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特開2022-19654がん処置のためのＫＡＴ６阻害剤方法および組合せ

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022019654

(43)【公開日】2022-01-27

(54)【発明の名称】がん処置のためのＫＡＴ６阻害剤方法および組合せ

(51)【国際特許分類】

A61K 45/06 20060101AFI20220120BHJP

A61K 31/423 20060101ALI20220120BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20220120BHJP

A61K 31/506 20060101ALI20220120BHJP

A61K 31/519 20060101ALI20220120BHJP

A61K 31/565 20060101ALI20220120BHJP

A61K 31/4196 20060101ALI20220120BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20220120BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61K31/423

A61P35/00

A61K31/506

A61K31/519

A61K31/565

A61K31/4196

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【請求項の数】25

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2021116806

(22)【出願日】2021-07-15

(31)【優先権主張番号】63/052215

(32)【優先日】2020-07-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/211044

(32)【優先日】2021-06-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(71)【出願人】

【識別番号】520496958

【氏名又は名称】シーティーエックスティー・ピーティーワイ・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100133927

【弁理士】

【氏名又は名称】四本能尚

(74)【代理人】

【識別番号】100147186

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤眞紀

(74)【代理人】

【識別番号】100174447

【弁理士】

【氏名又は名称】龍田美幸

(74)【代理人】

【識別番号】100185960

【弁理士】

【氏名又は名称】池田理愛

(72)【発明者】

【氏名】アンソニーマツレク

(72)【発明者】

【氏名】キムティモシーアーント

(72)【発明者】

【氏名】レイチェン

(72)【発明者】

【氏名】マキシミリアントッドフォレッティ

(72)【発明者】

【氏名】デヴィッドスコットフリューリング

(72)【発明者】

【氏名】ペイペイクン

(72)【発明者】

【氏名】ウェイヤンツォン

(72)【発明者】

【氏名】フィリップマイケルテデスキ

(72)【発明者】

【氏名】ポールアンソニースタップル

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA20

4C084AA24

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB26

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC42

4C086BC60

4C086BC68

4C086CB05

4C086CB09

4C086DA09

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC75

(57)【要約】（修正有）

【課題】がんの処置のための改善された療法を提供すること。
【解決手段】がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤と、ａ）ある量のサイクリン依存的キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤；またはｂ）ある量の抗エストロゲン剤；またはｃ）ある量のＣＤＫ４阻害剤およびある量の抗エストロゲン剤とを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法。
【選択図】図１７－１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤と、
ａ）ある量のサイクリン依存的キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤；または
ｂ）ある量の抗エストロゲン剤；または
ｃ）ある量のＣＤＫ４阻害剤およびある量の抗エストロゲン剤と
を投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法。

【請求項2】

内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、場合により、ある量のＣＤＫ４阻害剤とを投与することを含み、その量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において治療的に有効である、方法。

【請求項3】

内分泌療法が、がんを処置するために使用される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

がんが、乳がんである、請求項１または請求項３のいずれかに記載の方法。

【請求項5】

ＫＡＴ６阻害剤が、ＫＡＴ６Ａ阻害剤である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

ＫＡＴ６阻害剤が、２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

ＫＡＴ６阻害剤が、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

ＣＤＫ４阻害剤が、ＣＤＫ４選択的阻害剤またはＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

ＣＤＫ４阻害剤が、ＣＤＫ４選択的阻害剤である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

ＣＤＫ４選択的阻害剤が、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

ＣＤＫ４阻害剤が、ＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項８に記載の方法。

【請求項12】

ＣＤＫ４／６阻害剤が、アベマシクリブ、リボシクリブもしくはパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

抗エストロゲン剤が、フルベストラントまたはレトロゾールである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

抗エストロゲン剤が、フルベストラントである、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

患者がヒトである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

がんを処置するための方法であって、
ａ）サイクリン依存的キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤；または
ｂ）抗エストロゲン剤；または
ｃ）ＣＤＫ４阻害剤および抗エストロゲン剤
の投与をさらに含む方法における使用のためのリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤。

【請求項18】

内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、ＣＤＫ４阻害剤の投与をさらに含んでいてもよい方法における使用のためのリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤。

【請求項19】

がんを処置するための、
ａ）サイクリン依存的キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤；または
ｂ）抗エストロゲン剤；または
ｃ）ＣＤＫ４阻害剤および抗エストロゲン剤
と組み合わせた使用のための薬剤の製造における、リシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤の使用。

【請求項20】

好ましくは、がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服するための、ＣＤＫ４阻害剤と組み合わせてもよい、薬剤の製造におけるリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤の使用。

【請求項21】

リシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤および
ａ）サイクリン依存的キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤；または
ｂ）抗エストロゲン剤；または
ｃ）ＣＤＫ４阻害剤および抗エストロゲン剤；
と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【請求項22】

リシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物、ならびに
ａ）サイクリン依存的キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物；および／または
ｂ）抗エストロゲン剤と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物
を含むキット。

【請求項23】

ＫＡＴ６阻害剤が、
（ａ）ＫＡＴ６Ａ阻害剤；または
（ｂ）２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、もしくはその薬学的に許容される塩；または
（ｃ）２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、もしくはその薬学的に許容される塩
である、請求項１７もしくは請求項１８に記載のリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤、または請求項１９もしくは請求項２０に記載のリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤の使用、または請求項２１に記載の医薬組成物、または請求項２２に記載のキット。

【請求項24】

ＣＤＫ４阻害剤が、
（ａ）ＣＤＫ４選択的阻害剤；または
（ｂ）ＣＤＫ４／６阻害剤；または
（ｃ）１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、もしくはその薬学的に許容される塩；または
（ｄ）アベマシクリブ、リボシクリブもしくはパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩
である、請求項１７、請求項１８もしくは請求項２３に記載のリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤、または請求項１９、請求項２０もしくは請求項２３に記載のリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤の使用、または請求項２１もしくは請求項２３に記載の医薬組成物、または請求項２２もしくは請求項２３に記載のキット。

【請求項25】

抗エストロゲン剤が、フルベストラントまたはレトロゾールである、請求項１７、請求項１８、請求項２３もしくは請求項２４に記載のリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤、または請求項１９、請求項２０、請求項２３もしくは請求項２４に記載のリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤の使用、または請求項２１、請求項２３もしくは請求項２４に記載の医薬組成物、または請求項２２、請求項２３もしくは請求項２４に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、がんの処置にとって有用な方法および併用療法に関する。特に、本発明は、ＣＤＫ４阻害剤および／または抗エストロゲンと組み合わせてＫＡＴ６阻害剤を投与することによってがんを処置するための方法に関する。さらに、本発明は、単一の薬剤として、または組み合わせてＫＡＴ６阻害剤を投与することによって臨床的耐性を克服する方法に関する。本発明の方法および組合せの薬学的使用も記載される。

【背景技術】

【0002】

ヒストンアセチル化は、クロマチン構成および機能にとって必須の可逆性タンパク質修飾である（Ｌｅｅ，Ｋ．Ｋ．ら、「Ｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｃｏｍｐｌｅｘｅｓ：ｏｎｅｓｉｚｅｄｏｅｓｎ’ｔｆｉｔａｌｌ」、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．２００７、８、２８４～２９５）。ヒストンのアセチル化は、コファクターとしてアセチル－ＣｏＡ（ＡｃＣｏＡ）を使用するヒストンリシンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴまたはＫＡＴ）によって触媒される（Ｒｏｔｈ，Ｓ．Ｙ．ら、「Ｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００１、７０、８１～１２０；Ｆｕｒｄａｓ，Ｓ．Ｄ．ら、「Ｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓａｓｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｔｏｏｌｓａｎｄｄｒｕｇｃａｎｄｉｄａｔｅｓ」、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．２０１２、３４５、７～２１）。リシンアセチルトランスフェラーゼ６Ａ（ＫＡＴ６Ａ、ＭＯＺまたはＭＹＳＴ３としても知られる）およびリシンアセチルトランスフェラーゼ６Ｂ（ＫＡＴ６Ｂ、ＭＯＲＦとしても知られる）は、タンパク質生成物がＩＮＧ５、ＥＡＦ６、およびＢＲＰＦ－１、－２、または－３と複合体を形成して、Ｈ３Ｋ２３Ａｃをアセチル化するパラログ遺伝子である（Ｄｏｙｏｎ，Ｙ．ら、「ＩＮＧｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎｓａｒｅｃｒｉｔｉｃａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆｃｈｒｏｍａｔｉｎａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｇｅｎｏｍｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｐｅｒｐｅｔｕａｔｉｏｎ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００６、２１(１)：５１～６４；Ｍｕｌｌａｈ，Ｍ．ら、「ＭｏｌｅｃｕｌａｒａｒｃｈｉｔｅｘｔｕｒｅｏｆｑｕａｒｔｅｔＭＯＺ／ＭＯＲＦｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００８、２８(２２)：６８２８～６８４３）。ＫＡＴ６ＡおよびＫＡＴ６Ｂアセチルトランスフェラーゼの機能は、遺伝子転写、細胞老化、組織発生、および正常造血幹細胞の維持を含む、基礎となる細胞プロセスに関与している（Ｈｕａｎｇ，Ｆ．ら、「ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＫＡＴ６ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅａｎｄｔｈｅｉｒｒｏｌｅｓｉｎｃｅｌｌｃｙｃｌｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ｓｔｅｍｃｅｌｌｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ，ａｎｄｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０１６、３６、１９００～１９０７）。

【0003】

ＫＡＴ酵素は、がんにおける重要な調節機能を実行し、したがって、突然変異、転座、および増幅によって標的化されることが多い（Ｈｕ，Ｚ．ら、「Ｇｅｎｏｍｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｓｅｎｃｏｄｉｎｇｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎｍｏｄｕｌａｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、ＮａｔＣｏｍｍｕｎ．２０１９Ｆｅｂ１３；１０(１)：７３３）。ＫＡＴ６Ａは、急性骨髄性白血病のサブタイプにおいてＣＲＥＢＢＰ（ＣＲＥＢ結合タンパク質）との染色体転座ｔ（８：１６）（ｐ１１：ｐ１３）の一部として１９９６年に同定された（Ｂｏｒｒｏｗ，Ｊ．ら、「Ｔｈｅｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｔ（８；１６)(ｐ１１；ｐ１３) ｏｆａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋａｅｍｉａｆｕｓｅｓａｐｕｔａｔｉｖｅａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｔｏｔｈｅＣＲＥＢ－ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ」、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９６、１４、３３～４１）。その後、ＥＰ３００（アデノウイルスＥＩＡ関連タンパク質ｐ３００）、ＮＣＯＡ２（核内受容体コアクチベーター２）、およびＮＣＯＡ３（Ｈｕａｎｇら）などの他のＨＡＴとの融合を生じる、さらなるＫＡＴ６ＡおよびＫＡＴ６Ｂ転座が、より多くのＡＭＬ患者において同定された。

【0004】

ヒト癌腫、特に、乳がんでは、ＫＡＴ６Ａは、１０～１５％の乳がんに見出される８ｐ１１－１２の反復的に増幅される領域の一部として同定された（ＡｄｅｌａｉｄｅＪ．ら、「Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｒｅｇｉｏｎ８ｐ１１－ｐ２１：ｒｅｆｉｎｅｄｍａｐｐｉｎｇａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ」、ＧｅｎｅｓＣｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓＣａｎｃｅｒ．１９９８Ｊｕｌ；２２(３)：１８６～９９）。ＫＡＴ６Ａ増幅を有する乳がん細胞株は、ＫＡＴ６Ａを過剰発現し、これは、ＫＡＴ６Ａが、推定乳がん感受性遺伝子であることを示唆する。Ｔｕｒｎｅｒ－Ｉｖｅｙらは、ゲノム規模のｓｈＲＮＡスクリーニング戦略を使用して、ＫＡＴ６Ａの過剰発現を有する８ｐ１１が増幅された乳がん細胞株における有意な依存性としてＫＡＴ６Ａを同定した（Ｔｕｒｎｅｒ－ＩｖｅｙＢら、「ＫＡＴ６Ａ，ａｃｈｒｏｍａｔｉｎｍｏｄｉｆｉｅｒｆｒｏｍｔｈｅ８ｐ１１－ｐ１２ａｍｐｌｉｃｏｎｉｓａｃａｎｄｉｄａｔｅｏｎｃｏｇｅｎｅｉｎｌｕｍｉｎａｌｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ」、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２０１４Ａｕｇ；１６(８)：６４４～５５）。Ｙｕらはその後、８ｐ１１増幅乳がん細胞において、ＫＡＴ６Ａがエストロゲン受容体プロモーターに局在化すること、およびＫＡＴ６ＡのｓｈＲＮＡ媒介性ノックダウンがＥＳＲ１ｍＲＮＡおよびＥＲαのタンパク質レベルを減少させることを示した（Ｙｕ，Ｌ．ら、「ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＭＹＳＴ３ａｓａｎｏｖｅｌｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆＥＲα ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙａｍｐｌｉｆｉｅｄｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２０１７、３６、２９１０～２９１８）。さらに、彼らは、８ｐ１１増幅乳がん細胞中のＫＡＴ６Ａ枯渇の結果生じる増殖欠陥が、ＥＳＲ１の再発現によって一部レスキューされることを示した。これらの知見は、ＥＲ＋乳がん細胞の増殖にとって必要とされるＥＲαの遺伝子調節におけるＫＡＴ６Ａの重要な役割を示している。

【0005】

染色体８ｐ１１－１２の増幅およびＫＡＴ６Ａの過剰発現は、卵巣がん、子宮頸がん、肺腺癌、結腸および直腸腺癌、ならびに髄芽腫を含むさらなる腫瘍型に存在する（ＺａｃｋＴＩら、「Ｐａｎ－ｃａｎｃｅｒｐａｔｔｅｒｎｓｏｆｓｏｍａｔｉｃｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒａｌｔｅｒａｔｉｏｎ」、ＮａｔＧｅｎｅｔ２０１３４５：１１３４～１１４０；ＮｏｒｔｈｃｏｔｔＰＡら、Ｍｕｌｔｉｐｌｅｒｅｃｕｒｒｅｎｔｇｅｎｅｔｉｃｅｖｅｎｔｓｃｏｎｖｅｒｇｅｏｎｃｏｎｔｒｏｌｏｆｈｉｓｔｏｎｅｌｙｓｉｎｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ」、ＮａｔＧｅｎｅｔ２００９４１：４６５～４７２）。前立腺がんを含むさらなるＫＡＴ６Ａ腫瘍依存性が同定されている（ＹｕＣら、「Ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｏｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｃａｎｃｅｒｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｉｅｓｉｎｍｉｘｔｕｒｅｓｏｆｂａｒｃｏｄｅｄｔｕｍｏｒｃｅｌｌｌｉｎｅｓ」、ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１６；ＭｅｙｅｒｓＲＭら、「ＣｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎｏｆｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｅｆｆｅｃｔｉｍｐｒｏｖｅｓｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｏｆＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９ｅｓｓｅｎｔｉａｌｉｔｙｓｃｒｅｅｎｓｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ」、ＮａｔＧｅｎｅｔ．２０１７；およびＴｓｈｅｒｎｉａｋＡら、「Ｄｅｆｉｎｉｎｇａｃａｎｃｅｒｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙｍａｐ、Ｃｅｌｌ．２０１７）。全体として、これらのデータは、さらなる腫瘍型においてＫＡＴ６Ａを標的化するための、より広い治療機会を示している。

【0006】

ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）ドメインによって媒介されるその触媒機能に加えて、ＫＡＴ６Ａタンパク質は、ＰＨＤドメイン、酸性ドメイン、およびセリン／メチオニンに富むドメインなどのさらなるドメインを含む。その触媒活性とは無関係の遺伝子発現のＫＡＴ６Ａ調節が報告されている（Ｋｉｔａｂａｙａｓｈｉ，Ｉ．ら、「ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＡＭＬ１ｍｅｄｉａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｂｙＭＯＺａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｂｙｔｈｅＭＯＺ－ＣＢＰｆｕｓｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ」、ＥＭＢＯＪ．２００１、２０(２４)：７１８４～７１９６）。ＥＲ＋乳がん細胞の、ＫＡＴ６Ａに対する依存性が、ＲＮＡ干渉を使用してＫＡＴ６Ａタンパク質レベルをノックダウンするによって示された（Ｔｕｒｎｅｒ－ＩｖｅｙＢ．ら、およびＹｕ，Ｌ．ら）。しかしながら、ＥＲα発現およびＥＲ＋乳がん細胞増殖のためのＫＡＴ６Ａ触媒活性の要件は不明である。ＭＹＣにより駆動されるリンパ腫細胞を効率的に殺傷する２つの進化したＫＡＴ６Ａ／６Ｂ阻害剤が、ＭｏｎａｓｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙの研究者によって文献中で報告されたが、これはＫＡＴ６Ａ／６Ｂ酵素活性がそのようながんの増殖にとって必要であることを示唆している（Ｋｉｔａｂａｙａｓｈｉ，Ｉ．ら）。しかしながら、これらの２つの報告されたＫＡＴ６Ａ／６Ｂ阻害剤は、その化学構造中に存在する重要な薬理活性団（アシルスルホニルヒドラジド部分）に起因する、高いヒト肝臓ミクロソームクリアランス、強力なＤＤＩ能力、および酸不安定性を有することが見出された。今まで、ＨＲ＋乳がんおよびＡＲ＋前立腺がんを含む固形腫瘍の処置において有効であると文献中で報告されたＫＡＴ６Ａ／６Ｂ酵素阻害剤はない。また、ヒト臨床試験において現在試験されている公知のＫＡＴ６Ａ／６Ｂ触媒阻害剤もない。

【0007】

化合物、Ｎ’－（４－フルオロ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド（本明細書では「化合物Ａ」と称される）は、構造式：

【0008】

【化1】

を有する、ＫＡＴ６Ａの阻害剤である。

【0009】

化合物Ａおよびその薬学的に許容される塩は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開番号ＷＯ２０１６／１９８５０７に開示されている。

【0010】

化合物、Ｎ’－（５－クロロ－４－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド（本明細書では「化合物Ｂ」と称される）は、構造式：

【0011】

【化2】

を有する、ＫＡＴ６Ａの阻害剤である。

【0012】

化合物Ｂおよびその薬学的に許容される塩は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開番号ＷＯ２０１６／１９８５０７に開示されている。

【0013】

化合物、２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（本明細書では「化合物Ｃ」と称される）は、構造式：

【0014】

【化3】

を有する、ＫＡＴ６ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、ＫＡＴ６ＡおよびＫＡＴ６Ｂの強力かつ選択的な触媒阻害剤である。

【0015】

化合物Ｃおよびその薬学的に許容される塩は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第１６／９０２，５１５号に開示されている。

【0016】

化合物、２－フルオロ－Ｎ’－（３－フルオロ－５－（ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド（本明細書では「化合物Ｄ」と称される）は、構造式：

【0017】

【化4】

を有する、ＫＡＴ６Ａの阻害剤である。

【0018】

化合物Ｄおよびその薬学的に許容される塩は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開番号ＷＯ２０１６／１９８５０７に開示されている。

【0019】

化合物、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（本明細書では「化合物Ｅ」と称される）は、構造式：

【0020】

【化5】

を有する、ＫＡＴ６ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、ＫＡＴ６ＡおよびＫＡＴ６Ｂの強力かつ選択的な触媒阻害剤である。

【0021】

化合物Ｅおよびその薬学的に許容される塩は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第１６／９０２，５１５号に開示されている。

【0022】

サイクリン依存的キナーゼ（ＣＤＫ）および関連するセリン／トレオニンタンパク質キナーゼは、真核細胞の分裂および増殖の調節における必須の機能を実行する重要な細胞性酵素である。ＣＤＫ触媒ユニットは、サイクリンとして知られる調節サブユニットによって活性化される。少なくとも１６種の哺乳動物サイクリンが同定されている（ＪｏｈｎｓｏｎＤＧ、ＷａｌｋｅｒＣＬ、「ＣｙｃｌｉｎｓａｎｄＣｅｌｌＣｙｃｌｅＣｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９９９)３９：２９５～３１２）。サイクリンＢ／ＣＤＫ１、サイクリンＡ／ＣＤＫ２、サイクリンＥ／ＣＤＫ２、サイクリンＤ／ＣＤＫ４、サイクリンＤ／ＣＤＫ６、およびおそらく他のヘテロダインは、細胞周期進行の重要な調節因子である。サイクリン／ＣＤＫヘテロダインのさらなる機能としては、転写の調節、ＤＮＡ修復、分化およびアポトーシスが挙げられる（ＭｏｒｇａｎＤＯ、「Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｓ：ｅｎｇｉｎｅｓ，ｃｌｏｃｋｓ，ａｎｄｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（１９９７)１３：２６１～２９１）。

【0023】

ＣＤＫ阻害剤は、がんの処置において有用であることが示されている。サイクリン依存的キナーゼの活性の増大または時間的に異常な活性化は、ヒト腫瘍の発生をもたらすことが示されており、ヒト腫瘍発生は一般に、ＣＤＫタンパク質自体またはその調節因子の変化と関連する（Ｃｏｒｄｏｎ－ＣａｒｄｏＣ、「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｃｅｌｌｃｙｃｌｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ：ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｈｕｍａｎｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．(１９９５)１４７：５４５～５６０；ＫａｒｐＪＥ、「ＢｒｏｄｅｒＳ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓｏｆｃａｎｃｅｒ：ｎｅｗｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ」、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（１９９５)１：３０９～３２０；ＨａｌｌＭ、ＰｅｔｅｒｓＧ、「Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｏｆｃｙｃｌｉｎｓ，ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｓ，ａｎｄＣｄｋｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒ」、Ａｄｖ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．（１９９６)６８：６７～１０８）。

【0024】

ＣＤＫ４およびＣＤＫ６は、Ｄ型サイクリンおよびｐ１６^{ＩＮＫ４ａ}（ＣＤＫＮ２Ａ）などのＩＮＫ４内因性ＣＤＫ阻害剤によって制御される、Ｇ１－Ｓチェックポイントでの細胞周期進行の重要な調節因子である。サイクリンＤ－ＣＤＫ４／６－ＩＮＫ４－網膜芽腫（Ｒｂ）経路の脱調節は、内分泌療法耐性の発生と関連すると報告されている。さらに、ＣＤＫ４は、多くの乳がんにおいて単一のオンコジーンドライバーとして同定されており、新たなデータは、サイクリンＤ３－ＣＤＫ６阻害が血液毒性と関連し得ることを示唆し、ＣＤＫ４選択的阻害剤の役割を示唆している。

【0025】

ＣＤＫ４／６阻害剤であるパルボシクリブ、リボシクリブおよびアベマシクリブに関する臨床試験が、単一の薬剤として、または他の治療剤と組み合わせて、乳がんおよび他のがんについて進行中である。内分泌療法と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害剤の使用は、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮増殖因子２（ＨＥＲ２）陰性の進行性または転移性乳がんの処置において有意な効能を示し、パルボシクリブ、リボシクリブおよびアベマシクリブを含むＣＤＫ４／６阻害剤は、第１または第２選択の設定において内分泌療法と組み合わせて認可されている。パルボシクリブ、リボシクリブおよびアベマシクリブは、ある特定の患者において、第１選択の設定においては、レトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤と共に、および第２選択またはそれ以降の療法においては、フルベストラントと共に、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性または転移性乳がんの処置のために認可されている（Ｏ’Ｌｅａｒｙら、「ＴｒｅａｔｉｎｇｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｓｅｌｅｃｔｉｖｅＣＤＫ４／６ｉｎｈｂｉｔｏｒｓ」、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ（２０１６)１３：４１７～４３０）。

【0026】

パルボシクリブ、または６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（ＰＤ－０３３２９９１とも称される）は、構造式：

【0027】

【化6】

を有する、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の強力かつ選択的な阻害剤である。

【0028】

パルボシクリブは、ＷＨＯＤｒｕｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．２７、Ｎｏ．２、１７２ページ(２０１３)に記載されている。パルボシクリブおよびその薬学的に許容される塩は、国際公開番号ＷＯ２００３／０６２２３６ならびに米国特許第６，９３６，６１２号、第７，４５６，１６８号および第ＲＥ４７，７３９号；国際公開番号ＷＯ２００５／００５４２６ならびに米国特許第７，３４５，１７１号および第７，８６３，２７８号；国際公開番号ＷＯ２００８／０３２１５７および米国特許第７，７８１，５８３号；ならびに国際公開番号ＷＯ２０１４／１２８５８８に開示されている。前記参考文献のそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0029】

化合物、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール（本明細書では「化合物Ｆ」と称される）は、構造式：

【0030】

【化7】

を有する、ＣＤＫ４の強力かつ選択的な阻害剤である。

【0031】

化合物Ｆおよびその薬学的に許容される塩は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１０月３１日に公開された国際公開番号ＷＯ２０１９／２０７４６３に開示されている。

【0032】

ＣＤＫ４／６阻害剤はＥＲ陽性の転移性乳がんにおける有意な臨床効能を示したが、他のキナーゼと同様、その効果は、一次耐性または獲得耐性の発生によって時間と共に制限され得る。選択的ＣＤＫ４／６阻害剤であるパルボシクリブは、乳がんにおいて臨床的に有効であることが証明されている（ＤｅＭｉｃｈｅｌｅＡ、ＣｌａｒｋＡＳ、ＴａｎＫＳら、「ＣＤＫ４／６ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ(ＰＤ－０３３２９９１) ｉｎＲｂ＋ａｄｖａｎｃｅｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ｐｈａｓｅＩＩａｃｔｉｖｉｔｙ，ｓａｆｅｔｙ，ａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｂｉｏｍａｒｋｅｒａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ」、ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ２０１５；２１(５)：９９５～１００１；ＦｉｎｎＲＳ、ＭａｒｔｉｎＭ、ＲｕｇｏＨＳら、「ＰａｌｂｏｃｉｃｌｉｂａｎｄＬｅｔｒｏｚｏｌｅｉｎＡｄｖａｎｃｅｄＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ」、ＮｅｗＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１６；３７５(２０)：１９２５～３６；ＣｒｉｓｔｏｆａｎｉｌｌｉＭ、ＴｕｒｎｅｒＮＣ、ＢｏｎｄａｒｅｎｋｏＩら、「Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔｐｌｕｓｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂｖｅｒｓｕｓｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔｐｌｕｓｐｌａｃｅｂｏｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｏｒｍｏｎｅ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ，ＨＥＲ２－ｎｅｇａｔｉｖｅｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｔｈａｔｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄｏｎｐｒｅｖｉｏｕｓｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙ（ＰＡＬＯＭＡ－３)：ｆｉｎａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｈａｓｅ３ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ」、ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ２０１６；１７(４)：４２５～３９)が、しかしながら、初期の臨床利益後、パルボシクリブに対する獲得耐性が生じ得る（ＫｎｕｄｓｅｎＥｒｉｋＳ．、ＷｉｔｋｉｅｗｉｃｚＡｇｎｉｅｓｚｋａＫ．、「ＴｈｅＳｔｒａｎｇｅＣａｓｅｏｆＣＤＫ４／６Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ａｎｄＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎＳｔｒａｔｅｇｉｅｓ」、ＴｒｅｎｄｓＣａｎｃｅｒ２０１７；３（１）：３９～５５）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0033】

【特許文献1】国際公開番号ＷＯ２０１６／１９８５０７

【特許文献2】米国特許出願第１６／９０２，５１５号

【特許文献3】国際公開番号ＷＯ２００３／０６２２３６

【特許文献4】米国特許第６，９３６，６１２号

【特許文献5】米国特許第７，４５６，１６８号

【特許文献6】米国特許第ＲＥ４７，７３９号

【特許文献7】国際公開番号ＷＯ２００５／００５４２６

【特許文献8】米国特許第７，３４５，１７１号

【特許文献9】米国特許第７，８６３，２７８号

【特許文献10】国際公開番号ＷＯ２００８／０３２１５７

【特許文献11】米国特許第７，７８１，５８３号

【特許文献12】国際公開番号ＷＯ２０１４／１２８５８８

【特許文献13】国際公開番号ＷＯ２０１９／２０７４６３

【特許文献14】国際公開番号ＷＯ２０１９／０４３１３９Ａ１

【特許文献15】国際公開番号ＷＯ２０１９／２４３４９１Ａ１

【特許文献16】国際公開番号ＷＯ２０２０／００２５８７

【特許文献17】国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５５６６７

【非特許文献】

【0034】

【非特許文献1】Ｌｅｅ，Ｋ．Ｋ．ら、「Ｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｃｏｍｐｌｅｘｅｓ：ｏｎｅｓｉｚｅｄｏｅｓｎ’ｔｆｉｔａｌｌ」、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．２００７、８、２８４～２９５

【非特許文献2】Ｒｏｔｈ，Ｓ．Ｙ．ら、「Ｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００１、７０、８１～１２０

【非特許文献3】Ｆｕｒｄａｓ，Ｓ．Ｄ．ら、「Ｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓａｓｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｔｏｏｌｓａｎｄｄｒｕｇｃａｎｄｉｄａｔｅｓ」、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．２０１２、３４５、７～２１

【非特許文献4】Ｄｏｙｏｎ，Ｙ．ら、「ＩＮＧｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎｓａｒｅｃｒｉｔｉｃａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆｃｈｒｏｍａｔｉｎａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｇｅｎｏｍｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｐｅｒｐｅｔｕａｔｉｏｎ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００６、２１(１)：５１～６４

【非特許文献5】Ｍｕｌｌａｈ，Ｍ．ら、「ＭｏｌｅｃｕｌａｒａｒｃｈｉｔｅｘｔｕｒｅｏｆｑｕａｒｔｅｔＭＯＺ／ＭＯＲＦｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００８、２８(２２)：６８２８～６８４３

【非特許文献6】Ｈｕａｎｇ，Ｆ．ら、「ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＫＡＴ６ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅａｎｄｔｈｅｉｒｒｏｌｅｓｉｎｃｅｌｌｃｙｃｌｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ｓｔｅｍｃｅｌｌｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ，ａｎｄｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０１６、３６、１９００～１９０７

【非特許文献7】Ｈｕ，Ｚ．ら、「Ｇｅｎｏｍｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｓｅｎｃｏｄｉｎｇｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎｍｏｄｕｌａｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、ＮａｔＣｏｍｍｕｎ．２０１９Ｆｅｂ１３；１０(１)：７３３

【非特許文献8】Ｂｏｒｒｏｗ，Ｊ．ら、「Ｔｈｅｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｔ（８；１６)(ｐ１１；ｐ１３) ｏｆａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋａｅｍｉａｆｕｓｅｓａｐｕｔａｔｉｖｅａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｔｏｔｈｅＣＲＥＢ－ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ」、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９６、１４、３３～４１

【非特許文献9】ＡｄｅｌａｉｄｅＪ．ら、「Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｒｅｇｉｏｎ８ｐ１１－ｐ２１：ｒｅｆｉｎｅｄｍａｐｐｉｎｇａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ」、ＧｅｎｅｓＣｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓＣａｎｃｅｒ．１９９８Ｊｕｌ；２２(３)：１８６～９９

【非特許文献10】Ｔｕｒｎｅｒ－ＩｖｅｙＢら、「ＫＡＴ６Ａ，ａｃｈｒｏｍａｔｉｎｍｏｄｉｆｉｅｒｆｒｏｍｔｈｅ８ｐ１１－ｐ１２ａｍｐｌｉｃｏｎｉｓａｃａｎｄｉｄａｔｅｏｎｃｏｇｅｎｅｉｎｌｕｍｉｎａｌｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ」、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２０１４Ａｕｇ；１６(８)：６４４～５５

【非特許文献11】Ｙｕ，Ｌ．ら、「ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＭＹＳＴ３ａｓａｎｏｖｅｌｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆＥＲα ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙａｍｐｌｉｆｉｅｄｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２０１７、３６、２９１０～２９１８

【非特許文献12】ＺａｃｋＴＩら、「Ｐａｎ－ｃａｎｃｅｒｐａｔｔｅｒｎｓｏｆｓｏｍａｔｉｃｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒａｌｔｅｒａｔｉｏｎ」、ＮａｔＧｅｎｅｔ２０１３４５：１１３４～１１４０

【非特許文献13】ＮｏｒｔｈｃｏｔｔＰＡら、Ｍｕｌｔｉｐｌｅｒｅｃｕｒｒｅｎｔｇｅｎｅｔｉｃｅｖｅｎｔｓｃｏｎｖｅｒｇｅｏｎｃｏｎｔｒｏｌｏｆｈｉｓｔｏｎｅｌｙｓｉｎｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ」、ＮａｔＧｅｎｅｔ２００９４１：４６５～４７２

【非特許文献14】ＹｕＣら、「Ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｏｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｃａｎｃｅｒｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｉｅｓｉｎｍｉｘｔｕｒｅｓｏｆｂａｒｃｏｄｅｄｔｕｍｏｒｃｅｌｌｌｉｎｅｓ」、ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１６

【非特許文献15】ＭｅｙｅｒｓＲＭら、「ＣｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎｏｆｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｅｆｆｅｃｔｉｍｐｒｏｖｅｓｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｏｆＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９ｅｓｓｅｎｔｉａｌｉｔｙｓｃｒｅｅｎｓｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ」、ＮａｔＧｅｎｅｔ．２０１７

【非特許文献16】ＴｓｈｅｒｎｉａｋＡら、「Ｄｅｆｉｎｉｎｇａｃａｎｃｅｒｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙｍａｐ、Ｃｅｌｌ．２０１７

【非特許文献17】Ｋｉｔａｂａｙａｓｈｉ，Ｉ．ら、「ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＡＭＬ１ｍｅｄｉａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｂｙＭＯＺａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｂｙｔｈｅＭＯＺ－ＣＢＰｆｕｓｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ」、ＥＭＢＯＪ．２００１、２０(２４)：７１８４～７１９６

【非特許文献18】ＪｏｈｎｓｏｎＤＧ、ＷａｌｋｅｒＣＬ、「ＣｙｃｌｉｎｓａｎｄＣｅｌｌＣｙｃｌｅＣｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９９９)３９：２９５～３１２

【非特許文献19】ＭｏｒｇａｎＤＯ、「Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｓ：ｅｎｇｉｎｅｓ，ｃｌｏｃｋｓ，ａｎｄｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（１９９７)１３：２６１～２９１

【非特許文献20】Ｃｏｒｄｏｎ－ＣａｒｄｏＣ、「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｃｅｌｌｃｙｃｌｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ：ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｈｕｍａｎｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．(１９９５)１４７：５４５～５６０

【非特許文献21】ＫａｒｐＪＥ、「ＢｒｏｄｅｒＳ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓｏｆｃａｎｃｅｒ：ｎｅｗｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ」、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（１９９５)１：３０９～３２０

【非特許文献22】ＨａｌｌＭ、ＰｅｔｅｒｓＧ、「Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｏｆｃｙｃｌｉｎｓ，ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｓ，ａｎｄＣｄｋｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒ」、Ａｄｖ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．（１９９６)６８：６７～１０８

【非特許文献23】Ｏ’Ｌｅａｒｙら、「ＴｒｅａｔｉｎｇｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｓｅｌｅｃｔｉｖｅＣＤＫ４／６ｉｎｈｂｉｔｏｒｓ」、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ（２０１６)１３：４１７～４３０

【非特許文献24】ＷＨＯＤｒｕｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．２７、Ｎｏ．２、１７２ページ(２０１３)

【非特許文献25】ＤｅＭｉｃｈｅｌｅＡ、ＣｌａｒｋＡＳ、ＴａｎＫＳら、「ＣＤＫ４／６ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ(ＰＤ－０３３２９９１) ｉｎＲｂ＋ａｄｖａｎｃｅｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ｐｈａｓｅＩＩａｃｔｉｖｉｔｙ，ｓａｆｅｔｙ，ａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｂｉｏｍａｒｋｅｒａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ」、ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ２０１５；２１(５)：９９５～１００１

【非特許文献26】ＦｉｎｎＲＳ、ＭａｒｔｉｎＭ、ＲｕｇｏＨＳら、「ＰａｌｂｏｃｉｃｌｉｂａｎｄＬｅｔｒｏｚｏｌｅｉｎＡｄｖａｎｃｅｄＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ」、ＮｅｗＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１６；３７５(２０)：１９２５～３６

【非特許文献27】ＣｒｉｓｔｏｆａｎｉｌｌｉＭ、ＴｕｒｎｅｒＮＣ、ＢｏｎｄａｒｅｎｋｏＩら、「Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔｐｌｕｓｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂｖｅｒｓｕｓｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔｐｌｕｓｐｌａｃｅｂｏｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｏｒｍｏｎｅ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ，ＨＥＲ２－ｎｅｇａｔｉｖｅｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｔｈａｔｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄｏｎｐｒｅｖｉｏｕｓｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙ（ＰＡＬＯＭＡ－３)：ｆｉｎａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｈａｓｅ３ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ」、ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ２０１６；１７(４)：４２５～３９

【非特許文献28】ＫｎｕｄｓｅｎＥｒｉｋＳ．、ＷｉｔｋｉｅｗｉｃｚＡｇｎｉｅｓｚｋａＫ．、「ＴｈｅＳｔｒａｎｇｅＣａｓｅｏｆＣＤＫ４／６Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ａｎｄＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎＳｔｒａｔｅｇｉｅｓ」、ＴｒｅｎｄｓＣａｎｃｅｒ２０１７；３（１）：３９～５５

【非特許文献29】ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅｂｙＳｔａｈｌａｎｄＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）

【非特許文献30】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．、第１５版（１９７５）

【非特許文献31】ＪｏｓｅＭＳｉｌｖａら、「Ｓｅｃｏｎｄ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓｈＲＮＡｌｉｂｒａｒｉｅｓｃｏｖｅｒｉｎｇｔｈｅｍｏｕｓｅａｎｄｈｕｍａｎｇｅｎｏｍｅｓ」、２００５、ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ３７（１１）：１２８１～１２８８

【非特許文献32】ＬｉＷ、ＫｏｓｔｅｒＪ、ＸｕＨ、ＣｈｅｎＣＨ、ＸｉａｏＴ、ＬｉｕＪＳ、ＢｒｏｗｎＭ、ＬｉｕＸＳ、「Ｑｕａｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌ，ｍｏｄｅｌｉｎｇ，ａｎｄｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＣＲＩＳＰＲｓｃｒｅｅｎｓｗｉｔｈＭＡＧｅＣＫ－ＶＩＳＰＲ」、ＧｅｎｏｍｅＢｉｏｌ．２０１５Ｄｅｃ１６：１６：２８１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0035】

したがって、がんの処置のための改善された療法が依然として必要である。本発明の組合せおよび方法は、より高い効能；副作用を低減する能力；薬物間相互作用を低減する能力；または内分泌療法に対する乳がんの耐性などの耐性メカニズムを克服する能力などの１つまたは複数の利点を有すると考えられる。

【課題を解決するための手段】

【0036】

以下に記載される実施形態はそれぞれ、それが組み合わされる実施形態と矛盾しない本明細書に記載の任意の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに、本明細書に記載の実施形態はそれぞれ、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩をその範囲内に想定する。したがって、語句「またはその薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の全ての化合物の説明において暗黙的である。

【0037】

本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ａ）ある量のＣＤＫ４阻害剤；ｂ）ある量の抗エストロゲン剤；またはｃ）ある量のＣＤＫ４阻害剤およびある量の抗エストロゲン剤とを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。

【0038】

本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ある量のＣＤＫ４阻害剤とを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。

【0039】

本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ある量の抗エストロゲン剤とを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。

【0040】

本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤、ある量のＣＤＫ４阻害剤、およびある量の抗エストロゲン剤を投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。

【0041】

本発明の前記方法の実施形態では、ＫＡＴ６阻害剤は、ＫＡＴ６Ａ阻害剤である。

【0042】

本発明の方法の実施形態では、ＫＡＴ６阻害剤は、
Ｎ’－（４－フルオロ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド；
Ｎ’－（５－クロロ－４－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド；
２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド；
２－フルオロ－Ｎ’－（３－フルオロ－５－（ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド；および
２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。

【0043】

本発明の方法の実施形態では、ＫＡＴ６阻害剤は、２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩である。

【0044】

本発明の方法の好ましい実施形態では、ＫＡＴ６阻害剤は、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩である。

【0045】

本発明の方法の実施形態では、ＣＤＫ４阻害剤は、ＣＤＫ４選択的阻害剤またはＣＤＫ４／６阻害剤である。

【0046】

本発明の方法の実施形態では、ＣＤＫ４阻害剤は、ＣＤＫ４選択的阻害剤である。

【0047】

本発明の方法の実施形態では、ＣＤＫ４選択的阻害剤は、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩である。

【0048】

本発明の方法の実施形態では、ＣＤＫ４阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤である。

【0049】

本発明の方法の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ、リボシクリブおよびパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩である。

【0050】

本発明の方法の好ましい実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩である。

【0051】

本発明の方法の実施形態では、抗エストロゲン剤は、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）または選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。

【0052】

本発明の方法の実施形態では、抗エストロゲン剤は、フルベストラントまたはレトロゾールである；抗エストロゲン剤は、フルベストラントである；または抗エストロゲン剤は、レトロゾールである。

【0053】

本発明の方法の実施形態では、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ある量のＣＤＫ４阻害剤と、ある量の抗エストロゲン剤とが投与される場合、抗エストロゲン剤は、フルベストラントもしくはレトロゾールであるか、または抗エストロゲン剤は、レトロゾールである。

【0054】

本発明の方法のいずれかの実施形態では、患者はヒトである。

【0055】

本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量のパルボシクリブとを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。

【0056】

本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量の１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。

【0057】

本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量のフルベストラントとを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。

【0058】

本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量のパルボシクリブまたはその薬学的に許容される塩と、ある量のフルベストラントとを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。

【0059】

本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、、ある量のパルボシクリブまたはその薬学的に許容される塩と、ある量のレトロゾールとを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。

【0060】

本発明の方法のいずれかの実施形態では、本発明の方法において処置されるがんは、乳がん、肺がん、結腸がん、脳腫瘍、頭頸部がん、前立腺がん、胃がん、膵がん、卵巣がん、メラノーマ、内分泌がん、子宮がん、精巣がん、または膀胱がんである。

【0061】

本発明の方法のいずれかの実施形態では、本発明の方法において処置されるがんは、乳がん、肺がん、前立腺がん、膵がん、または卵巣がんである。

【0062】

本発明の方法のいずれかの実施形態では、本発明の方法において処置されるがんは、乳がん、肺がん、または前立腺がんである。

【0063】

本発明の方法のいずれかの実施形態では、本発明の方法において処置されるがんは、乳がんである。

【0064】

本発明の方法のいずれかの実施形態では、本発明の方法において処置される乳がんは、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんである；ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんは、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）乳がんおよびエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんからなる群から選択される；ならびにホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんは、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）乳がんである。

【0065】

本発明の方法のいずれかの実施形態では、本発明の方法において処置される乳がんは、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんである；エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんは、ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）である；エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんは、ヒト上皮増殖因子受容体２陽性（ＨＥＲ２＋）である。

【0066】

本発明の方法は、がんの処置における使用のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩との組合せに関する。

【0067】

本発明の方法は、がんの処置における使用のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩との組合せに関する。

【0068】

本発明の方法は、がんの処置における使用のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、フルベストラントとの組合せに関する。

【0069】

本発明の方法は、がんの処置における使用のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩と、フルベストラントとの組合せに関する。

【0070】

本発明の方法は、がんの処置における使用のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩と、レトロゾールとの組合せに関する。

【0071】

本発明は、内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において治療的に有効である量のＫＡＴ６阻害剤を投与することを含む方法に関する。

【0072】

本発明は、内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、場合により、ある量のＣＤＫ４阻害剤とを投与することを含み、その量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において治療的に有効である、方法に関する。

【0073】

内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、内分泌療法は、がんを処置するために使用される；がんは、乳がん、肺がん、結腸がん、脳腫瘍、頭頸部がん、前立腺がん、胃がん、膵がん、卵巣がん、メラノーマ、内分泌がん、子宮がん、精巣がん、または膀胱がんである；がんは、乳がん、肺がん、前立腺がん、膵がん、または卵巣がんである；がんは、乳がん、肺がん、または前立腺がんである；がんは、乳がんである；乳がんは、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんである；ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんは、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）乳がんおよびエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんからなる群から選択される；ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんは、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）乳がんである；ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんは、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんである；エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんは、ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）である；ならびにエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんは、ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）である。

【0074】

内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＫＡＴ６阻害剤は、ＫＡＴ６Ａ阻害剤である。

【0075】

内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＫＡＴ６阻害剤は、
Ｎ’－（４－フルオロ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド；
Ｎ’－（５－クロロ－４－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド；
２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド；
２－フルオロ－Ｎ’－（３－フルオロ－５－（ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド；および
２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。

【0076】

内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＫＡＴ６阻害剤は、２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩である。

【0077】

内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＫＡＴ６阻害剤は、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩である。

【0078】

内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＣＤＫ４阻害剤は、ＣＤＫ４選択的阻害剤またはＣＤＫ４／６阻害剤である。

【0079】

内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＣＤＫ４阻害剤は、ＣＤＫ４選択的阻害剤である。

【0080】

内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＣＤＫ４選択的阻害剤は、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩である。

【0081】

内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＣＤＫ４阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤である。

【0082】

内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ、リボシクリブおよびパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩である。

【0083】

内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩である。

【図面の簡単な説明】

【0084】

【図1A】図１Ａは、パルボシクリブ処置の除去後のＴ７４７ＤＥＲ＋乳がん細胞中で増殖した細胞数を示す。

【図1B】図１Ｂは、パルボシクリブ処置の除去後のＭＣＦ７ＥＲ＋乳がん細胞中で増殖した細胞数を示す。

【図2】図２は、パルボシクリブ処置中の可逆的増殖停止にとって必要とされる遺伝子を同定するために使用されたプールされたＲＮＡｉスクリーンの概略を示す。

【図3A】図３Ａは、ＥＲ＋乳がん細胞増殖およびパルボシクリブ停止からの回復にとって必要とされるエピジェネティック酵素としてのＫＡＴ６Ａを検証するために使用されたワークフローを示す。

【図3B】図３Ｂは、Ｔ４７ＤおよびＺＲ７５－１ＥＲ＋乳がん細胞中での増殖コロニー形成アッセイおよびパルボシクリブ回復コロニー形成アッセイの結果を示す。

【図4A】図４Ａは、ＭＣＦ７ＥＲ＋乳がん細胞中での増殖コロニー形成アッセイの結果を示す。

【図4B】図４Ｂは、ＭＣＦ７ＥＲ＋乳がん細胞中でのパルボシクリブ回復アッセイの結果を示す。

【図5A】図５Ａは、ＣＡＭＡ１ＥＲ＋乳がん細胞中での増殖コロニー形成アッセイの結果を示す。

【図5B】図５Ｂは、ＫＡＴ６Ａをノックダウンして１４日後のＣＡＭＡ１ＥＲ＋乳がん細胞中でのＫＡＴ６Ａ＿５、ＫＡＴ６Ａ＿６、ｓｈＣＢ３およびＫＡＴ６Ａ＿１０＿１ｕに関する培養物あたりの細胞数を示す。

【図6】図６は、ＫＡＴ６Ａノックダウン後のＣＡＭＡ１細胞の形態を示す。

【図7A】図７Ａは、ＫＡＴ６Ａノックダウンが、ＥＦＭ１９２ＡＥＲ＋乳がん細胞中で１００ｎＭのパルボシクリブと組み合わせた場合、増殖に対する中程度の効果および実質的な合成致死効果を有することを示す。

【図7B】図７Ｂは、ＥＦＭ１９２ＡＥＲ＋乳がん細胞中、ｍＲＮＡレベルでのｓｈＫＡＴ６Ａ＿５およびｓｈＫＡＴ６Ａ＿６によるＫＡＴ６Ａの効率的ノックダウンを示す。

【図7C】図７Ｃは、ＥＦＭ１９２ＡＥＲ＋乳がん細胞中、タンパク質レベルでのｓｈＫＡＴ６Ａ＿５とｓｈＫＡＴ６Ａ＿６の両方によるＫＡＴ６Ａの効率的ノックダウンを示す。

【図8A】図８Ａは、化合物ＡがＴ４７ＤＥＲ＋乳がん細胞の増殖を阻害することを示す。

【図8B】図８Ｂは、化合物Ａと、パルボシクリブとの組合せが、パルボシクリブ増殖停止からのＴ４７ＤＥＲ＋乳がん細胞の回復を遮断することを示す。

【図8C】図８Ｃは、化合物ＢがＴ４７ＤＥＲ＋乳がん細胞の増殖を阻害することを示す。

【図8D】図８Ｄは、化合物Ｂと、パルボシクリブとの組合せが、パルボシクリブ増殖停止からのＴ４７ＤＥＲ＋乳がん細胞の回復を遮断することを示す。

【図9】図９は、化合物Ａが増殖を阻害し、パルボシクリブ増殖停止からのＺＲ－７５－１ＥＲ＋乳がん細胞の回復を遮断することを示す。

【図10】図１０は、単一の薬剤としての化合物Ａおよびパルボシクリブと組み合わせた化合物Ａが、パルボシクリブ増殖停止からのＭＣＦ７ＥＲ＋乳がん細胞の回復を阻害することを示す。

【図11A】図１１Ａは、Ｔ４７Ｄ、ＺＲ７５－１およびＣＡＭＡ１ＥＲ＋乳がん細胞におけるＫＡＴ６Ａノックダウンの結果を示す。

【図11B】図１１Ｂは、Ｔ４７Ｄ、ＺＲ７５－１およびＣＡＭＡ１ＥＲ＋乳がん細胞におけるＥＳＲ１ｍＲＮＡの減少を示す。

【図11C】図１１Ｃは、Ｔ４７Ｄ、ＺＲ７５－１およびＣＡＭＡ１ＥＲ＋乳がん細胞におけるＥＲαタンパク質の減少を示す。

【図12A】図１２Ａは、ＫＡＴ６Ａノックダウンが、Ｔ４７ＤＥＲ＋乳がん細胞においてＥＲαタンパク質の有意な減少をもたらし、異所性プロモーターからのＥＳＲ１の再発現がＥＲαタンパク質レベルを復旧させたことを示す。

【図12B】図１２Ｂは、ＫＡＴ６Ａノックダウンが、Ｔ４７ＤＥＲ＋乳がん細胞においてＥＳＲ１転写物の有意な減少をもたらし、異所性プロモーターからのＥＳＲ１の再発現がＥＳＲ１転写物レベルを復旧させたことを示す。

【図12C】図１２Ｃは、ＫＡＴ６Ａノックダウンが、Ｔ４７ＤＥＲ＋乳がん細胞において細胞増殖の有意な減少をもたらし、異所性プロモーターからのＥＳＲ１の再発現がＫＡＴ６Ａ枯渇の存在下で細胞増殖を復旧させたことを示す。

【図12D】図１２Ｄは、ＥＳＲ１の再発現が、ＫＡＴ６Ａ枯渇と組み合わせたパルボシクリブによって細胞周期停止からのＴ４７Ｄ細胞の回復を部分的に復旧させたことを示す。

【図13A】図１３Ａは、化合物Ｃと、パルボシクリブとの組合せが、Ｔ４７ＤＥＲ＋乳がん細胞の細胞増殖を阻害し、その回復を遮断することを示す。

【図13B】図１３Ｂは、化合物Ｃと、パルボシクリブとの組合せが、ＺＲ７５－１ＥＲ＋乳がん細胞の細胞増殖を阻害し、その回復を遮断することを示す。

【図13C】図１３Ｃは、化合物Ｄと、パルボシクリブとの組合せが、Ｔ４７ＤＥＲ＋乳がん細胞の細胞増殖を阻害し、その回復を遮断することを示す。

【図13D】図１３Ｄは、化合物Ｄと、パルボシクリブとの組合せが、ＺＲ７５－１ＥＲ＋乳がん細胞の細胞増殖を阻害し、その回復を遮断することを示す。

【図14A】図１４Ａは、化合物Ｃの処置が、Ｔ４７ＤＥＲ＋乳がん細胞中でＥＲαとサイクリンＤ１との両方の用量依存的枯渇をもたらすことを示す。

【図14B】図１４Ｂは、化合物Ｄの処置が、Ｔ４７ＤＥＲ＋乳がん細胞中でＥＲαとサイクリンＤ１との両方の用量依存的枯渇をもたらすことを示す。

【図14C】図１４Ｃは、化合物Ｄが、Ｔ４７ＤＥＲ＋乳がん細胞中で、ｑＰＣＲによって測定した場合、ＥＳＲ１およびＣＣＮＤ１ｍＲＮＡの用量依存的枯渇をもたらすことを示す。

【図14D】図１４Ｄは、化合物Ｄが、Ｔ４７ＤＥＲ＋乳がん細胞中で、ｑＰＣＲによって測定した場合、ＥＳＲ１およびＣＣＮＤ１ｍＲＮＡの用量依存的枯渇をもたらすことを示す。

【図15A】図１５Ａは、Ｔ４７ＤＥＲ＋乳がん細胞中での、単一の薬剤としての、およびパルボシクリブと組み合わせた、フルベストラント、パルボシクリブ、および化合物Ｃに対するＹ５３７Ｓ、Ｄ５３８Ｇ、およびＹ５３７Ｓ／Ｄ５３８突然変異の感受性を示す。

【図15B】図１５Ｂは、Ｔ４７ＤＥＲ＋乳がん細胞中での、単一の薬剤としての、およびパルボシクリブと組み合わせた、フルベストラント、パルボシクリブ、および化合物Ｄに対するＹ５３７Ｓ、Ｄ５３８Ｇ、およびＹ５３７Ｓ／Ｄ５３８突然変異の感受性を示す。

【図16A】図１６Ａは、Ｔ４７ＤＥＲ＋乳がん細胞中での、単一の薬剤としての、および組み合わせた、パルボシクリブおよび化合物ＡによるＥＳＲＩｍＲＮＡの減少を示す。

【図16B】図１６Ｂは、Ｔ４７ＤＥＲ＋乳がん細胞中での、単一の薬剤としての、および化合物Ｃと組み合わせた、パルボシクリブによるＥＳＲＩｍＲＮＡの減少を示す。

【図16C】図１６Ｃは、Ｔ４７ＤおよびＭＣＦ７ＥＲ＋乳がん細胞中での、単一の薬剤としての、および化合物Ｃと組み合わせた、パルボシクリブによるＥＲαレベルの減少を示す。

【図16D】図１６Ｄは、Ｔ４７ＤおよびＭＣＦ７ＥＲ＋乳がん細胞中での、単一の薬剤としての、および化合物Ｃと組み合わせた、パルボシクリブによる、ｑＰＣＲにより測定した、ＥＳＲ１ｍＲＮＡレベルの減少を示す。

【図17A】図１７Ａは、ＳＴ３４０ＰＤＸモデルにおける、単一の薬剤としての、ならびに二重および三重の組合せにおける化合物Ｅ、パルボシクリブおよびフルベストラントによる腫瘍増殖阻害および増殖遅延を示す。

【図17B】図１７Ｂは、ＳＴ３４０ＰＤＸモデルにおける、単一の薬剤としての、二重および三重の組合せにおける化合物Ｅ、パルボシクリブおよびフルベストラントの忍容性を示す。

【図18A】図１８Ａは、ＳＴ９４１ＰＤＸモデルにおける、単一の薬剤としての、ならびに二重および三重の組合せにおける化合物Ｅ、パルボシクリブおよびフルベストラントによる腫瘍増殖阻害および増殖遅延を示す。

【図18B】図１８Ｂは、ＳＴ９４１ＰＤＸモデルにおける、単一の薬剤としての、二重および三重の組合せにおける化合物Ｅ、パルボシクリブおよびフルベストラントの忍容性を示す。

【発明を実施するための形態】

【0085】

本発明は、本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解することができる。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためのものであり、限定を意図するものではないことが理解されるべきである。さらに、本明細書で具体的に定義されない限り、本明細書で使用される用語は、関連する業界で公知のようなその伝統的な意味を与えられることが理解されるべきである。

【0086】

本明細書で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別途指摘しない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「ａｎ」ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ（賦形剤）は、１つまたは複数の賦形剤を含む。

【0087】

本明細書で使用される場合、数的に定義されるパラメーター（例えば、ＫＡＴ６阻害剤またはＣＤＫ阻害剤の用量）を修飾するために使用される場合の用語「約」は、そのパラメーターが、そのパラメーターに関する記述される数値の１０％下または上で変化してもよいことを意味する。例えば、約５ｍｇの用量は、５％±１０％を意味する、すなわち、それは４．５ｍｇ～５．５ｍｇの間で変化してもよい。

【0088】

本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、「薬剤」、「成分」、「組成物」、「化合物」、「薬物」、「標的薬剤」、「標的治療剤」、および「治療剤」を含む用語は、本発明の化合物、具体的には、ＫＡＴ６阻害剤およびＣＤＫ４阻害剤を指すように互換的に使用することができる。

【0089】

本明細書では以下の省略形を使用することができる：ＢＩＤ（１日２回）；Ｄｏｘ（ドキシサイクリン）；ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅ培地）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｄＮＴＰ（デオキシリボヌクレオチド三リン酸）；ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）；ＲＰＭＩ（ＲｏｓｗｅｌｌＰａｒｋＭｅｍｏｒｉａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＰＢＳ（リン酸緩衝溶液）；ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）；ＰＥＧ３００（ポリエチレングリコール３００）；ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇまたは動物の体重１ｋｇあたりの薬物のｍｇ）；ＰＯ（経口）；Ｑ７Ｄ（７日毎、週１回）；ＱＤ（毎日、１日毎）；およびＳＣ（皮下）。

【0090】

本明細書で使用される場合、「ＫＡＴ６阻害剤」は、ＫＡＴ６Ａの阻害剤、ＫＡＴ６Ｂの阻害剤、ならびにＫＡＴ６ＡおよびＫＡＴ６Ｂの阻害剤を含む。ＫＡＴ６阻害剤は、国際公開番号ＷＯ２０１９／０４３１３９Ａ１；国際公開番号ＷＯ２０１９／２４３４９１Ａ１；国際公開番号ＷＯ２０２０／００２５８７；および国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５５６６７に開示されている。前記参考文献のそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0091】

２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）の調製は、以下に記載される。

【0092】

【化8】

【0093】

スキーム１による１－（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－１３）の合成

【0094】

【化9】

【0095】

ＤＣＭ中の１Ｈ－ピラゾール（８ａ）（３３．０ｇ、４８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７３．６ｍｇ、７２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりとＭｓＣｌ（７３．９ｇ、６４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０ｍｉｎ、次いで、室温で１ｈ撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／石油エーテル）により、出発材料の消費が示された。反応物を、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）で希釈し、混合物を分離した。水性層を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（３００ｍＬ）および飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、淡黄色の油として１－（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－１３）（６４ｇ、９０％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m,
1H), 6.46 (dd, J=1.6, 2.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H).

【0096】

スキーム２による４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミンの合成

【0097】

【化10】

【0098】

ステップ１：２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ａ－１）の合成
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０１）（７．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）および１－（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－１３）（６．２ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１８．９ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、出発材料の消費が示された。反応液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２、１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製したところ、黄色の固体として２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ａ－１）（７．０ｇ、７８％収率）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）２３１．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0099】

ステップ２：４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）の合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）中の２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ａ－１）（７．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシアセトアミド（６．８ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２５．１ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で１６ｈ撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ）により、出発材料の消費が示された。反応混合物を濃縮して、ＤＭＦの大部分を除去した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた沈降物を、濾過によって収集した。濾過ケーキをＨ_２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥したところ、４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（６．０ｇ）が得られた。上記濾液を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）によって精製したところ、さらなるバッチの４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（０．５ｇ）が得られた。２バッチの生成物を合わせ、減圧下で乾燥したところ、黄色の固体として４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（６．５ｇ、８８％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.3 Hz,
1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.31 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.08 - 5.78 (m, 2H),
5.52 - 5.31 (m, 2H), 3.93 - 3.73 (m, 3H). m/z (ESI+) 244.8 (M+H)⁺.

【0100】

スキーム３（経路Ａ）による２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）の調製

【0101】

【化11】

【0102】

ピリジン（８．０ｍＬ）中の４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（３．１７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で１．５ｈ撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。ＤＣＭを減圧下で除去し、沈降物を濾過によって収集した。濾過ケーキを凍結乾燥によって乾燥したところ、白色の固体として２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）（２．５ｇ、５９％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.18 (s, 1H), 7.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H),
7.80 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.19
(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.30 (t,
J=2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H); m/z (ESI+) 415.0
(M+H)⁺.

【0103】

スキーム４による２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）の代替的調製

【0104】

【化12】

【0105】

【化13】

【0106】

オーバーヘッドスターラーを備えた１００ｍＬのリアクターに、４－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（１０．００ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ）、２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０．１５ｇ、４９．１３ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液を、２５℃で５５分撹拌した。ピペットにより、ジメチルスルホキシド（０．３６ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を、一部分で添加した。シリンジにより、３，５－ルチジン（１４．８ｍＬ、１２２．８２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下しながら添加した。得られた明黄色の懸濁液を、２５℃で１８時間撹拌したところ、ＬＣＭＳによって判定した場合、９８％を超える転換率に達した。反応混合物を、１ＭＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で酸性化した後、約８０ｍＬまで濃縮した（回転式蒸発装置、４０℃、８５ｍｂａｒ）。スラリーを、さらに１ＭのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で処置して、容器の壁をゆすいだ後、２０℃で２．５時間撹拌した。得られた沈降物を、吸引濾過によって収集した。濾過ケーキを水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、３５℃で４８時間、減圧下で乾燥したところ、固体として未精製の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）（１５．２ｇ、９０％収率、ＬＣＭＳによる純度９８％）が得られた。ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0107】

粗生成物を精製するために、ジクロロメタン（２１０ｍＬ）中の未精製の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）（１４．００ｇ、３３．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、透明な溶液が得られるまで（１０分間）、４０℃の浴中で加熱した。混合物を濾過し、濾液を、きれいな反応容器に戻して、追加のジクロロメタン（７０ｍＬ）を使用して、移動を定量した。酢酸エチル（１４０ｍＬ）を２分かけて溶液に添加した後、混合物を２．５時間撹拌した。結晶化は観察されなかったので、溶液を減圧下（２００ｍｂａｒ）で濃縮して、ジクロロメタンを除去した（容量は約７０ｍＬ減少した）。さらに酢酸エチル（１４０ｍＬ）を残留物に添加し、混合物を室温で２１時間撹拌した。得られた懸濁液を減圧下（４０℃、２００ｍｂａｒ）で約２８０ｍＬまで濃縮した後、室温で３時間撹拌した。固体を濾過により収集し、さらなる酢酸エチル（７０ｍＬ）を使用して反応容器および濾過ケーキをリンスした。濾過ケーキを３５℃で２３時間、減圧オーブン中で乾燥したところ、固体として２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）（１２．０ｇ、８５％収率、ＵＰＬＣによる純度９７．９％、０．５％より大きい単一の不純物なし）が得られた。ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0108】

さらに精製するために、アセトン（８０ｍＬ）中の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）（２．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、撹拌しながら２時間、加熱還流した（浴温度５５℃）。混合物を加熱しながら、酢酸エチル（３０ｍＬ）をゆっくりと添加し、内部温度を４５℃より上に保持した。得られたスラリーを、軽度の減圧下（浴温度６５℃）で約３０ｍＬに濃縮した後、１℃／ｍｉｎの速度で２０℃にゆっくりと冷却した（約３１分）。得られた沈降物を、吸引濾過によって収集した。濾過ケーキを５０℃で２２時間、減圧下で乾燥したところ、結晶固体として２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）（１．８２５ｇ、９３％収率、ＵＰＬＣによる９９．５％純度）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H),
7.44 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.78 (d,
J=0.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.32 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.97 (s,
3H), 3.91 (s, 3H).

【0109】

スキーム５（経路Ｂ）による２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド無水遊離塩基（形態１）（化合物Ｅ）の調製

【0110】

【化14】

【0111】

【化15】

【0112】

２－メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（７．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、内部温度計を装備した２首丸底フラスコに入れた。４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（８．１８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、内容物を穏やかに加熱しながらピリジン（５５ｍＬ、０．６Ｍ）中に溶解した。１１０℃の油浴温度および１０１℃の内部温度で加熱を開始した。５ｈの加熱後、ＬＣＭＳ分析によって決定されるように反応を完了させた。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、６ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）および氷水（１００ｍＬ）の間に分配した。生成物をＤＣＭ中に抽出し（３回）、合わせたＤＣＭ抽出物を１ＮＨＣｌで洗浄し（３回）、微量のピリジンを除去した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、黒色の油に濃縮した。ヘプタン中の４０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって油を精製したところ、４．６ｇの生成物が得られ、これをＮＭＲによって確認した。４．６ｇの生成物を、固体の多くが溶解されるまで、最初に還流下でＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解することによって再結晶化させた。この熱い溶液を、溝付きの濾紙を固定した、予め加熱した／熱いガラス漏斗を使用して濾過した。このステップは、無機性またはシリカゲル不純物を除去するものである。濾紙を、合計１０ｍＬの総洗浄容量のＣＨ_３ＣＮで少量ずつ洗浄した。濾液を、撹拌バーを備えた２５０ｍＬビーカー中に収集した。ＭＴＢＥ（４５ｍＬ）を熱い濾液に添加し、撹拌を開始した。３０秒の撹拌後、白色の沈降物が形成され始めた。Ｎ_２ガスの穏やかな流れを溶液の上にわたって強制しながら、４００ｒｐｍで撹拌を継続して、蒸発プロセスの速度を上昇させるのを補助した。強制Ｎ_２蒸発を、総量が５０ｍＬになるまで３ｈにわたって継続した。白色の固体を、ＭＴＢＥ（２回）およびヘプタン（２回）で濾過洗浄した。白色の粉末を３インチ直径の結晶皿に入れ、濾紙の小片で覆い、乾燥プロセスを補助するために乾燥オーブンの内外でＮ_２のゆっくりとした流れを使用して７０℃の減圧オーブン中で４８ｈ加熱した。乾燥後、３．９ｇの結晶生成物が得られ、これをＮＭＲによって確認した。融点＝２０３～２０４℃。分析。Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_５Ｓの計算値：Ｃ、５５．０６；Ｈ、４．３８；Ｎ、１３．５２。実測値：Ｃ、５５．０９；Ｈ、４．４１；Ｎ、１３．５７。

【0113】

２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｃ）の調製は、以下に記載される。

【0114】

【化16】

【0115】

スキーム６による２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミドの調製。
スキーム６：

【0116】

【化17】

【0117】

ステップ１：１４ｂからの４－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（Ａ－１）の代替的合成
ＤＭＦ（５２０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール（２．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（ＮａＨ）（ミネラルオイル中の６０％ｗ／ｗ分散物、１．５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１ｈ撹拌した。次いで、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（１４ｂ）（６．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温（ＲＴ）で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６／１）によって精製したところ、黄色の固体として４－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（Ａ－１）（２．４ｇ、４２％）が得られた。ｍ／ｚ２３２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0118】

ステップ２：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを使用する６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）の代替的合成
ＲＴの無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（３．７ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１ｈ撹拌した。次いで、４－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（Ａ－１）（３．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を６０℃で４ｈ継続した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製したところ、黄色の固体として６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（２．１ｇ、５３％）が得られた。m/z 245.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 7.87 (dd, J=1.6, 0.4 Hz, 1H),
7.50 (dd, J=1.6, 0.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.30 (t, J=2.1 Hz,
1H), 5.93 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).

【0119】

ステップ３：Ｎ－（６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（実施例９８）の合成
ピリジン（１ｍＬ）中の６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）および２，６－ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（７３ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で２ｈ、１２０℃で加熱した（バッチ１）。

【0120】

ピリジン（５ｍＬ）中の６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および２，６－ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（７４６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で２ｈ、１２０℃で加熱した（バッチ２）。

【0121】

この反応を、正確に同じ規模でもう１回繰り返した（バッチ３）。

【0122】

ピリジン（４ｍＬ）中の６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２，６－ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（５０９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で２ｈ、１２０℃で加熱した（バッチ４）。

【0123】

４つの反応混合物を合わせ、水で希釈し、２Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ５～６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製したところ、白色の固体としてＮ－（６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（化合物Ｃ）（１．０７ｇ、４３％）が得られた。m/z 445.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.58 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.0
Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 5.44
(s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 6H).

【0124】

スキーム７による２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミドの代替的調製。
スキーム７：

【0125】

【化18】

【0126】

ステップ１：１，１，３，３－テトラメチルグアニジンを使用した４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）の代替的合成
アセトニトリル（２７０ｍＬ）および脱イオン水（３０ｍＬ）中の２－フルオロ－６－メトキシ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）ベンゾニトリル（Ａ－１）（１５．４３ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシアセトアミド（１５．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、および１，１，３，３－ＴＭＧ（４６．１ｇ、４００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃に７時間加熱した。アセトニトリルを減圧下で除去し、残留する高粘度の油を、酢酸エチル（３００ｍＬ）と脱イオン水（２５０ｍＬ）との間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層中でいくらかの固体が形成され始めたため、メタノール（約１０ｍＬ）を添加し、懸濁液を均一になるまで加熱した。室温に冷却した後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた淡黄色の固体を、酢酸エチル（１２５ｍＬ）中に懸濁し、手短に加熱還流した。懸濁液を室温まで冷却し、得られた固体を濾過によって収集し、濾過ケーキをヘプタンでリンスした。濾液およびヘプタン洗浄液を濃縮乾固し、残留固体を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を手短に加熱還流し、２回目の沈降物を以前のように収集した。合わせた沈降物を減圧下で乾燥したところ、淡黄色の粉末として４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（１１．８６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.2 Hz,
1H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.30 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.41 (s,
2H), 3.86 (s, 3H). LCMS: [M+H]⁺ 245.

【0127】

ステップ２：２２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｃ）の合成
ピリジン（２０ｍＬ）中の４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（９．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）および２，６－ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（１２．１ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、内部９７℃に１時間加熱した。５０℃に冷却した後、溶液を、砕氷（２００ｇ）および６ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）を含有するフラスコ中に注ぎ入れた。反応フラスコをジクロロメタンでリンスして、移動を定量した。得られた水性混合物を、ジクロロメタン（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、脱イオン水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、黄色の気泡に濃縮した。酢酸メチル（５０ｍＬ）を気泡に添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体を吸引濾過によって収集し、ヘプタンでリンスした。減圧下で乾燥した後、赤茶色の固体として、未精製の２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｃ）（１６．１ｇ、９５％）が得られた。粗固体を酢酸メチルで２回以上磨砕したところ、橙色は除去されなかったため、粗生成物を、温めたジクロロメタン中で磨砕し、室温に冷却させ、濾過したところ、クリーム色の白色固体が得られた。ジクロロメタン母液を、クロマトグラフィー（３３０ｇシリカカラム、ヘプタン中の６０～１００％酢酸エチルで溶出）によってさらに精製したところ、白色の固体が得られた。ＤＣＭ磨砕物と、ＤＣＭ濾液のクロマトグラフィーとの両方に由来する固体を合わせ、還流酢酸メチル中で撹拌し、２時間かけて室温に冷却した。得られた固体を吸引濾過によって収集し、１００℃の減圧オーブン中で一晩乾燥したところ、灰白色の粉末として精製した２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｃ）（１５．３ｇ、８９％）が得られた。

【0128】

上記のように調製された、３バッチの化合物Ｃ（合計５４．３ｇ）を合わせ、酢酸メチル（２５０ｍＬ）中に懸濁し、１時間加熱還流した。加熱浴から取り出した後、撹拌を４時間継続し、混合物を室温に冷却した。得られた沈降物を濾過によって収集し、ヘプタンでリンスした。固体を室温で２時間、減圧下で乾燥した後、１３０℃の減圧オーブン中で１６時間、さらに乾燥したところ、灰白色の固体として、２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｃ）（５３．５５ｇ、９９％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.60 (s, 1H), 7.88 (d, J=1.7 Hz, 1H),
7.45-7.52 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 3H), 6.30 (t, J=2.1 Hz,
1H), 5.44 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 6H). LCMS: [M+H]⁺ 445. 元素分析:C₂₀H₂₀N₄O₆Sの計算値: C, 54.05; H, 4.54; N, 12.61; S, 7.21. 実測値: C, 53.91; H, 4.58; N, 12.51; S, 7.09.

【0129】

サイクリン依存的キナーゼ（ＣＤＫ）および関連するセリン／トレオニンキナーゼは、細胞の分裂および増殖の調節における必須の機能を実行する重要な細胞性酵素である。ＣＤＫ阻害剤は、広範囲のＣＤＫを標的とするパン－ＣＤＫ阻害剤または特定のＣＤＫを標的とする選択的ＣＤＫ阻害剤を含む。

【0130】

本明細書で使用される場合、「ＣＤＫ４阻害剤」は、ＣＤＫ４選択的阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤を含む。ＣＤＫ４選択的阻害剤は、国際公開番号ＷＯ２０１９／２０７４６３に開示されている。ＣＤＫ４／６阻害剤の例としては、限定されるものではないが、アベマシクリブ、リボシクリブおよびパルボシクリブが挙げられる。ＣＤＫ４／６阻害剤のさらなる例としては、レロシクリブ（Ｇ１Ｔ３８としても知られる）およびトリラシクリブ（ＧＴＩ１２８としても知られる）が挙げられる。

【0131】

ある実施形態では、本発明のＣＤＫ４選択的阻害剤は、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0132】

ある実施形態では、本発明の好ましいＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブを含む。本明細書で別途指摘しない限り、パルボシクリブ（本明細書では「ｐａｌｂｏ」または「Ｐａｌｂｏ」とも称される）は、６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、またはその薬学的に許容される塩を指す。

【0133】

本明細書で使用される用語「抗エストロゲン剤」は、エストラジオールのようなエストロゲンが体内の生物学的効果を媒介することを防止する薬物のクラスを指す。抗エストロゲン剤は、エストロゲン受容体（ＥＲ）を遮断すること、および／またはエストロゲン産生を阻害すること、もしくは抑制することによって作用する。一部の実施形態では、抗エストロゲン剤は、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）または選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。アロマターゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、アナストロゾールが挙げられる。ＳＥＲＤの例としては、限定されるものではないが、フルベストラントが挙げられる。さらなるＳＥＲＤとしては、エラセストラント（ＲＡＤ－１９０１、ＲａｄｉｕｓＨｅａｌｔｈ）、ＳＡＲ４３９８５９（Ｓａｎｏｆｉ）、ＲＧ６１７１（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＺＤ９８３３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ９４９６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、リントデストラント（Ｇ１Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＺＮ－ｃ５(Ｚｅｎｔａｌｉｓ）、ＬＳＺ１０２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｄ－０５０２（Ｉｎｖｅｎｔｉｓｂｉｏ）、ＬＹ３４８４３５６（Ｌｉｌｌｙ）、およびＳＨＲ９５４９（ＪｉａｎｓｕＨｅｎｇｒｕｉＭｅｄｉｃｉｎｅ）が挙げられる。ＳＥＲＭの例としては、限定されるものではないが、タモキシフェン、クロミフェンおよびラロキシフェンが挙げられる。さらなるＳＥＲＭＳとしては、トレミフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェンおよびアフィモキシフェンが挙げられる。

【0134】

ある実施形態では、アロマターゼ阻害剤としては、レトロゾール、エキセメスタン、およびアナストロゾールが挙げられる。ある実施形態では、ＳＥＲＭとしては、タモキシフェン、クロミフェンおよびラロキシフェンが挙げられる。

【0135】

ある実施形態では、本発明の抗エストロゲン剤としては、フルベストラントおよびレトロゾールが挙げられる。ある実施形態では、本発明の好ましい抗エストロゲン剤としては、フルベストラントが挙げられる。ある実施形態では、本発明の好ましい抗エストロゲン剤としては、レトロゾールが挙げられる。

【0136】

一部の実施形態は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩に関する。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩および塩基付加塩を含む。

【0137】

一部の実施形態は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される酸付加塩にも関する。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩の非限定例としては、限定されるものではないが、酢酸塩、酸性クエン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩が挙げられる。

【0138】

さらなる実施形態は、本明細書に記載の化合物の塩基付加塩に関する。好適な塩基付加塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。好適な塩基塩の非限定例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。

【0139】

天然で塩基性である本明細書に記載の化合物は、種々の無機酸および有機酸と様々な塩を形成することができる。本明細書に記載のそのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、例えば、薬学的に許容される陰イオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸）］塩を形成するものである。アミノ基などの塩基性部分を含む本明細書に記載の化合物は、上記の酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。

【0140】

天然で酸性である本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩基性塩を調製するための試薬として使用することができる化学的塩基は、そのような化合物と非毒性塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性塩基性塩としては、限定されるものではないが、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）などのそのような薬理学的に許容される陽イオン、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えば、Ｎ－メチルグルカミン－（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウムならびに薬学的に許容される有機アミンの他の塩基性塩に由来するものが挙げられる。

【0141】

酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成させることもできる。

【0142】

好適な塩の概説については、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅｂｙＳｔａｈｌａｎｄＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を作製するための方法は、当業者には公知である。

【0143】

１つまたは複数の非対称性炭素原子を含有する本明細書に記載の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在してもよい。本明細書に記載の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギーバリアによって相互転換可能である場合、互変体異性（「互変異性」）が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する本明細書に記載の化合物中ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物中ではいわゆる原子価互変異性の形態を採ってもよい。単一の化合物は、１より多い型の異性を示してもよい。

【0144】

本明細書に記載の実施形態の化合物は、本明細書に記載の化合物の全ての立体異性体（例えば、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）および全ての光学異性体（例えば、ＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにそのような異性体のラセミ、ジアステレオ異性および他の混合物を含む。全ての立体異性体が本発明者らの特許請求の範囲内に包含されるが、当業者であれば、特定の立体異性体が好ましいことを認識するであろう。

【0145】

一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、エノール形態およびイミン形態、ならびにケト形態およびエナミン形態ならびに幾何異性体およびその混合物を含む、いくつかの互変異性形態で存在してもよい。全てのそのような互変異性形態が、本発明の実施形態の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、１つの互変異性体が優位である。１つの互変異性体を記載することができる場合であっても、本発明の実施形態は、本発明の化合物の全ての互変異性体を含む。

【0146】

本発明の実施形態の範囲内に含まれるのは、１より多い型の異性を示す化合物、およびその１つまたは複数の混合物を含む、本明細書に記載の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態である。また、対抗イオンが光学的に活性である、例えば、ｄ－乳酸もしくはｌ－リシン、またはラセミ体、例えば、ｄｌ－酒石酸もしくはｄｌ－アルギニンである酸付加塩または塩基性塩も含まれる。

【0147】

本発明の実施形態はまた、本明細書に記載の化合物のアトロプ異性体も含む。アトロプ異性体とは、回転が制限された異性体に分離することができる化合物を指す。

【0148】

ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を、当業者には周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶法によって分離することができる。

【0149】

個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分解を含む。

【0150】

あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学的に活性な化合物、例えば、アルコール、または、本明細書に記載の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、１－フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させることができる。得られるジアステレオ異性混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者には周知の手段によって対応する純粋な鏡像異性体に転換することができる。

【0151】

本明細書で使用される用語「処置すること」は、別途指摘しない限り、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を好転させること、軽減すること、その進行を阻害すること、または防止することを意味する。本明細書で使用される用語「処置」は、別途指摘しない限り、直上で定義される「処置すること」としての処置することの作用を指す。

【0152】

本発明に従って処置される「患者」は、限定されるものではないが、ヒト、サルまたは他の下級霊長類、ウマ、イヌ、ウサギ、モルモット、もしくはマウスなどの任意の温血動物を含む。例えば、患者はヒトである。医学界における当業者であれば、がん、例えば、乳がん、特に、エストロゲン受容体陽性乳がんに罹患している、および処置を必要とする個々の患者を容易に同定することができる。

【0153】

本明細書で使用される用語「組合せ」は、別途指摘しない限り、同じか、または異なる投与経路に従って、および同じか、または異なる投薬スケジュールに従って、間欠的に、同時的に、または連続的に投与される薬剤の固定用量の組合せまたは組合せを意味する。本明細書で使用される場合、「有効」または「治療有効」量とは、単回用量として、または複数用量レジメンに従って、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、疾患症状の重症度の低下、疾患症状のない期間の頻度および持続期間の増加、または疾患の苦痛に起因する障害もしくは身体障害の防止をもたらすのに十分な量のものである、薬剤、化合物、または組成物の量を指す。当業者であれば、患者のサイズ、患者の症状の重症度、および選択される投与の特定の組合せ、組成または経路などの因子に基づいてそのような量を決定することができる。患者または対象は、処置を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物であってもよい。一実施形態では、患者はヒトである。

【0154】

本明細書で使用される用語「局部進行性」は、それががんに関するものである場合、治癒の意図をもって処置することができるか、または処置することができないものである。本明細書で使用される用語「転移性」は、それががんに関するものである場合、治癒の意図をもって処置することができないものである。当業者であれば、患者における局部進行性および転移性のがんを認識および診断することができるであろう。

【0155】

便宜上、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ホルモン受容体（ＨＲ）、ヒト上皮増殖因子受容体２陽性（ＨＥＲ２＋）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）などの、ある特定の周知の省略形を、本明細書で使用することができる。

【0156】

一部の実施形態では、がんは、肺がん、中皮腫、骨肉腫、膵がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内メラノーマ、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、肝癌、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、血液悪性腫瘍、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓がんもしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、グリア芽腫、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、頭頸部がん、または前記がんの２つ以上の組合せからなる群から選択される。

【0157】

さらなる実施形態は、患者におけるがんを処置する方法に関する。一部の実施形態は、患者におけるがんの処置であって、患者に、がんを処置するのに有効である、ある量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む処置に関する。

【0158】

一実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、結腸がん、脳腫瘍、頭頸部がん、前立腺がん、胃がん、膵がん、卵巣がん、メラノーマ、内分泌がん、子宮がん、精巣がん、または膀胱がんである。

【0159】

一実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、前立腺がん、膵がん、または卵巣がんである。

【0160】

一実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、または前立腺がんである。

【0161】

一実施形態では、がんは、乳がんである。

【0162】

一実施形態では、乳がんは、ＨＲ＋乳がんである。

【0163】

一実施形態では、ＨＲ＋乳がんはＰＲ＋および／またはＥＲ＋乳がんである。

【0164】

一実施形態では、乳がんは、ＰＲ＋乳がんである。

【0165】

一実施形態では、乳がんは、ＥＲ＋乳がんである。

【0166】

一実施形態では、乳がんは、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がんである。

【0167】

一実施形態では、乳がんは、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がんである。

【0168】

一実施形態では、乳がんは、局部進行性または転移性ＥＲ＋乳がんである。

【0169】

一実施形態では、乳がんは、局部進行性または転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がんである。

【0170】

一実施形態では、乳がんは、局部進行性または転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がんである。

【0171】

一実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がんである。

【0172】

一実施形態では、肺がんは、局部進行性または転移性非小細胞肺がんである。

【0173】

一実施形態では、前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がんである。

【0174】

一実施形態では、前立腺がんは、局部進行性または転移性去勢抵抗性前立腺がんである。

【0175】

さらなる実施形態は、患者における固形腫瘍を処置する方法に関する。一部の実施形態は、患者における固形腫瘍の処置であって、患者に、固形腫瘍を処置するのに有効である、ある量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む処置に関する。

【0176】

一実施形態では、固形腫瘍は、乳、肺、結腸、脳、頭頸部、前立腺、胃、膵、卵巣、メラノーマ、内分泌、子宮、精巣、または膀胱である。

【0177】

一実施形態では、固形腫瘍は、乳、肺、前立腺、膵、または卵巣である。

【0178】

一実施形態では、固形腫瘍は、乳、肺、または前立腺である。

【0179】

一実施形態では、固形腫瘍は、乳がんであり、さらなる実施形態では、乳がんは、ＨＲ＋乳がんであり、さらなる実施形態では、ＨＲ＋乳がんは、ＰＲ＋および／またはＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がんである。

【0180】

一実施形態では、固形腫瘍は、乳がんであり、さらなる実施形態では、乳がんは、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がんである。

【0181】

一実施形態では、固形腫瘍は、乳がんであり、さらなる実施形態では、乳がんは、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がんである。

【0182】

一実施形態では、固形腫瘍は、乳がんであり、さらなる実施形態では、乳がんは、局部進行性または転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がんである。

【0183】

一実施形態では、固形腫瘍は、乳がんであり、さらなる実施形態では、乳がんは、局部進行性または転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がんである。

【0184】

一実施形態では、固形腫瘍は、肺がんであり、さらなる実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がんである。

【0185】

一実施形態では、固形腫瘍は、肺がんであり、さらなる実施形態では、肺がんは、局部進行性または転移性非小細胞肺がんである。

【0186】

一実施形態では、固形腫瘍は、前立腺がんであり、さらなる実施形態では、前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がんである。

【0187】

一実施形態では、固形腫瘍は、前立腺がんであり、さらなる実施形態では、前立腺がんは、局部進行性または転移性去勢抵抗性前立腺がんである。

【0188】

さらなる実施形態は、患者における血液腫瘍を処置する方法に関する。一部の実施形態は、患者における血液腫瘍の処置であって、患者に、血液腫瘍を処置するのに有効である、ある量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む処置に関する。

【0189】

一実施形態では、血液腫瘍は、白血病、リンパ腫または多発性骨髄腫である。

【0190】

一実施形態では、血液腫瘍は、白血病またはリンパ腫である。

【0191】

用語「相加的」は、２つの化合物、成分または標的薬剤の組合せの結果が、それぞれの化合物、成分または標的薬剤の個別の合計と同じぐらいであることを意味するために使用される。用語「相加的」は、それぞれの化合物、成分または標的薬剤の個別の使用を超える、処置される疾患状態または障害の改善がないことを意味する。

【0192】

用語「相乗作用」または「相乗的」は、２つの化合物、成分または標的薬剤の組合せの結果が、それぞれの薬剤の一緒の合計よりも高いことを意味するために使用される。用語「相乗作用」または「相乗的」は、それぞれの化合物、成分または標的薬剤の個別の使用を超える、処置される疾患状態または障害の改善があることを意味する。処置される疾患状態または障害のこの改善は、「相乗効果」である。「相乗量」は、「相乗的」が本明細書で定義される場合、相乗効果をもたらす２つの化合物、成分または標的薬剤の組合せの量である。

【0193】

１つまたは２つの成分の間の相乗的相互作用の決定、その効果のための最適範囲およびその効果のためのそれぞれの成分の絶対用量範囲を、重量比範囲および用量あたりの様々な重量にわたる成分の、処置を必要とする患者への投与によって明確に測定することができる。しかしながら、ｉｎｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎｖｉｖｏモデルにおける相乗作用の観察は、ヒトおよび他の種における効果を予測することができ、ｉｎｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎｖｉｖｏモデルは、本明細書に記載のように、相乗効果を測定するために存在し、そのような試験の結果を使用して、薬物動態／薬力学的方法の適用によってヒトおよび他の種において必要とされる有効用量および血漿濃度比範囲および絶対用量および血漿濃度を予測することもできる。

【0194】

本発明によれば、ある量の第１の化合物または成分を、ある量の第２の化合物または成分、および場合により、ある量の第３の化合物または成分と組み合わせ、それらの量は、合わせると、がん、例えば、乳がんの処置において有効または治療有効である。合わせると有効または治療有効である量は、処置される障害の１つまたは複数の症状をある程度緩和するであろう。がんの処置に関して、有効量または治療有効量とは、（１）腫瘍サイズを減少させる効果、（２）腫瘍転移の出現を阻害する（すなわち、ある程度減速させる、好ましくは停止させる）効果、（３）腫瘍増殖もしくは腫瘍侵襲をある程度阻害する（すなわち、ある程度減速させる、好ましくは停止させる）効果、および／または（４）がんと関連する１つもしくは複数の兆候もしくは症状をある程度緩和する（もしくは、好ましくは、除去する）効果を有する量を指す。用量および投与レジメンの治療または薬理有効性を、これらの特定の腫瘍を有する患者において、疾患進行前の時間の延長として測定することができる、疾患制御および／または全生存を誘導する、増強する、維持する、または延長する能力として特徴付けることもできる。

【0195】

【0196】