特開 2022-182456 多孔質ソルビトール

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022182456

(43)【公開日】2022-12-08

(54)【発明の名称】多孔質ソルビトール

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/26 20060101AFI20221201BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20221201BHJP

   A23L 5/00 20160101ALN20221201BHJP

【ＦＩ】

A61K47/26

A61K9/20

A23L5/00 D

【審査請求】未請求

【請求項の数】8

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2021090025

(22)【出願日】2021-05-28

(71)【出願人】

【識別番号】516089979

【氏名又は名称】株式会社ウエノフードテクノ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100138911

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻井 陽子

(72)【発明者】

【氏名】西村 崇弘

(72)【発明者】

【氏名】古川 陽二郎

【テーマコード（参考）】

4B035

4C076

【Ｆターム（参考）】

4B035LE01

4B035LG19

4B035LP02

4B035LP21

4B035LP24

4B035LP55

4C076AA37

4C076BB01

4C076DD38

4C076FF04

4C076GG14

(57)【要約】

【課題】本発明の課題は、低い打錠圧による直接打錠で十分な硬度を有する錠剤を提供し得るソルビトールを提供することにある。
【解決手段】ＢＥＴ式一点法による比表面積が５．０ｍ^２／ｇ以上であり、水銀圧入法による細孔容積が０．４５ｍｌ／ｇ以上であることを特徴とする多孔質ソルビトールを提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＢＥＴ式一点法による比表面積が５．０ｍ^２／ｇ以上であり、水銀圧入法による細孔容積が０．４５ｍｌ／ｇ以上であることを特徴とする多孔質ソルビトール。

【請求項2】

平均粒子径が１～６００μｍである、請求項１に記載の多孔質ソルビトール。

【請求項3】

下記計算式で表される圧縮度が１０～４５％である、請求項１または２に記載の多孔質ソルビトール。
圧縮度（％）＝［固めかさ密度（ｇ／ｃｍ^３）－ゆるめかさ密度（ｇ／ｃｍ^３）］／固めかさ密度（ｇ／ｃｍ^３）×１００

【請求項4】

ゆるめかさ密度が０．１０～０．４５ｇ／ｍｌ、固めかさ密度が０．１５～０．５５ｇ／ｍｌである、請求項１～３のいずれかに記載の多孔質ソルビトール。

【請求項5】

ａ）溶融ソルビトールとエタノールを混練装置内に供給する工程、
ｂ）混練装置内の溶融ソルビトールとエタノールとを５０～７８℃に保持しながら混練する工程、および
ｃ） ｂ）で得られた混練物を２５～９０℃、１００～３００００Ｐａで減圧乾燥することによりエタノールを除去する工程
を含む、多孔質ソルビトールの製造方法。

【請求項6】

請求項１～４のいずれかに記載の多孔質ソルビトールを含有する錠剤。

【請求項7】

錠剤硬度が８０Ｎ以上である、請求項６に記載の錠剤。

【請求項8】

請求項１～４のいずれかに記載の多孔質ソルビトールを含む錠剤成分を打錠することを含む、錠剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、直接打錠に適した多孔質ソルビトールに関する。

【背景技術】

【0002】

ソルビトールは、従来から食品分野や医薬品分野において、甘味料や賦形剤として利用されている。

【0003】

一般的に流通するソルビトール粉末は、結晶粉末であるため、結着力が弱く、例えば錠剤に用いた場合には、成形後に容易に崩壊するという問題があった。そこで、このような用途に用いる場合、ソルビトール粉末を造粒した後に打錠する顆粒圧縮法と呼ばれる方法が採用されている。しかしながら、顆粒圧縮法は、製造工程が複雑になると共に、製造コストが増大するという課題があった。

【0004】

また、錠剤の製造においては、一定以上の圧力で打錠する必要があるが、圧力が高圧になると打錠機本体や金型に大きな負担が掛かるため、可能な限り低圧で打錠される傾向にある。

【0005】

しかし、低圧での打錠は、得られる錠剤の一部あるいは全体が欠けて杵へ付着するピッキングやスティッキングといった打錠障害が発生しやすいという問題点を有していた。

【0006】

特許文献１には、グルコース含有溶液の水素添加によりソルビトール溶液を製造し、このソルビトール溶液を噴霧乾燥することにより、比表面積が０．７～１．５ｍ^２／ｇの錠剤化特性を有する改質ソルビトールの製造方法が記載されている。しかし、このような比表面積を有するソルビトールを錠剤化する場合、一定以上の圧力で打錠する必要があり、圧力が高圧になると打錠機本体や金型に大きな負担が掛かるという課題があった。

【0007】

特許文献２には、糖アルコール粉末を遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、糖アルコール溶液を噴霧し、その後、流動層造粒コーティング装置で乾燥することにより得られる、直接圧縮加工用糖アルコール粒子造粒物が記載されている。しかしながら、上記したとおり、造粒後に打錠する顆粒圧縮法は、製造工程が複雑になると共に、製造コストが増大するという課題があった。

【0008】

特許文献３には、空気流動床造粒機内でソルビトールを濃縮し、そのソルビトール融解物にソルビトール溶液を噴霧することにより得られる、比表面積が２．５～３．５ｍ^２／ｇの粒状化ソルビトールが記載されているが、低圧で打錠した場合でも十分な硬度を有する錠剤が製造可能であるとは言い難く、製造工程も煩雑であった。

【0009】

そのため造粒工程や煩雑な製造工程を必要とせず、直接打錠による成形が可能であり、低圧で打錠した場合でも十分な硬度を有する錠剤が製造可能なソルビトールが望まれていた。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】特開昭５９－１１８０５８号公報

【特許文献2】特開２００１－１０９７９号公報

【特許文献3】特表２００９－５４４６７４号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

本発明は、低い打錠圧による直接打錠で十分な硬度を有する錠剤を提供し得るソルビトールを提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明者らは、鋭意検討の結果、ＢＥＴ（ブルナウアー・エメット・テラー）式一点法による比表面積が５．０ｍ^２／ｇ以上であり、水銀圧入法による細孔容積が０．４５ｍｌ／ｇ以上である多孔質ソルビトールが上記課題を解決し得ることを見出し、本発明を完成させた。

【0013】

すなわち本発明は、ＢＥＴ式一点法による比表面積が５．０ｍ^２／ｇ以上であり、水銀圧入法による細孔容積が０．４５ｍｌ／ｇ以上であることを特徴とする多孔質ソルビトールを提供する。

【発明を実施するための形態】

【0014】

以下、本発明を詳細に説明する。

【0015】

本発明の多孔質ソルビトールの比表面積は、５．０ｍ^２／ｇ以上であり、好ましくは６．０～５０．０ｍ^２／ｇであり、より好ましくは７．０～３０．０ｍ^２／ｇである。

【0016】

尚、本発明でいう比表面積は、例えばＭＯＮＯＳＯＲＢ（ユアサアイオニクス株式会社製）またはこれと同等の比表面積測定装置において、ＢＥＴ式一点法で測定される値を意味する。例えば、比表面積は以下の測定条件で測定し得る。
［測定条件］
方法：ＢＥＴ式一点法
キャリアガス：Ｎ_２：３０％＋Ｈｅ：７０％
測定ガス流量：１５ｃｃ／分
脱気条件：６０℃、２０分間

【0017】

本発明の多孔質ソルビトールの細孔容積は０．４５ｍｌ／ｇ以上であり、好ましくは０．５０～３．００ｍｌ／ｇであり、より好ましくは０．５５～２．５０ｍｌ／ｇである。

【0018】

尚、本発明でいう細孔容積は、例えばＰａｓｃａｌ ２４０（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）またはこれと同等の細孔容積測定装置において、水銀圧入法で測定される値を意味する。

【0019】

本発明の多孔質ソルビトールの平均粒子径は、１～６００μｍが好ましく、２０～５５０μｍがより好ましく、３０～５００μｍがさらに好ましい。

【0020】

本発明の多孔質ソルビトールの均一性は、５．００以下が好ましく、４．８０以下がより好ましく、０．４０～４．６０がさらに好ましい。

【0021】

多孔質ソルビトールの平均粒子径および均一性は、それぞれレーザー回折式粒度分布測定装置（マスターサイザー（登録商標）３０００、マルバーン社製）で測定した値である。尚、本発明における平均粒子径は、特に断りがない場合、レーザー回折法により測定した粒度分布における累積５０％粒子径（Ｄ５０）を指すものとする。

【0022】

本発明の多孔質ソルビトールの安息角は、２５～５０°が好ましく、２６～４８°がより好ましく、２７～４７°がさらに好ましい。安息角が２５°未満の場合、飛散性が高くなる傾向があり、５０°を超える場合、多孔質ソルビトールの流動性が低くなりハンドリング性が悪くなる傾向がある。

【0023】

本発明の多孔質ソルビトールの圧縮度は、１０～４５％が好ましく、１３～４３％がより好ましく、１５～４０％がさらに好ましい。圧縮度が１０％未満の場合、飛散性が高くなる傾向があり、４５％を超える場合、多孔質ソルビトールの流動性が低くなりハンドリング性が悪くなる傾向がある。圧縮度は、下記計算式により、算出された数値である。
圧縮度（％）＝［固めかさ密度（ｇ／ｃｍ^３）－ゆるめかさ密度（ｇ／ｃｍ^３）］／固めかさ密度（ｇ／ｃｍ^３）×１００

【0024】

本発明の多孔質ソルビトールのゆるめかさ密度および固めかさ密度は、好ましくは、ゆるめかさ密度が０．１０～０．４５ｇ／ｍｌ、固めかさ密度が０．１５～０．５５ｇ／ｍｌであり、より好ましくは、ゆるめかさ密度が０．１２～０．４０ｇ／ｍｌ、固めかさ密度が０．２０～０．５０ｇ／ｍｌである。

【0025】

上記、安息角、ゆるめかさ密度および固めかさ密度は、パウダテスタ（ＰＴ－Ｘ、ホソカワミクロン株式会社製）により測定した数値である。

【0026】

このような物性を示す多孔質ソルビトールは、例えば、溶融したソルビトールとエタノールを混練し、次いで減圧乾燥することにより製造することができる。一つの好ましい態様において、本発明の多孔質ソルビトールの製造方法は、以下の工程：
ａ）溶融ソルビトールとエタノールを混練装置内に供給する工程、
ｂ）混練装置内の溶融ソルビトールとエタノールとを５０～７８℃に保持しながら混練する工程、および
ｃ） ｂ）で得られた混練物を２５～９０℃、１００～３００００Ｐａで減圧乾燥することによりエタノールを除去する工程
を含む方法である。

【0027】

さらに、上記の製造方法をより具体的に説明する。まず、工程ａ）において、１０～７０重量部の溶融ソルビトールと３０～９０重量部のエタノールを混練装置内に供給する。混練装置内への供給量は、好ましくは１５～６８重量部の溶融ソルビトールと３２～８５重量部のエタノールであり、より好ましくは２０～６５重量部の溶融ソルビトールと３５～８０重量部のエタノールである。エタノールの供給量が９０重量部を超える場合、ソルビトールとエタノールの混練物の物性が悪化し、製造効率が低下してしまう傾向がある。エタノールの供給量が３０重量部未満である場合、製造される多孔質ソルビトールの比表面積が低下してしまう傾向がある。

【0028】

工程ａ）において使用するエタノールに含まれる水分量は、例えば１０重量％以下である。エタノールに含まれる水分量は、好ましくは８重量％以下、より好ましくは５重量％以下、さらに好ましくは２重量％以下、特に好ましくは０重量％（エタノールのみ）である。エタノールに含まれる水分量が少ない程、製造される多孔質ソルビトールの比表面積が向上する傾向がある。エタノールに含まれる水分量が２０重量％以上になると、水に溶解するソルビトールの量が増加して、製造される多孔質ソルビトールの比表面積が低下するなど、後述する工程ｂ）およびｃ）において多孔質化し難い傾向がある。

【0029】

次いで、工程ｂ）において、混練装置内の溶融ソルビトールとエタノールとを５０～７８℃に保持しながら混練する。混練装置内の温度を５０～７８℃に保持することにより、混練装置内の溶融ソルビトールが急速に固化することなく、かつエタノールの揮発を抑制しながら溶融ソルビトールとエタノールとを混練できる。混練装置内の温度は、好ましくは５５～７８℃であり、より好ましくは６０～７５℃である。混練装置内の温度が５０℃未満の場合、多孔質化し難い傾向があり、温度が７８℃を超える場合、エタノールが揮発し易い傾向がある。

【0030】

工程ｃ）において、工程ｂ）で得られた混練物を２５～９０℃、１００～３００００Ｐａで減圧乾燥することによりエタノールを除去し、多孔質ソルビトールを得る。減圧乾燥は、例えばエバポレーターなどの減圧乾燥機を用いて行う。工程ｃ）において常圧乾燥を行うと、多孔質ソルビトールの比表面積が低下する傾向がある。また、９０℃を超える温度で乾燥すると、ソルビトールが溶融して製造されるソルビトールの比表面積および細孔容積が低下する傾向がある。尚、工程ｃ）において得られる多孔質ソルビトールは、ブレンダー等により粉砕または整粒してもよい。

【0031】

上述した多孔質ソルビトールの製造に用いる混練装置としては、竪型ニーダー、横型バッチニーダー、ＫＲＣニーダー等の混練機が採用される。

【0032】

横型バッチニーダーは、上述した多孔質ソルビトールの製造工程ｂ）において、溶融ソルビトールとエタノールを混練した際に、溶融混練物を短時間で結晶化でき、工程ｃ）を経て得られた多孔質ソルビトールが高い比表面積および細孔容積を示すため、製造効率および品質の点から好ましい。

【0033】

ＫＲＣニーダーは、上述した多孔質ソルビトールの製造工程ｂ）において、溶融ソルビトールとエタノールを混練した際に、溶融混練物を非常に短時間で結晶化できるため、生産性および経済性の点から好ましい。

【0034】

本発明の多孔質ソルビトールは、飲食品、化粧品、医薬部外品および医薬品などの様々な分野で利用することができ、比表面積および細孔容積が大きいため、造粒等の前処理を行わずとも、低い打錠圧での直接打錠により十分な硬度を有する錠剤を提供し得る。

【0035】

本発明の多孔質ソルビトールは、医薬錠剤、サプリメント錠、錠菓などの錠剤を製造するための賦形剤やテクスチャー剤としても使用でき、滑沢剤、医薬活性成分のような機能性成分や食品材料のような栄養成分などの他の錠剤成分と共に混合して、直接打錠により打錠しても結合力が強く、錠剤硬度の高い錠剤となる。尚、本発明の多孔質ソルビトールを使用して錠剤を製造する場合、特別な装置や設備は必要なく、従来から一般的に使用されている単発式または連続式の打錠機が使用可能であり、本発明の多孔質ソルビトールを用いることにより、低い打錠圧、例えば、０．２０～０．４０ｋＮでの錠剤化が可能である。

【0036】

本発明の多孔質ソルビトールを用いて製造される錠剤は、錠剤の大きさや錠剤の重量、打錠圧によって異なるが、例えば打錠圧０．２５ｋＮにおける錠剤硬度が８０Ｎ以上、好ましくは８２～１８０Ｎであり、より好ましくは８５～１７０Ｎであり、打錠圧０．３３ｋＮにおける錠剤硬度が１００Ｎ以上、好ましくは１０５～２２０Ｎであり、より好ましくは１１０～２１０Ｎである。

【0037】

尚、本発明でいう錠剤硬度は、例えば木屋式デジタル硬度計（ＫＨＴ－２０Ｎ、株式会社藤原製作所製）またはこれと同等の硬度測定装置において測定される値を意味する。

【0038】

錠剤の製造に使用する本発明の多孔質ソルビトールの量は特に限定されず、目的に応じて適宜調整すればよい。錠剤成分における多孔質ソルビトールの含有量は、例えば２０～９９重量％であり、好ましくは５０～９９重量％である。

【0039】

本発明の多孔質ソルビトールを用いて錠剤を製造する際に滑沢剤を配合してもよい。採用可能な滑沢剤は特に限定されず、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよびグリセリン脂肪酸エステル等の食品添加物に指定されている一般的なものが挙げられる。その中でもショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウムが滑沢性に優れる点で好ましい。滑沢剤の量は特に限定されず、錠剤の目的に応じて適宜調整すればよいが、錠剤硬度の点で１０重量％以下が好ましく、０．１～５重量％がより好ましい。

【0040】

本発明の多孔質ソルビトールを用いて製造される錠剤は、錠菓およびサプリメント錠などの食品であってもよく、ミント、フルーツ等のフレーバーを有したもの、口臭予防、虫歯予防の機能を有したもののような錠菓およびサプリメント錠が例示される。錠菓は舐めて味わうものでも、噛んで食べるものであってもよい。

【0041】

本発明の多孔質ソルビトールを用いて製造される錠剤には、他の食品材料を配合してもよい。食品材料は特に限定されず、例えば、従来より錠菓の材料として提供されているものを制限無く使用することができる。食品材料としては、例えば、乾燥餡、粉末茶、粉末果汁および乾燥果実等が挙げられる。

【0042】

本発明の多孔質ソルビトールを用いて製造される錠剤は、医薬錠剤であってもよい。医薬錠剤に用いられる医薬活性成分としては特に制限はなく、例えば、従来より医薬錠剤に提供されている成分のいずれを用いてもよい。本発明において提供される医薬錠剤において、医薬活性成分は単独で含まれていても２種以上の成分の組合せが含まれていてもよい。

【0043】

本発明の多孔質ソルビトールを用いて製造される医薬錠剤に含まれる医薬活性成分の量は、該成分の種類、治療対象疾患、治療対象者の年齢や体重、治療期間および目的とする治療効果等に基づき適宜定めればよい。

【0044】

本発明の多孔質ソルビトールを用いて製造される錠剤には、さらに１種以上の添加物を配合してもよい。打錠に際して配合される添加物としては特に限定されず、従来より錠剤に用いられてきたものを配合することができる。添加物の例としては結晶セルロース、結晶セルロース誘導体、化工デンプン等の崩壊剤、α化デンプン、プルラン等の結合剤、乳糖、ショ糖、ブドウ糖等の糖アルコール以外の賦形剤、香料、着色料、酸味料などが例示される。添加物の配合量は、目的とする錠剤の性状に応じて適宜定められる。

【0045】

本発明の多孔質ソルビトールを用いて製造される錠剤における多孔質ソルビトールおよび滑沢剤以外の成分の配合量は、例えば７９．９重量％以下であり、好ましくは０．１～５０重量％である。

【0046】

また、本発明の多孔質ソルビトールは、多数の細孔を有するという物理的特性を生かして、有用物質を安定化したり、香料や油状物質の粉末化基材としても好適に用いることもできる。

【0047】

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。

【実施例0048】

実施例１～１１および比較例１～９
下記に示す材料を表１に示す割合および条件で溶融混練し、結晶化した混練物を表１に示す条件でローターリーエバポレーターにより減圧乾燥して多孔質ソルビトールを得た。得られた多孔質ソルビトールは、下記に示すブレンダーで１５，７００ｒｐｍ、３０秒間粉砕した。製造した多孔質ソルビトール、下記に示すソルビトール１およびソルビトール２について、比表面積、細孔容積、粒度分布、均一性、安息角、ゆるめかさ密度、固めかさ密度および錠剤硬度を測定した。尚、上記製造において、溶融混練の際に混練物が結晶化しなかったものは、下記測定を実施することなく評価を終了した（比較例４～９）。
＜材料＞
・ソルビトール１：粉末ソルビトール「ウエノ」２０Ｍ（株式会社ウエノフードテクノ製、ソルビトール純度９２％）
・ソルビトール２：パーテック（登録商標）ＳＩ １５０（メルク社製、ソルビトール純度９８．４％）
・マルチトール：粉末マルチトール「ウエノ」６０Ｍ（株式会社ウエノフードテクノ製）
・キシリトール：１級キシリトール（試薬、富士フイルム和光純薬株式会社製）
・エタノール１：１級エタノール（試薬、富士フイルム和光純薬株式会社製、エタノール９９．５重量％）
・エタノール２：発酵エタノール（９５度、第一アルコール株式会社製、エタノール９２．３重量％）
・イオン交換水
＜混練装置＞
・横型：横型ニーダー（準ＫＣ－６型、サタケ株式会社製）
・竪型：竪型ニーダー（５ＮＤＭ－Ｑｒ型、株式会社品川工業所製）
・ＫＲＣ：ＫＲＣニーダー（Ｓ２型、株式会社栗本鐵工所製）
＜ブレンダー＞
・ブレンダー（１６Ｓｐｅｅｄ Ｂｌｅｎｄｅｒ、Ｏｓｔｅｒ製）

【0049】

比表面積の測定
上記実施例および比較例で得られたソルビトール粉末を測定セル内部の体積の１／２程度（０．１～１．０ｇ）入れ、ＢＥＴ型比表面積計（ＭＯＮＯＳＯＲＢ、ユアサアイオニクス株式会社製）により以下の条件で測定した。結果を表２に示す。
［測定条件］
方法：ＢＥＴ式一点法
キャリアガス：Ｎ_２：３０％＋Ｈｅ：７０％
測定ガス流量：１５ｃｃ／分
脱気条件：６０℃、２０分間

【0050】

細孔容積の測定
細孔容積は、水銀ポロシメーター（Ｐａｓｃａｌ ２４０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いて測定した。結果を表２に示す。

【0051】

粒度分布および均一性の測定
平均粒子径および均一性は、レーザー回折式粒度分布測定装置（マスターサイザー（登録商標）３０００、マルバーン社製）で測定した。結果を表２に示す。

【0052】

安息角、ゆるめかさ密度および固めかさ密度の測定
パウダテスタ（ＰＴ－Ｘ、ホソカワミクロン株式会社製）により測定した。安息角は、目開き７１０μｍの篩を用い、振動時間１８０秒間の条件で測定した。ゆるめかさ密度は、目開き７１０μｍの篩を用い、静置した１００ｍＬ容円筒形容器に、直上からサンプルを振幅１．５ｍｍ、動作時間３０秒間の条件で供給し、過剰サンプルは摺り切り、内容量を精秤することにより求めた。固めかさ密度は、ストローク幅１８ｍｍで１８０回タッピングした後の比重である。結果を表２に示す。

【0053】

錠剤硬度の測定
上記実施例および比較例で得られたソルビトール粉末を、８ｍｍの直径および１２ｍｍの曲率半径を有する円形凹面型パンチ杵を備えた卓上型ロータリー式打錠機（ＰＩＣＣＯＬＡ Ｂ－１０、株式会社エステック製）に滑沢剤としてステアリン酸カルシウム（キシダ化学株式会社）を１％の割合で混合したサンプルを投入し、打錠圧０．２５ｋＮおよび０．３３ｋＮ、打錠速度１０ｒｐｍの条件で直径８ｍｍ、高さ３ｍｍ、０．１５ｇ／個の錠剤を製造した。硬度測定は木屋式デジタル硬度計（ＫＨＴ－２０Ｎ、株式会社藤原製作所製）を用い、錠剤１０個の硬度を測定し、その平均値を硬度とした。結果を表２に示す。

【0054】

本発明の実施例１～１１の多孔質ソルビトールは、比較例１～３の粉末ソルビトールに比べ比表面積および細孔容積が高く、低圧で打錠した場合の錠剤硬度が高いことが確認された。

【0055】

【表1-1】

【0056】

【表1-2】

【0057】

【表2-1】

【0058】

【表2-2】