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特開2022-22148ラタノプロステン・ブノド及びその中間体の製造方法、並びにそれらを含む組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022022148
(43)【公開日】2022-02-03
(54)【発明の名称】ラタノプロステン・ブノド及びその中間体の製造方法、並びにそれらを含む組成物
(51)【国際特許分類】
C07C 405/00 20060101AFI20220127BHJP
A61K 31/5575 20060101ALI20220127BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20220127BHJP
C07F 7/18 20060101ALI20220127BHJP
【ＦＩ】
C07C405/00 503U
A61K31/5575
A61P27/02
C07F7/18 A CSP
C07F7/18 L
【審査請求】有
【請求項の数】9
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021118765
(22)【出願日】2021-07-19
(31)【優先権主張番号】16/938,238
(32)【優先日】2020-07-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】512213583
【氏名又は名称】チャイロゲート インターナショナル インク．
【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＲＯＧＡＴＥ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】110000084
【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ウェイ，シ－イ
(72)【発明者】
【氏名】ス，ミン－クン
(72)【発明者】
【氏名】ウェイ，ズー－マン
【テーマコード（参考）】
4C086
4H006
4H049
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA04
4C086DA02
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZA33
4H006AA02
4H006AD17
4H049VN01
4H049VP03
4H049VR23
4H049VR41
4H049VW02
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ラタノプロステン・ブノドの調製方法及び該方法で調製された中間体、また、高純度のラタノプロステン・ブノドを含む、ラタノプロステン・ブノド組成物を提供する。
【解決手段】ラタノプロスト酸を１，４－ブタンジオール・ジニトラートと反応させる、ラタノプロステン・ブノドの製造方法である。好ましくは、粗ラタノプロステン・ブノド中の全ヒドロキシ基を－ＳｉＲaＲbＲc残基を含むシリル化剤でシリル化して下式ＬＢ－３Ｓｉで示される化合物を形成することによる、粗ラタノプロステン・ブノドの精製方法を含む、製造方法である。
【選択図】なし
【解決手段】ラタノプロスト酸を１，４－ブタンジオール・ジニトラートと反応させる、ラタノプロステン・ブノドの製造方法である。好ましくは、粗ラタノプロステン・ブノド中の全ヒドロキシ基を－ＳｉＲaＲbＲc残基を含むシリル化剤でシリル化して下式ＬＢ－３Ｓｉで示される化合物を形成することによる、粗ラタノプロステン・ブノドの精製方法を含む、製造方法である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ラタノプロスト酸を１，４－ブタンジオール・ジニトラートと反応させることを含む、ラタノプロステン・ブノドの製造方法。
【請求項2】
・－ＳｉＲaＲbＲc残基を含むシリル化剤で、ラタノプロステン・ブノドの全ヒドロキシ基をシリル化して式ＬＢ－３Ｓｉ
（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcはそれぞれ独立して、Ｃ１－８アルキル、フェニル、ベンジル、置換されたフェニル又は置換されたベンジルである）で示される化合物を形成する工程、及び
・式ＬＢ－３Ｓｉで示される化合物を脱シリル化する工程
によって該ラタノプロステン・ブノドを精製することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【化1】
・式ＬＢ－３Ｓｉで示される化合物を脱シリル化する工程
によって該ラタノプロステン・ブノドを精製することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
さらに、式ＬＢ－二量体で示される化合物を形成することを含む、請求項１に記載の方法。
【化2】
【請求項4】
式ＬＢ－３Ｓｉ
（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcはそれぞれ独立してＣ１－８アルキル、フェニル、ベンジル、置換されたフェニル又は置換されたベンジルである）で示される化合物。
【化3】
【請求項5】
式ＬＢ－二量体
で示される化合物。
【化4】
【請求項6】
残留溶媒及び１，４－ブタンジオール・ジニトラートとは別に、請求項５に記載の式ＬＢ－二量体で示される化合物を０．１％超５％未満含み、ラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を０．１％超３．５％未満含み、１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドを０．５％未満含む、ラタノプロステン・ブノド組成物。
【請求項7】
残留溶媒及び１，４－ブタンジオール・ジニトラートとは別に、請求項５に記載の式ＬＢ－二量体で示される化合物を０．１％超５％未満含み、ラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を０．０１％超０．１％未満含み、１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドを０．１％未満含む、ラタノプロステン・ブノド組成物。
【請求項8】
請求項５に記載の式ＬＢ－二量体で示される化合物を０％超０．１％未満含み、ラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を０．１％超３．５％未満含み、１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドを０．５％未満含む、ラタノプロステン・ブノド組成物。
【請求項9】
請求項５に記載の式ＬＢ－二量体で示される化合物を０％超０．１％未満含み、ラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を０．０１％超０．１％未満含み、１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドを０．１％未満含む、ラタノプロステン・ブノド組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ラタノプロステン・ブノド及びその中間体の製造方法、並びにそれらを含む組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
式Ｉで示されるラタノプロステン・ブノドは、開放隅角緑内障又は高眼圧症のための点眼液であるビズルタの活性医薬成分（ＡＰＩ）である。
【0003】
【化1】
【0004】
特許文献１及び特許文献２はともに、工程式１に示すように、ラタノプロスト酸を４－ブロモブチルニトラートと反応させてラタノプロステン・ブノドを調製する方法を開示している。しかしながら、ラタノプロスト酸の異性体、化合物ＬＢ－Ｂｒや化合物ＬＢ－Ｉのような副生成物を含む種々の不純物が、プロセス中に生成される。
【0005】
【化2】
【0006】
特許文献３は工程式２に示すように、ラタノプロスト酸と１，４－ジブロモブタンとから調製された化合物ＬＢ－ＢｒとＡｇＮＯ3とを反応させてラタノプロステン・ブノドを調製する方法を開示している。
【0007】
【化3】
【0008】
しかし、ＬＢ－ＢｒとＡｇＮＯ3とでは、高温で長時間反応させても、未反応の化合物ＬＢ－Ｂｒが常時一定量存在する。さらに、５，６－トランス ラタノプロステン・ブノドは、高温、長時間反応中のラタノプロステン・ブノドの異性化によっても生成するであろう。したがって、特許文献３に記載のプロセスには、不純物化合物ＬＢ－Ｂｒの問題だけでなく、５，６－トランス ラタノプロステン・ブノドの問題もある。
【0009】
ラタノプロステン・ブノドは油状であるため、その不純物は結晶化精製で除去できないが、クロマトグラフィで除去可能である。それにもかかわらず、化合物ＬＢ－Ｂｒ及び化合物ＬＢ－Ｉの極性はラタノプロステン・ブノドの極性に非常に近く（ＴＬＣ ΔＲｆ＜０．１）、５，６－トランス ラタノプロステン・ブノドの極性はラタノプロステン・ブノドの極性とほぼ同じであるため、クロマトグラフィによってラタノプロステン・ブノドから不純物化合物ＬＢ－Ｂｒ、化合物ＬＢ－Ｉ及び５，６－トランス ラタノプロステン・ブノドを除去することは依然として非常に困難であり、可能であってもコストは非常に高い。
【0010】
特許文献２は、特定のシリカゲルを大量（１００倍量）に用いた重力シリカゲルカラムクロマトグラフィで粗ラタノプロステン・ブノドを精製することを開示している。精製後、５，６－トランス ラタノプロステン・ブノドなどの副生成物を部分的に除去することができる。しかしながら、産業において精製にかかる高コストを削減するためには、ラタノプロステン・ブノドの調製中に除去や分離が困難な化合物ＬＢ－Ｂｒ、化合物ＬＢ－I及び５，６－トランス ラタノプロステン・ブノドなどの不純物の生成を回避又は低減することがより好ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【特許文献1】国際公開2005/068421号パンフレット
【特許文献2】国際公開2017/093771号パンフレット
【特許文献3】国際公開2019/031774号パンフレット
【発明の概要】
【0012】
一態様において、本発明は、除去又は分離することが困難な、上記の化合物ＬＢ－Ｂｒ又は化合物ＬＢ－Ｉを生成することなく、かつ５，６－トランス ラタノプロステン・ブノドが最小限である、ラタノプロステン・ブノドの効率的かつ経済的な調製方法を提供する。
【0013】
本発明の一実施形態は、ラタノプロスト酸を１，４－ブタンジオール・ジニトラートと反応させる工程を含む、ラタノプロステン・ブノドを製造するための新規な方法に関する。
【0014】
本発明の一実施形態は、粗ラタノプロステン・ブノド中の全ヒドロキシ基を－ＳｉＲaＲBＲc残基を含むシリル化剤でシリル化して式ＬＢ－３Ｓｉで示される化合物を形成することによる、粗ラタノプロステン・ブノドの精製方法に関する。
【0015】
【化4】
【0016】
ここで、Ｒa、Ｒb及びＲcはそれぞれ独立してＣ１－８アルキル、フェニル、ベンジル、置換されたフェニル又は置換されたベンジルである。次いで得られる、式ＬＢ－３Ｓｉで示される化合物を脱シリル化し、ラタノプロステン・ブノドを形成する。これは、粗ラタノプロステン・ブノドよりも純度が高い。
【0017】
一態様では、本発明は、上記の式ＬＢ－３Ｓｉの新規中間体を提供する。
【0018】
別の態様において、本発明は、ラタノプロスト酸を１，４－ブタンジオール・ジニトラートでエステル化して、ラタノプロステン・ブノド及び式ＬＢ－二量体の化合物を形成することを含む工程を提供する。
【0019】
【化5】
【0020】
別の態様では、本発明は、式ＬＢ－二量体の新規化合物を提供する。
【0021】
【化6】
【0022】
別の態様では、本発明は、残留溶媒及び１，４－ブタンジオール・ジニトラートとは別に、上記で定義したＬＢ－二量体化合物を０．１％超５％未満、ラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を０．１％超３．５％未満、１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドを０．５％未満含む粗ラタノプロステン・ブノド組成物を提供する。
【0023】
別の態様では、本発明は、残留溶媒及び１，４－ブタンジオール・ジニトラートとは別に、上記で定義したＬＢ－二量体化合物を０．１％超５％未満、ラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を０．０１％超０．１％未満及び１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドを０．１％未満含む粗ラタノプロステン・ブノド組成物を提供する。
【0024】
別の態様では、本発明は、上記で定義したＬＢ－二量体化合物を０％超０．１％未満、ラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を０．１％超３．５％未満、及び１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドを０．５％未満含む精製ラタノプロステン・ブノド組成物を提供する。
【0025】
別の態様では、本発明は、上記で定義したＬＢ－二量体化合物を０％超０．１％未満、ラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を０．０１％超０．１％未満、及び１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドを０．１％未満含む精製ラタノプロステン・ブノド組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【0026】
ラタノプロスト酸の調製
本発明によれば、ラタノプロスト酸を１，４－ブタノジオール・ジニトラートと反応させることを含むラタノプロステン・ブノドの製造方法が提供される。
本発明によれば、ラタノプロスト酸を１，４－ブタノジオール・ジニトラートと反応させることを含むラタノプロステン・ブノドの製造方法が提供される。
【0027】
いくつかの実施形態において、ラタノプロスト酸は、任意の従来の方法によって調製することができる。例えば、ラタノプロスト酸は工程式３に示すように、ラタノプロスト又はラタノプロスト １，９－ラクトンの加水分解反応によって調製することができる。
【0028】
【化7】
【0029】
いくつかの実施形態では、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム一水和物などを使用して加水分解反応を実施することができ、特に好ましくは水酸化リチウム一水和物を使用して実施される。このとき、反応溶媒としては、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、水又はこれらの混合溶媒を用いることができ、特にメタノールと水との混合溶媒が好ましい。いくつかの実施形態において、反応温度は好ましくは室温であり、反応時間は好ましくは約１～２０時間である。
【0030】
いくつかの実施形態では、ラタノプロスト酸はラタノプロストから調製することができる。典型的には、ＵＳＰの要件を満たす市販のラタノプロストは５，６－トランス異性体を約３．５％及び１５Ｓ－異性体を約０．５％含む。したがって、加水分解によって市販のラタノプロストから得られるラタノプロスト酸類は、５，６－トランス異性体を約３．５％及び１５Ｓ－異性体を約０．５％含む。このようにして調製されたラタノプロスト酸類は、本明細書においてラタノプロスト酸－Ａとして示される。
【0031】
いくつかの実施形態では、ラタノプロスト酸がラタノプロスト１，９－ラクトンから調製することができる。本実施形態では、米国特許９，９９４，５４３号に開示されているラタノプロスト１，９－ラクトンを用いて、加水分解によりラタノプロスト酸類を調製する。このようにして調製されたラタノプロスト酸類は実質的に異性体を含まず、０．１％未満の５，６－トランス異性体及び０．１％の１５Ｓ－異性体を含有し、本明細書においてラタノプロスト酸類－Ｂとして示される。
【0032】
ラタノプロステン・ブノドの調製
本発明によれば、ラタノプロステン・ブノドは工程式４に示すように、ラタノプロスト酸を１，４－ブタンジオール・ジニトラートでエステル化することによって調製される。
本発明によれば、ラタノプロステン・ブノドは工程式４に示すように、ラタノプロスト酸を１，４－ブタンジオール・ジニトラートでエステル化することによって調製される。
【0033】
【化8】
【0034】
いくつかの実施形態では、反応は塩基の存在下で行うことができる。適切な塩基としては、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス－７－エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム及び炭酸カリウムが挙げられ、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス－７－エン（ＤＢＵ）又は炭酸カリウムを使用することが特に好ましいが、これらに限定されない。
【0035】
いくつかの実施形態では、反応は溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は特に限定されないが、例えば、アセトン、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられ、ジメチルホルムアミドを用いて反応を行うことが特に好ましい。
【0036】
本発明において、１，４－ブタンジオール・ジニトラートの使用量は特に限定されない。いくつかの実施形態では、１，４－ブタンジオール・ジニトラートをラタノプロスト酸１重量部当たり約１～１００重量部、好ましくは約３～３０重量部、又は約５～１５重量部、より好ましくは約５～１０重量部の範囲の量で使用することができる。
【0037】
いくつかの実施形態では、反応温度は好ましくは約２０～８０℃、約２０～７０℃、約２０～６０℃、約２０～５０℃、約２０～４０℃又は約２０～３０℃である。反応時間は反応温度によって異なり、１～６時間程度、１～５時間程度、１～４時間程度、１～３時間程度又は１～２時間程度が好ましい。
【0038】
工程式４に示されるように、ラタノプロステン・ブノドの製造工程は、式ＬＢ－二量体で示される副生成物を形成することをさらに含む。
【0039】
いくつかの実施形態では、本方法における出発物質としてラタノプロスト酸－Ａを使用すると、残留溶媒及び１，４－ブタンジオール・ジニトラートとは別に、化合物ＬＢ－二量体を約０．１％超約５％未満、ラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を約０．１％超約３．５％未満、及び１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドを約０．５％未満含む、粗ラタノプロステン・ブノド組成物Ａが提供される。いくつかの実施形態では、１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノド及びラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体はラタノプロスト酸－Ａの出発物質中の１５Ｓ－異性体及び５，６－トランス異性体からそれぞれ生成される。いくつかの実施形態では、粗ラタノプロステン・ブノド組成物Ａは化合物ＬＢ－Ｂｒも化合物ＬＢ－Ｉも含まない。
【0040】
いくつかの実施形態では、本方法における出発物質としてラタノプロスト酸－Ｂを使用すると、残留溶媒及び１，４－ブタンジオール・ジニトラートとは別に、化合物ＬＢ－二量体を約０．１％超約５％未満、ラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を約０．０１％超約０．１％未満、１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドを約０．１％未満含む、粗ラタノプロステン・ブノド組成物Ｂが提供される。いくつかの実施形態では、１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノド及びラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体はラタノプロスト酸－Ｂの出発物質中の１５Ｓ－異性体及び５，６－トランス異性体からそれぞれ生成される。いくつかの実施形態では、粗ラタノプロステン・ブノド組成物Ｂは化合物ＬＢ－Ｂｒも化合物ＬＢ－Ｉも含まない。
【0041】
本方法では粗ラタノプロステン・ブノド組成物Ａ及びＢはそれぞれ、過剰量の１，４－ブタンジオール・ジニトラート（ＴＬＣ ΔＲｆ＞０．７、酢酸エチル中３３％ヘキサン）及び副生成物である化合物ＬＢ－二量体（ＴＬＣ ΔＲｆ ＞０．５、１００％酢酸エチル）の反応試薬を含むが、過剰量の反応試薬及び副生成物は典型的又は単純なクロマトグラフィによって容易に除去することができる。しかしながら、特許文献１～３に開示されているような先行技術方法ではＴＬＣ ΔＲｆが０．１未満である不純物、例えば化合物ＬＢ－Ｂｒ（ＴＬＣ ΔＲｆ＜０．０４、酢酸エチル中３３％ヘキサン)、化合物ＬＢ－Ｉ（ＴＬＣ ΔＲｆ＜０．０７、酢酸エチル中３３％ヘキサン）、及びラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体（ＴＬＣ ΔＲｆ＜０．０１、酢酸エチル中３３％ヘキサン）が生成されるが、典型的なクロマトグラフィでは容易に除去することはできず、困難又は複雑なクロマトグラフィによってのみ除去することができる。したがって、本方法は、先行技術方法のプロセスよりも単純であり、費用効果が高い。
【0042】
１，４－ブタンジオール・ジニトラートの反応試薬の過剰量及び副生成物（化合物ＬＢ－二量体）に加えて、粗ラタノプロステン・ブノドは、試薬又は溶媒から生成される少量の高極性非プロスタグランジン類不純物及び低極性非プロスタグランジン類不純物をさらに含む。本方法において、粗ラタノプロスタテン・ブノドは典型的なクロマトグラフィを用いて１回だけ精製することができ、その結果、過剰量の１，４－ブタンジオール・ジニトラート、化合物ＬＢ－二量体、高極性非プロスタグランジン類不純物及び低極性非プロスタグランジン類不純物を同時に除去することができる。
【0043】
いくつかの実施形態では、低極性である保護ラタノプロステン・ブノドとするために、粗ラタノプロステン・ブノドの全ヒドロキシ基をシリル保護基で保護することができる。次いで、低極性である保護ラタノプロステン・ブノドは高極性の非プロスタグランジン類不純物を除去するために、典型的なクロマトグラフィによって任意に精製することができる。その後、保護ラタノプロステン・ブノドを脱シリル化して、高極性の非プロスタグランジン類不純物を全く含まない、高極性の粗ラタノプロステン・ブノドを得る。次いで、低極性非プロスタグランジン類不純物を除去するために、高極性の粗ラタノプロステン・ブノドは典型的なクロマトグラフィでもう１回だけ精製することができる。
【0044】
本発明の方法で使用するのに適した典型的なクロマトグラフィは当技術分野で知られており、広く一般的に使用されている。本方法では、典型的なクロマトグラフィを使用して、粗ラタノプロステン・ブノド又は粗保護ラタノプロステン・ブノドを精製することができる。例えば、６３～２００μｍ又は５０～１５０μｍの共通粒子径を有するコスト節約型不規則シリカゲルクロマトグラフィを用いたカラムクロマトグラフィを用いて、過剰量の反応試薬、副生成物及び非プロスタグランジン類不純物を効率的に除去することができる。さらに、シリカゲルの使用量が分離する材料の量の約３倍（又はそれ以上）である限り、上記不純物は、約０．１％未満まで除去することができる。シリカゲルの使用量は、分離する物質の量の約５～５０倍であることが好ましい。より好ましくは、シリカゲルの使用量は分離する材料の量の約５～２０倍である。
【0045】
いくつかの実施形態では、非極性溶媒と極性溶媒との二成分混合物を、様々な組成物中の溶出剤として使用することができる。二成分混合物における非極性溶媒としては炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素及びエーテル型溶媒があり、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン及びジイソプロピルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。二成分混合物における極性溶媒としては直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有するアルコール型、エステル型又はケトン型溶媒が含まれるが、これらに限定されない。
【0046】
いくつかの実施形態では、粗ラタノプロステン・ブノドをシリル化及び脱シリル化することによって精製することができる。いくつかの実施形態では、ラタノプロステン・ブノド中の全ヒドロキシ基を、－ＳｉＲaＲbＲc残基を含むシリル化剤でシリル化して式ＬＢ－３Ｓｉで示される粗化合物とすることによって、粗ラタノプロステン・ブノドを精製することができる。
【0047】
【化9】
【0048】
ここで、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ１－８アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルである。いくつかの実施形態において、シリル化剤はＸＳｉＲaＲbＲcの式を有し、ＸはＦ、Ｃｌ又はＢｒなどのハロゲンであり、Ｒa、Ｒb及びＲcはそれぞれ独立してＣ１－８アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルである。本発明の一実施形態によれば、精製反応に適したシリル化剤は、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ジメチル（オクチル）シリルクロリド、及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドからなる群から選択される。
【0049】
いくつかの実施形態では、式ＬＢ－３Ｓｉで示される粗化合物を典型的なクロマトグラフィによって精製することができる。式ＬＢ－３Ｓｉで示される化合物は極性が非常に低いので、それよりも極性が高い不純物、例えばＤＭＦのような溶媒から、及び１，４－ブタンジオール・ジニトラートのような試薬から生成される不純物は、単純なクロマトグラフィを用いて容易に除去することができる。次に、得られた式ＬＢ－３Ｓｉの化合物を脱シリル化して、別の粗ラタノプロステン・ブノドとする。次いで、別の粗ラタノプロステン・ブノドを典型的なクロマトグラフィによって精製して、より高い純度を有するラタノプロステン・ブノドを形成することができる。いくつかの実施形態では、シリル化及び脱シリル化反応を実施するための条件は当業者に明らかなものである。
【0050】
いくつかの実施形態では、式ＬＢ－３Ｓｉの粗化合物の精製を任意に行うことができる。本発明の方法では、典型的なクロマトグラフィを用いて粗ラタノプロステン・ブノドを単に精製する場合であっても、すなわち式ＬＢ－３Ｓｉの化合物を精製することなく、規制要件を満たすために、より極性が高い不純物を０．１％未満に減少させることができる。いくつかの実施形態では、典型的なクロマトグラフィを使用して式ＬＢ－３Ｓｉの化合物をさらに精製することによって、より極性が高い不純物を、０．１％未満、又は高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）の検出限界未満に減少させることができる。
【0051】
いくつかの実施形態では、約０％超約０．１％未満、及び約０．５％未満の量のラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を、約０．１％超約３．５％未満、及び約０．５％未満の量で含む、ラタノプロステン酸－Ａを出発材料として使用することによる精製ラタノプロステン・ブノド組成物Ｃが得られる。いくつかの実施形態では、精製ラタノプロステン・ブノド組成物Ｃは粗ラタノプロステン・ブノド組成物Ａを精製することによって得られ、いくつかの実施形態では、精製ラタノプロステン・ブノド組成物Ｃは化合物ＬＢ－Ｂｒも化合物ＬＢ－Ｉも含まない。
【0052】
いくつかの実施形態では、ラタノプロステン・ブノドの０％超０．１％未満、５，６－トランス異性体０．０１％超０．１％未満、及び０．１％未満の量で化合物ＬＢ－二量体を含む出発物質としてラタノプロステン酸類－Ｂを使用することによる精製ラタノプロステン・ブノド組成物Ｄが得られる。いくつかの実施形態では、精製ラタノプロステン・ブノド組成物Ｄは化合物ＬＢ－Ｂｒも化合物ＬＢ－Ｉも含まない。
【0053】
本明細書に記載された特定の実施形態は例として示されており、本発明を限定するものではないことが理解されるだろう。本発明の主な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な実施形態で使用することができる。当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書中に記載される特定の手順に対する多数の均等物を認識するか、又は確認することができる。そのような均等物は、本発明の範囲内にあると考えられ、特許請求の範囲に含まれる。
【0054】
本明細書において言及される全ての刊行物及び特許出願は、本発明が関係する当業者の技術レベルを示す。全ての刊行物及び特許出願は、あたかも個々の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に示されたかのように、同程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
【0055】
「ａ」又は「ａｎ」という語は、特許請求の範囲及び／又は明細書において「含む」という用語と併せて使用される場合、「１つ」を意味することができるが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」、及び「１つ以上」の意味とも一致する。特許請求の範囲における「又は」という用語の使用は、選択肢のみを参照するように明示的に示されているか、又は選択肢が相互に排他的である場合を除き、「及び／又は」を意味するために使用される。ただし、開示は、選択肢及び／又は「及び／又は」のみを参照する定義の裏付けとなる。本出願全体を通して、「約」という語は、値が装置の誤差に付随する変動を含むことを示すのに使用され、この方法は、研究対象間に存在する値又は変動を決定するのに採用される。
【0056】
本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、用語「含む」（「含む」及び「含む」などの任意の形を含む）、「有する」（「有する」及び「有する」などの任意の形を含む）、「含む」（「含む」及び「含む」などの任意の形を含む）又は「含む」（「含む」及び「含む」などの任意の形を含む）は、包含的又はオープンエンドであり、追加の、非記載の要素又は方法ステップを除外しない。
【0057】
本明細書に開示及び特許請求される化合物及び／又は方法の全ては、本開示に照らして過度の実験を行うことなく作製及び発明することができる。本発明の化合物及び方法を好ましい実施形態に関して説明したが、本発明の概念、精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される方法の組成物及び／又は方法ならびに工程又は工程の順序に変形を適用することができることは、当業者には明らかであろう。当業者に明らかな全てのそのような同様な置換及び修飾は、添付の請求の範囲によって定義される本発明の精神、範囲及び概念内にあるとみなされる。
【0058】
本明細書中に開示され、特許請求される化合物及び/又は方法の全ては、本開示に照らして過度の実験をすることなく、作製及び実行され得る。本発明の化合物及び方法を好ましい実施形態に関して説明したが、本発明の概念、精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の組成物及び／又は方法に、並びに本明細書に記載の方法のステップ又はステップの順序で、変形形態を適用することができることは当業者には明らかであろう。当業者に明らかなこのような類似の置換及び修正はすべて、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神、範囲及び概念の範囲内にあると考えられる。
【実施例0059】
実施例１ ラタノプロスト酸－Ａの調製
ラタノプロスト（５，６－トランス異性体を２．３８％及び１５Ｓ－異性体を０．０５％含む）（１．０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（８ｍＬ）溶液を３Ｎ水酸化カリウム水溶液（３．８５ｍＬ）で処理した。混合物を５０～５５℃で２時間撹拌し、冷却後、３Ｎ塩酸水溶液でｐＨ８．０～８．３に調整した。その後、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を室温で５分間撹拌し、有機層及び水層を別々に収集した。水層を室温で、３Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３．０～３．２に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（３ｇ）で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗ラタノプロスト酸－Ａ（１．１ｇ）を得た。生成物をＨＰＬＣ分析した結果、５，６－トランス異性体を２．３４％及び１５Ｓ－異性体を０．０５％含んでいた。
ラタノプロスト（５，６－トランス異性体を２．３８％及び１５Ｓ－異性体を０．０５％含む）（１．０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（８ｍＬ）溶液を３Ｎ水酸化カリウム水溶液（３．８５ｍＬ）で処理した。混合物を５０～５５℃で２時間撹拌し、冷却後、３Ｎ塩酸水溶液でｐＨ８．０～８．３に調整した。その後、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を室温で５分間撹拌し、有機層及び水層を別々に収集した。水層を室温で、３Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３．０～３．２に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（３ｇ）で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗ラタノプロスト酸－Ａ（１．１ｇ）を得た。生成物をＨＰＬＣ分析した結果、５，６－トランス異性体を２．３４％及び１５Ｓ－異性体を０．０５％含んでいた。
【0060】
実施例２ ラタノプロスト酸－Ｂの調製
米国特許第９，９９４，５４３号に開示された方法によって得られたラタノプロスト １，９－ラクトン（３０．０g、０．０８ｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２４０ｍＬ）溶液を３Ｎ水酸化カリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理した。５０～５５℃で２時間撹拌し、冷却後、３Ｎ塩酸水溶液でｐＨ８．０～８．３に調整した。その後、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を室温で５分間撹拌し、有機層及び水層を別々に収集した。水層を室温にて３Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３．０～３．２に調整し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（６０ｇ）で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗ラタノプロスト酸－Ｂ（３６．２g）を得た。生成物をＨＰＬＣ分析した結果、異性体は検出されなかった。
米国特許第９，９９４，５４３号に開示された方法によって得られたラタノプロスト １，９－ラクトン（３０．０g、０．０８ｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２４０ｍＬ）溶液を３Ｎ水酸化カリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理した。５０～５５℃で２時間撹拌し、冷却後、３Ｎ塩酸水溶液でｐＨ８．０～８．３に調整した。その後、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を室温で５分間撹拌し、有機層及び水層を別々に収集した。水層を室温にて３Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３．０～３．２に調整し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（６０ｇ）で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗ラタノプロスト酸－Ｂ（３６．２g）を得た。生成物をＨＰＬＣ分析した結果、異性体は検出されなかった。
【0061】
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.253-7.282(m, 2H), 7.157-7.194(m, 3H), 5.455-5.506(m, 1H), 5.342-5.394(m, 1H), 4.142-4.152(m, 1H), 3.936(m, 1H), 3.664-3.711(m, 1H), 2.754-2.813(m, 1H), 2.618-2.678(m, 1H), 2.327(t, 2H), 2.241(t, 2H), 2.133(q, 2H), 1.496-1.892(m, 10H), 1.307-1.382(m, 2H)
【0062】
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ 177.395, 142.122, 129.454, 129.416, 128.392, 128.376, 125.788, 78.386, 74.234, 71.509, 52.139, 51.433, 42.461, 38.749, 35.228, 33.201, 32.070, 29.049, 26.575, 26.408, 24.662
【0063】
比較例３ ４－ブロモブチル・ニトラートとラタノプロスト酸－Ｂによるラタノプロステン・ブノドの合成
粗ラタノプロスト酸－Ｂ（２１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、Ｋ2ＣＯ3（２０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び４－ブロモブチル・ニトラート（８０５ｍｇ、塩化メチレン中２５％ｗ／ｗ、１．０２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、４５～５０℃で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．４３ｇの粗ラタノプロステン・ブノドを得た。粗ラタノプロステン・ブノドをＨＰＬＣ分析した結果、４．５９％の化合物ＬＢ－Ｂｒと０．９１％の化合物ＬＢ-Ｉを含有し、５，６－トランス ラタノプロステン・ブノドと１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドは検出されなかった。
粗ラタノプロスト酸－Ｂ（２１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、Ｋ2ＣＯ3（２０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び４－ブロモブチル・ニトラート（８０５ｍｇ、塩化メチレン中２５％ｗ／ｗ、１．０２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、４５～５０℃で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．４３ｇの粗ラタノプロステン・ブノドを得た。粗ラタノプロステン・ブノドをＨＰＬＣ分析した結果、４．５９％の化合物ＬＢ－Ｂｒと０．９１％の化合物ＬＢ-Ｉを含有し、５，６－トランス ラタノプロステン・ブノドと１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドは検出されなかった。
【0064】
ラタノプロステン・ブノド：
【0065】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.205（酢酸エチル中３３％ヘキサン）；Ｒｆ 0.705（１００％酢酸エチル）
【0066】
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.245-7.281(m, 2H), 7.146-7.192(m, 3H), 5.445-5.490(m, 1H), 5.331-5.427(m, 1H), 4.451(t, 2H), 4.130(m, 1H), 4.078(t, 2H), 3.927(m, 1H), 3.637(m, 1H), 3.073(s, 1H), 2.613-2.781(m, 3H), 2.263-2.341(m, 3H), 2.027-2.208(m, 4H), 1.495-1.862(m, 14H), 1.294-1.391(m, 2H)
【0067】
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ 173.877, 142.113, 129.514, 129.331, 128.390, 125.810, 78.676, 74.592, 72.619, 71.298, 63.473, 52.733, 51.799, 42.494, 39.025, 35.762, 33.583, 32.103, 29.583, 26.889, 26.600, 24.938, 24.824, 23.617
【0068】
化合物ＬＢ－Ｂｒ：
【0069】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.239（酢酸エチル中３３％ヘキサン）
【0070】
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.162-7.298(m, 5H), 5.351-5.478(m, 2H), 4.158(m, 1H), 4.091(t, 2H), 3.946(m, 1H), 3.664(m, 1H), 3.422(t, 2H), 2.634-2.829(m, 3H), 2.299-2.361(m, 4H), 2.091-2.227(m, 3H), 1.510-2.227(m, 15H), 1.252-1.419(m, 2H)
【0071】
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ 173.877, 142.052, 129.468, 129.430, 128.413, 128.390, 125.832, 78.797, 74.744, 71.313, 63.442, 52.907, 51.883, 42.532, 39.063, 35.784, 33.614, 33.052, 32.111, 29.629, 29.287, 27.299, 26.942, 26.631, 24.839
【0072】
化合物ＬＢ－Ｉ：
【0073】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.273（酢酸エチル中３３％ヘキサン）
【0074】
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.150-7.286(m, 5H), 5.355-5.474(m, 2H), 4.136(m, 1H), 4.069(t, 2H), 3.930(m, 1H), 3.644-3.661(m, 1H), 3.185(t, 2H), 2.619-2.805(m, 3H), 2.268-2.324(m, 3H), 2.808-2.214(m, 4H), 1.501-1.910(m, 15H), 1.350-1.373(m, 2H)
【0075】
13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 173.915, 142.105, 129.476, 129.400, 128.398, 125.810, 78.691, 74.592, 71.298, 63.237, 52.756, 51.814, 42.532, 39.033, 35.762, 33.636, 32.118, 29.986, 29.583, 29.538, 26.889, 26.623, 24.847, 5.918
【0076】
比較例４ 化合物ＬＢ－Ｂｒと硝酸銀によるラタノプロステン・ブノドの合成
化合物ＬＢ－Ｂｒ（０．５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．５ｍＬ）に溶解し、硝酸銀（０．２９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を加熱し、約３５～４０℃で約５５時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣで観察し、表１に示す。
化合物ＬＢ－Ｂｒ（０．５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．５ｍＬ）に溶解し、硝酸銀（０．２９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を加熱し、約３５～４０℃で約５５時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣで観察し、表１に示す。
【0077】
【表1】
【0078】
表１に示すように、反応５５時間後でも依然未反応の化合物ＬＢ－Ｂｒが０．３５％あるが、ラタノプロステン・ブノドの異性化から０．７７％の５，６－トランス ラタノプロステン・ブノドが生成している。５，６－トランス ラタノプロステン・ブノドは、化合物ＬＢ－Ｂｒよりもクロマトグラフィによる除去が困難であるので、反応を継続しても収量は増加せず、精製コストが高くなるだけである。
【0079】
実施例５ ラタノプロスト酸－Ａと１，４－ブタンジオール・ジニトラートによるラタノプロステン・ブノドの合成
粗ラタノプロスト酸－Ａ（５－トランス異性体＞２％）（１．１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液をＫ2ＣＯ3（１．１７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）と１，４－ブタンジオール・ジニトラート（７．６１ｇ、４２．２５ｍｍｏｌ）で処理した。その後、６０～６５℃で２．５時間、窒素雰囲気下で撹拌後（ＴＬＣモニタリング）、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、氷水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（３ｇ）で乾燥し、減圧下で濃縮して、９．８ｇの粗ラタノプロステン・ブノド及び過剰の１，４－ブタンジオール・ジニトラートを得た。粗ラタノプロステン・ブノド組成物をＨＰＬＣ分析した結果、残留溶媒及び１，４－ブタンジオール・ジニトラートとは別に、化合物ＬＢ－二量体を１．４％、ラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を２．３８％、及び１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドを０．０５％含んでいた。過剰の１，４－ブタンジオール・ジニトラート及び化合物ＬＢ－二量体を、５倍量のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって除去し、次いで減圧下で濃縮して、精製ラタノプロステン・ブノド（１．２ｇ、８３．９％収率）を得た。精製ラタノプロステン・ブノド組成物をＨＰＬＣ分析した結果、化合物ＬＢ－二量体を０．００１％、ラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を２．４％、及び１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドを０．０６％含んでいた。
粗ラタノプロスト酸－Ａ（５－トランス異性体＞２％）（１．１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液をＫ2ＣＯ3（１．１７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）と１，４－ブタンジオール・ジニトラート（７．６１ｇ、４２．２５ｍｍｏｌ）で処理した。その後、６０～６５℃で２．５時間、窒素雰囲気下で撹拌後（ＴＬＣモニタリング）、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、氷水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（３ｇ）で乾燥し、減圧下で濃縮して、９．８ｇの粗ラタノプロステン・ブノド及び過剰の１，４－ブタンジオール・ジニトラートを得た。粗ラタノプロステン・ブノド組成物をＨＰＬＣ分析した結果、残留溶媒及び１，４－ブタンジオール・ジニトラートとは別に、化合物ＬＢ－二量体を１．４％、ラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を２．３８％、及び１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドを０．０５％含んでいた。過剰の１，４－ブタンジオール・ジニトラート及び化合物ＬＢ－二量体を、５倍量のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって除去し、次いで減圧下で濃縮して、精製ラタノプロステン・ブノド（１．２ｇ、８３．９％収率）を得た。精製ラタノプロステン・ブノド組成物をＨＰＬＣ分析した結果、化合物ＬＢ－二量体を０．００１％、ラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を２．４％、及び１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドを０．０６％含んでいた。
【0080】
ラタノプロステン・ブノド：
【0081】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.205（酢酸エチル中３３％ヘキサン）；Ｒｆ 0.705（１００％酢酸エチル）
【0082】
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.245-7.282(m, 2H), 7.146-7.192(m, 3H), 5.446-5.491(m, 1H), 5.331-5.427(m, 1H), 4.452(t, 2H), 4.130(m, 1H), 4.079(t, 2H), 3.927(m, 1H), 3.639(m, 1H), 3.042(s, 1H), 2.610-2.801(m, 3H), 2.264-2.343(m, 3H), 2.059-2.209(m, 4H), 1.495-1.863(m, 14H), 1.294-1.393(m, 2H)
【0083】
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ 173.870, 142.113, 129.514, 129.331, 128.390, 125.810, 78.683, 74.600, 72.619, 71.298, 63.465, 52.740, 51.807, 42.501, 39.025, 35.762, 33.583, 32.103, 29.583, 26.889, 26.600, 24.938, 24.824, 23.625
【0084】
化合物ＬＢ二量体：
【0085】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.0（酢酸エチル中３３％ヘキサン）;Ｒｆ 0.193（１００％酢酸エチル）
【0086】
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.240-7.277(m, 2H), 7.142-7.190(m, 3H), 5.421-5.483(m, 1H), 5.325-5.387(m, 1H), 4.068-4.117(m, 3H), 3.919(m, 1H), 3.604-3.663(m, 1H), 2.611-2.816(m, 3H), 2.264-2.342(m, 4H), 2.030-2.210(m, 4H), 1.465-1.902(m, 12H), 1.228-1.381(m, 2H)
【0087】
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ 174.014, 142.151, 129.536, 129.347, 128.390, 125.787, 78.622, 74.463, 71.268, 63.921, 52.649, 51.739, 42.524, 39.010, 35.739, 33.629, 32.118, 29.538, 26.858, 26.593, 25.272, 24.839
【0088】
実施例６ ラタノプロスト酸－Ｂと１，４－ブタンジオール・ジニトラートによるラタノプロストテン・ブノドの合成
粗ラタノプロスト酸－Ｂ（３５．００ｇ、０．０９ｍｏｌ）のＤＭＦ（１７５ｍＬ）溶液をＫ2ＣＯ3（３７．１６ｇ、０．２７ｍｏｌ）と１，４－ブタンジオール・ジニトラート（２４２．１５ｇ、１．３４ｍｏｌ）で処理した。次いで、６０～６５℃で２．５時間、窒素雰囲気下で撹拌し（ＴＬＣモニタリング）、次いで室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、氷水（２×５３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（３０ｇ）で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２６８ｇの粗ラタノプロステン・ブノド及び過剰の１，４－ブタンジオール・ジニトラートを得た。粗ラタノプロステン・ブノド組成物をＨＰＬＣ分析した結果、化合物ＬＢ－二量体を１．４％及びラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を０．０２％含み、残留溶媒及び１，４－ブタンジオール・ジニトラートとは別に、１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドは検出されなかった。過剰の１，４－ブタンジオール・ジニトラート及び化合物ＬＢ－二量体を、５倍量のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって除去し、次いで減圧下で濃縮して、精製ラタノプロステン・ブノド（４０．９４ｇ、９０．０％収率）を得た。精製ラタノプロステン・ブノド組成物をＨＰＬＣ分析した結果、化合物ＬＢ－二量体を０．０００３％及びラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を０．０３％含み、１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドは検出されなかった。純度：＞９９．９０％。
粗ラタノプロスト酸－Ｂ（３５．００ｇ、０．０９ｍｏｌ）のＤＭＦ（１７５ｍＬ）溶液をＫ2ＣＯ3（３７．１６ｇ、０．２７ｍｏｌ）と１，４－ブタンジオール・ジニトラート（２４２．１５ｇ、１．３４ｍｏｌ）で処理した。次いで、６０～６５℃で２．５時間、窒素雰囲気下で撹拌し（ＴＬＣモニタリング）、次いで室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、氷水（２×５３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（３０ｇ）で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２６８ｇの粗ラタノプロステン・ブノド及び過剰の１，４－ブタンジオール・ジニトラートを得た。粗ラタノプロステン・ブノド組成物をＨＰＬＣ分析した結果、化合物ＬＢ－二量体を１．４％及びラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を０．０２％含み、残留溶媒及び１，４－ブタンジオール・ジニトラートとは別に、１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドは検出されなかった。過剰の１，４－ブタンジオール・ジニトラート及び化合物ＬＢ－二量体を、５倍量のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって除去し、次いで減圧下で濃縮して、精製ラタノプロステン・ブノド（４０．９４ｇ、９０．０％収率）を得た。精製ラタノプロステン・ブノド組成物をＨＰＬＣ分析した結果、化合物ＬＢ－二量体を０．０００３％及びラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を０．０３％含み、１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドは検出されなかった。純度：＞９９．９０％。
【0089】
実施例７ ラタノプロスト酸－Ｂと１，４－ブタンジオール・ジニトラートによる、ラタノプロステン・ブノド－３ＴＥＳを経由した、ラタノプロステン・ブノドの合成
粗ラタノプロスト酸－Ｂ（３０．０ｇ，７６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液をＫ2ＣＯ3（３１．８５ｇ，０．２３ｍｏｌ）及び１，４－ブタンジオール・ジニトラート（２０７ｇ）で処理した。次いで、６０～６５℃で２．５時間、窒素雰囲気下で撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、氷水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗ラタノプロステン・ブノドを得た。塩化トリエチルシリル（４７．６０ｇ、０．３２ｍｏｌ）を、粗ラタノプロステン・ブノド及びイミダゾール（２６．８３ｇ、０．３９ｍｏｌ）の酢酸エチル（４００ｍＬ）溶液に室温で添加し、混合物を０．５時間撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ)を注ぎ、混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗化合物ＬＢ－３Ｓｉを得た。粗化合物ＬＢ－３Ｓｉをカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物ＬＢ－３Ｓｉを６５．２ｇ得た。
粗ラタノプロスト酸－Ｂ（３０．０ｇ，７６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液をＫ2ＣＯ3（３１．８５ｇ，０．２３ｍｏｌ）及び１，４－ブタンジオール・ジニトラート（２０７ｇ）で処理した。次いで、６０～６５℃で２．５時間、窒素雰囲気下で撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、氷水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗ラタノプロステン・ブノドを得た。塩化トリエチルシリル（４７．６０ｇ、０．３２ｍｏｌ）を、粗ラタノプロステン・ブノド及びイミダゾール（２６．８３ｇ、０．３９ｍｏｌ）の酢酸エチル（４００ｍＬ）溶液に室温で添加し、混合物を０．５時間撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ)を注ぎ、混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗化合物ＬＢ－３Ｓｉを得た。粗化合物ＬＢ－３Ｓｉをカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物ＬＢ－３Ｓｉを６５．２ｇ得た。
【0090】
化合物ＬＢ－３Ｓｉ:
【0091】
（Ｚ）７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｒ）－５－フェニル－３－（（トリエチルシリル）オキシ）ペンチル）－３，５－ビス（（（トリエチルシリル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ－５－エノエート
【0092】
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.250-7.286(m, 2H), 7.147-7.181(m, 3H), 5.422-5.484(m, 1H), 5.308-5.371(m, 1H), 4.457(t, 2H), 4.069-4.108(m, 3H), 3.665-3.758(m, 2H), 2.566-2.718(m, 2H), 2.224-2.314(m, 3H), 2.061-2.183(m, 4H), 1.745-1.822(m, 8H), 1.590-1.697(m, 2H), 1.458-1.520(m, 2H), 1.254-1.412(m, 3H), 0.930-0.987(m, 27H), 0.535-0.634(m, 18H)
【0093】
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ 173.566, 142.675, 130.295, 128.739, 128.299, 128.269, 125.620, 76.186, 72.566, 72.338, 71.746, 63.199, 50.281, 48.103, 44.194, 39.124, 34.471, 33.743, 31.716, 28.065, 26.722, 25.864, 24.991, 24.931, 23.625, 6.988, 6.881, 6.866, 5.166, 4.954, 4.923＼
【0094】
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１ｇ）を、化合物ＬＢ－３Ｓｉをメタノール（２５０ｍＬ）中で撹拌した溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。次いで、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応を止め、メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮し、粗ラタノプロステン・ブノドを得た。粗ラタノプロステン・ブノド組成物をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍシリカ）で分析した結果、化合物ＬＢ－二量体を０．８％、ラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を０．０２％含み、１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドは検出されなかった。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによってさらに精製し、３４．８gの生成物を得た。精製ラタノプロステン・ブノド組成物をＨＰＬＣ分析した結果、化合物ＬＢ－二量体を０．０００１％及びラタノプロステン・ブノドの５，６－トランス異性体を０．０２％含み、１５Ｓ－ラタノプロステン・ブノドは検出されなかった。純度：＞９９．９５％。