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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022027845
(43)【公開日】2022-02-14
(54)【発明の名称】高リン血症治療剤および粒子
(51)【国際特許分類】
A61K 31/785 20060101AFI20220203BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20220203BHJP
C08L 39/00 20060101ALI20220203BHJP
【ＦＩ】
A61K31/785
A61P3/00
C08L39/00
【審査請求】有
【請求項の数】11
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021198142
(22)【出願日】2021-12-06
(62)【分割の表示】P 2019549289の分割
【原出願日】2018-10-16
(31)【優先権主張番号】P 2017200017
(32)【優先日】2017-10-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(31)【優先権主張番号】P 2017252894
(32)【優先日】2017-12-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(31)【優先権主張番号】P 2018121072
(32)【優先日】2018-06-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】306037311
【氏名又は名称】富士フイルム株式会社
(71)【出願人】
【識別番号】000001029
【氏名又は名称】協和キリン株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000109
【氏名又は名称】特許業務法人特許事務所サイクス
(72)【発明者】
【氏名】徳岡 伸介
(72)【発明者】
【氏名】吉田 隼人
(72)【発明者】
【氏名】近藤 雄一朗
(57)【要約】
【課題】本発明の課題は、血清リン濃度を十分に低下でき、服薬量の少ない高リン血症治療剤、および粒子を提供することである。
【解決手段】本発明によれば、ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有する架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子を有効成分として含有する高リン血症治療剤であって、上記粒子の平均粒径が２０～１５０μｍであり、上記粒子の膨潤率が９～１６ｍＬ／ｇである、高リン血症治療剤（但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩などを示す）が提供される。
【選択図】なし
【解決手段】本発明によれば、ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有する架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子を有効成分として含有する高リン血症治療剤であって、上記粒子の平均粒径が２０～１５０μｍであり、上記粒子の膨潤率が９～１６ｍＬ／ｇである、高リン血症治療剤（但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩などを示す）が提供される。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有する架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子を有効成分として含有する高リン血症治療剤であって、
前記粒子の平均粒径が２０～１５０μｍであり、前記粒子の膨潤率が８～２０ｍＬ／ｇである、高リン血症治療剤；
但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表し、
平均粒径は、光学顕微鏡写真の１０００個以上の水分散状態の粒子画像の面積から直径に換算し、その直径を用いて体積平均粒径として算出したものであり、
膨潤率は、２０℃、２－モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム２．２質量％および塩化ナトリウム０．５質量％でありｐＨ６．３の水溶液中で、振盪および１時間以上の静置を２０回以上繰り返した膨潤後の粒子体積を、膨潤前の粒子質量で除することにより算出したものである。
前記粒子の平均粒径が２０～１５０μｍであり、前記粒子の膨潤率が８～２０ｍＬ／ｇである、高リン血症治療剤；
但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表し、
平均粒径は、光学顕微鏡写真の１０００個以上の水分散状態の粒子画像の面積から直径に換算し、その直径を用いて体積平均粒径として算出したものであり、
膨潤率は、２０℃、２－モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム２．２質量％および塩化ナトリウム０．５質量％でありｐＨ６．３の水溶液中で、振盪および１時間以上の静置を２０回以上繰り返した膨潤後の粒子体積を、膨潤前の粒子質量で除することにより算出したものである。
【請求項2】
粒子が球状粒子である、請求項１に記載の高リン血症治療剤。
【請求項3】
粒子が外殻部と中心部とを有し、外殻部の架橋度よりも中心部の架橋度の方が低い、請求項１または２に記載の高リン血症治療剤。
【請求項4】
粒子が外殻部と中心部とを有し、外殻部の架橋ポリマー存在量よりも中心部の架橋ポリマー存在量の方が少ない、請求項１から３の何れか一項に記載の高リン血症治療剤。
【請求項5】
前記粒子は、パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、半拘束部の割合が２５～７０％である、請求項１から４の何れか一項に記載の高リン血症治療剤。
【請求項6】
前記粒子は、パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、拘束部の割合が３０～７０％である、請求項１から５の何れか一項に記載の高リン血症治療剤。
【請求項7】
リン酸吸着能が６．０～１０．０mmol/gである、請求項１から６の何れか一項に記載の高リン血症治療剤；
但し、リン酸吸着能は、２．２質量％モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム、０．４７質量％塩化ナトリウム、および０．２４質量％リン酸でありｐＨ＝６．４の水溶液２０ｍＬ中において、粒子３０ｍｇを３７℃で１時間混合撹拌した際の、混合前後の上澄み中のリン酸濃度をICP発光分光分析法により定量し、その減少量を粒子質量で除し、乾燥減量値を用いて補正することにより算出したものである。
但し、リン酸吸着能は、２．２質量％モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム、０．４７質量％塩化ナトリウム、および０．２４質量％リン酸でありｐＨ＝６．４の水溶液２０ｍＬ中において、粒子３０ｍｇを３７℃で１時間混合撹拌した際の、混合前後の上澄み中のリン酸濃度をICP発光分光分析法により定量し、その減少量を粒子質量で除し、乾燥減量値を用いて補正することにより算出したものである。
【請求項8】
アミン価が１１～１７．５mmol/gである、請求項１から７の何れか一項に記載の高リン血症治療剤；
但し、アミン価は、超純水に分散した粒子を５規定の塩酸で処理し、０．１規定の水酸化ナトリウム水溶液による中和滴定を行うことによりアミノ基の量を定量し、それを粒子質量で除し、乾燥減量値を用いて補正することにより算出したものである。
但し、アミン価は、超純水に分散した粒子を５規定の塩酸で処理し、０．１規定の水酸化ナトリウム水溶液による中和滴定を行うことによりアミノ基の量を定量し、それを粒子質量で除し、乾燥減量値を用いて補正することにより算出したものである。
【請求項9】
粒子がＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有するポリマーまたはその塩を乳化させた乳化液に架橋剤を添加して架橋反応により得られるものである、請求項１から８の何れか一項に記載の高リン血症治療剤。
【請求項10】
粒子がＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有するポリマーまたはその塩を乳化させた乳化液に架橋剤を添加して架橋反応により得られるものであり、
前記乳化液は、前記ポリマーまたはその塩と親水性溶媒とを含有し粘度が１０～２０００ｍＰａ・ｓである第一溶液、および、疎水性溶媒を含有し、粘度が１～１００ｍＰａ・ｓである第二溶液を混合して得られるものであり、
前記第一溶液の粘度と前記第二溶液の粘度との比が、０．１：１～３００：１の範囲内である、
請求項１から９の何れか一項に記載の高リン血症治療剤。
前記乳化液は、前記ポリマーまたはその塩と親水性溶媒とを含有し粘度が１０～２０００ｍＰａ・ｓである第一溶液、および、疎水性溶媒を含有し、粘度が１～１００ｍＰａ・ｓである第二溶液を混合して得られるものであり、
前記第一溶液の粘度と前記第二溶液の粘度との比が、０．１：１～３００：１の範囲内である、
請求項１から９の何れか一項に記載の高リン血症治療剤。
【請求項11】
前記第一溶液の粘度が１０～１５００ｍＰａ・ｓである、請求項１０に記載の高リン血症治療剤。
【請求項12】
前記第一溶液の粘度と前記第二溶液の粘度との比が、０．２：１～１００：１の範囲内である、請求項１０または１１に記載の高リン血症治療剤。
【請求項13】
前記第二溶液が、重量平均分子量または数平均分子量が２０００以上である乳化剤を含有する、請求項１０から１２の何れか一項に記載の高リン血症治療剤。
【請求項14】
前記乳化剤が糖類を含む、請求項１３に記載の高リン血症治療剤。
【請求項15】
前記乳化剤がセルロースエーテルを含む、請求項１３または１４に記載の高リン血症治療剤。
【請求項16】
ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有する架橋ポリマーが、下記式（１－１）または（１－２）で表わされる繰り返し単位Ａを少なくとも有する架橋ポリマーである、請求項１から１５の何れか一項に記載の高リン血症治療剤。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１～２０のアルキル基を表し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表し、
Ｘ－は、負に荷電した対イオンである。
【化1】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１～２０のアルキル基を表し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表し、
Ｘ－は、負に荷電した対イオンである。
【請求項17】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子または炭素数１～２０のアルキル基を表し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子または炭素数１～２０のアルキル基を表す、請求項１６に記載の高リン血症治療剤。
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子または炭素数１～２０のアルキル基を表す、請求項１６に記載の高リン血症治療剤。
【請求項18】
ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有するポリマーまたはその塩と親水性溶媒とを含有し粘度が１０～２０００ｍＰａ・ｓである第一溶液、および、疎水性溶媒を含有し、粘度が１～１００ｍＰａ・ｓである第二溶液を混合して得た乳化液であって、前記第一溶液の粘度と前記第二溶液の粘度との比が、０．１：１～３００：１の範囲内である乳化液に、架橋剤を添加して架橋反応を行うことにより得られる粒子；
但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表す。
但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表す。
【請求項19】
前記粒子の平均粒径が２０～１５０μｍであり、前記粒子の膨潤率が８～２０ｍＬ／ｇである、請求項１８に記載の粒子；
但し、平均粒径は、光学顕微鏡写真の１０００個以上の水分散状態の粒子画像の面積から直径に換算し、その直径を用いて体積平均粒径として算出したものであり、膨潤率は、２０℃、２－モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム２．２質量％および塩化ナトリウム０．５質量％でありｐＨ６．３の水溶液中で、振盪および１時間以上の静置を２０回以上繰り返した膨潤後の粒子体積を、膨潤前の粒子質量で除することにより算出したものである。
但し、平均粒径は、光学顕微鏡写真の１０００個以上の水分散状態の粒子画像の面積から直径に換算し、その直径を用いて体積平均粒径として算出したものであり、膨潤率は、２０℃、２－モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム２．２質量％および塩化ナトリウム０．５質量％でありｐＨ６．３の水溶液中で、振盪および１時間以上の静置を２０回以上繰り返した膨潤後の粒子体積を、膨潤前の粒子質量で除することにより算出したものである。
【請求項20】
請求項１８または１９に記載の粒子を有効成分として含有する高リン血症治療剤。
【請求項21】
ポリアリルアミンまたはその塩と親水性溶媒とを含有する第一溶液、および、セルロースエーテルと疎水性溶媒を含有する第二溶液を混合して得た乳化液に、架橋剤を添加して架橋反応を行うことにより得られる粒子。
【請求項22】
請求項２１に記載の粒子を有効成分として含有する高リン血症治療剤。
【請求項23】
ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有する架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子を有効成分として含有する高リン血症治療剤であって、
前記粒子は、パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、半拘束部の割合が２５～７０％である、高リン血症治療剤；
但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表す。
前記粒子は、パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、半拘束部の割合が２５～７０％である、高リン血症治療剤；
但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表す。
【請求項24】
前記拘束部の割合が３０～７０％である、請求項２３に記載の高リン血症治療剤。
【請求項25】
ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有する架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子であって、
前記粒子は、パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、半拘束部の割合が２５～７０％である、粒子；
但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表す。
前記粒子は、パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、半拘束部の割合が２５～７０％である、粒子；
但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表す。
【請求項26】
前記拘束部の割合が３０～７０％である、請求項２５に記載の粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、架橋ポリマーを含む粒子を有効成分として含有する高リン血症治療剤、および粒子に関する。
【背景技術】
【0002】
慢性腎臓病（ＣＫＤ）患者および透析患者は多剤処方下にあることが多く、服薬アドヒアランスが低下しがちである。服用薬のなかで服薬量が最も多いポリマー系のリン吸着薬に対するアドヒアランス低下は、血清リン高値、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）高値および生活の質（ＱＯＬ）低下に関連する。アドヒアランス低下は、服薬量の多さにも原因がある（例えば、非特許文献１参照）。
ＣＫＤ患者および透析患者における高リン血症治療のリン吸着薬としては、炭酸カルシウム、炭酸ランタンなどの金属系のリン吸着薬、また、セベラマー塩酸塩、ビキサロマーなどのポリマー系のリン吸着薬が使用されている。これらの治療薬は、いずれも摂取した食物中のリンを消化管内で吸着することにより血清リン濃度低下作用を示す。
ＣＫＤ患者および透析患者における高リン血症治療のリン吸着薬としては、炭酸カルシウム、炭酸ランタンなどの金属系のリン吸着薬、また、セベラマー塩酸塩、ビキサロマーなどのポリマー系のリン吸着薬が使用されている。これらの治療薬は、いずれも摂取した食物中のリンを消化管内で吸着することにより血清リン濃度低下作用を示す。
【0003】
ここで、セベラマー塩酸塩は、ポリアリルアミン（プロプ－２－エン－１－アミンポリマー）塩酸塩とエピクロロヒドリン（１－クロロ－２，３－エポキシプロパン）が反応して得られた架橋重合体である（例えば、特許文献１～７参照）。特許文献１の請求項３ではエピクロロヒドリンなどの架橋剤が開示されており、特許文献１～３の実施例では架橋剤としてエピクロロヒドリンが使用されている。特許文献２～３の実施例ではセベラマー塩酸塩を最終段階で粉砕したり、すりつぶしたりして製造することが開示されている。特許文献４～５の実施例でも、架橋剤としてエピクロロヒドリンを使用し、粉砕することでセベラマー塩酸塩を製造している。
セベラマー塩酸塩は、例えば、媒体中に乳化した粒子の形態として調製する場合がある。特許文献４～５では、乳化したポリアリルアミン塩酸塩に架橋剤を添加して、架橋ポリアリルアミンポリマーを製造している。架橋剤としては、エピクロロヒドリンを使用している。
セベラマー塩酸塩は、例えば、媒体中に乳化した粒子の形態として調製する場合がある。特許文献４～５では、乳化したポリアリルアミン塩酸塩に架橋剤を添加して、架橋ポリアリルアミンポリマーを製造している。架橋剤としては、エピクロロヒドリンを使用している。
【0004】
セベラマー塩酸塩は、架橋ポリアリルアミン粒子であるが、架橋ポリアリルアミン粒子自体は古くから知られている（例えば、特許文献８参照）。特許文献８では、モノアリルアミンの重合体の水系溶液を、液状媒体中に乳化させ、その乳化状態を保持しながら重合体中のアミノ基の一部を、所定の化合物で橋かけする、小球状モノアリルアミン橋かけ重合体の製造方法が記載されている。特許文献８の実施例１では、架橋剤としてジブロモヘキサンが使用されている。また特許文献９では、コレステロール低下剤やリン酸除去剤等の医薬分野で高分子ゲル状アリルアミン系重合体が求められていることが記載されており、架橋剤として１，６－ジアミノ－ｎ－ヘキサンが使用された高分子ゲル状アリルアミン系重合体の製造方法が記載されている。
【0005】
架橋ポリアリルアミン粒子を胆汁酸捕捉剤として使用することも知られている（例えば、特許文献１０参照）。特許文献１０では、炭素数５～１２のアルキレンで架橋された架橋アミンポリマーが開示されている（段落０００７、０１５５参照）。実施例１０では架橋剤としてジブロモオクタンを使用し、最終段階で粉砕して製造することが開示されている。なお、特許文献１０に記載のポリマーは、リン酸との結合量が小さいと記載されている（段落００４９参照）。
【0006】
また、ビキサロマーは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラキス（３－アミノプロピル）ブタン－１，４－ジアミンと２－（クロロメチル）オキシランが１：２．１～２．４の比で反応して得られた架橋重合体である（例えば、特許文献１１～１２参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Ｆｉｓｓｅｌｌ ＲＢら、Ｈｅｍｏｄｉａｌ Ｉｎｔ、第２０巻（１）、３８－４９頁、２０１６年
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】国際公開第９５０５１８４号パンフレット
【特許文献2】国際公開第２００１０１８０７２号パンフレット
【特許文献3】国際公開第２００２０８５３７８号パンフレット
【特許文献4】国際公開第００２２００８号パンフレット
【特許文献5】特開平１０－３３０２６９号公報
【特許文献6】国際公開第２００６０９７９４２号パンフレット
【特許文献7】国際公開第２００８０６２４３７号パンフレット
【特許文献8】特公昭６３－４５７２１号公報
【特許文献9】特開平１０－３３０４２７号公報
【特許文献10】国際公開第２０１１１０６５４２号パンフレット
【特許文献11】国際公開第２００５０４１９０２号パンフレット
【特許文献12】特開２００９－１３２７００号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
現在の高リン血症治療薬において、金属系のリン吸着薬またはポリマー系のリン吸着薬が臨床応用されている。しかしながら、金属系のリン吸着薬には、金属が体内に蓄積するという懸念があり、ポリマー系のリン吸着薬には服薬量が多いという課題がある。
セベラマー塩酸塩の添付文書における投与量は３～９ｇ／日、服薬錠数は１２～３６錠／日である。セベラマー塩酸塩は、透析患者にとって規定の用量における服薬量の負荷が大きい薬剤である。
ビキサロマーの添付文書における投与量は１.５～７.５ｇ／日、服薬カプセル数は６～３０カプセル／日である。ビキサロマーは、セベラマー塩酸塩と同様に透析患者では服薬量の負荷が大きい薬剤である。
このような現状から、医療現場においては，少ない服薬量で血清リン濃度の管理が可能な高リン血症治療のためのポリマー系のリン吸着薬が必要とされている。
本発明は、血清リン濃度を十分に低下でき、服薬量の少ない高リン血症治療剤、および粒子を提供することを解決すべき課題とする。
セベラマー塩酸塩の添付文書における投与量は３～９ｇ／日、服薬錠数は１２～３６錠／日である。セベラマー塩酸塩は、透析患者にとって規定の用量における服薬量の負荷が大きい薬剤である。
ビキサロマーの添付文書における投与量は１.５～７.５ｇ／日、服薬カプセル数は６～３０カプセル／日である。ビキサロマーは、セベラマー塩酸塩と同様に透析患者では服薬量の負荷が大きい薬剤である。
このような現状から、医療現場においては，少ない服薬量で血清リン濃度の管理が可能な高リン血症治療のためのポリマー系のリン吸着薬が必要とされている。
本発明は、血清リン濃度を十分に低下でき、服薬量の少ない高リン血症治療剤、および粒子を提供することを解決すべき課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、特定構造を含有する置換基を有する架橋ポリマーまたはその塩を含み、特定の平均粒径および特定の膨潤率を有する粒子を有効成分として含有する高リン血症治療剤を用いることで、少ない服薬量でも血清リン濃度を十分に低下できることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。
【0011】
即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
＜１＞ ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有する架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子を有効成分として含有する高リン血症治療剤であって、
上記粒子の平均粒径が２０～１５０μｍであり、
上記粒子の膨潤率が８～２０ｍＬ／ｇである、高リン血症治療剤；
但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表し、
平均粒径は、光学顕微鏡写真の１０００個以上の水分散状態の粒子画像の面積から直径に換算し、その直径を用いて体積平均粒径として算出したものであり、
膨潤率は、２０℃、２－モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム２．２質量％および塩化ナトリウム０．５質量％でありｐＨ６．３の水溶液中で、振盪および１時間以上の静置を２０回以上繰り返した膨潤後の粒子体積を、膨潤前の粒子質量で除することにより算出したものである。
＜２＞ 粒子が球状粒子である、＜１＞に記載の高リン血症治療剤。
＜３＞ 粒子が外殻部と中心部とを有し、外殻部の架橋度よりも中心部の架橋度の方が低い、＜１＞または＜２＞に記載の高リン血症治療剤。
＜４＞ 粒子が外殻部と中心部とを有し、外殻部の架橋ポリマー存在量よりも中心部の架橋ポリマー存在量の方が少ない、＜１＞から＜３＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤。
＜５＞ 上記粒子は、パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、半拘束部の割合が２５～７０％である、＜１＞から＜４＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤。
＜６＞ 上記粒子は、パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、拘束部の割合が３０～７０％である、＜１＞から＜５＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤。
＜７＞ リン酸吸着能が６．０～１０．０mmol/gである、＜１＞から＜６＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤；
但し、リン酸吸着能は、２．２質量％モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム、０．４７質量％塩化ナトリウム、および０．２４質量％リン酸でありｐＨ＝６．４の水溶液２０ｍＬ中において、粒子３０ｍｇを３７℃で１時間混合撹拌した際の、混合前後の上澄み中のリン酸濃度をICP発光分光分析法により定量し、その減少量を粒子質量で除し、乾燥減量値を用いて補正することにより算出したものである。
＜８＞ アミン価が１１.０～１７．５mmol/gである、＜１＞から＜７＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤；
但し、アミン価は、超純水に分散した粒子を５規定の塩酸で処理し、０．１規定の水酸化ナトリウム水溶液による中和滴定を行うことによりアミノ基の量を定量し、それを粒子質量で除し、乾燥減量値を用いて補正することにより算出したものである。
＜９＞ 粒子がＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有するポリマーまたはその塩を乳化させた乳化液に架橋剤を添加して架橋反応により得られるものである、＜１＞から＜８＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤。
＜１０＞ 粒子がＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有するポリマーまたはその塩を乳化させた乳化液に架橋剤を添加して架橋反応により得られるものであり、
上記乳化液は、上記ポリマーまたはその塩と親水性溶媒とを含有し粘度が１０～２０００ｍＰａ・ｓである第一溶液、および、疎水性溶媒を含有し、粘度が１～１００ｍＰａ・ｓである第二溶液を混合して得られるものであり、
上記第一溶液の粘度と上記第二溶液の粘度との比が、０．１：１～３００：１の範囲内である、
＜１＞から＜９＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤。
＜１１＞ 上記第一溶液の粘度が１０～１５００ｍＰａ・ｓである、＜１０＞に記載の高リン血症治療剤。
＜１２＞ 上記第一溶液の粘度と上記第二溶液の粘度との比が、０．２：１～１００：１の範囲内である、＜１０＞または＜１１＞に記載の高リン血症治療剤。
＜１３＞ 上記第二溶液が、重量平均分子量または数平均分子量が２０００以上である乳化剤を含有する、＜１０＞から＜１２＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤。
＜１４＞ 上記乳化剤が糖類を含む、＜１３＞に記載の高リン血症治療剤。
＜１５＞ 上記乳化剤がセルロースエーテルを含む、＜１３＞または＜１４＞に記載の高リン血症治療剤。
＜１６＞ ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有する架橋ポリマーが、下記式（１－１）または（１－２）で表わされる繰り返し単位Ａを少なくとも有する架橋ポリマーである、＜１＞から＜１５＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１～２０のアルキル基を表し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表し、
Ｘ－は、負に荷電した対イオンである。
＜１７＞ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子または炭素数１～２０のアルキル基を表し、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子または炭素数１～２０のアルキル基を表す、＜１６＞に記載の高リン血症治療剤。
＜１８＞ ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有するポリマーまたはその塩と親水性溶媒とを含有し粘度が１０～２０００ｍＰａ・ｓである第一溶液、および、疎水性溶媒を含有し、粘度が１～１００ｍＰａ・ｓである第二溶液を混合して得た乳化液であって、上記第一溶液の粘度と上記第二溶液の粘度との比が、０．１：１～３００：１の範囲内である乳化液に、架橋剤を添加して架橋反応を行うことにより得られる粒子；
但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表す。
＜１９＞ 上記粒子の平均粒径が２０～１５０μｍであり、上記粒子の膨潤率が８～２０ｍＬ／ｇである、＜１８＞に記載の粒子；
但し、平均粒径は、光学顕微鏡写真の１０００個以上の水分散状態の粒子画像の面積から直径に換算し、その直径を用いて体積平均粒径として算出したものであり、膨潤率は、２０℃、２－モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム２．２質量％および塩化ナトリウム０．５質量％でありｐＨ６．３の水溶液中で、振盪および１時間以上の静置を２０回以上繰り返した膨潤後の粒子体積を、膨潤前の粒子質量で除することにより算出したものである。
＜２０＞ ＜１８＞または＜１９＞に記載の粒子を有効成分として含有する高リン血症治療剤。
＜２１＞ ポリアリルアミンまたはその塩と親水性溶媒とを含有する第一溶液、および、セルロースエーテルと疎水性溶媒を含有する第二溶液を混合して得た乳化液に、架橋剤を添加して架橋反応を行うことにより得られる粒子。
＜２２＞ ＜２１＞に記載の粒子を有効成分として含有する高リン血症治療剤。
＜２３＞ ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有する架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子を有効成分として含有する高リン血症治療剤であって、
上記粒子は、パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、半拘束部の割合が２５～７０％である、高リン血症治療剤；
但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表す。
＜２４＞ 上記拘束部の割合が３０～７０％である、＜２３＞に記載の高リン血症治療剤。
＜２５＞ ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有する架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子であって、
上記粒子は、パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、半拘束部の割合が２５～７０％である、粒子；
但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表す。
＜２６＞ 上記拘束部の割合が３０～７０％である、＜２５＞に記載の粒子。
＜１＞ ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有する架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子を有効成分として含有する高リン血症治療剤であって、
上記粒子の平均粒径が２０～１５０μｍであり、
上記粒子の膨潤率が８～２０ｍＬ／ｇである、高リン血症治療剤；
但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表し、
平均粒径は、光学顕微鏡写真の１０００個以上の水分散状態の粒子画像の面積から直径に換算し、その直径を用いて体積平均粒径として算出したものであり、
膨潤率は、２０℃、２－モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム２．２質量％および塩化ナトリウム０．５質量％でありｐＨ６．３の水溶液中で、振盪および１時間以上の静置を２０回以上繰り返した膨潤後の粒子体積を、膨潤前の粒子質量で除することにより算出したものである。
＜２＞ 粒子が球状粒子である、＜１＞に記載の高リン血症治療剤。
＜３＞ 粒子が外殻部と中心部とを有し、外殻部の架橋度よりも中心部の架橋度の方が低い、＜１＞または＜２＞に記載の高リン血症治療剤。
＜４＞ 粒子が外殻部と中心部とを有し、外殻部の架橋ポリマー存在量よりも中心部の架橋ポリマー存在量の方が少ない、＜１＞から＜３＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤。
＜５＞ 上記粒子は、パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、半拘束部の割合が２５～７０％である、＜１＞から＜４＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤。
＜６＞ 上記粒子は、パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、拘束部の割合が３０～７０％である、＜１＞から＜５＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤。
＜７＞ リン酸吸着能が６．０～１０．０mmol/gである、＜１＞から＜６＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤；
但し、リン酸吸着能は、２．２質量％モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム、０．４７質量％塩化ナトリウム、および０．２４質量％リン酸でありｐＨ＝６．４の水溶液２０ｍＬ中において、粒子３０ｍｇを３７℃で１時間混合撹拌した際の、混合前後の上澄み中のリン酸濃度をICP発光分光分析法により定量し、その減少量を粒子質量で除し、乾燥減量値を用いて補正することにより算出したものである。
＜８＞ アミン価が１１.０～１７．５mmol/gである、＜１＞から＜７＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤；
但し、アミン価は、超純水に分散した粒子を５規定の塩酸で処理し、０．１規定の水酸化ナトリウム水溶液による中和滴定を行うことによりアミノ基の量を定量し、それを粒子質量で除し、乾燥減量値を用いて補正することにより算出したものである。
＜９＞ 粒子がＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有するポリマーまたはその塩を乳化させた乳化液に架橋剤を添加して架橋反応により得られるものである、＜１＞から＜８＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤。
＜１０＞ 粒子がＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有するポリマーまたはその塩を乳化させた乳化液に架橋剤を添加して架橋反応により得られるものであり、
上記乳化液は、上記ポリマーまたはその塩と親水性溶媒とを含有し粘度が１０～２０００ｍＰａ・ｓである第一溶液、および、疎水性溶媒を含有し、粘度が１～１００ｍＰａ・ｓである第二溶液を混合して得られるものであり、
上記第一溶液の粘度と上記第二溶液の粘度との比が、０．１：１～３００：１の範囲内である、
＜１＞から＜９＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤。
＜１１＞ 上記第一溶液の粘度が１０～１５００ｍＰａ・ｓである、＜１０＞に記載の高リン血症治療剤。
＜１２＞ 上記第一溶液の粘度と上記第二溶液の粘度との比が、０．２：１～１００：１の範囲内である、＜１０＞または＜１１＞に記載の高リン血症治療剤。
＜１３＞ 上記第二溶液が、重量平均分子量または数平均分子量が２０００以上である乳化剤を含有する、＜１０＞から＜１２＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤。
＜１４＞ 上記乳化剤が糖類を含む、＜１３＞に記載の高リン血症治療剤。
＜１５＞ 上記乳化剤がセルロースエーテルを含む、＜１３＞または＜１４＞に記載の高リン血症治療剤。
＜１６＞ ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有する架橋ポリマーが、下記式（１－１）または（１－２）で表わされる繰り返し単位Ａを少なくとも有する架橋ポリマーである、＜１＞から＜１５＞の何れか一に記載の高リン血症治療剤。
【化1】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表し、
Ｘ－は、負に荷電した対イオンである。
＜１７＞ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子または炭素数１～２０のアルキル基を表し、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子または炭素数１～２０のアルキル基を表す、＜１６＞に記載の高リン血症治療剤。
＜１８＞ ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有するポリマーまたはその塩と親水性溶媒とを含有し粘度が１０～２０００ｍＰａ・ｓである第一溶液、および、疎水性溶媒を含有し、粘度が１～１００ｍＰａ・ｓである第二溶液を混合して得た乳化液であって、上記第一溶液の粘度と上記第二溶液の粘度との比が、０．１：１～３００：１の範囲内である乳化液に、架橋剤を添加して架橋反応を行うことにより得られる粒子；
但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表す。
＜１９＞ 上記粒子の平均粒径が２０～１５０μｍであり、上記粒子の膨潤率が８～２０ｍＬ／ｇである、＜１８＞に記載の粒子；
但し、平均粒径は、光学顕微鏡写真の１０００個以上の水分散状態の粒子画像の面積から直径に換算し、その直径を用いて体積平均粒径として算出したものであり、膨潤率は、２０℃、２－モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム２．２質量％および塩化ナトリウム０．５質量％でありｐＨ６．３の水溶液中で、振盪および１時間以上の静置を２０回以上繰り返した膨潤後の粒子体積を、膨潤前の粒子質量で除することにより算出したものである。
＜２０＞ ＜１８＞または＜１９＞に記載の粒子を有効成分として含有する高リン血症治療剤。
＜２１＞ ポリアリルアミンまたはその塩と親水性溶媒とを含有する第一溶液、および、セルロースエーテルと疎水性溶媒を含有する第二溶液を混合して得た乳化液に、架橋剤を添加して架橋反応を行うことにより得られる粒子。
＜２２＞ ＜２１＞に記載の粒子を有効成分として含有する高リン血症治療剤。
＜２３＞ ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有する架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子を有効成分として含有する高リン血症治療剤であって、
上記粒子は、パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、半拘束部の割合が２５～７０％である、高リン血症治療剤；
但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表す。
＜２４＞ 上記拘束部の割合が３０～７０％である、＜２３＞に記載の高リン血症治療剤。
＜２５＞ ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有する架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子であって、
上記粒子は、パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、半拘束部の割合が２５～７０％である、粒子；
但し、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表す。
＜２６＞ 上記拘束部の割合が３０～７０％である、＜２５＞に記載の粒子。
【0012】
本発明は、さらに以下を提供する。
＜Ａ＞ 上記の架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子を、対象（ヒトを含む哺乳動物、好ましくはヒト）に投与する工程を含む、高リン血症の治療方法。
＜Ｂ＞ 高リン血症の治療に使用するための、上記架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子。
＜Ｃ＞ 高リン血症治療剤の製造のための、上記架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子の使用。
＜Ａ＞ 上記の架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子を、対象（ヒトを含む哺乳動物、好ましくはヒト）に投与する工程を含む、高リン血症の治療方法。
＜Ｂ＞ 高リン血症の治療に使用するための、上記架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子。
＜Ｃ＞ 高リン血症治療剤の製造のための、上記架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子の使用。
【発明の効果】
【0013】
本発明によれば、血清リン濃度を十分に低下でき、服薬量の少ないポリマー系の高リン血症治療剤を提供することができる。また、本発明は、ＣＫＤ患者および透析患者の生命予後およびＱＯＬ（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）の改善にも貢献できる。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】実施例１－１の走査電子顕微鏡像である。
【図2】実施例１－１の光学顕微鏡写真である。
【図3】実施例１１の走査電子顕微鏡像である。
【図4】実施例１１の光学顕微鏡写真である。
【図5】比較例１および２のセベラマー塩酸塩の走査電子顕微鏡像である。
【図6】比較例１および２のセベラマー塩酸塩の光学顕微鏡写真である。
【図7】比較例３および４のビキサロマーの走査電子顕微鏡像である。
【図8】比較例３および４のビキサロマーの光学顕微鏡写真である。
【図9】比較例５の走査電子顕微鏡像である。
【図10】比較例５の光学顕微鏡写真である。
【図11】比較例６の走査電子顕微鏡像である。
【図12】比較例６の光学顕微鏡写真である。
【図13】実施例１－１のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【図14】実施例２のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【図15】実施例３のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【図16】実施例５のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【図17】実施例６のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【図18】実施例７のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【図19】実施例８のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【図20】実施例９のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【図21】実施例１０のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【図22】実施例１１のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【図23】実施例１２のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【図24】実施例１３のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【図25】実施例１４のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【図26】実施例４５のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【図27】実施例５３のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【図28】実施例５４のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【図29】実施例５５のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【図30】実施例５６のパルスＮＭＲの減衰曲線である。
【発明を実施するための形態】
【0015】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
本発明において、特に断らない限り、「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を意味する。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
本発明において、特に断らない限り、「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を意味する。
【0016】
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を意味する。
炭素数１～２０のアルキル基（Ｃ１－２０アルキル基）とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－２０アルキル基を意味する。アルキル基の炭素数は、１～１０が好ましく、１～６がより好ましく、１～３がさらに好ましい。
炭素数１～２０のアルキルアミノ基（Ｃ１－２０アルキルアミノ基）とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、ペンチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－２０アルキルアミノ基を意味する。好ましい炭素数は、１～１０であり、１～６がより好ましく、１～３がさらに好ましい。
炭素数２～２０のジアルキルアミノ基（ジ（Ｃ１－２０アルキル）アミノ基）とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノ、（メチル）（プロピル）アミノ、（シクロプロピル）（メチル）アミノ、（シクロブチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１－２０アルキル）アミノ基を意味する。好ましい炭素数は、２～１０であり、２～６がより好ましい。それらアルキル基は同一でも異なっていてもよい。
炭素数１～２０のアルキル基（Ｃ１－２０アルキル基）とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－２０アルキル基を意味する。アルキル基の炭素数は、１～１０が好ましく、１～６がより好ましく、１～３がさらに好ましい。
炭素数１～２０のアルキルアミノ基（Ｃ１－２０アルキルアミノ基）とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、ペンチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－２０アルキルアミノ基を意味する。好ましい炭素数は、１～１０であり、１～６がより好ましく、１～３がさらに好ましい。
炭素数２～２０のジアルキルアミノ基（ジ（Ｃ１－２０アルキル）アミノ基）とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノ、（メチル）（プロピル）アミノ、（シクロプロピル）（メチル）アミノ、（シクロブチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１－２０アルキル）アミノ基を意味する。好ましい炭素数は、２～１０であり、２～６がより好ましい。それらアルキル基は同一でも異なっていてもよい。
【0017】
炭素数１～２０のアミノアルキル基とは、上記炭素数１～２０のアルキル基の少なくとも１つの水素原子がアミノ基で置換されたものであり、アルキル基の末端の炭素原子上の水素原子がアミノ基で置換されたものが好ましい。好ましい炭素数は、１～１０であり、１～６がより好ましく、１～３がさらに好ましい。
炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基とは、アミノアルキル基におけるアミノ基の水素原子がアルキルで置換されたものであり、２つのアルキルの炭素数の合計が２～２０の範囲内のものである。好ましい炭素数は、２～１０であり、２～６がより好ましい。
炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基とは、アミノアルキル基におけるアミノ基の２つの水素原子がそれぞれアルキルで置換されたものであり、３つのアルキルの炭素数の合計が３～２０の範囲内のものである。好ましい炭素数は、３～１０であり、３～６がより好ましい。それらアルキルは同一でも異なっていてもよい。
炭素数１～２０のアミノアルキル基の塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基の塩、および炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基の塩とは、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基およびジアルキルアミノアルキル基における窒素原子がアンモニウム塩を形成している場合を意味する。アンモニウム塩としては有機酸または無機酸との塩が挙げられ、有機酸としてはギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、またはクエン酸などが挙げられ、無機酸としては塩酸、炭酸、硫酸、硝酸、またはリン酸などが挙げられる。
炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基とは、上記炭素数１～２０のアルキル基のうちの炭素数１～１６のアルキル基（好ましい炭素数は１～１０であり、より好ましくは１～６である）の少なくとも１つの水素原子がトリアルキルアンモニウム基で置換されたものであり、アルキル基の末端の炭素原子上の水素原子が置換されたものが好ましい。トリアルキルアンモニウム基のアルキル基は、炭素数１～８のアルキル基（好ましい炭素数は１～６であり、より好ましくは１～３である）である。それらアルキルは同一でも異なっていてもよい。
炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基とは、アミノアルキル基におけるアミノ基の水素原子がアルキルで置換されたものであり、２つのアルキルの炭素数の合計が２～２０の範囲内のものである。好ましい炭素数は、２～１０であり、２～６がより好ましい。
炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基とは、アミノアルキル基におけるアミノ基の２つの水素原子がそれぞれアルキルで置換されたものであり、３つのアルキルの炭素数の合計が３～２０の範囲内のものである。好ましい炭素数は、３～１０であり、３～６がより好ましい。それらアルキルは同一でも異なっていてもよい。
炭素数１～２０のアミノアルキル基の塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基の塩、および炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基の塩とは、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基およびジアルキルアミノアルキル基における窒素原子がアンモニウム塩を形成している場合を意味する。アンモニウム塩としては有機酸または無機酸との塩が挙げられ、有機酸としてはギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、またはクエン酸などが挙げられ、無機酸としては塩酸、炭酸、硫酸、硝酸、またはリン酸などが挙げられる。
炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基とは、上記炭素数１～２０のアルキル基のうちの炭素数１～１６のアルキル基（好ましい炭素数は１～１０であり、より好ましくは１～６である）の少なくとも１つの水素原子がトリアルキルアンモニウム基で置換されたものであり、アルキル基の末端の炭素原子上の水素原子が置換されたものが好ましい。トリアルキルアンモニウム基のアルキル基は、炭素数１～８のアルキル基（好ましい炭素数は１～６であり、より好ましくは１～３である）である。それらアルキルは同一でも異なっていてもよい。
【0018】
炭素数１～２０のアルキルカルボニル基とは、カルボニル基に炭素数１～２０のアルキル基が置換したものである。好ましい炭素数は、１～１０であり、１～６がより好ましい。具体的には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル基などが挙げられる。
炭素数１～２０のカルボキシアルキル基とは、具体的には、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、式中ｎは１～２０の整数を示す。ｎは好ましくは、１～１０であり、１～６がより好ましい。
炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基とは、具体的には、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨであり、式中ｎは１～２０の整数を示す。ｎは好ましくは、１～１０であり、１～６がより好ましい。
炭素数１～２０のカルボキシアルキル基とは、具体的には、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、式中ｎは１～２０の整数を示す。ｎは好ましくは、１～１０であり、１～６がより好ましい。
炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基とは、具体的には、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨであり、式中ｎは１～２０の整数を示す。ｎは好ましくは、１～１０であり、１～６がより好ましい。
【0019】
ポリアリルアミンの重量平均分子量または数平均分子量の測定は、ポリエチレンオキサイド換算によるゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）測定により求めた値である。より具体的には、重量平均分子量または数平均分子量の測定は、下記条件で、ＧＰＣを用いて行う。
装置：東ソー社製 ＨＬＣ－８３２０ＧＰＣ
カラム：東ソー社製 ＴＳＫ－ＧＥＬ Ｇ５０００ＰＷＸＬ
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検量線：TOSOH TSKstandard POLY（ETHYLENE OXIDE）
溶離液：硝酸ナトリウム４２．５ｇを水／アセトニトリル（９／１）の混合物にて５０００ｇに希釈した溶液。
装置：東ソー社製 ＨＬＣ－８３２０ＧＰＣ
カラム：東ソー社製 ＴＳＫ－ＧＥＬ Ｇ５０００ＰＷＸＬ
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検量線：TOSOH TSKstandard POLY（ETHYLENE OXIDE）
溶離液：硝酸ナトリウム４２．５ｇを水／アセトニトリル（９／１）の混合物にて５０００ｇに希釈した溶液。
【0020】
本発明に係る粒子は、ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有する架橋ポリマーまたはその塩を含む。
本発明に係る粒子は、水分散状態における平均粒径の上限値が２００μｍであることが好ましく、１５０μｍであることがより好ましく、１２０μｍであることがより好ましく、１００μｍであることがより好ましく、８０μｍであることが特に好ましい。また平均粒径の下限値は１０μｍであることが好ましく、２０μｍであることがより好ましく、３０μｍであることがさらに好ましく、４０μｍであることが特に好ましく、５０μｍであることが最も好ましい。
平均粒径は１０～２００μｍであることが好ましく、２０～１５０μｍであることがより好ましく、３０～１２０μｍであることがさらに好ましく、４０～１２０μｍであることが特に好ましく、５０～１２０μｍであることが最も好ましい。この数値範囲を満たすことで、より高い血清リン濃度の低下作用を発現する傾向がある。
本発明に係る粒子は、水分散状態における平均粒径の上限値が２００μｍであることが好ましく、１５０μｍであることがより好ましく、１２０μｍであることがより好ましく、１００μｍであることがより好ましく、８０μｍであることが特に好ましい。また平均粒径の下限値は１０μｍであることが好ましく、２０μｍであることがより好ましく、３０μｍであることがさらに好ましく、４０μｍであることが特に好ましく、５０μｍであることが最も好ましい。
平均粒径は１０～２００μｍであることが好ましく、２０～１５０μｍであることがより好ましく、３０～１２０μｍであることがさらに好ましく、４０～１２０μｍであることが特に好ましく、５０～１２０μｍであることが最も好ましい。この数値範囲を満たすことで、より高い血清リン濃度の低下作用を発現する傾向がある。
【0021】
本発明に係る粒子は、膨潤率の上限値が２０ｍＬ／ｇであることが好ましく、１６ｍＬ／ｇであることがより好ましく、１４ｍＬ／ｇであることがさらに好ましい。また膨潤率の下限値は８ｍＬ／ｇであることが好ましく、９ｍＬ／ｇであることがより好ましく、１０ｍＬ／ｇであることがさらに好ましい。膨潤率は８～２０ｍＬ／ｇであることが好ましく、９～１６ｍＬ／ｇであることがより好ましく、１０～１４ｍＬ／ｇであることがさらに好ましい。この数値範囲を満たすことで、より高い血清リン濃度の低下作用を発現する傾向がある。
【0022】
本発明に係る粒子は、真円度の上限値は１である。また真円度の下限値は０.８０であることが好ましく、０．９０であることがより好ましい。この数値範囲を満たすことで、より高い血清リン濃度の低下作用を発現する傾向がある。なお、真円度は、光学顕微鏡写真の５０個以上の水分散状態の粒子画像からの平均値として算出できる。光学顕微鏡での確認結果から、個々の粒子については真円度が１に近いものほど真球状に近いと判断した。また５０個以上の水分散状態の粒子画像からの平均値が１に近いほど球状ではない粒子の含有率が低く、球状の粒子の含有率が高いと判断できる。
【0023】
なお、上記平均粒径、膨潤率、真円度などの物性の測定は、実施例に記載の方法と同様の方法で測定できる。具体的には、平均粒径は、光学顕微鏡写真の１０００個以上の水分散状態の粒子画像の面積から直径に換算し、その直径を用いて体積平均粒径として算出したものである。膨潤率は、２０℃、２－モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム２．２質量％および塩化ナトリウム０．５質量％でありｐＨ６．３の水溶液中で、振盪および１時間以上の静置を２０回以上繰り返した膨潤後の粒子体積を、膨潤前の粒子質量で除することにより算出したものである。真円度は、光学顕微鏡写真の５０個以上の水分散状態の粒子画像の真円度：４π×（面積）／（周長の２乗）の平均値である。
【0024】
好ましくは、本発明に係る粒子は、粒子が外殻部と中心部とを有し、外殻部の架橋ポリマー存在量よりも中心部の架橋ポリマー存在量の方が少ない、疎密構造を有する。また好ましくは、本発明に係る粒子は、粒子が外殻部と中心部とを有し、外殻部の架橋度よりも中心部の架橋度の方が低い。架橋度とは、架橋ポリマー中の架橋構造を有する繰り返し単位の含有割合をいう。繰り返し単位Ａと繰り返し単位Ｂとを少なくとも有する架橋ポリマーの場合、繰り返し単位Ｂの含有割合をいう。架橋ポリマーの疎密構造は、膨潤させた粒子を凍結乾燥させ、その断面の走査電子顕微鏡像により評価できる。走査電子顕微鏡像において、本発明に係る粒子は２層構造を示す。外殻部には孔が存在しないため黒色に見え、内部には多数の孔が存在するため白色に見える。孔が存在しない領域は架橋ポリマーの存在量が多い領域であり、多数の孔が存在する領域は架橋ポリマーの存在量が少ない領域である。また、孔が存在しない領域は架橋度の高い領域であり、多数の孔が存在する領域は架橋度が低い領域である。
孔が存在しない領域は、架橋度が高いため膨潤しにくく、膨潤させた粒子でも架橋ポリマーの存在量が多いと推定される。他方、多数の孔が存在する領域は、架橋度が低いため膨潤し易く、膨潤させた粒子を凍結乾燥させるとその膨潤領域に多数の孔が生じると推定され、架橋ポリマーの存在量が少なくなると推定される。
孔が存在しない領域は、架橋度が高いため膨潤しにくく、膨潤させた粒子でも架橋ポリマーの存在量が多いと推定される。他方、多数の孔が存在する領域は、架橋度が低いため膨潤し易く、膨潤させた粒子を凍結乾燥させるとその膨潤領域に多数の孔が生じると推定され、架橋ポリマーの存在量が少なくなると推定される。
【0025】
本発明に係る粒子は、パルスＮＭＲ測定（パルス核磁気共鳴測定）により、膨潤状態の架橋体における運動性の異なる分子領域の割合を測定することができる。一般に、高分子粒子では、架橋部位のような運動が拘束されている部分の減衰が速く、緩和時間が短い。すなわち、架橋点の近傍で分子運動性が大きく低下した分子領域（拘束部）、架橋点から遠く、分子が自由に運動できる分子領域（非拘束部）、さらには、拘束部と非拘束部の中間領域にあたり、架橋による拘束の影響は小さいが外殻部による空間的拘束により分子運動が制限されている分子領域（半拘束部）を区別し、それらの比率を算出することができる。
【0026】
パルスＮＭＲの原理および応用についてはよく知られており、例えば、高分子, 31 (1982),p993-997、 Materials Life, Vol.3, No.1, p40-47(1991)を参照することができる。
パルスＮＭＲの測定では、まず、測定試料を準備する。例えば、粒子１００ｍｇに重水（CIL（Cambridge Isotope Laboratories, Inc.）社製）を５ｍＬ加え、1分間振り混ぜて均一に分散させたのち、遠心沈降し上澄みをデカンテーションすることで、重水により膨潤した粒子を得る。得られた粒子に対し、上記と同様に重水を混合およびデカンテーションする操作を３回繰り返し、測定用の重水膨潤粒子（測定試料）を得る。
パルスＮＭＲの測定では、まず、測定試料を準備する。例えば、粒子１００ｍｇに重水（CIL（Cambridge Isotope Laboratories, Inc.）社製）を５ｍＬ加え、1分間振り混ぜて均一に分散させたのち、遠心沈降し上澄みをデカンテーションすることで、重水により膨潤した粒子を得る。得られた粒子に対し、上記と同様に重水を混合およびデカンテーションする操作を３回繰り返し、測定用の重水膨潤粒子（測定試料）を得る。
【0027】
パルスＮＭＲの測定においては、測定試料に高周波パルス磁場を加えた後の巨視的磁化の緩和挙動を測定すると、図１３に示すように自由誘導減衰信号が得られる（横軸：時間（ｍ秒）、縦軸：自由誘導減衰信号）。得られた自由誘導減衰信号の初期値は測定試料中のプロトンの数に比例しており、測定試料に３つの成分がある場合には、自由誘導減衰信号は３成分の応答信号の和として現れる。一方、測定試料（測定粒子）中に含まれる各分子領域は運動性に差があるため、分子領域間で応答信号の減衰の速さが異なり、スピン－スピン緩和時間Ｔ２が相違する。そのため、最小二乗法により３成分に分けることができ、スピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い方から順にそれぞれ非拘束部（Soft）、半拘束部（Mid）、拘束部（Hard）とする（図１３参照）。ここで、非拘束部（Soft）のスピン－スピン緩和時間は２．３ｍ秒以上であり、半拘束部（Mid）のスピン－スピン緩和時間は０．４～２．２ｍ秒であり、拘束部（Hard）のスピン－スピン緩和時間は０．３ｍ秒以下である。
【0028】
本発明に係る粒子は、パルスＮＭＲより求められる拘束部の割合の上限値が７０％であることが好ましく、６５％であることがより好ましく、６４％であることがより好ましく、６０％であることがより好ましく、５５％であることがさらに好ましく、５２％であることが特に好ましい。
また拘束部の割合の下限値は３０％であることが好ましく、３５％であることがより好ましく、３７％であることがよりさらに好ましく、４０％であることが特に好ましい。拘束部の割合は３０～７０％であることが好ましく、３０～６５％であることがより好ましく、３０～６０％であることがより好ましく、３５～５５％であることがさらに好ましく、３７～５２％であることが特に好ましい。この数値範囲を満たすことで、より高い血清リン濃度の低下作用を発現する傾向がある。
また拘束部の割合の下限値は３０％であることが好ましく、３５％であることがより好ましく、３７％であることがよりさらに好ましく、４０％であることが特に好ましい。拘束部の割合は３０～７０％であることが好ましく、３０～６５％であることがより好ましく、３０～６０％であることがより好ましく、３５～５５％であることがさらに好ましく、３７～５２％であることが特に好ましい。この数値範囲を満たすことで、より高い血清リン濃度の低下作用を発現する傾向がある。
【0029】
本発明に係る粒子は、パルスＮＭＲより求められる半拘束部の割合の上限値が７０％であることが好ましく、６０％であることがより好ましく、５５％であることがよりさらに好ましく、５０％であることがさらに好ましく、４５％であることが特に好ましい。
また半拘束部の割合の下限値は２５％であることが好ましく、３０％であることがより好ましく、３４％であることがさらに好ましく、４３％であることが特に好ましい。半拘束部の割合は２５～７０％であることが好ましく、２５～６０％であることがより好ましく、３０～５０％であることがより好ましく、３０～４５％であることがより好ましく、３４～４５％であることがさらに好ましい。この数値範囲を満たすことで、より高い血清リン濃度の低下作用を発現する傾向がある。
本発明に係る粒子は、パルスＮＭＲより求められる非拘束部の割合が、拘束部と半拘束部の合計の残りの部分となる。本発明に係る粒子は、パルスＮＭＲより求められる非拘束部の割合の上限値が２５％であることが好ましく、２０％であることがより好ましく、１５％であることがさらに好ましく、１０％であることが特に好ましい。非拘束部の割合は０～２５％であることが好ましく、０～２０％であることがより好ましく、０～１５％であることがより好ましく、０～１０％であることがさらに好ましい。この数値範囲を満たすことで、より高い血清リン濃度の低下作用を発現する傾向がある。
また半拘束部の割合の下限値は２５％であることが好ましく、３０％であることがより好ましく、３４％であることがさらに好ましく、４３％であることが特に好ましい。半拘束部の割合は２５～７０％であることが好ましく、２５～６０％であることがより好ましく、３０～５０％であることがより好ましく、３０～４５％であることがより好ましく、３４～４５％であることがさらに好ましい。この数値範囲を満たすことで、より高い血清リン濃度の低下作用を発現する傾向がある。
本発明に係る粒子は、パルスＮＭＲより求められる非拘束部の割合が、拘束部と半拘束部の合計の残りの部分となる。本発明に係る粒子は、パルスＮＭＲより求められる非拘束部の割合の上限値が２５％であることが好ましく、２０％であることがより好ましく、１５％であることがさらに好ましく、１０％であることが特に好ましい。非拘束部の割合は０～２５％であることが好ましく、０～２０％であることがより好ましく、０～１５％であることがより好ましく、０～１０％であることがさらに好ましい。この数値範囲を満たすことで、より高い血清リン濃度の低下作用を発現する傾向がある。
【0030】
本発明に係る粒子は、アミン価の上限値が１７．５ｍｍｏｌ／ｇであることが好ましく、１７.０ｍｍｏｌ／ｇであることがより好ましい。アミン価の下限値は１１.０ｍｍｏｌ／ｇであることが好ましく、１２.０ｍｍｏｌ／ｇであることがより好ましく、１３.０ｍｍｏｌ／ｇであることがさらに好ましく、１４.０ｍｍｏｌ／ｇであることが特に好ましい。アミン価は１１.０～１７．５ｍｍｏｌ／ｇであることが好ましく、１２.０～１７．５ｍｍｏｌ／ｇであることがより好ましく、１３.０～１７．０ｍｍｏｌ／ｇであることがさらに好ましく、１４.０～１７．０ｍｍｏｌ／ｇであることが特に好ましい。この数値範囲を満たすことで、より高い血清リン濃度の低下作用を発現する傾向がある。窒素原子含有ポリマー又はその塩のアミン価とは、固形分１ｇあたりのアミン価を表し、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を用い、電位差滴定法によって求めたのち、水酸化カリウムの当量に換算した値をいう。
【0031】
本発明に係る粒子は、リン酸吸着能の下限値が６．０ｍｍｏｌ／ｇであることが好ましく、６．５ｍｍｏｌ／ｇであることがより好ましく、７．０ｍｍｏｌ／ｇであることがさらに好ましい。リン酸吸着能の上限値は、現実的には９．５ｍｍｏｌ／ｇであり、より現実的には９．０ｍｍｏｌ／ｇである。リン酸吸着能は６．０～１０．０ｍｍｏｌ／ｇであることが好ましく、６．５～１０．０ｍｍｏｌ／ｇであることがより好ましく、７．０～１０．０ｍｍｏｌ／ｇであることがさらに好ましい。この数値範囲を満たすことで、より高い血清リン濃度の低下作用を発現する傾向がある。リン酸吸着能とは、In vitroでのリン酸吸着試験において、固形分１ｇあたりのリン酸を吸着した量を表す。
【0032】
本発明における粒子は、平均粒径が２０～１５０μｍであり、膨潤率が８～２０ｍＬ／ｇであることに加え、
（ａ）パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、半拘束部の割合が２５～７０％であること；
（ｂ）パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、拘束部の割合が３０～７０％であること；
（ｃ）リン酸吸着能が６．０～１０．０mmol/gであること；並びに
（ｄ）アミン価が１１.０～１７．５mmol/gであること、
の何れか１以上の特徴を有することが好ましい。
具体的には、特徴（ａ）～（ｄ）の何れか１以上の特徴としては、特徴（ａ）、特徴（ｂ）、特徴（ｃ）、特徴（ｄ）、特徴（ａ）と特徴（ｂ）の組み合わせ、特徴（ａ）と特徴（ｃ）の組み合わせ、特徴（ａ）と特徴（ｄ）の組み合わせ、特徴（ｂ）と特徴（ｃ）の組み合わせ、特徴（ｂ）と特徴（ｄ）の組み合わせ、特徴（ｃ）と特徴（ｄ）の組み合わせ、特徴（ａ）と特徴（ｂ）と特徴（ｃ）との組み合わせ、特徴（ａ）と特徴（ｂ）と特徴（ｄ）との組み合わせ、特徴（ａ）と特徴（ｃ）と特徴（ｄ）との組み合わせ、特徴（ｂ）と特徴（ｃ）と特徴（ｄ）との組み合わせ、特徴（ａ）と特徴（ｂ）と特徴（ｃ）と特徴（ｄ）との組み合わせなどが挙げられる。
また、本発明における粒子は、平均粒径および膨潤率は特に限定されることなく、上記の特徴（ａ）を有する粒子でもよく、また上記の特徴（ａ）に加えて、上記の特徴（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の何れか１以上の特徴を有する粒子でもよい。上記の特徴（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の何れか１以上としては、特徴（ｂ）、特徴（ｃ）、特徴（ｄ）、特徴（ｂ）と特徴（ｃ）の組み合わせ、特徴（ｂ）と特徴（ｄ）の組み合わせ、特徴（ｃ）と特徴（ｄ）の組み合わせ、特徴（ｂ）と特徴（ｃ）と特徴（ｄ）の組み合わせなどが挙げられる。
（ａ）パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、半拘束部の割合が２５～７０％であること；
（ｂ）パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、拘束部の割合が３０～７０％であること；
（ｃ）リン酸吸着能が６．０～１０．０mmol/gであること；並びに
（ｄ）アミン価が１１.０～１７．５mmol/gであること、
の何れか１以上の特徴を有することが好ましい。
具体的には、特徴（ａ）～（ｄ）の何れか１以上の特徴としては、特徴（ａ）、特徴（ｂ）、特徴（ｃ）、特徴（ｄ）、特徴（ａ）と特徴（ｂ）の組み合わせ、特徴（ａ）と特徴（ｃ）の組み合わせ、特徴（ａ）と特徴（ｄ）の組み合わせ、特徴（ｂ）と特徴（ｃ）の組み合わせ、特徴（ｂ）と特徴（ｄ）の組み合わせ、特徴（ｃ）と特徴（ｄ）の組み合わせ、特徴（ａ）と特徴（ｂ）と特徴（ｃ）との組み合わせ、特徴（ａ）と特徴（ｂ）と特徴（ｄ）との組み合わせ、特徴（ａ）と特徴（ｃ）と特徴（ｄ）との組み合わせ、特徴（ｂ）と特徴（ｃ）と特徴（ｄ）との組み合わせ、特徴（ａ）と特徴（ｂ）と特徴（ｃ）と特徴（ｄ）との組み合わせなどが挙げられる。
また、本発明における粒子は、平均粒径および膨潤率は特に限定されることなく、上記の特徴（ａ）を有する粒子でもよく、また上記の特徴（ａ）に加えて、上記の特徴（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の何れか１以上の特徴を有する粒子でもよい。上記の特徴（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の何れか１以上としては、特徴（ｂ）、特徴（ｃ）、特徴（ｄ）、特徴（ｂ）と特徴（ｃ）の組み合わせ、特徴（ｂ）と特徴（ｄ）の組み合わせ、特徴（ｃ）と特徴（ｄ）の組み合わせ、特徴（ｂ）と特徴（ｃ）と特徴（ｄ）の組み合わせなどが挙げられる。
【0033】
本発明の高リン血症治療剤は、リン（リン酸、リン酸イオンなどを含む）の吸収阻害作用を示し、高リン血症を有するＣＫＤ患者および透析患者に特に好適である。食物中に含まれるリンは腸管で吸収され、健康人においては過剰なリンは尿中に排泄されるが、上記患者では腎機能の廃絶によりリン排泄が障害されているため高リン血症をきたす。高リン血症は、血中カルシウム・リン積の上昇を招き、心・血管系や関節周囲の異所性石灰化を招くのみならず、二次性副甲状腺機能亢進症をも引き起こし、患者の生命予後やＱＯＬ低下、ＡＤＬ（日常生活動作）低下につながる種々の合併症に関与している。しかし、透析によるリン除去と食事療法によるリン摂取制限のみでは、過剰なリンの是正は不十分であることから、優れたリン吸着剤の投与が必要となるのである。
【0034】
本発明の高リン血症治療剤は、上記所定形状の粒子以外に、上記所定の形状以外の架橋ポリマーを含む粒子および破砕した架橋ポリマーを含む粒子を一部に含んでいてもよい。上記所定形状の粒子は、粒子の全量を基準として、本発明に係る粒子を５０質量％以上含有することが好ましく、７０質量％以上含有することがより好ましく、９０質量％以上含有することがさらに好ましく、９５質量％以上含有することが特に好ましい。
【0035】
本発明に係る粒子は、ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有する架橋ポリマーまたはその塩を含む。ここで、ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表す。
ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基は、ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する炭素数１～１０のアルキレン基が好ましい。アルキレン基の好ましい炭素数は、炭素数１～５がさらに好ましく、炭素数１～３がさらに好ましく、炭素数１がさらに好ましい。また、ＮＲＡ１ＲＡ２構造は、置換基の末端に位置することが好ましい。
ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基は、ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する炭素数１～１０のアルキレン基が好ましい。アルキレン基の好ましい炭素数は、炭素数１～５がさらに好ましく、炭素数１～３がさらに好ましく、炭素数１がさらに好ましい。また、ＮＲＡ１ＲＡ２構造は、置換基の末端に位置することが好ましい。
【0036】
本発明に係る架橋ポリマーは、好ましくは、下記式（１－１）または（１－２）で表わされる繰り返し単位Ａを少なくとも有する架橋ポリマーである。
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１～２０のアルキル基を表し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表し、
Ｘ－は、負に荷電した対イオンである。
【化2】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１～２０のアルキル基を表し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアミノアルキル基またはその塩、炭素数２～２０のアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基またはその塩、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のカルボキシアルキル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表し、
Ｘ－は、負に荷電した対イオンである。
【0037】
Ｘ－は、負に荷電した対イオンであり、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－、ＰＯ４
３－、ＰＯ３
３－、ＣＯ３
２－、ＨＣＯ３
－、ＳＯ４
２－、ＨＳＯ４
－、ＯＨ－、ＮＯ３
－、Ｓ２Ｏ８
２－、ＳＯ３
２－またはＣＨ３ＣＯ２
－などを表す。Ｘ－は、Ｃｌ－、ＣＯ３
２－またはＨＣＯ３
－が特に好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子または炭素数１～２０のアルキル基であることが好ましく、水素原子であることが特に好ましい。
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子または炭素数１～２０のアルキル基であることが好ましく、水素原子であることが特に好ましい。
全架橋ポリマー中、繰り返し単位Ａの含有量が９０～９９モル％であることが好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子または炭素数１～２０のアルキル基であることが好ましく、水素原子であることが特に好ましい。
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子または炭素数１～２０のアルキル基であることが好ましく、水素原子であることが特に好ましい。
全架橋ポリマー中、繰り返し単位Ａの含有量が９０～９９モル％であることが好ましい。
【0038】
（粒子の製造方法）
本発明に係る粒子の製造方法は特に限定されないが、好ましくは、ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有するポリマーまたはその塩を乳化させた乳化液に架橋剤を添加して架橋反応により得られるものである。即ち、本発明に係る粒子（好ましくは、架橋ポリアリルアミン粒子）は、ポリマーの乳化液を調製する乳化液調製工程と、ポリマーの乳化液に架橋剤を添加して架橋反応を行う架橋工程を経て製造されることが好ましい。乳化液調製工程と架橋工程は連続して行ってもよいし、所定時間をおいて独立した工程として行ってもよい。
乳化液調製工程は、ポリマーまたはその塩と親水性溶媒とを含有し粘度が１０～２０００ｍＰａ・ｓである第一溶液、および、疎水性溶媒を含有し、粘度が１～１００ｍＰａ・ｓである第二溶液を混合して攪拌することによって、ポリマーの乳化液を得ることが好ましい。ここで、第一溶液の粘度と第二溶液の粘度との比は、０．１：１～３００：１の範囲内であることが好ましい。
本発明に係る粒子の製造方法は特に限定されないが、好ましくは、ＮＲＡ１ＲＡ２構造を含有する置換基を有するポリマーまたはその塩を乳化させた乳化液に架橋剤を添加して架橋反応により得られるものである。即ち、本発明に係る粒子（好ましくは、架橋ポリアリルアミン粒子）は、ポリマーの乳化液を調製する乳化液調製工程と、ポリマーの乳化液に架橋剤を添加して架橋反応を行う架橋工程を経て製造されることが好ましい。乳化液調製工程と架橋工程は連続して行ってもよいし、所定時間をおいて独立した工程として行ってもよい。
乳化液調製工程は、ポリマーまたはその塩と親水性溶媒とを含有し粘度が１０～２０００ｍＰａ・ｓである第一溶液、および、疎水性溶媒を含有し、粘度が１～１００ｍＰａ・ｓである第二溶液を混合して攪拌することによって、ポリマーの乳化液を得ることが好ましい。ここで、第一溶液の粘度と第二溶液の粘度との比は、０．１：１～３００：１の範囲内であることが好ましい。
【0039】
特許文献８の実施例において乳化剤として使用しているソルビタンセスキオレエートではポリアリルアミン粒子が乳化しにくい。そのため、６００回転／分という高速回転での乳化操作を必要とする。特許文献８には、第一溶液の粘度が１０～２０００ｍＰａ・ｓであり、第二溶液の粘度が１～１００ｍＰａ・ｓであり、第一溶液の粘度と第二溶液の粘度との比が０．１：１～３００：１の範囲内であるという構成によって、乳化粒径の分散度が小さいポリアリルアミンの乳化液を製造できることについては記載がない。より具体的には、特許文献８では第二溶液にソルビタンセスキオレエートを使用しているため、第二溶液の粘度が１ｍＰａ・ｓ未満であり、粘度の比が上記範囲内になることはない。本乳化液調製工程においては、第一溶液の粘度が１０～２０００ｍＰａ・ｓであり、第二溶液の粘度が１～１００ｍＰａ・ｓであり、第一溶液の粘度と第二溶液の粘度との比が０．１：１～３００：１の範囲内であるという構成を採用することによって、乳化粒径の分散度が小さいポリアリルアミンの乳化液を調製できる。
【0040】
［第一溶液］
乳化液調製工程においては、上記式（１－１）または（１－２）で表わされる繰り返し単位Ａを有するポリマーまたはその塩と親水性溶媒とを含有する第一溶液を使用する。
一般式（１－１）または一般式（１－２）で表される繰り返し単位を有するポリマー（ポリマーＡともいう）は、一般式（１－１）で表される繰り返し単位と一般式（１－２）で表される繰り返し単位の両方を含んでいてもよい。
一般式（１－１）および（１－２）において、Ｒ１～Ｒ８は、その好ましい範囲は上記と同様であり、水素原子であることが原料の入手性の観点から好ましい。
ポリマーＡは、一般式（１－１）および一般式（１－２）で表される繰り返し単位以外に、さらに他の繰り返し単位を共重合成分として含んでいてもよい。
乳化液調製工程においては、上記式（１－１）または（１－２）で表わされる繰り返し単位Ａを有するポリマーまたはその塩と親水性溶媒とを含有する第一溶液を使用する。
一般式（１－１）または一般式（１－２）で表される繰り返し単位を有するポリマー（ポリマーＡともいう）は、一般式（１－１）で表される繰り返し単位と一般式（１－２）で表される繰り返し単位の両方を含んでいてもよい。
一般式（１－１）および（１－２）において、Ｒ１～Ｒ８は、その好ましい範囲は上記と同様であり、水素原子であることが原料の入手性の観点から好ましい。
ポリマーＡは、一般式（１－１）および一般式（１－２）で表される繰り返し単位以外に、さらに他の繰り返し単位を共重合成分として含んでいてもよい。
【0041】
ポリマーＡの塩としては、ハロゲン化水素酸塩（例えば、塩酸塩）、リン酸塩、亜リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、水酸化物、硝酸塩、過硫酸塩、亜硫酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、タウロコール酸塩、またはコール酸塩がある。これらの中でも、塩酸塩または炭酸塩が好ましい。
ポリマーＡの塩においては、ポリマー中の全アミノ基の０％を超え５０％以下が中和されていることが好ましい。
ポリマーＡまたはその塩としては、ポリマーＡまたは炭酸塩が好ましい。
ポリマーＡの塩においては、ポリマー中の全アミノ基の０％を超え５０％以下が中和されていることが好ましい。
ポリマーＡまたはその塩としては、ポリマーＡまたは炭酸塩が好ましい。
【0042】
ポリマーＡの重量平均分子量の下限は特に限定されないが、一般的には１０００以上であり、好ましくは２０００以上であり、より好ましくは３０００以上であり、５０００以上でもよく、１０，０００以上でもよく、１５，０００以上でもよい。ポリマーＡの重量平均分子量の上限は特に限定されないが、一般的には１，０００，０００以下であり、好ましくは５００，０００以下であり、より好ましくは１００，０００以下である。
【0043】
ポリマーＡとしてはポリアリルアミンが特に好ましい。ポリアリルアミンとしては、市販品を用いることもでき、例えば、ＰＡＡ－０１、ＰＡＡ－０３、ＰＡＡ－０５、ＰＡＡ－０８、ＰＡＡ－１５、ＰＡＡ－１５Ｃ、ＰＡＡ－２５、ＰＡＡ－Ｈ－１０Ｃ、ＰＡＡ－１１１２、ＰＡＡ－Ｕ５０００（以上、ニットーボーメディカル株式会社製）等が挙げられる。
【0044】
親水性溶媒としては、ポリマーＡを溶解できる溶媒であれば特に限定されない。水、有機溶媒、または水と有機溶媒の混合物の何れでもよい。有機溶媒としては、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール）、アセトン、アセトニトリル等を使用することができる。親水性溶媒は、好ましくは水である。
【0045】
第一溶液の粘度は、１０～２０００ｍＰａ・ｓであり、好ましくは１０～１５００ｍＰａ・ｓであり、さらに好ましくは１５～１０００ｍＰａ・ｓである。
第一溶液の粘度の測定は、２５℃で行う。粘度の測定は、公知の手法によって測定できる。例えば、東輝産業社製Ｒ２１５型粘度計（ＲＥ－２１５Ｌ）により行うことができる。１００ｍＰａ・ｓを超える場合は高粘度用コーンローター（３°×Ｒ９．７）を用いてサンプル量０．６ｍＬで測定する。１００ｍＰａ・ｓ以下の場合は低粘度用コーンローター（０．８°×Ｒ２４）を用いて、サンプル量０．２ｍＬで測定する。指度値（ＴＱ）が５０～１００％の範囲で安定するように、回転速度を設定し、粘度を読み取る。
第一溶液の粘度の測定は、２５℃で行う。粘度の測定は、公知の手法によって測定できる。例えば、東輝産業社製Ｒ２１５型粘度計（ＲＥ－２１５Ｌ）により行うことができる。１００ｍＰａ・ｓを超える場合は高粘度用コーンローター（３°×Ｒ９．７）を用いてサンプル量０．６ｍＬで測定する。１００ｍＰａ・ｓ以下の場合は低粘度用コーンローター（０．８°×Ｒ２４）を用いて、サンプル量０．２ｍＬで測定する。指度値（ＴＱ）が５０～１００％の範囲で安定するように、回転速度を設定し、粘度を読み取る。
【0046】
第一溶液におけるポリマーＡの含有量は特に限定されないが、その含有量の上限値は８０質量％であり、好ましくは６０質量％であり、より好ましくは５０質量％であり、特に好ましくは４０質量％である。また含有量の下限値は、１質量％であり、好ましくは５質量％であり、より好ましくは１０質量％であり、特に好ましくは１５質量％である。含有量の範囲は、１～８０質量％であり、好ましくは５～６０質量％であり、より好ましくは１０～５０質量％であり、特に好ましくは１５～４０質量％である。
【0047】
［第二溶液］
乳化液調製工程においては、疎水性溶媒を含有し、粘度が１～１００ｍＰａ・ｓである第二溶液を使用する。
疎水性溶媒としては特に限定はされないが、例えば、芳香族炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、プロピルベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼンまたはｔ－ブチルベンゼン等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート等）、ケトン系溶媒（例えば、シクロヘキサノン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ブロモホルムまたは四塩化炭素等）、飽和炭化水素系溶媒（例えば、流動パラフィン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、鉱油、オリーブオイルなどが挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。疎水性溶媒は、好ましくは、芳香族炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、またはオリーブオイルであり、より好ましくは、芳香族炭化水素系溶媒であり、特に好ましくはトルエンまたはキシレンである。
第二溶液は、疎水性溶媒に加えて、疎水性溶媒以外の溶媒を含有していてもよい。疎水性溶媒以外の溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ヘキサノール、エチレングルコールモノプロピルエーテル、ポリエチレングリコールなど）、エーテル（ビス[２－メトキシエトキシエチル]、ジブチルエーテルなど）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の親水性溶媒を使用してもよい。親水性溶媒としては、好ましくはアルコール、エーテルであり、さらに好ましくはアルコールであり、最も好ましくはエタノールである。
第二溶液が疎水性溶媒以外の溶媒を含有する場合、疎水性溶媒以外の溶媒の含有量は、疎水性溶媒の含有量に対して、質量比で５０％以下であり、好ましくは３０％以下であり、より好ましくは２０％以下であり、さらに好ましくは１５％以下である。含有量の下限値は、０．１％である。
乳化液調製工程においては、疎水性溶媒を含有し、粘度が１～１００ｍＰａ・ｓである第二溶液を使用する。
疎水性溶媒としては特に限定はされないが、例えば、芳香族炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、プロピルベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼンまたはｔ－ブチルベンゼン等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート等）、ケトン系溶媒（例えば、シクロヘキサノン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ブロモホルムまたは四塩化炭素等）、飽和炭化水素系溶媒（例えば、流動パラフィン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、鉱油、オリーブオイルなどが挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。疎水性溶媒は、好ましくは、芳香族炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、またはオリーブオイルであり、より好ましくは、芳香族炭化水素系溶媒であり、特に好ましくはトルエンまたはキシレンである。
第二溶液は、疎水性溶媒に加えて、疎水性溶媒以外の溶媒を含有していてもよい。疎水性溶媒以外の溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ヘキサノール、エチレングルコールモノプロピルエーテル、ポリエチレングリコールなど）、エーテル（ビス[２－メトキシエトキシエチル]、ジブチルエーテルなど）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の親水性溶媒を使用してもよい。親水性溶媒としては、好ましくはアルコール、エーテルであり、さらに好ましくはアルコールであり、最も好ましくはエタノールである。
第二溶液が疎水性溶媒以外の溶媒を含有する場合、疎水性溶媒以外の溶媒の含有量は、疎水性溶媒の含有量に対して、質量比で５０％以下であり、好ましくは３０％以下であり、より好ましくは２０％以下であり、さらに好ましくは１５％以下である。含有量の下限値は、０．１％である。
【0048】
第二溶液の粘度は１～１００ｍＰａ・ｓである。第二溶液の粘度を上記範囲内とすることによって、乳化粒径の分散度が小さいポリマーＡの乳化液を調製することが可能となる。第二溶液の粘度は、好ましくは２～６０ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは３～３０ｍＰａ・ｓである。
親水性溶媒を含有する場合、第二溶液の粘度としては、好ましくは１～５０ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは１～３０ｍＰａ・ｓであり、さらに好ましくは1～２０ｍＰａ・ｓである。
第二溶液の粘度の測定は、第一溶液の粘度の測定と同様の方法で行うことができる。
親水性溶媒を含有する場合、第二溶液の粘度としては、好ましくは１～５０ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは１～３０ｍＰａ・ｓであり、さらに好ましくは1～２０ｍＰａ・ｓである。
第二溶液の粘度の測定は、第一溶液の粘度の測定と同様の方法で行うことができる。
【0049】
また、第一溶液の粘度と第二溶液の粘度との比は、０．１：１～３００：１の範囲内であり、好ましくは０．２：１～１００：１の範囲内であり、より好ましくは０．５：１～５０：１の範囲内であり、特に好ましくは０．９：１～３０：１の範囲内である。
【0050】
第二溶液において使用する疎水性溶媒自体が、１～１００ｍＰａ・ｓという粘度を有している場合には、第二溶液は疎水性溶媒のみから構成されていてもよいが、第二溶液は、１～１００ｍＰａ・ｓという粘度を達成するための乳化剤を含有していてもよい。
【0051】
乳化剤としては、重量平均分子量または数平均分子量が２０００以上である乳化剤を使用することが好ましい。重量平均分子量または数平均分子量が２０００以上である高分子の乳化剤を使用することにより、良好な乳化性を達成することができるようになる。より好ましくは１０，０００以上、さらに好ましくは５０，０００以上、特に好ましくは１００，０００以上である。乳化剤の重量平均分子量または数平均分子量の上限は特に限定されないが、一般的には１，０００，０００以下である。乳化剤としては疎水性ポリマーが好ましい。
【0052】
乳化剤の具体例としては、以下のものを挙げることができ、これらは１種単独で、または２種以上組み合わせて用いることができる。
ポリスチレン、ポリヒドロキシスチレン、ポリスチレンスルホン酸、ビニルフェノール－（メタ）アクリル酸エステル共重合体、スチレン－（メタ）アクリル酸エステル共重合体、またはスチレン－ビニルフェノール－（メタ）アクリル酸エステル共重合体等のポリスチレン誘導体；
ポリ（メタ）アクリル酸エステル共重合体、ポリ（メタ）アクリル酸メチル、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリエチル（メタ）アクリレート、またはポリブチル（メタ）アクリレート等のポリ（メタ）アクリル酸誘導体；
ポリメチルビニルエーテル、ポリエチルビニルエーテル、ポリブチルビニルエーテル、またはポリイソブチルビニルエーテル等のポリビニルアルキルエーテル誘導体；
ポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコール誘導体；
セルロース、エチルセルロース、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースフタレートまたは硝酸セルロース等のセルロース誘導体（糖類）；
ポリビニルブチラール、ポリビニルホルマール、ポリ酢酸ビニル等のポリ酢酸ビニル誘導体；
ポリビニルピリジン、ポリビニルピロリドン、またはポリ－２－メチル－２－オキサゾリン等の含窒素ポリマー誘導体；
ポリ塩化ビニル、またはポリ塩化ビニリデン等のポリハロゲン化ビニル誘導体；
ポリジメチルシロキサン等のポリシロキサン誘導体、
カルボジイミド樹脂、エポキシ樹脂、フェノール樹脂、メラミン樹脂、ユリア樹脂、ウレタン樹脂、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリイミド、ポリカーボネート、液晶ポリマー、ポリエチレンテレフタレート、またはポリブチレンテレフタレート等の各種乳化剤。
ポリスチレン、ポリヒドロキシスチレン、ポリスチレンスルホン酸、ビニルフェノール－（メタ）アクリル酸エステル共重合体、スチレン－（メタ）アクリル酸エステル共重合体、またはスチレン－ビニルフェノール－（メタ）アクリル酸エステル共重合体等のポリスチレン誘導体；
ポリ（メタ）アクリル酸エステル共重合体、ポリ（メタ）アクリル酸メチル、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリエチル（メタ）アクリレート、またはポリブチル（メタ）アクリレート等のポリ（メタ）アクリル酸誘導体；
ポリメチルビニルエーテル、ポリエチルビニルエーテル、ポリブチルビニルエーテル、またはポリイソブチルビニルエーテル等のポリビニルアルキルエーテル誘導体；
ポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコール誘導体；
セルロース、エチルセルロース、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースフタレートまたは硝酸セルロース等のセルロース誘導体（糖類）；
ポリビニルブチラール、ポリビニルホルマール、ポリ酢酸ビニル等のポリ酢酸ビニル誘導体；
ポリビニルピリジン、ポリビニルピロリドン、またはポリ－２－メチル－２－オキサゾリン等の含窒素ポリマー誘導体；
ポリ塩化ビニル、またはポリ塩化ビニリデン等のポリハロゲン化ビニル誘導体；
ポリジメチルシロキサン等のポリシロキサン誘導体、
カルボジイミド樹脂、エポキシ樹脂、フェノール樹脂、メラミン樹脂、ユリア樹脂、ウレタン樹脂、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリイミド、ポリカーボネート、液晶ポリマー、ポリエチレンテレフタレート、またはポリブチレンテレフタレート等の各種乳化剤。
【0053】
上記の中でも、乳化剤としては、セルロース誘導体等の糖類が好ましく、セルロース誘導体がより好ましく、エチルセルロース等のセルロースエーテルが特に好ましい。
【0054】
乳化剤を使用する場合における乳化剤の使用量は、第二溶液についての所望の粘度を達成できるような量であればよい。第二溶液における乳化剤の含有量は特に限定されない。
第二溶液における乳化剤の含有量の上限値は、３０質量％が好ましく、２０質量％がより好ましく、１０質量％がさらに好ましく、７質量％がよりさらに好ましい。第二溶液における乳化剤の含有量の下限値は、０．１質量％が好ましく、０．２質量％がより好ましく、０．３質量％がさらに好ましく、０．５質量％がよりさらに好ましい。
第二溶液における乳化剤の含有量は、好ましくは０．１～２０質量％であり、より好ましくは０．１～１０質量％であり、さらに好ましくは０．２～７質量％であり、よりさらに好ましくは０．３～５質量％であり、特に好ましくは０．４～３質量％である。
第二溶液における乳化剤の含有量の上限値は、３０質量％が好ましく、２０質量％がより好ましく、１０質量％がさらに好ましく、７質量％がよりさらに好ましい。第二溶液における乳化剤の含有量の下限値は、０．１質量％が好ましく、０．２質量％がより好ましく、０．３質量％がさらに好ましく、０．５質量％がよりさらに好ましい。
第二溶液における乳化剤の含有量は、好ましくは０．１～２０質量％であり、より好ましくは０．１～１０質量％であり、さらに好ましくは０．２～７質量％であり、よりさらに好ましくは０．３～５質量％であり、特に好ましくは０．４～３質量％である。
【0055】
乳化剤を使用する場合、乳化剤を上記した疎水性溶媒に溶解することにより、第二溶液を調製することができる。
【0056】
［第一溶液と第二溶液の混合および攪拌］
乳化液調製工程においては、上記の第一溶液および上記の第二溶液を混合し、ポリマーＡの乳化液を得る。混合溶液は２０～５００回転／分で攪拌することが好ましい。乳化液調製工程においては、上記で規定した第一溶液および第二溶液を用いることにより、このような低速の回転でも、乳化安定性が高く、乳化粒径の分散度が小さいポリマーＡの乳化液が製造できる。
乳化液調製工程においては、上記の第一溶液および上記の第二溶液を混合し、ポリマーＡの乳化液を得る。混合溶液は２０～５００回転／分で攪拌することが好ましい。乳化液調製工程においては、上記で規定した第一溶液および第二溶液を用いることにより、このような低速の回転でも、乳化安定性が高く、乳化粒径の分散度が小さいポリマーＡの乳化液が製造できる。
【0057】
第一溶液および第二溶液の使用量の質量比は特に限定されないが、第一溶液の使用量：第二溶液の使用量の質量比は、一般的には５：１～１：１０の範囲内であり、好ましくは２：１～１：１０の範囲内であり、より好ましくは１：１～１：１０の範囲内であり、さらに好ましくは１：１～１：５の範囲内であり、特に好ましくは１：１～１：３の範囲内である。
【0058】
第一溶液および第二溶液の混合は、ビーカー等の容器内で行うことができる。上記で得られた混合溶液は、２０～５００回転／分で攪拌することが好ましい。なお、混合および攪拌を行う容器は同一の容器でも異なる容器でもよい。
攪拌を行う容器の容量は、特に限定されないが、一般的には、１００ｍＬ～１００，０００Ｌの範囲内である。
攪拌を行う際の温度は、特に限定されないが、一般的には２℃～９８℃であり、５℃～８０℃が好ましく、１０℃～７０℃がより好ましい。
攪拌速度は、好ましくは２０～５００回転／分であり、より好ましくは３０～４００回転／分であり、さらに好ましくは４０～３００回転／分であり、特に好ましくは５０～３００回転／分である。
攪拌を行う容器の容量は、特に限定されないが、一般的には、１００ｍＬ～１００，０００Ｌの範囲内である。
攪拌を行う際の温度は、特に限定されないが、一般的には２℃～９８℃であり、５℃～８０℃が好ましく、１０℃～７０℃がより好ましい。
攪拌速度は、好ましくは２０～５００回転／分であり、より好ましくは３０～４００回転／分であり、さらに好ましくは４０～３００回転／分であり、特に好ましくは５０～３００回転／分である。
【0059】
攪拌は、攪拌羽根とモーターを使用するなどして常法により行うことができる。攪拌羽根の大きさは、使用する容器の容量などに応じて適宜設定することができる。一例として、５００ｍＬのフラスコ中で混合溶液の攪拌を行う場合には、４０ｍｍ～１００ｍｍ程度の羽根径を有する攪拌羽根を使用することができる。
容器の最大内部径と攪拌羽根の長さの比は、容器の最大内部径（円筒形の容器の場合は直径）に対し、攪拌羽根の長さが３／１０以上最大内部径未満であることが好ましく、５／１０以上９／１０以下がより好ましい。
容器の容量が変わった場合でも、回転数によって攪拌条件を調整できる。また攪拌羽根の大きさまたは形状と回転数を調整することで攪拌条件を最適化することが好ましい。例えば、攪拌羽根が大きければ回転数は小さめに設定し、攪拌羽根が小さい場合には回転数は大きめに設定するなど、攪拌羽根の大きさおよび形状によって回転数を調整することが好ましい。
容器の最大内部径と攪拌羽根の長さの比は、容器の最大内部径（円筒形の容器の場合は直径）に対し、攪拌羽根の長さが３／１０以上最大内部径未満であることが好ましく、５／１０以上９／１０以下がより好ましい。
容器の容量が変わった場合でも、回転数によって攪拌条件を調整できる。また攪拌羽根の大きさまたは形状と回転数を調整することで攪拌条件を最適化することが好ましい。例えば、攪拌羽根が大きければ回転数は小さめに設定し、攪拌羽根が小さい場合には回転数は大きめに設定するなど、攪拌羽根の大きさおよび形状によって回転数を調整することが好ましい。
【0060】
攪拌時間は特に限定されず、容器の容量などに応じて適宜設定することができるが、一般的には、１分～１０時間であり、好ましくは５分～５時間であり、より好ましくは１０分～３時間であり、さらに好ましくは１５分～２時間である。
【0061】
上記した攪拌により得られるポリマーＡの乳化液の平均乳化粒径は特に限定されないが、好ましい平均乳化粒径は粒子の粒径の好適な範囲に対応する。
平均乳化粒径の測定は、公知の手法によって測定でき、例えば、以下の方法で行うことができる。攪拌により得られたポリマーの乳化液を１時間静置した後、－７８℃のドライアイスメタノール中に滴下し、ポリマーの粒子を凝固させる。ランダムに選んだ１０００個以上の凍結粒子の光学顕微鏡写真を撮影して電子データとして保存し、アメリカ国立衛生研究所製のソフトウェアＩｍａｇｅＪを用いて凍結粒子の平均粒径を算出する。
平均乳化粒径の測定は、公知の手法によって測定でき、例えば、以下の方法で行うことができる。攪拌により得られたポリマーの乳化液を１時間静置した後、－７８℃のドライアイスメタノール中に滴下し、ポリマーの粒子を凝固させる。ランダムに選んだ１０００個以上の凍結粒子の光学顕微鏡写真を撮影して電子データとして保存し、アメリカ国立衛生研究所製のソフトウェアＩｍａｇｅＪを用いて凍結粒子の平均粒径を算出する。
【0062】
［架橋工程］
架橋工程は、（１）ポリマーＡの乳化液に架橋剤を添加して架橋反応を行うか、または（２）予め第二溶液に架橋剤を混合したのちに第一溶液と第二溶液を混合して乳化し、架橋反応を行うことができるが、特に限定されない。
架橋工程の反応時間は、１～３６時間が好ましく、３～２４時間がさらに好ましく、６～２０時間が特に好ましい。
架橋工程は、高反応率化の観点から、第一溶液中の水を除去してから架橋反応を進行することが望ましい。そのため、ディーンスターク管等を使用し、９５℃以上の温度で架橋反応を実施することが好ましい。
すなわち、水の留去が完了した後に、１～２４時間反応させることが好ましい。反応時間は、２～２０時間がさらに好ましく、３～１６時間が特に好ましい。
架橋工程は、（１）ポリマーＡの乳化液に架橋剤を添加して架橋反応を行うか、または（２）予め第二溶液に架橋剤を混合したのちに第一溶液と第二溶液を混合して乳化し、架橋反応を行うことができるが、特に限定されない。
架橋工程の反応時間は、１～３６時間が好ましく、３～２４時間がさらに好ましく、６～２０時間が特に好ましい。
架橋工程は、高反応率化の観点から、第一溶液中の水を除去してから架橋反応を進行することが望ましい。そのため、ディーンスターク管等を使用し、９５℃以上の温度で架橋反応を実施することが好ましい。
すなわち、水の留去が完了した後に、１～２４時間反応させることが好ましい。反応時間は、２～２０時間がさらに好ましく、３～１６時間が特に好ましい。
【0063】
架橋剤は通常、少なくとも２つの官能基を有する化合物である。官能基としては、ハロゲン基、カルボニル基、エポキシ基、エステル基、無水酸基、酸ハロゲン化物基、イソシアネート基、ビニル基、およびクロロホルメート基の中から選択されることが好ましい。
架橋剤として好ましい例は、ジアクリレート類およびジメタクリレート類（例えばエチレングリコールジアクリレート、プロピレングリコールジアクリレート、ブチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、プロピレングリコールジメタクリレート、ブチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、ビスフェノールＡジメタクリレート、ビスフェノールＡジアクリレートなど）、アクリルアミド類（メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、エチレンビスメタクリルアミド、エチリデンビスアクリルアミド）、ジビニルベンゼン、ハロヒドリン類（エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、ジクロロヒドリン）、エポキシド類（１，２，３，４－ジエポキシブタン、１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル、１，２－エタンジオールジグリシジルエーテル、ポリグリシジルアクリレート、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ソルビトールポリグリシジルエーテル、トリグリシジルイソシアヌレート）、アルキレン型架橋剤（１，２－ジクロロエタン、１，２－ジブロモエタン、１，３－ジクロロプロパン、１，３－ジブロモプロパン、１，４－ジクロロブタン、１，４－ジブロモブタン、１,５－ジクロロペンタン、1,５－ジブロモペンタン、1,６－ジクロロヘキサン、1,６－ジブロモヘキサン、1,６－ビス（パラトルエンスルホニル）ヘキサン、1,７－ジクロロヘプタン、1,７－ジブロモヘプタン、1,８－ジクロロオクタン、1,８－ジブロモオクタン、1,９－ジクロロノナン、1,９－ジブロモノナン、1,１０－ジクロロデカン、1,１０－ジブロモデカン）、芳香族ジハライド類（α,α’－ｐ－ジクロロキシレン）、イソシアネート類（トルエンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ジフェニルメタンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート）、酸クロリド類（二塩化スクシニル、フタル酸ジクロリド、イソフタル酸ジクロリド、テレフタル酸ジクロリド、トリメリット酸トリクロリド、塩化アクリロイル、１，３，５，－ベンゼントリカルボン酸トリクロリド）、メチルエステル類（コハク酸ジメチル、１，３，５，－ベンゼントリカルボン酸メチル、アクリル酸メチル）、酸無水物類（無水ピロメリット酸、無水トリメリット酸、無水トリメリット酸クロリド）、トリアジン誘導体（２，４，６，－トリクロロ－１，３，５，－トリアジン）などがある。これらの中でも、アルキレン型架橋剤が好ましく、炭素数３～１２のアルキレン型架橋剤がより好ましく、炭素数５～７のアルキレン型架橋剤が特に好ましい。アルキレン型架橋剤としてはジハロアルカンが好ましい。
架橋剤として好ましい例は、ジアクリレート類およびジメタクリレート類（例えばエチレングリコールジアクリレート、プロピレングリコールジアクリレート、ブチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、プロピレングリコールジメタクリレート、ブチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、ビスフェノールＡジメタクリレート、ビスフェノールＡジアクリレートなど）、アクリルアミド類（メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、エチレンビスメタクリルアミド、エチリデンビスアクリルアミド）、ジビニルベンゼン、ハロヒドリン類（エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、ジクロロヒドリン）、エポキシド類（１，２，３，４－ジエポキシブタン、１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル、１，２－エタンジオールジグリシジルエーテル、ポリグリシジルアクリレート、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ソルビトールポリグリシジルエーテル、トリグリシジルイソシアヌレート）、アルキレン型架橋剤（１，２－ジクロロエタン、１，２－ジブロモエタン、１，３－ジクロロプロパン、１，３－ジブロモプロパン、１，４－ジクロロブタン、１，４－ジブロモブタン、１,５－ジクロロペンタン、1,５－ジブロモペンタン、1,６－ジクロロヘキサン、1,６－ジブロモヘキサン、1,６－ビス（パラトルエンスルホニル）ヘキサン、1,７－ジクロロヘプタン、1,７－ジブロモヘプタン、1,８－ジクロロオクタン、1,８－ジブロモオクタン、1,９－ジクロロノナン、1,９－ジブロモノナン、1,１０－ジクロロデカン、1,１０－ジブロモデカン）、芳香族ジハライド類（α,α’－ｐ－ジクロロキシレン）、イソシアネート類（トルエンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ジフェニルメタンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート）、酸クロリド類（二塩化スクシニル、フタル酸ジクロリド、イソフタル酸ジクロリド、テレフタル酸ジクロリド、トリメリット酸トリクロリド、塩化アクリロイル、１，３，５，－ベンゼントリカルボン酸トリクロリド）、メチルエステル類（コハク酸ジメチル、１，３，５，－ベンゼントリカルボン酸メチル、アクリル酸メチル）、酸無水物類（無水ピロメリット酸、無水トリメリット酸、無水トリメリット酸クロリド）、トリアジン誘導体（２，４，６，－トリクロロ－１，３，５，－トリアジン）などがある。これらの中でも、アルキレン型架橋剤が好ましく、炭素数３～１２のアルキレン型架橋剤がより好ましく、炭素数５～７のアルキレン型架橋剤が特に好ましい。アルキレン型架橋剤としてはジハロアルカンが好ましい。
【0064】
上記の中でも、１，２－ジクロロエタン、１，３－ジクロロプロパン、１，６－ジクロロヘキサン、１，６－ジブロモヘキサン、１，７－ジクロロヘプタン、１，８－ジクロロオクタン、１，１０－ジクロロデカン、エピクロロヒドリン、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、１，２，３，４－ジエポキシブタン、１，２－エタンジオールジグリシジルエーテル、α，α’－ｐ－ジクロロキシレンが特に好ましく、１，６－ジクロロヘキサンまたは１，６－ジブロモヘキサンが最も好ましく、１，６－ジクロロヘキサンがさらに最も好ましい。このような疎水性の架橋剤を使用することで、より高い血清リン濃度の低下作用を発現する傾向がある。架橋剤の使用量としては、一般的には架橋ポリマー中のアミノ基量に対して、０．５～３０モル％が好ましく、１～２０モル％がより好ましく、１．５～１５モル％がさらに好ましく、２～１０％が特に好ましい。１，６－ジクロロヘキサンおよび１，６－ジブロモヘキサンを用いる場合、架橋ポリマー中のアミノ基量に対して、０．５～２０モル％が好ましく、１～１０モル％がより好ましく、１．２５～８モル％がさらに好ましく、１．５～６％が特に好ましい。
【0065】
また、炭素数３～１２のアルキレン型架橋剤を用いる場合、本発明に係る架橋ポリマーは、下記式（２－１）または（２－２）で表わされる繰り返し単位Bを有する。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、式（１－１）または（１－２）におけるものと同義であり、その好ましい範囲も同一である。
Ｘ－は、負に荷電した対イオンであり、式（１－１）または（１－２）におけるものと同義であり、その好ましい範囲も同一である。
ｎは、３～１２の整数を表わし、＊は、繰り返し単位Ａの側鎖の窒素原子との結合手を意味する。ｎは、５～７の整数が好ましく、６～７の整数がより好ましく、６が特に好ましい。
繰り返し単位Ｂの含有率は１～１０モル％であることが好ましく、１．２５モル％～８モル％であることがより好ましく、１．５モル％～６モル％であることがさらに好ましい。
【化3】
Ｘ－は、負に荷電した対イオンであり、式（１－１）または（１－２）におけるものと同義であり、その好ましい範囲も同一である。
ｎは、３～１２の整数を表わし、＊は、繰り返し単位Ａの側鎖の窒素原子との結合手を意味する。ｎは、５～７の整数が好ましく、６～７の整数がより好ましく、６が特に好ましい。
繰り返し単位Ｂの含有率は１～１０モル％であることが好ましく、１．２５モル％～８モル％であることがより好ましく、１．５モル％～６モル％であることがさらに好ましい。
【0066】
架橋工程では、上記架橋剤を所定の溶媒で希釈して溶液とし、その架橋剤溶液を使用する。溶媒としては、上記疎水性溶媒と同様のものを用いることができる。好ましくは芳香族炭化水素系溶媒であり、トルエンが特に好ましい。
（１）の場合、ポリマーＡの乳化液に架橋剤溶液を０～２４０分間かけて滴下し、その後、４０～１４０℃で１～３６時間反応させる。反応時間は、１～３６時間が好ましく、１～２４時間がさらに好ましく、６～２０時間が特に好ましい。
その後、粒子を所定の溶液で洗浄してろ過し、得られた粒子を乾燥させることで、本発明に係る粒子が得られる。得られた粒子は、上記式（１－１）または（１－２）で表わされる繰り返し単位Ａを少なくとも有する架橋ポリマーを含む。
（１）の場合、ポリマーＡの乳化液に架橋剤溶液を０～２４０分間かけて滴下し、その後、４０～１４０℃で１～３６時間反応させる。反応時間は、１～３６時間が好ましく、１～２４時間がさらに好ましく、６～２０時間が特に好ましい。
その後、粒子を所定の溶液で洗浄してろ過し、得られた粒子を乾燥させることで、本発明に係る粒子が得られる。得られた粒子は、上記式（１－１）または（１－２）で表わされる繰り返し単位Ａを少なくとも有する架橋ポリマーを含む。
【0067】
本発明に係る粒子は、上記のように、ポリマーＡまたはその塩を乳化させた乳化液に架橋剤を添加して架橋反応により得られてもよい。より具体的には、ポリマーＡまたはその塩を乳化させた乳化液に架橋剤を添加して架橋反応により得られるものであり、乳化液は、ポリマーＡまたはその塩と親水性溶媒とを含有し粘度が１０～２０００ｍＰａ・ｓである第一溶液、および、疎水性溶媒を含有し、粘度が１～１００ｍＰａ・ｓである第二溶液を混合して得られるものであり、第一溶液の粘度と第二溶液の粘度との比が、０．１：１～３００：１の範囲内であることが好ましい。また第二溶液が、重量平均分子量または数平均分子量が２０００以上である乳化剤を含有することが好ましい。乳化剤は糖類が好ましく、セルロースエーテルが特に好ましい。
【0068】
本発明に係る粒子は、好ましくは球状であり、膨潤するとコアシェル構造を発現し、その外側が高架橋度でポリマーが密な構造を有し、内部は低架橋度でポリマーが疎な構造を有することが観察されている。外側のシェル層は、体内に存在する競合吸着物質に対するリンの透過選択性を向上させる効果を有する。また内部のコア層が柔軟な運動性を有することでリンを高効率に吸着することができ、リン吸着能が向上していると推察される。本発明に係る粒子では、上記の製造方法により、内部のコア層を所望の割合にすることができ、リンを高効率に吸着できると推察される。また、内部のコア層の割合は、上記粒子のパルスＮＭＲ測定により得られる半拘束部の割合に反映されると推察される。
なお、ビキサロマーは球状であるが、コアシェル構造を発現しない。
なお、ビキサロマーは球状であるが、コアシェル構造を発現しない。
【0069】
本発明に係る粒子は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものであるが、人に使用することが好ましい。
本発明に係る医薬製剤は、活性成分として上記架橋ポリマーを含む粒子を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（希釈剤、溶剤、賦形剤など）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
本発明に係る医薬製剤は、活性成分として上記架橋ポリマーを含む粒子を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（希釈剤、溶剤、賦形剤など）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【0070】
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口などをあげることができる。
投与形態としては、錠剤などがあげられる。
経口投与に適当な、錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
本発明に用いられる架橋ポリマーを含む粒子の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、０．０１ｇ～３０ｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
本発明の別の態様によれば、本発明に係る粒子または医薬製剤を、対象（該対象とは、人を含む哺乳動物であって、好ましくは人であり、より好ましくは高リン血症を有するＣＫＤ患者および透析患者である）に投与する工程を含む治療方法が提供される。本発明の治療方法は、高リン血症の治療のために用いられる。
本発明の別の態様によれば、高リン血症の治療に使用するための、本発明に係る粒子が提供される。
本発明の別の態様によれば、高リン血症治療剤の製造のための、本発明に係る粒子の使用が提供される。
投与形態としては、錠剤などがあげられる。
経口投与に適当な、錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
本発明に用いられる架橋ポリマーを含む粒子の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、０．０１ｇ～３０ｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
本発明の別の態様によれば、本発明に係る粒子または医薬製剤を、対象（該対象とは、人を含む哺乳動物であって、好ましくは人であり、より好ましくは高リン血症を有するＣＫＤ患者および透析患者である）に投与する工程を含む治療方法が提供される。本発明の治療方法は、高リン血症の治療のために用いられる。
本発明の別の態様によれば、高リン血症の治療に使用するための、本発明に係る粒子が提供される。
本発明の別の態様によれば、高リン血症治療剤の製造のための、本発明に係る粒子の使用が提供される。
【0071】
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
【実施例0072】
［粒子の膨潤率］
膨潤率は、２０℃、２－モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム２．２質量％および塩化ナトリウム０．５質量％でありｐＨ６．３の水溶液中で、振盪および１時間以上の静置を２０回以上繰り返した膨潤後の粒子体積を、膨潤前の粒子質量で除することにより算出する。
振盪および１時間以上の静置を繰り返す回数は、膨潤粒子体積の変化が無くなるまで行えばよい。
より具体的には、１Ｌメスフラスコ中に２－モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム（アルドリッチ社製）２１．７ｇ、塩化ナトリウム（和光純薬製）４．７ｇを量りとり、水を加えて１Ｌとした。完全に溶解した後、３０質量％塩酸をｐＨが６．３になるまで加えて、バッファーを調整した。
各実施例および各比較例で得られた粒子を１０ｍＬメスシリンダーに０．３０ｇ秤量し、１０ｍＬのバッファーを混合し、スパチュラを用いて１分間撹拌することで粒子を一様に懸濁させた後に静置した。２４時間後に沈降した膨潤粒子の体積をメスシリンダーの目盛から読み取った後、弱い振盪を１分間与えて更に２４時間静置した。上記の振盪・静置を膨潤粒子体積の変化が無くなるまで繰り返し行った。変化が無くなった際の膨潤粒子体積を粒子質量（０．３０ｇ）で除することにより、膨潤率（ｍＬ／ｇ）を算出した。
膨潤率は、２０℃、２－モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム２．２質量％および塩化ナトリウム０．５質量％でありｐＨ６．３の水溶液中で、振盪および１時間以上の静置を２０回以上繰り返した膨潤後の粒子体積を、膨潤前の粒子質量で除することにより算出する。
振盪および１時間以上の静置を繰り返す回数は、膨潤粒子体積の変化が無くなるまで行えばよい。
より具体的には、１Ｌメスフラスコ中に２－モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム（アルドリッチ社製）２１．７ｇ、塩化ナトリウム（和光純薬製）４．７ｇを量りとり、水を加えて１Ｌとした。完全に溶解した後、３０質量％塩酸をｐＨが６．３になるまで加えて、バッファーを調整した。
各実施例および各比較例で得られた粒子を１０ｍＬメスシリンダーに０．３０ｇ秤量し、１０ｍＬのバッファーを混合し、スパチュラを用いて１分間撹拌することで粒子を一様に懸濁させた後に静置した。２４時間後に沈降した膨潤粒子の体積をメスシリンダーの目盛から読み取った後、弱い振盪を１分間与えて更に２４時間静置した。上記の振盪・静置を膨潤粒子体積の変化が無くなるまで繰り返し行った。変化が無くなった際の膨潤粒子体積を粒子質量（０．３０ｇ）で除することにより、膨潤率（ｍＬ／ｇ）を算出した。
【0073】
［粒子の形状］
粒子の形状は、光学顕微鏡写真から判定した。より具体的には、各実施例および各比較例で得られた粒子を水に分散させたのち、ランダムに選んだ５００個以上の粒子の光学顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ社製 ＥＣＬＩＰＳＥ Ｅ６００ＰＯＬ）写真を撮影した。その写真における全粒子の投影面積のうち、略円形の粒子の投影面積が６０％以上である場合、それらの粒子は球状であると判定した。略円形の粒子の投影面積は、８０％以上が好ましく、９０％以上がより好ましく、９５％以上がさらに好ましい。略円形の粒子の投影面積が高いほど好ましい。
なお、水への分散は、乾燥後の粒子をサンプル瓶に０．１ｇ秤量し、純水を１０ｍＬ加え、ふり混ぜたのち、２５℃で１０分間静置することで、水分散液を調整した。
粒子の形状は、光学顕微鏡写真から判定した。より具体的には、各実施例および各比較例で得られた粒子を水に分散させたのち、ランダムに選んだ５００個以上の粒子の光学顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ社製 ＥＣＬＩＰＳＥ Ｅ６００ＰＯＬ）写真を撮影した。その写真における全粒子の投影面積のうち、略円形の粒子の投影面積が６０％以上である場合、それらの粒子は球状であると判定した。略円形の粒子の投影面積は、８０％以上が好ましく、９０％以上がより好ましく、９５％以上がさらに好ましい。略円形の粒子の投影面積が高いほど好ましい。
なお、水への分散は、乾燥後の粒子をサンプル瓶に０．１ｇ秤量し、純水を１０ｍＬ加え、ふり混ぜたのち、２５℃で１０分間静置することで、水分散液を調整した。
【0074】
［粒子の平均粒径］
平均粒径は、光学顕微鏡写真の１０００個以上の水分散状態の粒子画像の面積から直径に換算し、その直径を用いて体積平均粒径として算出する。
より具体的には、各実施例および各比較例で得られた粒子を水に分散させたのち、ランダムに選んだ１０００個以上の粒子の光学顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ社製 ＥＣＬＩＰＳＥ Ｅ６００ＰＯＬ）写真を撮影して電子データとして保存し、アメリカ国立衛生研究所製のソフトウェアＩｍａｇｅＪを用いて粒子の平均粒径を算出した。
平均粒径は、光学顕微鏡写真の１０００個以上の水分散状態の粒子画像の面積から直径に換算し、その直径を用いて体積平均粒径として算出する。
より具体的には、各実施例および各比較例で得られた粒子を水に分散させたのち、ランダムに選んだ１０００個以上の粒子の光学顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ社製 ＥＣＬＩＰＳＥ Ｅ６００ＰＯＬ）写真を撮影して電子データとして保存し、アメリカ国立衛生研究所製のソフトウェアＩｍａｇｅＪを用いて粒子の平均粒径を算出した。
【0075】
なお、水への分散は、乾燥後の粒子をサンプル瓶に０．１ｇ秤量し、純水を１０ｍＬ加え、ふり混ぜたのち、２５℃で１０分間静置することで、水分散液を調整した。
光学顕微鏡での撮影は倍率５０倍（接眼レンズ１０倍、対物レンズ５倍）にて反射光を観察した。一枚あたりの粒子数が１０００個に満たない場合は、複数枚の写真を解析し、合算した。
ＩｍａｇｅＪでの粒子解析においては、
（ａ）光学顕微鏡で撮影した写真をＩｍａｇｅＪにて読み込む。
（ｂ）スムージング処理、８ｂｉｔ化処理、白黒２色化、穴埋め処理、および結合粒子の分割処理を実施する。
（ｃ）ノイズを除去するため、解析範囲として粒子径１０μｍ以上かつ真円度０．５以上に限定して解析処理を実行した。
光学顕微鏡での撮影は倍率５０倍（接眼レンズ１０倍、対物レンズ５倍）にて反射光を観察した。一枚あたりの粒子数が１０００個に満たない場合は、複数枚の写真を解析し、合算した。
ＩｍａｇｅＪでの粒子解析においては、
（ａ）光学顕微鏡で撮影した写真をＩｍａｇｅＪにて読み込む。
（ｂ）スムージング処理、８ｂｉｔ化処理、白黒２色化、穴埋め処理、および結合粒子の分割処理を実施する。
（ｃ）ノイズを除去するため、解析範囲として粒子径１０μｍ以上かつ真円度０．５以上に限定して解析処理を実行した。
【0076】
［粒子の真円度］
真円度は、光学顕微鏡写真の５０個以上の粒子画像の真円度：４π×（面積）／（周長の２乗）の平均値である。真円度が１のとき、正円であることを示す。
より具体的には、各実施例及び各比較例で得られた粒子を水に分散させたのち、ランダムに選んだ５０個以上の粒子の光学顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ社製 ＥＣＬＩＰＳＥ Ｅ６００ＰＯＬ）写真を撮影して電子データとして保存し、アメリカ国立衛生研究所製のソフトウェアＩｍａｇｅＪを用いて粒子の真円度を算出した。
真円度は、光学顕微鏡写真の５０個以上の粒子画像の真円度：４π×（面積）／（周長の２乗）の平均値である。真円度が１のとき、正円であることを示す。
より具体的には、各実施例及び各比較例で得られた粒子を水に分散させたのち、ランダムに選んだ５０個以上の粒子の光学顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ社製 ＥＣＬＩＰＳＥ Ｅ６００ＰＯＬ）写真を撮影して電子データとして保存し、アメリカ国立衛生研究所製のソフトウェアＩｍａｇｅＪを用いて粒子の真円度を算出した。
【0077】
なお、水への分散は、乾燥後の粒子をサンプル瓶に０．１ｇ秤量し、純水を１０ｍＬ加え、ふり混ぜたのち、２５℃で１０分間静置することで、水分散液を調整した。
光学顕微鏡での撮影は倍率５０倍（接眼レンズ１０倍、対物レンズ５倍）にて反射光を観察した。一枚あたりの粒子数が５０個に満たない場合は、複数枚の写真を解析し、合算した。ＩｍａｇｅＪでの粒子解析においては、
（ａ）光学顕微鏡で撮影した写真をＩｍａｇｅＪにて読み込む。
（ｂ）スムージング処理、８ｂｉｔ化処理、白黒２色化、および穴埋め処理を実施する。
（ｃ）粒子同士が重なっているもの、および写真の淵で切れている粒子については、真円度の算出に影響を与えるため、手動で除外した。
（ｄ）ノイズを除去するため、解析範囲として粒子径１０μｍ以上に限定して解析処理を実行した。
光学顕微鏡での撮影は倍率５０倍（接眼レンズ１０倍、対物レンズ５倍）にて反射光を観察した。一枚あたりの粒子数が５０個に満たない場合は、複数枚の写真を解析し、合算した。ＩｍａｇｅＪでの粒子解析においては、
（ａ）光学顕微鏡で撮影した写真をＩｍａｇｅＪにて読み込む。
（ｂ）スムージング処理、８ｂｉｔ化処理、白黒２色化、および穴埋め処理を実施する。
（ｃ）粒子同士が重なっているもの、および写真の淵で切れている粒子については、真円度の算出に影響を与えるため、手動で除外した。
（ｄ）ノイズを除去するため、解析範囲として粒子径１０μｍ以上に限定して解析処理を実行した。
【0078】
［粘度測定］
東輝産業社製Ｒ２１５型粘度計（ＲＥ－２１５Ｌ）により、２５℃での粘度を測定した。１００ｍＰａ・ｓを超える場合は高粘度用コーンローター（３°×Ｒ９．７）を用いて、サンプル量０．６ｍＬで測定した。１００ｍＰａ・ｓ以下の場合は低粘度用コーンローター（０．８°×Ｒ２４）を用いて、サンプル量０．２ｍＬで測定した。いずれの場合も指度値（ＴＱ）が５０～１００％の範囲で安定するように、回転速度を設定し、粘度を読み取った。
東輝産業社製Ｒ２１５型粘度計（ＲＥ－２１５Ｌ）により、２５℃での粘度を測定した。１００ｍＰａ・ｓを超える場合は高粘度用コーンローター（３°×Ｒ９．７）を用いて、サンプル量０．６ｍＬで測定した。１００ｍＰａ・ｓ以下の場合は低粘度用コーンローター（０．８°×Ｒ２４）を用いて、サンプル量０．２ｍＬで測定した。いずれの場合も指度値（ＴＱ）が５０～１００％の範囲で安定するように、回転速度を設定し、粘度を読み取った。
【0079】
［粒子断面の走査電子顕微鏡像］
膨潤状態の粒子構造観察には、凍結乾燥粒子を用いた。凍結乾燥工程では、実施例や比較例で作製した粒子０．２ｇに超純水２０ｍＬを混合し、振り混ぜたのち１時間放置することで水分散液を調整した。次に、３０００Ｇにて１０分間遠心分離し、デカンテーションにより上澄みを除いた後、エタノール２０ｍＬを加える溶媒置換工程を３回繰り返し、エタノール分散粒子を得た。続いて、エタノールを遠心分離により除いた後、ｔ－ブタノール２０ｍＬで溶媒置換する工程を３回繰り返し、ｔ－ブタノール分散粒子を得た。そのｔ－ブタノール分散粒子を、－１８℃以下にて凍結し、常法により凍結乾燥を行なった。なお、この工程は、水分散時とｔ－ブタノール分散時における粒径がほぼ同じになるように操作した。
膨潤状態の粒子構造観察には、凍結乾燥粒子を用いた。凍結乾燥工程では、実施例や比較例で作製した粒子０．２ｇに超純水２０ｍＬを混合し、振り混ぜたのち１時間放置することで水分散液を調整した。次に、３０００Ｇにて１０分間遠心分離し、デカンテーションにより上澄みを除いた後、エタノール２０ｍＬを加える溶媒置換工程を３回繰り返し、エタノール分散粒子を得た。続いて、エタノールを遠心分離により除いた後、ｔ－ブタノール２０ｍＬで溶媒置換する工程を３回繰り返し、ｔ－ブタノール分散粒子を得た。そのｔ－ブタノール分散粒子を、－１８℃以下にて凍結し、常法により凍結乾燥を行なった。なお、この工程は、水分散時とｔ－ブタノール分散時における粒径がほぼ同じになるように操作した。
【0080】
得られた凍結乾燥粒子を埋包処理し、ミクロトームにより粒子を切断することで断面を露出させた。断面は、オスミウムによる蒸着処理を実施し、蒸着処理した凍結乾燥粒子断面をＦＥ（Ｆｉｅｌｄ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ）銃装備の走査型電子顕微鏡にて、作動距離８ｍｍ、加速電圧２ｋＶで測定し、画像を取得した。なお、画像を取得するにあたり、断面が粒子の中心付近を通っているものを選定するようにした。具体的には、断面直径が平均粒径の±３０％以内の粒子について、画像を取得した。粒子がコアシェル構造を有していたとしても、粒子の端部を切断した場合には、コアシェル構造は観察できないため、適切に粒子を選択することが必要である。
【0081】
[パルスＮＭＲによる架橋ドメイン解析]
実施例および比較例で作製した粒子１００ｍｇに重水（CIL社製）を５ｍＬ加え、1分間振り混ぜて均一に分散させたのち、遠心沈降し上澄みをデカンテーションすることで、重水により膨潤した粒子を得た。得られた粒子に対し、上記と同様に重水を混合およびデカンテーションする操作を３回繰り返し、測定用の重水膨潤粒子（測定試料）を得た。次に、Bruker Biospin社製MQ-20を用いて測定試料を測定した。測定はsolidecho法にて、９０°パルス間隔は１μ秒、取り込み時間は５ｍ秒、データ点数は２０００点で測定した。また、核種は1H、積算回数は６４回 、繰り返し時間は２秒とし、２４℃で測定した。得られた自由誘導減衰信号を、式(1)に示す3成分の和として最小二乗法によりフィッティングすることにより、各成分のスピン―スピン緩和時間T2,1、T2,2、T2,3と強度A1、A2、A3を算出した。
実施例および比較例で作製した粒子１００ｍｇに重水（CIL社製）を５ｍＬ加え、1分間振り混ぜて均一に分散させたのち、遠心沈降し上澄みをデカンテーションすることで、重水により膨潤した粒子を得た。得られた粒子に対し、上記と同様に重水を混合およびデカンテーションする操作を３回繰り返し、測定用の重水膨潤粒子（測定試料）を得た。次に、Bruker Biospin社製MQ-20を用いて測定試料を測定した。測定はsolidecho法にて、９０°パルス間隔は１μ秒、取り込み時間は５ｍ秒、データ点数は２０００点で測定した。また、核種は1H、積算回数は６４回 、繰り返し時間は２秒とし、２４℃で測定した。得られた自由誘導減衰信号を、式(1)に示す3成分の和として最小二乗法によりフィッティングすることにより、各成分のスピン―スピン緩和時間T2,1、T2,2、T2,3と強度A1、A2、A3を算出した。
【0082】
y=A1*exp(-(1/(α1)(t/T2,1)^α1)+A2*exp(-(1/(α2)(t/T2,2)^α2)+A3*exp(-(1/(α3)(t/T2,3)^α3) (1)
【0083】
ｔは時間、ｙは自由誘導減衰信号の強度である。α1、α2及びα3は形状係数を表し、α1及びα2は１とし、α3は２として解析した。
分子運動性が低く緩和時間が短い成分を拘束部、分子運動性が高く緩和時間が長い成分を非拘束部とし、それらの中間の緩和時間をもつ成分を半拘束部とし、それぞれの成分比および緩和時間を評価した。拘束部の割合、半拘束部の割合、非拘束部の割合とは、全体に占める各領域の割合を表し、A1～A3の各々の値をA1～A3の合計値で除することにより算出した。
分子運動性が低く緩和時間が短い成分を拘束部、分子運動性が高く緩和時間が長い成分を非拘束部とし、それらの中間の緩和時間をもつ成分を半拘束部とし、それぞれの成分比および緩和時間を評価した。拘束部の割合、半拘束部の割合、非拘束部の割合とは、全体に占める各領域の割合を表し、A1～A3の各々の値をA1～A3の合計値で除することにより算出した。
【0084】
[乾燥減量]
アミン価およびリン酸吸着能の測定においては、試料の保管中の経時による水分等の増加の影響を除外するため、別途、乾燥減量値を測定し、補正することで水分等の影響を除外した。乾燥減量の測定としてはじめに、秤量瓶を１２０℃で３０分間乾燥し、シリカゲル入りのデシケーター中で室温まで冷却し、その重量（Ｗ１）を正確に測定した。実施例および比較例で作製した粒子を約１００ｍｇ上記の秤量瓶にとり、秤量瓶の重量（Ｗ２）を測定した。次に、水酸化カリウム約２０ｇが入った５０ｍＬバイアル瓶を減圧乾燥機中に配置し、上記の粒子入りの秤量瓶を同一の減圧乾燥機中で、１２０℃にて５時間乾燥処理を行い、その後シリカゲル入りのデシケーターにて室温まで冷却し、秤量瓶の重量（ｗ３）を測定した。乾燥減量Ｄ（％）の値は式（２）により算出した。
アミン価およびリン酸吸着能の測定においては、試料の保管中の経時による水分等の増加の影響を除外するため、別途、乾燥減量値を測定し、補正することで水分等の影響を除外した。乾燥減量の測定としてはじめに、秤量瓶を１２０℃で３０分間乾燥し、シリカゲル入りのデシケーター中で室温まで冷却し、その重量（Ｗ１）を正確に測定した。実施例および比較例で作製した粒子を約１００ｍｇ上記の秤量瓶にとり、秤量瓶の重量（Ｗ２）を測定した。次に、水酸化カリウム約２０ｇが入った５０ｍＬバイアル瓶を減圧乾燥機中に配置し、上記の粒子入りの秤量瓶を同一の減圧乾燥機中で、１２０℃にて５時間乾燥処理を行い、その後シリカゲル入りのデシケーターにて室温まで冷却し、秤量瓶の重量（ｗ３）を測定した。乾燥減量Ｄ（％）の値は式（２）により算出した。
【0085】
Ｄ（％）＝（Ｗ２－Ｗ３）／（Ｗ２－Ｗ１）×１００ （２）
【0086】
［アミン価］
実施例および比較例で作製した粒子１００ｍｇを４ｍＬバイアル瓶に秤量し（正確な秤量値をＷｇとする）、秤量瓶を１２０℃で３０分間乾燥し、シリカゲル入りのデシケーター中で室温まで冷却した。乾燥した粒子入りバイアル瓶に水１ｍＬを添加し膨潤させた後、５規定の塩酸を５００μＬ添加し、さらに２ｍＬの水を添加した後、マグネチックスターラーにより３０分間撹拌した。その後、４ｍＬバイアル瓶の内容物を２００ｍLビーカーに移し、超純水９０ｍLを添加し、京都電子製の電位差自動滴定装置ＭＣＵ-６１０およびＡＴ－６１０を用い、０．１規定の水酸化ナトリウム水溶液による中和滴定を行い、中和点を与える滴定量（ＶｍL）を求めた。アミン価は、式（３）により算出した。ｆＨＣｌ、ｆＮａＯＨはファクター値を表す。
実施例および比較例で作製した粒子１００ｍｇを４ｍＬバイアル瓶に秤量し（正確な秤量値をＷｇとする）、秤量瓶を１２０℃で３０分間乾燥し、シリカゲル入りのデシケーター中で室温まで冷却した。乾燥した粒子入りバイアル瓶に水１ｍＬを添加し膨潤させた後、５規定の塩酸を５００μＬ添加し、さらに２ｍＬの水を添加した後、マグネチックスターラーにより３０分間撹拌した。その後、４ｍＬバイアル瓶の内容物を２００ｍLビーカーに移し、超純水９０ｍLを添加し、京都電子製の電位差自動滴定装置ＭＣＵ-６１０およびＡＴ－６１０を用い、０．１規定の水酸化ナトリウム水溶液による中和滴定を行い、中和点を与える滴定量（ＶｍL）を求めた。アミン価は、式（３）により算出した。ｆＨＣｌ、ｆＮａＯＨはファクター値を表す。
【0087】
アミン価（ｍｍｏｌ／ｇ）＝
{（５×０．５×ｆＨＣｌ－０．１×Ｖ×ｆＮａＯＨ）／Ｗ}×｛１００／（１００－Ｄ）｝ （３）
{（５×０．５×ｆＨＣｌ－０．１×Ｖ×ｆＮａＯＨ）／Ｗ}×｛１００／（１００－Ｄ）｝ （３）
【0088】
[リン酸吸着能]
１Ｌメスシリンダーにモルホリノエタンスルホン酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ製）２１．７２ｇ、塩化ナトリウム（和光純薬製）４．６７ｇ、８５％リン酸（和光純薬製）２．８８ｇを秤量し、超純水で１Ｌに調整し、ｐＨ６．４のリン酸含有バッファーとした。実施例および比較例で作製した粒子３０ｍｇ（正確な秤量値をＷ’ｍｇとする）を２０ｍＬのポリエチレンテレフタレート製容器に秤量し、上記のリン酸含有バッファー２０ｍＬを混合し、３７℃の恒温槽にて、マグネチックスターラーにより１時間撹拌した。粒子と混合する前の水溶液および粒子混合撹拌後の水溶液をシリンジフィルターにて濾過し、ＩＣＰ発光分光分析法により濾液中のリン元素を定量した。リン酸吸着能は式（４）により算出した。ここで、混合前のリン濃度をＰ０ ｐｐｍとし、混合撹拌後のリン濃度をＰ ｐｐｍとした。
１Ｌメスシリンダーにモルホリノエタンスルホン酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ製）２１．７２ｇ、塩化ナトリウム（和光純薬製）４．６７ｇ、８５％リン酸（和光純薬製）２．８８ｇを秤量し、超純水で１Ｌに調整し、ｐＨ６．４のリン酸含有バッファーとした。実施例および比較例で作製した粒子３０ｍｇ（正確な秤量値をＷ’ｍｇとする）を２０ｍＬのポリエチレンテレフタレート製容器に秤量し、上記のリン酸含有バッファー２０ｍＬを混合し、３７℃の恒温槽にて、マグネチックスターラーにより１時間撹拌した。粒子と混合する前の水溶液および粒子混合撹拌後の水溶液をシリンジフィルターにて濾過し、ＩＣＰ発光分光分析法により濾液中のリン元素を定量した。リン酸吸着能は式（４）により算出した。ここで、混合前のリン濃度をＰ０ ｐｐｍとし、混合撹拌後のリン濃度をＰ ｐｐｍとした。
【0089】
リン酸吸着能（ｍｍｏｌ／ｇ）＝
{（Ｐ－Ｐ０）×２０／（３０．９７×Ｗ’）}×｛１００／（１００－Ｄ）｝ （４）
{（Ｐ－Ｐ０）×２０／（３０．９７×Ｗ’）}×｛１００／（１００－Ｄ）｝ （４）
【0090】
［実施例１－１］
１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ）４００ｇを、減圧下で水を留去することにより、４０．０質量％ポリアリルアミン水溶液１５０ｇ（第一溶液）を調製した。
エチルセルロース（和光純薬株式会社製エチルセルロース（約４９％エトキシ）４５、重量平均分子量は１２５,０００）１５.０ｇをトルエン３０３ｇに溶解することにより、第二溶液３１８ｇを調製した。
１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ）４００ｇを、減圧下で水を留去することにより、４０．０質量％ポリアリルアミン水溶液１５０ｇ（第一溶液）を調製した。
エチルセルロース（和光純薬株式会社製エチルセルロース（約４９％エトキシ）４５、重量平均分子量は１２５,０００）１５.０ｇをトルエン３０３ｇに溶解することにより、第二溶液３１８ｇを調製した。
【0091】
上記の第一溶液と上記の第二溶液とをディーン・スターク装置を備えた５００ｍＬセパラブルフラスコ中で混合することによって混合物を得た。ステンレス製平型攪拌羽根（ＩＫＡ社製Ｒ１３７５、羽根径７０ｍｍ）および新東科学株式会社製スリーワンモーター（ＢＬ６００）を用いて、上記混合物を６０℃で１２０回転／分で６０分間攪拌することによって、ポリアリルアミン乳化液を得た。
得られた乳化液に対し、１，６－ジクロロヘキサン（東京化成工業株式会社製）４．０８ｇをトルエン１０ｍＬで希釈した溶液を５分間かけて滴下した。滴下終了後、浴温度を１２０℃に昇温し４時間還流することで、７４ｍＬの水を除去した。フラスコ温度を室温まで冷却し、デカンテーションにより上澄み液を取り除いた。得られた粒子をエタノール（５００ｍＬ、３回）、１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液：水（６０ｍＬ：４４０ｍＬ，１回）、水（５００ｍＬ，２回）、エタノール（５００ｍＬ，１回）によって、それぞれリスラリーとろ過を繰り返すことで精製した。得られた粒子を送風乾燥機で５０℃下４８時間、減圧乾燥機で７０℃下１２時間乾燥させ、架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。反応式は下記参照。
得られた乳化液に対し、１，６－ジクロロヘキサン（東京化成工業株式会社製）４．０８ｇをトルエン１０ｍＬで希釈した溶液を５分間かけて滴下した。滴下終了後、浴温度を１２０℃に昇温し４時間還流することで、７４ｍＬの水を除去した。フラスコ温度を室温まで冷却し、デカンテーションにより上澄み液を取り除いた。得られた粒子をエタノール（５００ｍＬ、３回）、１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液：水（６０ｍＬ：４４０ｍＬ，１回）、水（５００ｍＬ，２回）、エタノール（５００ｍＬ，１回）によって、それぞれリスラリーとろ過を繰り返すことで精製した。得られた粒子を送風乾燥機で５０℃下４８時間、減圧乾燥機で７０℃下１２時間乾燥させ、架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。反応式は下記参照。
【化4】
【0092】
［実施例２］
１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ）４８０ｇを、減圧下で水を留去することにより、４０．０質量％ポリアリルアミン水溶液１８０ｇ（第一溶液）を調製した。
エチルセルロース（和光純薬株式会社製エチルセルロース（約４９％エトキシ）４５、重量平均分子量は１２５,０００）１８.０ｇをトルエン３６４ｇに溶解することにより、第二溶液３８２ｇを調製した。
上記第一溶液と上記第二溶液とをディーン・スターク装置を備えた５００ｍＬセパラブルフラスコ中で混合することによって混合物を得た。ステンレス製平型攪拌羽根（ＩＫＡ社製Ｒ１３７５、羽根径７０ｍｍ）および新東科学株式会社製スリーワンモーター（ＢＬ６００）を用いて、上記混合物を５０℃で１２０回転／分で６０分間攪拌することによって、ポリアリルアミン乳化液を得た。
得られた乳化液に対し、１，６－ジクロロヘキサン（東京化成工業株式会社製）４．９０ｇをトルエン１２ｍＬで希釈した溶液を１０分間かけて滴下した。滴下終了後、２．５時間撹拌し、浴温度を１２０℃に昇温し４時間還流することで、８８ｍＬの水を除去した。以降、実施例１－１と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ）４８０ｇを、減圧下で水を留去することにより、４０．０質量％ポリアリルアミン水溶液１８０ｇ（第一溶液）を調製した。
エチルセルロース（和光純薬株式会社製エチルセルロース（約４９％エトキシ）４５、重量平均分子量は１２５,０００）１８.０ｇをトルエン３６４ｇに溶解することにより、第二溶液３８２ｇを調製した。
上記第一溶液と上記第二溶液とをディーン・スターク装置を備えた５００ｍＬセパラブルフラスコ中で混合することによって混合物を得た。ステンレス製平型攪拌羽根（ＩＫＡ社製Ｒ１３７５、羽根径７０ｍｍ）および新東科学株式会社製スリーワンモーター（ＢＬ６００）を用いて、上記混合物を５０℃で１２０回転／分で６０分間攪拌することによって、ポリアリルアミン乳化液を得た。
得られた乳化液に対し、１，６－ジクロロヘキサン（東京化成工業株式会社製）４．９０ｇをトルエン１２ｍＬで希釈した溶液を１０分間かけて滴下した。滴下終了後、２．５時間撹拌し、浴温度を１２０℃に昇温し４時間還流することで、８８ｍＬの水を除去した。以降、実施例１－１と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0093】
［実施例３］
攪拌時の温度を５０℃から８０℃に変更したこと以外は、実施例２と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
攪拌時の温度を５０℃から８０℃に変更したこと以外は、実施例２と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0094】
［実施例４］
攪拌時の温度を５０℃から６０℃に変更し、１，６－ジクロロヘキサンの重量を４．９０ｇから９．７９ｇに変更し、還流時間を４時間から５．５時間に変更したこと以外は、実施例２と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
攪拌時の温度を５０℃から６０℃に変更し、１，６－ジクロロヘキサンの重量を４．９０ｇから９．７９ｇに変更し、還流時間を４時間から５．５時間に変更したこと以外は、実施例２と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0095】
［実施例１－２］
実施例１－１の架橋ポリアリルアミン球状粒子２４８ｇに対し水５Ｌを加え、室温で１００回転／分で３０分間撹拌した。得られた懸濁液に対して、３０質量％塩酸（和光純薬株式会社製）１７３ｍＬを加え、室温で１００回転／分で１時間撹拌した。反応液をろ過し、水（５Ｌ，２回）によってリスラリーとろ過を繰り返すことで精製した。得られた粒子を送風乾燥機で５０℃下４８時間、減圧乾燥機で７０℃下１２時間乾燥させ、架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
実施例１－１の架橋ポリアリルアミン球状粒子２４８ｇに対し水５Ｌを加え、室温で１００回転／分で３０分間撹拌した。得られた懸濁液に対して、３０質量％塩酸（和光純薬株式会社製）１７３ｍＬを加え、室温で１００回転／分で１時間撹拌した。反応液をろ過し、水（５Ｌ，２回）によってリスラリーとろ過を繰り返すことで精製した。得られた粒子を送風乾燥機で５０℃下４８時間、減圧乾燥機で７０℃下１２時間乾燥させ、架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0096】
［実施例１－３］
実施例１－１の架橋ポリアリルアミン球状粒子１５０ｇに対し水３Ｌを加え、室温で１００回転／分で３０分間撹拌した。得られた懸濁液に対して、３０質量％塩酸（和光純薬株式会社製）１０５ｍＬを加え、室温で１００回転／分で１時間撹拌した。反応液をろ過し、水（３Ｌ，２回）によって、リスラリーとろ過を繰り返すことで精製した。
得られた粒子に対し水３Ｌと炭酸ナトリウム（和光純薬株式会社製）２１５ｇを加え、室温で１００回転／分で２時間撹拌した。反応液をろ過し、水（３Ｌ，４回）によってリスラリーとろ過を繰り返すことで精製した。送風乾燥機で５０℃下４８時間、減圧乾燥機で７０℃下１２時間乾燥させ、架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
実施例１－１の架橋ポリアリルアミン球状粒子１５０ｇに対し水３Ｌを加え、室温で１００回転／分で３０分間撹拌した。得られた懸濁液に対して、３０質量％塩酸（和光純薬株式会社製）１０５ｍＬを加え、室温で１００回転／分で１時間撹拌した。反応液をろ過し、水（３Ｌ，２回）によって、リスラリーとろ過を繰り返すことで精製した。
得られた粒子に対し水３Ｌと炭酸ナトリウム（和光純薬株式会社製）２１５ｇを加え、室温で１００回転／分で２時間撹拌した。反応液をろ過し、水（３Ｌ，４回）によってリスラリーとろ過を繰り返すことで精製した。送風乾燥機で５０℃下４８時間、減圧乾燥機で７０℃下１２時間乾燥させ、架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0097】
［実施例５］
実施例１－１と同様にして得た乳化液に対し、１，３－ジクロロプロパン（東京化成工業株式会社製）２．９７ｇをトルエン１０ｍＬで希釈した溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、２．５時間撹拌し、浴温度を１２０℃に昇温し４時間還流することで、７４ｍＬの水を除去した。以降、実施例１－１と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
実施例１－１と同様にして得た乳化液に対し、１，３－ジクロロプロパン（東京化成工業株式会社製）２．９７ｇをトルエン１０ｍＬで希釈した溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、２．５時間撹拌し、浴温度を１２０℃に昇温し４時間還流することで、７４ｍＬの水を除去した。以降、実施例１－１と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0098】
［実施例６］
１，３－ジクロロプロパンの重量を２．９７ｇから２．６８ｇに変更したこと以外は、実施例５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
１，３－ジクロロプロパンの重量を２．９７ｇから２．６８ｇに変更したこと以外は、実施例５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0099】
［実施例７］
１，３－ジクロロプロパンの重量を２．９７ｇから１．７８ｇに変更したこと以外は、実施例５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
１，３－ジクロロプロパンの重量を２．９７ｇから１．７８ｇに変更したこと以外は、実施例５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0100】
［実施例８］
架橋剤を１，３－ジクロロプロパンから１，２－ジクロロエタンに変更し、架橋剤重量を２．９７ｇから２．６１ｇに変更したこと以外は、実施例５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
架橋剤を１，３－ジクロロプロパンから１，２－ジクロロエタンに変更し、架橋剤重量を２．９７ｇから２．６１ｇに変更したこと以外は、実施例５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0101】
［実施例９］
架橋剤を１，３－ジクロロプロパンからエピクロロヒドリンに変更し、架橋剤重量を２．９７ｇから３．９０ｇに変更したこと以外は、実施例５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
架橋剤を１，３－ジクロロプロパンからエピクロロヒドリンに変更し、架橋剤重量を２．９７ｇから３．９０ｇに変更したこと以外は、実施例５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0102】
［実施例１０］
エピクロロヒドリンの重量を３．９０ｇから３．１７ｇに変更したこと以外は、実施例９と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
エピクロロヒドリンの重量を３．９０ｇから３．１７ｇに変更したこと以外は、実施例９と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0103】
［実施例１１］
エピクロロヒドリンの重量を３．９０ｇから２．４４ｇに変更したこと以外は、実施例９と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
エピクロロヒドリンの重量を３．９０ｇから２．４４ｇに変更したこと以外は、実施例９と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0104】
［実施例１２］
１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ）２００ｇを、減圧下で水を留去することにより、４０．０質量％ポリアリルアミン水溶液７５ｇ（第一溶液）を調製した。
エチルセルロース（和光純薬株式会社製エチルセルロース（約４９％エトキシ）４５、重量平均分子量は１２５,０００）７．５０ｇをトルエン１５２ｇに溶解することにより、第二溶液１６０ｇを調製した。
１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ）２００ｇを、減圧下で水を留去することにより、４０．０質量％ポリアリルアミン水溶液７５ｇ（第一溶液）を調製した。
エチルセルロース（和光純薬株式会社製エチルセルロース（約４９％エトキシ）４５、重量平均分子量は１２５,０００）７．５０ｇをトルエン１５２ｇに溶解することにより、第二溶液１６０ｇを調製した。
【0105】
上記の第一溶液と上記の第二溶液とをディーン・スターク装置を備えた５００ｍＬセパラブルフラスコ中で混合することによって混合物を得た。ステンレス製平型攪拌羽根（ＩＫＡ社製Ｒ１３７５、羽根径７０ｍｍ）および新東科学株式会社製スリーワンモーター（ＢＬ６００）を用いて、上記混合物を６０℃で１２０回転／分で６０分間攪拌することによって、ポリアリルアミン乳化液を得た。
得られた乳化液に対し、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル１．５９ｇをトルエン１０ｍＬで希釈した溶液を２時間かけて滴下した。以降、実施例１－１と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
得られた乳化液に対し、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル１．５９ｇをトルエン１０ｍＬで希釈した溶液を２時間かけて滴下した。以降、実施例１－１と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0106】
［実施例１３］
架橋剤を１，３－ジクロロプロパンからエチレングリコールジグリシジルエーテルに変更し、架橋剤重量を２．９７ｇから７．３３ｇに変更したこと以外は、実施例５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
架橋剤を１，３－ジクロロプロパンからエチレングリコールジグリシジルエーテルに変更し、架橋剤重量を２．９７ｇから７．３３ｇに変更したこと以外は、実施例５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0107】
［実施例１４］
架橋剤を１，３－ジクロロプロパンから１，２，３，４－ジエポキシブタンに変更し、架橋剤重量を２．９７ｇから４．５３ｇに変更したこと以外は、実施例５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
架橋剤を１，３－ジクロロプロパンから１，２，３，４－ジエポキシブタンに変更し、架橋剤重量を２．９７ｇから４．５３ｇに変更したこと以外は、実施例５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0108】
［製剤例］
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。実施例１－１で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子（４０ｇ）、乳糖（２８６．８ｇ）及び馬鈴薯澱粉（６０ｇ）を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液（１２０ｇ）を加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム（１．２ｇ）を加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ－１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 実施例１－１で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子 ２０ｍｇ
乳糖 １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ｍｇ
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。実施例１－１で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子（４０ｇ）、乳糖（２８６．８ｇ）及び馬鈴薯澱粉（６０ｇ）を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液（１２０ｇ）を加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム（１．２ｇ）を加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ－１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 実施例１－１で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子 ２０ｍｇ
乳糖 １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ｍｇ
【0109】
［比較例１および２］
セベラマー塩酸塩として、試験例１および試験例２においては、協和発酵キリン社製フォスブロック（登録商標）の錠剤を粉砕し、比較例の高リン血症治療剤とした。各試験例で対応する実施例と等量投与したものを比較例１とし、実施例の２倍量投与したものを比較例２とした。走査電子顕微鏡、光学顕微鏡の撮影および膨潤率の測定においては、協和発酵キリン社製フォスブロック（登録商標）の錠剤１ｇあたり超純水５０ｇと混合し、１時間以上振とうした後、濾過、乾燥することで、原薬に相当する架橋ポリマーを取り出し、評価に用いた。図３にセベラマー塩酸塩の走査電子顕微鏡像を、図４にセベラマー塩酸塩の光学顕微鏡写真を示した。
セベラマー塩酸塩として、試験例１および試験例２においては、協和発酵キリン社製フォスブロック（登録商標）の錠剤を粉砕し、比較例の高リン血症治療剤とした。各試験例で対応する実施例と等量投与したものを比較例１とし、実施例の２倍量投与したものを比較例２とした。走査電子顕微鏡、光学顕微鏡の撮影および膨潤率の測定においては、協和発酵キリン社製フォスブロック（登録商標）の錠剤１ｇあたり超純水５０ｇと混合し、１時間以上振とうした後、濾過、乾燥することで、原薬に相当する架橋ポリマーを取り出し、評価に用いた。図３にセベラマー塩酸塩の走査電子顕微鏡像を、図４にセベラマー塩酸塩の光学顕微鏡写真を示した。
【0110】
［比較例３および４］
ビキサロマーとして、アステラス製薬社製キックリン（登録商標）カプセルを準備し、カプセルから原薬を取り出し、比較例の高リン血症治療剤とした。各試験例で対応する実施例と等量投与したものを比較例３とし、実施例の２倍量投与したものを比較例４とした。図５にビキサロマーの走査電子顕微鏡像を、図６にビキサロマーの光学顕微鏡写真を示した。
ビキサロマーとして、アステラス製薬社製キックリン（登録商標）カプセルを準備し、カプセルから原薬を取り出し、比較例の高リン血症治療剤とした。各試験例で対応する実施例と等量投与したものを比較例３とし、実施例の２倍量投与したものを比較例４とした。図５にビキサロマーの走査電子顕微鏡像を、図６にビキサロマーの光学顕微鏡写真を示した。
【0111】
［比較例５］
特許文献７の実施例２に基づき合成した。
すなわち、４０．０質量％ポリアリルアミン水溶液３５．６ｇと水２４．３ｍＬと３０質量％塩酸８．５０ｍＬと塩化ナトリウム１０．０ｇを２５℃から３５℃で混合してポリアリルアミン塩酸塩の２２．４重量％水溶液を得た。溶液を５℃から１５℃に冷却し、２００ｍＬのトルエンと１ｇのスパン－８５（トリオレイン酸ソルビタン）を加えた。次に、反応混合物の温度を２０℃から２５℃に上げ、２５０回転／分で１５分間維持した。反応混合物を２５℃から３５℃でろ過して異物をすべて除去した。
ステンレス製平型攪拌羽根（ＩＫＡ社製Ｒ１３７５、羽根径７０ｍｍ）および新東科学株式会社製スリーワンモーター（ＢＬ６００）を備えた５００ｍＬセパラブルフラスコへろ液を移液し、温度を５５℃から６０℃に上げ、２５０回転／分で１５分間維持した。５５℃から６０℃の一定の温度で反応混合物に２．２５ｇのエピクロロヒドリンを加え、５５℃から６０℃で３時間維持した。反応混合物を２５℃から３５℃に冷却し、生成物をろ別によって単離した。含液ケーキをさらに水（３×３７５ｍＬ）で２５℃から５０℃でほぐして４５分間洗浄し、ろ過し、送風乾燥機中５０℃で乾燥させた。得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子を、比較例５の架橋ポリアリルアミン球状粒子とし、比較例５の高リン血症治療剤とした。
特許文献７の実施例２に基づき合成した。
すなわち、４０．０質量％ポリアリルアミン水溶液３５．６ｇと水２４．３ｍＬと３０質量％塩酸８．５０ｍＬと塩化ナトリウム１０．０ｇを２５℃から３５℃で混合してポリアリルアミン塩酸塩の２２．４重量％水溶液を得た。溶液を５℃から１５℃に冷却し、２００ｍＬのトルエンと１ｇのスパン－８５（トリオレイン酸ソルビタン）を加えた。次に、反応混合物の温度を２０℃から２５℃に上げ、２５０回転／分で１５分間維持した。反応混合物を２５℃から３５℃でろ過して異物をすべて除去した。
ステンレス製平型攪拌羽根（ＩＫＡ社製Ｒ１３７５、羽根径７０ｍｍ）および新東科学株式会社製スリーワンモーター（ＢＬ６００）を備えた５００ｍＬセパラブルフラスコへろ液を移液し、温度を５５℃から６０℃に上げ、２５０回転／分で１５分間維持した。５５℃から６０℃の一定の温度で反応混合物に２．２５ｇのエピクロロヒドリンを加え、５５℃から６０℃で３時間維持した。反応混合物を２５℃から３５℃に冷却し、生成物をろ別によって単離した。含液ケーキをさらに水（３×３７５ｍＬ）で２５℃から５０℃でほぐして４５分間洗浄し、ろ過し、送風乾燥機中５０℃で乾燥させた。得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子を、比較例５の架橋ポリアリルアミン球状粒子とし、比較例５の高リン血症治療剤とした。
【0112】
［比較例６］
特許文献６の実施例２に基づき合成した。
すなわち、ステンレス製平型攪拌羽根（ＩＫＡ社製Ｒ１３７５、羽根径７０ｍｍ）および新東科学株式会社製スリーワンモーター（ＢＬ６００）を備えた５００ｍＬセパラブルフラスコ中、４０．０質量％ポリアリルアミン水溶液２２．８ｇと３０質量％塩酸５．７９ｍＬと塩化ナトリウム６．１０ｇを混合してポリアリルアミン塩酸塩の３２．３重量％水溶液を得た。得られた混合物を５℃まで冷却した。１２０ｍＬのトルエンと０．５７ｇのスパン－８５（トリオレイン酸ソルビタン）を加えた。１．８ｍＬのエピクロロヒドリンを全て一度に、部分的に中和されたポリアリルアミン塩酸塩溶液に加えた。この溶液を直ちに１２００回転／分で撹拌してトルエン中に分散させた。混合物を６０℃まで加熱して３時間撹拌した。トルエンをデカンテーションした。形成された架橋ポリアリルアミン塩酸塩を、１５０ｍＬの脱イオン水中に４５分間撹拌することによって懸濁させて３回洗浄し、続いてろ過した。架橋された固体を２００ｍＬのイソプロパノール中に４５分間撹拌して懸濁させることによって１回すすぎ、続いてろ過した。固体を８時間真空乾燥した。得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子を、比較例６の架橋ポリアリルアミン球状粒子とし、比較例６の高リン血症治療剤とした。
特許文献６の実施例２に基づき合成した。
すなわち、ステンレス製平型攪拌羽根（ＩＫＡ社製Ｒ１３７５、羽根径７０ｍｍ）および新東科学株式会社製スリーワンモーター（ＢＬ６００）を備えた５００ｍＬセパラブルフラスコ中、４０．０質量％ポリアリルアミン水溶液２２．８ｇと３０質量％塩酸５．７９ｍＬと塩化ナトリウム６．１０ｇを混合してポリアリルアミン塩酸塩の３２．３重量％水溶液を得た。得られた混合物を５℃まで冷却した。１２０ｍＬのトルエンと０．５７ｇのスパン－８５（トリオレイン酸ソルビタン）を加えた。１．８ｍＬのエピクロロヒドリンを全て一度に、部分的に中和されたポリアリルアミン塩酸塩溶液に加えた。この溶液を直ちに１２００回転／分で撹拌してトルエン中に分散させた。混合物を６０℃まで加熱して３時間撹拌した。トルエンをデカンテーションした。形成された架橋ポリアリルアミン塩酸塩を、１５０ｍＬの脱イオン水中に４５分間撹拌することによって懸濁させて３回洗浄し、続いてろ過した。架橋された固体を２００ｍＬのイソプロパノール中に４５分間撹拌して懸濁させることによって１回すすぎ、続いてろ過した。固体を８時間真空乾燥した。得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子を、比較例６の架橋ポリアリルアミン球状粒子とし、比較例６の高リン血症治療剤とした。
【0113】
各実施例および各比較例における第一溶液の組成、疎水性溶媒、乳化剤、第一溶液と第二溶液の粘度およびその比、並びに攪拌の回転数を表１に示す。表中、n.t.はnot testedの略である。まだ測定していないことを意味する。
各実施例および各比較例における粒子の真円度、架橋剤使用量（全原料に対する割合）、膨潤率および平均粒径を表２に示す。
各実施例および各比較例におけるパルスＮＭＲにより求めた分子領域の比率、アミン価およびリン酸吸着能を表３に示す。
各実施例および各比較例における粒子の真円度、架橋剤使用量（全原料に対する割合）、膨潤率および平均粒径を表２に示す。
各実施例および各比較例におけるパルスＮＭＲにより求めた分子領域の比率、アミン価およびリン酸吸着能を表３に示す。
【0114】
【表1】
【0115】
【表2】
【0116】
【表3】
【0117】
［試験例１］正常ラットにおける血清リン濃度低下作用
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（登録商標）ラット（雄性、６週齢、日本チャールス・リバー社供給）を購入し、室温１９～２５℃、湿度３０～７０％、１日１２時間照明（午前７時～午後７時）の飼育室にて２～４匹ずつ収容し、ＦＲ－２固形飼料（フナバシファーム社製）および水を自由に摂取させて飼育した。１週間の検疫・馴化飼育後、外見上異常が認められない個体を実験に使用し、ＦＲ－２固形飼料からＦＲ－２粉末飼料（フナバシファーム社製）に切り替えて、さらに２～３日間粉末飼料の馴化を行った。
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（登録商標）ラット（雄性、６週齢、日本チャールス・リバー社供給）を購入し、室温１９～２５℃、湿度３０～７０％、１日１２時間照明（午前７時～午後７時）の飼育室にて２～４匹ずつ収容し、ＦＲ－２固形飼料（フナバシファーム社製）および水を自由に摂取させて飼育した。１週間の検疫・馴化飼育後、外見上異常が認められない個体を実験に使用し、ＦＲ－２固形飼料からＦＲ－２粉末飼料（フナバシファーム社製）に切り替えて、さらに２～３日間粉末飼料の馴化を行った。
【0118】
その後、体重測定および尾静脈から採血し、血液を４００μＬ血清分離チューブに回収した。３０００ｒｐｍ、４℃および２０分の条件で遠心分離機（ＣＦ１５ＲＸ１、ＨＩＴＡＣＨＩ社製）にて遠心分離し、上清を血清サンプルとし、フォスファＣテストワコー（和光純薬工業株式会社）にて血清リン濃度を測定した。血清リン濃度および体重を指標に各群（Ｎ＝６）が均等になるように群分けし、以下の薬剤を各群それぞれＦＲ－２粉末飼料に混餌投与した。
実施例５投与群；実施例５で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例６投与群；実施例６で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例７投与群；実施例７で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
ビキサロマー投与群；比較例３のビキサロマーを１質量％混餌投与した。
コントロール群；薬剤を含まないＦＲ－２粉末飼料を与えた。
混餌投与開始から３日後に、尾静脈より採血し、血清リン濃度を測定することで薬剤の血清リン濃度低下作用を評価した。血清リン濃度は各群の個体値の平均値±標準誤差を算出し、表４に記載した。
実施例５投与群；実施例５で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例６投与群；実施例６で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例７投与群；実施例７で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
ビキサロマー投与群；比較例３のビキサロマーを１質量％混餌投与した。
コントロール群；薬剤を含まないＦＲ－２粉末飼料を与えた。
混餌投与開始から３日後に、尾静脈より採血し、血清リン濃度を測定することで薬剤の血清リン濃度低下作用を評価した。血清リン濃度は各群の個体値の平均値±標準誤差を算出し、表４に記載した。
【0119】
【表4】
【0120】
実施例５、実施例６および実施例７で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子は、コントロール群と比較して血清リン濃度を大きく低下させた。また、実施例５、実施例６および実施例７で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子は、ビキサロマーと比較しても大きく血清リン濃度を低下させ、より強力な薬効を示した。
【0121】
さらに、上記と同様の試験を、各群それぞれ以下の薬剤を混餌投与して実施した。
実施例９投与群；実施例９で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例１０投与群；実施例１０で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例１１投与群；実施例１１で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
ビキサロマー投与群；比較例３のビキサロマーを１質量％混餌投与した。
コントロール群；薬剤を含まないＦＲ－２粉末飼料を与えた。
混餌投与開始から３日後に、尾静脈より採血し、血清リン濃度を測定することで薬剤の血清リン濃度低下作用を評価した。血清リン濃度は各群の個体値の平均値±標準誤差を算出し、表５に記載した。
実施例９投与群；実施例９で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例１０投与群；実施例１０で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例１１投与群；実施例１１で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
ビキサロマー投与群；比較例３のビキサロマーを１質量％混餌投与した。
コントロール群；薬剤を含まないＦＲ－２粉末飼料を与えた。
混餌投与開始から３日後に、尾静脈より採血し、血清リン濃度を測定することで薬剤の血清リン濃度低下作用を評価した。血清リン濃度は各群の個体値の平均値±標準誤差を算出し、表５に記載した。
【0122】
【表5】
【0123】
実施例９、実施例１０および実施例１１で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子は、コントロール群と比較して血清リン濃度を大きく低下させた。また、実施例９、実施例１０および実施例１１で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子は、ビキサロマーと比較しても大きく血清リン濃度を低下させ、より強力な薬効を示した。
【0124】
さらに、上記と同様の試験を、各群それぞれ以下の薬剤を混餌投与して実施した。
実施例５投与群；実施例５で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例８投与群；実施例８で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例１２投与群；実施例１２で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例１３投与群；実施例１３で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例１４投与群；実施例１４で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
２倍量ビキサロマー投与群；比較例４のビキサロマーを２質量％混餌投与した。
コントロール群；薬剤を含まないＦＲ－２粉末飼料を与えた。
混餌投与開始から３日後に、尾静脈より採血し、血清リン濃度を測定することで薬剤の血清リン濃度低下作用を評価した。血清リン濃度は各群の個体値の平均値±標準誤差を算出し、表６に記載した。
実施例５投与群；実施例５で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例８投与群；実施例８で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例１２投与群；実施例１２で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例１３投与群；実施例１３で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例１４投与群；実施例１４で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
２倍量ビキサロマー投与群；比較例４のビキサロマーを２質量％混餌投与した。
コントロール群；薬剤を含まないＦＲ－２粉末飼料を与えた。
混餌投与開始から３日後に、尾静脈より採血し、血清リン濃度を測定することで薬剤の血清リン濃度低下作用を評価した。血清リン濃度は各群の個体値の平均値±標準誤差を算出し、表６に記載した。
【0125】
【表6】
【0126】
実施例５、実施例８、実施例１２、実施例１３および実施例１４で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子は、コントロール群と比較して血清リン濃度を大きく低下させた。また、実施例８、実施例１２、実施例１３および実施例１４で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子は、ビキサロマーよりも優れた薬効を示した実施例５で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子と同等の薬効を示した。さらに、実施例５、実施例８、実施例１２、実施例１３および実施例１４で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を投与した場合、２倍量のビキサロマーを投与した場合と同等の薬効を示した。
【0127】
さらに、上記と同様の試験を、各群それぞれ以下の薬剤を混餌投与して実施した。
実施例１－１投与群；実施例１－１で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例１－３投与群；実施例１－３で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例１－２投与群；実施例１－２で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
比較例５投与群；比較例５で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
比較例６投与群；比較例６で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
セベラマー塩酸塩投与群；比較例１のセベラマー塩酸塩を１質量％混餌投与した。
２倍量セベラマー塩酸塩投与群；比較例２のセベラマー塩酸塩を２質量％混餌投与した。
２倍量ビキサロマー投与群；比較例４のビキサロマーを２質量％混餌投与した。
コントロール群；薬剤を含まないＦＲ－２粉末飼料を与えた。
混餌投与開始から３日後に、同様に尾静脈より採血し、血清リン濃度を測定することで薬剤の血清リン濃度低下作用を評価した。血清リン濃度は各群の個体値の平均値±標準誤差を算出し、表７に記載した。
実施例１－１投与群；実施例１－１で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例１－３投与群；実施例１－３で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
実施例１－２投与群；実施例１－２で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
比較例５投与群；比較例５で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
比較例６投与群；比較例６で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を１質量％混餌投与した。
セベラマー塩酸塩投与群；比較例１のセベラマー塩酸塩を１質量％混餌投与した。
２倍量セベラマー塩酸塩投与群；比較例２のセベラマー塩酸塩を２質量％混餌投与した。
２倍量ビキサロマー投与群；比較例４のビキサロマーを２質量％混餌投与した。
コントロール群；薬剤を含まないＦＲ－２粉末飼料を与えた。
混餌投与開始から３日後に、同様に尾静脈より採血し、血清リン濃度を測定することで薬剤の血清リン濃度低下作用を評価した。血清リン濃度は各群の個体値の平均値±標準誤差を算出し、表７に記載した。
【0128】
【表7】
【0129】
実施例１－１投与群、実施例１－２投与群および実施例１－３投与群は、いずれもコントロール群と比較して血清リン濃度が低かった。すなわち、実施例１－１、実施例１－２および実施例１－３で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子は、いずれもリン吸着作用を有することが示唆された。
また、実施例１－１投与群、実施例１－２投与群および実施例１－３投与群は、いずれも比較例５投与群、比較例６投与群またはセベラマー塩酸塩投与群と比較して血清リン濃度が低かった。すなわち、実施例１－１、実施例１－２および実施例１－３で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子は、いずれも比較例５で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子、比較例６で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子またはセベラマー塩酸塩と比較して、より強力なリン吸着作用を有することが示唆された。
さらに、実施例１－１投与群、実施例１－２投与群および実施例１－３投与群は、いずれも２倍量のセベラマー塩酸塩投与群または２倍量のビキサロマー投与群と比較して同等の血清リン濃度であった。すなわち、実施例１－１、実施例１－２および実施例１－３で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子は、いずれも２倍量のセベラマー塩酸塩または２倍量のビキサロマーと同等のリン吸着作用を有することが示唆された。
また、実施例１－１投与群、実施例１－２投与群および実施例１－３投与群は、いずれも比較例５投与群、比較例６投与群またはセベラマー塩酸塩投与群と比較して血清リン濃度が低かった。すなわち、実施例１－１、実施例１－２および実施例１－３で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子は、いずれも比較例５で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子、比較例６で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子またはセベラマー塩酸塩と比較して、より強力なリン吸着作用を有することが示唆された。
さらに、実施例１－１投与群、実施例１－２投与群および実施例１－３投与群は、いずれも２倍量のセベラマー塩酸塩投与群または２倍量のビキサロマー投与群と比較して同等の血清リン濃度であった。すなわち、実施例１－１、実施例１－２および実施例１－３で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子は、いずれも２倍量のセベラマー塩酸塩または２倍量のビキサロマーと同等のリン吸着作用を有することが示唆された。
【0130】
［試験例２］アデニン腎症モデルラットにおける血清リン濃度低下作用
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（登録商標）ラット（雄性、６週齢、日本チャールス・リバー社供給）を購入し、室温１９～２５℃、湿度３０～７０％、１日１２時間照明（午前７時～午後７時）の飼育室にて２～４匹ずつ収容し、ＦＲ－２固形飼料（フナバシファーム社製）および水を自由に摂取させて飼育した。１週間の検疫・馴化飼育後、外見上異常が認められない個体を実験に使用し、体重測定および個体番号を付し、２～３匹／ケージに割り振った。同時にＦＲ－２固形飼料を取り除き、高リン高アデニン含有ＦＲ－２粉末飼料（オリエンタル酵母工業株式会社）をアルミ製給餌器に入れ、２週間摂餌させた。正常対照群（Ｎ＝６）にはＦＲ－２粉末飼料（フナバシファーム社製）を摂餌させた。その間、週に１～２回の頻度で適宜、飼料を補充した。ケージ交換は週２～３回の頻度で実施した。
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（登録商標）ラット（雄性、６週齢、日本チャールス・リバー社供給）を購入し、室温１９～２５℃、湿度３０～７０％、１日１２時間照明（午前７時～午後７時）の飼育室にて２～４匹ずつ収容し、ＦＲ－２固形飼料（フナバシファーム社製）および水を自由に摂取させて飼育した。１週間の検疫・馴化飼育後、外見上異常が認められない個体を実験に使用し、体重測定および個体番号を付し、２～３匹／ケージに割り振った。同時にＦＲ－２固形飼料を取り除き、高リン高アデニン含有ＦＲ－２粉末飼料（オリエンタル酵母工業株式会社）をアルミ製給餌器に入れ、２週間摂餌させた。正常対照群（Ｎ＝６）にはＦＲ－２粉末飼料（フナバシファーム社製）を摂餌させた。その間、週に１～２回の頻度で適宜、飼料を補充した。ケージ交換は週２～３回の頻度で実施した。
【0131】
２週間摂餌させた翌日に体重測定し、尾静脈より採血針にて採血を行い、血液を４００μＬ血清分離チューブに回収した。回収した血液を、３０００ｒｐｍ、４℃および２０分の条件にて遠心分離機（ＣＦ１５ＲＸ１、ＨＩＴＡＣＨＩ）を用いて遠心分離し、上清を血清サンプルとし、フォスファＣテストワコー（和光純薬工業株式会社）にて血清リン濃度を測定した。さらに同血清サンプルを用いて日立７０１０型自動分析装置にて血中尿素窒素（ＢＵＮ）および血清クレアチニン（ＣＲＮＮ）濃度を測定した。高リン高アデニン含有ＦＲ－２粉末飼料を摂餌させたラット（以下、病態ラットと呼ぶ）の血清リン濃度、ＢＵＮおよび血清ＣＲＮＮ濃度が正常対照群に比較し上昇しているのを確認した後、血清リン濃度、ＢＵＮ、血清ＣＲＮＮ濃度および体重を指標に、病態ラットのそれぞれの値がコントロール群および各薬剤投与群で均等になるように群分けした（各群Ｎ＝８～９）。採血および測定の翌日から２週間、各群それぞれ以下の薬剤を高リン高アデニン含有ＦＲ－２粉末飼料に混餌投与した。コントロール群にはセルロース（ナカライテスク社製）を高リン高アデニン含有ＦＲ－２粉末飼料に混餌投与した。正常対照群にはセルロースをＦＲ－２粉末飼料に混餌投与した。その間、週１～２回の頻度で飼料を補充した。ケージ交換は週２～３回の頻度で実施した。
【0132】
実施例１－１投与群；病態ラットに、実施例１－１で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を２質量％混餌投与した。さらに、セルロースを２質量%混餌することで薬剤の全量で４質量％混餌投与した。
実施例２投与群；病態ラットに、実施例２で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を２質量％混餌投与した。さらに、セルロースを２質量%混餌することで薬剤の全量で４質量％混餌投与した。
実施例３投与群；病態ラットに、実施例３で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を２質量％混餌投与した。さらに、セルロースを２質量%混餌することで薬剤の全量で４質量％混餌投与した。
実施例４投与群；病態ラットに、実施例４で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を２質量％混餌投与した。さらに、セルロースを２質量%混餌することで薬剤の全量で４質量％混餌投与した。
ビキサロマー投与群；病態ラットに、比較例３のビキサロマーを２質量％混餌投与した。さらに、セルロースを２質量%混餌することで薬剤の全量で４質量％混餌投与した。
２倍量ビキサロマー投与群；病態ラットに、比較例４のビキサロマーを４質量％混餌投与した。
コントロール群；病態ラットに、セルロースを４質量％混餌投与した。
正常対照群；正常ラットに、セルロースを４質量％混餌投与した。
混餌投与開始から１３日後に尾静脈より採血し、血清リン濃度を測定することで薬剤の血清リン濃度低下作用を評価した。血清リン濃度は各群の個体値の平均値±標準誤差を算出し、表８に記載した。
実施例２投与群；病態ラットに、実施例２で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を２質量％混餌投与した。さらに、セルロースを２質量%混餌することで薬剤の全量で４質量％混餌投与した。
実施例３投与群；病態ラットに、実施例３で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を２質量％混餌投与した。さらに、セルロースを２質量%混餌することで薬剤の全量で４質量％混餌投与した。
実施例４投与群；病態ラットに、実施例４で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を２質量％混餌投与した。さらに、セルロースを２質量%混餌することで薬剤の全量で４質量％混餌投与した。
ビキサロマー投与群；病態ラットに、比較例３のビキサロマーを２質量％混餌投与した。さらに、セルロースを２質量%混餌することで薬剤の全量で４質量％混餌投与した。
２倍量ビキサロマー投与群；病態ラットに、比較例４のビキサロマーを４質量％混餌投与した。
コントロール群；病態ラットに、セルロースを４質量％混餌投与した。
正常対照群；正常ラットに、セルロースを４質量％混餌投与した。
混餌投与開始から１３日後に尾静脈より採血し、血清リン濃度を測定することで薬剤の血清リン濃度低下作用を評価した。血清リン濃度は各群の個体値の平均値±標準誤差を算出し、表８に記載した。
【0133】
【表8】
【0134】
正常対照群に比較し、コントロール群では血清リン濃度が高く、本試験の病態ラットにおいて適切に高リン血症が惹起されていることを確認した。
実施例１－１投与群、実施例２投与群、実施例３投与群および実施例４投与群は、いずれもコントロール群と比較して血清リン濃度が低かった。すなわち、実施例１－１、実施例２、実施例３および実施例４で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子は、いずれもリン吸着作用を有することが示唆された。
また、実施例１－１投与群、実施例２投与群、実施例３投与群および実施例４投与群は、ビキサロマー投与群と比較して血清リン濃度が低かった。すなわち、実施例１－１、実施例２、実施例３および実施例４で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子は、いずれもビキサロマーと比較して、より強力なリン吸着作用を有することが示唆された。
さらに、実施例１－１投与群、実施例２投与群、実施例３投与群および実施例４投与群は、２倍量のビキサロマー投与群と比較して同等の血清リン濃度であった。すなわち、実施例１－１、実施例２、実施例３および実施例４で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子は、いずれも２倍量のビキサロマーと同等のリン吸着作用を有することが示唆された。
実施例１－１投与群、実施例２投与群、実施例３投与群および実施例４投与群は、いずれもコントロール群と比較して血清リン濃度が低かった。すなわち、実施例１－１、実施例２、実施例３および実施例４で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子は、いずれもリン吸着作用を有することが示唆された。
また、実施例１－１投与群、実施例２投与群、実施例３投与群および実施例４投与群は、ビキサロマー投与群と比較して血清リン濃度が低かった。すなわち、実施例１－１、実施例２、実施例３および実施例４で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子は、いずれもビキサロマーと比較して、より強力なリン吸着作用を有することが示唆された。
さらに、実施例１－１投与群、実施例２投与群、実施例３投与群および実施例４投与群は、２倍量のビキサロマー投与群と比較して同等の血清リン濃度であった。すなわち、実施例１－１、実施例２、実施例３および実施例４で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子は、いずれも２倍量のビキサロマーと同等のリン吸着作用を有することが示唆された。
【0135】
さらに、上記と同様の試験を、各群それぞれ以下の薬剤を混餌投与して実施した。
実施例１－１投与群；病態ラットに、実施例１－１で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を２質量％混餌投与した。さらに、セルロースを２質量%混餌することで薬剤の全量で４質量％混餌投与した。
セベラマー塩酸塩投与群；病態ラットに、比較例１のセベラマー塩酸塩を２質量％混餌投与した。さらに、セルロースを２質量%混餌することで薬剤の全量で４質量％混餌投与した。
２倍量セベラマー塩酸塩投与群；病態ラットに、比較例２のセベラマー塩酸塩を４質量％混餌投与した。
ビキサロマー投与群；病態ラットに、比較例３のビキサロマーを２質量％混餌投与した。さらに、セルロースを２質量%混餌することで薬剤の全量で４質量％混餌投与した。
２倍量ビキサロマー投与群；病態ラットに、比較例４のビキサロマーを４質量％混餌投与した。
コントロール群；病態ラットに、セルロースを４質量％混餌投与した。
正常対照群；正常ラットに、セルロースを４質量％混餌投与した。
混餌投与開始から１３日後に尾静脈より採血し、血清リン濃度を測定することで薬剤の血清リン濃度低下作用を評価した。血清リン濃度は各群の個体値の平均値±標準誤差を算出し、表９に記載した。
実施例１－１投与群；病態ラットに、実施例１－１で得た架橋ポリアリルアミン球状粒子を２質量％混餌投与した。さらに、セルロースを２質量%混餌することで薬剤の全量で４質量％混餌投与した。
セベラマー塩酸塩投与群；病態ラットに、比較例１のセベラマー塩酸塩を２質量％混餌投与した。さらに、セルロースを２質量%混餌することで薬剤の全量で４質量％混餌投与した。
２倍量セベラマー塩酸塩投与群；病態ラットに、比較例２のセベラマー塩酸塩を４質量％混餌投与した。
ビキサロマー投与群；病態ラットに、比較例３のビキサロマーを２質量％混餌投与した。さらに、セルロースを２質量%混餌することで薬剤の全量で４質量％混餌投与した。
２倍量ビキサロマー投与群；病態ラットに、比較例４のビキサロマーを４質量％混餌投与した。
コントロール群；病態ラットに、セルロースを４質量％混餌投与した。
正常対照群；正常ラットに、セルロースを４質量％混餌投与した。
混餌投与開始から１３日後に尾静脈より採血し、血清リン濃度を測定することで薬剤の血清リン濃度低下作用を評価した。血清リン濃度は各群の個体値の平均値±標準誤差を算出し、表９に記載した。
【0136】
【表9】
【0137】
正常対照群に比較し、コントロール群では血清リン濃度が高く、本試験の病態ラットにおいて適切に高リン血症が惹起されていることを確認した。
実施例１－１投与群は、ビキサロマー投与群と比較して血清リン濃度が低かった。すなわち、実施例１－１で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子は、ビキサロマーと比較して、より強力なリン吸着作用を有することが示唆された。
さらに、実施例１－１投与群は、２倍量のセベラマー塩酸塩投与群および２倍量のビキサロマー投与群と比較して同等の血清リン濃度であった。すなわち、実施例１－１で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子は、２倍量のセベラマー塩酸塩または２倍量のビキサロマーと同等のリン吸着作用を有することが示唆された。
実施例１－１投与群は、ビキサロマー投与群と比較して血清リン濃度が低かった。すなわち、実施例１－１で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子は、ビキサロマーと比較して、より強力なリン吸着作用を有することが示唆された。
さらに、実施例１－１投与群は、２倍量のセベラマー塩酸塩投与群および２倍量のビキサロマー投与群と比較して同等の血清リン濃度であった。すなわち、実施例１－１で得られた架橋ポリアリルアミン球状粒子は、２倍量のセベラマー塩酸塩または２倍量のビキサロマーと同等のリン吸着作用を有することが示唆された。
【0138】
上記試験例１および試験例２より、各実施例記載の架橋ポリアリルアミン球状粒子は、２倍量のセベラマー塩酸塩または２倍量のビキサロマーと同等かそれ以上の薬効が確認された。かかる試験から本発明における架橋ポリマーを含む粒子は、２倍量のセベラマー塩酸塩または２倍量のビキサロマーと同等以上の薬効があることが推定される。
本発明によれば、セベラマー塩酸塩およびビキサロマーではそれぞれ多量の処方が必要であった高リン血症患者に対して、その半分以下の処方量とすることができる。この結果、服用量の多さに起因する服薬コンプライアンスを改善し、良好な血清リン濃度のコントロールと服薬ストレス軽減が期待される。
本発明によれば、セベラマー塩酸塩およびビキサロマーではそれぞれ多量の処方が必要であった高リン血症患者に対して、その半分以下の処方量とすることができる。この結果、服用量の多さに起因する服薬コンプライアンスを改善し、良好な血清リン濃度のコントロールと服薬ストレス軽減が期待される。
【0139】
［実施例２１］
１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ）２１３ｇを、減圧下で水を留去することにより、４０．０質量％ポリアリルアミン水溶液８０．０ｇ（第一溶液）を調製した。
エチルセルロース（和光純薬株式会社製エチルセルロース(約４９％エトキシ)１０、重量平均分子量は７２,０００）１０.０ｇをトルエン１９０ｇに溶解することにより、第二溶液２００ｇを調製した。
１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ）２１３ｇを、減圧下で水を留去することにより、４０．０質量％ポリアリルアミン水溶液８０．０ｇ（第一溶液）を調製した。
エチルセルロース（和光純薬株式会社製エチルセルロース(約４９％エトキシ)１０、重量平均分子量は７２,０００）１０.０ｇをトルエン１９０ｇに溶解することにより、第二溶液２００ｇを調製した。
【0140】
上記の第一溶液と上記の第二溶液とを５００ｍＬセパラブルフラスコ（ＳＩＢＡＴＡ製円筒形平底タイプ、品番００５８２０－５００）中で混合することによって混合物を得た。ステンレス製平型攪拌羽根（ＩＫＡ社製Ｒ１３７５、羽根径７０ｍｍ）及び新東科学株式会社製スリーワンモーター（ＢＬ６００）を用いて、上記混合物を２５℃で１５０回転／分で３０分間攪拌することによって、ポリアリルアミン乳化液を得た。
【0141】
［実施例２２～２４］
攪拌の回転数を、１５０回転／分から、５０回転／分（実施例２２）、３００回転／分（実施例２３）又は５００回転／分（実施例２４）に変更したこと以外は、実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
攪拌の回転数を、１５０回転／分から、５０回転／分（実施例２２）、３００回転／分（実施例２３）又は５００回転／分（実施例２４）に変更したこと以外は、実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
【0142】
［実施例２５～２６］
エチルセルロース及びトルエンの使用量を以下の通りに変更して第二溶液２００ｇを調製したこと以外は、実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
エチルセルロース及びトルエンの使用量を以下の通りに変更して第二溶液２００ｇを調製したこと以外は、実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
【0143】
【表10】
【0144】
［実施例２７～２９］
１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ）８０．０ｇをそのまま第一溶液として使用し、エチルセルロース及びトルエンの使用量を以下の通りに変更して第二溶液２００ｇを調製したこと以外は、実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ）８０．０ｇをそのまま第一溶液として使用し、エチルセルロース及びトルエンの使用量を以下の通りに変更して第二溶液２００ｇを調製したこと以外は、実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
【0145】
【表11】
【0146】
［実施例３０］
２０．０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－０３、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ）１６０ｇを減圧下で水を留去することにより調整した、４０．０質量％ポリアリルアミン水溶液８０．０ｇを第一溶液として使用し、エチルセルロース６．００ｇ及びトルエン１９４ｇを使用して第二溶液２００ｇを調製したこと以外は、実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
２０．０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－０３、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ）１６０ｇを減圧下で水を留去することにより調整した、４０．０質量％ポリアリルアミン水溶液８０．０ｇを第一溶液として使用し、エチルセルロース６．００ｇ及びトルエン１９４ｇを使用して第二溶液２００ｇを調製したこと以外は、実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
【0147】
［実施例３１］
２０．０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－０３、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ）８０．０ｇをそのまま第一溶液として使用し、エチルセルロース６．００ｇ及びトルエン１９４ｇを使用して第二溶液２００ｇを調製したこと以外は、実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
２０．０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－０３、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ）８０．０ｇをそのまま第一溶液として使用し、エチルセルロース６．００ｇ及びトルエン１９４ｇを使用して第二溶液２００ｇを調製したこと以外は、実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
【0148】
［実施例３２］
１０．０質量％ポリビニルアミン水溶液（三菱レイヨン株式会社製ＰＶＡＭ－０５９５Ｂ、アミン価２２．７ｍｍｏｌ／ｇ）をそのまま第一溶液として使用したこと以外は、実施例２１と同様にして、ポリビニルアミン乳化液を得た。
１０．０質量％ポリビニルアミン水溶液（三菱レイヨン株式会社製ＰＶＡＭ－０５９５Ｂ、アミン価２２．７ｍｍｏｌ／ｇ）をそのまま第一溶液として使用したこと以外は、実施例２１と同様にして、ポリビニルアミン乳化液を得た。
【0149】
［実施例３３］
３０.０質量％ポリエチレンイミン水溶液（日本触媒株式会社製Ｐ－１０００、アミン価２２．７ｍｍｏｌ／ｇ）をそのまま第一溶液として使用したこと以外は、実施例２１と同様にして、ポリエチレンイミン乳化液を得た。
３０.０質量％ポリエチレンイミン水溶液（日本触媒株式会社製Ｐ－１０００、アミン価２２．７ｍｍｏｌ／ｇ）をそのまま第一溶液として使用したこと以外は、実施例２１と同様にして、ポリエチレンイミン乳化液を得た。
【0150】
［実施例３４］
エチルセルロース１０.０ｇの代わりにポリスチレン（アルドリッチ社製４４１１４７、重量平均分子量３５０，０００）１０.０ｇを使用したこと以外は実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
エチルセルロース１０.０ｇの代わりにポリスチレン（アルドリッチ社製４４１１４７、重量平均分子量３５０，０００）１０.０ｇを使用したこと以外は実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
【0151】
［実施例３５］
エチルセルロース１０.０ｇの代わりにポリメタクリル酸メチル（アルドリッチ社製４４５７４６、重量平均分子量３５０，０００）１０.０ｇを使用したこと以外は実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
エチルセルロース１０.０ｇの代わりにポリメタクリル酸メチル（アルドリッチ社製４４５７４６、重量平均分子量３５０，０００）１０.０ｇを使用したこと以外は実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
【0152】
［実施例３６］
セルロースプロピオネート（アルドリッチ社製３３０１８３、数平均分子量７５，０００）１２.０ｇを酢酸ブチル１８８ｇに溶解することにより、第二溶液２００ｇを調製したこと以外は実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
セルロースプロピオネート（アルドリッチ社製３３０１８３、数平均分子量７５，０００）１２.０ｇを酢酸ブチル１８８ｇに溶解することにより、第二溶液２００ｇを調製したこと以外は実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
【0153】
［実施例３７］
セルロースプロピオネート（アルドリッチ社製３３０１８３、数平均分子量７５，０００）２４.０ｇを酢酸エチル１７６ｇに溶解することにより、第二溶液２００ｇを調製したこと以外は実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
セルロースプロピオネート（アルドリッチ社製３３０１８３、数平均分子量７５，０００）２４.０ｇを酢酸エチル１７６ｇに溶解することにより、第二溶液２００ｇを調製したこと以外は実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
【0154】
［実施例３８］
エチルセルロース１０.０ｇをキシレン１９０ｇに溶解することにより、第二溶液２００ｇを調製したこと以外は実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
エチルセルロース１０.０ｇをキシレン１９０ｇに溶解することにより、第二溶液２００ｇを調製したこと以外は実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
【0155】
［実施例３９］
エチルセルロース１０.０ｇを酢酸ブチル１９０ｇに溶解することにより、第二溶液２００ｇを調製したこと以外は実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
エチルセルロース１０.０ｇを酢酸ブチル１９０ｇに溶解することにより、第二溶液２００ｇを調製したこと以外は実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
【0156】
［実施例４０］
オリーブオイル２００ｇを第二溶液として使用したこと以外は実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
オリーブオイル２００ｇを第二溶液として使用したこと以外は実施例２１と同様にして、ポリアリルアミン乳化液を得た。
【0157】
［実施例４１］
第一溶液と第二溶液との混合物を６０℃で攪拌したこと以外は、実施例２１と同様にしてポリアリルアミン乳化液を得た。
第一溶液と第二溶液との混合物を６０℃で攪拌したこと以外は、実施例２１と同様にしてポリアリルアミン乳化液を得た。
【0158】
［実施例４２］
１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ）２１３ｇに、攪拌しながら２M塩酸を１４０ｍｌ加え、減圧下で水を留去することにより、４０.０質量％ポリアリルアミン塩酸塩水溶液（第一溶液、アミン価１３．３ｍｍｏｌ／ｇ）１０５ｇを調整したこと以外は実施例２１と同様にしてポリアリルアミン塩酸塩の乳化液を得た。
１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ）２１３ｇに、攪拌しながら２M塩酸を１４０ｍｌ加え、減圧下で水を留去することにより、４０.０質量％ポリアリルアミン塩酸塩水溶液（第一溶液、アミン価１３．３ｍｍｏｌ／ｇ）１０５ｇを調整したこと以外は実施例２１と同様にしてポリアリルアミン塩酸塩の乳化液を得た。
【0159】
［粘度測定］
東輝産業社製Ｒ２１５型粘度計（ＲＥ－２１５Ｌ）により、２５℃での粘度を測定した。１００ｍＰａ・ｓを超える場合は高粘度用コーンローター（３°×Ｒ９．７）を用いて、サンプル量０．６ｍｌで測定した。１００ｍＰａ・ｓ未満の場合は低粘度用コーンローター（０．８°×Ｒ２４）を用いて、サンプル量０．２ｍｌで測定した。いずれの場合も指度値（ＴＱ）が５０～１００％の範囲で安定するように、回転速度を設定し、粘度を読み取った。
東輝産業社製Ｒ２１５型粘度計（ＲＥ－２１５Ｌ）により、２５℃での粘度を測定した。１００ｍＰａ・ｓを超える場合は高粘度用コーンローター（３°×Ｒ９．７）を用いて、サンプル量０．６ｍｌで測定した。１００ｍＰａ・ｓ未満の場合は低粘度用コーンローター（０．８°×Ｒ２４）を用いて、サンプル量０．２ｍｌで測定した。いずれの場合も指度値（ＴＱ）が５０～１００％の範囲で安定するように、回転速度を設定し、粘度を読み取った。
【0160】
［乳化安定性］
各実施例及び各比較例で得られた乳化液の、攪拌終了直後と１時間静置後の乳化状態を目視で比較した。
Ａ： 変化が見られず、乳化状態を維持している。
Ｂ： 大部分は乳化状態を維持しているが、一部は合一が進行し、目視可能な１ｍｍ以上の乳化滴の発生が確認される。
Ｃ： 乳化状態は失われ、二層に分離している。
各実施例及び各比較例で得られた乳化液の、攪拌終了直後と１時間静置後の乳化状態を目視で比較した。
Ａ： 変化が見られず、乳化状態を維持している。
Ｂ： 大部分は乳化状態を維持しているが、一部は合一が進行し、目視可能な１ｍｍ以上の乳化滴の発生が確認される。
Ｃ： 乳化状態は失われ、二層に分離している。
【0161】
［評価の結果］
上記の評価の結果を下記表に示す。表中の分子量は重量平均分子量である。
上記の評価の結果を下記表に示す。表中の分子量は重量平均分子量である。
【0162】
【表12】
【0163】
【表13】
【0164】
実施例４３：架橋粒子の製造
実施例２１～４２で得られた乳化液に対して、１，３－ジクロロプロパン（東京化成工業株式会社製）７．９３ｇをトルエン１０ｍＬで希釈した溶液を５分間かけて滴下する。滴下終了後、浴温度を１２０℃に昇温し４時間還流することで、７４ｍＬの水を除去する。フラスコ温度を室温まで冷却し、デカンテーションにより上澄み液を取り除く。得られる粒子をエタノール（５００ｍＬ、３回）、１Ｎ－ＮａＯＨ水溶液：水（６０ｍＬ：４４０ｍＬ，１回）、水（５００ｍＬ，２回）、エタノール（５００ｍＬ，１回）によって、それぞれリスラリーとろ過を繰り返すことで精製する。得られる粒子を送風乾燥機で５０℃下４８時間、減圧乾燥機で７０℃下１２時間乾燥させる。その結果、架橋反応が進行し、架橋ポリマー球状粒子が得られる。
実施例２１～４２で得られた乳化液に対して、１，３－ジクロロプロパン（東京化成工業株式会社製）７．９３ｇをトルエン１０ｍＬで希釈した溶液を５分間かけて滴下する。滴下終了後、浴温度を１２０℃に昇温し４時間還流することで、７４ｍＬの水を除去する。フラスコ温度を室温まで冷却し、デカンテーションにより上澄み液を取り除く。得られる粒子をエタノール（５００ｍＬ、３回）、１Ｎ－ＮａＯＨ水溶液：水（６０ｍＬ：４４０ｍＬ，１回）、水（５００ｍＬ，２回）、エタノール（５００ｍＬ，１回）によって、それぞれリスラリーとろ過を繰り返すことで精製する。得られる粒子を送風乾燥機で５０℃下４８時間、減圧乾燥機で７０℃下１２時間乾燥させる。その結果、架橋反応が進行し、架橋ポリマー球状粒子が得られる。
【0165】
実施例４４：架橋粒子の製造
実施例４３において１，３－ジクロロプロパンの代わりに、１，２－ジクロロエタン、１，６－ジクロロヘキサン、１，６－ジブロモヘキサンを用いること以外は、実施例３１と同様にして架橋ポリマー粒子が得られる。
実施例４３において１，３－ジクロロプロパンの代わりに、１，２－ジクロロエタン、１，６－ジクロロヘキサン、１，６－ジブロモヘキサンを用いること以外は、実施例３１と同様にして架橋ポリマー粒子が得られる。
【0166】
［実施例４５］
ディーン・スターク装置を備え、撹拌翼としてＰＴＦＥオール被覆撹拌棒（ツイスタータイプ、フロンケミカル社製、羽根径８０ｍｍ）および新東科学株式会社製スリーワンモーター（ＢＬ６００）を備えた１Ｌセパラブルフラスコ（筒型、内径１２０ｍｍ、品番６－７４１－１０、アズワン社製）に、エチルセルロース（和光純薬株式会社製エチルセルロース４５（約４９％エトキシ）、重量平均分子量は１２５，０００）８．００ｇ、１、６―ジクロロヘキサン（東京化成工業株式会社製）１．２４ｇ、トルエン４２５．９ｇ、エタノール４７．３ｇを加え、４０℃、２３０回転／分で１時間撹拌し、エチルセルロースを完溶させた。その後、１５．０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ）１６２ｇを、１時間かけて滴下した。上記混合物を４０℃で２００回転／分で６０分間攪拌することによって、ポリアリルアミン乳化液を得た。その後、浴温度を１２０℃に昇温し２０時間還流することで、１８０ｍＬの水を除去した。
フラスコ温度を室温まで冷却し、濾過後、エタノールで洗浄後得られた粒子をビーカーに入れ、水３００ｍｌ、２Ｎ－ＮａＯＨ水溶液３ｍｌで１時間撹拌し、その後水３００ｍｌで洗浄を５回行った後、エタノール（３００ｍＬ，１回）で洗浄し、得られる粒子を減圧乾燥機で７０℃下２０時間乾燥させ架橋ポリマー球状粒子を得た。
ディーン・スターク装置を備え、撹拌翼としてＰＴＦＥオール被覆撹拌棒（ツイスタータイプ、フロンケミカル社製、羽根径８０ｍｍ）および新東科学株式会社製スリーワンモーター（ＢＬ６００）を備えた１Ｌセパラブルフラスコ（筒型、内径１２０ｍｍ、品番６－７４１－１０、アズワン社製）に、エチルセルロース（和光純薬株式会社製エチルセルロース４５（約４９％エトキシ）、重量平均分子量は１２５，０００）８．００ｇ、１、６―ジクロロヘキサン（東京化成工業株式会社製）１．２４ｇ、トルエン４２５．９ｇ、エタノール４７．３ｇを加え、４０℃、２３０回転／分で１時間撹拌し、エチルセルロースを完溶させた。その後、１５．０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ）１６２ｇを、１時間かけて滴下した。上記混合物を４０℃で２００回転／分で６０分間攪拌することによって、ポリアリルアミン乳化液を得た。その後、浴温度を１２０℃に昇温し２０時間還流することで、１８０ｍＬの水を除去した。
フラスコ温度を室温まで冷却し、濾過後、エタノールで洗浄後得られた粒子をビーカーに入れ、水３００ｍｌ、２Ｎ－ＮａＯＨ水溶液３ｍｌで１時間撹拌し、その後水３００ｍｌで洗浄を５回行った後、エタノール（３００ｍＬ，１回）で洗浄し、得られる粒子を減圧乾燥機で７０℃下２０時間乾燥させ架橋ポリマー球状粒子を得た。
【0167】
［実施例４６］
ディーン・スターク装置を備え、撹拌翼としてステンレス製平型攪拌羽根（ＩＫＡ社製Ｒ１３７５、羽根径７０ｍｍ）および新東科学株式会社製スリーワンモーター（ＢＬ６００）を備えた５００ｍｌセパラブルフラスコ（ＳＩＢＡＴＡ製円筒形平底タイプ、品番００５８２０－５００）に、エチルセルロース（和光純薬株式会社製エチルセルロース４５（約４９％エトキシ）、重量平均分子量は１２５,０００）３.３２ｇ、１、６－ジクロロヘキサン（東京化成工業株式会社製）０．９２ｇ、トルエン２３７ｇ、エタノール２６．３ｇを加え、４０℃、２００回転／分で１時間撹拌し、エチルセルロースを完溶させた。その後、１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ）９０ｇを、１時間かけて滴下した。上記混合物を４０℃で２００回転／分で６０分間攪拌することによって、ポリアリルアミン乳化液を得た。その後、浴温度を１２０℃に昇温し２０時間還流することで、８８ｍＬの水を除去した。 フラスコ温度を室温まで冷却し、濾過後、エタノールで洗浄後得られた粒子をビーカーに入れ、水２００ｍｌ、２Ｎ－ＮａＯＨ水溶液２ｍｌで１時間撹拌し、その後水２００ｍｌで洗浄を５回行った後、エタノール（２００ｍＬ，１回）で洗浄し、得られる粒子を減圧乾燥機で７０℃下２０時間乾燥させ架橋ポリマー球状粒子を得た。
ディーン・スターク装置を備え、撹拌翼としてステンレス製平型攪拌羽根（ＩＫＡ社製Ｒ１３７５、羽根径７０ｍｍ）および新東科学株式会社製スリーワンモーター（ＢＬ６００）を備えた５００ｍｌセパラブルフラスコ（ＳＩＢＡＴＡ製円筒形平底タイプ、品番００５８２０－５００）に、エチルセルロース（和光純薬株式会社製エチルセルロース４５（約４９％エトキシ）、重量平均分子量は１２５,０００）３.３２ｇ、１、６－ジクロロヘキサン（東京化成工業株式会社製）０．９２ｇ、トルエン２３７ｇ、エタノール２６．３ｇを加え、４０℃、２００回転／分で１時間撹拌し、エチルセルロースを完溶させた。その後、１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ）９０ｇを、１時間かけて滴下した。上記混合物を４０℃で２００回転／分で６０分間攪拌することによって、ポリアリルアミン乳化液を得た。その後、浴温度を１２０℃に昇温し２０時間還流することで、８８ｍＬの水を除去した。 フラスコ温度を室温まで冷却し、濾過後、エタノールで洗浄後得られた粒子をビーカーに入れ、水２００ｍｌ、２Ｎ－ＮａＯＨ水溶液２ｍｌで１時間撹拌し、その後水２００ｍｌで洗浄を５回行った後、エタノール（２００ｍＬ，１回）で洗浄し、得られる粒子を減圧乾燥機で７０℃下２０時間乾燥させ架橋ポリマー球状粒子を得た。
【0168】
［実施例４７］
撹拌数を２００回転／分から２５０回転／分に変更し、エチルセルロースの質量を３.３２ｇから５．５９ｇに変更したこと以外は、実施例４６と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
撹拌数を２００回転／分から２５０回転／分に変更し、エチルセルロースの質量を３.３２ｇから５．５９ｇに変更したこと以外は、実施例４６と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0169】
［実施例４８］
乳化温度を４０℃から２２℃に、撹拌数を２００回転／分から３５０回転／分に変更し、エチルセルロースの質量を３.３２ｇから５．５９ｇに変更したこと以外は、実施例４５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
乳化温度を４０℃から２２℃に、撹拌数を２００回転／分から３５０回転／分に変更し、エチルセルロースの質量を３.３２ｇから５．５９ｇに変更したこと以外は、実施例４５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0170】
［実施例４９］
撹拌数を２３０回転／分から１７０回転／分に変更したこと以外は、実施例４５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
撹拌数を２３０回転／分から１７０回転／分に変更したこと以外は、実施例４５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0171】
［実施例５０］
撹拌数を２３０回転／分から２９０回転／分に変更したこと以外は、実施例４５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
撹拌数を２３０回転／分から２９０回転／分に変更したこと以外は、実施例４５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0172】
［実施例５１］
１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液９０ｇを、 ２２.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ、１５ｗｔ％を濃縮したもの）９０ｇに、ジクロロヘキサンの質量を１．０１ｇに、エチルセルロースの質量を３.３２ｇから６．５７ｇに変更したこと以外は、実施例４６と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液９０ｇを、 ２２.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ、アミン価１７．５ｍｍｏｌ／ｇ、１５ｗｔ％を濃縮したもの）９０ｇに、ジクロロヘキサンの質量を１．０１ｇに、エチルセルロースの質量を３.３２ｇから６．５７ｇに変更したこと以外は、実施例４６と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0173】
［実施例５２］
１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ、平均分子量１５０００）９０ｇを、 １５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－８、平均分子量８０００）９０ｇに、ジクロロヘキサンの質量を０．９２ｇから１．００ｇに、エチルセルロースの質量を３.３２ｇから４．４５ｇに変更したこと以外は、実施例４６と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
１５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－１５Ｃ、平均分子量１５０００）９０ｇを、 １５.０質量％ポリアリルアミン水溶液（ニットーボーメディカル株式会社製ＰＡＡ－８、平均分子量８０００）９０ｇに、ジクロロヘキサンの質量を０．９２ｇから１．００ｇに、エチルセルロースの質量を３.３２ｇから４．４５ｇに変更したこと以外は、実施例４６と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0174】
上記実施例の製造条件及び評価結果を下記表に示す。表中の分子量は重量平均分子量である。
【0175】
【表14】
【0176】
【表15】
【0177】
【表16】
【0178】
［実施例５３］
エチルセルロースの質量を８．００ｇから３．７９ｇに、ジクロロヘキサンの質量を１．２４ｇから１．６５ｇに、乳化時の撹拌数を２３０回転／分から３５０回転／分に変更したこと以外は、実施例４５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
エチルセルロースの質量を８．００ｇから３．７９ｇに、ジクロロヘキサンの質量を１．２４ｇから１．６５ｇに、乳化時の撹拌数を２３０回転／分から３５０回転／分に変更したこと以外は、実施例４５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0179】
［実施例５４］
エチルセルロースの質量を８．００ｇから３．７９ｇに、ジクロロヘキサンの質量を１．２４ｇから１．０６ｇに、乳化時の撹拌数を２３０回転／分から３５０回転／分に変更したこと以外は、実施例４５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
エチルセルロースの質量を８．００ｇから３．７９ｇに、ジクロロヘキサンの質量を１．２４ｇから１．０６ｇに、乳化時の撹拌数を２３０回転／分から３５０回転／分に変更したこと以外は、実施例４５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0180】
［実施例５５］
ジクロロヘキサンの質量を１．２４ｇから１．６５ｇに、乳化時の撹拌数を２３０回転／分から５００回転／分に変更したこと以外は、実施例４５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
ジクロロヘキサンの質量を１．２４ｇから１．６５ｇに、乳化時の撹拌数を２３０回転／分から５００回転／分に変更したこと以外は、実施例４５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0181】
［実施例５６］
ジクロロヘキサンの質量を１．２４ｇから１．０６ｇに、乳化時の撹拌数を２３０回転／分から５００回転／分に変更したこと以外は、実施例４５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
ジクロロヘキサンの質量を１．２４ｇから１．０６ｇに、乳化時の撹拌数を２３０回転／分から５００回転／分に変更したこと以外は、実施例４５と同様にして架橋ポリアリルアミン球状粒子を得た。
【0182】
【表17】
【0183】
【表18】
【0184】
【表19】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【手続補正書】
【提出日】2021-12-09
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（１－１）または（１－２）で表わされる繰り返し単位Ａを少なくとも有する架橋ポリマーまたはその塩を含む粒子を有効成分として含有する高リン血症治療剤であって、
前記架橋ポリマーは、ハロゲン基、カルボニル基、エポキシ基、エステル基、無水酸基、酸ハロゲン化物基、イソシアネート基、ビニル基、およびクロロホルメート基の中から選択される少なくとも２つの官能基を有する化合物を架橋剤として用いた架橋反応により得られるものであり、
前記粒子は、パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、半拘束部の割合が２５～７０％である、高リン血症治療剤；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１～２０のアルキル基を表し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表し、
Ｘ－は、負に荷電した対イオンである。
前記架橋ポリマーは、ハロゲン基、カルボニル基、エポキシ基、エステル基、無水酸基、酸ハロゲン化物基、イソシアネート基、ビニル基、およびクロロホルメート基の中から選択される少なくとも２つの官能基を有する化合物を架橋剤として用いた架橋反応により得られるものであり、
前記粒子は、パルスＮＭＲで得られる自由誘導減衰信号を最小二乗法によってスピン－スピン緩和時間Ｔ２の長い成分から順に差し引き、波形分離することにより、スピン－スピン緩和時間の長い方から順に非拘束部、半拘束部、拘束部の３成分に分けた場合において、半拘束部の割合が２５～７０％である、高リン血症治療剤；
【化1】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基または炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基を表し、
Ｘ－は、負に荷電した対イオンである。
【請求項2】
前記架橋剤は、アルキレン型架橋剤、エピハロヒドリン類又はエポキシド類である、請求項１に記載の高リン血症治療剤。
【請求項3】
前記架橋剤は、１，２－ジクロロエタン、１，３－ジクロロプロパン、１，６－ジクロロヘキサン、１，６－ジブロモヘキサン、１，７－ジクロロヘプタン、１，８－ジクロロオクタン、１，１０－ジクロロデカン、エピクロロヒドリン、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、１，２，３，４－ジエポキシブタン、１，２－エタンジオールジグリシジルエーテル又はα，α’－ｐ－ジクロロキシレンである、請求項１または２に記載の高リン血症治療剤。
【請求項4】
粒子が球状粒子である、請求項１から３の何れか一項に記載の高リン血症治療剤。
【請求項5】
粒子が外殻部と中心部とを有し、外殻部の架橋度よりも中心部の架橋度の方が低い、請求項１から４の何れか一項に記載の高リン血症治療剤。
【請求項6】
粒子が外殻部と中心部とを有し、外殻部の架橋ポリマー存在量よりも中心部の架橋ポリマー存在量の方が少ない、請求項１から５の何れか一項に記載の高リン血症治療剤。
【請求項7】
リン酸吸着能が６．０～１０．０mmol/gである、請求項１から６の何れか一項に記載の高リン血症治療剤；
但し、リン酸吸着能は、２．２質量％モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム、０．４７質量％塩化ナトリウム、および０．２４質量％リン酸でありｐＨ＝６．４の水溶液２０ｍＬ中において、粒子３０ｍｇを３７℃で１時間混合撹拌した際の、混合前後の上澄み中のリン酸濃度をICP発光分光分析法により定量し、その減少量を粒子質量で除し、乾燥減量値を用いて補正することにより算出したものである。
但し、リン酸吸着能は、２．２質量％モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム、０．４７質量％塩化ナトリウム、および０．２４質量％リン酸でありｐＨ＝６．４の水溶液２０ｍＬ中において、粒子３０ｍｇを３７℃で１時間混合撹拌した際の、混合前後の上澄み中のリン酸濃度をICP発光分光分析法により定量し、その減少量を粒子質量で除し、乾燥減量値を用いて補正することにより算出したものである。
【請求項8】
アミン価が１１～１７．５mmol/gである、請求項１から７の何れか一項に記載の高リン血症治療剤；
但し、アミン価は、超純水に分散した粒子を５規定の塩酸で処理し、０．１規定の水酸化ナトリウム水溶液による中和滴定を行うことによりアミノ基の量を定量し、それを粒子質量で除し、乾燥減量値を用いて補正することにより算出したものである。
但し、アミン価は、超純水に分散した粒子を５規定の塩酸で処理し、０．１規定の水酸化ナトリウム水溶液による中和滴定を行うことによりアミノ基の量を定量し、それを粒子質量で除し、乾燥減量値を用いて補正することにより算出したものである。
【請求項9】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子または炭素数１～２０のアルキル基を表し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子または炭素数１～２０のアルキル基を表す、請求項１から８の何れか一項に記載の高リン血症治療剤。
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子または炭素数１～２０のアルキル基を表す、請求項１から８の何れか一項に記載の高リン血症治療剤。
【請求項10】
前記架橋ポリマーは、
前記式（１－１）または（１－２）で表わされる繰り返し単位Ａと、
下記式（２－１）または（２－２）で表わされる繰り返し単位Ｂと、
を少なくとも有する架橋ポリマーである、請求項１から９の何れか一項に記載の高リン血症治療剤；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１～２０のアルキル基を表し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基または結合手を表し、
Ｘ－は、負に荷電した対イオンであり、
ｎは、３～１２を表し、
＊は、繰り返し単位Ａの側鎖の窒素原子との結合手を意味し、この場合、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つは結合手となる。
前記式（１－１）または（１－２）で表わされる繰り返し単位Ａと、
下記式（２－１）または（２－２）で表わされる繰り返し単位Ｂと、
を少なくとも有する架橋ポリマーである、請求項１から９の何れか一項に記載の高リン血症治療剤；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数４～２０のトリアルキルアンモニウムアルキル基、炭素数１～２０のアルキルカルボニル基、炭素数１～２０のヒドロキシアルキル基または結合手を表し、
Ｘ－は、負に荷電した対イオンであり、
ｎは、３～１２を表し、
＊は、繰り返し単位Ａの側鎖の窒素原子との結合手を意味し、この場合、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つは結合手となる。
【請求項11】
前記拘束部の割合が３０～７０％である、請求項１から１０の何れか一項に記載の高リン血症治療剤。