2022-24213 投与計画提案システム、方法およびプログラム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022024213

(43)【公開日】2022-02-09

(54)【発明の名称】投与計画提案システム、方法およびプログラム

(51)【国際特許分類】

   G16H 20/10 20180101AFI20220202BHJP

   C12Q 1/6869 20180101ALI20220202BHJP

   G16Y 10/60 20200101ALI20220202BHJP

   G16Y 20/40 20200101ALI20220202BHJP

   G16Y 40/20 20200101ALI20220202BHJP

   C12N 15/11 20060101ALN20220202BHJP

   C12N 15/10 20060101ALN20220202BHJP

   C12M 1/00 20060101ALN20220202BHJP

   C12M 1/34 20060101ALN20220202BHJP

【ＦＩ】

G16H20/10

C12Q1/6869 Z

G16Y10/60

G16Y20/40

G16Y40/20

C12N15/11 Z

C12N15/10 Z

C12M1/00 A

C12M1/34 Z

【審査請求】有

【請求項の数】13

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2020112023

(22)【出願日】2020-06-29

(11)【特許番号】

(45)【特許公報発行日】2021-06-23

(71)【出願人】

【識別番号】520236572

【氏名又は名称】ゲノム・ファーマケア株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】特許業務法人ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】渡邊 良久

【テーマコード（参考）】

4B029

4B063

5L099

【Ｆターム（参考）】

4B029AA07

4B029AA23

4B029BB11

4B029CC01

4B029FA15

4B029GA08

4B029GB10

4B063QA13

4B063QQ02

4B063QQ28

4B063QQ42

4B063QQ62

4B063QR08

4B063QR32

4B063QR42

4B063QR72

4B063QS03

4B063QS25

4B063QS34

4B063QS36

4B063QX02

5L099AA25

(57)【要約】      （修正有）

【課題】患者に固有の遺伝型に基づいて当該患者に適した投与計画をユーザに提案する投与計画提案システムを提供する。
【解決手段】投与計画提案システム１において、情報取得部２１は、患者に投与する医薬及びび投与量を表す医薬情報、医薬及び遺伝型の関連性を表す関連性情報並びに患者の遺伝型を表す遺伝型情報を取得する。適合度決定部２２は、医薬情報の適合度を関連性情報および遺伝型情報に基づいて決定する。医薬情報変更部２３は、適合度が低いとき、医薬情報に変更を加える。表示装置３は、医薬情報変更部が変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者にとって好適な投与計画を提案するシステムであって、
上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得部；
上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得部；
上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得部；
上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定部；
上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更部；ならびに
上記医薬情報変更部が変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示部
を備えている、システム。

【請求項2】

上記適合度決定部は、上記医薬の薬物動態学または薬力学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子に関する医薬薬効関連遺伝子情報を参照して、上記適合度を決定し、
上記遺伝型は上記遺伝子に関する遺伝型であり、上記関連性情報は、上記医薬薬効関連遺伝子情報を含んでおり、
上記変更は、上記投与量の増加もしくは減少または上記医薬の変更である、請求項１に記載のシステム。

【請求項3】

上記適合度決定部は、上記医薬の投与によって発症または重篤化する疾患を表す医薬関連疾患情報を参照して、上記適合度を決定し、
上記遺伝型は、上記疾患の素因に関連するアレルの組み合わせに関する遺伝型であり、上記関連性情報は、上記医薬関連疾患情報を含んでおり、
上記変更は、上記医薬の変更または上記投与量の減少である、請求項１または２に記載のシステム。

【請求項4】

上記医薬が上記疾患にとっての禁忌薬であるとき、上記適合度決定部は、上記疾患の素因に関連するアレルの組み合わせを含む上記遺伝型に関する上記適合度を非常に低いと判断し、
上記適合度決定部が上記疾患の素因に関連するアレルの組み合わせを含む上記遺伝型に関する上記適合度を非常に低いと判断したとき、上記医薬情報変更部は、上記疾患にとっての禁忌薬である上記医薬の変更を上記医薬情報に加える、請求項３に記載のシステム。

【請求項5】

上記疾患は、特異体質による重篤な副作用と関連した疾患、または特異体質による重篤な副作用の症状を含む、請求項３に記載のシステム。

【請求項6】

上記適合度決定部は、上記医薬の薬物動態学または薬力学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子を表す医薬薬効関連遺伝子情報と、上記医薬の投与によって発症または重篤化する疾患を表す医薬関連疾患情報とを参照して、上記適合度を決定し、
上記遺伝型は、上記医薬の薬物動態学または薬力学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子に関する遺伝型ならびに上記疾患の素因に関連するアレルの組み合わせに関する遺伝型であり、上記関連性情報は、上記医薬薬効関連遺伝子情報および医薬関連疾患情報を含んでおり、
上記変更は、上記投与量の増加もしくは減少または上記医薬の変更である、請求項１～５のいずれか１項に記載のシステム。

【請求項7】

上記遺伝型情報は、患者ＩＤを用いてゲノム情報ＤＢから取得された患者のゲノムを構成する全ヌクレオチド配列を表す情報に含まれているＤＮＡバリアントを表す情報に基づいて決定される、請求項１～６のいずれか１項に記載のシステム。

【請求項8】

上記遺伝型情報に、上記関連性情報によって表される関連性において上記医薬情報に表される医薬と関連する座位に存在する遺伝型が記録されていないとき、上記遺伝型情報は、患者のゲノムを構成する全ヌクレオチド配列を表す情報に含まれている前記座位に存在するＤＮＡバリアントを表す情報に基づいて更新される、請求項７に記載のシステム。

【請求項9】

上記ＤＮＡバリアントのうち一塩基多型を表す情報を、上記患者のゲノム断片を用いて、または上記全ヌクレオチド配列を表す情報に基づいて決定し、決定された一塩基多型を表す情報を記録し、
記録されていない上記ＤＮＡバリアントを表す情報を、上記全ヌクレオチド配列を表す文字情報に基づいて決定する、請求項７または８に記載のシステム。

【請求項10】

上記医薬情報取得部は、上記医薬情報を処方箋またはお薬手帳から取得する、請求項１～９のいずれか１項に記載のシステム。

【請求項11】

上記関連性情報が人工知能によって生成される、請求項１～１０のいずれか１項に記載のシステム。

【請求項12】

患者にとって好適な投与計画を提案する方法であって、
上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得工程；
上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得工程；
上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得工程；
上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定工程；
上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更工程；ならびに
上記医薬情報変更工程が変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示工程
を含んでいる、方法。

【請求項13】

患者にとって好適な投与計画を提案するシステムとしてコンピュータを機能させるための投与計画提案プログラムであって、
上記システムは、
上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得部；
上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得部；
上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得部；
上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定部；
上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更部；ならびに
上記医薬情報変更部が変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示部を備えており、
上記医薬情報取得部、上記関連性情報取得部、上記遺伝型情報取得部、上記適合度決定部、上記医薬情報変更部および上記情報提示部としてコンピュータを機能させるための投与計画提案プログラム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬の投与計画をユーザに提案するシステムに関し、より詳細には、患者に固有の遺伝型に基づいて当該患者に適した医薬の投与計画を、ユーザに提案するシステムに関する。

【背景技術】

【0002】

遺伝子の機能と、医薬の有効性との関連性は、以前から指摘されている。また、特定患者の情報を活かして、当該特定患者に即した医薬を処方することの提案は、これまでにある（例えば特許文献１）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特開２０１６－２１８６８４号公報（２０１６年１２月２２日公開）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

しかし、ある疾患に有効と考えられている薬剤が実際に特定の患者にとって安全かつ有効かを、患者の遺伝情報を利用して判断するシステムさえ、実際には提案されるに至っていない。それは、１つの疾患に薬効を有していることが知られている薬剤は複数あるし、１つの薬剤の薬効または副作用に影響する遺伝子は複数あるし、１遺伝子の機能の発現には、複数の他の遺伝子が関与することが、よく知られているからである。

【0005】

したがって、医師が作成する現状の院外処方箋および院内処方箋（薬剤の種類、用量および用法が指定されている）には、一律の要因（主に、患者が患っている疾患の種類、当該疾患の重症度ならびに患者の年齢、体重および性別など）が依然として適用されている。このような処方箋は、個々の患者に適した薬剤の種類、その用量および用法を指定できていないことを意味し得る。実際に、処方箋通りに薬剤を用いた複数の患者は、大きく異なる反応を示す。当該反応には、薬剤が患者に悪影響のみを与える（副作用のみを示し、かつ薬効を示さない）ことも含まれ得ると指摘されている。

【0006】

処方箋にしたがって患者が用いる薬剤のほかに、患者への投与または使用に、医療従事者の管理を要する薬剤およびそれ以外の物質（麻酔薬など）がある。当該薬剤または物質の投与または使用は、過剰な反応を一部の人に引き起こし得、副作用をしばしばともなうことがよく知られている。例えば、英国のある研究では、医療施設の入院患者のうち約７％がなんらかの副作用を生じていると、報告されている。上述の過剰な反応または副作用は、重大な結果（身体障害、回復不能な損傷、先天的な異常の顕在化または死亡）を患者にもたらす。過剰な反応または副作用による死亡者は、米国では年間約１０万人に上る。

【0007】

以上の通り、医療全般に用いられている薬剤および物質の有効性は、大きな個体差を示す。国から承認を受けている（有効性および安全性について一定以上の条件を満たす）薬剤または物質でさえ、投与または使用を受けた患者のすべてに有効であることは少ない。つまり、現状では、薬効を示し得ない薬剤の投与を受けている患者、および薬効を示すには不適切な量の薬剤の投与を受けている患者がいるということである。

【0008】

なかでも精神疾患の治療に使われる薬剤は、相対的に低い薬効を示す。薬効の低い薬剤の投与は、回復を遅らせ、治療費を増大させるので、患者に身体的、精神的または経済的な負担を強いる。これらの負担の他に、上述の通り、薬剤の副作用は、疾患と本来的に無関係な苦痛を生じ得る。

【0009】

薬剤の有効性や副作用に関する個体差は、疾患の種類、環境要因（生活様式など）および／または服用している薬剤の組み合わせなどの影響よりも、ヒト集団における遺伝学的な多様性に、多く起因する。

【0010】

したがって、本発明の一態様は、患者に固有の遺伝型に基づいて当該患者に適した薬剤の投与計画をユーザに提案することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0011】

上記の課題を解決するために、本発明の一態様に係るシステムは、患者にとって好適な投与計画を提案するシステムであって、
上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得部；
上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得部；
上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得部；
上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定部；
上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更部；ならびに
上記医薬情報変更部が変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示部
を備えている。

【0012】

上記の課題を解決するために、本発明の他の態様に係る方法は、患者にとって好適な投与計画を提案する方法であって、
上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得工程；
上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得工程；
上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得工程；
上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定工程；
上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更工程；ならびに
上記医薬情報変更部が変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示工程
を含んでいる。

【0013】

上記の課題を解決するために、本発明の他の態様に係る投与計画提案プログラムは、
患者にとって好適な投与計画を提案するシステムとしてコンピュータを機能させるための投与計画提案プログラムであって、
上記システムは、
上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得部；
上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得部；
上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得部；
上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定部；
上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更部；ならびに
上記医薬情報変更部が変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示部を備えており、
上記医薬情報取得部、上記関連性情報取得部、上記遺伝型情報取得部、上記適合度決定部、上記医薬情報変更部および上記情報提示部としてコンピュータを機能させる。

【発明の効果】

【0014】

本発明の一態様によれば、患者に固有の遺伝型に基づいて当該患者に適した医薬の投与計画を提案できる。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】本発明の概念を模式的に示す図である。

【図2】本発明の実施形態１に係るシステムの構成を表す図である。

【図3】上記システムが実行する処理の一例を示す図である。

【図4】医薬情報、変更医薬情報および関連性情報の例を示す図である。

【図5】本発明の実施形態２に係るシステムの構成を表す図である。

【図6】上記システムが実行する処理の他の例を示す図である。

【図7】医薬情報および関連性情報の他の例を示す図である。

【図8】本発明の実施形態３に係るシステムの構成を表す図である。

【図9】ヒトゲノムにおける任意のＤＮＡバリアントのアレルの型（遺伝型）を決定するための文字列の構造を表す模式図である。

【図10】ゲノム配列上に存在するＤＮＡバリアント（ＳＮＰを含む）のアレルの型（遺伝型）を決定する方法の一例を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明の一態様は、患者に固有の遺伝型に基づいて当該患者にとって好適な投与計画を提案するシステムであって、上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得部；上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得部；上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得部；上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定部；上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更部；ならびに上記医薬情報変更部が変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示部を備えている。

【0017】

「投与計画」は、特定患者を表す情報、ならびに当該特定患者に投与する医薬の種類および投与量を表す情報を少なくとも含んでいる。上記投与計画は、上記特定患者に対してある投与量においてある医薬を投与することを示す指針（例えば処方箋）である。上記システムは、患者にとって好適な投与計画（オーダーメイド投与計画）を作成することによって、医療従事者（特に医師）の判断を補助するシステムである。

【0018】

「医薬」は、本明細書では、投与を受けた患者において薬効を発揮することによって、疾患における症状の改善を直接的に生じさせる医薬、または医療行為を補助する目的（検査および麻酔など）に使用される物質（造影剤および麻酔剤など）を表す。

【0019】

「遺伝型」（genotypeとも呼ばれる）は、個体全体または個体の特定の座位の遺伝的構成であり、本明細書では、ゲノムにおける１つ以上の座位にあるアレル（対立遺伝子）の組み合わせの型（２つ以上の座位を遺伝型の対象にするとき、各型の総和）を指す。「アレル」は、本明細書では、１本の染色体のうち、１つの座位に存在する個々の遺伝子およびＤＮＡ配列を指す。「遺伝型」または「アレルの型」と記載した場合は、本明細書では、「接合型」を含む概念として用いる。

【0020】

「医薬情報」は、患者を特定する情報（例えば患者のＩＤ番号）、医薬を特定する情報（例えば医薬の商品名または物質名）、および患者に対する医薬の投与量を指定する情報を少なくとも含んでいる情報を表す。医薬情報は、例えば医師がコンピュータ上で作成するカルテまたは処方箋であり得る。

【0021】

「関連性情報」は、医薬の種類、および生体内における当該医薬の作用に影響する遺伝子（群）の関連性を表している情報を指す。

【0022】

「（医薬情報の）適合度」は、医薬情報に特定されている患者に固有の遺伝型を基準とした、当該患者と、医薬情報に特定されている医薬の種類および／またはその投与量との関係が適切である程度を表す。

【0023】

「ＤＮＡバリアント(ＤＮＡ variant)」は、本明細書では、ヒト集団において（その頻度に関わらず）、ヌクレオチド配列（アレルならびに染色体構造を含む）の変化が２つ以上存在するゲノム上の特定部位ならびにその変化の総体の概念として記載する。上記「ＤＮＡバリアント」におけるヌクレオチド配列の変化とは、１ヌクレオチド以上の置換、欠失、挿入および／または付加、重複を含め、あらゆる変化の総体を意味する（図１の下部を参照）。

【0024】

上記「ＤＮＡバリアント」のうち、集団内で頻度の高い（１％以上）変化であるとき「多型（Ｐ：Polymorphism）」と呼び、例えば、１塩基多型（Single Nucleotide Polymorphism、以降では「ＳＮＰ」と記載する）、コピー数多型（Copy Number Polymorphism、以降では「ＣＮＰ」と記載する）、マイクロサテライト多型（短鎖縦列反復配列: Short Tandem Repeat Polymorphism 、以降では「ＳＴＲＰ」と記載する)がある。また、集団内で頻度の低い（１％未満）変化であるとき「バリアント（Ｖ：Variant）」と呼び、例えば、１塩基バリアント（Single Nucleotide Variant、以降では「ＳＮＶ」と記載する）、コピー数バリアント（Copy Number Polymorphism、以降では「ＣＮＶ」と記載する）がある。なお、本明細書では、上記「ＤＮＡバリアント」は、上述の通り、ヒト集団における頻度によらず、「多型」および「バリアント」を含む概念として記載する（図１の下部を参照）。

【0025】

１つの座位にある接合型を含むアレルの組み合わせの型（「アレルの型」）の総体は、各アレルのヌクレオチド配列および／または当該組み合わせに含まれているアレルの数によって決まる。上記ヌクレオチド配列の少なくとも１つがヒト集団に最も多い野生型ヌクレオチド配列ではない、および／または上記アレルの数が通常の２つでない、患者（つまり上記型が通常でない患者）に対する上記医薬の投与は、当該患者に所望されない影響を生じ得る。当該所望されない影響は、例えば、上記型が通常の患者と比べたときの、（ａ）上記医薬の薬効の低下、喪失もしくは過剰な上昇、（ｂ）上記医薬による副作用の発現もしくは増大、および／または（ｃ）上記医薬の投与前に生じていない特定疾患の高い発症率である。しかし、実際には、後述の〔実施形態２〕に例示する通り、上記所望されない影響は、１つの上記「アレルの型」のみでは現れず、多数の座位についての多数の「アレルの型」によって累積されたときに現れることが多い。

【0026】

したがって、図１に示すように、上記システムは、上述した一律の要因にしたがって医師が指定した患者Ａに対する医薬Ｂの投与計画（投与量Ｃの指定が含まれている）を、上記悪影響が患者Ａの遺伝型情報に合わせて抑えられているオーダーメイド投与計画（例えば医薬Ｂ’および投与量Ｃ’）に変更する提案を行う。投与計画を変更するための判断基準としては、（１）医薬Ｂの薬物動態学的要因、（２）医薬Ｂの薬力学的要因および（３）医薬Ｂによる副次疾患の発症リスクが挙げられる。後述する〔実施形態１〕では、（１）および（２）を上記判断基準にする例を説明する。後述する〔実施形態２〕では、（３）を上記判断基準にする例を説明する。後述する〔実施形態３〕では、（１）～（３）の組み合わせを上記判断基準にする例を説明する。なお、「薬物動態学（pharmacokinetics）」は、ある薬物と標的分子とが接触する確率を変化させる、薬物またはその代謝物の生体内における挙動を表し、「薬力学（pharmacodynamics）」は、ある物質（薬物）が生体内の標的物質に作用する強度を表す。上記「薬物動態学」および「薬力学」については、関連タンパク質の特徴とともに、〔実施形態１〕にも後述されている。

【0027】

（１）および（２）は、患者に投与される医薬Ｂの化学構造が、患者の体内で発現されているタンパク質と相互作用する程度（医薬Ｂの薬物動態学的要因または薬力学的要因）を適切に制御するために、利用される。（３）は、患者に固有の遺伝学的背景に基づくある疾患の発症リスクを、医薬の投与（人為行為）によって顕在化（つまり当該疾患を発症）させないために、利用される。

【0028】

図１の（発明のシステム）にあるグラフは、ある特定の疾患の発症リスクを視覚的に示している。当該グラフでは、ヒト母集団における遺伝的背景の頻度を縦軸に、各遺伝的背景と相関するある疾患への感受性（罹りやすさ）を横軸にしたとき、１つの疾患に対するヒト母集団の発症リスクはおよそ正規分布をとることが示されている。グラフに示す通り、ヒト母集団のうち、閾値の右側に存在する集団（横軸、閾値の破線および曲線に囲まれる部分／横軸および曲線に囲まれる部分）が、ある疾患を発症しやすい遺伝的背景を有している（例えば、Falconer DS (1965) The inheritance of liability to certain diseases estimated from the incidence among relatives. Ann Hum Genet 29:51-76; doi 10.1111/j.1469-1809.も参照）。ただし、閾値の右側に存在するヒト個体Ａ１およびＡ２は、高い発症リスクを有しているだけで、実際に発症しているとは限らない。Ａ１およびＡ２は非常に近い発症リスクを有している。しかし、例えば、Ａ１は未発症であるが、Ａ２は発症していることがあり得る。疾患の発症には種々の要因が関与するが、医薬の投与（ある疾患の遺伝的素因を疾患の発症につなげる人為的な環境要因）が未発症のＡ１にある疾患を発症させることを防ぐ目的で、上記（３）は利用される。

【0029】

患者Ａの遺伝型情報は、一例として、以下に示す２つの異なる方法により決定し得る（図１の下部参照）。例えば、当該患者から得られたゲノムの全ヌクレオチド配列を表す文字列（４種類のアルファベットATGCによって表記される約３０億文字、以降では「全長文字列」と記載する）のうち、少なくとも１つの座位に存在する既知のＤＮＡバリアントを含む部分ヌクレオチド配列を表す文字列（以降では「アレル文字列」と記載する）を抽出する。次いで、当該文字列を、標準的なヒトゲノムの全ヌクレオチド配列を表す全文字列（４種類のアルファベットATGCによって表記される約３０億文字、以降では「参照文字列」と記載する）と比較し、当該ＤＮＡバリアントのアレルの組み合わせの型（患者の「遺伝型」）を特定することによって決定され得る。なお、参照文字列は、アンサンブル（Ensembl、ＵＲＬ：http://ensembl.org）をはじめとした公共のデータベースから取得可能である。あるいは、別の方法として、患者Ａの遺伝型情報は、例えば、当該患者から得られたゲノムＤＮＡ試料の一部を、現行のマイクロアレイ技術（ゲノム網羅的な多型解析技術）などを用いて、「参照文字列」に対応する既知の全ＳＮＰを含むヌクレオチド配列からなる各断片と、ストリンジェントな条件（完全マッチの配列のみを許容する条件（温度、塩濃度））でハイブリダイズさせることによって、実験的手法により決定され得る。なお、患者の「遺伝型」情報の決定方法の詳細については、各実施形態内にも後述されている（特に、〔実施形態４〕においては、上記「全長文字列」を用いた情報解析による決定法について、具体例も含め、詳述されている）。

【0030】

本発明の係るいくつかの実施形態を、以下に詳細に説明する。

【0031】

〔実施形態１〕
本実施形態では、上記適合度が、上記患者に生じると予想される上記医薬の薬効に基づいて判断されることを例に説明する。本実施形態のシステムは、上記医薬の薬物動態学または薬力学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子が存在する座位および当該遺伝子に関連する座位にある接合型を含むアレルの組み合わせの型（「アレルの型」）を、上記遺伝型として少なくとも参照する。つまり、本実施形態のシステムは、当該遺伝子に関連する遺伝型（「アレルの型」）が上記医薬の薬効に影響する程度を表す情報（医薬薬効関連遺伝子情報）を参照して、上記適合度を決定する。

【0032】

（薬物動態学および薬力学に関与するタンパク質）
薬物の薬効は、薬物動態学に関与するタンパク質および／または薬力学に関与するタンパク質の遺伝学的多様性によって部分的に決定される。薬物動態学に関与するタンパク質としては、例えば、薬物の吸収、循環、送達、代謝および排泄に関与するタンパク質が挙げられる。つまり、薬物動態学は、薬物と標的分子とが接触する確率を変化させる、薬物またはその代謝物の生体内における挙動を指す。薬力学に関与するタンパク質は、薬物の標的分子であり得る。当該標的分子としては、例えば、受容体、シグナル分子、および薬物の薬理遺伝学的作用に関連する生物学的経路を構成するタンパク質が挙げられる。

【0033】

図２に示すように、投与計画提案システム（患者にとって好適な投与計画を提示するシステム）１は、コンピュータに内蔵されている制御部２、および表示装置（情報表示部）３を備えている。制御部２（図２）は、図２の情報取得部（医薬情報取得部、関連性情報取得部および遺伝型情報取得部）２１、適合度決定部２２および医薬情報変更部２３を備えている。図２の情報取得部２１、適合度決定部２２および医薬情報変更部２３は、制御部２（図２）におけるＣＰＵ（Central Processing Unit）に含まれている。制御部２（図２）は、図２の入力装置４（例えばキーボードおよび／またはマウス）、医薬薬効関連遺伝子情報ＤＢ５およびゲノム情報ＤＢ６と接続されている。図２の投与計画提案システム１は、入力装置４および上記の２つのＤＢ（データベース：すなわち、医薬薬効関連遺伝子情報ＤＢ５およびゲノム情報ＤＢ６）から取得した情報に基づいて制御部２（図２）によって生成された情報を、表示装置３（図２）を介してユーザに出力するシステムである。

【0034】

（投与計画提案システム１の処理）
医薬の有効性を向上させるために、図２の投与計画提案システム１が実行する処理の一例を、図３を参照して以下に説明する。入力装置４（図２）は、従来の一律の要因（主に、患者が患っている疾患の種類、当該疾患の重症度ならびに患者の年齢、体重および性別など）にしたがって、ユーザである医師によって入力された医薬情報３０１（図４）を情報取得部２１（図２）に送る（図３のＳ１工程）。図２の情報取得部２１は、医薬情報３０１（図４）に含まれている医薬名が表す薬剤の名称と、当該薬剤の薬効と関連する遺伝子の名称と、当該遺伝子に関連する既知のＤＮＡバリアント（例えばＳＮＰ）における全通りの「遺伝型」と、当該遺伝型に応じた当該薬剤の薬効とを記述している関連性情報３１１（図４）を、図２の医薬薬効関連遺伝子情報ＤＢ５（例えば、ＤＧＩｄｂ：Drug Gene Interaction database、ＵＲＬ：http://dgidb.org/の情報を元に構築可能）から取得する（図３のＳ２工程で「ＹＥＳ」）。図２の情報取得部２１は、医薬情報３０１（図４）に記載された「患者ＩＤ」情報、および関連性情報３１１（図４）に含まれている遺伝子名に基づいて、患者ＩＤおよび遺伝子に対応する患者の遺伝型情報を、図４の関連性情報３１１に記載の「遺伝型」の表記法にしたがった記号として、ゲノム情報ＤＢ６（図２）から取得する（図３のＳ３工程で「ＹＥＳ」）。情報取得部２１（図２）は、取得した医薬情報３０１（図４）、関連性情報３１１（図４）、およびゲノム情報ＤＢ６（図２）から取得した患者の遺伝型情報を適合度決定部２２（図２）に送る。

【0035】

なお、図３のＳ２工程で「ＮＯ」（例えば、開発されてから間もない薬剤であるため、関連性情報が存在しない）のとき、図２の情報取得部２１は、医薬情報３０１（図４）を表示装置３（図２）に送る（図３のＳ９工程）。図２の表示装置３が上記医薬情報を表示し、投与計画提案システム１（図２）は処理を終了する。また、図３のＳ３工程で「ＮＯ」（例えば、患者における特定の遺伝子に対応する遺伝型情報が、まだ決定されていない）のとき、情報取得部２１（図２）は、医薬情報３０１（図４）を表示装置３（図２）に送る（図３のＳ９工程）。表示装置３（図２）が上記医薬情報を表示し、図２の投与計画提案システム１は処理を終了する。

【0036】

図２の適合度決定部２２は、関連性情報３１１（図４）およびゲノム情報ＤＢ６（図２）から情報取得部２１（図２）を介して取得した患者の遺伝型情報に基づいて医薬情報３０１（図４）の適合度を決定する（図３のＳ４工程）。図３のＳ４工程の詳細を、図４を参照して説明する。

【0037】

図４に示されている関連性情報３１１は、医薬名に対応する有効成分（医薬名：フェニトイン（抗てんかん薬））、当該有効成分の薬物動態学に関与するタンパク質をコードする遺伝子（関連遺伝子：CYP2C9（薬剤代謝酵素遺伝子））、当該遺伝子上に存在する既知のＳＮＰ（ＳＮＰ部位：rs1057910）、ＳＮＰ（rs1057910）における記号化された「遺伝型」の総体（遺伝型：「*1/*1」、「*1/*3」および「*3/*3」）、および各遺伝型に対応する有効成分の代謝率（薬効に対応）（代謝率（薬効）：「±０」、「－１」および「－２」）を含んでいる関連性情報を示している。フェニトインは、強直間代発作(全般痙攣発作、大発作)、焦点発作（ジャクソン型発作を含む）などのてんかんの痙攣発作、自律神経発作、精神運動発作などの症状を緩和する効果を示す薬剤である。

【0038】

関連性情報３１１（図４）では、CYP2C9のコード領域内の１０７５位にＳＮＰ（rs1057910）が存在し、その遺伝型のタイプ「*1」は野生型アレルを表し、実際のヌクレオチドの塩基の種類は「アデニン（A）」である。また、遺伝型のタイプ「*3」は、フェニトインの代謝率が低下することが知られている低代謝型アレルを表し、実際のヌクレオチドの塩基の種類は「シトシン（C）」である。関連性情報３１１（図４）には、集団内での頻度が最も多いCYP2C9の遺伝型（正常型）「*1/*1」（実際のヌクレオチドの組み合わせの型：「A/A」）に対応するフェニトインの代謝率（薬効）「±０」を基準にして、特定の患者の遺伝型が低代謝型アレル「*3」（実際のヌクレオチドの塩基：「C」）を含んでいる数（無名数）だけ差し引かれた代謝率（薬効）が示されている。つまり、関連性情報３１１（図４）は、従来の一律の要因にしたがうフェニトインの投与が、遺伝子CYP2C9の１０７５位にあるＳＮＰのヌクレオチド変化の組み合わせの型（「A/A」、「A/C」または「C/C」）に応じて異なる記号化された遺伝型（「*1/*1」、「*1/*3」または「*1/*1」）を有している患者に対して、異なる代謝率（薬効）（「±０」、「－１」または「－２」）を示すことを表している。

【0039】

以上に説明した図３のＳ４工程にしたがって、適合度決定部２２（図２）は、医薬情報３０１（図４）、関連性情報３１１（図４）、および患者の遺伝型情報として「*1/*3」を情報取得部２１（図２）から取得しているとき、医薬情報３０１（図４）におけるフェニトインの代謝率（薬効）の値を「－１」と決定する。なお、上記「*1/*3」は、患者におけるCYP2C9の「アレルの型」がヘテロ接合型であることを表す遺伝型情報である。当該遺伝型情報は、医薬情報３０１（図４）に記述されている「患者ID：123456789」および関連性情報３１１（図４）に記述されている「関連遺伝子：CYP2C9」に基づいて、情報取得部２１（図２）によってゲノム情報ＤＢ６（図２）から取得されている。

【0040】

なお、図４の医薬情報３０１に含まれている医薬名Ｍ（medicine）に関連する遺伝子が２つ存在する（図４の関連性情報３１１に２つ遺伝子名Ｇ（gene）１およびＧ２が記述されている）とき、情報取得部２１（図２）は、遺伝子名Ｇ１およびＧ２に対応する２つの関連性情報Ｒ（relationship）１およびＲ２、ならびに患者の遺伝型情報Ｇｔ（genotype）１およびＧｔ２を適合度決定部２２（図２）に送る。２つの関連性情報Ｒ１およびＲ２、ならびに２つの患者の遺伝型情報Ｇｔ１およびＧｔ２を受け取った適合度決定部２２（図２）は、当該医薬名に対応する適合度の要素Ｆ（factor）の値を、各遺伝子名Ｇ１およびＧ２ごとに決定し、２つの値（例えば、Ｇ１：±０、Ｇ２：－２）を合計した値「－２」を医薬Ｍの適合度として決定する。

【0041】

以上の説明では上記適合度の要素として、フェニトインの代謝率（薬効）を例示している。薬剤および薬剤に関与する遺伝子の種類に応じて、適合度の要素は変化する。例えば、図４の関連性情報３１２には、薬物動態学的要因により、抗血小板薬であるクロピドグレル硫酸塩（プロドラッグ、以降では、単に「クロピドグレル」と記載する）が、CYP2C19（薬剤代謝酵素遺伝子）によってクロピドグレルの活性化合物に変換される代謝率（薬効に対応）が用いられている。クロピドグレルは、ＡＤＰ（アデノシン2リン酸）の働きを阻害し、血小板の活性化に基づく血小板凝集を抑え、血栓の形成を抑え血管をつまらせないようにする薬剤であり、通常、虚血性脳血管障害の再発の抑制、末梢動脈疾患における血栓・塞栓形成の抑制などに用いられる。また例えば、図４の関連性情報３１３には、薬力学的要因により、高血圧症治療薬であるペリンドプリルエルブミン（有効成分）の標的分子であるアンジオテンシン転換酵素（以降では、「ＡＣＥ」と記載する）に対する直接的な作用（つまり薬効）が用いられている。ペリンドプリルエルブミンはプロドラッグであり、経口吸収後ジアシド体（ペリンドプリラート）に加水分解され、このジアシド体が血中および組織中のＡＣＥを特異的に阻害し、昇圧物質であるアンジオテンシンＩＩの生成を抑制し、末梢血管抵抗を減少させる。１つの薬剤の代謝率および薬効（適合度）にそれぞれ関与する複数のアレルに、多型やバリアントが知られているとき、適合度の要素Ｆ(factor)の数と同じ関連性情報（図２の医薬薬効関連遺伝子情報ＤＢ５に格納）ならびに患者の遺伝型情報（図２のゲノム情報ＤＢ６に格納）を、情報取得部２１（図２）は取得し、適合度の要素ごとにＦ１、Ｆ２・・・Ｆｎの値を決定し、合計することにより最終的な適合度を算出する。

【0042】

図２の適合度決定部２２は、関連性情報３１１（図４）において、上述の通り、CYP2C9内のＳＮＰ（rs1057910）に関する遺伝型情報としてヘテロ接合型「*1/*3」を取得しているとき、通常の遺伝型（正常型）「*1/*1」に対応する代謝率（薬効）の値「±０」、およびヘテロ接合型「*1/*3」に対応するフェニトインの代謝率（薬効）の値「－１」を合計した値「－１」を、医薬情報３０１（図４）の代謝率（薬効）に関する適合度（１だけ低い）として決定する。適合度決定部２２（図２）は、医薬情報３０１（図４）および適合度「－１」を医薬情報変更部２３（図２）に送る。

【0043】

図２の医薬情報変更部２３は、負の値である適合度「－１」を低いと判断する（図３のＳ５工程）。医薬情報変更部２３（図２）は、代謝率（薬効）「－１」にしたがって、医薬情報３０１（図４）における一日服用量のうち、維持投与量（初期投与期間の経過後に継続的に投与される薬剤の投与量で、医薬情報３０１（図４）に記載された「１日服用量（維持量）」）を１単位（１単位＝医薬情報３０１に記載の２５％）だけ減少させ、薬効「±０」にする（図３のＳ６工程）。図３のＳ６工程における変更が「一日服用量（維持量）」である（図３のＳ７工程での判断は「ＮＯ」）ので、上述の通り、医薬情報変更部２３（図２）は「一日服用量（維持量）」を３００ｍｇから２５％減じた投与量として、２２５ｍｇに変更した変更医薬情報３０２（図４）を表示装置３（図２）に送る。なお、初期投与量に変更は無く、図４の医薬情報３０１に記載された「一日服用量（初期量）３００ｍｇ」」のままである。表示装置３（図２）が変更医薬情報３０２（図４）を表示し、投与計画提案システム１（図２）は処理を終了する。なお、図４の変更医薬情報３０２における一日服用量が投与限界を超えるとき、医薬情報変更部２３（図２）は、変更医薬情報３０２（図４）における医薬の変更を実行する（図示せず）。

【0044】

以上の例示した図３のＳ４工程と異なり、適合度決定部２２（図２）は、ゲノム情報ＤＢ６（図２）から患者の遺伝型情報として正常型「*1/*1」を取得しているとき、フェニトインの代謝率（薬効）の値を「±０」と決定し、医薬情報変更部２３（図２）に送る。医薬情報変更部２３（図２）は、代謝率（薬効）の値「±０」を低くないと判断し、医薬情報３０１（図４）を表示装置３（図２）に送る。表示装置３（図２）が上記医薬情報を表示し、投与計画提案システム１（図２）は処理を終了する。

【0045】

また、上述の例では医薬情報に対する変更は医薬の種類の変更ではなかったので、図２の医薬情報変更部２３は図３のＳ７工程で判断「ＮＯ」を行った。しかし、例えば、下記条件にあてはまるとき、医薬情報変更部２３（図２）は医薬の種類を変更する。条件：医薬情報に記述されている医薬名が「クロピドグレル」であり、かつ情報取得部２１（図２）が関連性情報３１２（図４）であり、かつゲノム情報ＤＢ６（図２）から取得した患者の遺伝型情報が「*2/*2」、「*3/*3」または「*2/*3」のいずれかであるため、代謝率（薬効）が非常に低い「－２」。上述の通り、クロピドグレルは、プロドラッグであり、その活性化合物に変換されない限り、薬効を生じない。つまり、上記条件にあてまるとき、有効成分であるクロピドグレルの活性化合物は、投与量に関わらず、患者の体内にほとんど産生されない。したがって、投与量の増加は薬効を見込めないので、図２の医薬情報変更部２３（図２）は医薬の種類を変更する。医薬情報変更部２３（図２）は、医薬名を変更した（図３のＳ７工程で判断「ＹＥＳ」に該当する）医薬情報を情報取得部２１（図２）に送り、図３の処理Ｓ２工程に戻る。なお、図４の関連性情報３１１～３１３、およびその他の関連事項の詳細については、本実施形態における項目（関連性情報３１１～３１３）にて後述されている。

【0046】

以上の通り、本実施形態の投与計画提案システム１（図２）は、医師の指定した医薬情報３０１（図４）に記載された医薬の種類またはその用量を、患者の「遺伝型」（当該医薬の薬効に影響を与える遺伝子と関連するアレルの組み合わせとしての患者の「遺伝型」）に適合していないと判断したとき、変更する。したがって、投与計画提案システム１（図２）は、従来の一律の要因にとらわれずに、患者の遺伝型に応じて薬効に優れたオーダーメード投与計画を提案できる。

【0047】

投与計画提案システム１（図２）が患者にとって適切な投与計画を提示するための遺伝型情報および関連性情報の詳細を、以下に説明する。

【0048】

（患者の遺伝型情報）
遺伝型情報は、患者に固有な、１つの座位に存在するアレル（本実施形態では１つの遺伝子に関連するアレル）の組み合わせの型（「アレルの型」）を表している。当該「アレルの型」の決定には、大きく分けて２通りの方法がある。当該方法は、患者から得られたゲノム全長の構造を表す情報（「全長文字列」）を用いる「方法１」、および患者由来のゲノムＤＮＡ試料を用いて、集団内で頻度の高く、かつ自動解析に適したＤＮＡバリアントのみ（例えば、ＳＮＰ）を対象に、ゲノム網羅的な多型解析による実験的手法を用いる「方法２」である。

【0049】

前者の「方法１」は、大規模並列ＤＮＡ塩基配列決定法（次世代塩基配列決定法）を利用して実施され得る。大規模並列ＤＮＡ塩基配列決定法では、非常に多くの（時には数百万もの）ヌクレオチド配列を含む複雑なＤＮＡサンプルを、同時かつ均等に配列決定できる。このため、大規模並列ＤＮＡ塩基配列決定法は、従来のジデオキシ塩基配列決定法（サンガー法）と比較して、患者由来の血液細胞や各種組織などから定法により抽出されたゲノムＤＮＡ試料を用いて、短時間かつ低コストで、当該患者の全ゲノム(約３０億のヌクレオチド数)に対応する文字列（「全長文字列」）情報に変換することが可能である。上記「全長文字列」に含まれている文字もしくは文字列（およびそれらの位置）をすべて決定し、ヒトゲノムの参照ヌクレオチド配列を表す文字列（「参照文字列」）と比較することによって、患者のゲノム上の特定の座位に関する遺伝型を決定できる。

【0050】

例えば、ある座位に存在し得るアレルのヌクレオチド配列を表す文字列（「アレル文字列」）および集団内で当該アレル間にヌクレオチド配列の変化を生じている位置（既知のＤＮＡバリアント）を表す情報は、集団での頻度の高い場合（例えば、ＳＮＰ）、一般に利用可能なＤＢ（例えば、dbSNP（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/））に格納されている。したがって、１つの座位に関するアレル文字列の組み合わせの型（「アレルの型」）のうち、「全長文字列」がどの型を含んでいるかを決定することによって、患者の有している１つの座位に関する遺伝型を決定できる。一例として、患者の遺伝型情報の決定過程の概略を、以下に説明する。
・一般に利用可能なＤＢ（例えば、上述したdbSNP）に格納されている既知のＤＮＡバリアントの位置を表す上記情報に基づいて、「全長文字列」に含まれている、上記「アレル文字列」における、当該ＤＮＡバリアントの両側の位置に隣接する２つの文字列（例えば約１０～１００文字）を決定する
・「全長文字列」における上記２つの文字列（すなわち、当該ＤＮＡバリアントの両側の位置に隣接する２つの文字列）が「参照文字列」と完全一致する位置を、周知の文字比較アプリケーションを用いて決定する
・「全長文字列」と「参照文字列」の間で、上記２つの文字列が完全一致する位置に挟まれている当該ＤＮＡバリアントに対応する文字（列）の一致、不一致にしたがって、「全長文字列」にある当該ＤＮＡバリアントの「アレルの型」（すなわち、患者の「遺伝型」）を決定する。

【0051】

なお、上述した「全長文字列」を用いた情報解析による「患者の遺伝型情報」の決定方法(「方法１」)の詳細については、具体例も含め、〔実施形態４〕に後述されている。

【0052】

一方、上述した後者の「方法２」（ゲノム網羅的な多型解析による実験的手法を用いた方法）としては、上記ＤＮＡバリアントが、集団内で頻度の高く、かつ自動解析に適したＤＮＡバリアント（例えば、ＳＮＰ、またはゲノムにおける１から数ヌクレオチドの欠失もしくは挿入（インデル））であるとき、すでに商業化（市販キットおよび委託実施サービスの存在）されているマイクロアレイ技術は、多数（数万～数十万）のゲノム断片における多型の種類を短時間に決定可能である。マイクロアレイ技術の詳細については、キットのマニュアルまたは委託業者のＨＰを参照すればよい。

【0053】

以上の通り、患者の遺伝型情報は、上述した前者の「全長文字列」情報を用いる「方法１」および／または後者のゲノム網羅的な多型解析による実験的手法を用いる「方法２」によって（またはこれらの方法の実施の間に）決定され得る。したがって、図２のゲノム情報ＤＢ６に格納されている患者の遺伝型情報は、（１）「全長文字列」（患者のゲノム情報）、（２）互いに関連付けられている患者の「遺伝型」を表す情報および当該患者を表す情報、ならびに（３）２つの当該情報が記号化されている情報（例えば、上述した図４の関連性情報３１１に記載された「遺伝型」を参照）の少なくとも１つであり得る。上記遺伝型情報は、（２）または（３）であることが好ましい。上記遺伝型情報として（２）または（３）を用いることは、投与計画提案システム１（図２）およびゲノム情報ＤＢ６（図２）に求められる性能を小さくし、投与計画提案システム１（図２）の処理速度を向上させ得る。また、上記遺伝型情報として（３）を用いることは、記号の意味を解読できない不特定多数の第三者に（１）および（２）を秘匿できる。例えば、図４の関連性情報３１２に示すように、薬剤代謝酵素遺伝子CYP2C19内に存在するＳＮＰ(rs4244285)について決定された「遺伝型」は、記号化（「*1/*1」、「*1/*2」、「*1/*3」、「*2/*2」、「*2/*3」または「*3/*3」）され得る。

【0054】

患者の遺伝型情報としての（２）および（３）を生成するための個々のＤＮＡバリアントの「アレルの型」は、集団内での頻度を基準にしたＤＮＡバリアントの種類（決定範囲）に応じて、２段階に分けて決定され得る（図１の下部を参照）。第１段階として、まず集団内で１％以上の頻度であり、かつ自動解析にも適したＤＮＡバリアントとして、既知の全ＳＮＰのみがゲノム網羅的に決定され、その情報は、ＤＢ、記録媒体または記憶装置（図示せず）に格納される。また、上記の全ＳＮＰの解析に基づく患者の「遺伝型」情報が、ゲノム情報ＤＢ６（図２）に格納される。なお、全ＳＮＰに関する「アレルの型」（患者の「遺伝型」）の決定には、上述した通り、当該患者のゲノムＤＮＡ試料を用いた実験的手法による「方法２」により、決定され得る。すなわち、まず上記ゲノムＤＮＡ試料は、患者の末梢血、口腔内細胞または頬粘膜などから定法により抽出される。続いて、上記試料を用いて、現行のマイクロアレイ技術によるゲノム網羅的な多型解析による実験的手法により、既知の全ＳＮＰに関する「アレルの型」（患者の「遺伝型」）は決定され得る。あるいは、上記の全ＳＮＰに関する患者の「遺伝型」（「アレルの型」）を、上述した「全長文字列」（患者のゲノム情報）を用いた情報解析による「方法１」により、決定してもよい（図１の下部を参照）。

【0055】

次いで、第２段階として、必要に応じて、上記ＤＢ、記録媒体または記憶装置に格納されていない残りのＤＮＡバリアントに関する「アレルの型」（患者の「遺伝型」）が、「全長文字列」情報（患者のゲノム情報）を用いた「方法１」により決定される。上記「残りのＤＮＡバリアント」としては、集団内で頻度の低いＤＮＡバリアント（例えば、ＳＮＶ、ＣＮＶ）、または自動解析に適しないＤＮＡバリアント（例えば、ＣＮＰ、ＳＴＲＰ、あるいはその他の特殊なＤＮＡバリアント）などが想定される（図１の下部を参照）。残りのＤＮＡバリアントの「アレルの型」（患者の「遺伝型」）は、入力装置４（図２）に対する医薬情報３０１（図４）の入力後に決定される。図２の投与計画提案システム１は、上述の通り、医薬情報３０１（図４）に含まれている医薬名に基づいて、医薬薬効関連遺伝子情報ＤＢ５（図２）から、薬剤の薬効と関連する遺伝子の名称を取得する。投与計画提案システム１（図２）は、当該名称に基づいて、最新のゲノム情報ＤＢ６（図２）を検索して、必要なＤＮＡバリアントに関する「アレルの型」（すなわち、患者の遺伝型情報）が格納されていない場合、上述した通り、「参照文字列」情報を検索して、残りのＤＮＡバリアントが存在するゲノム上の座位を、指定する。投与計画提案システム１（図２）は、当該座位のみに存在する残りのＤＮＡバリアントの「アレルの型」（患者の「遺伝型」）を、上記文字列（「全長文字列」）を用いた「方法１」により決定する。投与計画提案システム１（図２）は、決定された残りのＤＮＡバリアントの「アレルの型」（患者の遺伝型情報）を上記ゲノム情報ＤＢ６（図２）、ならびに上記ＤＢ、記録媒体または記憶装置に格納する（図示せず）。なお、上記文字列（「全長文字列」）情報を用いたＤＮＡバリアントの「アレルの型」（患者の遺伝型情報）の決定方法（「方法１」）は、具体例を含め、後の項目〔実施形態４〕にも詳述されている。

【0056】

図２には、ゲノム情報ＤＢ６は、ネットワーク上に存在する構成として示されているが、制御部２（図２）に内蔵されている記憶部もしくは記録媒体を読み取り可能な読み取り部、または制御部２（図２）に接続されている外部記憶装置または記録媒体を読み取り可能な読み取り装置として、代替可能である。

【0057】

上記（２）または（３）である上記遺伝型情報は、最新の報告に基づいて更新され得る。当該報告は、ある遺伝子に関連した新たなＤＮＡバリアント、ならびに当該ＤＮＡバリアントに関する「アレルの型」（「遺伝型」）の総体の報告である。上述した通り、上記「全長文字列」情報（患者のゲノム情報）を用いた「方法１」により、既存の報告および最新の報告に基づいて新たな（２）または（３）を生成できる。

【0058】

図３および図４を参照して説明した、投与計画提案システム１（図２）が実行する処理として、上述した通り、２段階に分けて、ゲノム情報ＤＢ６（図２）から、患者の遺伝型情報として（２）および（３）を取得する例を示した。すなわち、第１段階として、既知のＤＮＡマイクロアレイ技術を利用した実験的手法を用いる「方法２」（または、「全長文字列」情報（患者のゲノム情報）を用いた「方法１」）により決定した当該患者の全ＳＮＰ解析情報を、ゲノム情報ＤＢ６（図２）に格納する。続いて、第２段階として、必要に応じて、「全長文字列」情報（患者のゲノム情報）を用いた「方法１」により、残りのＤＮＡバリアント情報の解析を実施する。

【0059】

しかし、図２の制御部２が、上述した第１段階として当該患者の全ＳＮＰ解析情報をゲノム情報ＤＢ６（図２）に格納せずに、最初から、第２段階として、必要に応じて、特定のＤＮＡバリアントの「アレルの型」（患者の「遺伝型」）を決定するため、「全長文字列」情報（患者のゲノム情報）を用いた「方法１」を実行してもよい。すなわち、制御部２（図２）が、ゲノム情報ＤＢ６（図２）から（１）「全長文字列」（患者のゲノム情報）を取得し、（１）に含まれているアレル文字列を抽出し、患者のゲノム上にある特定の１つの座位、あるいは複数の座位に関する遺伝型を決定する上述の手順を実行してもよい。例えば、最初から、特定のＳＮＰや新規のＳＮＶに関する患者の「遺伝型」（「アレルの型」）を、個別的に、上述した「全長文字列」情報（患者のゲノム情報）を用いた「方法１」により、決定してもよい。つまり、集団内の頻度や自動解析の適性などの条件に関わらず、あらゆるＤＮＡバリアントに対して、最初から、「全長文字列」情報を用いる「方法１」を適用してもよい（図１の下部を参照）。

【0060】

あるいは、状況次第で、例えば、「全長文字列」情報（患者のゲノム情報）が、まだゲノム情報ＤＢ６(図２)に格納されていない場合、特定のＳＮＰや新規のＳＮＶに関する患者の「遺伝型」に対して、あえて、時間や労力を必要とする個別的な実験手技による方法を用いてもよい。例えば、上述した特定のＳＮＰや新規のＳＮＶに関する患者の「遺伝型」に対して、アレル特異的プライマーを使用したＰＣＲによる現行の増幅抵抗性変異システム(特異的な点変異を検出する技術であり、正常アレルと１塩基違う変異アレルを区別できる方法)などの解析技術を利用して、個別的に、遺伝型を特定してもよい。

【0061】

個人情報を保護する観点から、図２のゲノム情報ＤＢ６の情報は暗号化されているか、またはゲノム情報ＤＢ６（図２）の情報には、アクセス制限が設けられていてもよい。上記暗号化およびアクセス制限は、情報技術分野で公知の手法によって、実現され得る。個人情報を保護する類似の観点から、上記システムは、ゲノム情報ＤＢ６（図２）ではなく、記録媒体に記録されている遺伝型情報を取得してもよい。

【0062】

（関連性情報３１１～３１３）
本実施形態では、上記遺伝型は、図４の関連性情報３１１に示されている通り、薬物動態学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子に関する遺伝型である。図４の関連性情報３１１は、医薬および遺伝子の関連性（特に有効成分の代謝速度が、遺伝子の遺伝子機能と関連したアレルの遺伝型によって受ける影響）を表している。

【0063】

関連性情報３１１（図４）には、フェニトインに対する薬物動態学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子としてCYP2C9遺伝子が示されている。CYP2C9遺伝子には、酵素活性に関連するＳＮＰ（rs1057910：図４の関連性情報３１１を参照）の存在が証明されている。変異アレルを含むCYP2C9遺伝子によって発現されるタンパク質は、抗てんかん薬の有効成分であるフェニトインを酸化する（代謝する）活性が低い。関連性情報３１１（図４）に示されている通り、活性が低いCYP2C9は、フェニトインの代謝速度を下げる（代謝率（薬効）：「－１」または「－２」）ので、フェニトインの循環時間を必要以上に延長し得る。循環時間の延長は、特に長期にわたる薬剤の投与に対して、副作用の増大および薬効の過剰（いずれも有害事象である）をもたらす。

【0064】

図４の関連性情報３１２には、クロピドグレルの薬物動態学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子としてCYP2C19遺伝子が示されている。CYP2C19遺伝子内に存在する既知のＳＮＰ(rs4244285)には、いくつかの変異アレルの型が存在し得ることが知られている（図４の関連性情報３１２を参照）。当該変異アレルを含むCYP2C19遺伝子によって発現されるタンパク質は、クロピドグレルのように酸化を受けて薬効を発揮する医薬の体内における代謝を行わない、または当該代謝を弱める。つまり、変異アレルを含むCYP2C19遺伝子は、関連性情報３１２（図４）に示されている通り、患者の遺伝型によってはクロピドグレルの活性化合物への代謝率を下げる（代謝率（薬効）：「－１」）、または当該代謝率を実質的に０にする（代謝率（薬効）：「－２」）。なお、「推奨される治療方針（用量調整）」（CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS 89(5): 662-673, 2011およびOrgan Biology 21(2): 247-253, 2014などを参照）にしたがって、医薬情報に記述されている一日投与量が投与限界量に近いとき、図２の医薬情報変更部２３は、負の値の代謝率（代謝率（薬効）：「－１」および「－２」）に対して、一律に医薬の種類の変更を実行してもよい。

【0065】

他の例である図４の関連性情報３１３には、特殊なＤＮＡバリアントの一つとして、ペリンドプリルエルブミンの薬力学に関与するタンパク質（直接的な標的タンパク質）をコードしている遺伝子としてＡＣＥ遺伝子には、そのイントロン１５内に短鎖散在反復配列であるAlu配列の欠失／挿入の多型が含まれ得ることが知られている。Alu配列が挿入された遺伝子は、スプライシング異常またはエクソン欠失などを生じるため、Alu配列を欠失している当該遺伝子と比べて、異常なタンパク質の発現またはタンパク質の異常な発現パターンを高頻度に示す。つまり、Alu配列が挿入されたＡＣＥ遺伝子を有している個体には、ペリンドプリルエルブミンの薬効が低いか、またはほとんどない。例えば、ＡＣＥ遺伝子内にAlu配列が挿入されたアレルを１つ保持するヘテロ接合体（「Alu+/Alu-」）の場合、薬効「－１」と決定する。あるいはAlu配列が挿入されたアレルを２つとも保持するホモ接合体（「Alu+/Alu+」）の場合は、薬効「－２」と決定する（図４の関連性情報３１３を参照）。

【0066】

図４の関連性情報３１１～３１３には、医薬の薬物動態学または薬力学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子、当該遺伝子の遺伝型および当該遺伝型に応じて変化する適合度の要素のそれぞれを表す情報が含まれている。上記情報（図４の関連性情報３１１～３１３）に記載された関連性情報（医薬、関連遺伝子、遺伝型、ならびに薬効情報）、およびその他の医薬に関する関連性情報は、公知の文献（例えば、CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS 89(5): 662-673, 2011のTabel 1、ならびにOrgan Biology 21(2): 247-253, 2014の表１および表２などを参照）にまとめられており、容易に入手可能である。Organ Biology 21(2): 247-253, 2014の表１は、旧版の医療用医薬品集から抜粋されている。最新の医療用医薬品集の内容は、書籍名「JAPIC医療用医薬品集2020（発行日：2019年8月30日、発売元：丸善出版株式会社）を参照すればよい。CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS 89(5): 662-673, 2011のタイトルの一部「An Update of Guideline」および医療用医薬品集における内容の更新などから明らかな通り、上記情報（図４の関連性情報３１１～３１３）の関連性情報、ならびにその他の医薬に関する関連性情報は、新情報の追加および旧情報の更新によって、今後もより拡充され、かつより精度を増す。したがって、関連性情報３１１～３１３（図４）、ならびにその他の医薬に関する関連性情報は、本実施形態の実施時における最新の情報に基づいて作成されることが好ましい。例えば、関連性情報３１１～３１３（図４）、ならびにその他の医薬に関する関連性情報は、人工知能（Artificial Intelligence、以降では「ＡＩ」と記載する）によって生成され得る（図１を参照）。上記新情報の追加の入力を受けたＡＩは、旧情報の更新に使用される新たな、医薬および遺伝子の関連性を出力し得る。

【0067】

上記情報（図４の関連性情報３１１～３１３）のうち、遺伝型に応じて変化する適合度の要素（例えば、代謝率および薬効）を表す情報は、上記公知の文献や資料に記載の関連性情報にしたがって、任意に記述され得る。関連性情報３１２（図４）には、薬剤代謝酵素遺伝子CYP2C19内のＳＮＰ(rs4244285)における各遺伝型に対応する代謝率（薬効）の値は、「±０」、「－１」および「－２」と記述されている。例えば、Organ Biology 21(2): 247-253, 2014には、「CYP2C19の遺伝子多型では、CYP2C19*2と*3タイプが重要である．いずれも活性の消失を伴うタイプであるため、この2種類の対応の組み合わせで酵素欠損者と診断される．」と記載されている。この記載にしたがって、関連性情報３１２（図４）における代謝率（薬効）の値「－２」を「消失」に書き換えてもよい。関連性情報３１２（図４）における代謝率（薬効）「消失」は、例えば、プロドラッグであるクロピドグレルがCYP2C19によってその活性化合物に代謝されない（薬効成分に変換されない）ことを表し得る。したがって、代謝率（薬効）「消失」を、図２の適合度決定部２２は「－∞（医薬が適合しない）」と判断し、医薬情報変更部２３（図２）は医薬情報３０１（図４）における医薬名を代替薬に変更する。このとき、代替薬がなければ、投与量を「０」に変更した変更医情報をユーザに出力してもよい。

【0068】

なお、本発明の対象となる薬剤および遺伝型は、当然、上記に示したものに限定されず、様々な薬剤および遺伝型を対象とすることができる。例えば、薬物動態学的要因に関する遺伝型の例としてトランスポーターの遺伝子多型の例を挙げれば、以下の通りである。

【0069】

脂質異常治療薬であるHMG-CoA還元酵素阻害薬（ブラバスタチン、アトルバスタチンなど）は、肝臓に選択的に取り込まれて薬効を示すが、その取り込みにトランスポータータンパク質OATP1B1（Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1）が重要な働きをしている。そのOATP1B1をコードする遺伝子内のＳＮＰのうち、アミノ酸置換を伴う変異型（塩基変化：「521T>C」）では、正常型と比較して、肝臓への取り込みの減少により、経口投与されたブラバスタチンやアトルバスタチンなどの薬物は、代謝、胆汁中排泄を免れて中心静脈を流れるため、血中濃度が上昇する。その結果、血中の薬物濃度が治療濃度域より高い状態になり、薬物中毒などの副作用を起こすリスクが高い。そこで、正常型（遺伝型：「T/T」）の薬効の値「±０」に比べて、ヘテロ接合型は「－１」（遺伝型：「T/C」）、ホモ接合型（遺伝型：「C/C」）は「－２」低いと決定し得る。

【0070】

また、薬力学的要因に関する遺伝型の例として薬物受容体の遺伝子多型の例を挙げれば、以下の通りである。

【0071】

薬物受容体タンパク質β_２－アドレナリン受容体（ADRB2）をコードする遺伝子内のＳＮＰのうち、アミノ酸置換を伴う変異型（塩基変化：「46A>G」）では、気管支拡張薬クレンブテロール塩酸塩などのβ_２作動薬の投与により、ADRB2をコードする遺伝子の発現量が減少するダウンレギュレーションが起こる。その結果、気管支喘息の重症化やβ_２作動薬への反応性が低下する。そこで、正常型受容体（遺伝型：「A/A」）の薬効の値「±０」に比べて、ヘテロ接合型（遺伝型：「A/G」）は「－１」、ホモ接合型（遺伝型：「G/G」）は「－２」低いと決定し得る。

【0072】

また、ADRB2遺伝子の別の変異（塩基変化：「491C>T」）では、β_２受容体作動薬などのアゴニストとの結合能が、正常型（遺伝型：「C/C」）の４分の１に低下して、β_２作動薬への反応性が低下する。そこで、正常型の薬効の値「±０」に比べて、ヘテロ接合型（遺伝型：「C/T」）は「－１」、ホモ接合型（遺伝型：「T/T」）は「－２」低いと決定し得る。

【0073】

以上の通り、薬物動態学および薬力学に関する図４の関連性情報３１１～３１３（上記追加の実例内容を含む）は、医師の指定した投与計画が特定の患者に対して低い適合度を有しているとき、当該低い適合度を改善させる提案として、投与量（増加または減少）の変更または医薬の変更を、少なくとも記述している。医薬情報３０１（図４）の適合度を判断する基準として関連性情報３１１～３１３（図４）を使用する投与計画提案システム１（図２）は、低い適合度の改善を求める提案を医師に提示可能である。

【0074】

（その他）
上記システムを実行するプログラム全体は、外部（ユーザの使用するコンピュータ）からアクセス可能なイントラネットまたはインターネットを介して実行可能である。上記システムは、ユーザに出力した情報を、紙面に印刷するための印刷装置（例えばプリンタまたは複合機）と接続されていてもよい。

【0075】

〔実施形態２〕
本実施形態では、上記適合度が、医薬の投与によって治療対象でない疾患を発症する素因（発症リスク）に基づいて判断されることを例に説明する。本実施形態に係るシステムは、ヒトゲノム上の多数の座位に関するアレルの組み合わせの型の集合を、上記遺伝型として参照するが、本実施形態はこれに限定されず、１つまたは少数の座位に関するアレルの組み合わせの型の集合を、上記遺伝型として参照し得る（例えば、「単一遺伝子疾患」の実例について、後述されている）。当該遺伝型により上記素因の有無を決定する。つまり、本実施形態のシステムは、医薬の投与と関連して疾患を発症する素因を表す情報（医薬関連疾患情報）を参照して、上記適合度を決定する。つまり、本実施形態は、患者が遺伝学的に発症しやすいが、未だ発症していない疾患の、当該疾患に対する禁忌薬（投薬を行ったときに病状を悪化させる、深刻な副作用が出現する、薬の効果が弱まるなどの可能性が高まることが知られている医薬品）の継続的かつ多量な投与による発症を抑える。

【0076】

図５に示すように、投与計画提案システム１’は、図２の投与計画提案システム１における医薬薬効関連遺伝子情報ＤＢ５（図２）の代わりに、医薬関連疾患情報ＤＢ７（図５）を備えている点を除いて、投与計画提案システム１（図２）と同じである。投与計画提案システム１’（図５）は、医薬の投与によって治療対象でない疾患の発症を回避する安全性の高い投与計画を提案するシステムである。上記疾患には、特異体質による重篤な副作用の症状や関連疾患も含まれ得る（「特異体質による重篤な副作用」の詳細については、後述されている）。

【0077】

（投与計画提案システム１’の処理）
投与計画の安全性を高めるために、図５の投与計画提案システム１’が実行する処理の一例を、図６を参照して以下に説明する。入力装置４（図５）は、従来の一律の要因（主に、患者が患っている疾患の種類、当該疾患の重症度ならびに患者の年齢、体重および性別など）にしたがって、ユーザである医師によって入力された医薬情報３０３（図７）を情報取得部２１（図５）に送る（図６のＳ１’工程）。情報取得部２１（図５）は、図７の医薬情報３０３に含まれている医薬名が表す薬剤の名称と、当該薬剤の投与によって発症し得る疾患の名称と、当該疾患に対する素因の有無を表す遺伝型の範囲とを記述している関連性情報３１４（図７）を医薬関連疾患情報ＤＢ７（図５）から取得する（図６のＳ２’工程）。情報取得部２１（図５）は、患者ＩＤ（図７の医薬情報３０３を参照）および当該疾患に対する素因の有無を表す遺伝型に関するＤＮＡバリアント群情報（図７の関連性情報３１４を参照）に基づいて、患者ＩＤおよび疾患の名称に対応する遺伝型情報をゲノム情報ＤＢ６（図５）から取得する（図６のＳ３’工程）。情報取得部２１（図５）は、取得した医薬情報３０３（図７）、関連性情報３１４（図７）およびゲノム情報ＤＢ６（図５）から取得された患者の遺伝型情報を、適合度決定部２２（図５）に送る。

【0078】

なお、図６のＳ２’工程で「ＮＯ」（例えば、開発されてから間もない薬剤であるか、あるいは対応する疾患がないため、関連性情報が存在しない）のとき、情報取得部２１（図５）は、図７の医薬情報３０３を表示装置３（図５）に送る。表示装置３（図５）が上記医薬情報を表示し、投与計画提案システム１’（図５）は処理を終了する。また、図６のＳ３’工程で「ＮＯ」（例えば、患者における特定の遺伝子に対応する遺伝型情報が、まだ決定されていない）のとき、情報取得部２１（図５）は、図７の医薬情報３０３を表示装置３（図５）に送る。表示装置３（図５）が上記医薬情報を表示し、図５の投与計画提案システム１’は処理を終了する。

【0079】

図５の適合度決定部２２は、関連性情報３１４（図７）、およびゲノム情報ＤＢ６（図５）から取得された遺伝型情報に基づいて医薬情報３０３（図７）の適合度を決定する（図６のＳ４’工程）。図６のＳ４’工程の詳細を、図７を参照して説明する。

【0080】

図７の関連性情報３１４は、医薬名に対応する有効成分（医薬名：オランザピン、多元受容体作用抗精神病薬ＭＡＲＴＡ）、当該有効成分の投与によって発症し得ることが知られている疾患名（疾患名：２型糖尿病）、当該疾患にとっての素因を決める遺伝型と関連したＰＲＳパーセンタイルの数値範囲（遺伝型（ＰＲＳパーセンタイル）：０－６９、７０－８４および８５－１００）、２型糖尿病の発症への影響（発症リスク：±０、＋１および＋２）、および「代替投与計画」（なし、要血糖コントロール、およびＸへの薬剤変更）を含んでいる。上記「ＰＲＳパーセンタイル」の詳細は、下記項目（患者の遺伝型情報）に後述されている。オランザピンは、統合失調症等の治療、双極性障害における躁症状およびうつ症状の改善ならびに抗悪性腫瘍剤の投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）の改善などに効果を示す非定型抗精神薬である。図５のゲノム情報ＤＢ６は、患者がある疾患を発症する素因を表す０～１００までの数値（ＰＲＳパーセンタイル）を、疾患名ごとに遺伝型情報として格納している。当該数値が１００に近いほど、ある疾患を発症する素因が大きいことを表す。したがって、図５の適合度決定部２２は、関連性情報３１４（図７）および２型糖尿病を発症する素因を表す患者の遺伝型情報として「９０」を取得しているとき、医薬情報３０３（図７）におけるオランザピン投与による２型糖尿病の発症リスクを「＋２」と決定する。適合度決定部２２（図５）は、負の要素である発症リスク「＋２」に負の要素を表す値「－１」を乗じた「－２」を適合度として決定する。次いで、適合度決定部２２（図５）は、医薬情報３０３（図７）、適合度「－２」、およびその適合度（「－２」）に対応する関連性情報３１４（図７）の代替投与計画としての「Ｘへの薬剤変更」を、医薬情報変更部２３（図５）に送る。

【0081】

図５の医薬情報変更部２３は負の値である適合度「－２」を非常に低いと判断する（図６のＳ５’工程）。医薬情報変更部２３（図５）は、代替投与計画「Ｘへの薬剤変更」にしたがって、医薬情報３０３（図７）における医薬名を「Ｘ」に変更する（図６のＳ６’工程）。Ｓ６’工程（図６）における変更が医薬の変更である（図６のＳ７’工程での判断は「ＹＥＳ」）ので、医薬情報変更部２３（図５）は医薬名をＸに変更した変更医薬情報を情報取得部２１（図５）に送り、図６のＳ２’工程に戻る。Ｓ７’工程（図６）における判断が「ＮＯ」になるまで、投与計画提案システム１’（図５）は、図６のＳ２’～Ｓ７’工程を繰り返す（「ＮＯ」になった場合、変更医薬情報を表示装置３（図５）に送る（図６のＳ８’工程）。また、Ｓ６’工程（図６）において１日服用量を変更した場合は、変更医薬情報を表示装置３（図５）に送る。最終的に、表示装置３（図５）が変更医薬情報を表示し、図５の投与計画提案システム１’は処理を終了する。

【0082】

以上の例示した図６のＳ４’と異なり、適合度決定部２２（図５）は、遺伝型情報として「６０」を取得しているとき、オランザピン投与による２型糖尿病の発症リスクの値を「±０」と決定する。適合度決定部２２（図５）は、負の要素である発症リスク「±０」に負の要素を表す値「－１」を乗じた「±０」を適合度として決定し、医薬情報変更部２３（図５）に送る。医薬情報変更部２３（図５）は、適合度「±０」を低くないと判断し、医薬情報３０３（図７）を表示装置３（図５）に送る。表示装置３（図５）が医薬情報３０３（図７）を表示し、図５の投与計画提案システム１’は処理を終了する。

【0083】

以上の通り、図５の投与計画提案システム１’は、処方箋に指定されている医薬情報（医薬の種類またはその用量）を、当該処方箋に指定されている患者の遺伝型（当該医薬による副次疾患の発症リスクの素因に関連するアレルの組み合わせを表す遺伝型）に適合していないと判断したとき、変更する。当該医薬による副次疾患には、特異体質による重篤な副作用を含むものとする（詳細は後述）。したがって、投与計画提案システム１’（図５）は、患者の遺伝型に応じてリスクの小さく、安全性の高い処方の提示を可能にする。

【0084】

図５の投与計画提案システム１’が、患者にとって適切な投与計画を提示するための本実施形態に係る遺伝型情報および関連性情報の詳細を、以下に説明する。

【0085】

（患者の遺伝型情報）
本実施形態では、患者にとっての遺伝型情報は、疾患ごとに対応する値（ＰＲＳ（Polygenes Risk Score；多遺伝子リスクスコア）パーセンタイル）として表されている。２型糖尿病に対応するＰＲＳパーセンタイルは、ヒト母集団が示す２型糖尿病の発症リスクに関するＰＲＳの正規分布（図１を参照）において、患者のＰＲＳが最下位から数えて何％に該当するかを表している。つまりＰＲＳパーセンタイルは０～１００であり、ＰＲＳパーセンタイルが大きいほど高い発症リスクを表す。２型糖尿病に関するＰＲＳは、２型糖尿病の発症に影響を与える全てのＤＮＡバリアントの「アレルの型」の組み合わせを点数化し、合計した値である。ある疾患の発症に影響する全てのＤＮＡバリアントの「アレルの型」は、例えば、複雑疾患の感受性を支配する因子を同定する標準的手法であるゲノムワイド関連解析（GWAS: Genomewide Association Study）によって同定されている。任意の疾患に関するＰＲＳパーセンタイルおよびＰＲＳの概要は、ReFlections Vol 45, September 2018（https://rgare.com/docs/default-source/newsletters-articles/reflections-vol-45-sept-2018.pdf?sfvrsn=66979288_0）などに示されている。

【0086】

ほとんどの疾患において、各疾患の発症には、ゲノム上にある多数（数十～数百万）のＤＮＡバリアント（例えばＳＮＰ）の存在が関与していることが知られている。個々のＤＮＡバリアントは、疾患の発症率にわずかな影響しか与えないが、これらのＤＮＡバリアントの組み合わせは疾患の発症率を顕著に上昇させる。したがって、上記組み合わせに含まれているＤＮＡバリアントのうち、患者のゲノムに存在する一部のＤＮＡバリアントは、例えば、オランザピンの投与を受けた患者が２型糖尿病を発症する素因の有無（およびその程度）を判断する材料であり得る。本実施形態では、遺伝型情報は、ある特定の疾患を発症する素因に寄与するＤＮＡバリアントの組み合わせの一部として患者がどれだけのＤＮＡバリアントを有しているかを、ＰＲＳパーセンタイルによって表している。

【0087】

上記遺伝型情報は、公知の全疾患の数と同じ数の、各疾患に対応するＰＲＳパーセンタイルを含んでいることが最も好ましい。上述した「これらのＤＮＡバリアントの組み合わせ」は、疾患ごとに異なる。よって、ある患者にとっての遺伝型情報として、全疾患に対応するＰＲＳパーセンタイルを作成するのに必要な上記遺伝型情報を含んでいることは、投与計画提案システム１’の利便性を最大化する。上記遺伝型情報に含まれているＰＲＳパーセンタイルの数が、公知の全疾患の数に近いほど、投与計画提案システム１’の利便性を向上させるので、好ましい。

【0088】

公知のＤＮＡバリアントの接合型を含むアレルの型（「アレルの型」）を、患者のゲノムを対象に、〔実施形態１〕の項目（患者の遺伝型情報）に記載した２通りの方法（「方法１」ならびに「方法２」）にしたがって、決定可能である。当該方法は、大規模並列ＤＮＡ塩基配列決定法を利用して決定した「全長文字列」情報を用いる「方法１」、およびＤＮＡマイクロアレイ技術を利用してゲノム網羅的な多型解析をおこなう実験的手法を用いる「方法２」である。全疾患の数と同じ、または当該数に近い数の、疾患に対応するＰＲＳパーセンタイルを含んでいる遺伝型情報の生成には、集団内で頻度の低いＤＮＡバリアント(例えば、ＳＮＶ、ＣＮＶ) 、または自動解析に適しないＤＮＡバリアント（例えば、ＣＮＰ、ＳＴＲＰ、あるいはその他の特殊なＤＮＡバリアント）に関する情報も必要になる可能性が高いため、前者の「全長文字列」情報を用いる「方法１」が好ましい。「全長文字列」情報を用いる「方法１」の詳細については、〔実施形態４〕にも後述されている。

【0089】

上記理由により、図５のゲノム情報ＤＢ６は、患者の「遺伝型」情報に加えて、「全長文字列」情報をさらに格納していることが好ましい。すなわち、ある疾患に関与するＤＮＡバリアントが新たに同定され、当該ＤＮＡバリアントに関する患者の「アレルの型」を決定して、ＰＲＳの一部として点数化する必要がある場合、〔実施形態１〕でも説明したように、上述した「全長文字列」を用いた情報解析による「方法１」は、ＤＮＡマイクロアレイ技術を用いた「方法２」やＰＣＲによる個別的な方法などの実験手技による時間や労力の負担がなく、当該疾患に関する一部の遺伝型情報を容易に更新可能である。

【0090】

（関連性情報３１４）
本実施形態では、上記遺伝型は、ある特定の疾患に発症する素因に寄与するＤＮＡバリアントの組み合わせに関する遺伝型である。関連性情報３１４（図７）は、医薬および治療対象外の疾患の関連性（特に医薬の投与が、当該疾患の発症に与える影響）を表している。

【0091】

図７の関連性情報３１４には、オランザピンの投与によって発症率が上昇し得る疾患として２型糖尿病が示されている。２型糖尿病の発症率の上昇には、上述の通り、多数のＤＮＡバリアントの存在（遺伝学的素因）が関与することが知られている。関連性情報３１４（図７）には、遺伝学的素因の程度を判断する基準として、上記遺伝型を表す数値範囲が示されている。各数値範囲には、発症リスクに与える度合い（「±０」～「＋２」）が対応付けられている。

【0092】

各数値範囲は任意に設定され得るが、「＋１」（投与量の減少、または必要な対応処置）に対応する数値範囲の下限値は７０以上（例えば、７０、７５、８０、８５、９０および９５）であり得、「＋２」（医薬の変更）に対応する数値範囲の下限値は８５以上（例えば、８５、９０、９５および９９）であり得る。図５の適合度決定部２２は、医薬情報３０３（図７）の適合度が低いと決定する（ゲノム情報に、２型糖尿病の素因に寄与するＤＮＡバリアントの組み合わせの一部が閾値以上に存在する）基準として、上記下限値の一方を少なくとも使用する。なお、中央値５０のＰＲＳパーセンタイルは、母集団の平均的な発症リスクを表しており、「±０」に対応する数値範囲は５０を含んでいる。

【0093】

図７の関連性情報３１４は、３つの数値範囲を示しているが、２つの数値範囲（例えば０～８４および８５～１００）のみを示してもよい。このとき、例えば、０～８４は「±０」に対応し、８５～１００は「＋２」または「＋１」に対応する。つまり、関連性情報３１４（図７）は、医薬の変更または投与量の変更のみを、図５の投与計画提案システム１’に選択させ得る。また例えば、関連性情報３１４（図７）は、数値範囲７０～８４に、代替薬なしではなく、代替薬Ｘを対応させ得る。つまり、関連性情報３１４（図７）は、遺伝型に応じて発症リスクを少しでも上昇させる医薬（医薬がある疾患にとっての禁忌薬）に、「非常に低い適合度」を割り当て、「医薬の変更」のみを図５の投与計画提案システム１’に選択させ得る。

【0094】

関連性情報３１４（図７）を用いる図５の投与計画提案システム１’は、患者が２型糖尿病を発症しているか否かに関わらず、オランザピン（多元受容体作用抗精神病薬:ＭＡＲＴＡ）の投与量を減らす、必要な対応処置をする、またはその薬剤の種類を変更することを提案可能である。オランザピンの他に、統合失調症治療薬であるチミペロンがパーキンソン病の発症または重篤化を、あるいは慢性心不全・不整脈治療薬であるカルベジロールが気管支喘息の発症または重篤化を、それぞれ促し得ることが知られている。１つの治療薬（特に低分子薬）が、２以上の分子標的に作用すること、または分子標的ではない複数の分子の生理活性に影響することは、よく知られている。特に、関連性情報３１４（図７）を用いる投与計画提案システム１’（図５）は、２型糖尿病に対する高い発症リスクを示す遺伝型を有している上記患者への禁忌薬（ここではオランザピン）の投与を変更させる提案を行うことが好ましい。

【0095】

なお、「独立行政法人医薬品医療機器総合機構」によれば「禁忌薬」に関する定義は以下の通りである。すなわち、医療用医薬品の「添付文書」情報における「禁忌」とは、当該医薬品を使用してはいけない患者を記載している。以下のような点から考えて、ある医薬品を使用することにより、病状が悪化したり、副作用が起こり易くなったり、薬の効果が弱まるなどの可能性が高いため、使用しないこととされている：
・現在の病気（現疾患）
・ある病気が原因となって起こる別の病気（合併症）
・これまでにかかった病気（既往歴）
・ご家族の方の病気（家族歴）
・現在使われている他のお薬（併用薬剤）
・医薬品を使用する方の体質
（以上、「独立行政法人医薬品医療機器総合機構」ホームページより）。

【0096】

すなわち、「禁忌」とは、医薬品の「添付文書」に記載される項目の一つであり、ある医薬品を投薬すべきない患者やその状態、併用してはいけない薬剤を示すものである。これを守らず投薬した場合、病状を悪化させる、深刻な副作用が出現する、薬の効果が弱まるなどの可能性が高まる。投薬してはいけないと判断される状態としては、患者の現疾患名や合併症、既往歴、家族歴や体質などが示され得る。

【0097】

また、上記「体質」とは、遺伝的体質を含み、本実施形態およびその他の実施形態における、医薬の投与による発症リスクの極めて高い副次的疾患に該当する。遺伝的体質は、後述する「特異体質による重篤な副作用」としての症状や関連疾患も含み得る。このため、現行の各種医薬品の「添付文書」内に「禁忌」として明記された各種の疾患名、ならびに、「特異体質による重篤な副作用」の症状や関連疾患は、本実施形態において、医薬関連疾患情報ＤＢ７（図５）における当該薬剤に対する疾患情報として登録することができる。

【0098】

また、診療に使われる治療薬およびその他の薬物（麻酔薬など）は、一部の人々において過剰な反応を示すことがある。薬物の副作用にはさまざまな原因がある。タイプＡの副作用は比較的一般的で、用量依存的である。これは薬理学で予測可能であり、通常軽度である。一方、タイプＢの副作用は、特異体質反応で、単に薬物の用量に関連したものではない。この副作用はまれだが、重篤になることがしばしばある。遺伝的多様性はタイプＡ、Ｂの両方の副作用において重要である。

【0099】

タイプＢの副作用のようないわゆる「特異体質による重篤な副作用」の症状や関連疾患には、上述した通り、本実施形態における副次疾患による発症リスクの判断基準によって対処が可能である。

【0100】

例えば、抗てんかん薬のカルバマゼピンや高尿酸症・痛風治療薬のアロプリノールを用いた治療においては、稀に、中毒性表皮壊死融解症（ライエル症候群）などの重篤な皮膚障害の副作用を誘発する。当該副作用にとって重要な遺伝的要因のひとつとして、ヒト白血球抗原（Human Leukocyte Antigen、以降「HLA」と記載する）をコードする遺伝子群のうち、特定の遺伝型（例えば、「HLA-B*1502」、「HLA-A*3101」、「HLA-B*5801」）を保持する個人は、上記疾患の発症リスクが高い。このため、カルバマゼピンやアロプリノールなどの薬剤に対する中毒性表皮壊死融解症（ライエル症候群）の発症リスク関連情報を、医薬関連疾患情報ＤＢ７（図５）に登録して対処し得る。

【0101】

その他に、薬物による「特異体質による重篤な副作用」の症状や関連疾患として、アトルバスタチンなどのスタチン系薬物（脂質異常症治療薬）による横紋筋融解症（筋組織の破壊）、スキサメトニウム塩化物水和物（即効性筋弛緩薬）による呼吸麻痺、メルカプトプリン水和物（抗悪性腫瘍薬）やアザチオプリン（免疫抑制薬）による骨髄毒性、イソニアジド（抗結核薬）などによる肝障害の誘発、およびクラリスロマイシン（抗菌薬）をはじめとする種々の薬物による多形性心室頻脈などが挙げられ、生命に関わる場合もある。上述した実例をはじめ、様々な薬物による上記タイプＢに該当する「特異体質による重篤な副作用」の症状や関連疾患についても、遺伝学的多様性による患者の遺伝型に左右されるため、発症リスク関連情報を、医薬関連疾患情報ＤＢ７（図５）に登録して対処し得る。

【0102】

また、「発症リスク」の適応範囲としては、単一遺伝子疾患～多遺伝子性疾患（多因子疾患、複雑疾患）が含まれる。種々の疾患を含むヒトの遺伝的形質は、多数の遺伝子の発現や環境要因に依存することが多い。しかし、特定の疾患や一部の形質に関しては、単一の座位における特定の遺伝型が主たる決定要因として働き、この遺伝型は、通常の環境化において、形質を発現する、つまり疾患を発症するために必要かつ十分である。

【0103】

疾患への遺伝子の関与が基本的に１つの座位によって決定される疾患である「単一遺伝子疾患」はまれであり、一般的な遺伝性疾患は、複数の座位に依存しており、多遺伝子性疾患（複雑疾患、多因子疾患）と呼ばれている。本実施形態の適用範囲は、主として「多遺伝子性疾患」を想定しているが、「単一遺伝子疾患」についても対処し得る。

【0104】

例えば、晩発性の単一遺伝子疾患であるハンチントン病の原因遺伝子の変異型を保持する発症リスクの高い若年成人や、乳癌の原因遺伝子BRCA1、BRCA2の変異型を保持しており、将来的に症状が進展する高いリスクがある無症候な個人に対しても、本実施形態における発症リスク関連情報を、医薬関連疾患情報ＤＢ７（図５）に登録し対処し得る。

【0105】

具体的には、単一遺伝子疾患における医薬関連疾患情報ＤＢ７（図５）への登録方法として、劣性遺伝疾患においては、その原因遺伝子に関連したアレルが、ホモ変異型（２つの変異アレルを保持）の場合、発症リスクが極めて高く、発症リスク値を「＋２」と決定し、「薬剤変更」と設定し得る。また、優性遺伝疾患においては、原因遺伝子に関連したアレルが、ヘテロ接合型（正常なアレルと変異アレルとを保持）か、または、ホモ接合型の場合、発症リスクが極めて高く、発症リスク値を「＋２」と決定して、「薬剤変更」と設定し得る。上記ハンチントン病を例に、原因遺伝子に関連した遺伝型の決定方法について、〔実施形態４〕にて後述する。

【0106】

〔実施形態３〕
本実施形態では、〔実施形態１〕および〔実施形態２〕に説明した処理を複合的に実行するシステムを説明する（図１参照）。すなわち、本実施形態では、図１に示すように、投与計画を変更するための判断基準として、（１）医薬Ｂの薬物動態学的要因（〔実施形態１〕）、（２）医薬Ｂの薬力学的要因（〔実施形態1〕）、および（３）医薬Ｂによる副次疾患の発症リスク（〔実施形態２〕）、以上（１）～（３）の組み合わせを上記判断基準にするシステムを説明する。図８に示すように、投与計画提案システム１’’は、制御部２および表示装置（情報表示部）３を備えている。制御部２（図８）は、情報取得部（医薬情報取得部、関連性情報取得部および遺伝型情報取得部）２１、適合度決定部２２および医薬情報変更部２３を備えている（図８参照）。また、制御部２（図８）は、入力装置４、医薬薬効関連遺伝子情報ＤＢ５、ゲノム情報ＤＢ６および医薬関連疾患情報ＤＢ７と接続されている（図８参照）。つまり、図８の本実施形態のシステム１’’は、（ｉ）上記遺伝子の遺伝型が上記医薬の薬効に影響する程度を表す情報（〔実施形態１〕）および（ｉｉ）上記素因の遺伝型が上記医薬の投与によって上記疾患（副次的疾患）の発症リスクに影響する程度を表す発症リスク情報（〔実施形態２〕）の両方を参照して、上記適合度を決定する。

【0107】

投与計画提案システム１’’（図８）は、Ｓ１～Ｓ７（Ｓ９を含む）工程（図３を参照）を実行し、Ｓ８工程（図３を参照）を実行せずに、変更医薬情報または変更なしの医薬情報に対するＳ２’～Ｓ８’（Ｓ９’を含む）工程（図６を参照）を実行する。したがって、図３のＳ７から図６のＳ２’工程に移行する処理、およびＳ２’工程（図６）を実行する詳細を説明する。

【0108】

例えば、〔実施形態１〕で示したフェニトイン（図４の医薬情報３０１）の場合、関連性情報３１１（図４）において、上述の通り、CYP2C9内のＳＮＰ（rs1057910）に関する遺伝型情報としてヘテロ接合型「*1/*3」を取得しているとき、Ｓ７工程（図３）において、投与計画提案システム１’’（図８）の医薬情報変更部２３は、判断「ＮＯ」を行った後に、「一日服用量（維持量）」を２２５ｍｇに変更した変更医薬情報３０２（図４）を情報取得部２１（図８）に送る（図６のＳ２’工程に移行）。Ｓ２’工程（図６）において、変更医薬情報に含まれている変更が一日服用量であるとき、情報取得部２１（図８）は、医薬関連疾患情報ＤＢ７（図８）から医薬関連疾患情報を取得する。以降のＳ３’～Ｓ９’工程（図６）では、「医薬情報」が「変更医薬情報」に置き換わり、かつ医薬情報変更部２３（図８）は、医薬名を変更した（図６のＳ７’工程で判断「ＹＥＳ」に該当する）医薬情報を情報取得部２１（図８）に送り、図３の処理Ｓ２工程に戻る２点を除いて、本実施形態は、上述の通り、〔実施形態１〕および〔実施形態２〕において説明した処理を実行するシステムに準ずるものである。

【0109】

以上の通り、図８の投与計画提案システム１’’は、処方箋に指定されている医薬情報（医薬の種類またはその用量）を、当該処方箋に指定されている患者の遺伝型（当該医薬の有効性に影響する特定遺伝子の遺伝型、および当該医薬による副次疾患の発症リスクの存在を表す特定遺伝子の遺伝型）に適合していないと判断したとき、変更する。したがって、投与計画提案システム１’’（図８）は、患者の遺伝型に応じた総合的な（薬効に優れ、かつリスクが小さく安全である）処方の提示を可能にする。

【0110】

〔実施形態４〕
本実施形態では、公知のＤＢに格納されているヒトゲノム（「参照文字列」）ではなく、個人から得られたゲノムの全ヌクレオチド配列（「全長文字列」）における任意のＤＮＡバリアントの「アレルの型」（患者の「遺伝型」）を決定する方法（〔実施形態１〕および〔実施形態２〕の各項目（患者の遺伝型情報）に記載した「方法１」）を説明する。上記ＤＮＡバリアントは、ＳＮＰ、ＳＮＶ、インデル、ＣＮＰ、ＣＮＶ、マイクロサテライト多型（「ＳＴＲＰ」）を含むあらゆるヌクレオドの変化である。当該方法では、上記標的ヌクレオチドを挟む２つのヌクレオチド配列を表す２つの文字列を、基準のヒトゲノムを表す公知の文字列（「参照文字列」）から抽出し、使用する。

【0111】

上記方法では、標的ヌクレオチドの種類に応じて、（１）標的ヌクレオチドおよびこれを挟む「参照文字列」由来の２つのヌクレオチド配列が結合した配列を表す１つの連続した文字列、または（２）標的ヌクレオチドを挟む「参照文字列」由来の２つのヌクレオチド配列のそれぞれを示す２つの文字列が使用される。（１）は、標的ヌクレオチドが、ヒトゲノムにおいて公知であり、かつＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデルであるときに、「アレルの型」（患者の「遺伝型」）の簡便な決定法として使用される。（２）は、あらゆるＤＮＡバリアント（上述したＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデルを含む）の「アレルの型」の決定に適用可能であるが、特に、標的ヌクレオチドの長さの変化、ならびに多数の選択肢が存在する、または標的ヌクレオチドの詳細が不明な場合に有効な方法である。図９および１０を参照して、（１）および（２）の文字列を用いる上記方法を以下に説明する。

【0112】

（ＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデルの「アレルの型」を決定する簡便な方法）
上述した（１）の文字列による当該方法は、特に、ＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデルのアレルの型を決定する簡便な方法である。図９に示されているように、（１）の文字列は、標的ヌクレオチド（ＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデル）を表す文字列９０２、文字列９０２を挟む２つのヌクレオチド配列を表す２つ文字列９０１および９０３を含んでいる、１つの連続した文字列である。文字列９０１および９０３は、基準のヒトゲノムを表す文字列（「参照文字列」）（例えば、アンサンブル（Ensemble、ＵＲＬ：http://ensembl.org）から取得可能）の一部として決定される（図１０のＳ１１工程）。文字列９０２（標的ヌクレオチドを表す文字（列））は、本実施形態に係る方法を実施する時点で既知の（以降では単に「既知の」と記載する）ＤＮＡバリアントとして、既知のＤＢに格納されている。つまり上記「ＤＮＡバリアント」は、本願の出願以降に見いだされたＤＮＡバリアントも含まれ得る。たとえば、既知の全ＳＮＰに関する情報は、dbＳＮＰデータベース（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/）より取得可能である。文字列９０２（標的ヌクレオチドを表す文字（列））が、基準のヒトゲノムを表す文字列（「参照文字列」）に存在する位置の情報も、当該ＤＢ（例えば、上記のdbＳＮＰデータベース）に格納されている。（１）の文字列において、文字列９０１と文字列９０３の長さは同一に設定し、解析部位（文字列９０２）を中央に配置することが好ましい。

【0113】

したがって、上記方法によって、既知のＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデルの「アレルの型」を、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）に、（１）の文字列が含まれているか否かによって決定する（図１０のＳ１２工程）。個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）に、（１）の文字列が含まれ得る位置は、上記ＤＢに格納されている基準のヒトゲノム（「参照文字列」）の位置の情報から推定可能である。したがって、例えば、（１）の文字列と完全一致する１つの文字列を見出したとき（図１０のＳ１３工程）、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）から、（１）の文字列を含み得る文字列を抽出し、当該文字列と（１）の文字列とを比較することによって、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列（「全長文字列」）における既知のＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデルの「アレルの型」を決定できる（図１０のＳ１４工程）。

【0114】

ここで、図９の文字列９０１および９０３の長さは、少なくとも１０文字（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００文字またはそれ以上）、好ましくは１０～１０００文字である。（１）の文字列の文字数が少ないほど、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）に、（１）の文字列と完全一致する２以上の文字列を見出す確率が高くなる。（１）の文字列と完全一致する２以上の文字列を見出したとき（図１０のＳ１３工程で「ＮＯ」）、２つの文字列（図９の文字列９０１と文字列９０３）の長さを均等にそれぞれ１文字以上（例えば、１、３、５、１０、２０、２５、５０または１００文字）ずつ延長する（図１０のＳ１６工程）ことによって、上記確率が低下する。ただし、２つの文字列の合計は、例えば、１００００文字以下である。極端に長い２つの文字列（図９の文字列９０１と文字列９０３）の一方が、標的ヌクレオチド（図９の文字列９０２）以外のＤＮＡバリアントを表す文字列を含んでいるとき、結果「（１）の文字列は、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列に含まれていない」が必ず現れるためである。

【0115】

例えば、ゲノム上の特定の位置における既知のＳＮＰのアレルの型は、ヌクレオチドの種類と同じく、最大で４種類である。例えば、正常型アレルのヌクレオチドがＡで表されるとき、Ｔ、ＧおよびＣによって表されるヌクレオチドを含むアレルは、変異型アレルである。したがって、図９の文字列９０２をＡ、Ｔ、ＧおよびＣに指定して、上述の処理を４回試行することによって、上記特定の位置における既知のＳＮＰのアレルの型を決定可能である（図１０のＳ１４工程）。しかしながら、実際には、既知のＳＮＰは、集団内で２種類（まれに３種類）のヌクレオチドが一般的であることから、ほとんど２回の試行で容易に決定可能である。

【0116】

図９において、正常型文字列を含む文字列９０１～９０３（正常文字列）および変異型文字列を含む文字列９０１～９０３（変異文字列）は、個人のゲノムがＳＮＰに関して、ホモ接合型またはヘテロ接合型であるかの決定に使用され得る。例えば、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）の両方（通常、ゲノムは、母親ならびに父親由来の２セットを保持する接合型として存在する）に、正常文字列が一致し、変異文字列が一致しないとき、当該個人のゲノムは正常型アレルである（正常型：Ｎ／Ｎ）。また例えば、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列の一方に、正常文字列が一致し、他方に変異文字列が一致するとき、当該個人のゲノムは、変異型アレルを一方のゲノムに有している（ヘテロ接合型：Ｎ／Ｍ）。また例えば、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列の両方に、正常文字列が一致せず、変異文字列が一致するとき、当該個人のゲノムは、変異型アレルを両方のゲノムに有している（ホモ接合型：Ｍ／Ｍ）。

【0117】

当該個人における上記遺伝型の決定過程を、〔実施形態１〕に記載したフェニトイン（抗てんかん薬）に関する医薬情報３０１（図４）、ならびに関連性情報３１１（図４）の情報に基づいて、CYP2C9（薬剤代謝酵素遺伝子）のコード領域内に存在する既知のＳＮＰ（rs1057910）を例に、具体的に説明する。上記文字列９０２に対して、ＳＮＰ（rs1057910）における野生型（正常型）アレルのヌクレオチドの塩基の種類は「アデニン（A）」であり、フェニトインの代謝率が低下することが知られている低代謝型アレルのヌクレオチドの塩基の種類は「シトシン（C）」である。また、既知のＳＮＰの場合、対応する９０１ならびに９０３の文字列は、上記方法により容易に取得可能である。そこで、野生型文字「A」を含む文字列９０１～９０３（「野生型文字列」）、および低代謝型文字「C」を含む文字列９０１～９０３（「低代謝型文字列」）を抽出して、上記工程を２回試行することにより当該個人の遺伝型を容易に決定できる。

【0118】

具体的には、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）に対して、「野生型文字列」が一致し、「低代謝型文字列」が一致しないとき、当該個人のゲノムは野生型アレルを両方のゲノムに有している（野生型：「A/A」）。また例えば、「全長文字列」に対して、「野生型文字列」と「低代謝型文字列」の両方に一致するとき、当該個人のゲノムは、低代謝型アレルを一方のゲノムに有する（ヘテロ接合型：「A/C」）。また例えば、「全長文字列」に対して、「野生型文字列」が一致せず、「低代謝型文字列」が一致するとき、当該個人のゲノムは、低代謝型アレルを両方のゲノムに有している（ホモ接合の低代謝型：「C/C」）。

【0119】

以上の過程により決定した当該個人におけるCYP2C9のＳＮＰ（rs1057910）のヌクレオチド変化の組み合わせの型(「A/A」、「A/C」または「C/C」)に応じて、関連性情報３１１（図４）に示す通り、異なる記号化された遺伝型(「*1/*1」、「*1/*3」または「*3/*3」)、ならびに異なる代謝率（薬効）（「±０」、「－１」または「－２」）を決定可能である。

【0120】

決定された遺伝型とともに、個人のゲノムに存在するＤＮＡバリアントを表す情報は、ＤＢ、記録媒体または記憶装置に保存されるとともに（図示せず）、ゲノム情報ＤＢ６（図２、図５および図８）に格納される（Ｓ１５工程）。

【0121】

（あらゆるＤＮＡバリアントの「アレルの型」の決定に適用できる一般的な方法）
上述した（２）の文字列による当該方法は、あらゆるＤＮＡバリアント（上述したＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデルを含む）の接合型を含むアレルの型（「アレルの型」）の決定に適用可能であるが、特に、標的ヌクレオチドの長さの変化、ならびに多数の選択肢が存在する、または標的ヌクレオチドの詳細が不明な場合に有効な方法である。標的ヌクレオチドの長さの変化、ならびに多数の選択肢は、例えば、マイクロサテライト多型（「ＳＴＲＰ」）などのように、反復回数の異なる単純反復配列を標的ヌクレオチドにするときに生じる。また、詳細が不明なときは、例えば、〔実施形態１〕で示したＡＣＥ遺伝子内に存在するAlu配列の欠失/挿入の多型解析などが想定され得る。つまり、（２）の文字列は、標的ヌクレオチドの数、さらには標的ヌクレオチドの全長ヌクレオチド配列も決定する必要のあるときに特に有効である。

【0122】

標的ヌクレオチドの全長が数万ヌクレオチドに達し得、標的ヌクレオチドの長さには大きな個体差が生じ得る。したがって、特定の標的ヌクレオチドの全長ヌクレオチド配列は、当該個体のゲノムに基づいて、個々に決定される必要がある。しかし、標的ヌクレオチド（ＣＮＰ、ＣＮＶ、ＳＴＲＰ）が存在するゲノム上の座位は、ＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデルと同様に、ヒトの基準ゲノムではすでに同定されている。当該座位における標的ヌクレオチドの存在位置も相対的に決定されている。つまり、（２）の文字列は、ヒトの基準ゲノムを表す文字列（「参照文字列」）において既知である（図１０のＳ１１工程）。

【0123】

（２）の文字列は、個人のゲノムに存在する既知のＤＮＡバリンアントを表す標的ヌクレオチドの両側に隣接するヌクレオチド配列を表す文字列と完全一致し得る。したがって、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）に、（２）の文字列（２つ１組：図９の文字列９０１ならびに９０３）が存在するか否かを決定する（図１０のＳ１３工程）ことによって、標的ヌクレオチドが個人のゲノム上に存在するか否かを決定できる（図１０のＳ１４工程）。（２）の文字列（２つ１組：図９の文字列９０１ならびに９０３）の長さは、（１）の文字列における文字列９０１および９０３の長さと同様に設定され得る。

【0124】

個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）における（２）の文字列（２つ１組：図９の文字列９０１ならびに９０３）の存在が確認された後に、２つ１組の文字列の間に存在する文字列（図９の文字列９０２であり、標的ヌクレオチドの全長ヌクレオチド配列を表す）が、抽出される。

【0125】

例えば、抽出された文字列がマイクロサテライト多型（「ＳＴＲＰ」）のように非常に短い配列（１～４塩基対の長さ）の単純反復配列を表すとき、文字列に含まれている反復回数（および、ヌクレオチド総数）がさらに決定される。単純反復配列は、個体のゲノムにおいて、例えば数ヌクレオチド～数十ヌクレオチドを１単位として、反復回数が異なり得る。回数に対応する「アレルの型」を検出する。例えば、２種類の異なる長さの配列を検出した場合、「ヘテロ接合型」、また１種類のみ長さの配列を検出した場合、「ホモ接合型」と決定する。

【0126】

〔実施形態２〕にて記載した晩発性の単一遺伝子疾患であるハンチントン病の原因遺伝子（ＨＴＴ）をコード配列内に存在する３ヌクレオチド（CAG）のマイクロサテライト多型（「ＳＴＲＰ」）を例に、当該若年成人の無症候者における上記遺伝型の決定過程を具体的に説明する。ハンチントン病の患者では、変異アレルが細胞（特に神経細胞）にとって有害な異常タンパク質を産生する。ニューロンの消失は緩徐であるが、最終的には破壊的な神経変性状態へと至る。症状の発症は通常中年期から更年期に生じる。ハンチントン病は、その原因遺伝子ＨＴＴのコード配列上に存在するCAGリピートの不安定な伸長によって長いポリグルタミン鎖が産生されるために起こる。正常型のグルタミンの反復回数は６～３５であるのに対して、疾患患者（あるいは、疾患の発症リスクの極めて高い若年成人の無症候者）は、３６～１２１である。

【0127】

上記のような既知のマイクロサテライト多型（「ＳＴＲＰ」）の場合、対応する９０１ならびに９０３の文字列は、上記方法により容易に取得可能である。当該若年成人の無症候者の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）における（２）の文字列（２つ１組：図９の９０１ならびに９０３の文字列）の存在が確認された後に、２つ１組の文字列の間に存在する文字列（図９の９０２：標的ヌクレオチドの全長ヌクレオチド配列を表す）の配列およびその長さが、抽出・決定される。例えば、配列およびその長さを抽出した結果、CAGのリピート回数が「８０（ヌクレオチド数：２４０）」ならびに「１１３（ヌクレオチド数：３３９）」の２種類であった場合、ヘテロ接合型である。（両アレルとも、疾患型アレルに相当するリピート数を有していることから、発症リスクが極めて高い「＋２」。）また、CAGのリピート回数が「５（ヌクレオチド数：１５）」の１種類であった場合、ホモ接合型である。（両アレルの型は正常型アレルに相当するリピート数を有していることから、発症リスクは低い「±０」。）
決定された「アレルの型」（患者の遺伝型）とともに、個人のゲノムに存在するＤＮＡバリアントを表す情報は、ＤＢ、記録媒体または記憶装置に保存されるとともに（図示せず）、ゲノム情報ＤＢ６（図２、図５および図８）に格納される（Ｓ１５工程）。

【0128】

〔ソフトウェアによる実現例〕
投与計画提案システム１～１’’（図２、図５および図８）は、制御ブロック（特に情報取得部（医薬情報取得部、関連性情報取得部および遺伝型情報取得部）２１、適合度決定部２２および医薬情報変更部２３）を、集積回路（ＩＣチップ）等に形成された論理回路（ハードウェア）によって実現してもよいし、ソフトウェアによって実現してもよい。

【0129】

後者の場合、投与計画提案システム１～１’’（図２、図５および図８）は、各機能を実現するソフトウェアであるプログラムの命令を実行するコンピュータを備えている。このコンピュータは、例えば１つ以上のプロセッサを備えていると共に、上記プログラムを記憶したコンピュータ読み取り可能な記録媒体を備えている。そして、上記コンピュータにおいて、上記プロセッサが上記プログラムを上記記録媒体から読み取って実行することにより、本発明の目的が達成される。上記プロセッサとしては、例えばＣＰＵを用いることができる。上記記録媒体としては、「一時的でない有形の媒体」、例えば、ＲＯＭ（Read Only Memory）等の他、テープ、ディスク、カード、半導体メモリ、プログラマブルな論理回路などを用いることができる。また、上記プログラムを展開するＲＡＭ（Random Access Memory）などをさらに備えていてもよい。また、上記プログラムは、当該プログラムを伝送可能な任意の伝送媒体（通信ネットワークや放送波等）を介して上記コンピュータに供給されてもよい。なお、本発明の一態様は、上記プログラムが電子的な伝送によって具現化された、搬送波に埋め込まれたデータ信号の形態でも実現され得る。

【0130】

〔まとめ〕
これまでに説明した発明を、以下のようにまとめることができる。

【0131】

〔１〕患者にとって好適な投与計画を提案するシステムであって、
上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得部；
上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得部；
上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得部；
上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定部；
上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更部；ならびに
上記医薬情報変更部が変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示部
を備えている、システム。

【0132】

〔２〕上記適合度決定部は、上記医薬の薬物動態学または薬力学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子に関する医薬薬効関連遺伝子情報を参照して、上記適合度を決定し、
上記遺伝型は上記遺伝子に関する遺伝型であり、上記関連性情報は、上記医薬薬効関連遺伝子情報を含んでおり、
上記変更は、上記投与量の増加もしくは減少または上記医薬の変更である、〔１〕に記載のシステム。

【0133】

〔３〕上記適合度決定部は、上記医薬の投与によって発症または重篤化する疾患を表す医薬関連疾患情報を参照して、上記適合度を決定し、
上記遺伝型は、上記疾患の素因に関連するアレルの組み合わせに関する遺伝型であり、上記関連性情報は、上記医薬関連疾患情報を含んでおり、
上記変更は、上記医薬の変更または上記投与量の減少である、〔１〕または〔２〕に記載のシステム。

【0134】

〔４〕上記医薬が上記疾患にとっての禁忌薬であるとき、上記適合度決定部は、上記疾患の素因に関連するアレルの組み合わせを含む上記遺伝型に関する上記適合度を非常に低いと判断し、
上記適合度決定部が上記疾患の素因に関連するアレルの組み合わせを含む上記遺伝型に関する上記適合度を非常に低いと判断したとき、上記医薬情報変更部は、上記疾患にとっての禁忌薬である上記医薬の変更を上記医薬情報に加える、〔３〕に記載のシステム。

【0135】

〔５〕上記疾患は、特異体質による重篤な副作用と関連した疾患、または特異体質による重篤な副作用の症状を含む、〔３〕に記載のシステム。

【0136】

〔６〕上記適合度決定部は、上記医薬の薬物動態学または薬力学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子を表す医薬薬効関連遺伝子情報と、上記医薬の投与によって発症または重篤化する疾患を表す医薬関連疾患情報とを参照して、上記適合度を決定し、
上記遺伝型は、上記医薬の薬物動態学または薬力学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子に関する遺伝型ならびに上記疾患の素因に関連するアレルの組み合わせに関する遺伝型であり、上記関連性情報は、上記医薬薬効関連遺伝子情報および医薬関連疾患情報を含んでおり、
上記変更は、上記投与量の増加もしくは減少または上記医薬の変更である、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載のシステム。

【0137】

〔７〕上記遺伝型情報は、患者ＩＤを用いてゲノム情報ＤＢから取得された患者のゲノムを構成する全ヌクレオチド配列を表す情報に含まれているＤＮＡバリアントを表す情報に基づいて決定される、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載のシステム。

【0138】

〔８〕上記遺伝型情報に、上記関連性情報によって表される関連性において上記医薬情報に表される医薬と関連する座位に存在する遺伝型が記録されていないとき、上記遺伝型情報は、患者のゲノムを構成する全ヌクレオチド配列を表す情報に含まれている前記座位に存在するＤＮＡバリアントを表す情報に基づいて更新される、〔７〕に記載のシステム。

【0139】

〔９〕上記ＤＮＡバリアントのうち一塩基多型を表す情報を、上記患者のゲノム断片を用いて、または上記全ヌクレオチド配列を表す情報に基づいて決定し、決定された一塩基多型を表す情報を記録し、
記録されていない上記ＤＮＡバリアントを表す情報を、上記全ヌクレオチド配列を表す文字情報に基づいて決定する、〔７〕または〔８〕に記載のシステム。

【0140】

〔１０〕上記医薬情報取得部は、上記医薬情報を処方箋またはお薬手帳から取得する、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載のシステム。

【0141】

〔１１〕上記関連性情報が人工知能によって生成される、〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載のシステム。

【0142】

〔１２〕患者にとって好適な投与計画を提案する方法であって、
上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得工程；
上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得工程；
上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得工程；
上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定工程；
上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更工程；ならびに
上記医薬情報変更工程が変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示工程
を含んでいる、方法。

【0143】

〔１３〕患者にとって好適な投与計画を提案するシステムとしてコンピュータを機能させるための投与計画提案プログラムであって、
上記システムは、
上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得部；
上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得部；
上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得部；
上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定部；
上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更部；ならびに
上記医薬情報変更部が変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示部を備えており、
上記医薬情報取得部、上記関連性情報取得部、上記遺伝型情報取得部、上記適合度決定部、上記医薬情報変更部および上記情報提示部としてコンピュータを機能させるための投与計画提案プログラム。

【符号の説明】

【0144】

１ 投与計画提案システム（患者にとって好適な投与計画を提案するシステム）
１’ 投与計画提案システム（患者にとって好適な投与計画を提案するシステム）
１’’ 投与計画提案システム（患者にとって好適な投与計画を提案するシステム）
２ 制御部
３ 表示装置（情報提示部）
４ 入力装置
５ 医薬薬効関連遺伝子情報ＤＢ
６ ゲノム情報ＤＢ
７ 医薬関連疾患情報ＤＢ
２１ 情報取得部（医薬情報取得部、関連性情報取得部および遺伝型情報取得部）
２２ 適合度決定部
２３ 医薬情報変更部
３０１ 医薬情報（フェニトイン）
３０２ 変更医薬情報
３０３ 医薬情報（オランザピン）
３１１ 関連性情報（フェニトイン）
３１２ 関連性情報（クロピドグレル）
３１３ 関連性情報（ペリンドプリルエルブミン）
３１４ 関連性情報（オランザピン）
９０１ 文字列
９０２ 文字列（標的ヌクレオチド）
９０３ 文字列

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【手続補正書】

【提出日】2021-01-26

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者にとって好適な投与計画を提案するシステムであって、
上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得部；
上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得部；
上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得部；
上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定部；
上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更部；ならびに
上記医薬情報変更部が変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示部
を備え、
上記システムは、上記遺伝型情報に、上記関連性情報によって表される関連性において上記医薬情報に表される医薬と関連する座位に存在する遺伝型が記録されていないとき、上記患者のゲノムを構成する全ヌクレオチド配列を表す情報を取得し、上記全ヌクレオチド配列を表す情報から、前記座位に存在するＤＮＡバリアントを検出して、上記遺伝型情報を更新し、
上記遺伝型情報は、ヒト集団における頻度が１％未満であるバリアントを表す情報を含む、システム。

【請求項2】

上記システムは、上記ＤＮＡバリアントを検出するために、
当該ＤＮＡバリアントに対応する標的ヌクレオチド配列と、基準のヒトゲノムにおいて当該ＤＮＡバリアントに対応する位置の両側の部分ヌクレオチド配列とが結合した結合配列を生成し、当該結合配列と、上記患者のゲノムを構成する全ヌクレオチド配列とを比較することを、
上記部分ヌクレオチド配列の長さを増加させながら繰り返す、請求項１に記載のシステム。

【請求項3】

上記システムは、上記ＤＮＡバリアントを検出するために、
基準のヒトゲノムにおいて当該ＤＮＡバリアントに対応する位置の両側の部分ヌクレオチド配列に対応する２つのヌクレオチド配列を生成し、当該２つのヌクレオチド配列と、上記患者のゲノムを構成する全ヌクレオチド配列とを比較することを、
上記部分ヌクレオチド配列の長さを増加させながら繰り返す、請求項１に記載のシステム。

【請求項4】

上記適合度決定部は、上記医薬の薬物動態学または薬力学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子に関する医薬薬効関連遺伝子情報を参照して、上記適合度を決定し、
上記遺伝型は上記遺伝子に関する遺伝型であり、上記関連性情報は、上記医薬薬効関連遺伝子情報を含んでおり、
上記変更は、上記投与量の増加もしくは減少または上記医薬の変更である、請求項１～３のいずれか１項に記載のシステム。

【請求項5】

上記適合度決定部は、上記医薬の投与によって発症または重篤化する疾患を表す医薬関連疾患情報を参照して、上記適合度を決定し、
上記遺伝型は、上記疾患の素因に関連するアレルの組み合わせに関する遺伝型であり、上記関連性情報は、上記医薬関連疾患情報を含んでおり、
上記変更は、上記医薬の変更または上記投与量の減少である、請求項１～４のいずれか１項に記載のシステム。

【請求項6】

上記医薬が上記疾患にとっての禁忌薬であるとき、上記適合度決定部は、上記疾患の素因に関連するアレルの組み合わせを含む上記遺伝型に関する上記適合度を非常に低いと判断し、
上記適合度決定部が上記疾患の素因に関連するアレルの組み合わせを含む上記遺伝型に関する上記適合度を非常に低いと判断したとき、上記医薬情報変更部は、上記疾患にとっての禁忌薬である上記医薬の変更を上記医薬情報に加える、請求項５に記載のシステム。

【請求項7】

上記疾患は、特異体質による重篤な副作用と関連した疾患、または特異体質による重篤な副作用の症状を含む、請求項５に記載のシステム。

【請求項8】

上記適合度決定部は、上記医薬の薬物動態学または薬力学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子を表す医薬薬効関連遺伝子情報と、上記医薬の投与によって発症または重篤化する疾患を表す医薬関連疾患情報とを参照して、上記適合度を決定し、
上記遺伝型は、上記医薬の薬物動態学または薬力学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子に関する遺伝型ならびに上記疾患の素因に関連するアレルの組み合わせに関する遺伝型であり、上記関連性情報は、上記医薬薬効関連遺伝子情報および医薬関連疾患情報を含んでおり、
上記変更は、上記投与量の増加もしくは減少または上記医薬の変更である、請求項１～７のいずれか１項に記載のシステム。

【請求項9】

上記ＤＮＡバリアントのうち一塩基多型を表す情報を、上記患者のゲノム断片を用いて、または上記全ヌクレオチド配列を表す情報に基づいて決定し、決定された一塩基多型を表す情報を記録し、
記録されていない上記ＤＮＡバリアントを表す情報を、上記全ヌクレオチド配列を表す文字情報に基づいて決定する、請求項１～８のいずれか１項に記載のシステム。

【請求項10】

上記医薬情報取得部は、上記医薬情報を処方箋またはお薬手帳から取得する、請求項１～９のいずれか１項に記載のシステム。

【請求項11】

上記関連性情報が人工知能によって生成される、請求項１～１０のいずれか１項に記載のシステム。

【請求項12】

患者にとって好適な投与計画を提案する方法であって、
コンピュータが、上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得工程；
上記コンピュータが、上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得工程；
上記コンピュータが、上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得工程；
上記コンピュータが、上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定工程；
上記コンピュータが、上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更工程；ならびに
上記コンピュータが、上記医薬情報変更工程において変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示工程
を含み、
上記方法において、上記コンピュータは、上記遺伝型情報に、上記関連性情報によって表される関連性において上記医薬情報に表される医薬と関連する座位に存在する遺伝型が記録されていないとき、上記患者のゲノムを構成する全ヌクレオチド配列を表す情報を取得し、上記全ヌクレオチド配列を表す情報から、前記座位に存在するＤＮＡバリアントを検出して、上記遺伝型情報を更新し、
上記遺伝型情報は、ヒト集団における頻度が１％未満であるバリアントを表す情報を含む、方法。

【請求項13】

患者にとって好適な投与計画を提案するシステムとしてコンピュータを機能させるための投与計画提案プログラムであって、
上記システムは、制御部を備え、
上記制御部は、
上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得し；
上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得し；
上記患者の遺伝型情報を取得し；
上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定し；
上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加え；
当該変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示し；かつ
上記遺伝型情報に、上記関連性情報によって表される関連性において上記医薬情報に表される医薬と関連する座位に存在する遺伝型が記録されていないとき、上記患者のゲノムを構成する全ヌクレオチド配列を表す情報を取得し、上記全ヌクレオチド配列を表す情報から、前記座位に存在するＤＮＡバリアントを検出して、上記遺伝型情報を更新し、
上記遺伝型情報は、ヒト集団における頻度が１％未満であるバリアントを表す情報を含む、
上記制御部としてコンピュータを機能させるための投与計画提案プログラム。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬の投与計画をユーザに提案するシステムに関し、より詳細には、患者に固有の遺伝型に基づいて当該患者に適した医薬の投与計画を、ユーザに提案するシステムに関する。

【背景技術】

【0002】

遺伝子の機能と、医薬の有効性との関連性は、以前から指摘されている。また、特定患者の情報を活かして、当該特定患者に即した医薬を処方することの提案は、これまでにある（例えば特許文献１）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特開２０１６－２１８６８４号公報（２０１６年１２月２２日公開）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

しかし、ある疾患に有効と考えられている薬剤が実際に特定の患者にとって安全かつ有効かを、患者の遺伝情報を利用して判断するシステムさえ、実際には提案されるに至っていない。それは、１つの疾患に薬効を有していることが知られている薬剤は複数あるし、１つの薬剤の薬効または副作用に影響する遺伝子は複数あるし、１遺伝子の機能の発現には、複数の他の遺伝子が関与することが、よく知られているからである。

【0005】

したがって、医師が作成する現状の院外処方箋および院内処方箋（薬剤の種類、用量および用法が指定されている）には、一律の要因（主に、患者が患っている疾患の種類、当該疾患の重症度ならびに患者の年齢、体重および性別など）が依然として適用されている。このような処方箋は、個々の患者に適した薬剤の種類、その用量および用法を指定できていないことを意味し得る。実際に、処方箋通りに薬剤を用いた複数の患者は、大きく異なる反応を示す。当該反応には、薬剤が患者に悪影響のみを与える（副作用のみを示し、かつ薬効を示さない）ことも含まれ得ると指摘されている。

【0006】

処方箋にしたがって患者が用いる薬剤のほかに、患者への投与または使用に、医療従事者の管理を要する薬剤およびそれ以外の物質（麻酔薬など）がある。当該薬剤または物質の投与または使用は、過剰な反応を一部の人に引き起こし得、副作用をしばしばともなうことがよく知られている。例えば、英国のある研究では、医療施設の入院患者のうち約７％がなんらかの副作用を生じていると、報告されている。上述の過剰な反応または副作用は、重大な結果（身体障害、回復不能な損傷、先天的な異常の顕在化または死亡）を患者にもたらす。過剰な反応または副作用による死亡者は、米国では年間約１０万人に上る。

【0007】

以上の通り、医療全般に用いられている薬剤および物質の有効性は、大きな個体差を示す。国から承認を受けている（有効性および安全性について一定以上の条件を満たす）薬剤または物質でさえ、投与または使用を受けた患者のすべてに有効であることは少ない。つまり、現状では、薬効を示し得ない薬剤の投与を受けている患者、および薬効を示すには不適切な量の薬剤の投与を受けている患者がいるということである。

【0008】

なかでも精神疾患の治療に使われる薬剤は、相対的に低い薬効を示す。薬効の低い薬剤の投与は、回復を遅らせ、治療費を増大させるので、患者に身体的、精神的または経済的な負担を強いる。これらの負担の他に、上述の通り、薬剤の副作用は、疾患と本来的に無関係な苦痛を生じ得る。

【0009】

薬剤の有効性や副作用に関する個体差は、疾患の種類、環境要因（生活様式など）および／または服用している薬剤の組み合わせなどの影響よりも、ヒト集団における遺伝学的な多様性に、多く起因する。

【0010】

したがって、本発明の一態様は、患者に固有の遺伝型に基づいて当該患者に適した薬剤の投与計画をユーザに提案することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0011】

上記の課題を解決するために、本発明の一態様に係るシステムは、患者にとって好適な投与計画を提案するシステムであって、
上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得部；
上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得部；
上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得部；
上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定部；
上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更部；ならびに
上記医薬情報変更部が変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示部
を備え、
上記システムは、上記遺伝型情報に、上記関連性情報によって表される関連性において上記医薬情報に表される医薬と関連する座位に存在する遺伝型が記録されていないとき、上記患者のゲノムを構成する全ヌクレオチド配列を表す情報を取得し、上記全ヌクレオチド配列を表す情報から、前記座位に存在するＤＮＡバリアントを検出して、上記遺伝型情報を更新し、
上記遺伝型情報は、ヒト集団における頻度が１％未満であるバリアントを表す情報を含む。

【0012】

上記の課題を解決するために、本発明の他の態様に係る方法は、患者にとって好適な投与計画を提案する方法であって、
コンピュータが、上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得工程；
上記コンピュータが、上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得工程；
上記コンピュータが、上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得工程；
上記コンピュータが、上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定工程；
上記コンピュータが、上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更工程；ならびに
上記コンピュータが、上記医薬情報変更工程において変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示工程
を含み、
上記方法において、上記コンピュータは、上記遺伝型情報に、上記関連性情報によって表される関連性において上記医薬情報に表される医薬と関連する座位に存在する遺伝型が記録されていないとき、上記患者のゲノムを構成する全ヌクレオチド配列を表す情報を取得し、上記全ヌクレオチド配列を表す情報から、前記座位に存在するＤＮＡバリアントを検出して、上記遺伝型情報を更新し、
上記遺伝型情報は、ヒト集団における頻度が１％未満であるバリアントを表す情報を含む。

【0013】

上記の課題を解決するために、本発明の他の態様に係る投与計画提案プログラムは、患者にとって好適な投与計画を提案するシステムとしてコンピュータを機能させるための投与計画提案プログラムであって、
上記システムは、制御部を備え、
上記制御部は、
上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得し；
上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得し；
上記患者の遺伝型情報を取得し；
上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定し；
上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加え；
当該変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示し；かつ
上記遺伝型情報に、上記関連性情報によって表される関連性において上記医薬情報に表される医薬と関連する座位に存在する遺伝型が記録されていないとき、上記患者のゲノムを構成する全ヌクレオチド配列を表す情報を取得し、上記全ヌクレオチド配列を表す情報から、前記座位に存在するＤＮＡバリアントを検出して、上記遺伝型情報を更新し、
上記遺伝型情報は、ヒト集団における頻度が１％未満であるバリアントを表す情報を含む、
上記制御部としてコンピュータを機能させる。

【発明の効果】

【0014】

本発明の一態様によれば、患者に固有の遺伝型に基づいて当該患者に適した医薬の投与計画を提案できる。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】本発明の概念を模式的に示す図である。

【図2】本発明の実施形態１に係るシステムの構成を表す図である。

【図3】上記システムが実行する処理の一例を示す図である。

【図4】医薬情報、変更医薬情報および関連性情報の例を示す図である。

【図5】本発明の実施形態２に係るシステムの構成を表す図である。

【図6】上記システムが実行する処理の他の例を示す図である。

【図7】医薬情報および関連性情報の他の例を示す図である。

【図8】本発明の実施形態３に係るシステムの構成を表す図である。

【図9】ヒトゲノムにおける任意のＤＮＡバリアントのアレルの型（遺伝型）を決定するための文字列の構造を表す模式図である。

【図10】ゲノム配列上に存在するＤＮＡバリアント（ＳＮＰを含む）のアレルの型（遺伝型）を決定する方法の一例を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明の一態様は、患者に固有の遺伝型に基づいて当該患者にとって好適な投与計画を提案するシステムであって、上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得部；上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得部；上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得部；上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定部；上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更部；ならびに上記医薬情報変更部が変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示部を備えている。

【0017】

「投与計画」は、特定患者を表す情報、ならびに当該特定患者に投与する医薬の種類および投与量を表す情報を少なくとも含んでいる。上記投与計画は、上記特定患者に対してある投与量においてある医薬を投与することを示す指針（例えば処方箋）である。上記システムは、患者にとって好適な投与計画（オーダーメイド投与計画）を作成することによって、医療従事者（特に医師）の判断を補助するシステムである。

【0018】

「医薬」は、本明細書では、投与を受けた患者において薬効を発揮することによって、疾患における症状の改善を直接的に生じさせる医薬、または医療行為を補助する目的（検査および麻酔など）に使用される物質（造影剤および麻酔剤など）を表す。

【0019】

「遺伝型」（genotypeとも呼ばれる）は、個体全体または個体の特定の座位の遺伝的構成であり、本明細書では、ゲノムにおける１つ以上の座位にあるアレル（対立遺伝子）の組み合わせの型（２つ以上の座位を遺伝型の対象にするとき、各型の総和）を指す。「アレル」は、本明細書では、１本の染色体のうち、１つの座位に存在する個々の遺伝子およびＤＮＡ配列を指す。「遺伝型」または「アレルの型」と記載した場合は、本明細書では、「接合型」を含む概念として用いる。

【0020】

「医薬情報」は、患者を特定する情報（例えば患者のＩＤ番号）、医薬を特定する情報（例えば医薬の商品名または物質名）、および患者に対する医薬の投与量を指定する情報を少なくとも含んでいる情報を表す。医薬情報は、例えば医師がコンピュータ上で作成するカルテまたは処方箋であり得る。

【0021】

「関連性情報」は、医薬の種類、および生体内における当該医薬の作用に影響する遺伝子（群）の関連性を表している情報を指す。

【0022】

「（医薬情報の）適合度」は、医薬情報に特定されている患者に固有の遺伝型を基準とした、当該患者と、医薬情報に特定されている医薬の種類および／またはその投与量との関係が適切である程度を表す。

【0023】

「ＤＮＡバリアント(ＤＮＡvariant)」は、本明細書では、ヒト集団において（その頻度に関わらず）、ヌクレオチド配列（アレルならびに染色体構造を含む）の変化が２つ以上存在するゲノム上の特定部位ならびにその変化の総体の概念として記載する。上記「ＤＮＡバリアント」におけるヌクレオチド配列の変化とは、１ヌクレオチド以上の置換、欠失、挿入および／または付加、重複を含め、あらゆる変化の総体を意味する（図１の下部を参照）。

【0024】

上記「ＤＮＡバリアント」のうち、集団内で頻度の高い（１％以上）変化であるとき「多型（Ｐ：Polymorphism）」と呼び、例えば、１塩基多型（Single Nucleotide Polymorphism、以降では「ＳＮＰ」と記載する）、コピー数多型（Copy Number Polymorphism、以降では「ＣＮＰ」と記載する）、マイクロサテライト多型（短鎖縦列反復配列: Short Tandem Repeat Polymorphism 、以降では「ＳＴＲＰ」と記載する)がある。また、集団内で頻度の低い（１％未満）変化であるとき「バリアント（Ｖ：Variant）」と呼び、例えば、１塩基バリアント（Single Nucleotide Variant、以降では「ＳＮＶ」と記載する）、コピー数バリアント（Copy Number Variant、以降では「ＣＮＶ」と記載する）がある。なお、本明細書では、上記「ＤＮＡバリアント」は、上述の通り、ヒト集団における頻度によらず、「多型」および「バリアント」を含む概念として記載する（図１の下部を参照）。

【0025】

１つの座位にある接合型を含むアレルの組み合わせの型（「アレルの型」）の総体は、各アレルのヌクレオチド配列および／または当該組み合わせに含まれているアレルの数によって決まる。上記ヌクレオチド配列の少なくとも１つがヒト集団に最も多い野生型ヌクレオチド配列ではない、および／または上記アレルの数が通常の２つでない、患者（つまり上記型が通常でない患者）に対する上記医薬の投与は、当該患者に所望されない影響を生じ得る。当該所望されない影響は、例えば、上記型が通常の患者と比べたときの、（ａ）上記医薬の薬効の低下、喪失もしくは過剰な上昇、（ｂ）上記医薬による副作用の発現もしくは増大、および／または（ｃ）上記医薬の投与前に生じていない特定疾患の高い発症率である。しかし、実際には、後述の〔実施形態２〕に例示する通り、上記所望されない影響は、１つの上記「アレルの型」のみでは現れず、多数の座位についての多数の「アレルの型」によって累積されたときに現れることが多い。

【0026】

したがって、図１に示すように、上記システムは、上述した一律の要因にしたがって医師が指定した患者Ａに対する医薬Ｂの投与計画（投与量Ｃの指定が含まれている）を、上記悪影響が患者Ａの遺伝型情報に合わせて抑えられているオーダーメイド投与計画（例えば医薬Ｂ’および投与量Ｃ’）に変更する提案を行う。投与計画を変更するための判断基準としては、（１）医薬Ｂの薬物動態学的要因、（２）医薬Ｂの薬力学的要因および（３）医薬Ｂによる副次疾患の発症リスクが挙げられる。後述する〔実施形態１〕では、（１）および（２）を上記判断基準にする例を説明する。後述する〔実施形態２〕では、（３）を上記判断基準にする例を説明する。後述する〔実施形態３〕では、（１）～（３）の組み合わせを上記判断基準にする例を説明する。なお、「薬物動態学（pharmacokinetics）」は、ある薬物と標的分子とが接触する確率を変化させる、薬物またはその代謝物の生体内における挙動を表し、「薬力学（pharmacodynamics）」は、ある物質（薬物）が生体内の標的物質に作用する強度を表す。上記「薬物動態学」および「薬力学」については、関連タンパク質の特徴とともに、〔実施形態１〕にも後述されている。

【0027】

（１）および（２）は、患者に投与される医薬Ｂの化学構造が、患者の体内で発現されているタンパク質と相互作用する程度（医薬Ｂの薬物動態学的要因または薬力学的要因）を適切に制御するために、利用される。（３）は、患者に固有の遺伝学的背景に基づくある疾患の発症リスクを、医薬の投与（人為行為）によって顕在化（つまり当該疾患を発症）させないために、利用される。

【0028】

図１の（発明のシステム）にあるグラフは、ある特定の疾患の発症リスクを視覚的に示している。当該グラフでは、ヒト母集団における遺伝的背景の頻度を縦軸に、各遺伝的背景と相関するある疾患への感受性（罹りやすさ）を横軸にしたとき、１つの疾患に対するヒト母集団の発症リスクはおよそ正規分布をとることが示されている。グラフに示す通り、ヒト母集団のうち、閾値の右側に存在する集団（横軸、閾値の破線および曲線に囲まれる部分／横軸および曲線に囲まれる部分）が、ある疾患を発症しやすい遺伝的背景を有している（例えば、Falconer DS (1965) The inheritance of liability to certain diseases estimated from the incidence among relatives. Ann Hum Genet 29:51-76; doi 10.1111/j.1469-1809.も参照）。ただし、閾値の右側に存在するヒト個体Ａ１およびＡ２は、高い発症リスクを有しているだけで、実際に発症しているとは限らない。Ａ１およびＡ２は非常に近い発症リスクを有している。しかし、例えば、Ａ１は未発症であるが、Ａ２は発症していることがあり得る。疾患の発症には種々の要因が関与するが、医薬の投与（ある疾患の遺伝的素因を疾患の発症につなげる人為的な環境要因）が未発症のＡ１にある疾患を発症させることを防ぐ目的で、上記（３）は利用される。

【0029】

患者Ａの遺伝型情報は、一例として、以下に示す２つの異なる方法により決定し得る（図１の下部参照）。例えば、当該患者から得られたゲノムの全ヌクレオチド配列を表す文字列（４種類のアルファベットATGCによって表記される約３０億文字、以降では「全長文字列」と記載する）のうち、少なくとも１つの座位に存在する既知のＤＮＡバリアントを含む部分ヌクレオチド配列を表す文字列（以降では「アレル文字列」と記載する）を抽出する。次いで、当該文字列を、標準的なヒトゲノムの全ヌクレオチド配列を表す全文字列（４種類のアルファベットATGCによって表記される約３０億文字、以降では「参照文字列」と記載する）と比較し、当該ＤＮＡバリアントのアレルの組み合わせの型（患者の「遺伝型」）を特定することによって決定され得る。なお、参照文字列は、アンサンブル（Ensembl、ＵＲＬ：http://ensembl.org）をはじめとした公共のデータベースから取得可能である。あるいは、別の方法として、患者Ａの遺伝型情報は、例えば、当該患者から得られたゲノムＤＮＡ試料の一部を、現行のマイクロアレイ技術（ゲノム網羅的な多型解析技術）などを用いて、「参照文字列」に対応する既知の全ＳＮＰを含むヌクレオチド配列からなる各断片と、ストリンジェントな条件（完全マッチの配列のみを許容する条件（温度、塩濃度））でハイブリダイズさせることによって、実験的手法により決定され得る。なお、患者の「遺伝型」情報の決定方法の詳細については、各実施形態内にも後述されている（特に、〔実施形態４〕においては、上記「全長文字列」を用いた情報解析による決定法について、具体例も含め、詳述されている）。

【0030】

本発明の係るいくつかの実施形態を、以下に詳細に説明する。

【0031】

〔実施形態１〕
本実施形態では、上記適合度が、上記患者に生じると予想される上記医薬の薬効に基づいて判断されることを例に説明する。本実施形態のシステムは、上記医薬の薬物動態学または薬力学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子が存在する座位および当該遺伝子に関連する座位にある接合型を含むアレルの組み合わせの型（「アレルの型」）を、上記遺伝型として少なくとも参照する。つまり、本実施形態のシステムは、当該遺伝子に関連する遺伝型（「アレルの型」）が上記医薬の薬効に影響する程度を表す情報（医薬薬効関連遺伝子情報）を参照して、上記適合度を決定する。

【0032】

（薬物動態学および薬力学に関与するタンパク質）
薬物の薬効は、薬物動態学に関与するタンパク質および／または薬力学に関与するタンパク質の遺伝学的多様性によって部分的に決定される。薬物動態学に関与するタンパク質としては、例えば、薬物の吸収、循環、送達、代謝および排泄に関与するタンパク質が挙げられる。つまり、薬物動態学は、薬物と標的分子とが接触する確率を変化させる、薬物またはその代謝物の生体内における挙動を指す。薬力学に関与するタンパク質は、薬物の標的分子であり得る。当該標的分子としては、例えば、受容体、シグナル分子、および薬物の薬理遺伝学的作用に関連する生物学的経路を構成するタンパク質が挙げられる。

【0033】

図２に示すように、投与計画提案システム（患者にとって好適な投与計画を提示するシステム）１は、コンピュータに内蔵されている制御部２、および表示装置（情報表示部）３を備えている。制御部２（図２）は、図２の情報取得部（医薬情報取得部、関連性情報取得部および遺伝型情報取得部）２１、適合度決定部２２および医薬情報変更部２３を備えている。図２の情報取得部２１、適合度決定部２２および医薬情報変更部２３は、制御部２（図２）におけるＣＰＵ（Central Processing Unit）に含まれている。制御部２（図２）は、図２の入力装置４（例えばキーボードおよび／またはマウス）、医薬薬効関連遺伝子情報ＤＢ５およびゲノム情報ＤＢ６と接続されている。図２の投与計画提案システム１は、入力装置４および上記の２つのＤＢ（データベース：すなわち、医薬薬効関連遺伝子情報ＤＢ５およびゲノム情報ＤＢ６）から取得した情報に基づいて制御部２（図２）によって生成された情報を、表示装置３（図２）を介してユーザに出力するシステムである。

【0034】

（投与計画提案システム１の処理）
医薬の有効性を向上させるために、図２の投与計画提案システム１が実行する処理の一例を、図３を参照して以下に説明する。入力装置４（図２）は、従来の一律の要因（主に、患者が患っている疾患の種類、当該疾患の重症度ならびに患者の年齢、体重および性別など）にしたがって、ユーザである医師によって入力された医薬情報３０１（図４）を情報取得部２１（図２）に送る（図３のＳ１工程）。図２の情報取得部２１は、医薬情報３０１（図４）に含まれている医薬名が表す薬剤の名称と、当該薬剤の薬効と関連する遺伝子の名称と、当該遺伝子に関連する既知のＤＮＡバリアント（例えばＳＮＰ）における全通りの「遺伝型」と、当該遺伝型に応じた当該薬剤の薬効とを記述している関連性情報３１１（図４）を、図２の医薬薬効関連遺伝子情報ＤＢ５（例えば、ＤＧＩｄｂ：Drug Gene Interaction database、ＵＲＬ：http://dgidb.org/の情報を元に構築可能）から取得する（図３のＳ２工程で「ＹＥＳ」）。図２の情報取得部２１は、医薬情報３０１（図４）に記載された「患者ＩＤ」情報、および関連性情報３１１（図４）に含まれている遺伝子名に基づいて、患者ＩＤおよび遺伝子に対応する患者の遺伝型情報を、図４の関連性情報３１１に記載の「遺伝型」の表記法にしたがった記号として、ゲノム情報ＤＢ６（図２）から取得する（図３のＳ３工程で「ＹＥＳ」）。情報取得部２１（図２）は、取得した医薬情報３０１（図４）、関連性情報３１１（図４）、およびゲノム情報ＤＢ６（図２）から取得した患者の遺伝型情報を適合度決定部２２（図２）に送る。

【0035】

なお、図３のＳ２工程で「ＮＯ」（例えば、開発されてから間もない薬剤であるため、関連性情報が存在しない）のとき、図２の情報取得部２１は、医薬情報３０１（図４）を表示装置３（図２）に送る（図３のＳ９工程）。図２の表示装置３が上記医薬情報を表示し、投与計画提案システム１（図２）は処理を終了する。また、図３のＳ３工程で「ＮＯ」（例えば、患者における特定の遺伝子に対応する遺伝型情報が、まだ決定されていない）のとき、情報取得部２１（図２）は、医薬情報３０１（図４）を表示装置３（図２）に送る（図３のＳ９工程）。表示装置３（図２）が上記医薬情報を表示し、図２の投与計画提案システム１は処理を終了する。

【0036】

図２の適合度決定部２２は、関連性情報３１１（図４）およびゲノム情報ＤＢ６（図２）から情報取得部２１（図２）を介して取得した患者の遺伝型情報に基づいて医薬情報３０１（図４）の適合度を決定する（図３のＳ４工程）。図３のＳ４工程の詳細を、図４を参照して説明する。

【0037】

図４に示されている関連性情報３１１は、医薬名に対応する有効成分（医薬名：フェニトイン（抗てんかん薬））、当該有効成分の薬物動態学に関与するタンパク質をコードする遺伝子（関連遺伝子：CYP2C9（薬剤代謝酵素遺伝子））、当該遺伝子上に存在する既知のＳＮＰ（ＳＮＰ部位：rs1057910）、ＳＮＰ（rs1057910）における記号化された「遺伝型」の総体（遺伝型：「*1/*1」、「*1/*3」および「*3/*3」）、および各遺伝型に対応する有効成分の代謝率（薬効に対応）（代謝率（薬効）：「±０」、「－１」および「－２」）を含んでいる関連性情報を示している。フェニトインは、強直間代発作(全般痙攣発作、大発作)、焦点発作（ジャクソン型発作を含む）などのてんかんの痙攣発作、自律神経発作、精神運動発作などの症状を緩和する効果を示す薬剤である。

【0038】

関連性情報３１１（図４）では、CYP2C9のコード領域内の１０７５位にＳＮＰ（rs1057910）が存在し、その遺伝型のタイプ「*1」は野生型アレルを表し、実際のヌクレオチドの塩基の種類は「アデニン（A）」である。また、遺伝型のタイプ「*3」は、フェニトインの代謝率が低下することが知られている低代謝型アレルを表し、実際のヌクレオチドの塩基の種類は「シトシン（C）」である。関連性情報３１１（図４）には、集団内での頻度が最も多いCYP2C9の遺伝型（正常型）「*1/*1」（実際のヌクレオチドの組み合わせの型：「A/A」）に対応するフェニトインの代謝率（薬効）「±０」を基準にして、特定の患者の遺伝型が低代謝型アレル「*3」（実際のヌクレオチドの塩基：「C」）を含んでいる数（無名数）だけ差し引かれた代謝率（薬効）が示されている。つまり、関連性情報３１１（図４）は、従来の一律の要因にしたがうフェニトインの投与が、遺伝子CYP2C9の１０７５位にあるＳＮＰのヌクレオチド変化の組み合わせの型（「A/A」、「A/C」または「C/C」）に応じて異なる記号化された遺伝型（「*1/*1」、「*1/*3」または「*1/*1」）を有している患者に対して、異なる代謝率（薬効）（「±０」、「－１」または「－２」）を示すことを表している。

【0039】

以上に説明した図３のＳ４工程にしたがって、適合度決定部２２（図２）は、医薬情報３０１（図４）、関連性情報３１１（図４）、および患者の遺伝型情報として「*1/*3」を情報取得部２１（図２）から取得しているとき、医薬情報３０１（図４）におけるフェニトインの代謝率（薬効）の値を「－１」と決定する。なお、上記「*1/*3」は、患者におけるCYP2C9の「アレルの型」がヘテロ接合型であることを表す遺伝型情報である。当該遺伝型情報は、医薬情報３０１（図４）に記述されている「患者ID：123456789」および関連性情報３１１（図４）に記述されている「関連遺伝子：CYP2C9」に基づいて、情報取得部２１（図２）によってゲノム情報ＤＢ６（図２）から取得されている。

【0040】

なお、図４の医薬情報３０１に含まれている医薬名Ｍ（medicine）に関連する遺伝子が２つ存在する（図４の関連性情報３１１に２つ遺伝子名Ｇ（gene）１およびＧ２が記述されている）とき、情報取得部２１（図２）は、遺伝子名Ｇ１およびＧ２に対応する２つの関連性情報Ｒ（relationship）１およびＲ２、ならびに患者の遺伝型情報Ｇｔ（genotype）１およびＧｔ２を適合度決定部２２（図２）に送る。２つの関連性情報Ｒ１およびＲ２、ならびに２つの患者の遺伝型情報Ｇｔ１およびＧｔ２を受け取った適合度決定部２２（図２）は、当該医薬名に対応する適合度の要素Ｆ（factor）の値を、各遺伝子名Ｇ１およびＧ２ごとに決定し、２つの値（例えば、Ｇ１：±０、Ｇ２：－２）を合計した値「－２」を医薬Ｍの適合度として決定する。

【0041】

以上の説明では上記適合度の要素として、フェニトインの代謝率（薬効）を例示している。薬剤および薬剤に関与する遺伝子の種類に応じて、適合度の要素は変化する。例えば、図４の関連性情報３１２には、薬物動態学的要因により、抗血小板薬であるクロピドグレル硫酸塩（プロドラッグ、以降では、単に「クロピドグレル」と記載する）が、CYP2C19（薬剤代謝酵素遺伝子）によってクロピドグレルの活性化合物に変換される代謝率（薬効に対応）が用いられている。クロピドグレルは、ＡＤＰ（アデノシン2リン酸）の働きを阻害し、血小板の活性化に基づく血小板凝集を抑え、血栓の形成を抑え血管をつまらせないようにする薬剤であり、通常、虚血性脳血管障害の再発の抑制、末梢動脈疾患における血栓・塞栓形成の抑制などに用いられる。また例えば、図４の関連性情報３１３には、薬力学的要因により、高血圧症治療薬であるペリンドプリルエルブミン（有効成分）の標的分子であるアンジオテンシン転換酵素（以降では、「ＡＣＥ」と記載する）に対する直接的な作用（つまり薬効）が用いられている。ペリンドプリルエルブミンはプロドラッグであり、経口吸収後ジアシド体（ペリンドプリラート）に加水分解され、このジアシド体が血中および組織中のＡＣＥを特異的に阻害し、昇圧物質であるアンジオテンシンＩＩの生成を抑制し、末梢血管抵抗を減少させる。１つの薬剤の代謝率および薬効（適合度）にそれぞれ関与する複数のアレルに、多型やバリアントが知られているとき、適合度の要素Ｆ(factor)の数と同じ関連性情報（図２の医薬薬効関連遺伝子情報ＤＢ５に格納）ならびに患者の遺伝型情報（図２のゲノム情報ＤＢ６に格納）を、情報取得部２１（図２）は取得し、適合度の要素ごとにＦ１、Ｆ２・・・Ｆｎの値を決定し、合計することにより最終的な適合度を算出する。

【0042】

図２の適合度決定部２２は、関連性情報３１１（図４）において、上述の通り、CYP2C9内のＳＮＰ（rs1057910）に関する遺伝型情報としてヘテロ接合型「*1/*3」を取得しているとき、通常の遺伝型（正常型）「*1/*1」に対応する代謝率（薬効）の値「±０」、およびヘテロ接合型「*1/*3」に対応するフェニトインの代謝率（薬効）の値「－１」を合計した値「－１」を、医薬情報３０１（図４）の代謝率（薬効）に関する適合度（１だけ低い）として決定する。適合度決定部２２（図２）は、医薬情報３０１（図４）および適合度「－１」を医薬情報変更部２３（図２）に送る。

【0043】

図２の医薬情報変更部２３は、負の値である適合度「－１」を低いと判断する（図３のＳ５工程）。医薬情報変更部２３（図２）は、代謝率（薬効）「－１」にしたがって、医薬情報３０１（図４）における一日服用量のうち、維持投与量（初期投与期間の経過後に継続的に投与される薬剤の投与量で、医薬情報３０１（図４）に記載された「１日服用量（維持量）」）を１単位（１単位＝医薬情報３０１に記載の２５％）だけ減少させ、薬効「±０」にする（図３のＳ６工程）。図３のＳ６工程における変更が「一日服用量（維持量）」である（図３のＳ７工程での判断は「ＮＯ」）ので、上述の通り、医薬情報変更部２３（図２）は「一日服用量（維持量）」を３００ｍｇから２５％減じた投与量として、２２５ｍｇに変更した変更医薬情報３０２（図４）を表示装置３（図２）に送る。なお、初期投与量に変更は無く、図４の医薬情報３０１に記載された「一日服用量（初期量）３００ｍｇ」」のままである。表示装置３（図２）が変更医薬情報３０２（図４）を表示し、投与計画提案システム１（図２）は処理を終了する。なお、図４の変更医薬情報３０２における一日服用量が投与限界を超えるとき、医薬情報変更部２３（図２）は、変更医薬情報３０２（図４）における医薬の変更を実行する（図示せず）。

【0044】

以上の例示した図３のＳ４工程と異なり、適合度決定部２２（図２）は、ゲノム情報ＤＢ６（図２）から患者の遺伝型情報として正常型「*1/*1」を取得しているとき、フェニトインの代謝率（薬効）の値を「±０」と決定し、医薬情報変更部２３（図２）に送る。医薬情報変更部２３（図２）は、代謝率（薬効）の値「±０」を低くないと判断し、医薬情報３０１（図４）を表示装置３（図２）に送る。表示装置３（図２）が上記医薬情報を表示し、投与計画提案システム１（図２）は処理を終了する。

【0045】

また、上述の例では医薬情報に対する変更は医薬の種類の変更ではなかったので、図２の医薬情報変更部２３は図３のＳ７工程で判断「ＮＯ」を行った。しかし、例えば、下記条件にあてはまるとき、医薬情報変更部２３（図２）は医薬の種類を変更する。条件：医薬情報に記述されている医薬名が「クロピドグレル」であり、かつ情報取得部２１（図２）が関連性情報３１２（図４）であり、かつゲノム情報ＤＢ６（図２）から取得した患者の遺伝型情報が「*2/*2」、「*3/*3」または「*2/*3」のいずれかであるため、代謝率（薬効）が非常に低い「－２」。上述の通り、クロピドグレルは、プロドラッグであり、その活性化合物に変換されない限り、薬効を生じない。つまり、上記条件にあてまるとき、有効成分であるクロピドグレルの活性化合物は、投与量に関わらず、患者の体内にほとんど産生されない。したがって、投与量の増加は薬効を見込めないので、図２の医薬情報変更部２３（図２）は医薬の種類を変更する。医薬情報変更部２３（図２）は、医薬名を変更した（図３のＳ７工程で判断「ＹＥＳ」に該当する）医薬情報を情報取得部２１（図２）に送り、図３の処理Ｓ２工程に戻る。なお、図４の関連性情報３１１～３１３、およびその他の関連事項の詳細については、本実施形態における項目（関連性情報３１１～３１３）にて後述されている。

【0046】

以上の通り、本実施形態の投与計画提案システム１（図２）は、医師の指定した医薬情報３０１（図４）に記載された医薬の種類またはその用量を、患者の「遺伝型」（当該医薬の薬効に影響を与える遺伝子と関連するアレルの組み合わせとしての患者の「遺伝型」）に適合していないと判断したとき、変更する。したがって、投与計画提案システム１（図２）は、従来の一律の要因にとらわれずに、患者の遺伝型に応じて薬効に優れたオーダーメード投与計画を提案できる。

【0047】

投与計画提案システム１（図２）が患者にとって適切な投与計画を提示するための遺伝型情報および関連性情報の詳細を、以下に説明する。

【0048】

（患者の遺伝型情報）
遺伝型情報は、患者に固有な、１つの座位に存在するアレル（本実施形態では１つの遺伝子に関連するアレル）の組み合わせの型（「アレルの型」）を表している。当該「アレルの型」の決定には、大きく分けて２通りの方法がある。当該方法は、患者から得られたゲノム全長の構造を表す情報（「全長文字列」）を用いる「方法１」、および患者由来のゲノムＤＮＡ試料を用いて、集団内で頻度の高く、かつ自動解析に適したＤＮＡバリアントのみ（例えば、ＳＮＰ）を対象に、ゲノム網羅的な多型解析による実験的手法を用いる「方法２」である。

【0049】

前者の「方法１」は、大規模並列ＤＮＡ塩基配列決定法（次世代塩基配列決定法）を利用して実施され得る。大規模並列ＤＮＡ塩基配列決定法では、非常に多くの（時には数百万もの）ヌクレオチド配列を含む複雑なＤＮＡサンプルを、同時かつ均等に配列決定できる。このため、大規模並列ＤＮＡ塩基配列決定法は、従来のジデオキシ塩基配列決定法（サンガー法）と比較して、患者由来の血液細胞や各種組織などから定法により抽出されたゲノムＤＮＡ試料を用いて、短時間かつ低コストで、当該患者の全ゲノム(約３０億のヌクレオチド数)に対応する文字列（「全長文字列」）情報に変換することが可能である。上記「全長文字列」に含まれている文字もしくは文字列（およびそれらの位置）をすべて決定し、ヒトゲノムの参照ヌクレオチド配列を表す文字列（「参照文字列」）と比較することによって、患者のゲノム上の特定の座位に関する遺伝型を決定できる。

【0050】

例えば、ある座位に存在し得るアレルのヌクレオチド配列を表す文字列（「アレル文字列」）および集団内で当該アレル間にヌクレオチド配列の変化を生じている位置（既知のＤＮＡバリアント）を表す情報は、集団での頻度の高い場合（例えば、ＳＮＰ）、一般に利用可能なＤＢ（例えば、dbSNP（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/））に格納されている。したがって、１つの座位に関するアレル文字列の組み合わせの型（「アレルの型」）のうち、「全長文字列」がどの型を含んでいるかを決定することによって、患者の有している１つの座位に関する遺伝型を決定できる。一例として、患者の遺伝型情報の決定過程の概略を、以下に説明する。
・一般に利用可能なＤＢ（例えば、上述したdbSNP）に格納されている既知のＤＮＡバリアントの位置を表す上記情報に基づいて、「全長文字列」に含まれている、上記「アレル文字列」における、当該ＤＮＡバリアントの両側の位置に隣接する２つの文字列（例えば約１０～１００文字）を決定する
・「全長文字列」における上記２つの文字列（すなわち、当該ＤＮＡバリアントの両側の位置に隣接する２つの文字列）が「参照文字列」と完全一致する位置を、周知の文字比較アプリケーションを用いて決定する
・「全長文字列」と「参照文字列」の間で、上記２つの文字列が完全一致する位置に挟まれている当該ＤＮＡバリアントに対応する文字（列）の一致、不一致にしたがって、「全長文字列」にある当該ＤＮＡバリアントの「アレルの型」（すなわち、患者の「遺伝型」）を決定する。

【0051】

なお、上述した「全長文字列」を用いた情報解析による「患者の遺伝型情報」の決定方法(「方法１」)の詳細については、具体例も含め、〔実施形態４〕に後述されている。

【0052】

一方、上述した後者の「方法２」（ゲノム網羅的な多型解析による実験的手法を用いた方法）としては、上記ＤＮＡバリアントが、集団内で頻度の高く、かつ自動解析に適したＤＮＡバリアント（例えば、ＳＮＰ、またはゲノムにおける１から数ヌクレオチドの欠失もしくは挿入（インデル））であるとき、すでに商業化（市販キットおよび委託実施サービスの存在）されているマイクロアレイ技術は、多数（数万～数十万）のゲノム断片における多型の種類を短時間に決定可能である。マイクロアレイ技術の詳細については、キットのマニュアルまたは委託業者のＨＰを参照すればよい。

【0053】

以上の通り、患者の遺伝型情報は、上述した前者の「全長文字列」情報を用いる「方法１」および／または後者のゲノム網羅的な多型解析による実験的手法を用いる「方法２」によって（またはこれらの方法の実施の間に）決定され得る。したがって、図２のゲノム情報ＤＢ６に格納されている患者の遺伝型情報は、（１）「全長文字列」（患者のゲノム情報）、（２）互いに関連付けられている患者の「遺伝型」を表す情報および当該患者を表す情報、ならびに（３）２つの当該情報が記号化されている情報（例えば、上述した図４の関連性情報３１１に記載された「遺伝型」を参照）の少なくとも１つであり得る。上記遺伝型情報は、（２）または（３）であることが好ましい。上記遺伝型情報として（２）または（３）を用いることは、投与計画提案システム１（図２）およびゲノム情報ＤＢ６（図２）に求められる性能を小さくし、投与計画提案システム１（図２）の処理速度を向上させ得る。また、上記遺伝型情報として（３）を用いることは、記号の意味を解読できない不特定多数の第三者に（１）および（２）を秘匿できる。例えば、図４の関連性情報３１２に示すように、薬剤代謝酵素遺伝子CYP2C19内に存在するＳＮＰ(rs4244285)について決定された「遺伝型」は、記号化（「*1/*1」、「*1/*2」、「*1/*3」、「*2/*2」、「*2/*3」または「*3/*3」）され得る。

【0054】

患者の遺伝型情報としての（２）および（３）を生成するための個々のＤＮＡバリアントの「アレルの型」は、集団内での頻度を基準にしたＤＮＡバリアントの種類（決定範囲）に応じて、２段階に分けて決定され得る（図１の下部を参照）。第１段階として、まず集団内で１％以上の頻度であり、かつ自動解析にも適したＤＮＡバリアントとして、既知の全ＳＮＰのみがゲノム網羅的に決定され、その情報は、ＤＢ、記録媒体または記憶装置（図示せず）に格納される。また、上記の全ＳＮＰの解析に基づく患者の「遺伝型」情報が、ゲノム情報ＤＢ６（図２）に格納される。なお、全ＳＮＰに関する「アレルの型」（患者の「遺伝型」）の決定には、上述した通り、当該患者のゲノムＤＮＡ試料を用いた実験的手法による「方法２」により、決定され得る。すなわち、まず上記ゲノムＤＮＡ試料は、患者の末梢血、口腔内細胞または頬粘膜などから定法により抽出される。続いて、上記試料を用いて、現行のマイクロアレイ技術によるゲノム網羅的な多型解析による実験的手法により、既知の全ＳＮＰに関する「アレルの型」（患者の「遺伝型」）は決定され得る。あるいは、上記の全ＳＮＰに関する患者の「遺伝型」（「アレルの型」）を、上述した「全長文字列」（患者のゲノム情報）を用いた情報解析による「方法１」により、決定してもよい（図１の下部を参照）。

【0055】

次いで、第２段階として、必要に応じて、上記ＤＢ、記録媒体または記憶装置に格納されていない残りのＤＮＡバリアントに関する「アレルの型」（患者の「遺伝型」）が、「全長文字列」情報（患者のゲノム情報）を用いた「方法１」により決定される。上記「残りのＤＮＡバリアント」としては、集団内で頻度の低いＤＮＡバリアント（例えば、ＳＮＶ、ＣＮＶ）、または自動解析に適しないＤＮＡバリアント（例えば、ＣＮＰ、ＳＴＲＰ、あるいはその他の特殊なＤＮＡバリアント）などが想定される（図１の下部を参照）。残りのＤＮＡバリアントの「アレルの型」（患者の「遺伝型」）は、入力装置４（図２）に対する医薬情報３０１（図４）の入力後に決定される。図２の投与計画提案システム１は、上述の通り、医薬情報３０１（図４）に含まれている医薬名に基づいて、医薬薬効関連遺伝子情報ＤＢ５（図２）から、薬剤の薬効と関連する遺伝子の名称を取得する。投与計画提案システム１（図２）は、当該名称に基づいて、最新のゲノム情報ＤＢ６（図２）を検索して、必要なＤＮＡバリアントに関する「アレルの型」（すなわち、患者の遺伝型情報）が格納されていない場合、上述した通り、「参照文字列」情報を検索して、残りのＤＮＡバリアントが存在するゲノム上の座位を、指定する。投与計画提案システム１（図２）は、当該座位のみに存在する残りのＤＮＡバリアントの「アレルの型」（患者の「遺伝型」）を、上記文字列（「全長文字列」）を用いた「方法１」により決定する。投与計画提案システム１（図２）は、決定された残りのＤＮＡバリアントの「アレルの型」（患者の遺伝型情報）を上記ゲノム情報ＤＢ６（図２）、ならびに上記ＤＢ、記録媒体または記憶装置に格納する（図示せず）。なお、上記文字列（「全長文字列」）情報を用いたＤＮＡバリアントの「アレルの型」（患者の遺伝型情報）の決定方法（「方法１」）は、具体例を含め、後の項目〔実施形態４〕にも詳述されている。

【0056】

図２には、ゲノム情報ＤＢ６は、ネットワーク上に存在する構成として示されているが、制御部２（図２）に内蔵されている記憶部もしくは記録媒体を読み取り可能な読み取り部、または制御部２（図２）に接続されている外部記憶装置または記録媒体を読み取り可能な読み取り装置として、代替可能である。

【0057】

上記（２）または（３）である上記遺伝型情報は、最新の報告に基づいて更新され得る。当該報告は、ある遺伝子に関連した新たなＤＮＡバリアント、ならびに当該ＤＮＡバリアントに関する「アレルの型」（「遺伝型」）の総体の報告である。上述した通り、上記「全長文字列」情報（患者のゲノム情報）を用いた「方法１」により、既存の報告および最新の報告に基づいて新たな（２）または（３）を生成できる。

【0058】

図３および図４を参照して説明した、投与計画提案システム１（図２）が実行する処理として、上述した通り、２段階に分けて、ゲノム情報ＤＢ６（図２）から、患者の遺伝型情報として（２）および（３）を取得する例を示した。すなわち、第１段階として、既知のＤＮＡマイクロアレイ技術を利用した実験的手法を用いる「方法２」（または、「全長文字列」情報（患者のゲノム情報）を用いた「方法１」）により決定した当該患者の全ＳＮＰ解析情報を、ゲノム情報ＤＢ６（図２）に格納する。続いて、第２段階として、必要に応じて、「全長文字列」情報（患者のゲノム情報）を用いた「方法１」により、残りのＤＮＡバリアント情報の解析を実施する。

【0059】

しかし、図２の制御部２が、上述した第１段階として当該患者の全ＳＮＰ解析情報をゲノム情報ＤＢ６（図２）に格納せずに、最初から、第２段階として、必要に応じて、特定のＤＮＡバリアントの「アレルの型」（患者の「遺伝型」）を決定するため、「全長文字列」情報（患者のゲノム情報）を用いた「方法１」を実行してもよい。すなわち、制御部２（図２）が、ゲノム情報ＤＢ６（図２）から（１）「全長文字列」（患者のゲノム情報）を取得し、（１）に含まれているアレル文字列を抽出し、患者のゲノム上にある特定の１つの座位、あるいは複数の座位に関する遺伝型を決定する上述の手順を実行してもよい。例えば、最初から、特定のＳＮＰや新規のＳＮＶに関する患者の「遺伝型」（「アレルの型」）を、個別的に、上述した「全長文字列」情報（患者のゲノム情報）を用いた「方法１」により、決定してもよい。つまり、集団内の頻度や自動解析の適性などの条件に関わらず、あらゆるＤＮＡバリアントに対して、最初から、「全長文字列」情報を用いる「方法１」を適用してもよい（図１の下部を参照）。

【0060】

あるいは、状況次第で、例えば、「全長文字列」情報（患者のゲノム情報）が、まだゲノム情報ＤＢ６(図２)に格納されていない場合、特定のＳＮＰや新規のＳＮＶに関する患者の「遺伝型」に対して、あえて、時間や労力を必要とする個別的な実験手技による方法を用いてもよい。例えば、上述した特定のＳＮＰや新規のＳＮＶに関する患者の「遺伝型」に対して、アレル特異的プライマーを使用したＰＣＲによる現行の増幅抵抗性変異システム(特異的な点変異を検出する技術であり、正常アレルと１塩基違う変異アレルを区別できる方法)などの解析技術を利用して、個別的に、遺伝型を特定してもよい。

【0061】

個人情報を保護する観点から、図２のゲノム情報ＤＢ６の情報は暗号化されているか、またはゲノム情報ＤＢ６（図２）の情報には、アクセス制限が設けられていてもよい。上記暗号化およびアクセス制限は、情報技術分野で公知の手法によって、実現され得る。個人情報を保護する類似の観点から、上記システムは、ゲノム情報ＤＢ６（図２）ではなく、記録媒体に記録されている遺伝型情報を取得してもよい。

【0062】

（関連性情報３１１～３１３）
本実施形態では、上記遺伝型は、図４の関連性情報３１１に示されている通り、薬物動態学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子に関する遺伝型である。図４の関連性情報３１１は、医薬および遺伝子の関連性（特に有効成分の代謝速度が、遺伝子の遺伝子機能と関連したアレルの遺伝型によって受ける影響）を表している。

【0063】

関連性情報３１１（図４）には、フェニトインに対する薬物動態学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子としてCYP2C9遺伝子が示されている。CYP2C9遺伝子には、酵素活性に関連するＳＮＰ（rs1057910：図４の関連性情報３１１を参照）の存在が証明されている。変異アレルを含むCYP2C9遺伝子によって発現されるタンパク質は、抗てんかん薬の有効成分であるフェニトインを酸化する（代謝する）活性が低い。関連性情報３１１（図４）に示されている通り、活性が低いCYP2C9は、フェニトインの代謝速度を下げる（代謝率（薬効）：「－１」または「－２」）ので、フェニトインの循環時間を必要以上に延長し得る。循環時間の延長は、特に長期にわたる薬剤の投与に対して、副作用の増大および薬効の過剰（いずれも有害事象である）をもたらす。

【0064】

図４の関連性情報３１２には、クロピドグレルの薬物動態学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子としてCYP2C19遺伝子が示されている。CYP2C19遺伝子内に存在する既知のＳＮＰ(rs4244285)には、いくつかの変異アレルの型が存在し得ることが知られている（図４の関連性情報３１２を参照）。当該変異アレルを含むCYP2C19遺伝子によって発現されるタンパク質は、クロピドグレルのように酸化を受けて薬効を発揮する医薬の体内における代謝を行わない、または当該代謝を弱める。つまり、変異アレルを含むCYP2C19遺伝子は、関連性情報３１２（図４）に示されている通り、患者の遺伝型によってはクロピドグレルの活性化合物への代謝率を下げる（代謝率（薬効）：「－１」）、または当該代謝率を実質的に０にする（代謝率（薬効）：「－２」）。なお、「推奨される治療方針（用量調整）」（CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS 89(5): 662-673, 2011およびOrgan Biology 21(2): 247-253, 2014などを参照）にしたがって、医薬情報に記述されている一日投与量が投与限界量に近いとき、図２の医薬情報変更部２３は、負の値の代謝率（代謝率（薬効）：「－１」および「－２」）に対して、一律に医薬の種類の変更を実行してもよい。

【0065】

他の例である図４の関連性情報３１３には、特殊なＤＮＡバリアントの一つとして、ペリンドプリルエルブミンの薬力学に関与するタンパク質（直接的な標的タンパク質）をコードしている遺伝子としてＡＣＥ遺伝子には、そのイントロン１５内に短鎖散在反復配列であるAlu配列の欠失／挿入の多型が含まれ得ることが知られている。Alu配列が挿入された遺伝子は、スプライシング異常またはエクソン欠失などを生じるため、Alu配列を欠失している当該遺伝子と比べて、異常なタンパク質の発現またはタンパク質の異常な発現パターンを高頻度に示す。つまり、Alu配列が挿入されたＡＣＥ遺伝子を有している個体には、ペリンドプリルエルブミンの薬効が低いか、またはほとんどない。例えば、ＡＣＥ遺伝子内にAlu配列が挿入されたアレルを１つ保持するヘテロ接合体（「Alu+/Alu-」）の場合、薬効「－１」と決定する。あるいはAlu配列が挿入されたアレルを２つとも保持するホモ接合体（「Alu+/Alu+」）の場合は、薬効「－２」と決定する（図４の関連性情報３１３を参照）。

【0066】

図４の関連性情報３１１～３１３には、医薬の薬物動態学または薬力学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子、当該遺伝子の遺伝型および当該遺伝型に応じて変化する適合度の要素のそれぞれを表す情報が含まれている。上記情報（図４の関連性情報３１１～３１３）に記載された関連性情報（医薬、関連遺伝子、遺伝型、ならびに薬効情報）、およびその他の医薬に関する関連性情報は、公知の文献（例えば、CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS 89(5): 662-673, 2011のTabel 1、ならびにOrgan Biology 21(2): 247-253, 2014の表１および表２などを参照）にまとめられており、容易に入手可能である。Organ Biology 21(2): 247-253, 2014の表１は、旧版の医療用医薬品集から抜粋されている。最新の医療用医薬品集の内容は、書籍名「JAPIC医療用医薬品集2020（発行日：2019年8月30日、発売元：丸善出版株式会社）を参照すればよい。CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS 89(5): 662-673, 2011のタイトルの一部「An Update of Guideline」および医療用医薬品集における内容の更新などから明らかな通り、上記情報（図４の関連性情報３１１～３１３）の関連性情報、ならびにその他の医薬に関する関連性情報は、新情報の追加および旧情報の更新によって、今後もより拡充され、かつより精度を増す。したがって、関連性情報３１１～３１３（図４）、ならびにその他の医薬に関する関連性情報は、本実施形態の実施時における最新の情報に基づいて作成されることが好ましい。例えば、関連性情報３１１～３１３（図４）、ならびにその他の医薬に関する関連性情報は、人工知能（Artificial Intelligence、以降では「ＡＩ」と記載する）によって生成され得る（図１を参照）。上記新情報の追加の入力を受けたＡＩは、旧情報の更新に使用される新たな、医薬および遺伝子の関連性を出力し得る。

【0067】

上記情報（図４の関連性情報３１１～３１３）のうち、遺伝型に応じて変化する適合度の要素（例えば、代謝率および薬効）を表す情報は、上記公知の文献や資料に記載の関連性情報にしたがって、任意に記述され得る。関連性情報３１２（図４）には、薬剤代謝酵素遺伝子CYP2C19内のＳＮＰ(rs4244285)における各遺伝型に対応する代謝率（薬効）の値は、「±０」、「－１」および「－２」と記述されている。例えば、Organ Biology 21(2): 247-253, 2014には、「CYP2C19の遺伝子多型では、CYP2C19*2と*3タイプが重要である．いずれも活性の消失を伴うタイプであるため、この2種類の対応の組み合わせで酵素欠損者と診断される．」と記載されている。この記載にしたがって、関連性情報３１２（図４）における代謝率（薬効）の値「－２」を「消失」に書き換えてもよい。関連性情報３１２（図４）における代謝率（薬効）「消失」は、例えば、プロドラッグであるクロピドグレルがCYP2C19によってその活性化合物に代謝されない（薬効成分に変換されない）ことを表し得る。したがって、代謝率（薬効）「消失」を、図２の適合度決定部２２は「－∞（医薬が適合しない）」と判断し、医薬情報変更部２３（図２）は医薬情報３０１（図４）における医薬名を代替薬に変更する。このとき、代替薬がなければ、投与量を「０」に変更した変更医情報をユーザに出力してもよい。

【0068】

なお、本発明の対象となる薬剤および遺伝型は、当然、上記に示したものに限定されず、様々な薬剤および遺伝型を対象とすることができる。例えば、薬物動態学的要因に関する遺伝型の例としてトランスポーターの遺伝子多型の例を挙げれば、以下の通りである。

【0069】

脂質異常治療薬であるHMG-CoA還元酵素阻害薬（ブラバスタチン、アトルバスタチンなど）は、肝臓に選択的に取り込まれて薬効を示すが、その取り込みにトランスポータータンパク質OATP1B1（Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1）が重要な働きをしている。そのOATP1B1をコードする遺伝子内のＳＮＰのうち、アミノ酸置換を伴う変異型（塩基変化：「521T>C」）では、正常型と比較して、肝臓への取り込みの減少により、経口投与されたブラバスタチンやアトルバスタチンなどの薬物は、代謝、胆汁中排泄を免れて中心静脈を流れるため、血中濃度が上昇する。その結果、血中の薬物濃度が治療濃度域より高い状態になり、薬物中毒などの副作用を起こすリスクが高い。そこで、正常型（遺伝型：「T/T」）の薬効の値「±０」に比べて、ヘテロ接合型は「－１」（遺伝型：「T/C」）、ホモ接合型（遺伝型：「C/C」）は「－２」低いと決定し得る。

【0070】

また、薬力学的要因に関する遺伝型の例として薬物受容体の遺伝子多型の例を挙げれば、以下の通りである。

【0071】

薬物受容体タンパク質β_２－アドレナリン受容体（ADRB2）をコードする遺伝子内のＳＮＰのうち、アミノ酸置換を伴う変異型（塩基変化：「46A>G」）では、気管支拡張薬クレンブテロール塩酸塩などのβ_２作動薬の投与により、ADRB2をコードする遺伝子の発現量が減少するダウンレギュレーションが起こる。その結果、気管支喘息の重症化やβ_２作動薬への反応性が低下する。そこで、正常型受容体（遺伝型：「A/A」）の薬効の値「±０」に比べて、ヘテロ接合型（遺伝型：「A/G」）は「－１」、ホモ接合型（遺伝型：「G/G」）は「－２」低いと決定し得る。

【0072】

また、ADRB2遺伝子の別の変異（塩基変化：「491C>T」）では、β_２受容体作動薬などのアゴニストとの結合能が、正常型（遺伝型：「C/C」）の４分の１に低下して、β_２作動薬への反応性が低下する。そこで、正常型の薬効の値「±０」に比べて、ヘテロ接合型（遺伝型：「C/T」）は「－１」、ホモ接合型（遺伝型：「T/T」）は「－２」低いと決定し得る。

【0073】

以上の通り、薬物動態学および薬力学に関する図４の関連性情報３１１～３１３（上記追加の実例内容を含む）は、医師の指定した投与計画が特定の患者に対して低い適合度を有しているとき、当該低い適合度を改善させる提案として、投与量（増加または減少）の変更または医薬の変更を、少なくとも記述している。医薬情報３０１（図４）の適合度を判断する基準として関連性情報３１１～３１３（図４）を使用する投与計画提案システム１（図２）は、低い適合度の改善を求める提案を医師に提示可能である。

【0074】

（その他）
上記システムを実行するプログラム全体は、外部（ユーザの使用するコンピュータ）からアクセス可能なイントラネットまたはインターネットを介して実行可能である。上記システムは、ユーザに出力した情報を、紙面に印刷するための印刷装置（例えばプリンタまたは複合機）と接続されていてもよい。

【0075】

〔実施形態２〕
本実施形態では、上記適合度が、医薬の投与によって治療対象でない疾患を発症する素因（発症リスク）に基づいて判断されることを例に説明する。本実施形態に係るシステムは、ヒトゲノム上の多数の座位に関するアレルの組み合わせの型の集合を、上記遺伝型として参照するが、本実施形態はこれに限定されず、１つまたは少数の座位に関するアレルの組み合わせの型の集合を、上記遺伝型として参照し得る（例えば、「単一遺伝子疾患」の実例について、後述されている）。当該遺伝型により上記素因の有無を決定する。つまり、本実施形態のシステムは、医薬の投与と関連して疾患を発症する素因を表す情報（医薬関連疾患情報）を参照して、上記適合度を決定する。つまり、本実施形態は、患者が遺伝学的に発症しやすいが、未だ発症していない疾患の、当該疾患に対する禁忌薬（投薬を行ったときに病状を悪化させる、深刻な副作用が出現する、薬の効果が弱まるなどの可能性が高まることが知られている医薬品）の継続的かつ多量な投与による発症を抑える。

【0076】

図５に示すように、投与計画提案システム１’は、図２の投与計画提案システム１における医薬薬効関連遺伝子情報ＤＢ５（図２）の代わりに、医薬関連疾患情報ＤＢ７（図５）を備えている点を除いて、投与計画提案システム１（図２）と同じである。投与計画提案システム１’（図５）は、医薬の投与によって治療対象でない疾患の発症を回避する安全性の高い投与計画を提案するシステムである。上記疾患には、特異体質による重篤な副作用の症状や関連疾患も含まれ得る（「特異体質による重篤な副作用」の詳細については、後述されている）。

【0077】

（投与計画提案システム１’の処理）
投与計画の安全性を高めるために、図５の投与計画提案システム１’が実行する処理の一例を、図６を参照して以下に説明する。入力装置４（図５）は、従来の一律の要因（主に、患者が患っている疾患の種類、当該疾患の重症度ならびに患者の年齢、体重および性別など）にしたがって、ユーザである医師によって入力された医薬情報３０３（図７）を情報取得部２１（図５）に送る（図６のＳ１’工程）。情報取得部２１（図５）は、図７の医薬情報３０３に含まれている医薬名が表す薬剤の名称と、当該薬剤の投与によって発症し得る疾患の名称と、当該疾患に対する素因の有無を表す遺伝型の範囲とを記述している関連性情報３１４（図７）を医薬関連疾患情報ＤＢ７（図５）から取得する（図６のＳ２’工程）。情報取得部２１（図５）は、患者ＩＤ（図７の医薬情報３０３を参照）および当該疾患に対する素因の有無を表す遺伝型に関するＤＮＡバリアント群情報（図７の関連性情報３１４を参照）に基づいて、患者ＩＤおよび疾患の名称に対応する遺伝型情報をゲノム情報ＤＢ６（図５）から取得する（図６のＳ３’工程）。情報取得部２１（図５）は、取得した医薬情報３０３（図７）、関連性情報３１４（図７）およびゲノム情報ＤＢ６（図５）から取得された患者の遺伝型情報を、適合度決定部２２（図５）に送る。

【0078】

なお、図６のＳ２’工程で「ＮＯ」（例えば、開発されてから間もない薬剤であるか、あるいは対応する疾患がないため、関連性情報が存在しない）のとき、情報取得部２１（図５）は、図７の医薬情報３０３を表示装置３（図５）に送る。表示装置３（図５）が上記医薬情報を表示し、投与計画提案システム１’（図５）は処理を終了する。また、図６のＳ３’工程で「ＮＯ」（例えば、患者における特定の遺伝子に対応する遺伝型情報が、まだ決定されていない）のとき、情報取得部２１（図５）は、図７の医薬情報３０３を表示装置３（図５）に送る。表示装置３（図５）が上記医薬情報を表示し、図５の投与計画提案システム１’は処理を終了する。

【0079】

図５の適合度決定部２２は、関連性情報３１４（図７）、およびゲノム情報ＤＢ６（図５）から取得された遺伝型情報に基づいて医薬情報３０３（図７）の適合度を決定する（図６のＳ４’工程）。図６のＳ４’工程の詳細を、図７を参照して説明する。

【0080】

図７の関連性情報３１４は、医薬名に対応する有効成分（医薬名：オランザピン、多元受容体作用抗精神病薬ＭＡＲＴＡ）、当該有効成分の投与によって発症し得ることが知られている疾患名（疾患名：２型糖尿病）、当該疾患にとっての素因を決める遺伝型と関連したＰＲＳパーセンタイルの数値範囲（遺伝型（ＰＲＳパーセンタイル）：０－６９、７０－８４および８５－１００）、２型糖尿病の発症への影響（発症リスク：±０、＋１および＋２）、および「代替投与計画」（なし、要血糖コントロール、およびＸへの薬剤変更）を含んでいる。上記「ＰＲＳパーセンタイル」の詳細は、下記項目（患者の遺伝型情報）に後述されている。オランザピンは、統合失調症等の治療、双極性障害における躁症状およびうつ症状の改善ならびに抗悪性腫瘍剤の投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）の改善などに効果を示す非定型抗精神薬である。図５のゲノム情報ＤＢ６は、患者がある疾患を発症する素因を表す０～１００までの数値（ＰＲＳパーセンタイル）を、疾患名ごとに遺伝型情報として格納している。当該数値が１００に近いほど、ある疾患を発症する素因が大きいことを表す。したがって、図５の適合度決定部２２は、関連性情報３１４（図７）および２型糖尿病を発症する素因を表す患者の遺伝型情報として「９０」を取得しているとき、医薬情報３０３（図７）におけるオランザピン投与による２型糖尿病の発症リスクを「＋２」と決定する。適合度決定部２２（図５）は、負の要素である発症リスク「＋２」に負の要素を表す値「－１」を乗じた「－２」を適合度として決定する。次いで、適合度決定部２２（図５）は、医薬情報３０３（図７）、適合度「－２」、およびその適合度（「－２」）に対応する関連性情報３１４（図７）の代替投与計画としての「Ｘへの薬剤変更」を、医薬情報変更部２３（図５）に送る。

【0081】

図５の医薬情報変更部２３は負の値である適合度「－２」を非常に低いと判断する（図６のＳ５’工程）。医薬情報変更部２３（図５）は、代替投与計画「Ｘへの薬剤変更」にしたがって、医薬情報３０３（図７）における医薬名を「Ｘ」に変更する（図６のＳ６’工程）。Ｓ６’工程（図６）における変更が医薬の変更である（図６のＳ７’工程での判断は「ＹＥＳ」）ので、医薬情報変更部２３（図５）は医薬名をＸに変更した変更医薬情報を情報取得部２１（図５）に送り、図６のＳ２’工程に戻る。Ｓ７’工程（図６）における判断が「ＮＯ」になるまで、投与計画提案システム１’（図５）は、図６のＳ２’～Ｓ７’工程を繰り返す（「ＮＯ」になった場合、変更医薬情報を表示装置３（図５）に送る（図６のＳ８’工程）。また、Ｓ６’工程（図６）において１日服用量を変更した場合は、変更医薬情報を表示装置３（図５）に送る。最終的に、表示装置３（図５）が変更医薬情報を表示し、図５の投与計画提案システム１’は処理を終了する。

【0082】

以上の例示した図６のＳ４’と異なり、適合度決定部２２（図５）は、遺伝型情報として「６０」を取得しているとき、オランザピン投与による２型糖尿病の発症リスクの値を「±０」と決定する。適合度決定部２２（図５）は、負の要素である発症リスク「±０」に負の要素を表す値「－１」を乗じた「±０」を適合度として決定し、医薬情報変更部２３（図５）に送る。医薬情報変更部２３（図５）は、適合度「±０」を低くないと判断し、医薬情報３０３（図７）を表示装置３（図５）に送る。表示装置３（図５）が医薬情報３０３（図７）を表示し、図５の投与計画提案システム１’は処理を終了する。

【0083】

以上の通り、図５の投与計画提案システム１’は、処方箋に指定されている医薬情報（医薬の種類またはその用量）を、当該処方箋に指定されている患者の遺伝型（当該医薬による副次疾患の発症リスクの素因に関連するアレルの組み合わせを表す遺伝型）に適合していないと判断したとき、変更する。当該医薬による副次疾患には、特異体質による重篤な副作用を含むものとする（詳細は後述）。したがって、投与計画提案システム１’（図５）は、患者の遺伝型に応じてリスクの小さく、安全性の高い処方の提示を可能にする。

【0084】

図５の投与計画提案システム１’が、患者にとって適切な投与計画を提示するための本実施形態に係る遺伝型情報および関連性情報の詳細を、以下に説明する。

【0085】

（患者の遺伝型情報）
本実施形態では、患者にとっての遺伝型情報は、疾患ごとに対応する値（ＰＲＳ（Polygenes Risk Score；多遺伝子リスクスコア）パーセンタイル）として表されている。２型糖尿病に対応するＰＲＳパーセンタイルは、ヒト母集団が示す２型糖尿病の発症リスクに関するＰＲＳの正規分布（図１を参照）において、患者のＰＲＳが最下位から数えて何％に該当するかを表している。つまりＰＲＳパーセンタイルは０～１００であり、ＰＲＳパーセンタイルが大きいほど高い発症リスクを表す。２型糖尿病に関するＰＲＳは、２型糖尿病の発症に影響を与える全てのＤＮＡバリアントの「アレルの型」の組み合わせを点数化し、合計した値である。ある疾患の発症に影響する全てのＤＮＡバリアントの「アレルの型」は、例えば、複雑疾患の感受性を支配する因子を同定する標準的手法であるゲノムワイド関連解析（GWAS: Genomewide Association Study）によって同定されている。任意の疾患に関するＰＲＳパーセンタイルおよびＰＲＳの概要は、ReFlections Vol 45, September 2018（https://rgare.com/docs/default-source/newsletters-articles/reflections-vol-45-sept-2018.pdf?sfvrsn=66979288_0）などに示されている。

【0086】

ほとんどの疾患において、各疾患の発症には、ゲノム上にある多数（数十～数百万）のＤＮＡバリアント（例えばＳＮＰ）の存在が関与していることが知られている。個々のＤＮＡバリアントは、疾患の発症率にわずかな影響しか与えないが、これらのＤＮＡバリアントの組み合わせは疾患の発症率を顕著に上昇させる。したがって、上記組み合わせに含まれているＤＮＡバリアントのうち、患者のゲノムに存在する一部のＤＮＡバリアントは、例えば、オランザピンの投与を受けた患者が２型糖尿病を発症する素因の有無（およびその程度）を判断する材料であり得る。本実施形態では、遺伝型情報は、ある特定の疾患を発症する素因に寄与するＤＮＡバリアントの組み合わせの一部として患者がどれだけのＤＮＡバリアントを有しているかを、ＰＲＳパーセンタイルによって表している。

【0087】

上記遺伝型情報は、公知の全疾患の数と同じ数の、各疾患に対応するＰＲＳパーセンタイルを含んでいることが最も好ましい。上述した「これらのＤＮＡバリアントの組み合わせ」は、疾患ごとに異なる。よって、ある患者にとっての遺伝型情報として、全疾患に対応するＰＲＳパーセンタイルを作成するのに必要な上記遺伝型情報を含んでいることは、投与計画提案システム１’の利便性を最大化する。上記遺伝型情報に含まれているＰＲＳパーセンタイルの数が、公知の全疾患の数に近いほど、投与計画提案システム１’の利便性を向上させるので、好ましい。

【0088】

公知のＤＮＡバリアントの接合型を含むアレルの型（「アレルの型」）を、患者のゲノムを対象に、〔実施形態１〕の項目（患者の遺伝型情報）に記載した２通りの方法（「方法１」ならびに「方法２」）にしたがって、決定可能である。当該方法は、大規模並列ＤＮＡ塩基配列決定法を利用して決定した「全長文字列」情報を用いる「方法１」、およびＤＮＡマイクロアレイ技術を利用してゲノム網羅的な多型解析をおこなう実験的手法を用いる「方法２」である。全疾患の数と同じ、または当該数に近い数の、疾患に対応するＰＲＳパーセンタイルを含んでいる遺伝型情報の生成には、集団内で頻度の低いＤＮＡバリアント(例えば、ＳＮＶ、ＣＮＶ) 、または自動解析に適しないＤＮＡバリアント（例えば、ＣＮＰ、ＳＴＲＰ、あるいはその他の特殊なＤＮＡバリアント）に関する情報も必要になる可能性が高いため、前者の「全長文字列」情報を用いる「方法１」が好ましい。「全長文字列」情報を用いる「方法１」の詳細については、〔実施形態４〕にも後述されている。

【0089】

上記理由により、図５のゲノム情報ＤＢ６は、患者の「遺伝型」情報に加えて、「全長文字列」情報をさらに格納していることが好ましい。すなわち、ある疾患に関与するＤＮＡバリアントが新たに同定され、当該ＤＮＡバリアントに関する患者の「アレルの型」を決定して、ＰＲＳの一部として点数化する必要がある場合、〔実施形態１〕でも説明したように、上述した「全長文字列」を用いた情報解析による「方法１」は、ＤＮＡマイクロアレイ技術を用いた「方法２」やＰＣＲによる個別的な方法などの実験手技による時間や労力の負担がなく、当該疾患に関する一部の遺伝型情報を容易に更新可能である。

【0090】

（関連性情報３１４）
本実施形態では、上記遺伝型は、ある特定の疾患に発症する素因に寄与するＤＮＡバリアントの組み合わせに関する遺伝型である。関連性情報３１４（図７）は、医薬および治療対象外の疾患の関連性（特に医薬の投与が、当該疾患の発症に与える影響）を表している。

【0091】

図７の関連性情報３１４には、オランザピンの投与によって発症率が上昇し得る疾患として２型糖尿病が示されている。２型糖尿病の発症率の上昇には、上述の通り、多数のＤＮＡバリアントの存在（遺伝学的素因）が関与することが知られている。関連性情報３１４（図７）には、遺伝学的素因の程度を判断する基準として、上記遺伝型を表す数値範囲が示されている。各数値範囲には、発症リスクに与える度合い（「±０」～「＋２」）が対応付けられている。

【0092】

各数値範囲は任意に設定され得るが、「＋１」（投与量の減少、または必要な対応処置）に対応する数値範囲の下限値は７０以上（例えば、７０、７５、８０、８５、９０および９５）であり得、「＋２」（医薬の変更）に対応する数値範囲の下限値は８５以上（例えば、８５、９０、９５および９９）であり得る。図５の適合度決定部２２は、医薬情報３０３（図７）の適合度が低いと決定する（ゲノム情報に、２型糖尿病の素因に寄与するＤＮＡバリアントの組み合わせの一部が閾値以上に存在する）基準として、上記下限値の一方を少なくとも使用する。なお、中央値５０のＰＲＳパーセンタイルは、母集団の平均的な発症リスクを表しており、「±０」に対応する数値範囲は５０を含んでいる。

【0093】

図７の関連性情報３１４は、３つの数値範囲を示しているが、２つの数値範囲（例えば０～８４および８５～１００）のみを示してもよい。このとき、例えば、０～８４は「±０」に対応し、８５～１００は「＋２」または「＋１」に対応する。つまり、関連性情報３１４（図７）は、医薬の変更または投与量の変更のみを、図５の投与計画提案システム１’に選択させ得る。また例えば、関連性情報３１４（図７）は、数値範囲７０～８４に、代替薬なしではなく、代替薬Ｘを対応させ得る。つまり、関連性情報３１４（図７）は、遺伝型に応じて発症リスクを少しでも上昇させる医薬（医薬がある疾患にとっての禁忌薬）に、「非常に低い適合度」を割り当て、「医薬の変更」のみを図５の投与計画提案システム１’に選択させ得る。

【0094】

関連性情報３１４（図７）を用いる図５の投与計画提案システム１’は、患者が２型糖尿病を発症しているか否かに関わらず、オランザピン（多元受容体作用抗精神病薬:ＭＡＲＴＡ）の投与量を減らす、必要な対応処置をする、またはその薬剤の種類を変更することを提案可能である。オランザピンの他に、統合失調症治療薬であるチミペロンがパーキンソン病の発症または重篤化を、あるいは慢性心不全・不整脈治療薬であるカルベジロールが気管支喘息の発症または重篤化を、それぞれ促し得ることが知られている。１つの治療薬（特に低分子薬）が、２以上の分子標的に作用すること、または分子標的ではない複数の分子の生理活性に影響することは、よく知られている。特に、関連性情報３１４（図７）を用いる投与計画提案システム１’（図５）は、２型糖尿病に対する高い発症リスクを示す遺伝型を有している上記患者への禁忌薬（ここではオランザピン）の投与を変更させる提案を行うことが好ましい。

【0095】

なお、「独立行政法人医薬品医療機器総合機構」によれば「禁忌薬」に関する定義は以下の通りである。すなわち、医療用医薬品の「添付文書」情報における「禁忌」とは、当該医薬品を使用してはいけない患者を記載している。以下のような点から考えて、ある医薬品を使用することにより、病状が悪化したり、副作用が起こり易くなったり、薬の効果が弱まるなどの可能性が高いため、使用しないこととされている：
・現在の病気（現疾患）
・ある病気が原因となって起こる別の病気（合併症）
・これまでにかかった病気（既往歴）
・ご家族の方の病気（家族歴）
・現在使われている他のお薬（併用薬剤）
・医薬品を使用する方の体質
（以上、「独立行政法人医薬品医療機器総合機構」ホームページより）。

【0096】

すなわち、「禁忌」とは、医薬品の「添付文書」に記載される項目の一つであり、ある医薬品を投薬すべきない患者やその状態、併用してはいけない薬剤を示すものである。これを守らず投薬した場合、病状を悪化させる、深刻な副作用が出現する、薬の効果が弱まるなどの可能性が高まる。投薬してはいけないと判断される状態としては、患者の現疾患名や合併症、既往歴、家族歴や体質などが示され得る。

【0097】

また、上記「体質」とは、遺伝的体質を含み、本実施形態およびその他の実施形態における、医薬の投与による発症リスクの極めて高い副次的疾患に該当する。遺伝的体質は、後述する「特異体質による重篤な副作用」としての症状や関連疾患も含み得る。このため、現行の各種医薬品の「添付文書」内に「禁忌」として明記された各種の疾患名、ならびに、「特異体質による重篤な副作用」の症状や関連疾患は、本実施形態において、医薬関連疾患情報ＤＢ７（図５）における当該薬剤に対する疾患情報として登録することができる。

【0098】

また、診療に使われる治療薬およびその他の薬物（麻酔薬など）は、一部の人々において過剰な反応を示すことがある。薬物の副作用にはさまざまな原因がある。タイプＡの副作用は比較的一般的で、用量依存的である。これは薬理学で予測可能であり、通常軽度である。一方、タイプＢの副作用は、特異体質反応で、単に薬物の用量に関連したものではない。この副作用はまれだが、重篤になることがしばしばある。遺伝的多様性はタイプＡ、Ｂの両方の副作用において重要である。

【0099】

タイプＢの副作用のようないわゆる「特異体質による重篤な副作用」の症状や関連疾患には、上述した通り、本実施形態における副次疾患による発症リスクの判断基準によって対処が可能である。

【0100】

例えば、抗てんかん薬のカルバマゼピンや高尿酸症・痛風治療薬のアロプリノールを用いた治療においては、稀に、中毒性表皮壊死融解症（ライエル症候群）などの重篤な皮膚障害の副作用を誘発する。当該副作用にとって重要な遺伝的要因のひとつとして、ヒト白血球抗原（Human Leukocyte Antigen、以降「HLA」と記載する）をコードする遺伝子群のうち、特定の遺伝型（例えば、「HLA-B*1502」、「HLA-A*3101」、「HLA-B*5801」）を保持する個人は、上記疾患の発症リスクが高い。このため、カルバマゼピンやアロプリノールなどの薬剤に対する中毒性表皮壊死融解症（ライエル症候群）の発症リスク関連情報を、医薬関連疾患情報ＤＢ７（図５）に登録して対処し得る。

【0101】

その他に、薬物による「特異体質による重篤な副作用」の症状や関連疾患として、アトルバスタチンなどのスタチン系薬物（脂質異常症治療薬）による横紋筋融解症（筋組織の破壊）、スキサメトニウム塩化物水和物（即効性筋弛緩薬）による呼吸麻痺、メルカプトプリン水和物（抗悪性腫瘍薬）やアザチオプリン（免疫抑制薬）による骨髄毒性、イソニアジド（抗結核薬）などによる肝障害の誘発、およびクラリスロマイシン（抗菌薬）をはじめとする種々の薬物による多形性心室頻脈などが挙げられ、生命に関わる場合もある。上述した実例をはじめ、様々な薬物による上記タイプＢに該当する「特異体質による重篤な副作用」の症状や関連疾患についても、遺伝学的多様性による患者の遺伝型に左右されるため、発症リスク関連情報を、医薬関連疾患情報ＤＢ７（図５）に登録して対処し得る。

【0102】

また、「発症リスク」の適応範囲としては、単一遺伝子疾患～多遺伝子性疾患（多因子疾患、複雑疾患）が含まれる。種々の疾患を含むヒトの遺伝的形質は、多数の遺伝子の発現や環境要因に依存することが多い。しかし、特定の疾患や一部の形質に関しては、単一の座位における特定の遺伝型が主たる決定要因として働き、この遺伝型は、通常の環境化において、形質を発現する、つまり疾患を発症するために必要かつ十分である。

【0103】

疾患への遺伝子の関与が基本的に１つの座位によって決定される疾患である「単一遺伝子疾患」はまれであり、一般的な遺伝性疾患は、複数の座位に依存しており、多遺伝子性疾患（複雑疾患、多因子疾患）と呼ばれている。本実施形態の適用範囲は、主として「多遺伝子性疾患」を想定しているが、「単一遺伝子疾患」についても対処し得る。

【0104】

例えば、晩発性の単一遺伝子疾患であるハンチントン病の原因遺伝子の変異型を保持する発症リスクの高い若年成人や、乳癌の原因遺伝子BRCA1、BRCA2の変異型を保持しており、将来的に症状が進展する高いリスクがある無症候な個人に対しても、本実施形態における発症リスク関連情報を、医薬関連疾患情報ＤＢ７（図５）に登録し対処し得る。

【0105】

具体的には、単一遺伝子疾患における医薬関連疾患情報ＤＢ７（図５）への登録方法として、劣性遺伝疾患においては、その原因遺伝子に関連したアレルが、ホモ変異型（２つの変異アレルを保持）の場合、発症リスクが極めて高く、発症リスク値を「＋２」と決定し、「薬剤変更」と設定し得る。また、優性遺伝疾患においては、原因遺伝子に関連したアレルが、ヘテロ接合型（正常なアレルと変異アレルとを保持）か、または、ホモ接合型の場合、発症リスクが極めて高く、発症リスク値を「＋２」と決定して、「薬剤変更」と設定し得る。上記ハンチントン病を例に、原因遺伝子に関連した遺伝型の決定方法について、〔実施形態４〕にて後述する。

【0106】

〔実施形態３〕
本実施形態では、〔実施形態１〕および〔実施形態２〕に説明した処理を複合的に実行するシステムを説明する（図１参照）。すなわち、本実施形態では、図１に示すように、投与計画を変更するための判断基準として、（１）医薬Ｂの薬物動態学的要因（〔実施形態１〕）、（２）医薬Ｂの薬力学的要因（〔実施形態1〕）、および（３）医薬Ｂによる副次疾患の発症リスク（〔実施形態２〕）、以上（１）～（３）の組み合わせを上記判断基準にするシステムを説明する。図８に示すように、投与計画提案システム１’’は、制御部２および表示装置（情報表示部）３を備えている。制御部２（図８）は、情報取得部（医薬情報取得部、関連性情報取得部および遺伝型情報取得部）２１、適合度決定部２２および医薬情報変更部２３を備えている（図８参照）。また、制御部２（図８）は、入力装置４、医薬薬効関連遺伝子情報ＤＢ５、ゲノム情報ＤＢ６および医薬関連疾患情報ＤＢ７と接続されている（図８参照）。つまり、図８の本実施形態のシステム１’’は、（ｉ）上記遺伝子の遺伝型が上記医薬の薬効に影響する程度を表す情報（〔実施形態１〕）および（ｉｉ）上記素因の遺伝型が上記医薬の投与によって上記疾患（副次的疾患）の発症リスクに影響する程度を表す発症リスク情報（〔実施形態２〕）の両方を参照して、上記適合度を決定する。

【0107】

投与計画提案システム１’’（図８）は、Ｓ１～Ｓ７（Ｓ９を含む）工程（図３を参照）を実行し、Ｓ８工程（図３を参照）を実行せずに、変更医薬情報または変更なしの医薬情報に対するＳ２’～Ｓ８’（Ｓ９’を含む）工程（図６を参照）を実行する。したがって、図３のＳ７から図６のＳ２’工程に移行する処理、およびＳ２’工程（図６）を実行する詳細を説明する。

【0108】

例えば、〔実施形態１〕で示したフェニトイン（図４の医薬情報３０１）の場合、関連性情報３１１（図４）において、上述の通り、CYP2C9内のＳＮＰ（rs1057910）に関する遺伝型情報としてヘテロ接合型「*1/*3」を取得しているとき、Ｓ７工程（図３）において、投与計画提案システム１’’（図８）の医薬情報変更部２３は、判断「ＮＯ」を行った後に、「一日服用量（維持量）」を２２５ｍｇに変更した変更医薬情報３０２（図４）を情報取得部２１（図８）に送る（図６のＳ２’工程に移行）。Ｓ２’工程（図６）において、変更医薬情報に含まれている変更が一日服用量であるとき、情報取得部２１（図８）は、医薬関連疾患情報ＤＢ７（図８）から医薬関連疾患情報を取得する。以降のＳ３’～Ｓ９’工程（図６）では、「医薬情報」が「変更医薬情報」に置き換わり、かつ医薬情報変更部２３（図８）は、医薬名を変更した（図６のＳ７’工程で判断「ＹＥＳ」に該当する）医薬情報を情報取得部２１（図８）に送り、図３の処理Ｓ２工程に戻る２点を除いて、本実施形態は、上述の通り、〔実施形態１〕および〔実施形態２〕において説明した処理を実行するシステムに準ずるものである。

【0109】

以上の通り、図８の投与計画提案システム１’’は、処方箋に指定されている医薬情報（医薬の種類またはその用量）を、当該処方箋に指定されている患者の遺伝型（当該医薬の有効性に影響する特定遺伝子の遺伝型、および当該医薬による副次疾患の発症リスクの存在を表す特定遺伝子の遺伝型）に適合していないと判断したとき、変更する。したがって、投与計画提案システム１’’（図８）は、患者の遺伝型に応じた総合的な（薬効に優れ、かつリスクが小さく安全である）処方の提示を可能にする。

【0110】

〔実施形態４〕
本実施形態では、公知のＤＢに格納されているヒトゲノム（「参照文字列」）ではなく、個人から得られたゲノムの全ヌクレオチド配列（「全長文字列」）における任意のＤＮＡバリアントの「アレルの型」（患者の「遺伝型」）を決定する方法（〔実施形態１〕および〔実施形態２〕の各項目（患者の遺伝型情報）に記載した「方法１」）を説明する。上記ＤＮＡバリアントは、ＳＮＰ、ＳＮＶ、インデル、ＣＮＰ、ＣＮＶ、マイクロサテライト多型（「ＳＴＲＰ」）を含むあらゆるヌクレオドの変化である。当該方法では、上記標的ヌクレオチドを挟む２つのヌクレオチド配列を表す２つの文字列を、基準のヒトゲノムを表す公知の文字列（「参照文字列」）から抽出し、使用する。

【0111】

上記方法では、標的ヌクレオチドの種類に応じて、（１）標的ヌクレオチドおよびこれを挟む「参照文字列」由来の２つのヌクレオチド配列が結合した配列を表す１つの連続した文字列、または（２）標的ヌクレオチドを挟む「参照文字列」由来の２つのヌクレオチド配列のそれぞれを示す２つの文字列が使用される。（１）は、標的ヌクレオチドが、ヒトゲノムにおいて公知であり、かつＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデルであるときに、「アレルの型」（患者の「遺伝型」）の簡便な決定法として使用される。（２）は、あらゆるＤＮＡバリアント（上述したＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデルを含む）の「アレルの型」の決定に適用可能であるが、特に、標的ヌクレオチドの長さの変化、ならびに多数の選択肢が存在する、または標的ヌクレオチドの詳細が不明な場合に有効な方法である。図９および１０を参照して、（１）および（２）の文字列を用いる上記方法を以下に説明する。

【0112】

（ＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデルの「アレルの型」を決定する簡便な方法）
上述した（１）の文字列による当該方法は、特に、ＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデルのアレルの型を決定する簡便な方法である。図９に示されているように、（１）の文字列は、標的ヌクレオチド（ＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデル）を表す文字列９０２、文字列９０２を挟む２つのヌクレオチド配列を表す２つ文字列９０１および９０３を含んでいる、１つの連続した文字列である。文字列９０１および９０３は、基準のヒトゲノムを表す文字列（「参照文字列」）（例えば、アンサンブル（Ensemble、ＵＲＬ：http://ensembl.org）から取得可能）の一部として決定される（図１０のＳ１１工程）。文字列９０２（標的ヌクレオチドを表す文字（列））は、本実施形態に係る方法を実施する時点で既知の（以降では単に「既知の」と記載する）ＤＮＡバリアントとして、既知のＤＢに格納されている。つまり上記「ＤＮＡバリアント」は、本願の出願以降に見いだされたＤＮＡバリアントも含まれ得る。たとえば、既知の全ＳＮＰに関する情報は、dbＳＮＰデータベース（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/）より取得可能である。文字列９０２（標的ヌクレオチドを表す文字（列））が、基準のヒトゲノムを表す文字列（「参照文字列」）に存在する位置の情報も、当該ＤＢ（例えば、上記のdbＳＮＰデータベース）に格納されている。（１）の文字列において、文字列９０１と文字列９０３の長さは同一に設定し、解析部位（文字列９０２）を中央に配置することが好ましい。

【0113】

したがって、上記方法によって、既知のＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデルの「アレルの型」を、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）に、（１）の文字列が含まれているか否かによって決定する（図１０のＳ１２工程）。個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）に、（１）の文字列が含まれ得る位置は、上記ＤＢに格納されている基準のヒトゲノム（「参照文字列」）の位置の情報から推定可能である。したがって、例えば、（１）の文字列と完全一致する１つの文字列を見出したとき（図１０のＳ１３工程）、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）から、（１）の文字列を含み得る文字列を抽出し、当該文字列と（１）の文字列とを比較することによって、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列（「全長文字列」）における既知のＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデルの「アレルの型」を決定できる（図１０のＳ１４工程）。

【0114】

ここで、図９の文字列９０１および９０３の長さは、少なくとも１０文字（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００文字またはそれ以上）、好ましくは１０～１０００文字である。（１）の文字列の文字数が少ないほど、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）に、（１）の文字列と完全一致する２以上の文字列を見出す確率が高くなる。（１）の文字列と完全一致する２以上の文字列を見出したとき（図１０のＳ１３工程で「ＮＯ」）、２つの文字列（図９の文字列９０１と文字列９０３）の長さを均等にそれぞれ１文字以上（例えば、１、３、５、１０、２０、２５、５０または１００文字）ずつ延長する（図１０のＳ１６工程）ことによって、上記確率が低下する。ただし、２つの文字列の合計は、例えば、１００００文字以下である。極端に長い２つの文字列（図９の文字列９０１と文字列９０３）の一方が、標的ヌクレオチド（図９の文字列９０２）以外のＤＮＡバリアントを表す文字列を含んでいるとき、結果「（１）の文字列は、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列に含まれていない」が必ず現れるためである。

【0115】

例えば、ゲノム上の特定の位置における既知のＳＮＰのアレルの型は、ヌクレオチドの種類と同じく、最大で４種類である。例えば、正常型アレルのヌクレオチドがＡで表されるとき、Ｔ、ＧおよびＣによって表されるヌクレオチドを含むアレルは、変異型アレルである。したがって、図９の文字列９０２をＡ、Ｔ、ＧおよびＣに指定して、上述の処理を４回試行することによって、上記特定の位置における既知のＳＮＰのアレルの型を決定可能である（図１０のＳ１４工程）。しかしながら、実際には、既知のＳＮＰは、集団内で２種類（まれに３種類）のヌクレオチドが一般的であることから、ほとんど２回の試行で容易に決定可能である。

【0116】

図９において、正常型文字列を含む文字列９０１～９０３（正常文字列）および変異型文字列を含む文字列９０１～９０３（変異文字列）は、個人のゲノムがＳＮＰに関して、ホモ接合型またはヘテロ接合型であるかの決定に使用され得る。例えば、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）の両方（通常、ゲノムは、母親ならびに父親由来の２セットを保持する接合型として存在する）に、正常文字列が一致し、変異文字列が一致しないとき、当該個人のゲノムは正常型アレルである（正常型：Ｎ／Ｎ）。また例えば、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列の一方に、正常文字列が一致し、他方に変異文字列が一致するとき、当該個人のゲノムは、変異型アレルを一方のゲノムに有している（ヘテロ接合型：Ｎ／Ｍ）。また例えば、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列の両方に、正常文字列が一致せず、変異文字列が一致するとき、当該個人のゲノムは、変異型アレルを両方のゲノムに有している（ホモ接合型：Ｍ／Ｍ）。

【0117】

当該個人における上記遺伝型の決定過程を、〔実施形態１〕に記載したフェニトイン（抗てんかん薬）に関する医薬情報３０１（図４）、ならびに関連性情報３１１（図４）の情報に基づいて、CYP2C9（薬剤代謝酵素遺伝子）のコード領域内に存在する既知のＳＮＰ（rs1057910）を例に、具体的に説明する。上記文字列９０２に対して、ＳＮＰ（rs1057910）における野生型（正常型）アレルのヌクレオチドの塩基の種類は「アデニン（A）」であり、フェニトインの代謝率が低下することが知られている低代謝型アレルのヌクレオチドの塩基の種類は「シトシン（C）」である。また、既知のＳＮＰの場合、対応する９０１ならびに９０３の文字列は、上記方法により容易に取得可能である。そこで、野生型文字「A」を含む文字列９０１～９０３（「野生型文字列」）、および低代謝型文字「C」を含む文字列９０１～９０３（「低代謝型文字列」）を抽出して、上記工程を２回試行することにより当該個人の遺伝型を容易に決定できる。

【0118】

具体的には、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）に対して、「野生型文字列」が一致し、「低代謝型文字列」が一致しないとき、当該個人のゲノムは野生型アレルを両方のゲノムに有している（野生型：「A/A」）。また例えば、「全長文字列」に対して、「野生型文字列」と「低代謝型文字列」の両方に一致するとき、当該個人のゲノムは、低代謝型アレルを一方のゲノムに有する（ヘテロ接合型：「A/C」）。また例えば、「全長文字列」に対して、「野生型文字列」が一致せず、「低代謝型文字列」が一致するとき、当該個人のゲノムは、低代謝型アレルを両方のゲノムに有している（ホモ接合の低代謝型：「C/C」）。

【0119】

以上の過程により決定した当該個人におけるCYP2C9のＳＮＰ（rs1057910）のヌクレオチド変化の組み合わせの型(「A/A」、「A/C」または「C/C」)に応じて、関連性情報３１１（図４）に示す通り、異なる記号化された遺伝型(「*1/*1」、「*1/*3」または「*3/*3」)、ならびに異なる代謝率（薬効）（「±０」、「－１」または「－２」）を決定可能である。

【0120】

決定された遺伝型とともに、個人のゲノムに存在するＤＮＡバリアントを表す情報は、ＤＢ、記録媒体または記憶装置に保存されるとともに（図示せず）、ゲノム情報ＤＢ６（図２、図５および図８）に格納される（Ｓ１５工程）。

【0121】

（あらゆるＤＮＡバリアントの「アレルの型」の決定に適用できる一般的な方法）
上述した（２）の文字列による当該方法は、あらゆるＤＮＡバリアント（上述したＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデルを含む）の接合型を含むアレルの型（「アレルの型」）の決定に適用可能であるが、特に、標的ヌクレオチドの長さの変化、ならびに多数の選択肢が存在する、または標的ヌクレオチドの詳細が不明な場合に有効な方法である。標的ヌクレオチドの長さの変化、ならびに多数の選択肢は、例えば、マイクロサテライト多型（「ＳＴＲＰ」）などのように、反復回数の異なる単純反復配列を標的ヌクレオチドにするときに生じる。また、詳細が不明なときは、例えば、〔実施形態１〕で示したＡＣＥ遺伝子内に存在するAlu配列の欠失/挿入の多型解析などが想定され得る。つまり、（２）の文字列は、標的ヌクレオチドの数、さらには標的ヌクレオチドの全長ヌクレオチド配列も決定する必要のあるときに特に有効である。

【0122】

標的ヌクレオチドの全長が数万ヌクレオチドに達し得、標的ヌクレオチドの長さには大きな個体差が生じ得る。したがって、特定の標的ヌクレオチドの全長ヌクレオチド配列は、当該個体のゲノムに基づいて、個々に決定される必要がある。しかし、標的ヌクレオチド（ＣＮＰ、ＣＮＶ、ＳＴＲＰ）が存在するゲノム上の座位は、ＳＮＰ、ＳＮＶまたはインデルと同様に、ヒトの基準ゲノムではすでに同定されている。当該座位における標的ヌクレオチドの存在位置も相対的に決定されている。つまり、（２）の文字列は、ヒトの基準ゲノムを表す文字列（「参照文字列」）において既知である（図１０のＳ１１工程）。

【0123】

（２）の文字列は、個人のゲノムに存在する既知のＤＮＡバリンアントを表す標的ヌクレオチドの両側に隣接するヌクレオチド配列を表す文字列と完全一致し得る。したがって、個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）に、（２）の文字列（２つ１組：図９の文字列９０１ならびに９０３）が存在するか否かを決定する（図１０のＳ１３工程）ことによって、標的ヌクレオチドが個人のゲノム上に存在するか否かを決定できる（図１０のＳ１４工程）。（２）の文字列（２つ１組：図９の文字列９０１ならびに９０３）の長さは、（１）の文字列における文字列９０１および９０３の長さと同様に設定され得る。

【0124】

個人の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）における（２）の文字列（２つ１組：図９の文字列９０１ならびに９０３）の存在が確認された後に、２つ１組の文字列の間に存在する文字列（図９の文字列９０２であり、標的ヌクレオチドの全長ヌクレオチド配列を表す）が、抽出される。

【0125】

例えば、抽出された文字列がマイクロサテライト多型（「ＳＴＲＰ」）のように非常に短い配列（１～４塩基対の長さ）の単純反復配列を表すとき、文字列に含まれている反復回数（および、ヌクレオチド総数）がさらに決定される。単純反復配列は、個体のゲノムにおいて、例えば数ヌクレオチド～数十ヌクレオチドを１単位として、反復回数が異なり得る。回数に対応する「アレルの型」を検出する。例えば、２種類の異なる長さの配列を検出した場合、「ヘテロ接合型」、また１種類のみ長さの配列を検出した場合、「ホモ接合型」と決定する。

【0126】

〔実施形態２〕にて記載した晩発性の単一遺伝子疾患であるハンチントン病の原因遺伝子（ＨＴＴ）をコード配列内に存在する３ヌクレオチド（CAG）のマイクロサテライト多型（「ＳＴＲＰ」）を例に、当該若年成人の無症候者における上記遺伝型の決定過程を具体的に説明する。ハンチントン病の患者では、変異アレルが細胞（特に神経細胞）にとって有害な異常タンパク質を産生する。ニューロンの消失は緩徐であるが、最終的には破壊的な神経変性状態へと至る。症状の発症は通常中年期から更年期に生じる。ハンチントン病は、その原因遺伝子ＨＴＴのコード配列上に存在するCAGリピートの不安定な伸長によって長いポリグルタミン鎖が産生されるために起こる。正常型のグルタミンの反復回数は６～３５であるのに対して、疾患患者（あるいは、疾患の発症リスクの極めて高い若年成人の無症候者）は、３６～１２１である。

【0127】

上記のような既知のマイクロサテライト多型（「ＳＴＲＰ」）の場合、対応する９０１ならびに９０３の文字列は、上記方法により容易に取得可能である。当該若年成人の無症候者の全ゲノムのヌクレオチド配列を表す文字列（「全長文字列」）における（２）の文字列（２つ１組：図９の９０１ならびに９０３の文字列）の存在が確認された後に、２つ１組の文字列の間に存在する文字列（図９の９０２：標的ヌクレオチドの全長ヌクレオチド配列を表す）の配列およびその長さが、抽出・決定される。例えば、配列およびその長さを抽出した結果、CAGのリピート回数が「８０（ヌクレオチド数：２４０）」ならびに「１１３（ヌクレオチド数：３３９）」の２種類であった場合、ヘテロ接合型である。（両アレルとも、疾患型アレルに相当するリピート数を有していることから、発症リスクが極めて高い「＋２」。）また、CAGのリピート回数が「５（ヌクレオチド数：１５）」の１種類であった場合、ホモ接合型である。（両アレルの型は正常型アレルに相当するリピート数を有していることから、発症リスクは低い「±０」。）
決定された「アレルの型」（患者の遺伝型）とともに、個人のゲノムに存在するＤＮＡバリアントを表す情報は、ＤＢ、記録媒体または記憶装置に保存されるとともに（図示せず）、ゲノム情報ＤＢ６（図２、図５および図８）に格納される（Ｓ１５工程）。

【0128】

〔ソフトウェアによる実現例〕
投与計画提案システム１～１’’（図２、図５および図８）は、制御ブロック（特に情報取得部（医薬情報取得部、関連性情報取得部および遺伝型情報取得部）２１、適合度決定部２２および医薬情報変更部２３）を、集積回路（ＩＣチップ）等に形成された論理回路（ハードウェア）によって実現してもよいし、ソフトウェアによって実現してもよい。

【0129】

後者の場合、投与計画提案システム１～１’’（図２、図５および図８）は、各機能を実現するソフトウェアであるプログラムの命令を実行するコンピュータを備えている。このコンピュータは、例えば１つ以上のプロセッサを備えていると共に、上記プログラムを記憶したコンピュータ読み取り可能な記録媒体を備えている。そして、上記コンピュータにおいて、上記プロセッサが上記プログラムを上記記録媒体から読み取って実行することにより、本発明の目的が達成される。上記プロセッサとしては、例えばＣＰＵを用いることができる。上記記録媒体としては、「一時的でない有形の媒体」、例えば、ＲＯＭ（Read Only Memory）等の他、テープ、ディスク、カード、半導体メモリ、プログラマブルな論理回路などを用いることができる。また、上記プログラムを展開するＲＡＭ（Random Access Memory）などをさらに備えていてもよい。また、上記プログラムは、当該プログラムを伝送可能な任意の伝送媒体（通信ネットワークや放送波等）を介して上記コンピュータに供給されてもよい。なお、本発明の一態様は、上記プログラムが電子的な伝送によって具現化された、搬送波に埋め込まれたデータ信号の形態でも実現され得る。

【0130】

〔まとめ〕
これまでに説明した発明を、以下のようにまとめることができる。

【0131】

〔１〕患者にとって好適な投与計画を提案するシステムであって、
上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得部；
上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得部；
上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得部；
上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定部；
上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更部；ならびに
上記医薬情報変更部が変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示部
を備えている、システム。

【0132】

〔２〕上記適合度決定部は、上記医薬の薬物動態学または薬力学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子に関する医薬薬効関連遺伝子情報を参照して、上記適合度を決定し、
上記遺伝型は上記遺伝子に関する遺伝型であり、上記関連性情報は、上記医薬薬効関連遺伝子情報を含んでおり、
上記変更は、上記投与量の増加もしくは減少または上記医薬の変更である、〔１〕に記載のシステム。

【0133】

〔３〕上記適合度決定部は、上記医薬の投与によって発症または重篤化する疾患を表す医薬関連疾患情報を参照して、上記適合度を決定し、
上記遺伝型は、上記疾患の素因に関連するアレルの組み合わせに関する遺伝型であり、上記関連性情報は、上記医薬関連疾患情報を含んでおり、
上記変更は、上記医薬の変更または上記投与量の減少である、〔１〕または〔２〕に記載のシステム。

【0134】

〔４〕上記医薬が上記疾患にとっての禁忌薬であるとき、上記適合度決定部は、上記疾患の素因に関連するアレルの組み合わせを含む上記遺伝型に関する上記適合度を非常に低いと判断し、
上記適合度決定部が上記疾患の素因に関連するアレルの組み合わせを含む上記遺伝型に関する上記適合度を非常に低いと判断したとき、上記医薬情報変更部は、上記疾患にとっての禁忌薬である上記医薬の変更を上記医薬情報に加える、〔３〕に記載のシステム。

【0135】

〔５〕上記疾患は、特異体質による重篤な副作用と関連した疾患、または特異体質による重篤な副作用の症状を含む、〔３〕に記載のシステム。

【0136】

〔６〕上記適合度決定部は、上記医薬の薬物動態学または薬力学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子を表す医薬薬効関連遺伝子情報と、上記医薬の投与によって発症または重篤化する疾患を表す医薬関連疾患情報とを参照して、上記適合度を決定し、
上記遺伝型は、上記医薬の薬物動態学または薬力学に関与するタンパク質をコードしている遺伝子に関する遺伝型ならびに上記疾患の素因に関連するアレルの組み合わせに関する遺伝型であり、上記関連性情報は、上記医薬薬効関連遺伝子情報および医薬関連疾患情報を含んでおり、
上記変更は、上記投与量の増加もしくは減少または上記医薬の変更である、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載のシステム。

【0137】

〔７〕上記遺伝型情報は、患者ＩＤを用いてゲノム情報ＤＢから取得された患者のゲノムを構成する全ヌクレオチド配列を表す情報に含まれているＤＮＡバリアントを表す情報に基づいて決定される、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載のシステム。

【0138】

〔８〕上記遺伝型情報に、上記関連性情報によって表される関連性において上記医薬情報に表される医薬と関連する座位に存在する遺伝型が記録されていないとき、上記遺伝型情報は、患者のゲノムを構成する全ヌクレオチド配列を表す情報に含まれている前記座位に存在するＤＮＡバリアントを表す情報に基づいて更新される、〔７〕に記載のシステム。

【0139】

〔９〕上記ＤＮＡバリアントのうち一塩基多型を表す情報を、上記患者のゲノム断片を用いて、または上記全ヌクレオチド配列を表す情報に基づいて決定し、決定された一塩基多型を表す情報を記録し、
記録されていない上記ＤＮＡバリアントを表す情報を、上記全ヌクレオチド配列を表す文字情報に基づいて決定する、〔７〕または〔８〕に記載のシステム。

【0140】

〔１０〕上記医薬情報取得部は、上記医薬情報を処方箋またはお薬手帳から取得する、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載のシステム。

【0141】

〔１１〕上記関連性情報が人工知能によって生成される、〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載のシステム。

【0142】

〔１２〕患者にとって好適な投与計画を提案する方法であって、
上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得工程；
上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得工程；
上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得工程；
上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定工程；
上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更工程；ならびに
上記医薬情報変更工程が変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示工程
を含んでいる、方法。

【0143】

〔１３〕患者にとって好適な投与計画を提案するシステムとしてコンピュータを機能させるための投与計画提案プログラムであって、
上記システムは、
上記患者に投与する医薬およびその投与量を表す医薬情報を取得する医薬情報取得部；
上記医薬および遺伝型の関連性を表す関連性情報を取得する関連性情報取得部；
上記患者の遺伝型情報を取得する遺伝型情報取得部；
上記関連性情報および遺伝型情報に基づいて、上記医薬情報の適合度を決定する適合度決定部；
上記適合度が低いとき、上記医薬情報に変更を加える医薬情報変更部；ならびに
上記医薬情報変更部が変更を加えた変更医薬情報をユーザに提示する情報提示部を備えており、
上記医薬情報取得部、上記関連性情報取得部、上記遺伝型情報取得部、上記適合度決定部、上記医薬情報変更部および上記情報提示部としてコンピュータを機能させるための投与計画提案プログラム。

【符号の説明】

【0144】

１ 投与計画提案システム（患者にとって好適な投与計画を提案するシステム）
１’ 投与計画提案システム（患者にとって好適な投与計画を提案するシステム）
１’’ 投与計画提案システム（患者にとって好適な投与計画を提案するシステム）
２ 制御部
３ 表示装置（情報提示部）
４ 入力装置
５ 医薬薬効関連遺伝子情報ＤＢ
６ ゲノム情報ＤＢ
７ 医薬関連疾患情報ＤＢ
２１ 情報取得部（医薬情報取得部、関連性情報取得部および遺伝型情報取得部）
２２ 適合度決定部
２３ 医薬情報変更部
３０１ 医薬情報（フェニトイン）
３０２ 変更医薬情報
３０３ 医薬情報（オランザピン）
３１１ 関連性情報（フェニトイン）
３１２ 関連性情報（クロピドグレル）
３１３ 関連性情報（ペリンドプリルエルブミン）
３１４ 関連性情報（オランザピン）
９０１ 文字列
９０２ 文字列（標的ヌクレオチド）
９０３ 文字列