ホーム > 特許ランキング > 日本ケミファ株式会社
知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022021916
(43)【公開日】2022-02-03
(54)【発明の名称】イストラデフィリン含有口腔内崩壊錠
(51)【国際特許分類】
A61K 31/522 20060101AFI20220127BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20220127BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20220127BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20220127BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20220127BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20220127BHJP
【ＦＩ】
A61K31/522
A61K9/20
A61K47/38
A61K47/26
A61K47/32
A61P25/16
【審査請求】未請求
【請求項の数】5
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2020125812
(22)【出願日】2020-07-22
(71)【出願人】
【識別番号】000228590
【氏名又は名称】日本ケミファ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100214477
【弁理士】
【氏名又は名称】砂原 一公
(74)【代理人】
【識別番号】100146259
【弁理士】
【氏名又は名称】橋本 諭志
(74)【代理人】
【識別番号】100124822
【弁理士】
【氏名又は名称】千草 新一
(74)【代理人】
【識別番号】100217098
【弁理士】
【氏名又は名称】清 一雄
(72)【発明者】
【氏名】芦原 悠太
(72)【発明者】
【氏名】徳永 将大
(72)【発明者】
【氏名】井出 良汰
(72)【発明者】
【氏名】牧野 良太
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076BB01
4C076CC01
4C076DD28
4C076DD38
4C076EE16B
4C076EE32B
4C076FF06
4C086AA01
4C086AA10
4C086CB07
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA10
4C086ZA02
(57)【要約】 （修正有）
【課題】イストラデフィリンを含む、十分な錠剤硬度と速やかな崩壊時間を併せ持つ口腔内崩壊錠の提供。
【解決手段】イストラデフィリン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする口腔内崩壊錠。
【選択図】なし
【解決手段】イストラデフィリン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする口腔内崩壊錠。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
イストラデフィリン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有する口腔内崩壊錠。
【請求項2】
さらに賦形剤としてＤ－マンニトールを含む、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項3】
さらに崩壊剤としてクロスポビドン及び／又はカルメロースを含む、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項4】
イストラデフィリンが、２０μｍを超えて２００μｍ以下の平均粒径を有するイストラデフィリンである、請求項１～３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項5】
イストラデフィリン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有する造粒物を調製する工程を含む、請求項１～４のいずれかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、イストラデフィリンを含む口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【0002】
イストラデフィリンは、アデノシンＡ２受容体拮抗作用を示し、パーキンソン病の治療等に有用である。
【0003】
イストラデフィリン等のジアリールビニレン化合物については、製剤特性（例えば、硬度、崩壊性、溶出性、安定性等）に優れた固形製剤の製剤化が容易ではないことが知られており、特開平６－２１１８５６号（特許文献１）に記載されているような一般的な組成を有する固形製剤では、（ａ）硬度が不十分である、（ｂ）崩壊時間が長い、（ｃ）溶出が遅延する傾向にある、（ｄ）安定性が悪い等の課題が存在することが報告されている（特許文献２及び特許文献３）。
【0004】
一方、パーキンソン病患者は高齢者の割合が高く、嚥下障害を伴うことが多い。嚥下障害により錠剤の誤嚥を防ぐために、錠剤を服薬ゼリーに混ぜて内服する、錠剤を粉砕して食事等に混ぜて服薬する等が行われている。また、嚥下障害を伴う高齢者には、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）が有用である。
【0005】
しかしながら、口腔内崩壊錠には、従来から崩壊性と硬度という相反する特性をバランスよく持たせなければならないという課題を有している。
服用しやすい口腔内崩壊錠とするためには、口の中で速やかに崩壊する、いわゆる崩壊性が良好であることが必要であるが、その一方で、その品質維持の観点から、ある程度の錠剤硬度が必要となる。一般に、錠剤の硬度を下げると崩壊性は向上するが、錠剤が割れたり欠けたりする等、一包化調剤の際に自動分包機による機械的衝撃で破損する場合がある。
これら事情を考慮した、パーキンソン病患者の服薬アドヒアランスの向上や医療従事者の処方簡便化に役立つイストラデフィリン製剤の開発が望まれている。
服用しやすい口腔内崩壊錠とするためには、口の中で速やかに崩壊する、いわゆる崩壊性が良好であることが必要であるが、その一方で、その品質維持の観点から、ある程度の錠剤硬度が必要となる。一般に、錠剤の硬度を下げると崩壊性は向上するが、錠剤が割れたり欠けたりする等、一包化調剤の際に自動分包機による機械的衝撃で破損する場合がある。
これら事情を考慮した、パーキンソン病患者の服薬アドヒアランスの向上や医療従事者の処方簡便化に役立つイストラデフィリン製剤の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】特開平６－２１１８５６号公報
【特許文献2】特許第４６７３７４５号公報
【特許文献3】特許第４４１３８６６号公報
【発明の概要】
【0007】
本発明の課題の一つは、十分な錠剤硬度と速やかな崩壊時間を有するイストラデフィリンを含む口腔内崩壊錠を提供することである。本発明の課題の一つは、上記イストラデフィリンを含む口腔内崩壊錠の製造方法を提供することである。
本発明者らは、イストラデフィリンを含む口腔内崩壊錠を提供すべく添加剤を検討した結果、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを選択することにより、十分な錠剤硬度と速やかな崩壊時間を併せ持つ口腔内崩壊錠を製造できることを見出し、本発明を完成させた。
本発明者らは、イストラデフィリンを含む口腔内崩壊錠を提供すべく添加剤を検討した結果、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを選択することにより、十分な錠剤硬度と速やかな崩壊時間を併せ持つ口腔内崩壊錠を製造できることを見出し、本発明を完成させた。
【0008】
本発明は、一つの側面において、イストラデフィリン及びヒドロキシプロピルセルロースを含む口腔内崩壊錠を提供する。
【0009】
本発明は、一つの側面において、２０μｍを超える平均粒径を有するイストラデフィリンを含む口腔内崩壊錠を提供する。
【0010】
本発明は、一つの側面において、イストラデフィリンを含む口腔内崩壊錠の製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本発明が提供する口腔内崩壊錠は、イストラデフィリンを含む。
イストラデフィリンは下記構造を有する。
本発明が提供する口腔内崩壊錠におけるイストラデフィリンの含有量は、医薬組成物に対し１～３０重量％、好ましくは５～２０重量％、より好ましくは１０～２０重量％であり得る。本発明が提供する口腔内崩壊錠１錠あたり、２０ｍｇのイストラデフィリンを含んでもよい。
本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用するイストラデフィリンの粒径は、当業者が適宜設定できるが、例えば、平均粒径が０．１μｍ以上２００μｍ未満、０．１μｍ以上８０μｍ未満、好ましくは０．５μｍ以上３５μｍ未満、０．５μｍ以上２０μｍ未満のイストラデフィリンを本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用してもよい。更に好ましくは、本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用できるイストラデフィリンの平均粒径は、２０μｍを超えてもよく、２０μｍを超えて２００μｍ以下、２０μｍを超えて１００μｍ以下、２０μｍを超えて８０μｍ以下、２０μｍを超えて６０以下、２０μｍを超えて５０μｍ以下、２０μｍを超えて４０μｍ以下、２５μｍ以上２００μｍ以下、２５μｍ以上１００μｍ以下、２５μｍ以上８０μｍ以下、２５μｍ以上４０μｍ以下、５０μｍ以上２００μｍ以下、５０μｍ以上１００μｍ以下又は５０μｍ以上８０μｍ以下であってもよい。平均粒径は、例えばレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（例えば、SALD-2200;島津製作所製、MASTERSIZER 2000 Ver.2.00J；MALVERN社製等）や画像解析装置（例えば、LUZEX登録商標 AP；株式会社ニレコ社製等）等を用いて測定され、粒度分布から求められる平均値として算出してもよい。なお、本願に記載の粒子径、平均粒径の値はレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置により測定した値である。
イストラデフィリンは下記構造を有する。
【化1】
本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用するイストラデフィリンの粒径は、当業者が適宜設定できるが、例えば、平均粒径が０．１μｍ以上２００μｍ未満、０．１μｍ以上８０μｍ未満、好ましくは０．５μｍ以上３５μｍ未満、０．５μｍ以上２０μｍ未満のイストラデフィリンを本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用してもよい。更に好ましくは、本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用できるイストラデフィリンの平均粒径は、２０μｍを超えてもよく、２０μｍを超えて２００μｍ以下、２０μｍを超えて１００μｍ以下、２０μｍを超えて８０μｍ以下、２０μｍを超えて６０以下、２０μｍを超えて５０μｍ以下、２０μｍを超えて４０μｍ以下、２５μｍ以上２００μｍ以下、２５μｍ以上１００μｍ以下、２５μｍ以上８０μｍ以下、２５μｍ以上４０μｍ以下、５０μｍ以上２００μｍ以下、５０μｍ以上１００μｍ以下又は５０μｍ以上８０μｍ以下であってもよい。平均粒径は、例えばレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（例えば、SALD-2200;島津製作所製、MASTERSIZER 2000 Ver.2.00J；MALVERN社製等）や画像解析装置（例えば、LUZEX登録商標 AP；株式会社ニレコ社製等）等を用いて測定され、粒度分布から求められる平均値として算出してもよい。なお、本願に記載の粒子径、平均粒径の値はレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置により測定した値である。
【0012】
本発明が提供する口腔内崩壊錠は、ヒドロキシプロピルセルロースを含む。製剤技術分野において、ヒドロキシプロピルセルロースは結合剤として機能し得ることが知られているが、医薬品添加剤として用いられる品質のものであれば、特に制限することなく用いることができる。。
本発明の口腔内崩壊錠に含まれるヒドロキシプロピルセルロースは２％水溶液（２０℃）における粘度が２０ｍＰａ・ｓ未満のものが好ましい。市販品として入手することができるヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば、グレードＳＳＬ（粘度２～２．９ｍＰａ・ｓ、分子量４０，０００）、グレードＳＬ（粘度３～５．９ｍＰａ・ｓ、分子量１００，０００）、グレードＬ（粘度６～１０ｍＰａ・ｓ、分子量１４０，０００）、グレードＭ（粘度１５０～４００ｍＰａ・ｓ、分子量６２０，０００）等が挙げられる。
本発明の口腔内崩壊錠に含まれるヒドロキシプロピルセルロースの配合量は特に限定されないが、イストラデフィリンの質量に対して５～５０質量％であることが好ましく、８～３０質量％であることがより好ましく、１０～２０質量％であることが更により好ましい。
本発明の口腔内崩壊錠に含まれるヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、錠剤の全質量を基準として、０．１～８質量％であることが好ましく、０．５～６質量％であることがより好ましく、１．０～４質量％であることが更により好ましい。
本発明の口腔内崩壊錠に含まれるヒドロキシプロピルセルロースは２％水溶液（２０℃）における粘度が２０ｍＰａ・ｓ未満のものが好ましい。市販品として入手することができるヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば、グレードＳＳＬ（粘度２～２．９ｍＰａ・ｓ、分子量４０，０００）、グレードＳＬ（粘度３～５．９ｍＰａ・ｓ、分子量１００，０００）、グレードＬ（粘度６～１０ｍＰａ・ｓ、分子量１４０，０００）、グレードＭ（粘度１５０～４００ｍＰａ・ｓ、分子量６２０，０００）等が挙げられる。
本発明の口腔内崩壊錠に含まれるヒドロキシプロピルセルロースの配合量は特に限定されないが、イストラデフィリンの質量に対して５～５０質量％であることが好ましく、８～３０質量％であることがより好ましく、１０～２０質量％であることが更により好ましい。
本発明の口腔内崩壊錠に含まれるヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、錠剤の全質量を基準として、０．１～８質量％であることが好ましく、０．５～６質量％であることがより好ましく、１．０～４質量％であることが更により好ましい。
【0013】
本発明が提供する口腔内崩壊錠は、好ましい崩壊時間は１２０秒以内（例えば、１０以上１２０秒以内）であり、より好ましくは６０秒以内（例えば、１０以上６０秒以内）であり、更により好ましくは３０秒以内（例えば、１０以上３０秒以内）である。崩壊時間の測定方法は特に限定されないが、例えば、第十七改正日本薬局方に定められた崩壊試験法に従い、崩壊試験器を用いて測定することができる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠は、その硬度は２０Ｎ以上であり得、例えば、２０Ｎ以上１５０Ｎ以下、２０Ｎ以上１００Ｎ以下、２０Ｎ以上５０Ｎ以下、２５Ｎ以上１５０Ｎ以下、２５Ｎ以上１００Ｎ以下、２５Ｎ以上５０Ｎ以下、５０Ｎ以上１５０Ｎ以下、５０Ｎ以上１００Ｎ以下、６０Ｎ以上（例えば６０～１００Ｎ）、６５Ｎ以上（例えば６５～１００Ｎ）、７０Ｎ以上（例えば７０～１００Ｎ）であり得る。
本発明が提供する口腔内崩壊錠は、絶対硬度により評価することもできる。絶対硬度とは、錠剤硬度を破断面積で除した値であり、破断面積は、錠剤形状と錠剤厚みより算出可能である。絶対硬度として通常１．５Ｎ／ｍｍ２以上、好ましくは２．０Ｎ／ｍｍ２以上、２．５Ｎ／ｍｍ２以上、より好ましくは３．０Ｎ／ｍｍ２以上の強度が挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠は、パーキンソン病の治療に用いられ得る。
本発明が提供する口腔内崩壊錠は、その硬度は２０Ｎ以上であり得、例えば、２０Ｎ以上１５０Ｎ以下、２０Ｎ以上１００Ｎ以下、２０Ｎ以上５０Ｎ以下、２５Ｎ以上１５０Ｎ以下、２５Ｎ以上１００Ｎ以下、２５Ｎ以上５０Ｎ以下、５０Ｎ以上１５０Ｎ以下、５０Ｎ以上１００Ｎ以下、６０Ｎ以上（例えば６０～１００Ｎ）、６５Ｎ以上（例えば６５～１００Ｎ）、７０Ｎ以上（例えば７０～１００Ｎ）であり得る。
本発明が提供する口腔内崩壊錠は、絶対硬度により評価することもできる。絶対硬度とは、錠剤硬度を破断面積で除した値であり、破断面積は、錠剤形状と錠剤厚みより算出可能である。絶対硬度として通常１．５Ｎ／ｍｍ２以上、好ましくは２．０Ｎ／ｍｍ２以上、２．５Ｎ／ｍｍ２以上、より好ましくは３．０Ｎ／ｍｍ２以上の強度が挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠は、パーキンソン病の治療に用いられ得る。
【0014】
本発明が提供する口腔内崩壊錠は、製剤技術分野において慣用の添加剤を含んでもよい。このような添加剤の例としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、甘味剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、香料及び着色剤が挙げられる。これらの添加剤は、造粒物、顆粒、後添加末のいずれにも共通して用いることができる。
【0015】
本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる賦形剤の例には、乳糖（例えば、乳糖水和物、無水乳糖）、グルコース、ショ糖、果糖、マルトース等の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、Ｄ－マンニトール等の糖アルコール類、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、部分アルファー化デンプン）、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、乳酸カルシウム及びエチルセルロースが挙げられる。本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用される好ましい賦形剤の例には、Ｄ－マンニトール、無水リン酸水素カルシウム及びその組み合わせが挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における賦形剤の含量は、医薬組成物に対し２０～９５重量％、好ましくは３０～９０重量％であってもよく、より好ましくは３０～８５重量％であってもよい。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用される賦形剤はＤ－マンニトールであり、日本、欧州および米国の薬局方に適合するものを通常に用いることができる。Ｄ－マンニトールの結晶形、粒子径および比表面積は特に限定されないが、結晶形はα型、β型、δ型、非晶質のいずれでも良く、粒子径は１０μｍ以上２５０μｍ以下が好ましく、より好ましくは２０μｍ以上１５０μｍ以下であり、比表面積は０．１ｍ２／ｇ以上５ｍ２／ｇ以下が好ましく、より好ましくは０．１ｍ２／ｇ以上４ｍ２／ｇ以下で、更により好ましくは２ｍ２／ｇ以上３．５ｍ２／ｇ以下であってもよい。
また、本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用可能なＤ－マンニトールの融点は、１６６～１６９℃の間であり、乾燥減量（１０５℃、４時間）は、０．５％以下である。さらに、２０ｇを１００ｍｌに溶解させた場合の２５℃での導電率は、２０μＳ・ｃｍ－１であり得る。
結晶形、粒子径および比表面積は周知の方法で測定することができ、例えば、Ｘ線回折法、レーザー回折式粒度測定法、ＢＥＴ式比表面積測定法（多点法）によりそれぞれ測定することができる。
粒子径等の性状が異なる２種以上のＤ－マンニトールを本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用してもよい。造粒やスプレードライ加工されたＤ－マンニトールを本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用してもよい。Ｄ－マンニトールは、医薬組成物に対して１～９８重量％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは１０～７０重量％の範囲で含有され、さらにより好ましくは２５～６０重量％の範囲で含有され得る。
Ｄ－マンニトールはイストラデフィリンと混合されて本発明が提供する口腔内崩壊錠に含まれてもよい。一つの実施態様において、イストラデフィリンとＤ－マンニトールを含む混合物は造粒物であり得る。イストラデフィリンとＤ－マンニトールを含む混合物（例えば、造粒物）は、錠剤中の素錠部分に含まれ得る。混合物中におけるイストラデフィリンとＤ－マンニトールの重量比は、当業者が適宜設定でき、例えば、Ｄ－マンニトールの重量は、イストラデフィリンの重量の１～１０、好ましくは、１～５であり得る。造粒物の調製は、本分野で一般的に用いられる方法によって行われることができ、例えば、湿式造粒法、乾式造粒法等により行われてもよい。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における賦形剤の含量は、医薬組成物に対し２０～９５重量％、好ましくは３０～９０重量％であってもよく、より好ましくは３０～８５重量％であってもよい。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用される賦形剤はＤ－マンニトールであり、日本、欧州および米国の薬局方に適合するものを通常に用いることができる。Ｄ－マンニトールの結晶形、粒子径および比表面積は特に限定されないが、結晶形はα型、β型、δ型、非晶質のいずれでも良く、粒子径は１０μｍ以上２５０μｍ以下が好ましく、より好ましくは２０μｍ以上１５０μｍ以下であり、比表面積は０．１ｍ２／ｇ以上５ｍ２／ｇ以下が好ましく、より好ましくは０．１ｍ２／ｇ以上４ｍ２／ｇ以下で、更により好ましくは２ｍ２／ｇ以上３．５ｍ２／ｇ以下であってもよい。
また、本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用可能なＤ－マンニトールの融点は、１６６～１６９℃の間であり、乾燥減量（１０５℃、４時間）は、０．５％以下である。さらに、２０ｇを１００ｍｌに溶解させた場合の２５℃での導電率は、２０μＳ・ｃｍ－１であり得る。
結晶形、粒子径および比表面積は周知の方法で測定することができ、例えば、Ｘ線回折法、レーザー回折式粒度測定法、ＢＥＴ式比表面積測定法（多点法）によりそれぞれ測定することができる。
粒子径等の性状が異なる２種以上のＤ－マンニトールを本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用してもよい。造粒やスプレードライ加工されたＤ－マンニトールを本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用してもよい。Ｄ－マンニトールは、医薬組成物に対して１～９８重量％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは１０～７０重量％の範囲で含有され、さらにより好ましくは２５～６０重量％の範囲で含有され得る。
Ｄ－マンニトールはイストラデフィリンと混合されて本発明が提供する口腔内崩壊錠に含まれてもよい。一つの実施態様において、イストラデフィリンとＤ－マンニトールを含む混合物は造粒物であり得る。イストラデフィリンとＤ－マンニトールを含む混合物（例えば、造粒物）は、錠剤中の素錠部分に含まれ得る。混合物中におけるイストラデフィリンとＤ－マンニトールの重量比は、当業者が適宜設定でき、例えば、Ｄ－マンニトールの重量は、イストラデフィリンの重量の１～１０、好ましくは、１～５であり得る。造粒物の調製は、本分野で一般的に用いられる方法によって行われることができ、例えば、湿式造粒法、乾式造粒法等により行われてもよい。
【0016】
本発明の口腔内崩壊錠は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、ヒドロキシプロピルセルロース以外の製剤分野において通常使用される結合剤を添加することもできる。本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる結合剤の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストリン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリエチレングリコール、α化デンプン、寒天及びゼラチンが挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における結合剤の総含量は、医薬組成物に対し０．１～３０重量％、好ましくは０．３～１０重量％であってもよく、より好ましくは１～５重量％であってもよい。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における結合剤の総含量は、医薬組成物に対し０．１～３０重量％、好ましくは０．３～１０重量％であってもよく、より好ましくは１～５重量％であってもよい。
【0017】
本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる崩壊剤の例には、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン及びカルメロースが挙げられる。本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用される好ましい崩壊剤の例には、クロスポビドンやカルメロースが挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における崩壊剤の含量は、医薬組成物に対し０．３～２０重量％、好ましくは０．５～１５重量％、１～１０重量％であってもよく、より好ましくは３～５重量％であってもよい。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における崩壊剤の含量は、医薬組成物に対し０．３～２０重量％、好ましくは０．５～１５重量％、１～１０重量％であってもよく、より好ましくは３～５重量％であってもよい。
【0018】
本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる流動化剤の例には、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられる。本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用される好ましい流動化剤の例には、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における流動化剤の含量は、医薬組成物に対し０．０３～３重量％、好ましくは０．１～３重量％であってもよく、より好ましくは０．３～３重量％であってもよい。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における流動化剤の含量は、医薬組成物に対し０．０３～３重量％、好ましくは０．１～３重量％であってもよく、より好ましくは０．３～３重量％であってもよい。
【0019】
本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる甘味剤の例には、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム（登録商標）、ステビア、ソーマチン及びスクラロースが挙げられる。本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用される好ましい甘味剤の例には、アスパルテーム（登録商標）、ステビア、スクラロースが挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における甘味剤の含量は、医薬組成物に対し０．０３～３重量％、好ましくは０．１～３重量％であってもよく、より好ましくは０．３～３重量％であってもよい。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における甘味剤の含量は、医薬組成物に対し０．０３～３重量％、好ましくは０．１～３重量％であってもよく、より好ましくは０．３～３重量％であってもよい。
【0020】
本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用される好ましい滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における滑沢剤の含量は、医薬組成物に対し５重量％以下であり得、例えば、１重量％以下、０．０１～５重量％、０．１～５重量％、０．１～３重量％、０．１～２重量％、０．３～５重量％、０．３～３重量％、０．３～２重量％、０．３～１重量％、０．５～５重量％、０．５～３重量％、０．５～２重量％又は０．５～１重量％であってもよい。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における滑沢剤の含量は、医薬組成物に対し５重量％以下であり得、例えば、１重量％以下、０．０１～５重量％、０．１～５重量％、０．１～３重量％、０．１～２重量％、０．３～５重量％、０．３～３重量％、０．３～２重量％、０．３～１重量％、０．５～５重量％、０．５～３重量％、０．５～２重量％又は０．５～１重量％であってもよい。
【0021】
本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができるｐＨ調整剤の例には、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩及びアミノ酸塩が挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠におけるｐＨ調整剤の含量は、医薬組成物に対し０．１～３０重量％、好ましくは０．３～１０重量％であってもよく、より好ましくは１～５重量％であってもよい。
本発明が提供する口腔内崩壊錠におけるｐＨ調整剤の含量は、医薬組成物に対し０．１～３０重量％、好ましくは０．３～１０重量％であってもよく、より好ましくは１～５重量％であってもよい。
【0022】
本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル及びポロクサマーが挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における界面活性剤の含量は、医薬組成物に対し０．０１～３重量％、好ましくは０．０３～１重量％であってもよく、より好ましくは０．０３～０．５重量％であってもよい。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における界面活性剤の含量は、医薬組成物に対し０．０１～３重量％、好ましくは０．０３～１重量％であってもよく、より好ましくは０．０３～０．５重量％であってもよい。
【0023】
本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる香料の例には、レモン、オレンジ、グレープフルーツ等の柑橘系香料、ペパーミント、スペアミント及びメントールが挙げられる。
【0024】
本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる着色剤の例には、酸化鉄、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、ベンガラ、黒酸化鉄、カルミン－Ｐ、リボフラビン、カーボンブラッグ、薬用炭等が挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における着色剤の含量は、医薬組成物に対して０．００１～１０．０重量％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは０．００５～５．０重量％の範囲で含有され、さらにより好ましくは０．０１～５．０重量％の範囲であってもよい。
一つの実施態様において、着色剤を含む組成物は、イストラデフィリンの光分解抑制剤として使用できる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における着色剤の含量は、医薬組成物に対して０．００１～１０．０重量％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは０．００５～５．０重量％の範囲で含有され、さらにより好ましくは０．０１～５．０重量％の範囲であってもよい。
一つの実施態様において、着色剤を含む組成物は、イストラデフィリンの光分解抑制剤として使用できる。
【0025】
本発明が提供する口腔内崩壊錠において、イストラデフィリン、イストラデフィリンを含む造粒物、素錠は、それぞれコーティングを施してもよい。コーティング層の含量は、当業者が適宜設定できるが、例えば、医薬組成物に対して、０．０１～３０重量％、０．０１～１０重量％であってもよい。コーティング層には、コーティング基剤の他、可塑剤、着色剤、光沢化剤等を適宜含めることができる。
コーティング基剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー等が挙げられ、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーが好ましい。本発明が提供する口腔内崩壊錠におけるコーティング基剤の含量は、医薬組成物に対し０．０１～３０重量％、０．０１～１０重量％、好ましくは０．３～５重量％、０．３～３重量％であってもよい。
コーティングに使用できる可塑剤の例には、クエン酸トリエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール６０００）が挙げられ、特にポリエチレングリコールが好ましい。コーティングに使用する可塑剤の含量は、医薬組成物に対し０．０１～３重量％、好ましくは０．０３～１重量％であってもよい。
コーティングに使用できる着色剤としては、前述の本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる着色剤を適宜使用することができる。コーティングに使用することができる好ましい着色剤の例には、酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄が挙げられる。コーティングに使用する着色剤の含量は、医薬組成物に対し０．００１～１重量％、好ましくは０．０１～０．１重量％であってもよい。
コーティングに使用することができる光沢化剤の例には、カルナウバロウが挙げられる。コーティングに使用する光沢化剤の含量は、医薬組成物に対し０．０００１～０．１重量％、好ましくは０．００１～０．０１重量％であってもよい。
コーティング基剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー等が挙げられ、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーが好ましい。本発明が提供する口腔内崩壊錠におけるコーティング基剤の含量は、医薬組成物に対し０．０１～３０重量％、０．０１～１０重量％、好ましくは０．３～５重量％、０．３～３重量％であってもよい。
コーティングに使用できる可塑剤の例には、クエン酸トリエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール６０００）が挙げられ、特にポリエチレングリコールが好ましい。コーティングに使用する可塑剤の含量は、医薬組成物に対し０．０１～３重量％、好ましくは０．０３～１重量％であってもよい。
コーティングに使用できる着色剤としては、前述の本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる着色剤を適宜使用することができる。コーティングに使用することができる好ましい着色剤の例には、酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄が挙げられる。コーティングに使用する着色剤の含量は、医薬組成物に対し０．００１～１重量％、好ましくは０．０１～０．１重量％であってもよい。
コーティングに使用することができる光沢化剤の例には、カルナウバロウが挙げられる。コーティングに使用する光沢化剤の含量は、医薬組成物に対し０．０００１～０．１重量％、好ましくは０．００１～０．０１重量％であってもよい。
【0026】
本発明が提供する口腔内崩壊錠は、製薬分野において公知の方法により製造することができる。例えば、イストラデフィリンとヒドロキシプロピルセルロース、更に任意にその他添加物を混合する混合工程、造粒工程、打錠工程及び／又はコーティング工程を含み得る。
混合工程は、製薬分野において公知の方法により行うことができ、例えば、Ｖ型混合機、Ｗ型混合機、コンテナミキサー、タンブラー混合機、撹拌混合機等を用いて行うことができる。
造粒工程は、製薬分野において公知の造粒方法により行うことができる。例えば、結合剤を溶媒（精製水等）に分散又は溶解した造粒液を噴霧し、造粒する。造粒方法の例には、乾式造粒法、湿式造粒法、流動層造粒法が挙げられる。イストラデフィリンを含む造粒物を調製した後、打錠前に造粒物に添加剤（例えば、Ｄ－マンニトール等の賦形剤、クロスポビドン等の崩壊剤、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の流動化剤及び／又はステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤）を添加し混合してもよい。
一つの実施態様として、混合工程で得られた混合物や造粒工程で得られた造粒物は、適宜粉砕及び／又は篩分けすることにより、所望の粒子径を有する混合物や造粒物とされ得る。粉砕は、例えば、ボールミル、ジェットミル、ハンマーミル等の製薬分野において公知の粉砕機で行うことができる。篩分けは、１６ｍｅｓｈ篩（目開き１０００μｍ）～３２ｍｅｓｈ篩（目開き５００μｍ）等を用いて行うことができる、
打錠工程は、製薬分野において公知の打錠方法により行うことができる。打錠方法の例には、直接打錠法、乾式打錠法、湿式打錠法、外部滑沢打錠法が挙げられる。例えば、単発式打錠機やロータリー式打錠機等の製薬分野において公知の打錠機を用いて、上記の工程で得られた混合物や造粒物を打錠することができる。単発式打錠機、ロータリー式打錠機等を用いる場合は、１ｋＮ～３０ｋＮ、好ましくは１～１０ｋＮ、より好ましくは1～５ｋＮの打錠圧を採用することができる。
一つの実施態様において、イストラデフィリンとヒドロキシプロピルセルロースを含む混合物（例えば、顆粒）を打錠し、錠剤（例えば、直径約７ｍｍの錠剤）を製造する場合、打錠圧の上限は３０ｋＮであることが好ましく、打錠圧の下限は、２０Ｎの錠剤硬度が達成できる打錠圧であることが好ましい。例えば、イストラデフィリンとヒドロキシプロピルセルロースを含む混合物（例えば、顆粒）を、１ｋＮ～３０ｋＮ、１ｋＮ～２５ｋＮ、１ｋＮ～２０ｋＮ、１ｋＮ～１０ｋＮ、１ｋＮ～５ｋＮ、５ｋＮ～３０ｋＮ、５ｋＮ～２５ｋＮ、５ｋＮ～２０ｋＮ、１０ｋＮ～３０ｋＮ、１０ｋＮ～２５ｋＮ又は１０ｋＮ～２０ｋＮで打錠してもよい。
コーティング工程は、製薬分野において公知の方法により行うことができる。例えば、コーティング基剤と、可塑剤、着色剤や光沢化剤等を適宜含めたコーティング液をイストラデフィリン原薬、造粒物又は素錠の外側にスプレーコーティングすることにより行うことができる。
混合工程は、製薬分野において公知の方法により行うことができ、例えば、Ｖ型混合機、Ｗ型混合機、コンテナミキサー、タンブラー混合機、撹拌混合機等を用いて行うことができる。
造粒工程は、製薬分野において公知の造粒方法により行うことができる。例えば、結合剤を溶媒（精製水等）に分散又は溶解した造粒液を噴霧し、造粒する。造粒方法の例には、乾式造粒法、湿式造粒法、流動層造粒法が挙げられる。イストラデフィリンを含む造粒物を調製した後、打錠前に造粒物に添加剤（例えば、Ｄ－マンニトール等の賦形剤、クロスポビドン等の崩壊剤、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の流動化剤及び／又はステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤）を添加し混合してもよい。
一つの実施態様として、混合工程で得られた混合物や造粒工程で得られた造粒物は、適宜粉砕及び／又は篩分けすることにより、所望の粒子径を有する混合物や造粒物とされ得る。粉砕は、例えば、ボールミル、ジェットミル、ハンマーミル等の製薬分野において公知の粉砕機で行うことができる。篩分けは、１６ｍｅｓｈ篩（目開き１０００μｍ）～３２ｍｅｓｈ篩（目開き５００μｍ）等を用いて行うことができる、
打錠工程は、製薬分野において公知の打錠方法により行うことができる。打錠方法の例には、直接打錠法、乾式打錠法、湿式打錠法、外部滑沢打錠法が挙げられる。例えば、単発式打錠機やロータリー式打錠機等の製薬分野において公知の打錠機を用いて、上記の工程で得られた混合物や造粒物を打錠することができる。単発式打錠機、ロータリー式打錠機等を用いる場合は、１ｋＮ～３０ｋＮ、好ましくは１～１０ｋＮ、より好ましくは1～５ｋＮの打錠圧を採用することができる。
一つの実施態様において、イストラデフィリンとヒドロキシプロピルセルロースを含む混合物（例えば、顆粒）を打錠し、錠剤（例えば、直径約７ｍｍの錠剤）を製造する場合、打錠圧の上限は３０ｋＮであることが好ましく、打錠圧の下限は、２０Ｎの錠剤硬度が達成できる打錠圧であることが好ましい。例えば、イストラデフィリンとヒドロキシプロピルセルロースを含む混合物（例えば、顆粒）を、１ｋＮ～３０ｋＮ、１ｋＮ～２５ｋＮ、１ｋＮ～２０ｋＮ、１ｋＮ～１０ｋＮ、１ｋＮ～５ｋＮ、５ｋＮ～３０ｋＮ、５ｋＮ～２５ｋＮ、５ｋＮ～２０ｋＮ、１０ｋＮ～３０ｋＮ、１０ｋＮ～２５ｋＮ又は１０ｋＮ～２０ｋＮで打錠してもよい。
コーティング工程は、製薬分野において公知の方法により行うことができる。例えば、コーティング基剤と、可塑剤、着色剤や光沢化剤等を適宜含めたコーティング液をイストラデフィリン原薬、造粒物又は素錠の外側にスプレーコーティングすることにより行うことができる。
【0027】
本発明が提供する口腔内崩壊錠は、湿式造粒法によりイストラデフィリンを含む造粒物を調製することにより、口腔内崩壊錠からのイストラデフィリンの溶出を向上させ得る。よって、本発明が提供する口腔内崩壊錠の製造方法は、湿式造粒法によりイストラデフィリンを含む造粒物を調製する工程を含んでもよい。
【0028】
本発明が提供する口腔内崩壊錠が、素錠中にイストラデフィリンとヒドロキシプロピルセルロースの混合物を含む場合、適切な崩壊性を有しながらも十分な硬度を有するので、製造工程や輸送時、また調剤薬局等における自動分包機での一包化等の調剤時に、割れや欠けが発生しないという利点がある。
【0029】
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠に含まれるイストラデフィリンは、２０μｍを超える平均粒径（例えば、２０μｍを超えて７０μｍ以下、２０μｍを超えて５０μｍ未満、２５μｍ以上４０μｍ以下）を有する。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、２０Ｎ以上、より好ましくは３０Ｎ以上（例えば、５０Ｎ以上、６５Ｎ以上、７０Ｎ以上、２０Ｎ以上６０Ｎ以下、２０Ｎ以上１００Ｎ以下、３０Ｎ以上１００Ｎ以下、７０Ｎ以上１００Ｎ以下、７０Ｎ以上１５０Ｎ以下）の硬度を有し、口腔内において６０秒以内（例えば、１０秒以上６０秒以内）で崩壊する。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、苦みやえぐみがなく、良好な味を示す。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、Ｄ－マンニトール、乳糖水和物又は無水リン酸水素カルシウムを含む。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、Ｄ－マンニトール及び滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、Ｄ－マンニトール及び滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、滑沢剤の含量が５重量％以下（例えば、２重量％以下、０．１～１重量％）である。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、２０Ｎ以上、より好ましくは３０Ｎ以上（例えば、５０Ｎ以上、６５Ｎ以上、７０Ｎ以上、２０Ｎ以上６０Ｎ以下、２０Ｎ以上１００Ｎ以下、３０Ｎ以上１００Ｎ以下、７０Ｎ以上１００Ｎ以下、７０Ｎ以上１５０Ｎ以下）の硬度を有し、口腔内において６０秒以内（例えば、１０秒以上６０秒以内）で崩壊する。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、苦みやえぐみがなく、良好な味を示す。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、Ｄ－マンニトール、乳糖水和物又は無水リン酸水素カルシウムを含む。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、Ｄ－マンニトール及び滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、Ｄ－マンニトール及び滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、滑沢剤の含量が５重量％以下（例えば、２重量％以下、０．１～１重量％）である。
【0030】
本発明が提供する他の実施態様の例としては、以下の（１）～（１１）が挙げられる。
（１）イストラデフィリン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有する口腔内崩壊錠；
（２）さらに賦形剤としてＤ－マンニトールを含む、（１）に記載の口腔内崩壊錠；
（３）さらに崩壊剤としてクロスポビドン及び／又はカルメロースを含む、（１）又は（２）に記載の口腔内崩壊錠；
（４）イストラデフィリンが、２０μｍを超えて２００μｍ以下（例えば、２０μｍを超えて７０μｍ以下、５０μｍ以上１００μｍ以下）の平均粒径を有するイストラデフィリンである、（１）～（３）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠；
（５）第１７改正日本薬局方の崩壊試験により、口腔内崩壊錠が６０秒以内に崩壊する、（１）～（４）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠；
（６）硬度が２０Ｎ以上（例えば、６０Ｎ以上）である、（１）～（５）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠；
（７）コーティング層を有する、（１）～（６）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠；
（８）イストラデフィリン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有する混合物を調製する工程を含む、（１）～（７）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
（９）混合物を調製する工程が、造粒物を調製する工程を含む、（８）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法；
（１０）造粒物を調製する工程が湿式造粒法により行われる、（９）に記載の口腔内崩壊錠の製造方法；
（１１）イストラデフィリン及びヒドロキシプロピルセルロースを含む混合物を打錠する工程をさらに含み、打錠圧力が３０ｋＮ以下（好ましくは、１０ｋＮ以下）である、（８）～（１０）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
（１）イストラデフィリン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有する口腔内崩壊錠；
（２）さらに賦形剤としてＤ－マンニトールを含む、（１）に記載の口腔内崩壊錠；
（３）さらに崩壊剤としてクロスポビドン及び／又はカルメロースを含む、（１）又は（２）に記載の口腔内崩壊錠；
（４）イストラデフィリンが、２０μｍを超えて２００μｍ以下（例えば、２０μｍを超えて７０μｍ以下、５０μｍ以上１００μｍ以下）の平均粒径を有するイストラデフィリンである、（１）～（３）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠；
（５）第１７改正日本薬局方の崩壊試験により、口腔内崩壊錠が６０秒以内に崩壊する、（１）～（４）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠；
（６）硬度が２０Ｎ以上（例えば、６０Ｎ以上）である、（１）～（５）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠；
（７）コーティング層を有する、（１）～（６）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠；
（８）イストラデフィリン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有する混合物を調製する工程を含む、（１）～（７）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
（９）混合物を調製する工程が、造粒物を調製する工程を含む、（８）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法；
（１０）造粒物を調製する工程が湿式造粒法により行われる、（９）に記載の口腔内崩壊錠の製造方法；
（１１）イストラデフィリン及びヒドロキシプロピルセルロースを含む混合物を打錠する工程をさらに含み、打錠圧力が３０ｋＮ以下（好ましくは、１０ｋＮ以下）である、（８）～（１０）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【0031】
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例0032】
以下のように錠剤を調製した。
実施例１
乳鉢乳棒を用いて、イストラデフィリン（2g；平均粒径41.0μｍ（島津製作所製SALD-2200を使用して測定した））、D-マントール（4.35g、マンニットC、三菱商事ライフサイエンス（株）製）、クロスポビドン（0.75g、コリドンCL-F、BASFジャパン（株）製）、タルク（0.1g、クラウンタルク、松村産業（株）製）およびヒドロキシプロピルセルロース（0.3g、HPC-L、日本曹達（株）製）を混合し、混合物に精製水1.5gを添加して造粒した。造粒後、乾燥機を用い50℃で乾燥した。乾燥後、30号の篩を通し、整粒顆粒とした。得られた整粒顆粒をポリ袋に入れ、整粒顆粒100重量部に対して、D-マンニトール（グラニュトールF、フロイント産業（株））を46.7重量部、クロスポビトン（コリドンCL－F、BASFジャパン（株）製）を4.0重量部入れ、混合する。これにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製）を2.6重量部入れ混合することにより、打錠用顆粒を得た。簡易錠剤成形機（HANDTAB-200、市橋精機（株））を用いて、得られた打錠用顆粒を4kNで製錠することにより、素錠（錠剤質量：115mg、錠剤の形状：円形錠（φ7.0mm））を得た。
比較例１
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロースをPVA・PEGグラフトコポリマー（コリコートIR、BASFジャパン（株）製）に変更した以外は、実施例１と同様にして素錠を得た。
比較例２
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロースをヒプロメロース（TC-5R、信越化学工業（株）製）に変更した以外は、実施例１と同様にして素錠を得た。
比較例３
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロースをメチルセルロース（メトローズSM-4、信越化学工業（株）製）に変更した以外は、実施例１と同様にして素錠を得た。
比較例４
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロースをポビドン（プラスドンK29/32、ISPジャパン（株）製）に変更した以外は、実施例１と同様にして素錠を得た。
実施例１
乳鉢乳棒を用いて、イストラデフィリン（2g；平均粒径41.0μｍ（島津製作所製SALD-2200を使用して測定した））、D-マントール（4.35g、マンニットC、三菱商事ライフサイエンス（株）製）、クロスポビドン（0.75g、コリドンCL-F、BASFジャパン（株）製）、タルク（0.1g、クラウンタルク、松村産業（株）製）およびヒドロキシプロピルセルロース（0.3g、HPC-L、日本曹達（株）製）を混合し、混合物に精製水1.5gを添加して造粒した。造粒後、乾燥機を用い50℃で乾燥した。乾燥後、30号の篩を通し、整粒顆粒とした。得られた整粒顆粒をポリ袋に入れ、整粒顆粒100重量部に対して、D-マンニトール（グラニュトールF、フロイント産業（株））を46.7重量部、クロスポビトン（コリドンCL－F、BASFジャパン（株）製）を4.0重量部入れ、混合する。これにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製）を2.6重量部入れ混合することにより、打錠用顆粒を得た。簡易錠剤成形機（HANDTAB-200、市橋精機（株））を用いて、得られた打錠用顆粒を4kNで製錠することにより、素錠（錠剤質量：115mg、錠剤の形状：円形錠（φ7.0mm））を得た。
比較例１
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロースをPVA・PEGグラフトコポリマー（コリコートIR、BASFジャパン（株）製）に変更した以外は、実施例１と同様にして素錠を得た。
比較例２
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロースをヒプロメロース（TC-5R、信越化学工業（株）製）に変更した以外は、実施例１と同様にして素錠を得た。
比較例３
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロースをメチルセルロース（メトローズSM-4、信越化学工業（株）製）に変更した以外は、実施例１と同様にして素錠を得た。
比較例４
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロースをポビドン（プラスドンK29/32、ISPジャパン（株）製）に変更した以外は、実施例１と同様にして素錠を得た。
【0033】
調製した錠剤を以下のように試験した。
試験例１：錠剤物性試験（硬度及び錠厚）
（方法）
硬度は、ロードセル式錠剤硬度計ＰＣ－３０（岡田精工（株）製）を用いて測定した。硬度の測定は３錠で行い、その平均値を硬度（Ｎ）とした。
錠厚は、シックネスゲージＩＤＣ－１０１２Ｂ（（株）ミツトヨ製）を用いて測定した。錠厚の測定は３錠で行い、その平均値を錠厚（ｍｍ）とした。
試験例１：錠剤物性試験（硬度及び錠厚）
（方法）
硬度は、ロードセル式錠剤硬度計ＰＣ－３０（岡田精工（株）製）を用いて測定した。硬度の測定は３錠で行い、その平均値を硬度（Ｎ）とした。
錠厚は、シックネスゲージＩＤＣ－１０１２Ｂ（（株）ミツトヨ製）を用いて測定した。錠厚の測定は３錠で行い、その平均値を錠厚（ｍｍ）とした。
【0034】
試験例２：崩壊試験
（方法）
第十七改正日本薬局方 一般試験法 崩壊試験法に基づき、崩壊試験器ＮＴ－６Ｈ（富山産業（株）製）を用いて、試験液に水を用い、各錠剤が崩壊するまでの崩壊時間を測定した。崩壊時間の測定は３錠で行い、その平均値を崩壊性（秒）とした。
（方法）
第十七改正日本薬局方 一般試験法 崩壊試験法に基づき、崩壊試験器ＮＴ－６Ｈ（富山産業（株）製）を用いて、試験液に水を用い、各錠剤が崩壊するまでの崩壊時間を測定した。崩壊時間の測定は３錠で行い、その平均値を崩壊性（秒）とした。
【0035】
（結果）
実施例１及び比較例１～４で得られた素錠の錠剤特性を表１に示す。
実施例１及び比較例１～４で得られた素錠の錠剤特性を表１に示す。
【0036】
【表1】
【0037】
実施例１で得られた素錠は、十分な硬度を備え、崩壊時間も３０秒以内と短い口腔内崩壊錠であることが確認された。一方、比較例１～４で得られた素錠は、高い硬度に伴い、３０秒を超える崩壊時間を有することから、口腔内崩壊錠としては崩壊性が低いことが示された。
【0038】
錠剤硬度による崩壊性への影響を確認するために、実施例１において、打錠用顆粒を４ｋＮで製錠するところを５ｋＮで製錠することに変更した以外は、実施例１と同様にして素錠を得た。得られた素錠は、硬度５２Ｎ、崩壊性２７秒であった。また、６ｋＮに変更して製錠したところ、得られた素錠は、硬度６０Ｎ、崩壊性２９秒であった。
【0039】
以上より、イストラデフィリンを含む口腔内崩壊錠の提供において、他の結合剤と比較してヒドロキシプロピルセルロースは最適な結合剤であることが示された。
【0040】
実施例２
イストラデフィリン100g、D-マンニトール225g、及びカルメロース37.5gを流動層造粒乾燥機（SFC-MINI）に入れ、造粒液（精製水175gにヒドロキシプロピルセルロース12.5gを投入し、溶解するまで撹拌した。）を噴霧して造粒した後、乾燥し、整粒機（QC-197S）で整粒した。得られた顆粒をポリ袋に入れ、D-マンニトールを対末44.0000%、カルメロースを対末6.6667%及びクロスポビドンを対末6.6667%入れ、混合した。次いでフマル酸ステアリルナトリウムを対末2.6667%入れ、混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（VELA-5）を用い、錠質量120mg、錠厚3.2mmとなるように打錠した。得られた錠剤200gをコーティング機（HCT-MINI）に入れ、コーティング液（精製水50gにポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー12g及び黄色4号0.5gを投入し、分散するまで撹拌した。別に取り分けた精製水40gに酸化チタン3gを投入し、超音波分散した。これらの液を混合撹拌した後、篩過した。）を用いて錠質量が123mgとなるようにコーティングした。さらに、カルナウバロウを対錠剤質量の0.0057%を入れて光沢化した。
イストラデフィリン100g、D-マンニトール225g、及びカルメロース37.5gを流動層造粒乾燥機（SFC-MINI）に入れ、造粒液（精製水175gにヒドロキシプロピルセルロース12.5gを投入し、溶解するまで撹拌した。）を噴霧して造粒した後、乾燥し、整粒機（QC-197S）で整粒した。得られた顆粒をポリ袋に入れ、D-マンニトールを対末44.0000%、カルメロースを対末6.6667%及びクロスポビドンを対末6.6667%入れ、混合した。次いでフマル酸ステアリルナトリウムを対末2.6667%入れ、混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（VELA-5）を用い、錠質量120mg、錠厚3.2mmとなるように打錠した。得られた錠剤200gをコーティング機（HCT-MINI）に入れ、コーティング液（精製水50gにポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー12g及び黄色4号0.5gを投入し、分散するまで撹拌した。別に取り分けた精製水40gに酸化チタン3gを投入し、超音波分散した。これらの液を混合撹拌した後、篩過した。）を用いて錠質量が123mgとなるようにコーティングした。さらに、カルナウバロウを対錠剤質量の0.0057%を入れて光沢化した。
【産業上の利用可能性】
【0041】
本発明により、パーキンソン病の治療に有用な口腔内崩壊錠が提供される。