のアルミラミネート袋に封入された包装形態であることを特徴とする、（１）から（５）のいずれか１つに記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（８）ＰＴＰが、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート及び環状オレフィンコポリマーからなる群から選ばれる１又は２以上の材質の単層又は多層構造であり、透湿度が０．５～３．０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ、厚さが０．２～０．３ｍｍであることを特徴とする、（６）又は（７）に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（９）錠剤が乾燥剤入りの蓋で施栓されたボトル容器に充填された包装形態であることを特徴とする、（１）から（５）のいずれか１つに記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（１０）乾燥剤が合成ゼオライトであり、ボトル容器の材質が９５０～９７０ｇ／ｍ３の密度を有する高密度ポリエチレンであることを特徴とする、（９）に記載のビルダグルプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（１１）有効成分としてビルダグリプチン、並びに賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる１つ以上の添加剤を含有する錠剤であって、当該錠剤の強度が５ｋＮ以上、崩壊時間が５分以内、１０分間の溶出率が９０％以上であることを特徴とする、ビルダグリプチンを含有する錠剤。
（１２）賦形剤がＤ－マンニトール又は乳糖であり、崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又は部分アルファー化デンプンであり、結合剤がヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、（１１）に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤。
（１３）ビルダグリプチンの平均粒子径が７０～３５０μｍ、賦形剤が平均粒子径が５０～１５０μｍのＤ－マンニトール、崩壊剤がヒドロキシプロポキシ基の置換度が８～１１、平均粒子径が３５～５５μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結合剤が平均分子量が８０，０００～１５０，０００、平均粒子径が４０～１５５μｍのヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする、（１１）又は（１２）に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤。
（１４）１錠剤中に、ビルダグリプチンを５０ｍｇ、Ｄ－マンニトールを４０～１００ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを３０～１００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロースを５～１０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウムを１～５ｍｇ含有することを特徴とする、（１１）から（１３）のいずれか１つに記載のビルダグリプチンを含有する錠剤。
（１５）有効成分としてビルダグリプチン、並びに添加剤としてＤ－マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを乾式造粒法によって粒状化し、次いで、ステアリン酸マグネシウムを加えた混合物を圧縮成形することを特徴とするビルダグリプチンを含有する錠剤の製造方法。
（１）有効成分としてビルダグリプチン、並びに賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる１つ以上の添加剤を含有する錠剤が包装された医薬品であって、当該医薬品を４０℃相対湿度７５％の条件下で６箇月間保存した時の当該錠剤の水分活性値が０．２Ａｗ以下、個々の分解物の含有量が０．３％以下、分解物の合計量が１％以下である包装形態であることを特徴とする、ビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（２）賦形剤がＤ－マンニトール又は乳糖であり、崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又は部分アルファー化デンプンであり、結合剤がヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、（１）に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（３）ビルダグリプチンの平均粒子径が７０～３５０μｍ、賦形剤が平均粒子径が５０～１５０μｍのＤ－マンニトール、崩壊剤がヒドロキシプロポキシ基の置換度が８～１１、平均粒子径が３５～５５μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結合剤が平均分子量が８０，０００～１５０，０００、平均粒子径が４０～１５５μｍのヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする、（１）又は（２）に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（４）１錠剤中に、ビルダグリプチンを５０ｍｇ、Ｄ－マンニトールを４０～１００ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを３０～１００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロースを５～１０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウムを１～５ｍｇ含有することを特徴とする、（１）から（３）のいずれか１つに記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（５）錠剤の強度が５ｋＮ以上、崩壊時間が５分以内、１０分間の溶出率が９０％以上であることを特徴とする、（４）に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（６）錠剤がＰＴＰに充填されており、乾燥剤と共にアルミラミネート袋に封入された包装形態であることを特徴とする、（１）から（５）のいずれか１つに記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（７）錠剤がＰＴＰに充填されており、吸湿層を有する多層構造のアルミラミネート袋に封入された包装形態であることを特徴とする、（１）から（５）のいずれか１つに記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（８）ＰＴＰが、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート及び環状オレフィンコポリマーからなる群から選ばれる１又は２以上の材質の単層又は多層構造であり、透湿度が０．５～３．０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ、厚さが０．２～０．３ｍｍであることを特徴とする、（６）又は（７）に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（９）錠剤が乾燥剤入りの蓋で施栓されたボトル容器に充填された包装形態であることを特徴とする、（１）から（５）のいずれか１つに記載のビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（１０）乾燥剤が合成ゼオライトであり、ボトル容器の材質が９５０～９７０ｇ／ｍ３の密度を有する高密度ポリエチレンであることを特徴とする、（９）に記載のビルダグルプチンを含有する錠剤が包装された医薬品。
（１１）有効成分としてビルダグリプチン、並びに賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる１つ以上の添加剤を含有する錠剤であって、当該錠剤の強度が５ｋＮ以上、崩壊時間が５分以内、１０分間の溶出率が９０％以上であることを特徴とする、ビルダグリプチンを含有する錠剤。
（１２）賦形剤がＤ－マンニトール又は乳糖であり、崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又は部分アルファー化デンプンであり、結合剤がヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、（１１）に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤。
（１３）ビルダグリプチンの平均粒子径が７０～３５０μｍ、賦形剤が平均粒子径が５０～１５０μｍのＤ－マンニトール、崩壊剤がヒドロキシプロポキシ基の置換度が８～１１、平均粒子径が３５～５５μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結合剤が平均分子量が８０，０００～１５０，０００、平均粒子径が４０～１５５μｍのヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする、（１１）又は（１２）に記載のビルダグリプチンを含有する錠剤。
（１４）１錠剤中に、ビルダグリプチンを５０ｍｇ、Ｄ－マンニトールを４０～１００ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを３０～１００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロースを５～１０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウムを１～５ｍｇ含有することを特徴とする、（１１）から（１３）のいずれか１つに記載のビルダグリプチンを含有する錠剤。
（１５）有効成分としてビルダグリプチン、並びに添加剤としてＤ－マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを乾式造粒法によって粒状化し、次いで、ステアリン酸マグネシウムを加えた混合物を圧縮成形することを特徴とするビルダグリプチンを含有する錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【0012】
本発明におけるビルダグリプチンを含有する錠剤は、簡便に製造でき、打錠時のトラブルが無いため製造性が良好であり、且つ錠剤強度と崩壊性及び溶出性に優れる。また、この錠剤の水分活性値を抑えた包装形態とすることで、４０℃相対湿度７５％の条件下に６箇月間保存しても分解物の生成量を大きく抑制できることから、高純度のビルダグリプチンを含有する医薬品を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0013】
以下、本発明について説明する。ただし、本発明は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
【0014】
本発明における乾式造粒法とは、錠剤製造において，直接圧縮法に適さない流動性や混合性に問題のある成分を用いて錠剤化する場合に適用する造粒法である。水および水以外の溶媒も全く用いずに各成分を混合し、この混合物を回転する２本のローラーで薄い板状に圧縮成形するか、またはスラッグマシン等で任意の形状に圧縮成形し、得られた圧縮成形物を、破砕造粒装置等を用いて任意の粒度に調節することが可能であり、この乾式造粒プロセスにより、各成分が均一で流動性が良好な錠剤化に適した造粒粒子が得られる。
【0015】
本発明において、平均粒子径とはレーザー回折・散乱法によって求めた粒度分布における、積算値５０％の粒子径を意味する。
【0016】
本発明に係るビルダグリプチンの平均粒子径は５００μｍ以下であり、好ましくは４００μｍ以下であり、より好ましくは７０～３５０μｍであり、９０～３００μｍが特に好適である。本発明に係るビルダグリプチン含有錠剤の１錠中のビルダグリプチンの含有量は、例えば、５０ｍｇである。
【0017】
本発明に係るビルダグリプチンを含有する錠剤は、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる１つ以上の添加剤を含有する。
【0018】
（賦形剤）
本発明に係るビルダグリプチン含有錠剤において、賦形剤として、例えば、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、ソルビトールおよびキシリトールなどの糖アルコール、トレハロース、ショ糖、乳糖などを単体又は適宜組み合わせて使用することができる。このうち、Ｄ－マンニトール及び乳糖が好ましく、Ｄ－マンニトールが特に好ましい。
本発明に係るビルダグリプチン含有錠剤において、賦形剤として、例えば、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、ソルビトールおよびキシリトールなどの糖アルコール、トレハロース、ショ糖、乳糖などを単体又は適宜組み合わせて使用することができる。このうち、Ｄ－マンニトール及び乳糖が好ましく、Ｄ－マンニトールが特に好ましい。
【0019】
本発明に係るＤ－マンニトールは平均粒子径が、５０～１５０μｍのものが好ましく、７０～１３０μｍのものがより好ましく、約７０μｍのものが特に好適である。本発明に係るビルダグリプチン含有錠剤の１錠中のＤ－マンニトールの含有量は、４０～１００ｍｇが好ましい。
【0020】
（崩壊剤）
本発明に係るビルダグリプチンを含有する錠剤において、崩壊剤として、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等を単体又は適宜組み合わせて使用することができる。このうち、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び部分アルファー化デンプンが好ましく、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
本発明に係るビルダグリプチンを含有する錠剤において、崩壊剤として、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等を単体又は適宜組み合わせて使用することができる。このうち、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び部分アルファー化デンプンが好ましく、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
【0021】
本発明に係る低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基の置換度は８～１１が好ましく、１１が特に好適である。また、平均粒子径が３５～５５μｍのものが好ましく、約４５μｍのものが特に好適である。本発明に係るビルダグリプチン含有錠剤の１錠中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、３０～１００ｍｇが好ましい。
【0022】
（結合剤）
本発明に係るビルダグリプチンを含有する錠剤において、結合剤として、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの結合剤は、単体または適宜組み合わせて使用することができる。このうち、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
本発明に係るビルダグリプチンを含有する錠剤において、結合剤として、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの結合剤は、単体または適宜組み合わせて使用することができる。このうち、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
【0023】
本発明に係るヒドロキシプロピルセルロースは、平均分子量が、８０，０００～１５０，０００のものが好ましく、１００，０００～１４０，０００のものがより好ましく、約１００，０００のものが特に好適である。また、平均粒子径が４０～１５５μｍのものが特に好適である。本発明に係るビルダグリプチン含有錠剤の１錠中のヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、５～１０ｍｇが好ましい。
【0024】
（滑沢剤）
本発明に係るビルダグリプチンを含有する錠剤において、滑沢剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等から選択することができる。これらの滑沢剤は、単体または適宜組み合わせて使用することができる。このうち、ステアリン酸マグネシウムが特に好ましい。
本発明に係るビルダグリプチンを含有する錠剤において、滑沢剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等から選択することができる。これらの滑沢剤は、単体または適宜組み合わせて使用することができる。このうち、ステアリン酸マグネシウムが特に好ましい。
【0025】
本発明に係わるステアリン酸マグネシウムの錠剤中の添加量は０．５から４％であり、好ましくは１から３％であり、より好ましく２％であり、その半分量の１％を乾式造粒工程の時に添加し、残り１％は錠剤を圧縮成形する際に添加するのが好適である。本発明に係るビルダグリプチン含有錠剤の１錠中のステアリン酸マグネシウムの含有量は、１～５ｍｇが好ましい。
【0026】
（コーティング剤）
本発明に係るビルダグリプチンを含有する錠剤は、コーティング剤を含有してもよく、医薬用途で使用可能なコーティング剤であればよい。例えば、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。また、遮光剤や着色剤等の成分を添加しても良い。
本発明に係るビルダグリプチンを含有する錠剤は、コーティング剤を含有してもよく、医薬用途で使用可能なコーティング剤であればよい。例えば、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。また、遮光剤や着色剤等の成分を添加しても良い。
【0027】
本発明に係るビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品において、ＰＴＰ包装におけるＰＴＰの材質は特に限定されないが、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート及び環状オレフィンコポリマー等であり、各々単層又は複数の素材をラミネート加工したものを用いても良い。このうち、ポリ塩化ビニル単層、ポリ塩化ビニル／ポリ塩化ビニリデン／ポリ塩化ビニルの３層構造のラミネートが好ましい。また、透湿度が０．５～３．０ｇ／ｍ２・２４ｈｒのものが好ましく、約０．６８ｇ／ｍ２・２４ｈｒ、約２．７ｇ／ｍ２・２４ｈｒのものが特に好ましい。また、厚さが０．２～０．３ｍｍのものが好ましく、約０．２１ｍｍ、約０．２５ｍｍのものが特に好ましい。アルミラミネート袋の材質に関しては、アルミ箔の層を有していれば特に限定されないが、吸湿層を有する多層構造のアルミラミネートが好ましく、吸湿層を有する５層構造（ポリエチレンテレフタレート層／アルミニウム層／ポリエチレン層／吸湿層／ポリエチレン層）のアルミラミネート袋を用いるのが特に好適である。
【0028】
本発明に係るビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品において、ボトル容器の材質は特に限定されないが、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート等が挙げられ、ポリエチレンが特に好ましい。ボトル容器の材質の密度は９５０～９７０ｇ／ｍ３であることが好ましく、９５５～９６５ｇ／ｍ３であることが更に好ましく、約９６１ｇ／ｍ３であることが特に好ましい。
【0029】
本発明に係るビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品において、乾燥剤は特に限定されないが、シリカゲル、塩化カルシウム、ゼオライト等が挙げられる。本発明においては、ＰＴＰの包装形態で用いる乾燥剤の場合は塩化カルシウムが好適であり、シート状に成型されたものが、包装が嵩張らないため好適である。ボトル容器の包装形態の場合はゼオライトが好適であり、容器の蓋に装着できるように成形されたものが好ましい。
【0030】
本発明の一実施形態における水分活性とは、錠剤中に存在する水分子の中で、有効成分や添加剤等と物理的あるいは化学的な相互作用により吸着している水分子（結合水）を除く、水本来の分子特性を有する水分子（自由水）のことである。水分活性値は以下の式で表される。
水分活性値（Ａｗ）＝Ｐ／Ｐ０
Ｐ ：当該錠剤の水蒸気圧
Ｐ０：純水の水蒸気圧
純水は自由水が１００％であるため，水分活性は１．００（＝Ｐ／Ｐ０）となる。水分活性が１．００に近いほど自由水の割合が１００％に近いことを示す。
本発明の一実施形態における水分活性は露点測定法のＭｅｔｅｒ社のＡｑｕａＬａｂ４ＴＥで測定した。
水分活性値（Ａｗ）＝Ｐ／Ｐ０
Ｐ ：当該錠剤の水蒸気圧
Ｐ０：純水の水蒸気圧
純水は自由水が１００％であるため，水分活性は１．００（＝Ｐ／Ｐ０）となる。水分活性が１．００に近いほど自由水の割合が１００％に近いことを示す。
本発明の一実施形態における水分活性は露点測定法のＭｅｔｅｒ社のＡｑｕａＬａｂ４ＴＥで測定した。
【0031】
本発明に係るビルダグリプチンを含有する錠剤は、製造性及び製剤特性に優れ、尚且つ特定の包装形態の医薬品とすることで、保存中の錠剤の分解物量が極めて少ない、優れた品質を有する。本発明に係るビルダグリプチンを含有する錠剤は、強度が５ｋＮ以上、崩壊時間が５分以内、１０分間の溶出率が９０％以上である。また、本発明に係るビルダグリプチンを含有する錠剤が包装された医薬品は、当該医薬品を４０℃相対湿度７５％の条件下で６箇月間保存した時の当該錠剤の水分活性値が０．２Ａｗ以下であり、個々の分解物の含有量が０．３％以下であり、分解物の合計量が１％以下である。
【0032】
次に実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限られるものではない。
【実施例0033】
［試験例１］
ビルダグリプチンと添加剤の配合試験
ビルダグリプチンと添加剤の配合試験
【0034】
ビルダグリプチンを含有する医薬品に添加する各種成分とビルダグリプチンとの配合試験を行った。ビルダグリプチンと各種添加剤の配合比は、賦形剤として添加する成分の場合は１：４、崩壊剤として添加する成分の場合は１：１、結合剤又は滑沢剤として添加する成分の場合は２：１とした。
試料の調製は、ビルダグリプチンと各種成分を各々乳鉢で良く混合し、その混合物をバイアル瓶に充填し試料とした。この試料の入ったバイアル瓶を開放状態で、４０℃相対湿度７５％の恒温恒湿槽に入れて４週間保存するか、または、試料の入ったバイアル瓶に蓋をして密封し、６０℃の恒温槽に入れて４週間保存するか、あるいは試料をシャーレに入れて、曝光試験装置の中で積算照度が１２０万ルクスになるまで保存し光線を照射した。各々の条件で保存した試料中のビルダグリプチン分解物の量を液体クロマトグラフィーにより測定した。結果を表１に示す。
試料の調製は、ビルダグリプチンと各種成分を各々乳鉢で良く混合し、その混合物をバイアル瓶に充填し試料とした。この試料の入ったバイアル瓶を開放状態で、４０℃相対湿度７５％の恒温恒湿槽に入れて４週間保存するか、または、試料の入ったバイアル瓶に蓋をして密封し、６０℃の恒温槽に入れて４週間保存するか、あるいは試料をシャーレに入れて、曝光試験装置の中で積算照度が１２０万ルクスになるまで保存し光線を照射した。各々の条件で保存した試料中のビルダグリプチン分解物の量を液体クロマトグラフィーにより測定した。結果を表１に示す。
【0035】
【表1】
【0036】
ビルダグリプチンと各種成分との配合試験の結果、賦形剤では乳糖水和物、無水乳糖及びＤ－マンニトール、崩壊剤では部分アルファー化デンプンと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結合剤ではヒドロキシプロピルセルロースとヒプロメロース、滑沢剤ではステアリン酸マグネシウムがビルダグリプチンとの配合によるビルダグリプチン分解物の生成量が少なかった。一方、特許文献１及び特許文献２の技術で用いられる結晶セルロースとデンプングリコール酸ナトリウムは、ビルダグリプチンとの配合によりビルダグリプチン分解物の生成量が比較的多く認められた。
【0037】
［試験例２］
錠剤の製造方法の違いによる安定性への影響
錠剤の製造方法の違いによる安定性への影響
【0038】
参考例１
ビルダグリプチン１００ｇ、Ｄ－マンニトール１９６ｇ、部分アルファ―化デンプン８８ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１２ｇを撹拌造粒装置（パウレック社製，ＶＧ－０１）に入れて、ブレードを毎分２５０回転、クロススクリューを１６００回転で３分間混合し、これに精製水６０ｇを加えて３分間造粒した。この造粒物を流動層（パウレック社製、ＭＰ－０１）に入れて８０℃で１５分間乾燥した後、調粒機（パウレック社製 ＱＣ－１９７Ｓ）で調粒した。この調粒物２９７ｇとステアリン酸マグネシウム３ｇをビニール袋に入れて手で混合し打錠末を得た．この打錠末をロータリー式打錠機で圧縮成形し、直径８ｍｍで質量２００ｍｇの錠剤を得た。
ビルダグリプチン１００ｇ、Ｄ－マンニトール１９６ｇ、部分アルファ―化デンプン８８ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１２ｇを撹拌造粒装置（パウレック社製，ＶＧ－０１）に入れて、ブレードを毎分２５０回転、クロススクリューを１６００回転で３分間混合し、これに精製水６０ｇを加えて３分間造粒した。この造粒物を流動層（パウレック社製、ＭＰ－０１）に入れて８０℃で１５分間乾燥した後、調粒機（パウレック社製 ＱＣ－１９７Ｓ）で調粒した。この調粒物２９７ｇとステアリン酸マグネシウム３ｇをビニール袋に入れて手で混合し打錠末を得た．この打錠末をロータリー式打錠機で圧縮成形し、直径８ｍｍで質量２００ｍｇの錠剤を得た。
【0039】
参考例２
ビルダグリプチン１００ｇ、Ｄ－マンニトール１９６ｇ、部分アルファ―化デンプン８８ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１２ｇを流動層造粒装置（パウレック社製、ＭＰ－０１）に入れ、流動化させながら精製水１０７.２ｇを噴霧し造粒した。噴霧終了後に８０℃で２４分間乾燥した後、この乾燥した造粒物を調粒機（パウレック社製、ＱＣ－１９７Ｓ）で調粒した。この調粒物２９７ｇとステアリン酸マグネシウム３ｇをビニール袋に入れて手で混合し、打錠末を得た。この打錠末をロータリー式打錠機で圧縮成形し、直径８ｍｍ質量２００ｍｇの錠剤を得た。
ビルダグリプチン１００ｇ、Ｄ－マンニトール１９６ｇ、部分アルファ―化デンプン８８ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１２ｇを流動層造粒装置（パウレック社製、ＭＰ－０１）に入れ、流動化させながら精製水１０７.２ｇを噴霧し造粒した。噴霧終了後に８０℃で２４分間乾燥した後、この乾燥した造粒物を調粒機（パウレック社製、ＱＣ－１９７Ｓ）で調粒した。この調粒物２９７ｇとステアリン酸マグネシウム３ｇをビニール袋に入れて手で混合し、打錠末を得た。この打錠末をロータリー式打錠機で圧縮成形し、直径８ｍｍ質量２００ｍｇの錠剤を得た。
【0040】
参考例３
ビルダグリプチン１００ｇ、Ｄ－マンニトール１９６ｇ、部分アルファ―化デンプン８８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇをビニール袋にいれて手で混合した。この混合末を乾式造粒装置（フロイント産業社製、ＴＦ－ＬＡＢＯ）のローラーコンパクターで圧縮成形した。この圧縮成形物を１ｍｍの目開きのスクリーンを装着した調粒機（フロイント産業社製 ＴＦ－ＬＡＢＯ用オシレーター）で破砕し造粒物を得た。この造粒物２７０．２ｇとステアリン酸マグネシウム１．３５４ｇをビニール袋にいれて手で混合し，打錠末とした。この打錠末をロータリー式打錠機で圧縮成形し直径８ｍｍ質量２００ｍｇの錠剤を得た。
ビルダグリプチン１００ｇ、Ｄ－マンニトール１９６ｇ、部分アルファ―化デンプン８８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇをビニール袋にいれて手で混合した。この混合末を乾式造粒装置（フロイント産業社製、ＴＦ－ＬＡＢＯ）のローラーコンパクターで圧縮成形した。この圧縮成形物を１ｍｍの目開きのスクリーンを装着した調粒機（フロイント産業社製 ＴＦ－ＬＡＢＯ用オシレーター）で破砕し造粒物を得た。この造粒物２７０．２ｇとステアリン酸マグネシウム１．３５４ｇをビニール袋にいれて手で混合し，打錠末とした。この打錠末をロータリー式打錠機で圧縮成形し直径８ｍｍ質量２００ｍｇの錠剤を得た。
【0041】
参考例１，２及び３の各錠剤をガラス瓶に入れ、蓋をしない開放条件で、４０℃相対湿度７５％に３日間保存し、ビルダグリプチンの分解物量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、表２に示すように乾式造粒法が最も分解物の少ない製法であった。
【0042】
【表2】
【0043】
［試験例３］
錠剤に含まれる成分とそれらの組成比の違いによる錠剤物性への影響
錠剤に含まれる成分とそれらの組成比の違いによる錠剤物性への影響
【0044】
参考例４
ビルダグリプチン５０ｇ、Ｄ－マンニトール９８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇをビニール袋に入れて手で混合した。この混合末を乾式造粒装置（フロイント産業社製、ＴＦ－ＬＡＢＯ）で圧縮成形した。この圧縮成形物を１ｍｍの目開きのスクリーンを装着した調粒機（フロイント産業社製 ＴＦ－ＬＡＢＯ用オシレーター）で破砕し造粒物を得た。この造粒物１７５．８ｇとステアリン酸マグネシウム０．８８ｇをビニール袋に入れて手で混合し，打錠末とした。この打錠末をロータリー式打錠機で圧縮成形し直径８ｍｍ質量２００ｍｇの錠剤を得た。
ビルダグリプチン５０ｇ、Ｄ－マンニトール９８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇをビニール袋に入れて手で混合した。この混合末を乾式造粒装置（フロイント産業社製、ＴＦ－ＬＡＢＯ）で圧縮成形した。この圧縮成形物を１ｍｍの目開きのスクリーンを装着した調粒機（フロイント産業社製 ＴＦ－ＬＡＢＯ用オシレーター）で破砕し造粒物を得た。この造粒物１７５．８ｇとステアリン酸マグネシウム０．８８ｇをビニール袋に入れて手で混合し，打錠末とした。この打錠末をロータリー式打錠機で圧縮成形し直径８ｍｍ質量２００ｍｇの錠剤を得た。
【0045】
参考例５
ビルダグリプチン５０ｇ、Ｄ－マンニトール４０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース９７．９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇをビニール袋に入れて手で混合した。この混合末を乾式造粒装置（フロイント産業社製、ＴＦ－ＬＡＢＯ）で圧縮成形した。この圧縮成形物を１ｍｍの目開きのスクリーンを装着した調粒機（フロイント産業社製 ＴＦ－ＬＡＢＯ用オシレーター）で破砕し造粒物を得た。この造粒物１８０ｇとステアリン酸マグネシウム０．９ｇをビニール袋に入れて手で混合し，打錠末とした。この打錠末をロータリー式打錠機で圧縮成形し直径８ｍｍ質量２００ｍｇの錠剤を得た。
ビルダグリプチン５０ｇ、Ｄ－マンニトール４０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース９７．９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇをビニール袋に入れて手で混合した。この混合末を乾式造粒装置（フロイント産業社製、ＴＦ－ＬＡＢＯ）で圧縮成形した。この圧縮成形物を１ｍｍの目開きのスクリーンを装着した調粒機（フロイント産業社製 ＴＦ－ＬＡＢＯ用オシレーター）で破砕し造粒物を得た。この造粒物１８０ｇとステアリン酸マグネシウム０．９ｇをビニール袋に入れて手で混合し，打錠末とした。この打錠末をロータリー式打錠機で圧縮成形し直径８ｍｍ質量２００ｍｇの錠剤を得た。
【0046】
参考例６
ビルダグリプチン１００ｇ、Ｄ－マンニトール１９６ｇ、部分アルファ―化デンプン８８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇをビニール袋に入れて手で混合した。この混合末を乾式造粒装置（フロイント産業社製、ＴＦ－ＬＡＢＯ）で圧縮成形した。この圧縮成形物を１ｍｍの目開きのスクリーンを装着した調粒機（フロイント産業社製 ＴＦ－ＬＡＢＯ用オシレーター）で破砕し造粒物を得た。この造粒物２７０．２ｇとステアリン酸マグネシウム１．３５４ｇをビニール袋に入れて手で混合し，打錠末とした。この打錠末をロータリー式打錠機で圧縮成形し直径８ｍｍ質量２００ｍｇの錠剤を得た。
ビルダグリプチン１００ｇ、Ｄ－マンニトール１９６ｇ、部分アルファ―化デンプン８８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇをビニール袋に入れて手で混合した。この混合末を乾式造粒装置（フロイント産業社製、ＴＦ－ＬＡＢＯ）で圧縮成形した。この圧縮成形物を１ｍｍの目開きのスクリーンを装着した調粒機（フロイント産業社製 ＴＦ－ＬＡＢＯ用オシレーター）で破砕し造粒物を得た。この造粒物２７０．２ｇとステアリン酸マグネシウム１．３５４ｇをビニール袋に入れて手で混合し，打錠末とした。この打錠末をロータリー式打錠機で圧縮成形し直径８ｍｍ質量２００ｍｇの錠剤を得た。
【0047】
参考例４、５、６及び実施例３（後述）の錠剤の強度（硬度）及び崩壊時間を測定した。その結果を表３に示す。
【0048】
【表3】
【0049】
添加剤としてＤ－マンニトールを１錠中に４０～９８ｍｇ、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを１錠中に３８～９８ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロースを６～１０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウムを２～４ｍｇ用いることで、錠剤強度が５ｋＮ以上で崩壊時間が５分以内の優れた特性を有する錠剤が得られた。
【0050】
［試験例４］
ビルダグリプチンの粒子径の違いによる製造性及び製剤特性への影響
ビルダグリプチンの粒子径の違いによる製造性及び製剤特性への影響
【0051】
実施例１
平均粒子径が９２μｍのビルダグリプチン２５０ｇ、Ｄ－マンニトール４９０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇ及びステアリン酸マグネシウム５ｇをビニール袋に入れて手で混合した。この混合末を乾式造粒装置（フロイント産業社製、ＴＦ－ＬＡＢＯ）で圧縮成形した。この圧縮成形物を１ｍｍの目開きのスクリーンを装着した調粒機（フロイント産業社製 ＴＦ－ＬＡＢＯ用オシレーター）で破砕し造粒物を得た。この造粒物９４２．１ｇとステアリン酸マグネシウム４．７ｇをビニール袋に入れて手で混合し，打錠末とした。打錠末から後述の方法により錠剤を得た。
平均粒子径が９２μｍのビルダグリプチン２５０ｇ、Ｄ－マンニトール４９０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇ及びステアリン酸マグネシウム５ｇをビニール袋に入れて手で混合した。この混合末を乾式造粒装置（フロイント産業社製、ＴＦ－ＬＡＢＯ）で圧縮成形した。この圧縮成形物を１ｍｍの目開きのスクリーンを装着した調粒機（フロイント産業社製 ＴＦ－ＬＡＢＯ用オシレーター）で破砕し造粒物を得た。この造粒物９４２．１ｇとステアリン酸マグネシウム４．７ｇをビニール袋に入れて手で混合し，打錠末とした。打錠末から後述の方法により錠剤を得た。
【0052】
実施例２
平均粒子径が２７４．４μｍのビルダグリプチン５０ｇ、Ｄ－マンニトール９８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇをビニール袋に入れて手で混合した。この混合末を乾式造粒装置（フロイント産業社製、ＴＦ－ＬＡＢＯ）で圧縮成形した。この圧縮成形物を１ｍｍの目開きのスクリーンを装着した調粒機（フロイント産業社製 ＴＦ－ＬＡＢＯ用オシレーター）で破砕し造粒物を得た。この造粒物１６０．８ｇとステアリン酸マグネシウム０．８０８ｇをビニール袋に入れて手で混合し、打錠末とした。打錠末から後述の方法により錠剤を得た。
平均粒子径が２７４．４μｍのビルダグリプチン５０ｇ、Ｄ－マンニトール９８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇをビニール袋に入れて手で混合した。この混合末を乾式造粒装置（フロイント産業社製、ＴＦ－ＬＡＢＯ）で圧縮成形した。この圧縮成形物を１ｍｍの目開きのスクリーンを装着した調粒機（フロイント産業社製 ＴＦ－ＬＡＢＯ用オシレーター）で破砕し造粒物を得た。この造粒物１６０．８ｇとステアリン酸マグネシウム０．８０８ｇをビニール袋に入れて手で混合し、打錠末とした。打錠末から後述の方法により錠剤を得た。
【0053】
実施例３
平均粒子径が９２．０９μｍのビルダグリプチン３７５ｇ、Ｄ－マンニトール７３５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２８５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５ｇ及びステアリン酸マグネシウム７．５ｇをビニール袋に入れて手で混合した。この混合末を乾式造粒装置（フロイント産業社製、ＴＦ－ＬＡＢＯ）で圧縮成形した。この圧縮成形物を１ｍｍの目開きのスクリーンを装着した調粒機（フロイント産業社製 ＴＦ－ＬＡＢＯ用オシレーター）で破砕し造粒物を得た。この造粒物１４３２．８ｇとステアリン酸マグネシウム１４．５ｇをビニール袋に入れて手で混合し，打錠末とした。打錠末から後述の方法により錠剤を得た。
平均粒子径が９２．０９μｍのビルダグリプチン３７５ｇ、Ｄ－マンニトール７３５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２８５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５ｇ及びステアリン酸マグネシウム７．５ｇをビニール袋に入れて手で混合した。この混合末を乾式造粒装置（フロイント産業社製、ＴＦ－ＬＡＢＯ）で圧縮成形した。この圧縮成形物を１ｍｍの目開きのスクリーンを装着した調粒機（フロイント産業社製 ＴＦ－ＬＡＢＯ用オシレーター）で破砕し造粒物を得た。この造粒物１４３２．８ｇとステアリン酸マグネシウム１４．５ｇをビニール袋に入れて手で混合し，打錠末とした。打錠末から後述の方法により錠剤を得た。
【0054】
比較例１
平均粒子径が１１．２７μｍのビルダグリプチン５０ｇ、Ｄ－マンニトール９８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇをビニール袋に入れて手で混合した。この混合末を乾式造粒装置（フロイント産業社製、ＴＦ－ＬＡＢＯ）で圧縮成形した。この圧縮成形物を１ｍｍの目開きのスクリーンを装着した調粒機（フロイント産業社製 ＴＦ－ＬＡＢＯ用オシレーター）で破砕し造粒物を得た。この造粒物１７４．４ｇとステアリン酸マグネシウム０．８７６ｇをビニール袋に入れて手で混合し，打錠末とした。打錠末から後述の方法により錠剤を得た。
平均粒子径が１１．２７μｍのビルダグリプチン５０ｇ、Ｄ－マンニトール９８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇをビニール袋に入れて手で混合した。この混合末を乾式造粒装置（フロイント産業社製、ＴＦ－ＬＡＢＯ）で圧縮成形した。この圧縮成形物を１ｍｍの目開きのスクリーンを装着した調粒機（フロイント産業社製 ＴＦ－ＬＡＢＯ用オシレーター）で破砕し造粒物を得た。この造粒物１７４．４ｇとステアリン酸マグネシウム０．８７６ｇをビニール袋に入れて手で混合し，打錠末とした。打錠末から後述の方法により錠剤を得た。
【0055】
実施例１、２、３及び比較例１の各打錠末を、圧縮特性評価装置（日本バリデーションテクノロジー社製 ＧＴＰ－２型）を用いて約７０Ｍｐａの圧力で成形し、錠剤の排出圧力と脱離圧力を各々測定した。排出圧力は圧縮成形した錠剤を臼から排出するのに必要な圧力を表す指標であり、脱離圧力は錠剤を杵から引き離すときに必要な圧力の指標である。排出圧力及び脱離圧力は共に小さい値であるほど打錠性が良好であることを示す。一方、実施例１、２、３及び比較例１の各打錠末をロータリー打錠機（畑鐵工所社製 ＨＴ－ＥＸ１８ＳＳ２）でも圧縮成形し、錠剤強度及び崩壊時間を測定した。錠剤強度は、岡田精工社製の錠剤硬度計ＰＣ－３０型を用いて測定した。崩壊時間は、富山産業社製の崩壊試験器ＮＴ－２０Ｈを用いて測定した。各々の結果を表４に示す。
【0056】
【表4】
【0057】
平均粒子径が１１μｍのビルダグリプチンで製造した比較例１の錠剤は打錠時にスティッキングが激しく発生し、錠剤が成形できなかった。一方、粒子径が９２μｍと２７４μｍの粒度のビルダグリプチンを用いて製造した各々実施例１、３と実施例２の錠剤は，打錠障害が無く、良好な硬度と崩壊時間を示した。また、比較例１の圧縮測定評価装置による排出圧力と脱離圧力は、実施例１、２及び３よりも明らかに高い値を示していることから、平均粒子径が９０～３００μｍのビルダグリプチンを用いることで、打錠性が顕著に改善されることが、圧縮及び排出過程の物理的指標からも確認された。
【0058】
［試験例５］
実施例３の錠剤からのビルダグリプチンの溶出特性
実施例３の錠剤からのビルダグリプチンの溶出特性
【0059】
実施例３の錠剤について、第１７改正日本薬局方溶出試験法のパドル法にて毎分５０回転で試験を行った。試験液は水、ｐＨ１．２、ｐＨ５．０及びｐＨ６．８で各々行い、試験液中に溶出したビルダグリプチンの量を液体クロマトグラフィーにより測定した。結果を表５に示す。
【0060】
【表5】
【0061】
実施例３の方法で得られた錠剤からのビルダグリプチンの溶出性は、いずれも１０分間でほぼ１００％であり、尚且つ試験液の種類に関わらず優れた溶出性を示すことが確認された。
【0062】
［試験例６］
ＰＴＰの包装形態の違いによる安定性
ＰＴＰの包装形態の違いによる安定性
【0063】
実施例４
実施例３と同様な方法で製造した錠剤を透湿度が２．７ｇ／ｍ２・２４ｈｒ、厚さ０．２５ｍｍのポリ塩化ビニルシートでＰＴＰ包装した。このＰＴＰを厚さ１ｍｍのシート状に成型された塩化カルシウムの乾燥剤と共にアルミラミネート袋に入れて密封した。
実施例３と同様な方法で製造した錠剤を透湿度が２．７ｇ／ｍ２・２４ｈｒ、厚さ０．２５ｍｍのポリ塩化ビニルシートでＰＴＰ包装した。このＰＴＰを厚さ１ｍｍのシート状に成型された塩化カルシウムの乾燥剤と共にアルミラミネート袋に入れて密封した。
【0064】
実施例５
実施例３と同様な方法で製造した錠剤を透湿度が２．７ｇ／ｍ２・２４ｈｒ、厚さ０．２５ｍｍのポリ塩化ビニルシートでＰＴＰ包装した。このＰＴＰを、吸湿機能を有する５層（ポリエチレンテレフタレート層／アルミニウム層／ポリエチレン層／吸湿層／ポリエチレン層）のアルミラミネート袋（スタープラスチック工業社製、ハイスターＭＡ）に入れて密封した。
実施例３と同様な方法で製造した錠剤を透湿度が２．７ｇ／ｍ２・２４ｈｒ、厚さ０．２５ｍｍのポリ塩化ビニルシートでＰＴＰ包装した。このＰＴＰを、吸湿機能を有する５層（ポリエチレンテレフタレート層／アルミニウム層／ポリエチレン層／吸湿層／ポリエチレン層）のアルミラミネート袋（スタープラスチック工業社製、ハイスターＭＡ）に入れて密封した。
【0065】
実施例６
実施例３と同様な方法で製造した錠剤を透湿度が０．６８ｇ／ｍ２・２４ｈｒ、厚さ０．２１ｍｍの３層（ポリ塩化ビニル／ポリ塩化ビニリデン／ポリ塩化ビニル）のラミネートシートでＰＴＰ包装した。このＰＴＰを厚さ１ｍｍのシート状に成型された塩化カルシウムの乾燥剤と共にアルミラミネート袋に入れて密封した。
実施例３と同様な方法で製造した錠剤を透湿度が０．６８ｇ／ｍ２・２４ｈｒ、厚さ０．２１ｍｍの３層（ポリ塩化ビニル／ポリ塩化ビニリデン／ポリ塩化ビニル）のラミネートシートでＰＴＰ包装した。このＰＴＰを厚さ１ｍｍのシート状に成型された塩化カルシウムの乾燥剤と共にアルミラミネート袋に入れて密封した。
【0066】
比較例２
実施例３と同様な方法で製造した錠剤を透湿度が２．７ｇ／ｍ２・２４ｈｒ、厚さ０．２５ｍｍのポリ塩化ビニルシートでＰＴＰ包装した。このＰＴＰをアルミラミネート袋に入れて乾燥剤を入れずに密封した。
実施例３と同様な方法で製造した錠剤を透湿度が２．７ｇ／ｍ２・２４ｈｒ、厚さ０．２５ｍｍのポリ塩化ビニルシートでＰＴＰ包装した。このＰＴＰをアルミラミネート袋に入れて乾燥剤を入れずに密封した。
【0067】
実施例４、５、６及び比較例２の試料を各々４０℃相対湿度７５％の条件下で６箇月間保存し、ビルダグリプチン分解物の含有量を液体クロマトグラフィーにより測定した。結果を表６に示す。
【0068】
【表6】
【0069】
乾燥剤を入れずにアルミラミネートで封入した比較例２は、４０℃相対湿度７５％で６箇月間保存すると、個々の分解物の最大量が０．５％を超え、合計量も１％を超えた。また水分活性値も開始時より増加した。一方、乾燥剤を入れてアルミラミネート袋で封入した実施例４及び実施例６では、同条件で保存すると、水分活性値が０．２以下に低下し、個々の分解物の最大量が０．３％以下、合計量も１％以下に抑制されていた。また、吸湿層を有する５層のアルミラミネート袋で封入した実施例５では、同条件で保存すると、水分活性値が０．１以下に低下し、分解物の個々の最大量が０．１３％、合計量も０．６１％と非常に抑制されていた。
【0070】
［試験例７］
ボトル容器の包装形態の違いによる安定性
ボトル容器の包装形態の違いによる安定性
【0071】
実施例７
実施例３と同様な方法で製造した錠剤を密度９６１ｇ／ｍ３のポリエチレン容器に入れ、合成ゼオライト製の乾燥剤を装着したポリプロピレン製の蓋で施栓し密封した。
実施例３と同様な方法で製造した錠剤を密度９６１ｇ／ｍ３のポリエチレン容器に入れ、合成ゼオライト製の乾燥剤を装着したポリプロピレン製の蓋で施栓し密封した。
【0072】
比較例３
実施例３で製造した錠剤を密度９４３ｇ／ｍ３のポリエチレン容器にいれ、シリカゲル性の乾燥剤を装着したポリプロピレン製の蓋で施栓し密封した。
実施例３で製造した錠剤を密度９４３ｇ／ｍ３のポリエチレン容器にいれ、シリカゲル性の乾燥剤を装着したポリプロピレン製の蓋で施栓し密封した。
【0073】
実施例７と比較例３を各々４０℃相対湿度７５％の条件下で６箇月間保存し、ビルダグリプチン分解物の含有量を液体クロマトグラフィーにより測定した。結果を表７に示す。
【0074】
【表7】
【0075】
合成ゼオライト製の乾燥剤を装着した蓋で施栓した実施例７では、４０℃相対湿度７５％で６箇月間保存すると、水分活性値が０．１以下まで低下し、個々の分解物の最大量が０．１０％、合計量が０．２８％であり、シリカゲル性の乾燥剤を装着した蓋で施栓した比較例３よりも水分活性値及び分解物量が極めて少なくなることを見出した。
【産業上の利用可能性】
【0076】
本発明により、打錠障害の無い良好な製造性と、優れた錠剤強度と崩壊性および溶出性を有し、更には保存期間中の分解物の生成量が極めて少ない高純度のビルダグリプチンを含有する医薬品が提供される。