2022-187385 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に対する抗体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022187385

(43)【公開日】2022-12-19

(54)【発明の名称】ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に対する抗体

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/13 20060101AFI20221212BHJP

   C07K 16/08 20060101ALI20221212BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20221212BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20221212BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20221212BHJP

【ＦＩ】

C12N15/13 ZNA

C07K16/08

A61P31/12

A61P31/14

A61K39/395 S

【審査請求】未請求

【請求項の数】29

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2021095397

(22)【出願日】2021-06-07

【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）令和２年度、国立研究開発法人日本医療研究開発機構、「新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業」「病理学的アプローチによる先天性感染症・原因不明感染症診断法の開発」委託研究開発、産業技術力強化法第１７条の適用を受ける特許出願

(71)【出願人】

【識別番号】591222245

【氏名又は名称】国立感染症研究所長

(71)【出願人】

【識別番号】518092159

【氏名又は名称】ＫＯＴＡＩバイオテクノロジーズ株式会社

(71)【出願人】

【識別番号】000001926

【氏名又は名称】塩野義製薬株式会社

(71)【出願人】

【識別番号】504176911

【氏名又は名称】国立大学法人大阪大学

(74)【代理人】

【識別番号】100118371

【弁理士】

【氏名又は名称】▲駒▼谷 剛志

(72)【発明者】

【氏名】高橋 宜聖

(72)【発明者】

【氏名】小野寺 大志

(72)【発明者】

【氏名】安達 悠

(72)【発明者】

【氏名】森山 彩野

(72)【発明者】

【氏名】山下 和男

(72)【発明者】

【氏名】サックス ニコラ クロード ポール

(72)【発明者】

【氏名】石川 昌和

(72)【発明者】

【氏名】大本 真也

(72)【発明者】

【氏名】中川 貴之

(72)【発明者】

【氏名】井上 毅

(72)【発明者】

【氏名】黒▲崎▼ 知博

(72)【発明者】

【氏名】新中須 亮

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085BA71

4C085BB41

4C085BB43

4C085CC01

4C085DD62

4C085EE01

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045DA76

4H045EA29

4H045FA74

(57)【要約】

【課題】 コロナウイルス感染症の治療、予防、または診断のための結合実体を提供すること。
【解決手段】 ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列Ｉ～ＶＩＩＩもしくは配列番号１～４のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列Ｉ～ＶＩＩＩもしくは配列番号５～８のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、および／またはＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列Ｉ～ＸＸＸもしくは配列番号９～１２のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、ならびに／またはＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩ～ＶＩＩＩもしくは配列番号１７～２０のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩ～ＶＩＩＩもしくは配列番号２１～２４のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、および／またはＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩ～ＶＩＩＩもしくは配列番号２５～２８のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、を含む、結合実体。
【選択図】 なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列Ｉ～ＶＩＩＩもしくは配列番号１～４のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列Ｉ～ＶＩＩＩもしくは配列番号５～８のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、および／またはＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列Ｉ～ＸＸＸもしくは配列番号９～１２のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、ならびに／または
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩ～ＶＩＩＩもしくは配列番号１７～２０のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩ～ＶＩＩＩもしくは配列番号２１～２４のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、および／またはＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩ～ＶＩＩＩもしくは配列番号２５～２８のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、
を含む、結合実体。

【請求項2】

（１）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＩＩ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩを含む結合実体、
（２）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＩＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＩＩＩ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩＩを含む結合実体、
（３）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＩＶ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＩＶ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＩＶ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＶ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＶ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＶを含む結合実体、
（４）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列Ｖ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列Ｖ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列Ｖ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列Ｖ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列Ｖ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列Ｖを含む結合実体、
（５）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＶＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＶＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＶＩ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＶＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＶＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＶＩを含む結合実体、
（６）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩを含む結合実体、
（７）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩＩ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩＩを含む結合実体、または
（８）配列番号１～４のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列、配列番号５～８のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列、および配列番号９～１２のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列、ならびに配列番号１７～２０のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列、配列番号２１～２４のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列、および配列番号２５～２８のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列を含む結合実体
である、請求項１に記載の結合実体。

【請求項3】

配列番号１～４のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列、配列番号５～８のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列、および／または配列番号９～１２のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列、ならびに／または
配列番号１７～２０のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列、配列番号２１～２４のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列、および／または配列番号２５～２８のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列
である、請求項１に記載の結合実体。

【請求項4】

以下（１）から（４）のいずれかから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の結合実体：
（１）配列番号１に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号９に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２１に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２５に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（２）配列番号２に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号６に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１０に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２２に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２６に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（３）配列番号３に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号７に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１１に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１９に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２３に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２７に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（４）配列番号４に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２０に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２４に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２８に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体。

【請求項5】

配列番号１３で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２９で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項6】

配列番号１４で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３０で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項7】

配列番号１５で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３１で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項8】

配列番号１６で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３２で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項9】

配列番号３３で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３７で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項10】

配列番号３４で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項11】

配列番号３５で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３９で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項12】

配列番号３６で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号４０で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項13】

（１）配列番号１に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号９に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２１に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２５に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（２）配列番号２に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号６に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１０に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２２に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２６に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（３）配列番号３に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号７に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１１に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１９に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２３に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２７に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、または
（４）配列番号４に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２０に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２４に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２８に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体
である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項14】

（１）配列番号１に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号９に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２１に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２５に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（２）配列番号２に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号６に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１０に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２２に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２６に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（３）配列番号３に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号７に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１１に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１９に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２３に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２７に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、または
（４）配列番号４に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２０に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２４に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２８に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体
である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項15】

前記重鎖可変領域が、配列番号１３～１６のいずれか１つにおける３つのＣＤＲと同一な、または該ＣＤＲと比べて１～３個のアミノ酸残基の突然変異を含む配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号２９～３２のいずれか１つにおける３つのＣＤＲと同一な、または該ＣＤＲと比べて１～３個のアミノ酸残基の突然変異を含む配列を含み、または
前記重鎖が、配列番号３３～３６のいずれか１つにおける３つのＣＤＲと同一な、または該ＣＤＲと比べて１～３個のアミノ酸残基の突然変異を含む配列を含み、前記軽鎖が、配列番号３７～４０のいずれか１つにおける３つのＣＤＲと同一な、または該ＣＤＲと比べて１～３個のアミノ酸残基の突然変異を含む配列を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項16】

前記結合実体は、抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは機能的等価物である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項17】

前記抗原結合フラグメントが、ドメイン抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、またはそれらのエピトープ結合断片である、請求項１６に記載の結合実体。

【請求項18】

前記結合実体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して結合活性を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項19】

前記結合実体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）に対して結合活性を有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項20】

ヒト細胞上のＡＣＥ２へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の結合を遮断する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項21】

ヒト細胞上のＡＣＥ２へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の結合を遮断する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項22】

宿主細胞へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の侵入を防ぐ、請求項１～２１のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項23】

中和抗体である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項24】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のシュードウイルス中和アッセイにおいて、約５０ｎｇ／ｍｌ以下の５０％阻害濃度（ＩＣ５０，ｎｇ／ｍｌ）の中和能を有する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項25】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の生ウイルス中和アッセイにおいて、約５μｇ／ｍｌ以下の５０％阻害濃度（ＩＣ５０，μｇ／ｍｌ）の中和能を有する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の結合実体。

【請求項26】

請求項１～２５のいずれか一項に記載の結合実体の重鎖および／または軽鎖をコードする核酸。

【請求項27】

請求項１～２５のいずれか一項に記載の結合実体と、１つまたは複数の医薬として許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体とを含む、医薬組成物。

【請求項28】

ウイルス性疾患の治療、予防、または診断における使用のための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の結合実体、または請求項２７に記載の医薬組成物。

【請求項29】

請求項１～２５、または２８のいずれか一項に記載の結合実体、または請求項２７または２８に記載の医薬組成物を含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に媒介される障害の治療または予防剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、重症急性呼吸器症候群－コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）のスパイクタンパク質に特異的に結合する抗体および抗原結合フラグメントならびにその抗体を用いる治療、予防および診断方法に関する。

【背景技術】

【0002】

一部のコロナウイルスがヒトに対して種々の疾患症状を引き起こすことが知られており、そのような病原性のコロナウイルスとしては、風邪症候群を引き起こすヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３、ＨＫＵ１のほか、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を引き起こすＭＥＲＳ－ＣｏＶ、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などが知られている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

本開示は、コロナウイルス感染症の治療、予防、または診断のための結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントを提供する。本開示は、特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に起因する呼吸器疾患などのウイルス性疾患の治療、予防、または診断のために有用な結合実体、抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。

【0004】

したがって、本開示は以下を提供する。
（項目Ｘ１）
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列Ｉ～ＶＩＩＩもしくは配列番号１～４のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列Ｉ～ＶＩＩＩもしくは配列番号５～８のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、および／またはＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列Ｉ～ＸＸＸもしくは配列番号９～１２のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、ならびに／または
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩ～ＶＩＩＩもしくは配列番号１７～２０のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩ～ＶＩＩＩもしくは配列番号２１～２４のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、および／またはＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩ～ＶＩＩＩもしくは配列番号２５～２８のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、
を含む、結合実体。
（項目Ｘ２）
（１）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＩＩ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩを含む結合実体、
（２）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＩＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＩＩＩ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩＩを含む結合実体、
（３）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＩＶ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＩＶ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＩＶ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＶ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＶ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＶを含む結合実体、
（４）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列Ｖ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列Ｖ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列Ｖ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列Ｖ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列Ｖ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列Ｖを含む結合実体、
（５）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＶＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＶＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＶＩ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＶＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＶＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＶＩを含む結合実体、
（６）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩを含む結合実体、
（７）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩＩ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩＩを含む結合実体、または
（８）配列番号１～４のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列、配列番号５～８のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列、および配列番号９～１２のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列、ならびに配列番号１７～２０のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列、配列番号２１～２４のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列、および配列番号２５～２８のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列を含む結合実体
である、請求項１に記載の結合実体。
（項目Ｘ３）
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列Ｉは、Ｇ－Ｇ－Ｘ１－Ｆ－Ｘ２－Ｘ３－Ｙ－Ｘ４で表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＴまたはＳ、Ｘ２はＳまたはＧ、Ｘ３はＳまたはＴ、Ｘ４はＡまたはＧであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＩＩは、Ｇ－Ｘ１－Ｓ－Ｘ２－Ｘ３－Ｓ－Ｘ４－Ｎ－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＧまたはＡ、Ｘ２はＩまたはＶ、Ｘ３はＳまたはＮ、Ｘ４はＮまたはＳであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＩＩＩは、Ｇ－Ｙ－Ｎ－Ｆ－Ｉ－Ｇ－Ｙ－Ｙで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＩＶは、Ｇ－Ｆ－Ｓ－Ｌ－Ｘ１－Ｔ－Ｓ－Ａ－Ｘ２－Ｇで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＳまたはＴ、Ｘ２はＥまたはＶであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列Ｖは、Ｇ－Ｆ－Ｘ１－Ｆ－Ｘ２－Ｘ３－Ｓ－Ａで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＴまたはＡ、Ｘ２はＴ、Ｓ、Ｇ、またはＭ、Ｘ３はＳ、Ｍ、またはＴであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＶＩは、Ｇ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｓ－Ｘ１－Ｙ－Ｔで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＳまたはＲであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩは、Ｇ－Ｘ１－Ｘ２－Ｖ－Ｓ－Ｘ３－Ｎ－Ｙで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＩまたはＶ、Ｘ２はＩまたはＴ、Ｘ３はＲまたはＳであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩＩは、Ｇ－Ｆ－Ｘ１－Ｆ－Ｓ－Ｘ２－Ｙ－Ａで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＴまたはＳ、Ｘ２はＮまたはＳであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列Ｉは、Ｉ－Ｉ－Ｐ－Ｘ１－Ｘ２－Ｇ－Ｘ３－Ｘ４で表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＩまたはＭ、Ｘ２はＦ、Ｌ、またはＶ、Ｘ３はＴ、Ｉ、またはＲ、Ｘ４はＡまたはＰであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＩＩは、Ｉ－Ｙ－Ｈ－Ｘ１－Ｇ－Ｘ２－Ｔで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＳまたはＮ、Ｘ２はＳまたはＮであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＩＩＩは、Ｖ－Ｎ－Ｐ－Ｓ－Ｔ－Ｇ－Ｇ－Ｔで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＩＶは、Ｉ－Ｙ－Ｗ－Ｄ－Ｄ－Ｄ－Ｋで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列Ｖは、Ｉ－Ｘ１－Ｘ２－Ｇ－Ｓ－Ｇ－Ｘ３－Ｘ４で表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＶまたはＡ、Ｘ２はＶまたはＡ、Ｘ３はＮまたはＫ、Ｘ４はＴ、Ａ、またはＰであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＶＩは、Ｉ－Ｉ－Ｐ－Ｉ－Ｌ－Ｘ１－Ｉ－Ａで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＤ、Ｇ、またはＮであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩは、Ｘ１－Ｙ－Ｘ２－Ｇ－Ｇ－Ｘ３－Ｔで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＩまたはＬ、Ｘ２はＳまたはＡ、Ｘ３はＳまたはＴであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩＩは、Ｉ－Ｓ－Ｙ－Ｘ１－Ｇ－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４で表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＡ、Ｄ、またはＨ、Ｘ２はＳまたはＴ、Ｘ３はＦ、Ｎ、またはＴ、Ｘ２はＫまたはＥであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列Ｉは、Ｃ－Ａ－Ｒ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｓ－Ｇ－Ｇ－Ｓ－Ｃ－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｗ－Ｆ－Ｄ－Ｐ－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＤまたはＧ、Ｘ２はＬ、Ａ、またはＰ、Ｘ３はＲ、Ｃ、またはＬ、Ｘ４はＹまたはＫ、Ｘ５はＣまたはＧ、Ｘ６はＹまたはＡ、Ｘ７はＳまたはＲ、Ｘ８はＧ、Ｎ、Ｓ、またはＶであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＩＩは、Ｃ－Ａ－Ｒ－Ｘ１－Ｘ２－Ｓ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｄ－Ａ－Ｆ－Ｄ－Ｉ－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＩまたはＶ、Ｘ２はＲまたはＧであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＩＩＩは、Ｃ－Ｔ－Ｖ－Ｐ－Ｒ－Ｐ－Ｇ－Ｋ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｆ－Ｄ－Ｐ－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＩＶは、Ｃ－Ａ－Ｈ－Ｓ－Ｒ－Ｐ－Ｔ－Ｖ－Ｖ－Ｔ－Ｐ－Ａ－Ｇ－Ｉ－Ｙ－Ｆ－Ｑ－Ｈ－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列Ｖは、Ｃ－Ａ－Ｘ１－Ｐ－Ｘ２－Ｃ－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｃ－Ｘ７－Ｄ－Ｘ８－Ｆ－Ｘ９－Ｘ１０－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＡまたはＳ、Ｘ２はＹ、Ｈ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、またはＳ、Ｘ３はＳ、Ｎ、またはＴ、Ｘ４はＧ、Ｓ、Ｒ、Ｉ、Ｎ、またはＴ、Ｘ５はＴ、Ｇ、またはＮ、Ｘ６はＳ、Ｔ、Ｎ、Ｉ、Ｌ、またはＶ、Ｘ７はＹ、Ｆ、Ｓ、Ｈ、Ｒ、Ｄ、Ｌ、またはＱ、Ｘ８はＧまたはＡ、Ｘ９はＤまたはＮ、Ｘ１０はＩ、Ｍ、またはＶであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＶＩは、Ｃ－Ａ－Ｘ１－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｌ－Ｔ－Ｘ２－Ｙ－Ｓ－Ｇ－Ｓ－Ｐ－Ｆ－Ｄ－Ｐ－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＧまたはＲ、Ｘ２はＳまたはＦであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩは、Ｃ－Ａ－Ｒ－Ｄ－Ｌ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｇ－Ｘ４－Ｆ－Ｄ－Ｉ－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＥまたはＧ、Ｘ２はＥまたはＡ、Ｘ３はＡまたはＲ、Ｘ４はＡまたはＧであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩＩは、Ｃ－Ａ－Ｒ－Ｇ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｇ－Ｄ－Ｙ－Ｎ－Ｌ－Ｗ－Ｆ－Ｄ－Ｐ－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＴまたはＳ、Ｘ２はＮまたはＳであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩは、Ｓ－Ｓ－Ｄ－Ｖ－Ｇ－Ｘ１－Ｙ－Ｎ－Ｙで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＧまたはＹであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩＩは、Ｇ－Ｇ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｓ－Ｎ－Ｆで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＶは、Ｓ－Ｓ－Ｄ－Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｙ－Ｎ－Ｘ１で表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＦまたはＹであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列Ｖは、Ｑ－Ｘ１－Ｖ－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｙで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＳまたはＲ、Ｘ２はＲ、Ｓ、またはＤ、Ｘ３はＳまたはＲ、Ｘ４はＳまたはＮであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＶＩは、Ｑ－Ｓ－Ｖ－Ｓ－Ｓ－Ｓ－Ｘ１で表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＹまたはＨであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩは、Ｑ－Ｘ１－Ｘ２－Ｓ－Ｘ３－Ｘ４－Ｙで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＳまたはＤ、Ｘ２はＶまたはＩ、Ｘ３はＳまたはＮ、Ｘ４はＮ、Ｓ、またはＴであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩＩは、Ｓ－Ｓ－Ｄ－Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｙ－Ｎ－Ｙで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩは、Ｄ－Ｖ－Ｓで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩＩは、Ｘ１－Ｈ－Ｎで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＤまたはＥであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＶは、Ｄ－Ｖ－Ｓで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列Ｖは、Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３で表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＧ、Ａ、またはＴ、Ｘ２はＡ、Ｐ、Ｖ、またはＴ、Ｘ３はＳ、Ｔ、またはＹであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＶＩは、Ｇ－Ａ－Ｓで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩは、Ｘ１－Ａ－Ｓで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＧまたはＡであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩＩは、Ｄ－Ｖ－Ｓで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩは、Ｃ－Ｓ－Ｓ－Ｘ１－Ｔ－Ｓ－Ｘ２－Ｓ－Ｘ３－Ｙ－Ｖ－Ｆで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＦまたはＹ、Ｘ２はＳまたはＴ、Ｘ３はＴまたはＳであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩＩは、Ｃ－Ｑ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｔ－Ｓ－Ｅ－Ｖ－Ｖ－Ｆで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＶは、Ｃ－Ｘ１－Ｓ－Ｈ－Ｔ－Ｘ２－Ｓ－Ｓ－Ｔ－Ｐ－Ｘ３－Ｘ４－Ｆで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＮまたはＳ、Ｘ２はＳまたはＴ、Ｘ３はＩまたはＶ、Ｘ４はＩまたはＶであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列Ｖは、Ｃ－Ｘ１－Ｑ－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｆで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＱまたはＭ、Ｘ２はＹ、Ｆ、またはＧ、Ｘ３はＧ、Ｄ、Ｓ、またはＶ、Ｘ４はＳ、Ｎ、Ａ、Ｈ、Ｒ、またはＴ、Ｘ５はＳまたはＬ、Ｘ６はＰまたはＩ、Ｘ７はＷ、Ｆ、またはＹ、Ｘ８はＴまたはＡであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＶＩは、Ｃ－Ｑ－Ｑ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｓ－Ｌ－Ｔ－Ｆで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＹまたはＦ、Ｘ２はＡ、Ｄ、またはＧ、Ｘ３はＳまたはＮであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩは、Ｃ－Ｑ－Ｘ１－Ｙ－Ｘ２－Ｓ－Ｘ３－Ｐ－Ｘ４－Ｔ－Ｆで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＱまたはＫ、Ｘ２はＧまたはＮ、Ｘ３はＳまたはＡ、Ｘ４はＮ、Ｑ、またはＹであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩＩは、Ｃ－Ｓ－Ｓ－Ｙ－Ｔ－Ｓ－Ｘ１－Ｎ－Ｔ－Ｖ－Ｖ－Ｆで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＩ、Ｓ、またはＴである、
上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目１）
配列番号１～４または４９～７６のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列、配列番号５～８または７７～１０４のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列、および／または配列番号９～１２または１０５～１３２のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列、ならびに／または
配列番号１７～２０または１６１～１８８のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列、配列番号２１～２４または１８９～２１６のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列、および／または配列番号２５～２８または２１７～２４４のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列
である、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目２）
以下（１）から（３２）のいずれかから選択される、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体：
（１）（ＮＯＫＳ１）配列番号４９に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号７７に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１０５に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１６１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１８９に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２１７に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（２）（ＮＯＫＳ２）配列番号５０に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号７８に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１０６に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１６２に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１９０に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２１８に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（３）（ＮＯＫＳ３）配列番号５１に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号７９に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１０７に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１６３に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１９１に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２１９に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（４）（ＮＯＫＳ４）配列番号５２に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８０に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１０８に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１６４に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１９２に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２２０に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（５）（ＮＯＫＳ５）配列番号１に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号９に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２１に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２５に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（６）（ＮＯＫＳ６）配列番号５３に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８１に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１０９に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１６５に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１９３に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２２１に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（７）（ＮＯＫＳ７）配列番号５４に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８２に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１１０に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１６６に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１９４に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２２２に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（８）（ＮＯＫＳ８）配列番号５５に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８３に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１１１に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１６７に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１９５に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２２３に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（９）（ＮＯＫＳ９）配列番号５６に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８４に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１１２に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１６８に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１９６に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２２４に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（１０）（ＮＯＫＳ１０）配列番号５７に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８５に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１１３に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１６９に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１９７に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２２５に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（１１）（ＮＯＫＳ１１）配列番号２に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号６に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１０に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２２に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２６に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（１２）（ＮＯＫＳ１２）配列番号５８に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８６に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１１４に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７０に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１９８に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２２６に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（１３）（ＮＯＫＳ１３）配列番号５９に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８７に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１１５に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１９９に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２２７に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（１４）（ＮＯＫＳ１４）配列番号６０に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８８に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１１６に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７２に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２００に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２２８に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（１５）（ＮＯＫＳ１５）配列番号６１に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８９に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１１７に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７３に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２０１に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２２９に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（１６）（ＮＯＫＳ１６）配列番号６２に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号９０に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１１８に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７４に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２０２に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２３０に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（１７）（ＮＯＫＳ１７）配列番号６３に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号９１に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１１９に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７５に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２０３に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２３１に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（１８）（ＮＯＫＳ１８）配列番号６４に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号９２に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２０に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７６に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２０４に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２３２に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（１９）（ＮＯＫＳ１９）配列番号６５に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号９３に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２１に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７７に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２０５に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２３３に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（２０）（ＮＯＫＳ２０）配列番号６６に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号９４に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２２に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７８に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２０６に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２３４に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（２１）（ＮＯＫＳ２１）配列番号６７に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号９５に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２３に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７９に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２０７に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２３５に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（２２）（ＮＯＫＳ２２）配列番号３に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号７に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１１に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１９に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２３に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２７に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（２３）（ＮＯＫＳ２３）配列番号６８に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号９６に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２４に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８０に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２０８に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２３６に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（２４）（ＮＯＫＳ２４）配列番号６９に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号９７に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２５に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２０９に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２３７に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（２５）（ＮＯＫＳ２５）配列番号７０に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号９８に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２６に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８２に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２１０に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２３８に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（２６）（ＮＯＫＳ２６）配列番号７１に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号９９に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２７に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８３に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２１１に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２３９に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（２７）（ＮＯＫＳ２７）配列番号７２に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１００に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２８に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８４に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２１２に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２４０に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（２８）（ＮＯＫＳ２８）配列番号４に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２０に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２４に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２８に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（２９）（ＮＯＫＳ２９）配列番号７３に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０１に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２９に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８５に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２１３に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２４１に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（３０）（ＮＯＫＳ３０）配列番号７４に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０２に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１３０に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８６に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２１４に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２４２に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（３１）（ＮＯＫＳ３１）配列番号７５に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０３に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１３１に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８７に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２１５に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２４３に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（３２）（ＮＯＫＳ３２）配列番号７６に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０４に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１３２に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８８に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２１６に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２４４に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体。
（項目３）（ＮＯＫＳ５）
配列番号１３で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２９で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目４）（ＮＯＫＳ１１）
配列番号１４で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３０で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目５）（ＮＯＫＳ２２）
配列番号１５で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３１で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目６）（ＮＯＫＳ２８）
配列番号１６で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３２で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目７）（ＮＯＫＳ５）
配列番号３３で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３７で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目８）（ＮＯＫＳ１１）
配列番号３４で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目９）（ＮＯＫＳ２２）
配列番号３５で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３９で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目１０）（ＮＯＫＳ２８）
配列番号３６で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号４０で示される配列、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目１１）
（１）（ＮＯＫＳ５）配列番号１に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号９に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２１に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２５に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（２）（ＮＯＫＳ１１）配列番号２に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号６に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１０に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２２に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２６に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（３）（ＮＯＫＳ２２）配列番号３に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号７に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１１に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１９に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２３に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２７に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、または
（４）（ＮＯＫＳ２８）配列番号４に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２０に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２４に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２８に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体
である、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目１２）
（１）（ＮＯＫＳ５）配列番号１に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号９に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２１に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２５に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（２）（ＮＯＫＳ１１）配列番号２に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号６に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１０に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２２に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２６に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、
（３）（ＮＯＫＳ２２）配列番号３に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号７に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１１に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１９に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２３に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２７に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体、または
（４）（ＮＯＫＳ２８）配列番号４に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２に記載の重鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２０に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２４に記載の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号２８に記載の軽鎖ＣＤＲ３、またはそれらの機能的等価配列、またはそれらのアミノ酸配列と少なくとも９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む結合実体
である、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目１３）
前記重鎖可変領域が、配列番号１３～１６または１３３～１６０のいずれか１つにおける３つのＣＤＲと同一な、または該ＣＤＲと比べて１～３個のアミノ酸残基の突然変異を含む配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号２９～３２または２４５～２７２のいずれか１つにおける３つのＣＤＲと同一な、または該ＣＤＲと比べて１～３個のアミノ酸残基の突然変異を含む配列を含み、または
前記重鎖が、配列番号３３～３６または２７３～３００のいずれか１つにおける３つのＣＤＲと同一な、または該ＣＤＲと比べて１～３個のアミノ酸残基の突然変異を含む配列を含み、前記軽鎖が、配列番号３７～４０または３０１～３２８のいずれか１つにおける３つのＣＤＲと同一な、または該ＣＤＲと比べて１～３個のアミノ酸残基の突然変異を含む配列を含む、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目１４）
前記結合実体は、抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは機能的等価物である、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目１５）
前記抗原結合フラグメントが、ドメイン抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、またはそれらのエピトープ結合断片である、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目１６）
前記結合実体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して結合活性を有する、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目１７）
前記結合実体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）に対して結合活性を有する、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目１８）
ヒト細胞上のＡＣＥ２へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の結合を遮断する、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目１９）
ヒト細胞上のＡＣＥ２へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の結合を遮断する、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目２０）
宿主細胞へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の侵入を防ぐ、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目２１）
中和抗体である、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目２２）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のシュードウイルス中和アッセイにおいて、約１ｎｇ／ｍｌ～約５０ｎｇ／ｍｌの５０％阻害濃度（ＩＣ５０，ｎｇ／ｍｌ）の中和能を有する、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目２２Ａ）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のシュードウイルス中和アッセイにおいて、約５０ｎｇ／ｍｌ以下の５０％阻害濃度（ＩＣ５０，ｎｇ／ｍｌ）の中和能を有する、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目２３）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の生ウイルス中和アッセイにおいて、約０．０１μｇ／ｍｌ～約５μｇ／ｍｌの５０％阻害濃度（ＩＣ５０，μｇ／ｍｌ）の中和能を有する、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目２３Ａ）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の生ウイルス中和アッセイにおいて、約５μｇ／ｍｌ以下の５０％阻害濃度（ＩＣ５０，μｇ／ｍｌ）の中和能を有する、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体。
（項目２４）
上記項目のいずれか一項に記載の結合実体の重鎖および／または軽鎖をコードする核酸。
（項目２５）
上記項目のいずれか一項に記載の結合実体と、１つまたは複数の医薬として許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体とを含む、医薬組成物。
（項目２６）
ウイルス性疾患の治療、予防、または診断における使用のための、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体、または上記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２７）
前記ウイルス性疾患は、ベータコロナウイルス属に属するウイルスによって生じるものである、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体、または上記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２８）
前記ウイルス性疾患は、Ｓａｒｂｅｃｏｖｉｒｕｓに属するウイルスによって生じるものである、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体、または上記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２９）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に媒介される障害の治療、予防、または診断における使用のための、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体、または上記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３０）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に媒介される障害を治療、予防、または診断するための方法であって、上記項目のいずれか一項に記載の結合実体、または上記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目３１）
上記項目のいずれか一項に記載の結合実体、または上記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に媒介される障害の治療または予防剤。

【0005】

本開示において、上記の１つまたは複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供され得ることが意図される。なお、本開示のさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。

【0006】

なお、上記した以外の本開示の特徴及び顕著な作用・効果は、以下の発明の実施形態の項及び図面を参照することで、当業者にとって明確となる。

【発明の効果】

【0007】

本開示の結合実体または抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に高い親和性で特異的に結合し、ウイルス感染性を阻害することができる。また本開示の結合実体または抗体は、ＣＯＶＩＤ－１９感染症の予防および治療において重要であり得る。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】図１は、本開示の一実施形態において、本開示の結合実体を用いたｉｎ ｖｉｖｏ防御試験の結果を示す模式図である。

【図2A】図２Ａは、本開示の一実施形態において、ＢＣＲクラスタ１７５９、２１２７、２７９２、７００９についての本開示のＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列Ｉ～ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列Ｉ～ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列Ｉ～ＶＩＩＩを示す模式図である。なお、模式図中のアミノ酸略号の文字の大きさは頻出頻度を示す。

【図2B】図２Ｂは、本開示の一実施形態において、ＢＣＲクラスタ７６０６、８２３４、８５４７、１５４２７についての本開示のＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列Ｉ～ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列Ｉ～ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列Ｉ～ＶＩＩＩを示す模式図である。なお、模式図中のアミノ酸略号の文字の大きさは頻出頻度を示す。

【図3A】図３Ａは、本開示の一実施形態において、ＢＣＲクラスタ１７５９、２１２７、２７９２、７００９についてのＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩ～ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩ～ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩ～ＶＩＩＩを示す模式図である。なお、模式図中のアミノ酸略号の文字の大きさは頻出頻度を示す。

【図3B】図３Ｂは、本開示の一実施形態において、ＢＣＲクラスタ７６０６、８２３４、８５４７、１５４２７についてのＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩ～ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩ～ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩ～ＶＩＩＩを示す模式図である。なお、模式図中のアミノ酸略号の文字の大きさは頻出頻度を示す。

【発明を実施するための形態】

【0009】

以下、本開示を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。

【0010】

以下に本明細書において特に使用される用語の定義および／または基本的技術内容を適宜説明する。

【0011】

本明細書において、「約」とは、後に続く数値の±１０％を意味する。

【0012】

本明細書において、「結合実体」（binding entity）とは、対象となる実体（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の全部または一部など）に対して、好ましくは特異的に、結合する任意の別の実体（例えば、タンパク質分子など）をいう。本明細書において「実体」とは、任意の物質をさし、単一の分子（例えば、タンパク質）またはその複合体（タンパク質の複合体や糖鎖が結合したタンパク質など）であってもよい。結合実体としては、例えば、抗体、一本鎖抗体、重鎖抗体、抗原結合部分、ＶＨＨ抗体を含む。本明細書において、結合実体は、ペプチド、オリゴペプチドまたはタンパク質と結合されてもよく、または融合されていてもよい。

【0013】

本明細書において「フラグメント」とは、長さがｎの全長のポリペプチドまたはポリヌクレオチドに対して、１～ｎ－１までの配列長さを有するポリペプチドまたはポリヌクレオチドをいう。フラグメントの長さは、その目的に応じて、適宜変更することができ、例えば、その長さの下限としては、ポリペプチドの場合、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０およびそれ以上のアミノ酸が挙げられ、ここの具体的に列挙していない整数で表される長さ（例えば、１１など）もまた、下限として適切であり得る。また、ポリヌクレオチドの場合、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００およびそれ以上のヌクレオチドが挙げられ、ここの具体的に列挙していない整数で表される長さ（例えば、１１など）もまた、下限として適切であり得る。本明細書において、このようなフラグメントは、例えば、全長のものがマーカーまたは標的分子として機能する場合、そのフラグメント自体もまたマーカーまたは標的分子としての機能を有する限り、本開示の範囲内に入ることが理解される。

【0014】

本明細書において「機能的等価物」とは、本開示の結合実体（例えば、抗体）の機能（特異的な結合能力、中和抗体の中和能力など）と実質的に同等の機能を有する実体をいう。機能的等価物としては、本開示の結合実体（例えば、抗体）のアミノ酸配列において、１もしくは複数個のアミノ酸の挿入、置換もしくは欠失、またはその一方もしくは両末端への付加されたものを用いることができる。

【0015】

したがって、「抗体、またはその抗原結合フラグメント」の「機能的等価物」には、例えば、抗体の場合、抗原への結合活性、必要であれば抑制活性を有する抗体自体およびそのフラグメント自体のほか、キメラ抗体、ヒト化抗体、多機能抗体、二重特異性またはオリゴ特異性（ｏｌｉｇｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体、単鎖抗体、ｓｃＦｖ、ダイアボディー、ｓｃ（Ｆｖ）_２、ｓｃＦｖ－Ｆｃなども包含されることが理解される。またこのような「機能的等価物」は、「抗体、またはその抗原結合フラグメント」が結合するエピトープと同じエピトープに結合することができる。

【0016】

本明細書において、「中和抗体」とは、ある抗原が生体に対して毒性や感染力などの活性を持つとき、その抗原に結合して活性を減退または消失させる抗体を指す。本明細書において、抗体の活性に関する文脈において「中和」とは、例えば本開示の結合実体（例えば、ＮＯＫＳ５、１１、２２、２８など）が、抗原であるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、そのスパイクタンパク質、及び／またはそのＲＢＤと結合した結果、そのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染力を低下または喪失させることをいう。

【0017】

本明細書において「ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列Ｉ～ＶＩＩＩ」とは、本願発明の各抗体が有する「重鎖ＣＤＲ１配列」のそれぞれについて共通する（コンセンサスのある）配列、または「重鎖ＣＤＲ１配列」のそれぞれの各アミノ酸位置について共通するアミノ酸を当該位置に有する配列をいう。例えば、本願発明の各抗体が有する「重鎖ＣＤＲ１配列」の各位置に共通するアミノ酸がある場合、その位置に当該アミノ酸残基を有し、その他の位置においては任意のアミノ酸残基を有する配列は、「ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列Ｉ～ＶＩＩＩ」ということができる。

【0018】

本明細書において「ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列Ｉ～ＶＩＩＩ」とは、本願発明の各抗体が有する「重鎖ＣＤＲ２配列」のそれぞれについて共通する（コンセンサスのある）配列、または「重鎖ＣＤＲ２配列」のそれぞれの各アミノ酸位置について共通するアミノ酸を当該位置に有する配列をいう。例えば、本願発明の各抗体が有する「重鎖ＣＤＲ２配列」の各位置に共通するアミノ酸がある場合、その位置に当該アミノ酸残基を有し、その他の位置においては任意のアミノ酸残基を有する配列は、「ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列Ｉ～ＶＩＩＩ」ということができる。

【0019】

本明細書において「ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列Ｉ～ＶＩＩＩ」とは、本願発明の各抗体が有する「重鎖ＣＤＲ３配列」のそれぞれについて共通する（コンセンサスのある）配列、または「重鎖ＣＤＲ３配列」のそれぞれの各アミノ酸位置について共通するアミノ酸を当該位置に有する配列をいう。例えば、本願発明の各抗体が有する「重鎖ＣＤＲ３配列」の各位置に共通するアミノ酸がある場合、その位置に当該アミノ酸残基を有し、その他の位置においては任意のアミノ酸残基を有する配列は、「ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列Ｉ～ＶＩＩＩ」ということができる。

【0020】

本明細書において「ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩ～ＶＩＩＩ」とは、本願発明の各抗体が有する「軽鎖ＣＤＲ１配列」のそれぞれについて共通する（コンセンサスのある）配列、または「軽鎖ＣＤＲ１配列」のそれぞれの各アミノ酸位置について共通するアミノ酸を当該位置に有する配列をいう。例えば、本願発明の各抗体が有する「軽鎖ＣＤＲ１配列」の各位置に共通するアミノ酸がある場合、その位置に当該アミノ酸残基を有し、その他の位置においては任意のアミノ酸残基を有する配列は、「ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩ～ＶＩＩＩ」ということができる。

【0021】

本明細書において「ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩ～ＶＩＩＩ」とは、本願発明の各抗体が有する「軽鎖ＣＤＲ２配列」のそれぞれについて共通する（コンセンサスのある）配列、または「軽鎖ＣＤＲ２配列」のそれぞれの各アミノ酸位置について共通するアミノ酸を当該位置に有する配列をいう。例えば、本願発明の各抗体が有する「軽鎖ＣＤＲ２配列」の各位置に共通するアミノ酸がある場合、その位置に当該アミノ酸残基を有し、その他の位置においては任意のアミノ酸残基を有する配列は、「ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩ～ＶＩＩＩ」ということができる。

【0022】

本明細書において「ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩ～ＶＩＩＩ」とは、本願発明の各抗体が有する「軽鎖ＣＤＲ３配列」のそれぞれについて共通する（コンセンサスのある）配列、または「軽鎖ＣＤＲ３配列」のそれぞれの各アミノ酸位置について共通するアミノ酸を当該位置に有する配列をいう。例えば、本願発明の各抗体が有する「軽鎖ＣＤＲ３配列」の各位置に共通するアミノ酸がある場合、その位置に当該アミノ酸残基を有し、その他の位置においては任意のアミノ酸残基を有する配列は、「ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩ～ＶＩＩＩ」ということができる。

【0023】

（好ましい実施形態）
以下に本開示の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本開示のよりよい理解のために提供されるものであり、本開示の範囲は以下の記載に限定されるべきでない。したがって、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本開示の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本開示の以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができる。

【0024】

本開示の一局面において、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列Ｉ～ＶＩＩＩもしくは配列番号１～４のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列Ｉ～ＶＩＩＩもしくは配列番号５～８のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、および／またはＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列Ｉ～ＸＸＸもしくは配列番号９～１２のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、ならびに／または
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩ～ＶＩＩＩもしくは配列番号１７～２０のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩ～ＶＩＩＩもしくは配列番号２１～２４のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、および／またはＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩ～ＶＩＩＩもしくは配列番号２５～２８のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列のいずれか１つ、
を含む、結合実体が提供される。

【0025】

一実施形態において、本開示の結合実体は、
（１）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＩＩ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩを含む結合実体、
（２）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＩＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＩＩＩ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩＩを含む結合実体、
（３）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＩＶ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＩＶ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＩＶ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＶ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＶ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＶを含む結合実体、
（４）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列Ｖ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列Ｖ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列Ｖ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列Ｖ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列Ｖ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列Ｖを含む結合実体、
（５）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＶＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＶＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＶＩ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＶＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＶＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＶＩを含む結合実体、
（６）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩを含む結合実体、
（７）ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩＩ、ならびにＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩＩ、およびＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩＩを含む結合実体、または
（８）配列番号１～４のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列、配列番号５～８のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列、および配列番号９～１２のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列、ならびに配列番号１７～２０のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列、配列番号２１～２４のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列、および配列番号２５～２８のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列を含む結合実体
とすることができる。

【0026】

一実施形態において、本開示のＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列Ｉ～ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列Ｉ～ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列Ｉ～ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩ～ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩ～ＶＩＩＩ、ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩ～ＶＩＩＩは、それぞれ、図２Ａ、２Ｂ、および３Ａ、３Ｂに示すようなものとすることができ、例えば、以下のものとすることができる：
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列Ｉは、Ｇ－Ｇ－Ｘ１－Ｆ－Ｘ２－Ｘ３－Ｙ－Ｘ４で表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＴまたはＳ、Ｘ２はＳまたはＧ、Ｘ３はＳまたはＴ、Ｘ４はＡまたはＧであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＩＩは、Ｇ－Ｘ１－Ｓ－Ｘ２－Ｘ３－Ｓ－Ｘ４－Ｎ－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＧまたはＡ、Ｘ２はＩまたはＶ、Ｘ３はＳまたはＮ、Ｘ４はＮまたはＳであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＩＩＩは、Ｇ－Ｙ－Ｎ－Ｆ－Ｉ－Ｇ－Ｙ－Ｙで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＩＶは、Ｇ－Ｆ－Ｓ－Ｌ－Ｘ１－Ｔ－Ｓ－Ａ－Ｘ２－Ｇで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＳまたはＴ、Ｘ２はＥまたはＶであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列Ｖは、Ｇ－Ｆ－Ｘ１－Ｆ－Ｘ２－Ｘ３－Ｓ－Ａで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＴまたはＡ、Ｘ２はＴ、Ｓ、Ｇ、またはＭ、Ｘ３はＳ、Ｍ、またはＴであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＶＩは、Ｇ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｓ－Ｘ１－Ｙ－Ｔで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＳまたはＲであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩは、Ｇ－Ｘ１－Ｘ２－Ｖ－Ｓ－Ｘ３－Ｎ－Ｙで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＩまたはＶ、Ｘ２はＩまたはＴ、Ｘ３はＲまたはＳであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩＩは、Ｇ－Ｆ－Ｘ１－Ｆ－Ｓ－Ｘ２－Ｙ－Ａで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＴまたはＳ、Ｘ２はＮまたはＳであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列Ｉは、Ｉ－Ｉ－Ｐ－Ｘ１－Ｘ２－Ｇ－Ｘ３－Ｘ４で表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＩまたはＭ、Ｘ２はＦ、Ｌ、またはＶ、Ｘ３はＴ、Ｉ、またはＲ、Ｘ４はＡまたはＰであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＩＩは、Ｉ－Ｙ－Ｈ－Ｘ１－Ｇ－Ｘ２－Ｔで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＳまたはＮ、Ｘ２はＳまたはＮであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＩＩＩは、Ｖ－Ｎ－Ｐ－Ｓ－Ｔ－Ｇ－Ｇ－Ｔで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＩＶは、Ｉ－Ｙ－Ｗ－Ｄ－Ｄ－Ｄ－Ｋで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列Ｖは、Ｉ－Ｘ１－Ｘ２－Ｇ－Ｓ－Ｇ－Ｘ３－Ｘ４で表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＶまたはＡ、Ｘ２はＶまたはＡ、Ｘ３はＮまたはＫ、Ｘ４はＴ、Ａ、またはＰであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＶＩは、Ｉ－Ｉ－Ｐ－Ｉ－Ｌ－Ｘ１－Ｉ－Ａで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＤ、Ｇ、またはＮであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩは、Ｘ１－Ｙ－Ｘ２－Ｇ－Ｇ－Ｘ３－Ｔで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＩまたはＬ、Ｘ２はＳまたはＡ、Ｘ３はＳまたはＴであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩＩは、Ｉ－Ｓ－Ｙ－Ｘ１－Ｇ－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４で表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＡ、Ｄ、またはＨ、Ｘ２はＳまたはＴ、Ｘ３はＦ、Ｎ、またはＴ、Ｘ２はＫまたはＥであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列Ｉは、Ｃ－Ａ－Ｒ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｓ－Ｇ－Ｇ－Ｓ－Ｃ－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｗ－Ｆ－Ｄ－Ｐ－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＤまたはＧ、Ｘ２はＬ、Ａ、またはＰ、Ｘ３はＲ、Ｃ、またはＬ、Ｘ４はＹまたはＫ、Ｘ５はＣまたはＧ、Ｘ６はＹまたはＡ、Ｘ７はＳまたはＲ、Ｘ８はＧ、Ｎ、Ｓ、またはＶであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＩＩは、Ｃ－Ａ－Ｒ－Ｘ１－Ｘ２－Ｓ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｄ－Ａ－Ｆ－Ｄ－Ｉ－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＩまたはＶ、Ｘ２はＲまたはＧであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＩＩＩは、Ｃ－Ｔ－Ｖ－Ｐ－Ｒ－Ｐ－Ｇ－Ｋ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｆ－Ｄ－Ｐ－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＩＶは、Ｃ－Ａ－Ｈ－Ｓ－Ｒ－Ｐ－Ｔ－Ｖ－Ｖ－Ｔ－Ｐ－Ａ－Ｇ－Ｉ－Ｙ－Ｆ－Ｑ－Ｈ－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列Ｖは、Ｃ－Ａ－Ｘ１－Ｐ－Ｘ２－Ｃ－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｃ－Ｘ７－Ｄ－Ｘ８－Ｆ－Ｘ９－Ｘ１０－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＡまたはＳ、Ｘ２はＹ、Ｈ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、またはＳ、Ｘ３はＳ、Ｎ、またはＴ、Ｘ４はＧ、Ｓ、Ｒ、Ｉ、Ｎ、またはＴ、Ｘ５はＴ、Ｇ、またはＮ、Ｘ６はＳ、Ｔ、Ｎ、Ｉ、Ｌ、またはＶ、Ｘ７はＹ、Ｆ、Ｓ、Ｈ、Ｒ、Ｄ、Ｌ、またはＱ、Ｘ８はＧまたはＡ、Ｘ９はＤまたはＮ、Ｘ１０はＩ、Ｍ、またはＶであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＶＩは、Ｃ－Ａ－Ｘ１－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｌ－Ｔ－Ｘ２－Ｙ－Ｓ－Ｇ－Ｓ－Ｐ－Ｆ－Ｄ－Ｐ－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＧまたはＲ、Ｘ２はＳまたはＦであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩは、Ｃ－Ａ－Ｒ－Ｄ－Ｌ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｇ－Ｘ４－Ｆ－Ｄ－Ｉ－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＥまたはＧ、Ｘ２はＥまたはＡ、Ｘ３はＡまたはＲ、Ｘ４はＡまたはＧであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス重鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩＩは、Ｃ－Ａ－Ｒ－Ｇ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｇ－Ｄ－Ｙ－Ｎ－Ｌ－Ｗ－Ｆ－Ｄ－Ｐ－Ｗで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＴまたはＳ、Ｘ２はＮまたはＳであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩは、Ｓ－Ｓ－Ｄ－Ｖ－Ｇ－Ｘ１－Ｙ－Ｎ－Ｙで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＧまたはＹであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＩＩは、Ｇ－Ｇ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｓ－Ｎ－Ｆで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＩＶは、Ｓ－Ｓ－Ｄ－Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｙ－Ｎ－Ｘ１で表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＦまたはＹであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列Ｖは、Ｑ－Ｘ１－Ｖ－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｙで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＳまたはＲ、Ｘ２はＲ、Ｓ、またはＤ、Ｘ３はＳまたはＲ、Ｘ４はＳまたはＮであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＶＩは、Ｑ－Ｓ－Ｖ－Ｓ－Ｓ－Ｓ－Ｘ１で表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＹまたはＨであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩは、Ｑ－Ｘ１－Ｘ２－Ｓ－Ｘ３－Ｘ４－Ｙで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＳまたはＤ、Ｘ２はＶまたはＩ、Ｘ３はＳまたはＮ、Ｘ４はＮ、Ｓ、またはＴであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ１配列ＶＩＩＩは、Ｓ－Ｓ－Ｄ－Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｙ－Ｎ－Ｙで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩは、Ｄ－Ｖ－Ｓで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＩＩは、Ｘ１－Ｈ－Ｎで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＤまたはＥであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＩＶは、Ｄ－Ｖ－Ｓで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列Ｖは、Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３で表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＧ、Ａ、またはＴ、Ｘ２はＡ、Ｐ、Ｖ、またはＴ、Ｘ３はＳ、Ｔ、またはＹであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＶＩは、Ｇ－Ａ－Ｓで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩは、Ｘ１－Ａ－Ｓで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＧまたはＡであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ２配列ＶＩＩＩは、Ｄ－Ｖ－Ｓで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩは、Ｃ－Ｓ－Ｓ－Ｘ１－Ｔ－Ｓ－Ｘ２－Ｓ－Ｘ３－Ｙ－Ｖ－Ｆで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＦまたはＹ、Ｘ２はＳまたはＴ、Ｘ３はＴまたはＳであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＩＩは、Ｃ－Ｑ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｔ－Ｓ－Ｅ－Ｖ－Ｖ－Ｆで表されるアミノ酸配列であり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＩＶは、Ｃ－Ｘ１－Ｓ－Ｈ－Ｔ－Ｘ２－Ｓ－Ｓ－Ｔ－Ｐ－Ｘ３－Ｘ４－Ｆで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＮまたはＳ、Ｘ２はＳまたはＴ、Ｘ３はＩまたはＶ、Ｘ４はＩまたはＶであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列Ｖは、Ｃ－Ｘ１－Ｑ－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｆで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＱまたはＭ、Ｘ２はＹ、Ｆ、またはＧ、Ｘ３はＧ、Ｄ、Ｓ、またはＶ、Ｘ４はＳ、Ｎ、Ａ、Ｈ、Ｒ、またはＴ、Ｘ５はＳまたはＬ、Ｘ６はＰまたはＩ、Ｘ７はＷ、Ｆ、またはＹ、Ｘ８はＴまたはＡであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＶＩは、Ｃ－Ｑ－Ｑ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｓ－Ｌ－Ｔ－Ｆで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＹまたはＦ、Ｘ２はＡ、Ｄ、またはＧ、Ｘ３はＳまたはＮであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩは、Ｃ－Ｑ－Ｘ１－Ｙ－Ｘ２－Ｓ－Ｘ３－Ｐ－Ｘ４－Ｔ－Ｆで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＱまたはＫ、Ｘ２はＧまたはＮ、Ｘ３はＳまたはＡ、Ｘ４はＮ、Ｑ、またはＹであり、
ＣＯＶＩＤ－１９コンセンサス軽鎖ＣＤＲ３配列ＶＩＩＩは、Ｃ－Ｓ－Ｓ－Ｙ－Ｔ－Ｓ－Ｘ１－Ｎ－Ｔ－Ｖ－Ｖ－Ｆで表されるアミノ酸配列であり、ここでＸ１はＩ、Ｓ、またはＴである。

【0027】

本開示の一局面において、配列番号１～４または４９～７６のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列、配列番号５～８または７７～１０４のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列、および／または配列番号９～１２または１０５～１３２のいずれか１つに記載の重鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列、ならびに／または配列番号１７～２０または１６１～１８８のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ１もしくはその機能的等価配列、配列番号２１～２４または１８９～２１６のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ２もしくはその機能的等価配列、および／または配列番号２５～２８または２１７～２４４のいずれか１つに記載の軽鎖ＣＤＲ３もしくはその機能的等価配列を含む、結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントが提供される。本開示の結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、コロナウイルス感染症の治療、予防、または診断のためのツールとして有用である。

【0028】

本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に結合する、結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントを提供する。本開示の結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、とりわけ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の活性を阻害するか、または中和するのに有用である。ある実施形態において、結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、ウイルスのその宿主細胞受容体ＡＣＥ２への結合を阻害し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスの宿主細胞への侵入を防ぐのに有用である。ある実施形態において、結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、ウイルスの細胞から細胞への伝達を阻害することにより、機能する。一実施形態において、結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の少なくとも１つの症状を予防し、治療し、または改善する際に有用である。一実施形態において、結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有するか、もしくは有するリスクのある被験者に予防的にまたは治療的に投与される。

【0029】

本開示において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に特異的に結合し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質のＡＣＥ２との相互作用を調節する結合実体、抗体、およびその抗原結合フラグメントが提供される。抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に高親和性で結合する。一実施形態において、本開示の抗体は中和抗体である。ある実施形態において、本開示の中和抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質のＡＣＥ２への結合を遮断し、および／または宿主細胞のウイルス感染性を阻害し、または中和する。ある実施形態において、中和抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に罹患している対象を治療するのに有用である。一実施形態において、本開示の結合実体、抗体、またはそのフラグメントは、被験者に投与されると、被験者においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のようなウイルスによる感染症の罹患リスクを低減することができる。

【0030】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質は、その宿主細胞の受容体であるＡＣＥ２にＳ１サブユニットに存在する約２２０アミノ酸長の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）を介して結合する。Ｌａｎらは、Ｎａｔｕｒｅ（５８１巻、２１５～２２０頁、２０２０年）において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＤが、スパイクタンパク質の３１９アミノ酸残基～５４１アミノ酸残基に位置することを示した。

【0031】

本開示の結合実体（例えば、抗体）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に特異的に結合し、かつＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を中和する能力がある。中和アッセイは、本願明細書の実施例にて記載されるように、または本技術分野で公知の他の方法を用いて実施してもよい。「５０％阻害濃度」（ＩＣ５０）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の５０％中和に要求される阻害剤（例えば本開示の抗体）の濃度を表す。より低いＩＣ５０値がより強力な阻害剤に対応する。

【0032】

一実施形態において、本開示の結合実体（例えば、抗体）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のシュードウイルス中和アッセイにおいて、約１ｎｇ／ｍｌ～約５０ｎｇ／ｍｌ、または約２ｎｇ／ｍｌ～約３０ｎｇ／ｍｌ、または約３ｎｇ／ｍｌ～約２０ｎｇ／ｍｌの５０％阻害濃度（ＩＣ５０，ｎｇ／ｍｌ）の中和能を有する。他の実施形態において、本開示の結合実体（例えば、抗体）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の生ウイルス中和アッセイにおいて、約０．０１μｇ／ｍｌ～約５μｇ／ｍｌ、または約０．０５μｇ／ｍｌ～約３μｇ／ｍｌ、または約０．１μｇ／ｍｌ～約２μｇ／ｍｌの５０％阻害濃度（ＩＣ５０，μｇ／ｍｌ）の中和能を有する。

【0033】

本開示の結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、全長（例えば、ＩｇＧ１もしくはＩｇＧ３抗体）であり得るか、または抗原結合部分（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、もしくはｓｃＦｖフラグメント）のみを含むことができる、一実施形態において、本開示の結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、例えば、宿主において持続的に存在し得るように修飾されることもできる。

【0034】

一実施形態において、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に特異的に結合する結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントを提供する。一実施形態において、抗体は完全ヒトモノクローナル抗体であり得る。本開示の、結合実体、抗体、およびその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）内のエピトープに結合する。一実施形態において、本開示の結合実体、抗体、およびその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２単離物のスパイクタンパク質に結合する。

【0035】

一実施形態において、本開示における抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の重鎖ＣＤＲ１は、配列番号１～４または４９～７６のいずれか１つにより表されるアミノ酸配列を含み、またはそれからなる。また一実施形態において、本開示における抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の重鎖ＣＤＲ２は、配列番号５～８または７７～１０４のいずれか１つにより表されるアミノ酸配列を含み、またはそれからなる。また一実施形態において、本開示における抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の重鎖ＣＤＲ３は、配列番号９～１２または１０５～１３２のいずれか１つにより表されるアミノ酸配列を含み、またはそれからなる。

【0036】

本開示における、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３の組み合わせの具体例として、以下のものを挙げることができる。
（１）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号４９、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号７７、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１０５、
（２）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号５０、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号７８、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１０６、
（３）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号５１、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号７９、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１０７、
（４）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号５２、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号８０、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１０８、
（５）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号１、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号５、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号９、
（６）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号５３、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号８１、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１０９、
（７）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号５４、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号８２、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１１０、
（８）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号５５、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号８３、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１１１、
（９）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号５６、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号８４、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１１２、
（１０）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号５７、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号８５、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１１３、
（１１）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号２、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号６、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１０、
（１２）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号５８、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号８６、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１１４、
（１３）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号５９、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号８７、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１１５、
（１４）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号６０、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号８８、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１１６、
（１５）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号６１、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号８９、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１１７、
（１６）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号６２、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号９０、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１１８、
（１７）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号６３、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号９１、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１１９、
（１８）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号６４、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号９２、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１２０、
（１９）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号６５、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号９３、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１２１、
（２０）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号６６、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号９４、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１２２、
（２１）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号６７、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号９５、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１２３、
（２２）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号３、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号７、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１１、
（２３）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号６８、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号９６、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１２４、
（２４）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号６９、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号９７、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１２５、
（２５）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号７０、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号９８、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１２６、
（２６）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号７１、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号９９、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１２７、
（２７）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号７２、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号１００、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１２８、
（２８）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号４、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号８、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１２、
（２９）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号７３、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号１０１、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１２９、
（３０）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号７４、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号１０２、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１３０、
（３１）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号７５、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号１０３、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１３１、
（３２）重鎖ＣＤＲ１＝配列番号７６、重鎖ＣＤＲ２＝配列番号１０４、重鎖ＣＤＲ３＝配列番号１３２。

【0037】

ある実施形態において、本開示の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３には、上記のいずれかで表されるアミノ酸配列のそれぞれと、例えば少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＤＲ配列も含まれる。

【0038】

またある実施形態において、本開示の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３には、上記のアミノ酸配列のそれぞれについて、１個または数個、例えば、２または３個のアミノ酸が置換、欠失もしくは付加されたアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３も含まれる。

【0039】

一実施形態において、本開示における抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の軽鎖ＣＤＲ１は、配列番号１７～２０または１６１～１８８のいずれか１つにより表されるアミノ酸配列を含み、またはそれからなる。また一実施形態において、本開示における抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の軽鎖ＣＤＲ２は、配列番号２１～２４または１８９～２１６のいずれか１つにより表されるアミノ酸配列を含み、またはそれからなる。また一実施形態において、本開示における抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の軽鎖ＣＤＲ３は、配列番号２５～２８または２１７～２４４のいずれか１つにより表されるアミノ酸配列を含み、またはそれからなる。

【0040】

本開示における、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３の組み合わせの具体例として、以下のものを挙げることができる。
（３３）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１６１、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号１８９、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２１７、
（３４）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１６２、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号１９０、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２１８、
（３５）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１６３、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号１９１、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２１９、
（３６）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１６４、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号１９２、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２２０、
（３７）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１７、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２１、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２５、
（３８）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１６５、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号１９３、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２２１、
（３９）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１６６、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号１９４、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２２２、
（４０）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１６７、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号１９５、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２２３、
（４１）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１６８、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号１９６、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２２４、
（４２）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１６９、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号１９７、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２２５、
（４３）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１８、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２２、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２６、
（４４）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１７０、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号１９８、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２２６、
（４５）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１７１、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号１９９、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２２７、
（４６）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１７２、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２００、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２２８、
（４７）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１７３、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２０１、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２２９、
（４８）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１７４、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２０２、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２３０、
（４９）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１７５、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２０３、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２３１、
（５０）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１７６、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２０４、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２３２、
（５１）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１７７、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２０５、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２３３、
（５２）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１７８、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２０６、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２３４、
（５３）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１７９、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２０７、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２３５、
（５４）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１９、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２３、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２７、
（５５）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１８０、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２０８、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２３６、
（５６）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１８１、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２０９、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２３７、
（５７）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１８２、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２１０、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２３８、
（５８）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１８３、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２１１、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２３９、
（５９）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１８４、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２１２、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２４０、
（６０）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号２０、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２４、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２８１
（６１）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１８５、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２１３、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２４１、
（６２）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１８６、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２１４、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２４２、
（６３）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１８７、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２１５、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２４３、
（６４）軽鎖ＣＤＲ１＝配列番号１８８、軽鎖ＣＤＲ２＝配列番号２１６、軽鎖ＣＤＲ３＝配列番号２４４、

【0041】

ある実施形態において、本開示の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３には、上記のいずれかで表されるアミノ酸配列のそれぞれと、例えば少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＤＲ配列も含まれる。

【0042】

またある実施形態において、本開示の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３には、上記のアミノ酸配列のそれぞれについて、１個または数個、例えば、２または３個のアミノ酸が置換、欠失もしくは付加されたアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３も含まれる。

【0043】

また一実施形態において、本開示の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の重鎖ＣＤＲ１～３および軽鎖ＣＤＲ１～３の組み合わせは、例えば、（５）と（３７）、（１１）と（４３）、（２２）と（５４）、（２８）と（６０）、などを挙げることができる。

【0044】

一実施形態において、本開示における結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１３～１６または１３３～１６０のいずれか１つで表されるアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖可変領域を含むことができる。

【0045】

ある実施形態において、本開示における結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１３～１６または１３３～１６０のいずれか１つで表されるアミノ酸配列と、例えば少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはからなる重鎖可変領域を含むことができる。

【0046】

またある実施形態において、本開示における結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１３～１６または１３３～１６０のいずれか１つで表されるアミノ酸配列について、１個または数個、例えば、２または３個のアミノ酸が置換、欠失もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、またはからなる重鎖可変領域を含むことができる。

【0047】

また他の実施形態において、本開示における結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２９～３２または２４５～２７２のいずれか１つで表されるアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖可変領域を含むことができる。

【0048】

他の実施形態において、本開示における結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２９～３２または２４５～２７２のいずれか１つで表されるアミノ酸配列と、例えば少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはからなる軽鎖可変領域を含むことができる。

【0049】

またある実施形態において、本開示における結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２９～３２または２４５～２７２のいずれか１つで表されるアミノ酸配列について、１個または数個、例えば、２または３個のアミノ酸が置換、欠失もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、またはからなる軽鎖可変領域を含むことができる。

【0050】

上記の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントの例として、例えば、配列番号３３～３６または２７３～３００のいずれか１つで表されるアミノ酸配列、及び配列番号３７～４０または３０１～３２８のいずれか１つで表されるアミノ酸配列を含む、またはからなる抗体が挙げられる。

【0051】

またある実施形態において、本開示における結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３３～３６または２７３～３００のいずれか１つで表されるアミノ酸配列について、１個または数個、例えば、２または３個のアミノ酸が置換、欠失もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、またはからなる軽鎖可変領域を含むことができる。

【0052】

また他の実施形態において、本開示における結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３７～４０または３０１～３２８のいずれか１つで表されるアミノ酸配列について、１個または数個、例えば、２または３個のアミノ酸が置換、欠失もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、またはからなる軽鎖可変領域を含むことができる。

【0053】

本開示の抗体の作製方法は特に限定されず、アミノ酸から合成してもよいし、本開示の結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントをコードするＤＮＡを当業者に知られた方法により宿主細胞に組み込んで産生させてもよい。

【0054】

本開示はまた、上記のような本開示の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のいずれかに含有される６つのＣＤＲのセット（すなわち、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３）を含む結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントも提供する。ある種の実施形態において、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３アミノ酸配列セットは、配列番号１－５－９－１７－２１－２５（例えば、ＮＯＫＳ５）；配列番号２－６－１０－１８－２２－２６（例えば、ＮＯＫＳ１１）；配列番号３－７－１１－１９－２３－２７（例えば、ＮＯＫＳ２２）；配列番号４－８－１２－２０－２４－２８（例えば、ＮＯＫＳ２８）からなる群より選択される。

【0055】

一実施形態において、本開示は、上記のような本開示の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の組み合わせ（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）に含有される６つのＣＤＲのセット（すなわち、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３）を含む結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントを提供する。例えば、本開示は、配列番号１３／２９（例えば、ＮＯＫＳ５）；配列番号１４／２０（例えば、ＮＯＫＳ１１）；配列番号１５／３１（例えば、ＮＯＫＳ２２；配列番号１６／３２（例えば、ＮＯＫＳ２８）からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対に含有されるＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３アミノ酸配列セットを含む抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定する方法および技術は、本技術分野において周知であり、これを用いて、本明細書において開示される特定されたＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定することができる。ＣＤＲの境界を同定するために用いられる典型的な手法は、例えば、Ｋａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、およびＡｂＭ定義を含む。Ｋａｂａｔ定義は配列可変性に基づき、Ｃｈｏｔｈｉａ定義は構造上のループ領域の位置に基づき、ＡｂＭ定義はＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの２つのアプローチを採用したものである。

【0056】

本開示はまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への特異的結合について、重鎖可変領域のＣＤＲおよび軽鎖可変領域のＣＤＲを含む結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントと競合する結合実体、抗体ならびにその抗原結合フラグメントも提供することができ、重鎖可変領域および軽鎖可変領域としては上記のようなアミノ酸配列を挙げることができる。

【0057】

本開示はまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への結合について、重鎖可変領域のＣＤＲおよび軽鎖可変領域のＣＤＲを含む参照抗体またはその抗原結合フラグメントと交差競合する結合実体、抗体ならびにその抗原結合フラグメントも提供することができ、重鎖可変領域および軽鎖可変領域としては上記のようなアミノ酸配列を挙げることができる。

【0058】

本開示はまた、ＡＣＥ２へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質結合を遮断する結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントも提供する。ある実施形態において、ＡＣＥ２へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質結合を遮断する結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、ＡＣＥ２と同一のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質上のエピトープに結合するか、もしくはＡＣＥ２と異なるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質上のエピトープに結合し得る。ある実施形態において、本開示は、ヒトＡＣＥ２へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の結合を遮断する結合実体、抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。

【0059】

一実施形態において、本開示の結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の受容体結合ドメインにおける第１のエピトープに対する第１の結合特異性、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の受容体結合ドメインにおける第２のエピトープに対する第２の結合特異性を含む二重特異性であり、第１および第２のエピトープは別個であり、オーバーラップしない。

【0060】

他の局面において、本開示は、上記のような重鎖可変領域のアミノ酸配列のいずれかをコードする核酸分子を提供し、一実施形態において、そのような核酸分子は、配列番号４１～４４または３２９～３５６のいずれか１つの核酸配列、またはそれに対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含む。本明細書において、「核酸分子」および「核酸」は交換可能に使用され、ヌクレオチドの重合体が意図される。

【0061】

本発明はまた、上記のような軽鎖可変領域のアミノ酸配列のいずれかをコードする核酸分子を提供し、一実施形態において、そのような核酸分子は、配列番号４５～４８または３５７～３８４のいずれか１つの核酸配列、またはそれに対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含む。

【0062】

一実施形態において、本開示の結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントにおける重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、重鎖可変領域アミノ酸配列、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、軽鎖ＣＤＲ３、軽鎖可変領域アミノ酸配列、重鎖配列、軽鎖配列、重鎖可変領域核酸配列、軽鎖可変領域核酸配列の各配列番号の組み合わせは、例えば、以下の表のものを挙げることができる。

【表A】

【0063】

一実施形態において、本開示は、本開示の結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域または軽鎖可変領域を含むポリペプチドを発現する能力を有する組換え発現ベクターを提供することもできる。例えば、本開示は、上述の核酸分子、または上述の重鎖可変領域、軽鎖可変領域、および／またはＣＤＲ配列のいずれかをコードする核酸分子を含む組換え発現ベクターを含むことができる。このようなベクターが導入される宿主細胞や、結合実体、抗体または抗体フラグメントの産生が可能となる条件下で宿主細胞を培養すること、及び産生される結合実体、抗体および抗体フラグメントを回収することにより、結合実体、抗体またはその部分を産生する方法もまた、本開示の範囲に含むことができる。

【0064】

他の局面において、本開示は、治療上有効量の、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つの組換えモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、および薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本開示の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体と他の治療剤とを併用することもできる。１つの実施形態において、当該他の治療剤は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体と有利に併用される任意の剤である。抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体と有利に併用される典型的な剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に結合し、および／もしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を阻害する他の剤（他の抗体またはその抗原結合フラグメントなどを含む）、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に直接的に結合しないが、宿主細胞の感染性を含むウイルス活性を阻害する剤を含むが、これらに限定されない。

【0065】

他の局面において、本開示は、本開示の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体、または当該抗体の抗原結合部分を用いて、被験者においてウイルス感染症のようなＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と関連する疾患または障害を治療する方法を提供することができる。治療方法は、治療上有効量の本開示の結合実体、抗体または抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を、それを必要とする被験者に投与することを含む。治療される障害は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性の阻害により、好転し、改善され、阻害され、または予防される任意の疾患または状態である。一実施形態において、本開示は、治療上有効量の本開示の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体もしくはその抗原結合フラグメントを、それを必要とする被験者に投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の少なくとも１つの症状を予防し、治療し、または改善する方法を提供する。一実施形態において、本開示は、本開示の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体を投与することにより、被験者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の少なくとも１つの症状もしくは徴候の重症度を改善し、または低減する方法を提供することができる。少なくとも１つの症状または徴候は、肺における炎症、肺胞の損傷、発熱、咳、息切れ、下痢、臓器不全、肺炎、敗血性ショックからなる群より選択されることができる。一実施形態において、本開示は、被験者に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に結合し、宿主細胞受容体ＡＣＥ２へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２結合を遮断する有効量の本開示の抗体またはそのフラグメントを投与することを含む、被験者においてウイルス負荷を低減する方法を提供することができる。一実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有するか、または有するリスクのある対象に予防的にまたは治療的に投与されることができる。他の実施形態において、本開示の結合実体、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、ウイルス性疾患の治療、予防、または診断に使用することができ、ウイルス性疾患としては、ベータコロナウイルス属に属するウイルスによって生じるものや、例えばＳａｒｂｅｃｏｖｉｒｕｓに属するウイルスによって生じるものが含まれる。

【0066】

一実施形態において、本開示の結合実体、抗体またはその抗原結合フラグメントは、第２の治療剤と併用して被験者に投与されることができる。第２の治療剤は、抗炎症薬、抗感染症薬、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に対する異なる抗体、抗ウイルス薬、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のためのワクチン、抗酸化剤のような栄養補助剤、ならびに本技術分野において公知の任意の他の薬物および治療からなる群から選択される。一実施形態において、第２の治療剤は、本開示の結合実体、抗体もしくはその抗原結合フラグメントに関連する何らかの副作用を低減する剤であってもよい。本開示の結合実体、抗体またはそのフラグメントは、皮下、静脈内、皮内、腹腔内、経口、筋肉内、または頭蓋内投与されることができる。１つの実施形態において、本開示の結合実体、抗体またはそのフラグメントは、被験者の血清中の抗体の最大濃度を達成するため、１回の静脈内注射として投与される。

【0067】

本開示はまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の結合および／またはその活性を遮断することで好転する疾患または障害を治療するための医薬の製造における本開示の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体またはその抗原結合フラグメントの使用も含む。

【0068】

本開示の抗体の「抗原結合部分」、「抗原結合フラグメント」、または「抗体フラグメント」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つまたはそれ以上のフラグメントを指す。抗体フラグメントは、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、ＣＤＲを含有するフラグメント、または単離されたＣＤＲを含む。一実施形態において、抗体の抗原結合フラグメントは、例えば、タンパク質消化、または抗体可変領域、または定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を伴う組換え遺伝子操作などの任意の適切な手法を用いて、完全抗体分子から得ることができる。

【0069】

本開示の結合実体、抗体、またはそのフラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に結合することにより機能する。一実施形態において、本開示の結合実体、抗体、またはそのフラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）の１つまたはそれ以上のアミノ酸に高い親和性で結合する。

【0070】

本開示の結合実体または抗体は、ＣＯＶＩＤ－１９感染症のようなＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と関連する疾患、障害、または状態の治療、及び／または予防に、並びに／またはかかる疾患、障害、または状態と関連する少なくとも１つの症状を改善するのに有用である。１つの実施形態において、本開示の結合実体、抗体、または抗原結合フラグメントは、治療有効量にて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者に投与される。

【0071】

一実施形態において、本開示の結合実体、抗体、または抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により引き起こされる重篤かつ急性の呼吸器系感染症に罹患している患者を治療するのに有用である。一実施形態において、本開示の結合実体、抗体、または抗原結合フラグメントは、宿主におけるウイルスタイターの低減、またウイルス負荷の低減において有用である。１つの実施形態において、本開示の結合実体、抗体、または抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を有する患者の肺の炎症の予防または低減において有用である。１つの実施形態において、本開示の結合実体、抗体、または抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を有する対象における間質性、細気管支周囲、もしくは血管周囲の炎症、肺胞の損傷、および胸膜の変化の予防または低減において有用である。

【0072】

本開示の１つまたはそれ以上の結合実体、抗体、または抗原結合フラグメントを投与して、疾患または障害の症状または状態のうちの１つまたはそれ以上の重症度が軽減され、予防され、または低減されることができる。本開示の結合実体、抗体、または抗原結合フラグメントを用いて、高熱、咳、息切れ、肺炎、下痢、臓器不全（例えば、腎不全および腎臓の機能障害）、敗血性ショックなどのＣＯＶＩＤ－１９感染症の少なくとも１つの症状の重症度を改善し、または低減することができる。

【0073】

本開示の一実施形態において、本開示の結合実体、抗体、またはそのフラグメントは、ＣＯＶＩＤ－１９感染症に罹患している患者を治療するための医薬組成物または医薬の調製のため用いられる。本開示の他の実施形態において、本開示の結合実体、抗体、またはそのフラグメントは、ＣＯＶＩＤ－１９感染症を治療し、または改善するのに有用な、当業者に公知の任意の他の剤を用いた補助療法、または任意の他の療法として用いられる。

【0074】

併用療法は、本開示の結合実体、抗体、またはそのフラグメントと任意の治療剤とを有利に組み合わせて利用される。本開示の結合実体、抗体、またはそのフラグメントは、ＣＯＶＩＤ－１９感染症を治療するために用いられる薬物もしくは療法の１つまたはそれ以上と相乗的に併用される。ある実施形態において、本開示の抗体を、第２の治療剤と併用して、ＣＯＶＩＤ－１９感染症患者におけるウイルス負荷が低減されるか、または感染の症状の１つもしくはそれ以上が改善される。

【0075】

本開示の結合実体、抗体、またはそのフラグメントを用いて、例えば、診断の目的のため、試料中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を検出し、および／または測定することができる。一実施形態において、ウイルス感染症のような疾患または障害を検出するためのアッセイにおいて、１つまたはそれ以上の本開示の結合実体、抗体、またはそのフラグメントを使用することができる。ＣＯＶＩＤ－１９感染症の診断アッセイは、例えば、患者から得た試料を、本開示結合実体、抗体、またはそのフラグメントと接触させることを含み、本開示結合実体、抗体、またはそのフラグメントは、検出可能なレポーター分子で標識されていてもよい。他の実施形態において、本開示結合実体、抗体、またはそのフラグメントを未標識のまま用いる場合には、検出可能に標識された２次抗体と組み合わせて診断に用いることもできる。検出可能な標識またはレポーター分子としては、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、もしくは１２５Ｉのようなラジオアイソトープ、フルオレセインイソチオシアネート、蛍光または化学発光部分、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、またはルシフェラーゼなどの酵素を挙げることができる。試料中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を検出または測定するために用いられる特異的なアッセイとしては、ＥＬＩＳＡ、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、および蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）を挙げることができる。

【0076】

本開示によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２診断アッセイにおいて用いられる試料は、患者から得ることができる任意の組織または体液試料を含み、正常もしくは病理条件下で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質、またはそのフラグメントのいずれかの検出可能な量を含む。例えば、健常患者から得られた試料中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の量をベースラインとして、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に罹患したことが疑われる被験者から得られた試料において測定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の量を比較することができる。

【0077】

（一般技術）
本明細書において用いられる分子生物学的手法、生化学的手法、微生物学的手法は、当該分野において周知であり慣用されるものであり、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ． ｅｔ ａｌ．（１９８９）． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒおよびその３ｒｄ Ｅｄ．（２００１）； Ａｕｓｕｂｅｌ， Ｆ．Ｍ．（１９８７）．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂ． Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ； Ａｕｓｕｂｅｌ， Ｆ．Ｍ．（１９８９）． Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ： Ａ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｒｏｍ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂ． Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ； Ｉｎｎｉｓ， Ｍ．Ａ．（１９９０）．ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ； Ａｕｓｕｂｅｌ， Ｆ．Ｍ．（１９９２）．Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ： Ａ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｒｏｍ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂ． Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ； Ａｕｓｕｂｅｌ， Ｆ．Ｍ． （１９９５）．Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ： Ａ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｒｏｍ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂ． Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ； Ｉｎｎｉｓ， Ｍ．Ａ． ｅｔ ａｌ．（１９９５）．ＰＣＲ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ； Ａｕｓｕｂｅｌ， Ｆ．Ｍ．（１９９９）．Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ： Ａ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｒｏｍ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｗｉｌｅｙ， ａｎｄ ａｎｎｕａｌ ｕｐｄａｔｅｓ； Ｓｎｉｎｓｋｙ， Ｊ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．（１９９９）． ＰＣＲ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ： Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、別冊実験医学「遺伝子導入＆発現解析実験法」羊土社、１９９７などに記載されており、これらは本明細書において関連する部分（全部であり得る）が参考として援用される。

【0078】

人工的に合成した遺伝子を作製するためのＤＮＡ合成技術および核酸化学については、例えばＧｅｎｅＡｒｔ、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＩＤＴ）などの遺伝子合成やフラグメント合成サービスを用いることもでき、その他、例えば、Ｇａｉｔ， Ｍ．Ｊ．（１９８５）． Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ； Ｇａｉｔ， Ｍ．Ｊ．（１９９０）． Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ； Ｅｃｋｓｔｅｉｎ， Ｆ．（１９９１）． Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ； Ａｄａｍｓ， Ｒ．Ｌ． ｅｔ ａｌ．（１９９２）． Ｔｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ， Ｃｈａｐｍａｎ ＆ Ｈａｌｌ； Ｓｈａｂａｒｏｖａ， Ｚ． ｅｔ ａｌ．（１９９４）．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ； Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ， Ｇ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．（１９９６）． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ； Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ， Ｇ．Ｔ．（Ｉ９９６）． Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓなどに記載されており、これらは本明細書において関連する部分が参考として援用される。

【0079】

本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも１つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「２つの値」の「範囲内」と明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。
本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。

【0080】

以上、本開示を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本開示を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本開示を限定する目的で提供したのではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。

【実施例0081】

（実施例１：モノクローナル抗体の取得方法、配列決定方法）
本実施例において、単一細胞ベースのＲＮＡシーケンスプラットフォーム（１０ｘ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ社のＣｈｒｏｍｉｕｍ）を使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓｐｉｋｅタンパク質及びＲＢＤドメイン特異的Ｂ細胞サブセットとそのクローン型を分析した。

【0082】

（末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の分離と血漿採取）
末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、回復期のＣＯＶＩＤ－１９患者２２人（複数のタイムポイントで採血した同一患者由来検体を含め全体で２９検体）の個人から調製した。調製は以下の様に行った。全血をヘパリンコーティングチューブに収集し、１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、細胞画分と血漿を分離した。血漿を細胞ペレットから除去し、－８０℃で保存した。次に、ＰＢＭＣをLeucosep^TM（Greiner Bio-One）を使用した密度勾配沈降によって分離し、ＡＣＫ溶解バッファーを使用して赤血球を溶解した。分離したＰＢＭＣを、STEM-CELLBANKER（Zenoaq Resource）で－８０℃で凍結保存した。

【0083】

組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質と組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質 ＲＢＤドメインを調製し、組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質はAmanat F, et al. bioRxiv. 2020.に記載されたように調製された。それぞれの組換え蛋白のＣ末端側にはビオチン化誘導のためのＡｖｉｔａｇ配列も導入しており、抗原特異的Ｂ細胞検出用プローブにはビオチン化したリコンビナント蛋白のビオチン部位にTotalSeq-PEStreptavidinを反応させたものを用意した。

【0084】

凍結保存したＰＢＭＣを解凍し、５％牛胎児血清（ＦＢＳ）を添加したＤＭＥＭ培地で洗浄した。続いて、１件体当たり約２×１０^７個のＰＢＭＣを抗ヒトＣＤ２７（Ｏ３２３）、ＣＤ２１（Ｂｕ３２）、ｈＦｃＲＬ５（５０９ｆ６）、組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質、組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤドメインおよびＴｏｔａｌＳｅｑ（商標）－Ｃハッシュタグ（全て、バイオレジェンド社から購入）で染色した。 プローブ陽性ＣＤ１９陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質陽性細胞を、セルソーターFacsAria II（BD）によってソートし、以下に記載するようにシングルセルＶＤＪ－ＲＮＡ－ｓｅｑ分析によってＲＮＡ発現とともにＢＣＲ配列を分析した。

【0085】

（シングルセルベースのトランスクリプトームおよびＢＣＲレパトア分析）
以下の試薬を使用して、単一細胞の捕捉とライブラリーの調製を行った。Chromium Single Cell 5'Library＆Gel Bead Kit、PN-1000165; Chromium Next GEM Chip G Single Cell Kit、PN-1000120; Chromium Single Index Kit T Set A、PN-1000213 ; Chromium Single Cell 5’ Feature Barcode Library Kit、PN-1000080；Single Index Kit N Set A、PN-1000212 ; Chromium シングルセルＶ（Ｄ）Ｊ濃縮キット、ヒトＢ細胞、ＰＮ－１００００１６。最大約２×１０^４個の細胞を含む単一細胞懸濁液をＣｈｒｏｍｉｕｍマイクロ流体チップにロードし、製造元の指示に従ってＣｈｒｏｍｉｕｍコントローラー（１０Ｘ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）を使用して単一細胞のゲルビーズインエマルジョンを生成した。続いて、各サンプルのバーコード付き細胞由来のＲＮＡを、Veriti Thermal Cycler（Thermo Fisher Scientific）を使用して、ゲルビーズインエマルジョン内で逆転写し、単一細胞ライブラリーを生成するための後続のすべてのステップを、ｃＤＮＡ増幅のために１４サイクルで、製造元のプロトコルに従って実行した。次に、約５０ｎｇのｃＤＮＡを、ＴＣＲライブラリーのｃＤＮＡ濃縮およびライブラリー構築と並行して１４サイクルの遺伝子発現ライブラリー増幅に使用した。ライブラリーのフラグメントサイズは、Agilent 2100 Bioanalyzer（Agilent）で確認した。ライブラリーは、ペアエンドモード（read1：28bp; read2：91bp）としてMGIDNBSEQ-G400でシーケンスした。生のリードは、Cell Ranger 3.1.0（10X Genomics）によって処理した。遺伝子発現ベースのクラスタリングは、Seurat Rパッケージを使用して実施した（v3.1、Hafemeister, C., Satija, R. Normalization and variance stabilization of single-cell RNA-seq data using regularized negative binomial regression. Genome Biol 20, 296 (2019). https：//doi.org/10.1186/s13059-019-1874-1）。簡単に説明すると、ミトコンドリア含有量が１０％を超える細胞、検出された遺伝子が２００未満、または４０００を超える細胞を、外れ値（それぞれ、死にかけている細胞、空の液滴、ダブレット）と見なし、フィルターで除外した。正規化にはSeuratSCTransform関数を使用し、すべてのサンプルを同時に処理したため、バッチ効果補正を実行せずにデータを統合した。ＨａｓｈＴａｇオリゴ逆多重化を、ＣＬＲで正規化されたＨａｓｈＴａｇＵＭＩカウントで実行し、クローン型を、Ｐｙｔｈｏｎスクリプトを使用して、液滴バーコードを介して遺伝子発現データと照合した。単一のハッシュタグと重鎖ＢＣＲ配列が割り当てられた細胞のみが、ダウンストリーム分析のために保持した。

【0086】

（ＢＣＲ配列の抽出）
ＨａｓｈＴａｇ情報を使用して検体を区別し、各抗原特異的Ｂ細胞検出用のプローブのＵＭＩカウントを自然対数で示した。プローブ陽性領域を、３３百分位数と６６百分位数で３つのグループ（low/medium/high）に分けた。Ｓｐｉｋｅプローブ強度とＲＢＤプローブ強度が２つとものｍｅｄｉｕｍかｈｉｇｈであった細胞は「Spike+RBD+medium/high」と定義をした。

【0087】

（ＢＣＲ配列から抗体作成）
抽出したＢＣＲ配列よりＣＤＲ１～３を含む可変部領域を人工遺伝子として合成し、ＩｇＧ１を定常部分として組み込んだ発現ベクターにクローニングし、大腸菌を用いて増幅、精製し、モノクローナル抗体発現プラスミドとした。作製した抗体発現プラスミドはＥｘｐｉ２９３Ｆ細胞 (ThermoFisher) にfectoPRO Reagent (Polyplus transfection) を用いて遺伝子導入し５～７日間培養した。培養上清を回収し、ProteinG HP MultiTrap (Cytiva) を用いて産生された抗体を精製した。精製した抗体はAmicon Ultra 30K (MerckMilipore) を用いて限外ろ過法により洗浄、濃縮を行い、モノクローナル抗体とした。

【0088】

（ＮＯＫＳ抗体の選択）
コンペンセーションビーズ（BD CompBeads anti-mouse Ig, κ）にマウス抗ヒトＩｇＧ抗体（ＢＤ）を反応させた後、作製したモノクローナル抗体を反応させた。モノクローナル抗体の組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質 ＲＢＤドメインを用いた検出用プローブへの結合をフローサイトメーターＦＡＣＳＣａｎｔｏ ＩＩ（ＢＤ）にて測定した。また、作製したモノクローナル抗体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスＳタンパク質（ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ／ＷＫ－５２１／２０２０）を発現したシュードウイルスに対する中和能を測定した。ビーズを用いたＲＢＤ結合試験とシュードウイルス中和試験の結果から、高い中和能を示すＲＢＤ結合性クローンを３２クローン選択した。

【0089】

（実施例２：Ｉｎ ｖｉｔｒｏ中和試験（Ｗｕｈａｎ株））
モノクローナル抗体を２％ウシ胎仔血清とペニシリン・ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地で段階希釈し、１００ ＴＣＩＤ５０に調製したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス（ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ／ＷＫ－５２１／２０２０， ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ７－５０１／２０２１， ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ７－５０３， ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＱＫ００２／２０２０， ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＱＨＮ００１／２０２０， ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＱＨＮ００２／２０２０）を混合し、３７℃で１時間反応させたのち、９６ウェル平底プレートに播種したＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞（ＪＣＲＢ１８１９）に接種し、３７℃、５％二酸化炭素存在下で４日間培養後に細胞変性効果を観察した。

【0090】

ＩＣ５０は、プレートを２０％中性緩衝ホルマリン液で固定したのちクリスタルバイオレット液で染色し５９５ｎｍでの吸光度を測定して、ウイルス無添加時の吸光度を１００％中和活性、ウイルス添加・抗体無添加時の吸光度を０％中和活性として算出した。

【0091】

続いて、モノクローナル抗体を２％ウシ胎仔血清とペニシリン・ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地で段階希釈し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスＳタンパク質（ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ／ＷＫ－５２１／２０２０）を発現したシュードウイルスと混合し、３７℃で１時間反応させた。抗体とウイルスの混合液を９６ウェル平底プレートに播種したＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞（ＪＣＲＢ１８１９）に接種し、３７℃、５％二酸化炭素存在下で２４時間培養した後、ルシフェラーゼ活性をＢｒｉｇｈｔ－ＧｌｏルシフェラーゼアッセイシステムとＧｌｏＭａｘ ＮＡＶＩＧＡＴＯＲ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＩＣ５０は、ウイルス無添加コントロールおよびウイルス添加・抗体無添加コントロールの活性から算出した。

【0092】

中和試験の結果を以下の表１に示す。生ウイルスであるＷｕｈａｎ株を用いた場合（Ａｕｔｈ ＮＴ）、およびシュードウイルスを用いた場合（Ｐｓｅｕｄｏ ＮＴ）の中和能をそれぞれ示した。生ウイルス中和能およびシュードウイルス中和能は、いずれも抗体のｉｎ ｖｉｔｒｏウイルス中和能力を示し、値が低いほど高い中和能を示すものとなる。表１の結果から、ＮＯＫＳ５、１１、２２、２８のいずれの抗体も、高い中和能を示していることがわかる。表中の「Ｎ．Ｄ．」は未実施を意味する。

【表1】

【0093】

（実施例３：ｉｎ ｖｉｔｒｏ変異ＲＢＤ結合試験）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＤ、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＤ突然変異体、Ｎ４１７Ｋ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ、および３つすべてを変異させた変異体（Ｔｒｉｐｌｅ Ｍｕｔａｎｔ）のいずれかをＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）にコーティングした。１％ ＢＳＡを含むＰＢＳでブロッキングした後、モノクローナル抗体をプレートに添加した。ＲＢＤに対するモノクローナル抗体の結合は、ヤギ抗ヒトＩｇＧ－ＨＲＰ（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ）とＯＰＤ基質（Ｓｉｇｍａ）で可視化し、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を用いて測定した。

【0094】

ＲＢＤ結合試験の結果を以下の表２に示す。表中の数字は、各抗体の、野生型（ＷＴ）ＲＢＤとの結合能と比べた各変異ＲＢＤとの結合能の割合（「各変異ＲＢＤとの結合能」／「野生型（ＷＴ）ＲＢＤとの結合能」）の％表記を示す。ここで結合能は段階希釈した抗体濃度に対するＯ．Ｄ．４９０のプロットからＡＵＣを計算した。この結果から、ＮＯＫＳ１、２、３、４、５、６、１１、１２、１３、１５、２２、２４、２５、２６、２７、２８、３０、３１は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＤ突然変異体であるＮ４１７Ｋ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ、Ｔｒｉｐｌｅ Ｍｕｔａｎｔに対して、高い結合能を示すことがわかった。すなわち、この結果から、ＮＯＫＳ１、２、３、４、５、６、１１、１２、１３、１５、２２、２４、２５、２６、２７、２８、３０、３１は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＤ変異体に対しても頑強な結合を維持できることがわかった。

【表2】

【0095】

（実施例４：ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＣＥ２結合阻害評価）
抗体によるＡＣＥ２へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ ＲＢＤ結合の阻害を決定するために、組換えヒトＡｖｉｔａｇを有する組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ ＲＢＤとモノクローナル抗体をＲＴ（室温）で２時間インキュベートした。インキュベート後の混合物をＡＣＥ２（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）をコーティングしたＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に添加した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ ＲＢＤのＡＣＥ２への結合は、ストレプトアビジン－ＨＲＰ（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ）およびＯＰＤ－基質（Ｓｉｇｍａ）を用いて可視化し、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を用いて測定した。ＲＢＤ無添加・抗体無添加コントロールおよびＲＢＤ添加・抗体無添加コントロールの吸光値を基準として各抗体のＡＣＥ２結合阻害率（％）を算出した。

【0096】

ＡＣＥ２結合阻害試験の結果を以下の表３に示す。表中の左欄の数字は各抗体のＡＣＥ２結合阻害率（％）を示し、右欄の記号「＋」、「Ｍｉｄ」、「－」はそれぞれ算出されたＡＣＥ２結合阻害率（％）が、「９０％以上」、「１０％以上～９０％未満」、「１０％未満」を示す。この結果から、ＮＯＫＳ５、１１、２８は、ＡＣＥ２へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の結合を有効に阻害することがわかった。またＮＯＫＳ２２はＡＣＥ２へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の結合を阻害しないことがわかった。これは、ＮＯＫＳ５、１１、２８がＡＣＥ２結合を直接阻害することでウイルス中和を実現しているのに対し、ＮＯＫＳ２２は他のメカニズムで中和していることを示唆している。またこれらの結果から、ＮＯＫＳ抗体のエピトープについて、ＮＯＫＳ５、１１、２８のエピトープはＡＣＥ２結合位置に存在し、ＮＯＫＳ２２については異なる場所をエピトープとすることがわかった。

【表3】

【0097】

（実施例５：ｉｎ ｖｉｖｏ防御試験）
日本ＳＬＣより購入した４－５週齢のシリアンハムスターに塩酸ケタミン／キシラジンを腹腔内投与して麻酔し、１匹あたり１ｘ１０^４ ＴＣＩＤ５０／８０ｕＬのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス（ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ／ＷＫ－５２１／２０２０）を経鼻感染させた。感染２４時間後に治療用モノクローナル抗体を５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与を行い、感染前から感染後６日目まで生存率と体重減少をモニターした。人道的エンドポイントを初期の体重の７５％に設定した。

【0098】

感染後６日目に吸入麻酔（イソフルラン）により安楽殺後、血清、肺組織の採材を行い、肺所見の撮影を行った。また肺組織はウイルスタイター測定用に一部凍結保存し、残りを組織解析用にホルマリン固定し保存した。

【0099】

結果を図１に示した。図１からわかるとおり、感染後６日目の体重は、ＮＯＫＳ５、１１、２２、２８のいずれの抗体を投与した場合にも、１００％付近またはそれ以上の値にまで戻り、コントロール（ＰＢＳ投与）と比較して体重減少が生じにくい、またはその回復が早いことがわかった。

【0100】

（実施例６：本開示の抗体を用いた治療）
以下に本開示の抗体を用いてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性患者を治療する場合の例を示す。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性と診断された患者に対し、診断後速やかに点滴静注にて５００ｍｇのモノクローナル抗体、あるいは２つの相補的なエピトープを認識するモノクローナル抗体のカクテルを５００ｍｇずつ単回投与する。特に、患者のうち、重症化リスクが高い６５歳以上の高齢者、基礎疾患がある患者、妊婦など免疫状態が低下している患者に対しては診断後迅速に投与することにより重症化リスクが低減され、大きなベネフィットが期待される。

【0101】

また、重症化リスクが高い個人・集団がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性と診断された個人と濃厚接触していた場合には、診断前であっても予防的に同様の抗体の投与を行うことで、重症化抑制・医療提供体制の逼迫抑制・ウイルスの蔓延防止効果を得る。

【0102】

（注記）
以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願及び他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。

【産業上の利用可能性】

【0103】

本開示の結合実体、抗体、またはそのフラグメントによって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に高い親和性で特異的に結合し、ウイルス感染性を阻害することができるため、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関連する種々の健康障害に対する医薬の開発や治療が可能となり、医療分野への応用が期待できる。

【配列表フリーテキスト】

【0104】

配列番号１～４：ＮＯＫＳ５、１１、２２、２８の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
配列番号５～８：ＮＯＫＳ５、１１、２２、２８の重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
配列番号９～１２：ＮＯＫＳ５、１１、２２、２８の重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
配列番号１３～１６：ＮＯＫＳ５、１１、２２、２８の重鎖可変領域アミノ酸配列
配列番号１７～２０：ＮＯＫＳ５、１１、２２、２８の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
配列番号２１～２４：ＮＯＫＳ５、１１、２２、２８の軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
配列番号２５～２８：ＮＯＫＳ５、１１、２２、２８の軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
配列番号２９～３２：ＮＯＫＳ５、１１、２２、２８の軽鎖可変領域アミノ酸配列
配列番号３３～３６：ＮＯＫＳ５、１１、２２、２８の重鎖アミノ酸配列
配列番号３７～４０：ＮＯＫＳ５、１１、２２、２８の軽鎖アミノ酸配列
配列番号４１～４４：ＮＯＫＳ５、１１、２２、２８の重鎖可変領域核酸配列
配列番号４５～４８：ＮＯＫＳ５、１１、２２、２８の軽鎖可変領域核酸配列
配列番号４９～５２：ＮＯＫＳ１～４の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
配列番号５３～５７：ＮＯＫＳ６～１０の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
配列番号５８～６７：ＮＯＫＳ１２～２１の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
配列番号６８～７２：ＮＯＫＳ２３～２７の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
配列番号７３～７６：ＮＯＫＳ２９～３２の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
配列番号７７～８０：ＮＯＫＳ１～４の重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
配列番号８１～８５：ＮＯＫＳ６～１０の重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
配列番号８６～９５：ＮＯＫＳ１２～２１の重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
配列番号９６～１００：ＮＯＫＳ２３～２７の重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
配列番号１０１～１０４：ＮＯＫＳ２９～３２の重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
配列番号１０５～１０８：ＮＯＫＳ１～４の重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
配列番号１０９～１１３：ＮＯＫＳ６～１０の重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
配列番号１１４～１２３：ＮＯＫＳ１２～２１の重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
配列番号１２４～１２８：ＮＯＫＳ２３～２７の重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
配列番号１２９～１３２：ＮＯＫＳ２９～３２の重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
配列番号１３３～１３６：ＮＯＫＳ１～４の重鎖可変領域アミノ酸配列
配列番号１３７～１４１：ＮＯＫＳ６～１０の重鎖可変領域アミノ酸配列
配列番号１４２～１５１：ＮＯＫＳ１２～２１の重鎖可変領域アミノ酸配列
配列番号１５２～１５６：ＮＯＫＳ２３～２７の重鎖可変領域アミノ酸配列
配列番号１５７～１６０：ＮＯＫＳ２９～３２の重鎖可変領域アミノ酸配列
配列番号１６１～１６４：ＮＯＫＳ１～４の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
配列番号１６５～１６９：ＮＯＫＳ６～１０の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
配列番号１７０～１７９：ＮＯＫＳ１２～２１の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
配列番号１８０～１８４：ＮＯＫＳ２３～２７の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
配列番号１８５～１８８：ＮＯＫＳ２９～３２の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
配列番号１８９～１９２：ＮＯＫＳ１～４の軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
配列番号１９３～１９７：ＮＯＫＳ６～１０の軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
配列番号１９８～２０７：ＮＯＫＳ１２～２１の軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
配列番号２０８～２１２：ＮＯＫＳ２３～２７の軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
配列番号２１３～２１６：ＮＯＫＳ２９～３２の軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
配列番号２１７～２２０：ＮＯＫＳ１～４の軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
配列番号２２１～２２５：ＮＯＫＳ６～１０の軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
配列番号２２６～２３５：ＮＯＫＳ１２～２１の軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
配列番号２３６～２４０：ＮＯＫＳ２３～２７の軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
配列番号２４１～２４４：ＮＯＫＳ２９～３２の軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
配列番号２４５～２４８：ＮＯＫＳ１～４の軽鎖可変領域アミノ酸配列
配列番号２４９～２５３：ＮＯＫＳ６～１０の軽鎖可変領域アミノ酸配列
配列番号２５４～２６３：ＮＯＫＳ１２～２１の軽鎖可変領域アミノ酸配列
配列番号２６４～２６８：ＮＯＫＳ２３～２７の軽鎖可変領域アミノ酸配列
配列番号２６９～２７２：ＮＯＫＳ２９～３２の軽鎖可変領域アミノ酸配列
配列番号２７３～２７６：ＮＯＫＳ１～４の重鎖アミノ酸配列
配列番号２７７～２８１：ＮＯＫＳ６～１０の重鎖アミノ酸配列
配列番号２８２～２９１：ＮＯＫＳ１２～２１の重鎖アミノ酸配列
配列番号２９２～２９６：ＮＯＫＳ２３～２７の重鎖アミノ酸配列
配列番号２９７～３００：ＮＯＫＳ２９～３２の重鎖アミノ酸配列
配列番号３０１～３０４：ＮＯＫＳ１～４の軽鎖アミノ酸配列
配列番号３０５～３０９：ＮＯＫＳ６～１０の軽鎖アミノ酸配列
配列番号３１０～３１９：ＮＯＫＳ１２～２１の軽鎖アミノ酸配列
配列番号３２０～３２４：ＮＯＫＳ２３～２７の軽鎖アミノ酸配列
配列番号３２５～３２８：ＮＯＫＳ２９～３２の軽鎖アミノ酸配列
配列番号３２９～３３２：ＮＯＫＳ１～４の重鎖可変領域核酸配列
配列番号３３３～３３７：ＮＯＫＳ６～１０の重鎖可変領域核酸配列
配列番号３３８～３４７：ＮＯＫＳ１２～２１の重鎖可変領域核酸配列
配列番号３４８～３５２：ＮＯＫＳ２３～２７の重鎖可変領域核酸配列
配列番号３５３～３５６：ＮＯＫＳ２９～３２の重鎖可変領域核酸配列
配列番号３５７～３６０：ＮＯＫＳ１～４の軽鎖可変領域核酸配列
配列番号３６１～３６５：ＮＯＫＳ６～１０の軽鎖可変領域核酸配列
配列番号３６６～３７５：ＮＯＫＳ１２～２１の軽鎖可変領域核酸配列
配列番号３７６～３８０：ＮＯＫＳ２３～２７の軽鎖可変領域核酸配列
配列番号３８１～３８４：ＮＯＫＳ２９～３２の軽鎖可変領域核酸配列

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【配列表】

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