特開 2022-19242 尿路留置カテーテル

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022019242

(43)【公開日】2022-01-27

(54)【発明の名称】尿路留置カテーテル

(51)【国際特許分類】

   A61L 29/10 20060101AFI20220120BHJP

   A61L 29/16 20060101ALI20220120BHJP

   A61L 29/02 20060101ALI20220120BHJP

   A61L 29/12 20060101ALI20220120BHJP

   A61M 1/00 20060101ALI20220120BHJP

   A61M 25/00 20060101ALI20220120BHJP

【ＦＩ】

A61L29/10

A61L29/16

A61L29/02

A61L29/12

A61M1/00 160

A61M25/00 610

【審査請求】未請求

【請求項の数】4

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2020122972

(22)【出願日】2020-07-17

(71)【出願人】

【識別番号】310001067

【氏名又は名称】ストローブ株式会社

(71)【出願人】

【識別番号】599035627

【氏名又は名称】学校法人加計学園

(71)【出願人】

【識別番号】504147243

【氏名又は名称】国立大学法人 岡山大学

(71)【出願人】

【識別番号】591060980

【氏名又は名称】岡山県

(74)【代理人】

【識別番号】110001427

【氏名又は名称】特許業務法人前田特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】和田里 章悟

(72)【発明者】

【氏名】逢坂 大樹

(72)【発明者】

【氏名】荒木 元朗

(72)【発明者】

【氏名】和田 耕一郎

(72)【発明者】

【氏名】大澤 晋

(72)【発明者】

【氏名】藤井 泰宏

(72)【発明者】

【氏名】中谷 達行

(72)【発明者】

【氏名】國次 真輔

(72)【発明者】

【氏名】今井 裕一

【テーマコード（参考）】

4C077

4C081

4C267

【Ｆターム（参考）】

4C077AA19

4C077DD21

4C077EE04

4C077FF04

4C077KK09

4C077PP24

4C081AC08

4C081BA14

4C081BC03

4C081BC04

4C081CF162

4C081DA03

4C081EA15

4C267AA03

4C267BB05

4C267BB13

4C267BB26

4C267CC26

4C267FF01

4C267GG26

4C267HH09

(57)【要約】

【課題】全体が均一にバイオフィルム形成予防効果を有する尿路留置カテーテルを実現できるようにする。
【解決手段】尿路留置カテーテル１００は、尿路内に挿入されるカテーテル本体１０１と、カテーテル本体の表面に形成された、バイオフィルム形成阻害性を有するダイヤモンドライクカーボン膜１０２、１０３とを備えている。バイオフィルム形成体積は、２５ｍｍ³以下である。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

尿路内に挿入されるカテーテル本体と、
前記カテーテル本体の表面に形成された、バイオフィルム形成阻害性を有するダイヤモンドライクカーボン膜とを備え、
下記の測定方法により測定したバイオフィルム形成体積が２５ｍｍ³以下である、尿路留置カテーテル。
測定方法：長さ１０ｃｍのカテーテル内に５×１０⁷個／ｍＬの緑色蛍光タンパク質産生緑膿菌を含む人工尿を満たし、３７℃で２時間静置してサンプルの内表面に緑膿菌を定着させた後、サンプル内に緑膿菌を含まない人工尿を２０ｍＬ／ｈの流速で流し、７２時間後のサンプル内表面に形成されたバイオフィルムの体積を測定する。

【請求項2】

内面の４カ所以上について求めたバイフィルム形成体積の変動係数が０．６以下である、請求項１に記載の尿路留置カテーテル。

【請求項3】

前記ダイヤモンドライクカーボン膜は、内面の３カ所以上について求めたラマンスペクトルのＧバンドピークとＤバンドピークとの比率の変動係数が０．２以下である、請求項１に記載の尿路留置カテーテル。

【請求項4】

内部圧力を調整可能なチャンバ内に、カテーテル本体を収容した外筒を配置し、炭化水素を含む原料ガスを供給した状態において、前記外筒の内部にプラズマを発生させて、前記カテーテル本体の内表面及び外表面に同時にバイオフィルム形成阻害性を有するダイヤモンドライクカーボン膜を形成する工程を備え、
前記カテーテル本体は、外表面と前記外筒の内表面との間に隙間を設けて前記外筒に収容し、
前記外筒は、一方の端部に放電電極が配置され、他方の端部は開放された状態で、前記チャンバ内に配置し、
前記放電電極と、前記外筒から離間して設けられた対向電極との間に断続的に交流高電圧を印加する、尿路留置カテーテルの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、尿路留置カテーテルに関し、特にバイオフィルム形成阻害性を有する尿路留置カテーテルに関する。

【背景技術】

【0002】

多くの細菌は、集団となって繁殖する際にバイオフィルムを形成する。バイオフィルムは、主に多糖類からなる粘着性の膜であり、内部に複数の細菌が共生している。バイオフィルム内において、細菌にとって好適な環境となっており、浮遊状態に比べて細菌が活発に増殖する。また、バイオフィルム内においては細菌の抗生物質耐性が上昇することも知られている。

【0003】

患者の体内と体外とをつなぐカテーテルにバイオフィルムが形成されると、感染症を引き起こす原因となる。このため、カテーテルにおいてバイオフィルム形成の予防は非常に重要である。

【0004】

尿路内には、血管のように細菌を攻撃する免疫細胞は存在せず、排尿の際に浸入した細菌を洗い流すことにより無菌状態を維持している。このため、尿路留置カテーテルが使用されるような排尿が困難な状態になると、尿路内に細菌が繁殖するリスクが大きく上昇する。尿路留置カテーテルにバイオフィルムが形成されると、感染症の問題だけでなく、結石の形成によるカテーテルの閉塞という問題も生じる。従って、尿路留置カテーテルにおいては、血管等に使用するカテーテルよりもバイオフィルム形成の予防は重要になる。

【0005】

尿路留置カテーテルにおけるバイオフィルム形成を予防するために、カテーテル表面に微生物付着を抑える組成のポリマー層をコーティングすることが試みられている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】特開２０１５－８４８４８号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

しかしながら、ポリマー層のコーティングは、剥離が生じるといった問題がある。また、ポリマー層のコーティングはウエットプロセスであり、コーティング処理に時間がかかったり、カテーテル内部に均一にポリマー層を形成できなかったりする問題があり、十分なバイオフィルム形成予防効果が得られていない。

【0008】

本開示の課題は、全体が均一にバイオフィルム形成予防効果を有する尿路留置カテーテルを容易に実現できるようにすることである。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本開示の尿路留置カテーテルの一態様は、尿路内に挿入されるカテーテル本体と、カテーテル本体の表面に形成された、バイオフィルム形成阻害性を有するダイヤモンドライクカーボン膜とを備え、以下の測定方法により測定したバイオフィルム形成体積が２５ｍｍ³以下である。測定方法：長さ１０ｃｍのカテーテル内に５×１０⁷個／ｍＬの緑色蛍光タンパク質産生緑膿菌を含む人工尿を満たし、３７℃で２時間静置してサンプルの内表面に緑膿菌を定着させた後、サンプル内に緑膿菌を含まない人工尿を２０ｍＬ／ｈの流速で流し、７２時間後のサンプル内表面に形成されたバイオフィルムの体積を測定する。

【発明の効果】

【0010】

本開示の尿路留置カテーテルによれば、バイオフィルム形成予防効果を全体に均一に生じさせることができる。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】一実施形態に係る尿路留置カテーテルを示す断面図である。

【図2】ＤＬＣ膜の成膜装置の一例を示す図である。

【図3】バイオフィルム形成阻害性を測定する装置の一例を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本開示において、尿路とは体内における尿が流れる経路であり、尿道と尿管とを含むものである。また、尿路留置カテーテルとは、尿道バルーン等の尿道へ留置するカテーテルと、尿管ステント等の尿管内に留置するカテーテルとを含むものである。

【0013】

図１に示すように、本実施形態の尿路留置カテーテル１００は、尿路内に挿入されるカテーテル本体１０１と、カテーテル本体１０１の内表面に形成された、バイオフィルム形成阻害性を有する第１のダイヤモンドライクカーボン（ＤＬＣ）膜１１１と、カテーテル本体１０１の外表面に形成された、バイオフィルム形成阻害性を有する第２のダイヤモンドライクカーボン（ＤＬＣ）膜１１２とを備えている。

【0014】

カテーテル本体１０１は、尿路に留置されるカテーテルであり、特に限定されないが例えば、尿道に留置される直径が約４．７ｍｍ（１４Ｆｒ）～５．３ｍｍ（１６Ｆｒ）程度のものや、尿管に挿入される直径が１．６ｍｍ（５Ｆｒ）～２．０ｍｍ（６Ｆｒ）程度のもの、バルーンを有する直径が４．０ｍｍ（１４Ｆｒ）～１０．０ｍｍ（３０Ｆｒ）程度のものなどである。カテーテル本体１０１の材質は特に限定されず、天然ゴムラテックス、ポリウレタン樹脂、シリコン樹脂及びフッ素樹脂等とすることができる。

【0015】

第１のＤＬＣ膜１１１及び第２のＤＬＣ膜１１２は、バイオフィルム形成阻害性を有しており、表面に形成されるバイオフィルムの成長を抑えることができる。カテーテル本体１０１の内表面及び外表面の両方にバイオフィルム形成阻害性を有するＤＬＣ膜を形成することにより、カテーテルの内側及び外側におけるバイオフィルムの形成を抑え、感染症の発生リスク及び結石による閉塞のリスクを大きく低減できる。

【0016】

また、本実施形態の尿路留置カテーテルは、カテーテル本体１０１の内表面及び外表面の全体において、バイオフィルム形成阻害性を有するＤＬＣ膜が均一に形成されている。本実施形態の尿路留置カテーテルにおけるバイオフィルム形成体積は、好ましくは２５ｍｍ³以下、より好ましくは２０ｍｍ³以下、さらに好ましくは１８ｍｍ³以下である。ＤＬＣ膜を有していない尿路留置カテーテルにおけるバイオフィルム形成体積により規格化したバイオフィルム形成指数は好ましくは０．６５以下、より好ましくは０．６以下、さらに好ましくは０．５５以下、よりさらに好ましくは０．４以下である。また、尿路留置カテーテルの４カ所以上について評価した場合の、バイオフィルム形成体積のばらつき（変動係数）は０．６以下、より好ましくは０．５以下、さらに好ましくは０．４５以下である。

【0017】

バイオフィルム形成体積は、長さ１０ｃｍのカテーテル内に５×１０⁷個／ｍＬの緑色蛍光タンパク質産生緑膿菌を含む人工尿を満たし、３７℃で２時間静置してサンプルの内表面に緑膿菌を定着させた後、サンプル内に緑膿菌を含まない人工尿を２０ｍＬ／ｈの流速で流し、７２時間後のサンプル内表面について測定することができる。バイオフィルム形成体積及びバイオフィルム形成指数は、より詳細には実施例に示す方法により測定することができる。

【0018】

また、カテーテル本体１０１の内表面及び外表面の全体において、均一なＤＬＣ膜が形成されていることが好ましい。具体的には、カテーテル本体１０１の患者側端部１０２、排出側端部１０４及び中央部１０３等の３カ所以上の位置において測定したラマンスペクトルのＧバンドピークとＤバンドピークとの比率（Ｇ／Ｄ比）がいずれも０．９以下であり、その平均値は好ましくは０．８５以下、より好ましくは０．８以下であり、ＣＶは好ましくは０．２０以下、より好ましくは０．１５以下である。

【0019】

バイオフィルム形成阻害性を有する第１のＤＬＣ膜１１１及び第２のＤＬＣ膜１１２は、以下に示す、ドライプロセスにより、カテーテル本体１０１の内表面及び外表面に同時に形成することができる。

【0020】

図２は、ＤＬＣ膜の成膜装置の一例を示している。成膜装置は、内部に成膜対象のカテーテル本体１０１を収容するチャンバ２０１を有している。チャンバ２０１には、真空排気部２１０と、チャンバ２０１内に成膜用のガスを供給するガス供給部２１５とが接続されており、内部の圧力を調整することができる。

【0021】

本実施形態において、真空排気部２１０は、真空ポンプ２１２とバルブ２１３とを有している。本実施形態において、ガス供給部２１５は、ボンベ２１６とマスフローコントローラ２１７とを有している。ガス供給部２１５は、複数のガスを供給するようにもできる。

【0022】

本実施形態において、電源部２２０は、電圧発生器２２１と増幅器２２２とを有しており、放電電極２２５と対向電極との間に交流電圧を印加する。対向電極は、接地電極であり、チャンバ２０１の内壁となっている。

【0023】

チャンバ２０１内には、外筒２０４内に収容されたカテーテル本体１０１が配置される。外筒２０４は、内部にプラズマを発生させるために、カテーテル本体１０１と同様に非導電性とする。具体的には、プラスチック等とする。外筒２０４は可撓性を有する軟質の材料により形成することも、硬質の材料により形成することもできる。透明又は半透明とすることによりプラズマの発生を目視により確認できるという利点が得られる。

【0024】

外筒２０４の一方の端部を、放電電極２２５の位置に配置し、他方の端部は開放状態とする。チャンバ内を減圧した後、ガス供給部２１５から炭化水素を含む原料ガスを供給し、交流電圧を放電電極２２５と対向電極であるチャンバ２０１の内壁との間に印加する。交流電圧の印加により放電電極２２５の周囲において温度が上昇する。これにより外筒２０４内の圧力が、外筒２０４外よりも若干低くなり、放電電極２２５付近において炭化水素のプラズマが発生する。外筒２０４の他端は解放されているため、生成したプラズマは外筒２０４内を解放端側へ移動し、外筒２０４内の全体にプラズマが発生する。これによって、外筒２０４内に収容されたカテーテル本体１０１の内表面に第１のＤＬＣ膜１１１が形成され外表面に第２のＤＬＣ膜１１２が形成される。

【0025】

外筒２０４の長さはカテーテル本体１０１の全体を収容できる長さ以上であればよい。外筒２０４内径はカテーテル本体１０１の外径よりも太く、外筒２０４の内表面とカテーテル本体１０１の外表面との間に十分な隙間が形成できればよい。外筒２０４とカテーテル本体１０１との間に十分な隙間を形成することにより、内表面と外表面とに同時にＤＬＣ膜を均一に成膜することができる。なお、カテーテル本体１０１内のガス流とカテーテル本体１０１外のガス流とを均一にする観点から、外筒２０４の内径とカテーテル本体１０１の外径との差は、カテーテル本体１０１の内径の１．５倍から２倍であることが好ましい。

【0026】

カテーテル本体１０１は、治具２０６により外筒２０４から浮いた状態で保持されている。治具２０６は、カテーテル本体１０１の外表面とできるだけ点接触するようにすれば、カテーテル本体１０１の外表面全体に第２のＤＬＣ膜１１２を形成することができる。また、カテーテル本体１０１を収容した外筒２０４を重力の方向に沿って配置することにより、外筒２０４とカテーテル本体１０１との間に隙間を形成することもできる。

【0027】

チャンバ２０１内を原料ガスで十分に置換する観点から、成膜前にチャンバ内を一旦１×１０^-3Ｐａ～５×１０^-3Ｐａ程度まで減圧することが好ましい。原料ガスに含まれる炭化水素は、通常のＣＶＤ法において用いられる、メタン、エタン、プロパン、ブタン、エチレン、アセチレン及びベンゼン等を用いることができ、取り扱いの観点からメタンが好ましい。また、原料ガスには、テトラメチルシラン等の有機ケイ素化合物や、ヘキサメチルジシロキサン等の酸素含有有機ケイ素系化合物を気化させて用いることもできる。原料ガスは、必要に応じてアルゴン、ネオン及びヘリウム等の不活性ガスにより希釈して供給することができ、取り扱いの観点からアルゴンにより希釈することが好ましい。希釈する場合、炭化水素と不活性ガスとの比率は、１０：１～１０：５程度とすることが好ましい。

【0028】

カテーテル本体１０１の内表面及び外表面に均一にＤＬＣ膜を形成する観点から、原料ガスを供給した状態で、チャンバ２０１内の圧力は５Ｐａ～２００Ｐａ程度とすることが好ましい。また、原料ガスのフローレートは５０ｓｃｃｍ～２００ｓｃｃｍ程度とすることができる。

【0029】

成膜の際に放電電極２２５に印加するバイアス電圧は、１ｋＶ～２０ｋＶ程度とすることができる。放電電極の損傷や温度上昇を避ける観点から１０ｋＶ以下とすることが好ましい。交流電圧の周波数は、１ｋＨｚ～５０ｋＨｚ程度とすることが好ましい。交流電圧は、温度上昇を抑える観点から、断続的に加えるパルスバイアスとすることが好ましい。交流をバースト波とする場合には、パルス繰り返し周波数を３ｐｐｓ～５０ｐｐｓ程度とすることが好ましい。外筒２０４の内径、成膜時間、交流印加電圧等にもよるが、パルス繰り返し周波数を３０ｐｐｓ程度以下とすることによりチューブ温度を２００℃以下とすることができる。成膜速度を高くしたい場合には、パルス繰り返し周波数を高くし、温度上昇を抑えたい場合はパルス繰り返し周波数を低くすればよい。

【0030】

放電を安定させ、ＤＬＣ膜の密着性を得るために、放電電極２２５にオフセット負電圧を印加することが好ましい。オフセット電圧は０～３ｋＶ程度とすることができる。

【0031】

カテーテル本体１０１の材質は、特に限定されないが、シリコン樹脂とすることができる。この他、ラテックス、ポリウレタン樹脂、フッ素樹脂等の他の合成樹脂等とすることもできる。

【0032】

カテーテル本体１０１の内径は特に限定されないが、好ましくは１０ｍｍ以下、より好ましくは４ｍｍ以下、さらに好ましくは２ｍｍ以下、好ましくは０．１ｍｍ以上、より好ましくは０．５ｍｍ以上、さらに好ましくは０．８ｍｍ以上である。カテーテル本体１０１の長さも特に限定されないが、好ましくは５ｃｍ以上、より好ましくは１０ｃｍ以上、さらに好ましくは２０ｃｍ以上である。均一に成膜する観点から好ましくは５ｍ以下、より好ましくは３ｍ以下、さらに好ましくは１．５ｍ以下である。但し、成膜条件を調整することにより５ｍ以上のカテーテル本体１０１の内表面及び外表面に均一に成膜することも可能である。

【0033】

放電電極２２５は、外筒２０４の一方の端部に配置されていればよい。本実施形態において、放電電極２２５が外筒２０４の端部に配置されている状態は、以下のいずれの状態であってもよい。まず、図３に示すように、放電電極２２５の少なくとも先端が外筒２０４の内部に位置している状態とすることができる。この場合、放電電極２２５の先端は、カテーテル本体１０１外に存在している。また、図４に示すように、外筒２０４の端部に電極コネクタ２０３が接続されており、放電電極２２５の少なくとも先端が電極コネクタ２０３の内部に位置している状態とすることができる。電極コネクタ２０３は絶縁性のチューブ等により形成することができる。図４において、電極コネクタ２０３を、外筒２０４に外嵌するチューブとしたが、電極コネクタ２０３を外筒２０４に内嵌するチューブとすることもできる。また、複数のチューブを組み合わせて電極コネクタ２０３を形成することもできる。この場合、外筒２０４との接続部分には硬質の材料を用い、それ以外の部分には可撓性を有する材料を用いれば、取り扱いが容易となる。

【0034】

放電電極２２５は、外筒２０４又は電極コネクタ２０３の内径よりも外径を小さくして、放電電極２２５側の端部から外筒２０４内に原料ガスが供給されるようにすることができる。また、図５に示すように、放電電極２２５を中空として外筒２０４内に原料ガスが供給されるようにすることもできる。

【0035】

放電電極２２５は、導電性であればよく、例えば金属とすることができる。金属の場合、耐食性等の観点からステンレス鋼が好ましい。細管を貫通するように金属の電極を挿入すると、電極から細管への金属の移行が生じるおそれがある。しかし、本実施形態の成膜装置の場合、電極コネクタ２０３を用いれば金属の影響はほとんど生じない。電極コネクタ２０３を用いない場合においても、放電電極２２５から５ｃｍ程度以上離れた位置においては、金属の影響はほとんど生じない。金属の影響を避ける観点からは、放電電極２２５を炭素電極とすることが好ましい。本実施形態の成膜装置の場合、炭素電極も容易に形成することができる。

【0036】

本実施形態において、対向電極をチャンバ２０１の内壁としたが、これに限らずチャンバ２０１内に別個に対向電極を設けてもよい。対向電極は外筒２０４と接していてもプラズマを発生させることができる。但し、発熱等の観点からは、外筒２０４と離間して設けることが好ましい。

【0037】

カテーテル本体１０１の外壁及び内壁に形成するＤＬＣ膜の膜厚は特に限定されないが、バイオフィルム形成阻害性を発揮させる観点から、好ましくは３ｎｍ以上、より好ましくは１０ｎｍ以上である。また、剥離等を防止する観点からは好ましくは５０ｎｍ以下、より好ましくは３０ｎｍ以下である。

【0038】

成膜時間は、長尺細管の内径、交流電圧、パルス繰り返し周波数等の成膜条件にもよるが、カテーテル本体１０１の壁面が完全に炭素質膜１１に覆われるようにする観点から、好ましくは５分以上、より好ましくは１０分以上、さらに好ましくは１５分以上である。また、生産性の観点からは好ましくは６０分以下、より好ましくは４０分以下、さらに好ましくは３５分以下である。

【0039】

以下に実施例を用いて本開示の尿路留置用カテーテルについてさらに詳細に説明する。なお、以下の実施例は例示であり、本発明を限定することを意図するものではない。

【実施例0040】

－ＤＬＣ膜による結石抑制効果の確認－
尿路結石の原因となる、カルシウム（Ｃａ）及びマグネシウム（Ｍｇ）の析出をＤＬＣ膜により抑制できることを以下の方法により確認した。

【0041】

ＤＬＣ膜を形成した直径１２ｍｍで厚さが１ｍｍのシリコン製プレートと、１×１０⁷個の細菌（P.mirabilis MOH 920）を含む人工尿とをウェルに入れた。２日後及び４日後に細菌入り人工尿を交換して、３７℃で５日間振とう培養した。プレートに析出した結晶を１ｍｌの塩酸に溶解させ、リン酸緩衝液で希釈して原子吸光分析（HITACHI Z-9000）を行い、溶解液中のカルシウム（Ｃａ）及び（Ｍｇ）の含有量を求めた。溶液中濃度から、Ｃａ及びＭｇの析出量を算出した。

【0042】

細菌を含まない人工尿だけで培養を行った場合には、プレート表面にＤＬＣ膜を形成した場合も形成していない場合も、Ｃａの析出量は４．８μｇ以下、Ｍｇの析出量は０．２５μｇ以下であった。細菌を含む場合には、ＤＬＣ膜を形成した場合にはＣａ析出量が３５μｇ、Ｍｇ析出量が６．８μｇであったのに対し、ＤＬＣ膜を形成していない場合には、それぞれ３８９μｇ、４５μｇとなった。ＤＬＣ膜を形成することにより、細菌によるＣａ及びＭｇの析出を大きく抑えることができた。

【0043】

なお、ＤＬＣ膜は、高周波スパッタ成膜装置によりプレートの両面を５分間ずつ処理して成膜した。肉眼的にプレートの色調の変化を確認した。

【0044】

－バイオフィルム形成阻害性の確認－
＜成膜装置＞
図２に示す成膜装置により、試料の内壁面に炭素質膜を形成した。チャンバ２０１は、直径が２００ｍｍで、長さが５００ｍｍのステンレス容器とした。チャンバ２０１には真空排気部２１０及びガス供給部２１５が接続されており、電源部２２０は、電圧発生器２２１（IWATSU製SG-4104）と増幅器２２２（NF Corporation製HVA4321）とにより構成した。放電電極２２５は、直径６ｍｍ、長さ７０ｍｍのステンレス電極とした。ガス供給部２１５は、メタンガスのボンベ２１６からマスフローコントローラ２１７を介して原料ガスを供給する構成とした。バルブの開度及びガス供給量を制御することにより、チャンバ２１０内の圧力を調整した。

【0045】

＜ＤＬＣ膜の形成＞
内径が４～５ｍｍで長さが５０ｃｍのシリコンチューブ製の外筒内に、内径２ｍｍ、外径３ｍｍで長さが４０ｃｍのシリコンチューブからなるカテーテルを入れて所定の時間成膜を行った。

【0046】

メタン（ＣＨ₄）ガスを流してプラズマを発生させ、所定の時間成膜した。ＣＨ₄ガスの流量は９６．２ｃｃｍ（室温）とし、チャンバ内の圧力は３９．０６Ｐａとした。成膜の際のバイアス電圧は５ｋＶとし、周波数は１０ｋＨｚとした。交流電圧の印加は、パルス繰り返し周波数が１０ｐｐｓ又は３０ｐｐｓとなるように断続的に行った。なお、成膜の際には増幅器により２ｋＶのオフセットを印加した。

【0047】

＜ＤＬＣ膜の確認＞
ＤＬＣ膜形成の確認は、ラマン分光測定装置（nano photon製 RAMAN11）により行った。測定条件は光源波長５３２ｎｍ、対物レンズ５０倍、開口数（Numerical Aperture）0.8、回折格子600gr/mmとした。

【0048】

＜バイオフィルムの測定＞
カテーテルを放電電極側の端部から長さが１０ｃｍずつの４つの断片に切断し、それぞれの断片内を緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）産生緑膿菌（OP14-210株）を含む人工尿（緑膿菌濃度５×１０⁷個／ｍＬ）で満たし、３７℃で２時間静置することにより各断片の内表面に緑膿菌を定着させた。緑膿菌を定着させた断片に、緑膿菌を含まない人工尿を２０ｍＬ／ｈの流速で流し、７２時間後の断片内表面に形成されたバイオフィルムを測定した。

【0049】

カテーテル内腔に形成されたバイオフィルムの体積はレーザー共焦点顕微鏡（カールツァイス製、LSM510）と、Comstat ver.2を用いて算出した（Heydorn A. et al. Microbiology, 2000, 146）。レーザー共焦点顕微鏡での撮影は、８５０μｍ四方の領域が視野内に収まるようにして、かつ焦点深さを約１０μｍずつずらして行った。バイオフィルムの厚みに応じて撮影枚数を４０～６０枚とした。撮影したデータをComstat ver.2により３次元構造に構築し、ＧＦＰ産生緑膿菌により形成されたバイオフィルムの体積を測定した。なお、各断片について、任意の９カ所について測定を行いその平均値及び標準偏差を求めた。ＤＬＣ膜を形成したカテーテルにおけるバイオフィルム形成体積をＤＬＣ膜を形成していないカテーテルにおけるバイオフィルム形成体積により規格化した値をバイオフィルム形成指数とした。

【0050】

＜微細表面粗さの測定＞
カテーテルの表面粗さは、非接触光学表面粗さ測定機（NewView 5320、ZYGO社製）により測定した。ＤＬＣ膜を成膜したカテーテルの放電電極側の端部から５ｃｍ、１０ｃｍ、１５ｃｍ、２０ｃｍ、２５ｃｍ、３０ｃｍの各位置について、算術平均表面粗さ（Ｒａ）を求めた。

【0051】

（実施例１）
成膜時間を２０分としてカテーテル表面にＤＬＣ膜を形成した。成膜したカテーテルについてラマンスペクトルから求めたＤ／Ｇ比は、放電電極側の端部から１０ｃｍの位置で０．６９、２０ｃｍの位置で０．８６、３０ｃｍの位置で０．６７であり、平均値は０．７４、標準偏差（ＳＤ）は０．０８、変動係数（ＣＶ）は０．１１であった。

【0052】

バイオフィルム形成体積は、放電電極側の端部から１０ｃｍまでの第１の断片においては、１６．０±３．８ｍｍ³、１０ｃｍ～２０ｃｍまでの第２の断片においては、１３±２．９ｍｍ³、２０ｃｍ～３０ｃｍまでの第３の断片においては、１３±３．１ｍｍ³、３０ｃｍ～４０ｃｍまでの第４の断片においては、１５±２．３ｍｍ³であった。４つの断片全体の平均値は、１４±５．８ｍｍ³であり、ＣＶは０．４１であった。ＤＬＣ膜を形成していないカテーテルにおけるバイオフィルム形成体積により規格化したバイオフィルム形成指数は０．３２であった。

【0053】

放電電極側の端部から５ｃｍ～３５ｃｍまでの５ｃｍごとの位置における内面のＲａはそれぞれ８．７ｎｍ、８．２ｎｍ、８．６ｎｍ、６．３ｎｍ、６．３ｎｍ、５．４及び７．７ｎｍであり、その平均値は７．３ｎｍであり、ＣＶは０．１６であった。外面のＲａは、それぞれ１０ｎｍ、２８ｎｍ、１９ｎｍ、１５ｎｍ、１０ｎｍ、１３ｎｍ及び１８ｎｍであり、その平均値は１６．４ｎｍであり、ＣＶは０．３６であった。内面、外面共にＤＬＣ膜の存在を示すクラックを観察できた。

【0054】

（実施例２）
成膜時間を３０分として、カテーテル表面にＤＬＣ膜を形成した。４つの断片全体のバイオフィルム形成体積の平均値は、１４±４．９ｍｍ³であり、ＣＶは０．３５であった。バイオフィルム形成指数は０．３２であった。

【0055】

放電電極側の端部から５ｃｍ～３５ｃｍまでの５ｃｍごとの位置における内面のＲａはそれぞれ８．８ｎｍ、９．４ｎｍ、８．３ｎｍ、８．１ｎｍ、８．７ｎｍ、８．４及び８．７ｎｍであり、その平均値は８．６ｎｍであり、ＣＶは０．０５であった。内面、外面共にＤＬＣ膜の存在を示すクラックを観察できた。

【0056】

（実施例３）
成膜時間を４０分としてカテーテル表面にＤＬＣ膜を形成した。成膜したカテーテルについてラマンスペクトルから求めたＤ／Ｇ比は、放電電極側の端部から１０ｃｍの位置で０．７４、２０ｃｍの位置で０．７３、３０ｃｍの位置で０．７３、４０ｃｍの位置で０．６６であり、平均値は０．７１、ＣＶは０．０５であった。

【0057】

放電電極側の端部から５ｃｍ～３５ｃｍまでの５ｃｍごとの位置における内面のＲａはそれぞれ６．８ｎｍ、８．２ｎｍ、６．４ｎｍ、５．３ｎｍ、５．９ｎｍ、７．８及び７．３ｎｍであり、その平均値は６．８ｎｍであり、ＣＶは０．１４であった。内面、外面共にＤＬＣ膜の存在を示すクラックを観察できた。

【0058】

（実施例４）
成膜時間を１０分として、カテーテル表面にＤＬＣ膜を形成した。４つの断片全体のバイオフィルム形成体積の平均値は、２４±８．８ｍｍ³であり、ＣＶは０．３７であった。バイオフィルム形成指数は０．５５であった。

【0059】

放電電極側の端部から５ｃｍ～３５ｃｍまでの５ｃｍごとの位置における内面のＲａはそれぞれ２．２ｎｍ、６．３ｎｍ、９．０ｎｍ、５．７ｎｍ、７．３ｎｍ、７．７及び８．１ｎｍであり、その平均値は６．６ｎｍであり、ＣＶは０．３１であった。外面のＲａは、それぞれ５５ｎｍ、８２ｎｍ、１９ｎｍ、１９ｎｍ、２９ｎｍ、９７ｎｍ及び５７ｎｍであり、その平均値は５０．８ｎｍであり、ＣＶは０．５５であった。内面については５ｃｍの位置を除いてＤＬＣ膜の存在を示すクラックが観察され、外面についは全ての位置においてクラックを観察できた。

【0060】

（比較例１）
ＤＬＣ膜を成膜していないカテーテルについて、バイオフィルム体積を測定した。長さが１０ｃｍの４つの断片について測定を行い、その平均値を求めた。４つの断片のバイオフィルム形成体積の平均値は、４４±１６ｍｍ³であった。

【0061】

シリコンチューブ内面のＲａの平均値は１０．０ｎｍであり、ＣＶは０．０９であった。シリコンチューブ外面のＲａの平均値は１１．１ｎｍであり、ＣＶは０．０９であった。

【0062】

（比較例２）
通常の平行平板を有する、容量結合型高周波（１３．５６ＭＨｚ）プラズマＣＶＤ装置を用いて、カテーテルへのＤＬＣ膜の成膜を行った。チャンバ内にカテーテル（シリコンチューブ）を配置してチャンバ内を７．０×１０^-3Ｐａまで減圧した。この後、アルゴン（Ａｒ）ガスを１０ｓｃｃｍの流量で流して圧力を５Ｐａとし、高周波出力２０Ｗで５分間ボンバード処理を行った。この後、チャンバ内を再び７．０×１０^-3Ｐａまで減圧した。メタンガスを１０ｓｃｃｍの流量で流して圧力を５Ｐａとし、高周波出力７０Ｗで２０分間成膜処理を行った。

【0063】

カテーテルの内面について一方の端部から５ｃｍごとに３５ｃｍの位置までＲａを測定したところ、９ｎｍ、９ｎｍ、９ｎｍ、８ｎｍ、８ｎｍ、８ｎｍであり、その平均値は８．６ｎｍであり、ＣＶは０．０５８であった。カテーテルの外面についてＲａを測定したところ、平均値は２１９ｎｍであり、ＣＶは０．０３５であった。外面についてはＤＬＣ膜の存在を示すクラックを観察できたが、内面については観察できなかった。

【0064】

各実施例及び比較例について、Ｄ／Ｇ比、バイオフィルム形成指数、及びＲａの値を表１にまとめて示す。

【0065】

【表1】

【産業上の利用可能性】

【0066】

本開示の尿路留置カテーテルは、バイオフィルム形成予防効果を全体に均一に有し、尿路に長期間留置することができ有用である。

【符号の説明】

【0067】

１００ 尿路留置カテーテル
１０１ カテーテル本体
１０２ 患者側端部
１０３ 中央部
１０４ 排出側端部
１１１ 第１のＤＬＣ膜
１１２ 第２のＤＬＣ膜
２０１ チャンバ
２０３ 電極コネクタ
２０４ 外筒
２０６ 治具
２１０ 真空排気部
２１２ 真空ポンプ
２１３ バルブ
２１５ ガス供給部
２１６ ボンベ
２１７ マスフローコントローラ
２２０ 電源部
２２１ 電圧発生器
２２２ 増幅器
２２５ 放電電極
２２６ 対向電極

【図1】

【図2】

【図3】