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▶ プルノヴォ メディカル （ウーシー） カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022028883
(43)【公開日】2022-02-16
(54)【発明の名称】多極同時肺動脈高周波アブレーションカテーテル
(51)【国際特許分類】
A61B 18/14 20060101AFI20220208BHJP
【ＦＩ】
A61B18/14
【審査請求】有
【請求項の数】12
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021192988
(22)【出願日】2021-11-29
(62)【分割の表示】P 2019193400の分割
【原出願日】2015-07-10
(31)【優先権主張番号】62/023,781
(32)【優先日】2014-07-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】14/666,214
(32)【優先日】2015-03-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】14/672,021
(32)【優先日】2015-03-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】14/672,010
(32)【優先日】2015-03-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】14/672,013
(32)【優先日】2015-03-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】515024519
【氏名又は名称】プルノヴォ メディカル （ウーシー） カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100131048
【弁理士】
【氏名又は名称】張川 隆司
(72)【発明者】
【氏名】チェン シャオリャン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】肺の除神経により肺高血圧症を治療するために使用され得る装置を提供する。
【解決手段】多極同時肺動脈高周波アブレーションカテーテルであって、調整装置が制御ハンドル上に配置されており、キャビティがカテーテル本体内に配置されており、リード線、温度検知線、およびプルワイヤがキャビティ内に配置され、カテーテル本体の一端が可撓性でアニュラリングに接続されており、プルワイヤの張力が可撓性端部のラジアン制御を達成するために調整装置を介して調整され、形状記憶ワイヤがアニュラリング内に配置され一端がアニュラリングの先端まで延在しており、他端がアニュラリングの根元を通りカテーテル本体の可撓性端部に固定されており、アニュラリングは、各電極がリード線と温度検知線とに接続された電極群を備え、リード線および温度検知線はカテーテル本体を通り制御ハンドルに電気的に接続されている。
【選択図】図１
【解決手段】多極同時肺動脈高周波アブレーションカテーテルであって、調整装置が制御ハンドル上に配置されており、キャビティがカテーテル本体内に配置されており、リード線、温度検知線、およびプルワイヤがキャビティ内に配置され、カテーテル本体の一端が可撓性でアニュラリングに接続されており、プルワイヤの張力が可撓性端部のラジアン制御を達成するために調整装置を介して調整され、形状記憶ワイヤがアニュラリング内に配置され一端がアニュラリングの先端まで延在しており、他端がアニュラリングの根元を通りカテーテル本体の可撓性端部に固定されており、アニュラリングは、各電極がリード線と温度検知線とに接続された電極群を備え、リード線および温度検知線はカテーテル本体を通り制御ハンドルに電気的に接続されている。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者の主肺動脈のターゲット組織をアブレーションするための装置であって、
近端部と端子遠端部とを備えるカテーテル本体と、
前記カテーテル本体の前記端子遠端部に連結されたアニュラリングと、
前記アニュラリングによって支持された複数の電極と、
を備え、
前記複数の電極は、前記アニュラリングが前記主肺動脈内に配置されたときに前記主肺動脈の左側面頂端に接触するように配置され、およびサイズが決められた第１の電極と、前記左側面頂端の前側に接触するように配置され、およびサイズが決められた第２の電極と、前記左側面頂端の後側に接触するように配置され、およびサイズが決められた第３の電極とを有する、
装置。
近端部と端子遠端部とを備えるカテーテル本体と、
前記カテーテル本体の前記端子遠端部に連結されたアニュラリングと、
前記アニュラリングによって支持された複数の電極と、
を備え、
前記複数の電極は、前記アニュラリングが前記主肺動脈内に配置されたときに前記主肺動脈の左側面頂端に接触するように配置され、およびサイズが決められた第１の電極と、前記左側面頂端の前側に接触するように配置され、およびサイズが決められた第２の電極と、前記左側面頂端の後側に接触するように配置され、およびサイズが決められた第３の電極とを有する、
装置。
【請求項2】
前記複数の電極のうちの前記第２の電極および前記第３の電極は前記アニュラリング上の前記第１の電極の両側にまたがるように配置されている、請求項１に記載の装置。
【請求項3】
前記カテーテル本体の前記端子遠端部は可撓性であり、前記アニュラリングは前記主肺動脈内に配置されたときに前記端子遠端部に対して直交している、請求項１に記載の装置。
【請求項4】
前記アニュラリングは平面状である、請求項１に記載の装置。
【請求項5】
前記アニュラリングは３６０度未満のカーブを備える、請求項１に記載の装置。
【請求項6】
前記第１の電極は第１の長さを有し、前記第２の電極は前記第１の長さとは異なる第２の長さを有し、前記第３の電極は第１の長さとは異なりかつ前記第２の長さとも異なる第３の長さを有する、請求項１に記載の装置。
【請求項7】
前記第１、第２、および第３の電極は実質的に同一平面上にある、請求項１に記載の装置。
【請求項8】
前記アニュラリングは、３６０度未満でありかつ２７０度より大きいカーブを備える、請求項１に記載の装置。
【請求項9】
前記第１の長さは４ｍｍである、請求項６に記載の装置。
【請求項10】
前記第２の長さは少なくとも３ｍｍでありかつ前記第１の長さ未満である、請求項６に記載の装置。
【請求項11】
前記第３の長さは少なくとも２ｍｍでありかつ前記第２の長さ未満である、請求項６に記載の装置。
【請求項12】
前記第１の電極は前記第２の電極および前記第３の電極から等しい距離離間されている、請求項１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、例えば多極同時肺動脈高周波アブレーションカテーテルを用いて除交感神経（ｄｅ－ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ）法により肺動脈における肺高血圧症を治療するための医療機器、ならびに肺高血圧症の診断方法および治療方法に関する。
【背景技術】
【0002】
肺高血圧症（ＰＨ）は、心血管系、呼吸器系、結合組織系、免疫系、およびリウマチ系における難病であると理解されている。肺高血圧症の現在利用可能な臨床治療法は限定的であり、その治療有効性は低い。原発性肺高血圧症の発生率は低いが、肺間質性線維症、結合組織病、門脈圧亢進症、慢性肺動脈塞栓症、および左心系障害に伴う二次性の肺高血圧症はよく見られ、５年死亡率は３０％に達する。したがって、肺高血圧症の防止および治療は極めて有意義である。
【0003】
近年、肺高血圧症の病因の研究に基づき、これをターゲットとする新薬が出現している。しかし、これらの薬の中には、多くの副作用、不適切な剤形、高コスト、および信頼できない有効性を含む、重大な制限を有するものがあるため、多くの薬が、臨床治療に広く適用されるには至っていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本明細書で開示する本発明の少なくとも１つの局面は、肺高血圧症が肺動脈における過剰な交感神経活動と活動亢進性受容器とに関連付けられることを、これを実証する実験データにサポートされることによって、理解することを含む。交感神経を遮断したり受容器構造およびその機能を永久に損傷させたりすると、肺動脈圧を低下させることができ、これによって治療がより成功し易くなる。
【0005】
本明細書で開示するいくつかの実施形態は、除交感神経法によって肺動脈における肺高血圧症を治療するための多極同時肺動脈高周波アブレーションカテーテルを提供する。いくつかの実施形態では、カテーテルは血液ではなく粘着性の組織を加熱するだけである。更に、いくつかの実施形態では、カテーテルは、血管内膜を保護するために、アブレーション部位においてまたはその付近に冷生理食塩水灌流を提供するように、構成され得る。いくつかの実施形態は、簡単な操作、短い操作時間、および制御可能かつ正確なアブレーションという利点も提供する。
【0006】
いくつかの実施形態では、多極同時肺動脈高周波アブレーションカテーテルが、制御ハンドルと、カテーテル本体と、アニュラリングとを備え得る。制御ハンドルは調整装置を備え得る。カテーテル本体は中空であり得、キャビティを含み得る。１または複数のリード線、１以上の温度検知線、および１以上のプルワイヤがキャビティ内に配置され得る。カテーテル本体の一端が可撓性であり得る。該可撓性端部はアニュラリングに接続され得、カテーテル本体の他端が制御ハンドルに接続され得る。プルワイヤの一端が可撓性端部に接続され得、プルワイヤの他端が調整装置に接続され得る。プルワイヤの張力が、可撓性端部の例えば曲率制御などの形状制御を達成するために、調整装置を介して調整され得る。形状記憶ワイヤが、アニュラリング内に配置され得る。形状記憶ワイヤの一端はアニュラリングの先端まで延在でき、形状記憶ワイヤの他端はアニュラリングの根元を通りカテーテル本体の可撓性端部に固定され得る。アニュラリングは、各電極が１以上のリード線と１以上の温度検知線とに接続された電極群を備えることができる。リード線（複数可）および温度検知線（複数可）は、カテーテル本体を通って延在し、制御ハンドルに電気的に接続されている。
【0007】
注入管がカテーテル本体のキャビティ内に配置され得、貫通孔が１以上の電極上に配置され得る。注入管はアニュラリングを通って電極に接続され得る。輸液された流体は、貫通孔から流出し、したがって、経皮的な肺の除神経（ＰＡＤＮ）術の一部としてアブレーション中に冷却目的のために使用され得る。
【0008】
アニュラリング上の電極は、電極の数を３～３０の範囲内とし、電極の直径を１．３～２．０ｍｍの範囲内とし、電極の長さを１．２～４ｍｍの範囲内とし、隣接する電極同士の端と端の間の空間を０．５～１０ｍｍの範囲内として、プラチナ―イリジウム合金、金、ステンレス鋼、およびニッケル合金からなる群から選択される材料から作製され得る。
【0009】
カテーテル本体の可撓性端部は端ぐりを備えることができ、端ぐりの内径はアニュラリングの根元の外径に合っていてよく、したがって、アニュラリングの根元は、端ぐり内へ挿入かつ固定され得る。
【0010】
カテーテル本体の可撓性端部は溝を備え、コネクタがこの溝内に配置され、コネクタの一端がプルワイヤに接続され、コネクタの他端が形状記憶ワイヤに接続される。
【0011】
アニュラリング内の形状記憶ワイヤの材料は、直径０．２５～０．５ｍｍを有する、ニッケル―チタン合金、ステンレス鋼、またはチタンからなる群から選択される形状記憶合金であってよい。アニュラリングの直径は１２～４０ｍｍであってよい。例えば、アニュラリングは、例えば形状記憶材料を使用して、付勢されると所望の（例えば、１２～４０ｍｍの範囲内の）直径を有する円周形状へ変形するように、構成され得る。好ましくは、１０個の電極がアニュラリング上に配置される。電極の裸部分の幅は０．７５ｍｍであり、その間の空間は５ｍｍである。
【0012】
可撓性端部は、３０～８０ｍｍの範囲の長さを有する医療用高分子材料で作製され得る。接続は紫外線硬化接着剤によって達成され得る。可撓性端部とアニュラリングとの間の接合部は封止され得る。
【0013】
プルワイヤは、ステンレス鋼またはニッケル―チタン合金から作製される。プルワイヤの外側はばねコイルを備え、ばねコイルの外側はポリイミド材料で作製されたばねスリーブを備える。
【0014】
いくつかの実施形態では、カテーテルは、異なる直径を有するように付勢される複数の異なるアニュラリングを含むキットにパッケージ化され得る。アニュラリングと、可撓性本体と、ハンドルとが互いに永久接続されたいくつかの実施形態では、キットは、ハンドルと、可撓性本体と、異なるサイズのアニュラリングとをそれぞれ有する、複数の異なるカテーテルを含み得る。
【0015】
いくつかの実施形態および／または使用方法では、カテーテルは、電極に直接接触している組織を高周波エネルギーで加熱し、血液の加熱を回避することができる。更に、カテーテルは、簡単な操作、短い操作時間、および制御可能かつ正確なアブレーションという利点を提供できる。カテーテル本体は、好ましくは伝導性の低い熱導体である高分子材料から作製され得、その結果、電極を加熱する際に、カテーテル本体に接触して流れている血液に熱を伝達することが回避でき、それによって、血液を加熱することが効果的に回避できる。
【0016】
更に、可撓性端部の形状または曲率は、調整装置を操作することによって調整され得る。これにより、操作者が片手でハンドルを制御でき、その結果、アニュラリングと電極とを位置づける目的で可撓性端部の曲率を容易に調整することができる。したがって、所望通りに位置づけた後、アニュラリング上の電極を肺動脈に押しつけて、肺動脈内膜のアブレーションを達成することができる。高周波電流をかけている間、電極は高い局所温度をもたらし、血管内膜上に高度の損傷を与えることができる。
【0017】
したがって、いくつかの実施形態では、カテーテルは、冷生理食塩水灌流を提供して局所温度を下げるように構成され得る。電極が電流を受けると、生理食塩水が貫通孔を介して自動的かつ一様に拡散される。これによって、例えば局所温度を６０℃未満に下げて血管内膜を保護するなど、有益な冷却を提供することができる。
【0018】
いくつかの実施形態では、多極同時肺動脈高周波アブレーションカテーテルが、制御ハンドルと、カテーテル本体と、アニュラリングとを備えてもよい。制御ハンドルは、調整装置を含んでもよい。カテーテル本体は中空であってもよく、カテーテル本体内に配置されたキャビティを備えてもよい。リード線、温度検知線、およびプルワイヤがキャビティ内に配置されてもよい。カテーテル本体の一端は可撓性であってもよく、カテーテル本体の可撓性端部はアニュラリングに接続されてもよい。カテーテル本体の他端は制御ハンドルに接続されてもよい。プルワイヤの一端は可撓性端部に接続されてもよい。プルワイヤの他端は制御ハンドル上の調整装置に接続されてもよい。調整装置は、プルワイヤの張力を調整して可撓性端部の曲率を変えてもよい。形状記憶ワイヤがアニュラリング内に配置されてもよい。形状記憶ワイヤの一端はアニュラリングの先端まで延在してもよく、形状記憶ワイヤの他端はアニュラリングの根元を通りカテーテル本体の可撓性端部に固定されてもよい。アニュラリングは電極群を備えてもよい。電極群は、第１の長さを有する第１の電極と、第１の長さとは異なる第２の長さを有する第２の電極と、第３の電極とを備えてもよい。電極群の各電極はリード線と温度検知線とに接続されてもよい。リード線および温度検知線はカテーテル本体を通り、制御ハンドルに電気的に接続されてもよい。
【0019】
アニュラリングは、アニュラリングの根元からアニュラリングの先端まで延在し、３６０度未満のカーブを備えてもよい。アニュラリングは、アニュラリングの根元からアニュラリングの先端まで延在し、２７０度を超えるカーブを備えてもよい。アニュラリングは、第１の直径と、第１の直径とは異なる第２の直径とを備えてもよい。第１の直径は少なくとも２５ｍｍであってもよく、第２の直径は少なくとも２０ｍｍであってもよい。
【0020】
電極群の電極は実質的に同一平面上にあってもよい。第１の電極の第１の長さは少なくとも４ｍｍであってもよい。第２の電極の第２の長さは少なくとも３ｍｍであってもよい。第３の電極は、第１の長さとは異なりかつ第２の長さとも異なる第３の長さを備えてもよい。第３の長さは少なくとも２ｍｍであってもよい。
【0021】
いくつかの実施形態では、カテーテルが、カテーテル本体とアニュラリングとを備えてもよい。カテーテル本体の一端は可撓性であってもよく、アニュラリングに接続されてもよい。アニュラリングのカーブは３６０度未満かつ２７０度より大きくてもよい。
【0022】
アニュラリングは、第１の長さを有する第１の電極と、第１の長さとは異なる第２の長さを有する第２の電極と、第１の長さとは異なりかつ第２の長さとも異なる第３の長さを有する第３の電極とを含む電極群を備えてもよい。電極群の電極は実質的に同一平面上にあってもよく、アニュラリングの根元からアニュラリングの先端まで延在するアニュラリングのカーブに沿って配置されてもよい。第１の長さは少なくとも４ｍｍであってもよい。第２の長さは少なくとも３ｍｍであってもよく、第１の長さ未満であってもよい。第３の長さは少なくとも２ｍｍであってもよく、第２の長さ未満であってもよい。第１の長さは４ｍｍであってもよい。電極群は４つ未満の電極を備えてもよい。
【0023】
第１の電極は、第２の電極および第３の電極から等しい距離離間されていてもよい。等しい距離は１ｍｍであってもよい。第１の電極は、第２の電極および第３の電極よりも、アニュラリングの根元からから遠い距離にあってもよい。
【0024】
いくつかの実施形態では、コントローラが、筐体と、電子ディスプレイと、バッテリーと、電子データ記憶部と、演算装置とを備えてもよい。筐体は、筐体の表面に沿って配置されたカテーテル接続ポートを備えてもよい。接続ポートは、カテーテルにインターフェース接続するように構成されてもよい。カテーテルは、第１の長さを有する第１の電極と、第１の長さとは異なる第２の長さを有する第２の電極とを備えてもよい。筐体は、筐体の表面に沿って配置された電子ディスプレイを備えてもよい。筐体は、バッテリーと、電子データ記憶部と、演算装置とを覆ってもよい。電子ディスプレイは、ユーザーインターフェースを提示するように構成されてもよい。バッテリーは、第１の電極を使用するアブレーション用に十分なレベルの電力、または第２の電極を使用するアブレーション用に十分なレベルの電力を蓄積するように構成されてもよい。電子データ記憶部は、複数の患者を特徴づける保存された患者プロファイルを備えてもよい。演算装置は１以上のプロセッサを備えてもよい。演算装置は、電子データ記憶部、電子ディスプレイ、およびバッテリーと通信状態にあってもよい。演算装置は少なくとも、ユーザーインターフェースから保存された患者プロファイルのうちの第１の患者プロファイルの選択を受け付け、ユーザーインターフェース上に第１の患者プロファイルを特徴づける情報を表示し、ユーザーインターフェースから第１の電極の選択を受け付け、第１の電極を使用するアブレーション用に十分なレベルの電力をバッテリーから第１の電極へ向かわせ、ユーザーインターフェースから第２の電極の選択を受け付け、第２の電極を使用するアブレーション用に十分なレベルの電力をバッテリーから第２の電極へ向かわせるように、構成されてもよい。
【0025】
演算装置は、同時に、バッテリーから第１の電極へ電力を向かわせ、バッテリーから第２の電極へ電力を向かわせるように構成されてもよい。演算装置は、それぞれ異なる時間に、バッテリーから第１の電極へ電力を向かわせ、バッテリーから第２の電極へ電力を向かわせるように構成されてもよい。演算装置は、バッテリーから第１の電極へ向けられた電力を中断し、バッテリーから第１の電極へ向けられた電力が中断された後、バッテリーから第２の電極へ電力を向かわせるように構成されてもよい。演算装置は、バッテリーが充電を終えた後に、バッテリーから第１の電極へ電力を向かわせるように構成されてもよい。演算装置は、第１の電極がバッテリーから電力を受けている間、第１のセンサによって取得された第１の電極アブレーション情報をユーザーインターフェース上に表示するように構成されてもよい。演算装置は、第１の患者プロファイルと共に第１の電極アブレーション情報を保存するように構成されてもよい。演算装置は、第１の電極がバッテリーから電力を受けている間、第１のセンサによって取得された第１の電極アブレーション情報をユーザーインターフェース上に表示し、第２の電極がバッテリーから電力を受けている間、第２のセンサによって取得された第２の電極アブレーション情報をユーザーインターフェース上に表示するように構成されてもよい。第２の電極アブレーション情報は、第１の電極がバッテリーから電力を受けるのを停止した後、ユーザーインターフェース上に表示されてもよい。
【0026】
筐体は、バッテリーを充電するのに十分なレベルの電力を受けるように構成された電力接続ポートを備えてもよい。
【0027】
カテーテルは、第１の電極に接続された第１のセンサを備えてもよい。カテーテルは、第１の電極に接続された第１のセンサと、第２の電極に接続された第２のセンサとを備えてもよい。
【0028】
いくつかの実施形態では、コンピュータにより実施される方法が、特定のコンピュータ実行可能な命令を実行する１以上の演算装置の制御下において、筐体の表面に配置された電子ディスプレイ上に提示されたユーザーインターフェースから複数の保存された患者プロファイルのうちの第１の患者プロファイルの選択を受け付けるステップを含んでもよい。本方法は、ユーザーインターフェース上に第１の患者プロファイルを特徴づける情報を表示するステップを含んでもよい。本方法は、ユーザーインターフェースから第１の電極の選択を受け付けるステップを含んでもよい。本方法は、第１の電極を使用するアブレーション用に十分なレベルの電力を蓄積するように構成されているバッテリーから、第１の電極を使用するアブレーション用に十分なレベルの電力を第１の電極へ向かわせるステップを含んでもよい。本方法は、ユーザーインターフェースから第２の電極の選択を受け付けるステップを含んでもよい。本方法は、第２の電極を使用するアブレーション用に十分なレベルの電力をバッテリーから第２の電極へ向かわせるステップを含んでもよい。バッテリーは、第２の電極を使用するアブレーション用に十分なレベルの電力を蓄積するように構成されてもよい。筐体は、筐体の表面に沿って配置されたカテーテル接続ポートを備えてもよい。接続ポートは、第１の長さを有する第１の電極と、第１の長さとは異なる第２の長さを有する第２の電極と、を備えるカテーテルにインターフェース接続するように構成されてもよい。筐体は、バッテリーと、電子データ記憶部と、特定のコンピュータ実行可能な命令を実行する１以上の演算装置とを覆ってもよい。電子データ記憶部は、複数の患者を特徴づける複数の保存された患者プロファイルを備えてもよい。
【0029】
第１の電極および第２の電極は、バッテリーからの電力を交感神経繊維のアブレーション用の高周波（ＲＦ）エネルギーに変換するように構成されてもよい。第１の電極および第２の電極は、バッテリーからの電力を交感神経繊維のアブレーション用のウルトラソニックエネルギーに変換するように構成されてもよい。第１の電極および第２の電極は、バッテリーからの電力を交感神経繊維のアブレーション用の電気穿孔エネルギーに変換するように構成されている。第１の電極および第２の電極は、バッテリーからの電力を交感神経繊維のアブレーション用の電離エネルギーに変換するように構成されてもよい。
【0030】
いくつかの実施形態では、コンピュータ実行可能な命令を記憶するコンピュータ読取可能な非一時的記憶媒体において、該コンピュータ実行可能な命令は、１以上のコンピュータシステムによって実行されると、該１以上のコンピュータシステムに、筐体の表面に配置された電子ディスプレイ上に提示されたユーザーインターフェースから複数の保存された患者プロファイルのうちの第１の患者プロファイルの選択を受け付けることを含む動作を実行させるように、構成される。上記動作は、ユーザーインターフェース上に第１の患者プロファイルを特徴づける情報を表示することを含んでもよい。上記動作は、ユーザーインターフェースから第１の電極の選択を受け付けることを含んでもよい。上記動作は、第１の電極を使用するアブレーション用に十分なレベルの電力をバッテリーから第１の電極へ向かわせることを含んでもよい。バッテリーは、第１の電極を使用するアブレーション用に十分なレベルの電力を蓄積するように構成されてもよい。上記動作は、ユーザーインターフェースから第２の電極の選択を受け付けることを含んでもよい。上記動作は第２の電極を使用するアブレーション用に十分なレベルの電力をバッテリーから第２の電極へ向かわせることを含んでもよい。バッテリーは、第２の電極を使用するアブレーション用に十分なレベルの電力を蓄積するように構成されてもよい。
【0031】
筐体は、筐体の表面に沿って配置されたカテーテル接続ポートを備えてもよい。接続ポートは、第１の長さを有する第１の電極と、第１の長さとは異なる第２の長さを有する第２の電極と、を備えるカテーテルにインターフェース接続するように構成されてもよい。筐体は、バッテリーと、電子データ記憶部と、１以上のコンピュータシステムとを覆ってもよい。電子データ記憶部は、複数の患者を特徴づける複数の保存された患者プロファイルを備えてもよい。
【0032】
バッテリーからの電力を第２の電極へ向かわせる動作は、バッテリーから向けられた電力を第１の電極から第２の電極へ切り替えることによって行ってもよい。バッテリーからの電力を第２の電極へ向かわせる動作は、バッテリーから第１の電極に向けられた電力量より大きい電力量を向かわせてもよい。
【0033】
いくつかの実施形態では、多極同時肺動脈高周波アブレーションカテーテルが、制御ハンドルと、カテーテル本体と、アニュラリングとを備える。制御ハンドルは、調整装置を備えてもよい。カテーテル本体は中空であってもよく、カテーテル本体内に配置されたキャビティを備えてもよい。カテーテル本体の一端は可撓性であってもよい。該可撓性端部はアニュラリングに接続されてもよい。カテーテル本体の他端は制御ハンドルに接続されてもよい。プルワイヤの一端は可撓性端部に接続されてもよく、プルワイヤの他端は制御ハンドル上の調整装置に接続されてもよい。調整装置はプルワイヤの張力を調整して可撓性端部の曲率を変えてもよい。形状記憶ワイヤがアニュラリング内に配置されてもよい。形状記憶ワイヤの一端はアニュラリングの先端まで延在してもよく、形状記憶ワイヤの他端はアニュラリングの根元を通りカテーテル本体の可撓性端部に固定されてもよい。アニュラリングは長軸と短軸とを備える卵形に形成されてもよい。長軸は短軸に沿った第２の直径よりも長い長軸に沿った第１の直径を備えてもよい。アニュラリングは、アニュラリングの根元からアニュラリングの先端まで延在し、３６０度未満のカーブを備えてもよい。アニュラリングは長軸の頂点をまたいで配置された電極を備えてもよい。
【0034】
いくつかの実施形態では、カテーテルが、カテーテル本体とアニュラリングとを備える。カテーテル本体の一端は可撓性であってもよく、アニュラリングに接続されてもよい。アニュラリングは卵形であってもよい。
【0035】
アニュラリングは、長軸と短軸とを備え、長軸は短軸に沿った第２の直径よりも長い長軸に沿った第１の直径を備えてもよい。第１の直径は第２の直径より５ｍｍ長くてもよい。長軸は第１の対称軸に沿っていてもよく、短軸は第２の対称軸に沿っていてもよい。アニュラリングは長軸の頂点をまたいで配置された電極を備えてもよい。アニュラリングは可撓性であるカテーテル本体の端部に対して直交していてもよい。アニュラリングは平面状であってもよい。アニュラリングは３６０度未満のカーブを備えてもよい。アニュラリングは３６０度未満でありかつ２７０度より大きいカーブを備えてもよい。
【0036】
アニュラリングは、第１の長さを有する第１の電極と、第１の長さとは異なる第２の長さを有する第２の電極と、第１の長さとは異なりかつ第２の長さとも異なる第３の長さを有する第３の電極とを含む電極群を備えてもよい。電極群の電極は実質的に同一平面上にあってもよい。第１の長さは少なくとも４ｍｍであってもよい。第２の長さは少なくとも３ｍｍであってもよく、第１の長さ未満であってもよい。第３の長さは少なくとも２ｍｍであってもよく、第２の長さ未満であってもよい。第１の長さは４ｍｍであってもよい。第１の電極は第２の電極および第３の電極から等しい距離離間されていてもよい。
【0037】
いくつかの実施形態では、肺の除神経を行う方法が、生きている動物の肺動脈幹にアブレーション装置を位置づけるステップを含んでもよい。肺動脈幹は、主肺動脈の遠位部分と左肺動脈の近位部分と、右肺動脈の近位部分とを含んでもよい。本方法はアブレーション装置からアニュラリングを配備するステップを含んでもよい。アニュラリングは長軸と短軸とを備えてもよい。長軸は短軸に沿った第２の直径よりも長い長軸に沿った第１の直径を備えてもよい。本方法は主肺動脈の遠位部分、左肺動脈の近位部分、および右肺動脈の近位部分のうちの少なくとも１つをアブレーションするステップを含んでもよい。
【0038】
いくつかの実施形態では、コントローラが、筐体と、電子ディスプレイと、電子データ記憶部と、演算装置とを備えてもよい。筐体は、筐体の表面に沿って配置された接続ポートを備えてもよい。接続ポートは、第１の長さを有する第１の電極と、第１の長さとは異なる第２の長さを有する第２の電極と、を備えるカテーテルにインターフェース接続するように構成されてもよい。電子ディスプレイは筐体の表面に沿って配置されてもよい。筐体は電子データ記憶部と演算装置とを覆ってもよい。電子ディスプレイはユーザーインターフェースを提示するように構成されてもよい。電子データ記憶部は複数の患者を特徴づける保存された患者プロファイルを備えてもよい。演算装置は１以上のプロセッサを備えてもよい。演算装置は電子データ記憶部および電子ディスプレイと通信状態にあってもよい。演算装置は少なくとも、ユーザーインターフェースから保存された患者プロファイルのうちの第１の患者プロファイルの選択を受け付け、ユーザーインターフェース上に第１の患者プロファイルを特徴づける情報を表示し、第１の電極を使用するアブレーション用に十分な第１の電力レベルの電力を第１の電極へ向かわせるように、構成されてもよい。第１の電力レベルは第１の患者プロファイルに基づくものであってもよい。電力は電源から向けられたものであってもよい。電源はバッテリーであってもよい。電源は送電網に接続されたコンセントであってもよい。
【0039】
カテーテルは、第１の長さとは異なる第２の長さを有する第２の電極を備えてもよい。演算装置は、第２の電極を使用するアブレーション用に十分な第２の電力レベルの電力を第２の電極へ向かわせるように構成されてもよい。第２の電力レベルは第１の患者プロファイルに基づくものであってもよい。第２の電力レベルは第１の電力レベルとは異なるものであってもよい。
【0040】
筐体はバッテリーを覆ってもよい。バッテリーは第１の電極を使用するアブレーション用に十分な第１の電力レベルの電力を蓄積するように構成されてもよい。演算装置はバッテリーと通信状態にあってもよく、第１の電極を使用するアブレーション用に十分な第１の電力レベルの電力をバッテリーから第１の電極へ向かわせるように構成されてもよい。筐体は、バッテリーを充電するのに十分なレベルの電力を受けるように構成された電力接続ポートを備えてもよい。演算装置は、バッテリーが充電を終えた後に、バッテリーから第１の電極へ電力を向かわせるように構成されてもよい。演算装置は、バッテリーが充電を終える前に第１の電極へ電力を向かわせるように構成されてもよい。
【0041】
カテーテルは第１の電極に接続された第１のセンサを備えてもよい。演算装置は、第１の電極がバッテリーから電力を受けている間、第１のセンサによって取得された第１の電極アブレーション情報をユーザーインターフェース上に表示するように更に構成されてもよい。演算装置は、第１の患者プロファイルと共に第１の電極アブレーション情報を保存するように更に構成されてもよい。第１の電極アブレーション情報は温度を含んでもよい。カテーテルは長軸と短軸とを備える卵形に形成されたアニュラリングを備えてもよい。長軸は短軸に沿った第２の直径よりも長い長軸に沿った第１の直径を備えてもよい。第１の電極は長軸の頂点をまたいで配置されてもよい。
【0042】
いくつかの実施形態では、コンピュータにより実施される方法が、特定のコンピュータ実行可能な命令を実行する１以上の演算装置の制御下にあってもよい。本方法は、第１の患者プロファイルの選択を受け付けるステップと、ユーザーインターフェース上に第１の患者プロファイルを特徴づける情報を表示するステップと、ユーザーインターフェースから第１の患者プロファイルの選択を受け付けるステップと、第１の電極を使用するアブレーション用に十分な第１の電力レベルを第１の患者プロファイルから決定するステップと、第１の電力レベルの電力を第１の電極へ向かわせるステップと、を含んでもよい。
【0043】
第１の患者プロファイルは、筐体の表面に配置された電子ディスプレイ上に提示されたユーザーインターフェースからの、複数の保存された患者プロファイルのうちの一部であってよい。筐体は、筐体の表面に沿って配置されたカテーテル接続ポートを備えてもよい。接続ポートは、第１の電極を備えるカテーテルにインターフェース接続するように構成されてもよい。筐体は、電子データ記憶部と、特定のコンピュータ実行可能な命令を実行する１以上の演算装置とを覆ってもよい。電子データ記憶部は、複数の患者を特徴づける複数の保存された患者プロファイルを備えてもよい。
【0044】
第１の電極は、電力を交感神経繊維のアブレーション用の高周波（ＲＦ）エネルギーに変換するように構成されてもよい。第１の電極は、電力を交感神経繊維のアブレーション用のウルトラソニックエネルギーに変換するように構成されてもよい。第１の電極は、電力を交感神経繊維のアブレーション用の電気穿孔エネルギーに変換するように構成されてもよい。第１の電極は、電力を交感神経繊維のアブレーション用の電離エネルギーに変換するように構成されてもよい。
【0045】
いくつかの実施形態では、コンピュータ実行可能な命令を記憶するコンピュータ読取可能な非一時的記憶媒体において、該コンピュータ実行可能な命令は、１以上のコンピュータシステムによって実行されると、該１以上のコンピュータシステムに、筐体の表面に配置された電子ディスプレイ上に提示されたユーザーインターフェースから複数の保存された患者プロファイルのうちの第１の患者プロファイルの選択を受け付ける動作と、ユーザーインターフェース上に第１の患者プロファイルを特徴づける情報を表示する動作と、ユーザーインターフェースから第１の患者プロファイルの選択を受け付ける動作と、第１の電極を使用するアブレーション用に十分な第１の電力レベルを第１の患者プロファイルから決定する動作と、第２の電極を使用するアブレーション用に十分な第２の電力レベルを第１の患者プロファイルから決定する動作と、第１の電力レベルの電力を第１の電極へ向かわせる動作と、第２の電力レベルの電力を第２の電極へ向かわせる動作と、を行わせるように構成されている。
【0046】
筐体は、筐体の表面に沿って配置されたカテーテル接続ポートを備えてもよい。接続ポートは、第１の長さを有する第１の電極と、第１の長さとは異なる第２の長さを有する第２の電極と、を備えるカテーテルにインターフェース接続するように構成されてもよい。筐体は電子データ記憶部と１以上のコンピュータシステムとを覆ってもよい。電子データ記憶部は、複数の患者を特徴づける複数の保存された患者プロファイルを備えてもよい。電力を第２の電極へ向かわせる動作は、第１の電極へ向けられた電力量より大きい電力量を向かわせてもよい。
【0047】
いくつかの実施形態では、コントローラが、筐体と、ユーザーインターフェースと、電子データ記憶部と、１以上のプロセッサを含む演算装置とを備え、演算装置は電子データ記憶部およびユーザーインターフェースと通信状態にあってもよい。筐体は、筐体の表面に沿って配置された接続ポートと、筐体の表面に沿って配置されたユーザーインターフェースとを備えてもよい。筐体は電子データ記憶部と演算装置とを覆ってもよい。接続ポートは、第１の長さを有する第１の電極と、第１の長さとは異なる第２の長さを有する第２の電極と、を備えるカテーテルにインターフェース接続するように構成されてもよい。演算装置は、少なくともユーザーインターフェースから第１の電極の選択を受け付け、第１の電極を使用するアブレーション用に十分な第１の電力レベルの電力を第１の電極へ向かわせ、ユーザーインターフェースから第２の電極の選択を受け付け、第２の電極を使用するアブレーション用に十分な第２の電力レベルの電力を第２の電極へ向かわせるように構成されてもよい。
【0048】
演算装置は、同時に、第１の電極へ電力を向かわせ、第２の電極へ電力を向かわせるように構成されてもよい。演算装置は、それぞれ異なる時間に、第１の電極へ電力を向かわせ、第２の電極へ電力を向かわせるように構成されてもよい。演算装置は、第１の電極へ向けられた電力を中断し、バッテリーから前記第１の電極へ向けられた電力が中断された後、第２の電極へ電力を向かわせるように構成されてもよい。
【0049】
カテーテルは、長軸と短軸とを備える卵形に形成されたアニュラリングを備えてもよい。長軸は短軸に沿った第２の直径よりも長い長軸に沿った第１の直径を備えてもよい。第１の電極は長軸の頂点をまたいで配置されてもよい。
【0050】
コントローラは、第１の電極を使用するアブレーション用に十分な第１の電力レベルの電力、または第２の電極を使用するアブレーション用に十分な第２の電力レベルの電力を蓄積するように構成されたバッテリーを備えてもよい。筐体はバッテリーを覆ってもよい。演算装置はバッテリーと通信状態にあってもよく、第１の電極を使用するアブレーション用に十分な第１の電力レベルの電力をバッテリーから向かわせ、第２の電極を使用するアブレーション用に十分な第２の電力レベルの電力をバッテリーから向かわせるように構成されてもよい。筐体は、バッテリーを充電するのに十分なレベルの電力を受けるように構成された電力接続ポートを備えてもよい。演算装置は、バッテリーが充電を終えた後に、バッテリーから第１の電極へ電力を向かわせるように構成されてもよい。演算装置は、バッテリーが充電を終えた後に、バッテリーから第２の電極へ電力を向かわせるように構成されてもよい。
【0051】
カテーテルは第１の電極に接続された第１のセンサを備えてもよい。演算装置は、演算装置が第１の電極へ電力を向かわせている間、第１のセンサによって取得された第１の電極アブレーション情報をユーザーインターフェース上に表示するように更に構成されてもよい。カテーテルは、第１の電極に接続された第１のセンサと、第２の電極に接続された第２のセンサとを備えてもよい。演算装置は、演算装置が第１の電極へ電力を向かわせている間、第１のセンサによって取得された第１の電極アブレーション情報をユーザーインターフェース上に表示し、演算装置が第２の電極へ電力を向かわせている間、第２のセンサによって取得された第２の電極アブレーション情報をユーザーインターフェース上に表示するように構成されてもよい。第２の電極アブレーション情報は、演算装置が第１の電極へ電力を向かわせることを停止した後に、ユーザーインターフェース上に表示されてもよい。
【0052】
いくつかの実施形態では、コンピュータにより実施される方法が、特定のコンピュータ実行可能な命令を実行する１以上の演算装置の制御下において、筐体の表面に配置されたユーザーインターフェースにおいて第１の電極の選択を受け付けるステップと、第１の電極を使用するアブレーション用に十分な第１の電力レベルの電力を第１の電極へ向かわせるステップと、ユーザーインターフェースから第２の電極の選択を受け付けるステップと、第１の電極へ電力を向かわせることから、第２の電極を使用するアブレーション用に十分な第２の電力レベルの電力を第２の電極へ向かわせることへ切り替えるステップと、を含んでもよい。筐体は、筐体の表面に沿って配置されたカテーテル接続ポートを備えてもよく、このとき、接続ポートは、（第１の長さを有してもよい）第１の電極と（第１の長さとは異なる第２の長さを有してもよい）第２の電極と、を備えるカテーテルにインターフェース接続するように構成される。筐体は、電子データ記憶部と特定のコンピュータ実行可能な命令を実行する１以上の演算装置とを覆ってもよい。
【0053】
切り替えは、少なくとも１つの可動部を備える機械的スイッチを使用して行われてもよい。ユーザーインターフェースは回転可能なノブであってもよい。切り替えは、少なくとも１つの可動部を備える機械的スイッチと、可動部を備えないソリッドステートスイッチとを備える、切り替えシステムを使用して行われてもよい。
【0054】
いくつかの実施形態では、コンピュータ実行可能な命令を記憶するコンピュータ読取可能な非一時的記憶媒体において、該コンピュータ実行可能な命令は、１以上のコンピュータシステムによって実行されると、１以上のコンピュータシステムに、動作を行わせるように構成されてもよい。上記動作は、筐体の表面に配置された電子ディスプレイ上に提示されたユーザーインターフェースから第１の電極の選択を受け付けることと、第１の電極を使用するアブレーション用に十分な第１の電力レベルの電力を第１の電極へ向かわせることと、ユーザーインターフェースから第２の電極の選択を受け付けることと、第１の電極へ電力を向かわせることから、第２の電極を使用するアブレーション用に十分な第２の電力レベルの電力を第２の電極へ向かわせることへ切り替えることとを含んでもよい。筐体は、筐体の表面に沿って配置された接続ポートを備えてもよい。接続ポートは、（第１の長さを有する）第１の電極と（第１の長さとは異なる第２の長さを有する）第２の電極と、を備えるカテーテルにインターフェース接続するように構成されてもよい。筐体は、電子データ記憶部と１以上のコンピュータシステムとを覆ってもよい。切り替えは、可動部を含まないソリッドステートスイッチを制御することによって行われてもよい。
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【図面の簡単な説明】
【0055】
【0056】
【0057】
【0058】
【0059】
【0060】
【0061】
【0062】
【0063】
【0064】
【0065】
【0066】
【0067】
【0068】
【0069】
【0070】
【0071】
【0072】
【0073】
【0074】
【0075】
【0076】
【0077】
【0078】
【0079】
【0080】
【0081】
【0082】
【0083】
【0084】
【0085】
【0086】
【0087】
【0088】
【0089】
【0090】
【0091】
【0092】
【0093】
【0094】
【0095】
【0096】
【0097】
【発明を実施するための形態】
【0098】
以下の例は本発明の実施形態を更に例示するものであるが、本発明を制限すると考えられるべきではない。本発明の精神および本質から逸脱することなく、以下に開示する実施形態の方法、工程、または条件の変形例または置換例も本発明の範囲に含まれる。
【0099】
別途指定しない限り、実施形態に使用する技術手段は、当業者が周知する従来の手段である。
【実施例0100】
以下の例および図１～３を参照し、様々な実施形態によって達成され得る技術的解決策のいくつかを以下に更に説明する。
【0101】
いくつかの実施形態では、肺動脈における除交感神経アブレーション用の多極同時肺動脈高周波アブレーションカテーテルは、遠端部と近端部とを有するカテーテル本体１を含み得る。遠端部は可撓性端部３を備えることができ、近端部は制御ハンドル２を備えることができる。プルワイヤがカテーテル本体内に延在することができる。
【0102】
好ましくは、カテーテル本体は熱伝導性の低い高分子材料から作製され得、そのため、カテーテル本体に接触している血流へ電極からの熱が伝わらないようにしたり電極から伝わる熱量を低減したりことができ、それによって、電極による血流の加熱をより良く防止することができる。
【0103】
可撓性端部３は、近端部と遠端部とを含み得る。アニュラリング４が遠端部に配置され得る。可撓性端部３は、カテーテル本体の残りの部分より柔軟であってもよい。アニュラリング４は、複数の電極５を備えることができ、各電極５は、神経電気信号を検知または抽出し、温度を検知し、アブレーションを行うように、構成され得る。電極のそれぞれは、リード線と温度検知線とに接続され得、リード線および温度検知線はカテーテル本体を通って制御ハンドルまで延在しており、したがって、電極のそれぞれは制御ハンドルに電気的に接続されている。アブレーション中に温度を正確に監視するために、１以上の温度検知線が各電極の下に埋め込まれ得る。加えて、いくつかの実施形態では、温度検知線は、電極５の内部に面する側に接続された熱電対に接続され得、または、一体化された熱電対を含み得る。他の構成もまた使用可能である。
【0104】
複数の実施形態によれば、高周波（ＲＦ）エネルギーを用いる電極５によってアブレーションを行い、交感神経繊維をアブレーションして交感神経伝達の破壊または神経調節を生じさせてもよい。いくつかの実施形態では、電極５は、ウルトラソニックエネルギーを使用して交感神経繊維をアブレーションしてよい。いくつかの実施形態では、電極５は、超音波（ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ）（例えば、高強度集中型超音波または低強度集中型超音波）エネルギーを使用して交感神経繊維を選択的にアブレーションする。他の実施形態では、電極５は電気穿孔法を使用して交感神経繊維を調節する。
【0105】
しかし、本明細書で使用する電極５は、アブレーションを引き起こすことに限定されず、神経の調節（例えば、部分的もしくは可逆的アブレーション、アブレーションなしの遮断、または刺激）を容易にする装置も含む。いくつかの実施形態では、カテーテルは、神経繊維に対して電極５のロケーションにおいて投与された薬品を使用して神経繊維を（例えば、化学アブレーションを介して）調節してもよい。化学アブレーション（または化学的媒介による神経調節の何らかの他の形）で使用される化学薬品は、例えば、フェノール、アルコール、神経繊維の化学アブレーションを生じさせる任意の他の化学薬品を含んでよい。いくつかの実施形態では、寒冷療法が使用される。例えば、カテーテルは、寒冷アブレーションのために電極５のロケーションにおいて投与された薬品を使用して、交感神経繊維を選択的に調節（例えば、アブレーション）してよい。他の実施形態では、カテーテルは、近接照射療法を使用して神経繊維を調節してよい。カテーテルは更に、ＲＦエネルギー、マイクロ波エネルギー、ウルトラソニックエネルギー、集中型超音波（例えば、ＨＩＦＵ、ＬＩＦＵ）エネルギー、電離エネルギー（Ｘ線、陽子線、ガンマ線、電子ビーム、およびアルファ線等）、電気穿孔法、薬物送達、化学アブレーション、寒冷アブレーション、近接照射療法、または任意の他の物理療法を任意に組み合わせて、自律（例えば、交感または副交感）神経繊維の破壊または神経調節（例えば、アブレーション、除神経、刺激）を生じさせてもよい。
【0106】
いくつかの実施形態によれば、１以上のロケーションまたはターゲット部位において交感神経繊維を調節または破壊するために、神経調節システムが使用される。例えば、カテーテルは、（アニュラリング４を使用するなどして）円周方向パターンまたは半径方向パターンでアブレーションを行ってもよく、および／または、カテーテルは、血管の長さに沿って直線状に離間して配置された複数の点においてアブレーションを行ってもよい。他の実施形態では、カテーテルは、交感神経繊維の伝達経路の破壊を生じさせ得る任意の他のパターン（例えば、螺旋パターン、ジグザクパターン、多直線パターン等）で、１以上のロケーションにおいてアブレーションを行う。パターンは、連続的または非連続的（例えば断続的）であってよい。アブレーションは、血管の外周のうちのある部分（例えば外周の半分または半分より小さい部分）をターゲットとしてもよい。
【0107】
形状記憶ワイヤがアニュラリング４内に配置され得、形状記憶ワイヤの遠端部はアニュラリング４の遠端部まで延在することができる。形状記憶ワイヤの近端部は、可撓性端部３の遠端部に固定され得る。アニュラリング４内の形状記憶ワイヤは、０.２５～０.５ｍｍの範囲内の直径を有する、ニッケル－チタン合金、ステンレス鋼、またはチタンなどの様々な形状記憶合金から作製されることが好ましい。
【0108】
アニュラリング４の直径は、１２～４０ｍｍの範囲内である。例えば、形状記憶ワイヤは、１２～４０ｍｍの範囲内などの所望の直径になるようアニュラリング４を付勢するように構成され得る。加えて、いくつかの実施形態では、プルワイヤを使用して、１２～４０ｍｍまたは他の範囲を含む直径の範囲で、アニュラリング４の直径を変更または調整することができる。
【0109】
可撓性端部３の長さは、３０～８０ｍｍの範囲内であってよく、フッ素、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアミド、およびポリイミドなどの医療用高分子材料から作製され得る。端ぐりが可撓性端部３の遠端部に配置され得、アニュラリングの近端部は端ぐり内に固定され得、アニュラリングの近端部は細い接地端となっている。
【0110】
プルワイヤがカテーテル本体に埋め込まれ得、プルワイヤの一端を制御ハンドルに固定され得る。可撓性端部３の曲率は、制御ハンドルを操作することによって制御できる。例えば、プルワイヤの一端をハンドル上の制御ボタンに固定でき、可撓性端部３の曲率はそのボタンを操作することによって制御できる。これにより、操作者が片手でハンドルを制御して可撓性端部３の曲率を容易に調整できるようになり、その結果、アニュラリング４上の電極５を押しこんで肺動脈に接触させることができ、肺動脈内膜の許容可能なアブレーションを達成することができる。
【0111】
更に、端ぐりを可撓性端部３の遠端部上に作成することができ、その深さは、実際の必要性に応じて設定でき、好ましくは２～８ｍｍの範囲内の深さである。アニュラリング４の近端部は、細い接地端であってよく、細い接地端の外径は端ぐりの内径に合っている。細い接地端は、可撓性端部３に挿入可能であり、接着、溶接、または他の適切な手段、好ましくは紫外線硬化接着剤によって、可撓性端部３の遠端部に固定され得る。過剰量の接着剤を使用して、可撓性端部３の遠端部とアニュラリング４の近端部とを封止してもよい。
【0112】
図１は、多極同時肺動脈高周波アブレーションカテーテルの模式的な構造図を示す。アニュラリング４は、可撓性端部３の遠端部に配置され得る。アニュラリング４は、環状構造を有してよく、アニュラリング４の半径は形状記憶ワイヤの作用を受けてよい。
【0113】
アニュラリング４は複数の電極５を備えることができる。各電極５は、神経電気信号を抽出または検出し、温度を検知し、アブレーションを行うように構成され得る。電極５の数は、３～３０、好ましくは５～２０の範囲で変動可能である。電極５は、プラチナ―イリジウム合金、金、ステンレス鋼、またはニッケル合金からできている。電極直径は、概ね１．３～２．０ｍｍであってよく、電極５の長さは、概ね１．２～４ｍｍ、より適切には２～３．５ｍｍの範囲内であってよい。隣接する電極同士の端と端の間の空間は、適切には０．５～１０ｍｍ、より適切には１～５ｍｍの範囲内であってよい。
【0114】
プルワイヤ８は、好ましくはステンレス鋼またはニッケル―チタンで作製され得る。図２および図３に示すように、プルワイヤ８の遠端部は、中空キャビティ９を通ってアニュラリング４の近端部まで延在し、可撓性端部３の遠端部に固定され得る。可撓性端部３の遠端部にプルワイヤ８を固定するために使用する方法は、先行技術における任意の既知の方法であってよい。
【0115】
任意で、溝が可撓性端部３の遠端部に配置され得、コネクタ１１が当該溝内に配置され得る。コネクタ１１の一端がプルワイヤ８に接続され得、コネクタ１１の他端が形状記憶ワイヤ１２に接続され得る。紫外線硬化接着剤などの接着剤を溝に注入することによって、コネクタ１１は可撓性端部３の遠端部に固定され得る。
【0116】
プルワイヤ８の一部分が可撓性端部３内に延在し、プルワイヤ８の一部分がカテーテル本体１内に延在する。プルワイヤは、好ましくはコイルばね１３で被覆され得、コイルばね１３は、ばねスリーブ１４で被覆され得る。ばねスリーブ１４は、任意の適切な材料、好ましくはポリイミド材料から作製されてもよい。
【0117】
プルワイヤ８の近端部は制御ハンドル２上にまたは制御ハンドル２内に固定さえ得、制御ハンドル２は調整装置を備えることができる。調整装置はアニュラリング４の曲率または直径を調整するように構成され得る。
【0118】
図２および図３に示すように、リード線６は、リード線キャビティ１０を通ってアニュラリング４のリード線キャビティまで延在する。リード線６の遠端部は、電極５に接続され得る。リード線６の遠端部は、溶接によって電極５に固定され得る。いくつかの実施形態では、カテーテルは、電極５のそれぞれに対して１本のリード線６を含む。
【0119】
温度検知線７の遠端部は、電極５下に埋め込まれ得、温度検知線７の遠端部は接着、溶接、または他の適切な手段によって電極５に固定され得る。温度検知線７は、カテーテル本体１内へ入り、可撓性端部３のリード線キャビティ１０内に延在し、制御ハンドル２から外へ出て温度制御装置に接続され得る。いくつかの実施形態では、カテーテルは電極５のそれぞれに対して１本の温度検知線７を含む。
【0120】
カテーテルを使用する際は、制御ハンドル２を介してプルワイヤ８を操作して可撓性端部３を撓ませることができ、それによって、肺動脈の開口部といった所望のロケーションに使用者がアニュラリング４を位置づける際の制御が高められる。このとき、電極５は、肺動脈内膜上でアブレーションを行うために通電され得る。
【0121】
いくつかの実施形態による多電極設計は、アブレーションの有効性および安全性を改善でき、複数の電極による信号分析および好ましくは同時のアブレーションを達成できる。これにより、ターゲット精度を改善でき、アブレーション効果を適時に判断し、操作時間を短縮できる。例えば、所望のロケーションにアニュラリング４を置いた状態で、選択された部位においてアブレーションを行うように電極を個々に作動させることができる。これは有益である。なぜならば、以下に説明する治療のいくつかの方法において、ある解剖学的構造の全円周方向表面よりも小さい選択部位においてアブレーションを行えるからである。
【実施例0122】
多極同時肺動脈高周波アブレーションカテーテルは、制御ハンドル２と、カテーテル本体１と、アニュラリング４とを備える。制御ハンドル２は調整装置を備えることができ、カテーテル本体１は中空であり得、キャビティがカテーテル本体１内に配置され得る。１以上のリード線６と、温度検知線７と、プルワイヤ８とがキャビティ内に配置され得る。
【0123】
カテーテル本体の一端は可撓性であってよく、可撓性端部３はアニュラリング４に接続され得る。カテーテル本体の他端は制御ハンドル２に接続され得る。プルワイヤ８の一端が可撓性端部３に接続され得、プルワイヤ８の他端が制御ハンドルの調整装置に接続され得、調整装置はプルワイヤ３の張力を調整して可撓性端部の曲率を制御する。これにより、操作者は片手でハンドルを制御して可撓性端部３の曲率を容易に調整できるようになる。これにより、アニュラリング４の電極５は、肺動脈などの所望の解剖学的構造の内表面に押しつけられてより良く接触することができ、肺動脈内膜のアブレーションを強化することができる。
【0124】
形状記憶ワイヤ１２がアニュラリング４内に配置され得る。形状記憶ワイヤ１２の一端がアニュラリング４の先端まで延在でき、形状記憶ワイヤ１２の他端がアニュラリング４の根元を通ってカテーテル本体の可撓性端部３に固定され得る。
【0125】
アニュラリング４は電極を備えることができる。各電極５はリード線６と温度検知線７とに接続され得、神経電気信号を抽出または検出し、温度を検知し、アブレーションを行うように構成され得る。リード線６および温度検知線７はカテーテル本体１を通過して延在でき、制御ハンドル２に電気的に接続され得る。制御ハンドル２は外部の温度制御装置に接続され得る。
【0126】
アニュラリング電極５は、プラチナ―イリジウム合金、金、ステンレス鋼、およびニッケル合金材料からなる群から選択される材料で作製され得、その数は３～３０の範囲内であり、直径は１．３～２．０ｍｍの範囲内であり、長さは１．２～４ｍｍの範囲内であり、隣接する電極同士の間の端と端の間の空間は０．５～１０ｍｍの範囲内である。
【0127】
カテーテル本体の可撓性端部３は端ぐり３２を有し得る。アニュラリング４の根元の外径は端ぐり３２の内径に合っていてよい。アニュラリング４の根元は端ぐり３２に挿入かつ固定され得る。
【0128】
カテーテル本体の可撓性端部３は溝を備え得る。コネクタ１１が当該溝内に配置され得る。コネクタの一端がプルワイヤ８に接続され得、コネクタの他端が形状記憶ワイヤ１２に接続され得る。
【0129】
形状記憶ワイヤ１２は、０．２５～０．５ｍｍの範囲内の直径を有する、ニッケル―チタン合金、ステンレス鋼、またはチタンなどの形状記憶合金から作製され得る。アニュラリング４の直径は１２～４０ｍｍの範囲内にあってよい。好ましくは１０個の電極がアニュラリング上に配置され、電極の裸（露出）側の幅は０．７５ｍｍであってよく、その間の空間は５ｍｍであってよい。
【0130】
カテーテル本体の可撓性端部３は、３０ｍｍ～８０ｍｍの範囲内の長さを有する、フッ素、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアミド、およびポリイミドなどの医療用高分子材料から作製され得る。
【0131】
上記接続は、紫外線硬化接着剤を介して行われ得る。カテーテル本体の可撓性端部とアニュラリングとの間の接合部は、封止され得る。プルワイヤ８は、ステンレス鋼またはニッケル―チタン合金から作製され得る。プルワイヤ８はコイルばね１３で被覆されてよく、コイルばね１３は、ポリイミド材料で作製されたばねスリーブ１４で被覆され得る。
【実施例0132】
実施例３は実施例１および実施例２と同様であるが、相違点は、カテーテル本体内に配置された注入管２２と、１以上の電極５上に配置され、孔径１μｍを有する均一に分布された貫通孔１５（図４）の群と、を含み得る。注入管２２の一端がアニュラリング４を通って電極５に接続され得、それによって、電極５のそれぞれにおける貫通孔１５から流体が拡散する。例えば、アニュラリング４は、閉じた流体接続を形成するようにアニュラリング４の近端部と貫通孔１５との間に延在する少なくとも１つのルーメン２４を含むまたは画成してよい。そのような実施形態では、注入管２２の遠端部が、アニュラリング４内のルーメン２４の近端部に接続され得る。注入管２２の他端は、定流量ポンプまたは他の既知のポンプ等の輸液系に接続され得る。
【0133】
電極５が電流を生成すると、液体が自動的に貫通孔１５から拡散する。輸液される液体は生理食塩水であってよい。冷生理食塩水（４℃）灌流は局所温度を低下させる一助となり得る。電極が電流を生成すると、生理食塩水は自動的に貫通孔１５から拡散し、それによって局所温度が制御されて６０℃未満などの所望の温度になり、それによって血管内膜を保護することができる。
【0134】
図５はヒトの心臓と周囲の脈管構造とを示す模式図であり、これは、例えば肺動脈の除神経などであるがこれに限定されない、アブレーション治療を行うために図１～４のカテーテルが使用され得る、環境であってよい。いくつかの治療方法において、主肺動脈５０２ならびに左肺動脈５０４および右肺動脈５０６の内壁へのアクセスは、周知の手法を使用してカテーテルを大腿静脈内へ、上向きに下大静脈５０８（図５の左下の角）へと通すことによって達成され得る。そして、カテーテルは、上向きに押されて右心房５１０内へと入り、下向きに右心室５１２へと入り、肺半月弁５１４を上向きに通って、主肺動脈５０２の幹へと入る。本明細書では、主肺動脈（ＭＰＡ）５０２という用語は、肺半月弁５１４のところの、主肺動脈５０２の最上流端である主肺動脈の近端部から、主肺動脈の二分岐までを含む。ＭＰＡの遠位部分は、ＭＰＡ５０２の二分岐付近から左右の肺動脈（ＬＰＡ５０４、ＲＰＡ５０６）へと入るＭＰＡ５０２の部分を含む。
【0135】
同様に、ＲＰＡ５０６の近端部およびＬＰＡ５０４の近端部は、ＭＰＡ５０２の遠端部に接続された隣接するＬＰＡ５０４の端部およびＲＰＡ５０６の端部である。ＬＰＡ５０４およびＲＰＡ５０６に沿った遠位方向は、それぞれ、血流がＬＰＡ５０４およびＲＰＡ５０６を通って左右の肺へと向かう下流方向である。
【0136】
したがって、周知の手法を用いてカテーテルを使用して、ＭＰＡ５０２の近位部分および遠位部分ならびにＬＰＡ５０４およびＲＰＡ５０６の近位部分および遠位部分へのアクセスを提供することができる。
【0137】
図６は、肺動脈の「幹」の模式図である。本明細書では、ＭＰＡ５０２の「幹」は、少なくともＭＰＡ５０２の遠位部分ならびにＬＰＡ５０４およびＲＰＡ５０６の近位部分を含む。図６は、ＭＰＡ５０２からのＬＰＡ５０４およびＲＰＡ５０６の分枝点における気管分岐部６０２の模式描写も含む。
【0138】
以下に説明するように、本明細書で開示する本発明のうちの少なくともいくつかにおける局面は、イヌおよびヒトを含む特定の動物の肺動脈の幹が、ＭＰＡ５０２からＬＰＡ５０４およびＲＰＡ５０６へと延びる交感神経の集中した束を含み得ることを理解することを含む。例えば、ＭＰＡ５０２の前側、特にＭＰＡ５０２の遠位部分の近傍において、交感神経がより集中していることが発見されている。加えて、交感神経は、より集中しているこの領域から、ＬＰＡ５０４およびＲＰＡ５０６の近位部分の前側へと、二分岐していることが発見されている。これらの近位部分の領域において、より集中している交感神経は、上向きにそしてＬＰＡ５０４およびＲＰＡ５０６の後側へと延びていることも発見されている。
【0139】
したがって、本明細書で開示する本発明のうちのいくつかによれば、ＭＰＡ５０２の遠位部分ならびにＬＰＡ５０４およびＲＰＡ５０６の近位部分においてアブレーションが行われる。いくつかの実施形態では、アブレーションはこれらの構造の内壁の前側において優先的に行われる。いくつかの実施形態では、アブレーションは、ＭＰＡ５０２の近位部分の前側において、ならびにＬＰＡ５０４およびＲＰＡ５０６の近位部分の上側部分および前側において、例えば、ＬＰＡ５０４およびＲＰＡ５０６におけるＭＰＡ５０２の遠位部分のほぼ上側接続部位において、優先的に行われる。したがって、交感神経の除神経を高い成功率で達成でき、また、肺高血圧症の症状を高い成功率で減らすかあるいはなくすことができる。
【0140】
全ての血管壁が交感神経系および副交感神経系によって制御されることは広く認められている。特に、肺血管は知覚神経繊維によって神経支配されることが知られている。これまでの研究により、肺動脈に沿った交感神経のノルアドレナリン作動性神経支配密度はその近位セグメントで最も高くそして周辺部に向かって低くなることが、分かっている。これは、最も高い神経支配密度が最も小さい小動脈のレベルにおいて見つかる他の器官の動脈とは異なる、典型的な知見である。しかし、上述の研究の結論は、肺動脈における神経支配の同定が主に交感神経の刺激またはそれと同等の方法に基づいて行われる術に基づいており、直接的な証拠または交感神経繊維の他のロケーションは用いていない。しかし、直接標識手法を用いた肺動脈における交感神経の存在およびロケーションを同定するための手法を用いることにより、上述の研究の結論のいくつかが間違いであることが発見されている。
【0141】
具体的には、実験手順は、南京医科大学のＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓにより承認され、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓに準じて行われた。モンゴル犬（ｎ＝６、体重７．８±１．２ｋｇ）をＮａｎｊｉｎｇ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｎｔｅｒ（南京、中国）から入手した。動物は全て個室に入れ、２４℃、１２時間明るくし１２時間遮光するサイクルで、新鮮な食べ物と水を与えた。
【0142】
この研究では、イヌをペントバルビタールナトリウム（１ｋｇあたり６０ｍｇ、腹腔内注射）で麻酔した。胸部を切除し注意深く切開した。肺動脈全体を、外膜を傷つけないように特に注意しながら胸部から取り出した。一匹のイヌにおいて、肺動脈を、血流方向に沿って長手方向に主肺動脈の開口部（主肺動脈の近位部分）から左右の分枝に向かって切り開いた。異なるセグメント同士の間で肺動脈の表面に目視可能な差があるか否かを確認するために、バーニヤフォーカスカメラを使用して撮影した。
【0143】
５匹の他のイヌについて、立体顕微鏡のガイドの下で、微細顕微解剖ハサミを用いて、結合組織系を肺動脈から手で切り取った。この手順の間、外膜を剥がさないよう、また血管周囲の神経を傷つけないように、極めて注意深く行った。血管は、更に染色するために－７０℃で保管した。
【0144】
凍らせた血管を、パラフィンワックス内で処理し、４％パラホルムアルデヒド内で３０分間固定し、次いで、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）内で０．５％ポンタミンスカイブルー（Ｐｏｎｔａｍｉｎｅ Ｓｋｙ Ｂｌｕｅ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ）で３０分間インキュベートしてバックグラウンド蛍光を低減させた。次いで、これを、ＰＢＳ中４％正常ヤギ血清／０．３％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００のブロッキング溶液に入れ１時間室温に置き、次いで、チロシンヒドロキシラーゼに対するアフィニティー精製済みポリクローナル抗体（Ｔｅｍｅｃｕｌａ、カリフォルニア）を含むブロッキング溶液に入れ４℃で一晩おいた。次いで、血管セグメントをＰＢＳで洗い、二次抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、カリフォルニア）で１時間インキュベートし、再度洗い、ガラススライドに置いた。試料は、撮像の間、水和状態と血管の形態を保つためにＰＢＳに浸けたままにした。
【0145】
これまでの研究に基づき、交感神経は主に肺動脈の近位セグメントに局在すると考えらた。したがって、主肺動脈の遠位セグメント（長さ５ｍｍ）と左右の分枝の近位５ｍｍセグメントを選択して本研究における調査を行った。図６は、ＭＰＡの遠位部分の５ｍｍセグメントと、ＬＰＡおよびＲＰＡの５ｍｍ長の近位部分とを模式的例示するが、縮尺は比例していない。
【0146】
血管の横断方向の複数のスライス（厚さ２μｍ）を、１．６ｍｍ間隔でカットし、図８の標識（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２）に従って以下のように同定した。注意深くスライスの管腔の形態を血管輪郭と一致させ、神経のロケーションを正確に位置決めした。スライスは病理学者が検査した。
【0147】
各スライスの画像を立体顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ）を用いて記録（倍率４０ｘ～２００ｘ）し、１レベルにつき全部でいくつの交感神経束（ＳＰＮＤｓ）があるかを手で計算した。そして、全ての画像をＩｍａｇｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｉｍａｇｅ－ｐｒｏｐｌｕｓ ５．０）に入力し、軸索の領域の短径（μｍ）、長径（μｍ）、および全表面積（ＴＳＡ、μｍ ２ｘ１０ ３）を計算した。
【0148】
肺動脈は、イヌの胸部から取り出した後、繰返し生理食塩水で洗浄して血管の表面にある全ての血液を取り除いた。そして、主肺動脈の近位部分から幹を通って左右の分枝へ入る方向に沿って、血管全体をカットした。上述の写真（図７Ａ、７Ｂ）は、主肺動脈の前壁において、左肺動脈の開口部付近に明らかな隆起嚢胞７０２があったことを示している。隆起嚢胞７０２の部位は、肺動脈の他の領域と比べて、触ると固かった。
【0149】
肺動脈の二分岐部分の近傍において、遠位主肺動脈および左右肺動脈の近位部分の長さ５ｍｍのセグメントを調べた。各セグメントからの４つの横断方向のスライス（厚さ２μｍ、１．６ｍｍ間隔）を分析用に用意した。各スライス（「レベル」）を、反時計回り方向に沿って、左右の肺動脈では４つのサブセグメント（図９のＳ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４）に分割し、主肺動脈では６つのサブセグメント（図９のＳ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６）に分割した。
【0150】
これらのサンプルを調べると、左右の肺動脈の両方において、より多くのＳＰＮＤｓ１００２が後壁に確認されることが観察された。しかし、ＳＰＮＤｓ１００２の数は左肺動脈分枝においてＡ５レベルのＳ１サブセグメントで１．６±０．２であり、右肺動脈のレベルＡ１のＳ１サブセグメントでの１．２±０．２とは大きく異なっていた（ｐ＝０．０３３）。これに対して、主肺動脈（図１１）の前壁（Ｓ６）においてより多くのＳＰＮＤｓ１００２が標識され、レベルＡ９からＡ１２にかけて徐々に減少していた。
【0151】
主肺動脈における交感神経の軸索の短径および長径は、それぞれ８５±２μｍおよび１７５±１４μｍであった。それに対して、左肺動脈ではそれぞれ６５±３μｍおよび１０５±１２μｍであり、右肺動脈ではそれぞれ５１±２μｍおよび８６±８μｍであり、主肺動脈とＬＰＡおよびＲＰＡとの間では軸索の表面積に大きな差があった（図９）。
【0152】
上述の観察の結果に基づき、図１２および図１３に模式的に示したように、イヌにおいては、交感神経は主肺動脈の前壁に沿ってより集中して分布し、左右の肺動脈へと延び、そして上向きに延び、そして左右の肺動脈の後壁に向かって延びる、と判断された。
【0153】
更に、ＭＰＡのレベルＡ９のサブセグメントＳ６（図１１）（倍率２００ｘ）を調べると、交感神経の束または主束は主肺動脈の遠位部分の前壁の略中央から出発することと、この主束が左右の肺動脈に二分岐することとが分かった。
【0154】
この発見は、肺動脈のより効果的な除神経の根拠を提供する。例えば、主肺動脈および左右の肺動脈の一部分のみを選択的にアブレーションすることによって、不必要に組織を損傷することを低減しつつ除神経のより高い成功率を達成することができる。そのような除神経は以下に説明するような肺高血圧症などの疾患の治療に多大な恩恵をもたらし得る。
【0155】
肺高血圧症疾患に関しては、肺が、交感神経幹の最初の５つの胸神経節（星状神経節を含む）ならびに中頚および下頚にある主交感神経細胞からの軸索を受けていることは周知であり、脈管構造が肺における主たる交感神経のターゲットである。交感神経の刺激は、肺血管抵抗を増大させ、コンプライアンスを低下させる。これはａアドレナリン受容体、主にａ１サブタイプ、を介してノルアドレナリンによって仲介される。
【0156】
これまでの研究により、１つの神経終末から多重の伝達物質が放出されることが確認されており、この伝達物質の多重性が、「古典的」伝達物質の薬理学的遮断のみでは神経刺激により誘発される効果を効果的に消失させることができないことの理由になるかもしれない。上記説明した本研究により、左右の肺動脈の近位のセグメントにおいては、遠位の基底の幹におけるよりも、肺幹に沿った交感神経の除神経をより成功させることができる、という概念がサポートされる。更に、経皮的な肺の除神経（ＰＡＤＮ）術は、葉間動脈において片側バルーン閉塞によって誘発される肺抵抗および肺圧力を低下させる可能性がある。しかし、今までは、肺動脈幹における交感神経の分布を示すデータがなかった。したがって、ＰＡＤＮ術を成功させるためには、交感神経の位置を正確に把握することが重要である。本研究では、交感神経の非常に大きな束が、左右の肺動脈の後壁へと二分岐する、主肺動脈の遠位部分の中～前壁において確認された。これらの結果は、上述した動物を用いた研究で示唆されたように、特に肺の主たる二分岐の遠位部分ならびにＬＰＡおよびＲＰＡの近位部分周辺において例えばＰＡＤＮ術などにより１回以上のアブレーション術を行えば、より良い結果がもたらされかつ除神経をより成功裏に行えそうである、ことを示唆している。
【0157】
なお、交感神経のノルアドレナリン作動性神経支配密度は、肺外かつ門部の血管（動脈および静脈両方）において最も高く、そして周辺部に向かって低下する。これは、最も高い神経支配密度が最も小さい小動脈のレベルで見出される他の多くの器官と比べて、顕著に異なる点である。そのような分布は、交感神経のノルアドレナリン作動性の軸索が肺内へと到達する程度に従って、種ごとに異なる。モルモット、ウサギ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびヒトにおいては、最小で直径５０μｍまでの小動脈が神経支配されているのに対し、ラット、マウス、ハリネズミ、およびアナグマでは、ノルアドレナリン作動性の神経支配は肺近くで止まっている。
【0158】
ノルアドレナリン作動性およびＮＰＹ含有線維の広範なネットワークが複数の種の肺動脈周辺で確認されているが、共存の程度を評価するために二重標識手法を使用している研究はごくわずかである。モルモットでは、肺動脈および静脈を神経支配しているほぼ全てのノルアドレナリン作動性線維がＮＰＹを含んでおり、更に、オピオイドファミリーの１つの神経ペプチドであるダイノルフィンを含んでいる。この点において、肺血管神経支配は、同一種における皮膚動脈の神経支配とは明らかに異なっており、ノルアドレナリン、ＮＰＹ、およびダイノルフィンの３つの異なる組合せが交感神経の軸索によって使用される。これらの集団のそれぞれは、皮膚内の動脈ツリーの特定のセグメントに限定されている。それでもなお、ノルアドレナリン作動性およびＮＰＹ含有線維は肺において１：１にならない。なぜなら、ＮＰＹと血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）とを含むがノルアドレナリンは含まない、モルモット肺動脈および静脈を神経支配する軸索の小集団があるからである。この低頻度の線維集団が、モルモット肺へと突出する非ノルアドレナリン作動性の神経細胞を示しているのか、他の系から出発しているのかは、まだ明らかにされていない。
【0159】
上記説明した本研究は、肺動脈幹を様々なレベルで連続的にスライスして行われたものであるが、神経のより大きな束が主肺動脈の前壁により局在しそしてＬＰＡおよびＲＰＡの後壁に沿って左右の肺動脈へと二分岐することを、実証している。上記研究はイヌの解剖学的構造に対して行われた。
【0160】
本方法および本装置で治療可能な疾患のうちの１つは、特発性肺動脈高血圧（ＩＰＡＨ）である。ＩＰＡＨは、平均肺動脈圧（ＰＡＰ）および肺血管抵抗（ＰＶＲ）の上昇によって特徴づけられる。ＩＰＡＨの病因は、局所的に産生された血管拡張物質と血管収縮物質との間の不均衡によるものと信じられてきた。最近の研究により、血管壁の再構築も上昇したＰＶＲに寄与することが実証されている。ＩＰＡＨの仲介および進行における神経反射の役割は特に調査されていない。上述した本動物研究は、ＰＡＤＮ術は、葉間セグメントではバルーン閉塞によって誘発されたＰＡＰの上昇を低減または完全に消失できるが基底の幹ではできないことを、実証している。
【0161】
本研究の更なる局面において、ヒトでの研究を行った。登録前に２１人の患者全員に、利尿剤（ヒドロクロロチアジド、用量１２．５ｍｇ～２５ｍｇ、１日１回および／またはスピロノラクトン、用量２０ｍｇ～４０ｍｇ、１日１回）と、ベラプロスト（１２０ｍｇ、１日４回）（表１）とを、シルデナフィル（２０ｍｇ、１日３回）またはボセンタン（１２０ｍｇ、１日２回）またはジゴキシン（０．１２５ｍｇ、１日１回）のいずれかと共に投与した。患者の機能的能力を６分間歩行試験（６ＭＷＴ）により判定し、次いで、Ｂｏｒｇスケールを用いて呼吸困難を評価した。６ＭＷＴは、ＰＡＤＮ術の後、１週間、１か月、２か月、および３か月で行った。安静時および運動時のＷＨＯ分類は、本研究の設計を知らない内科医が記録した。
【0162】
術後、１週間、１か月、２か月、および３か月で心エコー検査を行った。心エコーの研究は、標準イメージングトランスデューサー付きＶｉｖｉｄ ７超音波システム（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ Ｔｕｒｎｐｉｋｅ、コネチカット、米国）を使用して行った。心エコーは全てＭｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙで行い解釈した。測定は全て米国心エコー図学会の推奨事項に従って行った。最低３つの連続する拍動（心房細動の場合は５拍動）を含むデジタル心エコーデータを取得し保存した。ＲＶ収縮期圧は、肺動脈弁狭窄がない場合には収縮期ＰＡＰと等しい。収縮期ＰＡＰは、右心房（ＲＡ）圧と収縮期のＲＶ―ＲＡ圧勾配との和に等しい。ＲＡ圧は、下大静脈の心エコーの特徴に基づき推定し、標準値を割り当てた。ＲＶ―ＲＡ圧勾配は、修正ベルヌーイ式を用いて４ｖｔ
２と算出された。式中、ｖｔはｍ／ｓで表した三尖弁逆流の速度である。平均ＰＡＰを、ｍ／ｓで表した肺動脈弁逆流の速度に従って推定した。三尖弁可動域指標（ＴＥＩ）を（Ａ－Ｂ）／Ｂと定義し、式中、Ａは三尖弁環状拡張期速度の終わりと始まりとの間の時間間隔であり、Ｂは三尖弁環状収縮期速度の持続時間（またはＲＶ駆出時間）である。患者のＰＡコンプライアンスは、一回拍出量を脈圧（収縮期ＰＡＰ－拡張期ＰＡＰ）で割ったものとして算出した。
【0163】
ＲＡ、ＲＶ、およびＰＡから血行動態測定および血液酸素圧／飽和判定を、ＰＡＤＮ術の前および直後に行った。これらの測定を２４時間ごとおよび３か月ごとに繰返した。
【0164】
７Ｆフローディレクテッド―スワン・ガンツカテーテル（１３１ＨＦ７、Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐ．、Ｉｒｖｉｎｅ、カリフォルニア）を内頸静脈または鎖骨下静脈に挿入した。安静時ＲＡ圧、ＲＶ圧、収縮期／拡張期／平均ＰＡＰ、肺動脈閉塞圧（ＰＡＯＰ）、心拍出量（ＣＯ）（温度希釈法使用）、および混合静脈血酸素飽和度の測定値を記録した。次いで、ＰＶＲ［＝（平均ＰＡＰ－ＰＡＯＰ）／ＣＯ］と肺内外勾配（ＴＰＧ＝平均ＰＡＰ－ＰＡＯＰ）とを算出した。測定値の全ては呼気の終了時に記録した。５つの判断基準を使用してＰＡＯＰ測定値が有効であるか否かを評価した。すなわち、（１）ＰＡＯＰが拡張期ＰＡＰ未満であった；（２）軌跡が心房圧波形に匹敵した；（３）蛍光透視画像が膨張後定常状態のカテーテルを示していた；（４）カテーテル内に自由な流れが存在した（フラッシュテスト）；および（５）高度に酸素を含んだ血液（毛細管）が閉塞位置の遠位部分から得られた。ＰＡＯＰ測定値が信頼できない場合、そのＰＡＯＰではなく、左室拡張末期圧を測定して使用した。酸素圧および酸素飽和の測定のために、ＳＶＣと肺動脈とからの血液サンプルを得た。５０℃超の温度を使用し、６０～１２０秒間８～１０Ｗの電気負荷をかけることにより、例えば図１４Ｂに示すように、収縮期ＰＡＰおよび平均ＰＡＰにおいて特に大きな低下が達成された。
【0165】
ＰＡＤＮ術は、専用７．５Ｆマルチファンクション（温度センサおよびアブレーション）カテーテルを用いて行った。このカテーテルは、図１～４に例示したカテーテルの一実施形態であるハンドル２（図１５Ａ）とカテーテルシャフト３との２つの部品を備える。図１５Ａのカテーテルは、事前搭載された１０個の電極５（Ｅ１～Ｅ１０）を備える先細り（５Ｆまで）アニュラリング４を有する。これらの電極５は、それぞれ２ｍｍ間隔で離間されているが、他の間隔も使用できる。以下における記述のために、電極５には図１５Ｂに示すように番号が振られており、最も遠位の電極５は電極Ｅ１であり、最も近位の電極５は電極Ｅ１０である。
【0166】
図１～４を参照して上記説明したように、アニュラリング４または（「円形チップ」）は、所望の外径を有するように図１５Ｂおよび図１で例示した円形などの環状／円形になるように付勢されるように構成され得る。例えば、様々な実施形態では、アニュラリング４は、２０ｍｍ、２５ｍｍ、３０ｍｍ、３５ｍｍ、４０ｍｍ、４５ｍｍの外径、または他の直径を有する円形へと付勢されるように構成され得る。加えて、図１のカテーテルを含むキットが、上述したような複数の異なる外径または他の直径へと付勢されるように構成された、複数の異なるアニュラリング４を含み得る。
【0167】
コントローラまたは「接続箱」がアブレーションエネルギーを提供するためにカテーテルのハンドル２に接続され得る。例えば、アブレーションコントローラ１００が、電極Ｅ１～Ｅ１０のそれぞれにアブレーションエネルギーを提供するように構成され得る。したがって、いくつかの実施形態では、コントローラ１００は、使用者が全ての電極Ｅ１～Ｅ１０の作動させることを選択できるように、または個々の電極Ｅ１～Ｅ１０を１度に１個ずつ選択的に作動させることができるように、構成されたセレクタノブ１０２を含む。
【0168】
したがって、いくつかの実施形態では、図１５Ｄに例示するように、セレクタノブ１０２は位置インジケータ１０４を含む。位置インジケータ１０４は、ノブ１０２を回転することによって、電極Ｅ１～Ｅ１０に対応する印に合わすことができる。例示した実施形態では、コントローラ１００上の印は、番号１～１０ならびに「ＯＦＦ」の位置および「なし」の位置を含む。いくつかの実施形態では、接続ケーブル１０６は、複数のワイヤを含み得る。これら複数のワイヤは、例えば、図１～４を参照して上述したリード線６に相当する１０本のワイヤであり、各ワイヤが個々にそれぞれの電極Ｅ１～Ｅ１０に接続されている。
【0169】
コントローラ１００は、ＲＦエネルギーの源と電極Ｅ１～Ｅ１０のうちの所望の１つとの間に電気接続を形成するための物理的スイッチを含み得る。電極（図示せず）を上記ノブ１０２に直接接続し、この電極の周りに更なる接点（図示せず）をコントローラ１００上の１～１０の位置にほぼ対応させて配置してもよい。これにより、ノブ１０２を回転すれば、内部電極（図示せず）が、位置１～１０のそれぞれに合わされた接点に接続される。
【0170】
コントローラ１００は、コントローラ１００上の対応する位置（１～１０）に位置インジケータ１０４を合わすことによって回路が形成されると、所望量のアブレーションエネルギーを提供し、それによって、電極Ｅ１～Ｅ１０のうちの選択された１つに電気エネルギーを送達し、それによって、電気エネルギーが、選択された電極５を通って、当該選択された電極に接触している任意の導電性材料へと送られるように、構成され得る。
【0171】
例えば、ＰＡＤＮ術の間、電極Ｅ１～Ｅ１０は肺動脈幹の内壁に接触することができ、それによって、電極Ｅ１～Ｅ１０のうちの１つから電気エネルギーが肺動脈の内壁の組織を通って流れるようにすることができる。これについては以下に更に詳しく説明する。
【0172】
いくつかの実施形態では、図１５Ｄを参照して、コントローラ１００は、複数のポートを含み得る。例えば、コントローラ１００は、カテーテルポート１２０を含み得る。カテーテルポート１２０は、アニュラリング４へ生理食塩水の流れを提供する目的でアニュラリングに対して流体接続を形成するように構成され得る。コントローラ１００はまた、アブレーション術に関して使用される任意の既知の高周波発生器に接続されるように構成された、ＲＦポート１２２を含み得る。
【0173】
加えて、コントローラ１００は、標準ＥＣＧ監視機器に接続するように構成された「ＥＣＧ」ポート１２４を含み得る。したがって、いくつかの実施形態では、接続ケーブル１０６は、ＲＦポート１２４を介してデータを送信するためのワイヤまたは導管も含み得る。
【0174】
したがって、いくつかの構成では、ＲＦポート１２２はＲＦエネルギーの源（図示せず）に接続され得る。１本以上のワイヤ（図示せず）が、セレクタノブ１０２に接続された電極の端部上の接点にポート１２２を接続できる。加えて、１０本のワイヤ（図示せず）は、ＲＦ電気エネルギーを電極Ｅ１～Ｅ１０へ送達するように構成され得る。電極Ｅ１～Ｅ１０のそれぞれは、セレクタノブ１０２の周辺部に配置されたセレクタ位置１～１０に関連付けられた接点（図示せず）に接続され得る。
【0175】
したがって、回転するセレクタノブ１０２に接続された電極は、位置１～１０のそれぞれに関連付けられた電気接点に接触するように動かされ得、それによって、ポート１２２を介してコントローラ１００に入る電気エネルギーを当該関連付けられたリード線６へと接続する回路を形成し、電気エネルギーを所望の電極Ｅ１～Ｅ１０へ伝導することができる。
【0176】
したがって、具体的には、位置インジケータ１０４がコントローラ１００上の位置１に合うようにセレクタノブ１０２が回されると、ＲＦポート１２２からの電気エネルギーが、関連付けられたリード線６を介して電極Ｅ１へ伝導される。インジケータ１０４を、コントローラ１００上の他の位置に合わせれば、それらの他の位置に関連付けられた他の電極へ電気エネルギーが伝導される。
【0177】
いくつかの実施形態では、肺高血圧症を治療するための方法は、血管造影を使用して患者の肺動脈幹の位置を同定する工程を含み得る。例えば、ベースライン肺動脈血管造影は、主肺動脈から左右の肺動脈への肺動脈二分岐の位置を同定するために行われ得る。
【0178】
加えて、ベースライン肺動脈血管造影は、アブレーションが望まれる肺動脈幹の部分の直径を求めるために使用され得る。したがって、アニュラリング４の適切な直径は、上述した肺動脈幹の求められた直径に基づいて決定され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ターゲットの解剖学的構造の直径よりわずかに大きい付勢された直径を有するアニュラリング４を使用して、電極５とターゲットの解剖学的構造の内表面との接触を強化することができる。したがって、例えば、アニュラリング４が鞘１６０２から出て肺動脈幹のターゲット部分の内径よりわずかに大きい外径を有する付勢された円周方向構成へと拡張されると、アニュラリング４の付勢は、電極５を押しつけてターゲット組織に接触させる際の一助となる。
【0179】
いくつかの実施形態では、図１６Ａ～１６Ｈを参照して、ある方法は、カテーテルを肺動脈幹内に位置づける工程を含み得る。例えば、図１６Ａに示すように、鞘１６０２は、大腿静脈を介して挿入され、主肺動脈へと進められ得る。図１および図１５Ａ～１５Ｅに例示したカテーテルなどのカテーテルが、図１６Ａに示す鞘１６０２に沿って、肺動脈幹のロケーションへと進められ得る。
【0180】
カテーテルの遠端部を正しく維持した状態で、鞘１６０２を引き戻すことができる。アニュラリング４を形成するカテーテルの部分を肺動脈幹内に保持した状態でカテーテルの位置を維持するために、カテーテルを押すことが必要かもしれない。
【0181】
図１６Ｂに例示するように、アニュラリング４が鞘１６０２から離されると、アニュラリング４は、自己がうけている付勢による形と直径とをとることができる。
【0182】
ハンドル２を時計回り方向へわずかに回転し押すことにより、アニュラリング４を、例えば入口部などの左肺動脈の近位部分に位置づけることができる。いくつかの実施形態では、この初期位置は、図１６Ｄに例示するように、左肺動脈の開口部からほぼ５ｍｍの範囲内に、または２ｍｍの範囲内にあってよい。
【0183】
アニュラリング４の向きを観察することにより、所望の１または複数の電極Ｅ１～Ｅ１０を選択的に通電させて、左肺動脈の内表面における所望のロケーションでアブレーションを行うことができる。例えば、いくつかの実施形態では、左肺動脈の、および左肺動脈の入口部の２ｍｍまたは５ｍｍ内といった左肺動脈の小近位部分の、少なくともいくらかの交感神経の除神経を達成するために、左肺動脈の後壁を選択的にアブレーションすることがより効果的な場合がある。
【0184】
そして、アニュラリング４を例えば二分岐領域におけるように主肺動脈の遠位部分へと再度位置けるためにハンドル２を回転し引き戻すことによって、アニュラリング４を例えば反時計回り方向に回転することができる。例えば、いくつかの実施形態では、図１６Ｅに例示するように、アニュラリング４を肺動脈幹内の二分岐の約５ｍｍ以内に位置づけることができる。そして、所望の１または複数の電極Ｅ１～Ｅ１０を使用して、アブレーションを行うことができる。
【0185】
例えば、そのように位置づけた状態で、選択された１または複数の電極Ｅ１～Ｅ１０を通電して、主肺動脈の遠位部分の所望の交感神経の除神経を達成することができる。いくつかの実施形態では、優先的に主肺動脈の遠位部分の前壁においてアブレーションを行うことが望ましい。
【0186】
加えて、ハンドル２を更に回転し押すことにより、アニュラリング４を例えば入口部などの右肺動脈の近位部分に位置づけることができる。いくつかの実施形態では、この位置は右肺動脈の入口部の５ｍｍ以内であってよい。更に、いくつかの実施形態では、この位置は、右肺動脈の入口部の２ｍｍ以内であってよい。
【0187】
アニュラリング４をそのように位置づけた状態で、所望の１または複数の電極Ｅ１～Ｅ１０を通電して、右肺動脈の近位部分における少なくともいくらかの交感神経の除神経を達成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、右肺動脈の後壁に焦点を当てることが有益な場合がある。
【0188】
いくつかの実施形態では、肺高血圧症を治療するための方法は、上述した３つの位置に対応する血管内表面と電極Ｅ１～Ｅ１０との間の適切な接触を確認する工程を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、そのような確認は、ハンドル２を回転しようとしたときに手に強い抵抗を感じたか否かを判断することにより行われ得る。加えて、アニュラリング４を遠位方向に進めることができず、結果として図１６Ｇに例示するようなカテーテルの変形が生じるか否かを、または、近位方向へ引き戻すのが容易く、結果として図１６Ｈに例示するカテーテルの変形が生じるか否かを、判断することができる。加えて、血管造影確認を用いて確認を行ってよい。
【0189】
アニュラリング４が、所望通り、例えば図１６Ｄ、図１６Ｅ、および図１６Ｆに例示する位置に、位置づけられた後、少なくとも１つの電極Ｅ１～Ｅ１０を通電してアブレーションを行うことができる。例えば、いくつかの実施形態では、肺高血圧症を治療するための方法は、電極Ｅ１～Ｅ１０のそれぞれを順次通電することを含み得る。
【0190】
加えて、いくつかの実施形態では、肺高血圧症を治療するための方法、または、肺の除神経を行うための方法は、電極Ｅ１～Ｅ１０のロケーションをずらすようにアニュラリング４を再度位置づけ、次いで電極Ｅ１～Ｅ１０の全ての通電を繰返す、工程を含み得る。したがって、当該関連付けられた血管の内表面全体の更に完全な除神経が達成できる。
【0191】
いくつかの実施形態では、任意の所望のエネルギーレベルまたは温度を使用して、上述した電極Ｅ１～Ｅ１０を用いたアブレーションを行うことができる。例えば、いくつかの実施形態では、５０℃超の温度で６０～１２０秒間８～１０Ｗの電気負荷をかけて、アブレーションを行うことができる。加えて、いくつかの実施形態では、肺高血圧症を治療するための方法または肺動脈の交感神経の除神経を行う方法は、患者は麻酔をかけられているが意識のある状態で、行うことができる。したがって、患者が耐え難い胸部痛を訴えた場合には、アブレーション術を中止することができる。
【0192】
いくつかの実施形態では、本方法を行う間中、ＥＫＧおよび血行動態圧を監視し連続的に記録することができる。上記説明に従って行われた研究では、成功は、平均ＰＡＰ≧１０ｍｍＨｇ（スワン・ガンツカテーテルにより測定）の低下として定義された。研究の間、合併症は起こらなかった。加えて、患者を、ＰＡＤＮ術が行われた後少なくとも２４時間、冠疾患集中治療室（ＣＣＵ）内で監視した。
【0193】
例えば、本明細書で開示する方法のいくつかの実施形態では、専用７．５Ｆトリプルファンクションカテーテル（Ａ）を使用でき、このカテーテルは、１０個の電極５を有する先細りアニュラリング４を含み得る（各電極は０．７５ｍｍ電極幅を有し、２ｍｍずつ離間されており、事前搭載されている）。電極は、接続ケーブル１０６と接続箱／コントローラ１００とに接続されている。コントローラ１００の表面上にはノブ１０２（図１５Ｄ）の１０個の位置があり、それぞれは、アブレーションカテーテルのアニュラリング４上の電極Ｅ１～Ｅ１０のうちの１つに関連付けられている。システム全体がセットアップされた後ノブ１０２を所望通り回転することによって、順次アブレーションを行うことができる。特定の実施形態では、アブレーションを１つの電極から他の電極へと切り替えながら、アブレーションを中断する。
【0194】
いくつかの実施形態では、肺動脈除神経を行うための方法、または主肺動脈の遠位部分の原発性ＰＡＨアブレーション治療方法は、優先的にその前側において行われ得る。例えば、いくつかの実施形態では、図１７Ａに示すように、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、およびＭ５の位置でアブレーションを行うことができる。
【0195】
図１７Ａを続けて参照すると、Ｍ１の位置は、主肺動脈の遠位部分における「６時」の位置である。Ｍ３の位置とＭ５の位置は、それぞれ、主肺動脈の前壁が左右の肺動脈へつながる部位である。Ｍ２の位置とＭ４の位置は、主肺動脈の遠位部分の前側における「５時」の位置と「７時」の位置である。
【0196】
いくつかの実施形態では、図１７Ｂを参照して、左右の肺動脈における交感神経の除神経は、優先的に、左肺動脈の近位部分の前壁のほぼ中央（Ｌ１）において、および、左肺動脈における主肺動脈の遠位部分のほぼ上側接続部位（Ｌ２）において、行われ得る。
【0197】
同様に、右肺動脈の肺の除神経を行う方法を実施している間、アブレーションは、優先的に、右肺動脈の近位部分の前壁のほぼ中央における点（Ｌ３）、および、右肺動脈と主肺動脈の遠位部分のほぼ上側接続部位（Ｌ４）において、行われ得る。
【0198】
いくつかの実施形態では、交感神経の除神経は、例えば、肺管動脈（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｕｃｔ ａｒｔｅｒｙ（ＰＤＡ））１８０２に関連する肺高血圧症の治療のために、行われ得る。例えば、図５に示すように、肺管動脈は、通常、下行する大動脈を左肺動脈５０４に接続する。この解剖学的構造により、左肺動脈は右肺動脈に比べて非常に大きいものであり得る。
【0199】
したがって、いくつかの実施形態では、アブレーションは、図１８Ａの「レベルＡ」として示される、左肺動脈と肺管動脈との間の接続部に対して近位である位置で、行われ得る。したがって、図１６Ａ～１６Ｈを参照して上述した手法を用いて、アニュラリング４を、図１８Ｂの「レベルＡ」に対応する位置に、位置づけることができる。そして、そのロケーションにおいて、左肺動脈の内壁の一部または全部の周囲で、アブレーションを行うことができる。
【0200】
いくつかの実施形態では、アブレーションは、優先的に、肺管動脈の近端部に対して近位の、左肺動脈の前壁において行われ得る。例えば、アブレーションは、部位Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３、Ｌ１４として示されるような４つ以上の部位において、行われ得る。図１８Ｂに例示するように、位置Ｌ１１は、「１２時」に対応し、位置Ｌ１２は「２時」に対応し、位置Ｌ１３は「３時」に対応し、位置Ｌ１４は「６時」に対応している。他の位置もまた使用可能である。
【0201】
【0202】
いくつかの実施形態では、交感神経の除神経のための方法は、一側性慢性血栓塞栓症から生じる肺高血圧症を治療するために使用され得る。例えば、一側性ＣＴＥＨの患者は閉塞した右肺動脈を有し得る。例えば、患者の中には、図１９Ａの左側に例示するように、ＲＰＡが非常に肥大していることがあり得る。図１８Ｂを参照して上述した方法と同様に、アブレーションは、図１９Ａで「レベルＢ」として示される位置において行われ得る。アブレーションは、レベルＢの位置または他の位置において右肺動脈の内表面に沿って１または複数のロケーションで行われ得る。加えて、アブレーションは、優先的に、レベルＢの位置において右肺動脈の前壁に沿って複数の点において行われ得る。
【0203】
例えば、図１９Ｂに示された位置は、「１２時」に対応する位置Ｌ２１、「２時」に対応する位置Ｌ２２、「３時」に対応する位置Ｌ２３、および「６時」に対応する位置Ｌ２４であると考えることができる。加えて、いくつかの実施形態では、アブレーションはまた、図１７Ａに例示する位置Ｍ１～Ｍ５、ならびに図１７Ｂに例示する位置Ｌ１およびＬ２においても行われ得る。
【0204】
図２０を参照して、肺高血圧症の治療の更なる実施形態は、上述した実施形態のいくつかにおけるよりも少ないアブレーション部位において、肺動脈幹の部分を選択的にアブレーションすることを含み得る。例えば、図２０は、図２１で示したアブレーション部位の「レベルＣ」を示す。
【0205】
図２１を参照して、図２０に示した「レベルＣ」の拡大模式図が、複数のアブレーション部位ｂ１、ｂ２、ｂ３を示している。これらのアブレーション部位は、主肺動脈の上端の左側側壁に対して近位であり、左肺動脈の近位部分の下壁に対して近位であり、かつそこでこれらの部分が合流している、肺動脈幹の部分においてグループ化されている。例えば、図２１に例示するように、アブレーション部位ｂ１は、主肺動脈の遠端部のほぼ左側面頂端に位置しており、この頂端が、左肺動脈の近端部の下壁に続いている。加えて、アブレーション部位ｂ２、ｂ３は、図２０で示される「レベルＣ」に沿ってまたはほぼ沿って、アブレーション部位ｂ１の前側および後側にそれぞれ位置している。これらのアブレーション部位ｂ１、ｂ２、およびｂ３は、主肺動脈の遠端部の左側面側における交感神経の特定の束クラスターをアブレーションするために、ターゲットとされ得る。これらの束クラスターは、肺動脈弁５１４（図５）の上、ほぼ５ｍｍにあり得るが、気管分岐部６０２（図６）の下である。
【0206】
図２２Ａは、図１および図１５Ｂを参照して例示および上述したアニュラリング４の更なる実施形態を例示する。図２２Ａに例示するアニュラリング４の実施形態は、参照符号２０４で示されている。図２２Ａに例示するアニュラリング２０４は、アニュラリング４に関して上述した説明に従って構築することができ、以下に説明する差異に関する点を除いては、手持ち式装置１（図１）と共に使用することができる。
【0207】
図２２Ａに示すように、アニュラリング２０４は、上述したアニュラリング４に含まれるのよりも少ない数の電極を有し得る。この例示した実施形態では、アニュラリング２０４は、５つの電極２００、２０５、２０６、２０８、２１０を含む。加えて、アニュラリング２０４は、配備／弛緩状態にあるときに卵形となるように（または卵形に付勢されるように）構成される。配備／弛緩状態においては、アニュラリング２０４は実質的に平面状であってもよい。また、配備／弛緩状態においては、アニュラリング２０４は、アニュラリング２０４に接続されたカテーテル本体の可撓性端部３の部分に対して、実質的に直交、または垂直であってもよい。図２２Ａに例示するように、配備状態では、アニュラリング２０４は、直径Ｄ１をその長軸に沿って有することができる。直径Ｄ１は、アニュラリング２０４の短軸に沿った第２の直径Ｄ２より大きい。そのような構成により、アニュラリング２０４は配備状態で卵形となる。アニュラリング２０４の電極２００、２０５、２０６、２０８、２１０は、図２２Ａに示す寸法または他の寸法を有する空間におけるサイズを有してよい。また、特定の実施形態では、アニュラリング２０４は、楕円形であってもよく、任意で実質的に平面状であってもよい。任意で、そのような楕円形リングは完全なループでなくてよい。例えば、アニュラリング２０４の遠端部は、３６０度曲がってアニュラリングの近端部まで戻らなくてもよいが、３６０度未満の角度で曲がっていてもよい（例えば、２７０度～３５９度の角度で曲がるなど）。特定の実施形態では、アニュラリングの近端部は、３６０度曲がってアニュラリング２０４の近端部まで戻らないことにより、図２２Ａに例示するように３ｍｍの距離を置いて離間していてもよい。
【0208】
図２２Ａを続けて参照して、電極２０６、２０５、２０８は、図２１を参照して上述したアブレーション部位ｂ１、ｂ２、ｂ３に対応する肺動脈の選択的アブレーションを提供するように、配置され、そのサイズが決められ得る。更に、電極２０６、２０５、２０８は、異なるサイズを有し得る。いくつかの実施形態では、電極２０６は、部位ｂ１の除神経が可能な構成およびサイズを有し、電極２０５、２０８より大きくてよい。更に、いくつかの実施形態では、電極２０５は、電極２０８より大きくてよい。例えばｂ１におけるアブレーション用の電極２０６は長さが４ｍｍであってもよく、その一方で、ｂ２におけるアブレーション用の電極２０５は長さが３ｍｍであってもよく、ｂ３におけるアブレーション用の電極２０８は長さが２ｍｍであってもよい。他の配置、構成、およびサイズもまた使用可能である。ｂ１におけるアブレーション用の電極２０６は、直径Ｄ１の端に位置する、および／またはアニュラリング２０４の長軸の頂点をまたいで配置されいてもよい。
【0209】
図２２Ａを続けて参照して、アニュラリング２０４は、複数のサイズで構築され得る。例えば、図２２Ａは、アニュラリング２０４の５つの異なるサイズに対して使用可能な直径Ｄ１、Ｄ２の例を含む。これら５つの異なるサイズ用の直径Ｄ１、Ｄ２は以下に挙げる直径（単位ミリメートル）の対で組み合わせることができる。すなわち、フォーマット（Ｄ１，Ｄ２）：（２５，２０）、（３０，２５）、（３５，３０）、（４０，３５）、および（５０，４５）である。このように、いくつかの実施形態では、直径Ｄ１は直径Ｄ２よりも５ｍｍ大きい。他のサイズおよび比率もまた使用可能である。
【0210】
少なくとも幾人かの患者においては、肺動脈（ＰＡ）の交感神経の衰弱は殆ど左近位ＰＡ付近に集中していることが知られている。右ＰＡの交感神経の衰弱は比較的少ない可能性がある。迷走神経は（ＰＡから見て）交感神経へと深く延び得る。
【0211】
いくつかの実施形態では、上述したように、ＰＡ高血圧（ＰＡＨ）の効果的な低下は、左側のみの、ほぼ、図２１を参照して示したロケーションｂ１、ｂ２、ｂ３におけるような３つの部位においてアブレーションをおこなうことにより、達成できる。更なるアブレーションは省略できる。したがって、いくつかの実施形態では、アブレーションロケーションｂ１、ｂ２、ｂ３においてまたはその近傍で、アブレーションを行うことができ、更なるアブレーションは回避または省略できる。
【0212】
【0213】
図２２Ｂに例示するように、配備状態では、アニュラリング２２０は、その長軸に沿った直径Ｄ３を有し得る。直径Ｄ３は、アニュラリング２２０の短軸に沿った第２の直径Ｄ４よりも大きい。そのような構成により、アニュラリング２２０は、その配備状態で卵形を有する。例えば、図２２Ｂは、アニュラリング２２０の５つの異なるサイズに対して使用可能な直径Ｄ３、Ｄ４の例を含む。これらの５つの異なるサイズ用の直径Ｄ３、Ｄ４は、以下に挙げる直径（単位ミリメートル）の対で組み合せることができる。すなわち、フォーマット（Ｄ３，Ｄ４）：（２５，２０）、（３０，２５）、（３５，３０）、（４０，３５）、および（５０，４５）である。このように、いくつかの実施形態では、直径Ｄ３は直径Ｄ４よりも５ｍｍ大きい。他のサイズおよび比率もまた使用可能である。
【0214】
アニュラリング２２０は、ほぼ、図２１および図２２Ａを参照して上で示したロケーションｂ１、ｂ２、ｂ３における電極２０６、２０５、および２０８を用いて３つの部位のアブレーションを行うように構成されてもよい。ｂ１におけるアブレーション用の電極２０６は、直径Ｄ３の端に位置する、および／またはアニュラリング２２０の頂点をまたいで配置されてもよい。アニュラリング２２０の電極２０８、２０６、および２０５は、図２２Ａで示す寸法または他の寸法を有する空間におけるサイズを有してよい。
【0215】
いくつかの実施形態では、組織温度は、例えば３部位ｂ１、ｂ２、ｂ３にそれぞれ２分間ずつＲＦエネルギーをかけることによって、５０℃（４８℃～５２℃の範囲）まで上げられる。上述したように、任意で、更なるアブレーションは省略できる。
【0216】
発生器は、３～１５ワットのＲＦエネルギーを送達するように構成および操作され得る。いくつかの実施形態では、上述したような３つの部位ｂ１、ｂ２、ｂ３をアブレーションすることにより、少なくとも約１０％のＰＡ血圧が直ちに低下され得ることが観察されている。そのような生理学的変化は、直ちにフィードバックされ、治療の更なるガイドとして使用され得る。
【0217】
いくつかの動物においては、交感神経を視覚化すると、ＲＦアブレーションの後、軸索が細くなっていることが分かる。ＰＡＨを有するヒトおよび（ＭＣＨＴで処置して実験的にＰＡＨを作り出した）動物において、治療後３か月で、ＨＴＮ誘発による壁の肥大が見られ、血管の再構築の証拠がある。治療後１～２年の幾人かの患者では、上記ＰＡＨにおける初期の改善が、治療後上記間隔の間続いた。
【0218】
異なる病因を有するＰＡＨの治療のための標準的薬物療法に対するＰＡＤＮ術の有効性を、追加研究において調べた。この追加研究では、ＰＡＨを有する２８人の患者を標準的投薬とＰＡＤＮ術とに順次割り付けた。ＰＡＤＮ術は、当該ＰＡＤＮ術の後６か月間、６分間歩行距離（６ＭＷＤ）および血行動態において、有意な改善に関連付けられた。また、ＰＡＤＮ術おいて、当該ＰＡＤＮ術後６～１２か月後には、ＰＡＨ関連事象はより少なくなった。
【0219】
追加研究には、合計２８人の患者（男性１１人、女性１７人、平均年齢４９歳）が含まれた。表１に示すように、８人の患者がＩＰＡＨを有し、９人の患者がＬＨＤによるＰＨを有し、４人の患者が結合組織病を有し、３人の患者が慢性血栓塞栓性ＰＨを有し、４人の患者が手術治療後先天性心臓疾患を有していた。ＰＡＨ／ＰＨの診断から本研究までの平均時間間隔は４．２４年であった。休薬期間中、１人のＬＨＤ患者が、利尿剤治療を要する症状の悪化を示した。
【表1】
【0220】
ＷＨＯ機能分類クラスＩＩ－ＩＶＰＡＨの安静時平均ＰＡＰ（ｍＰＡＰ）≧２５ｍｍＨｇを有する患者が、この追加研究に含まれた。特に、左心疾患（ＬＨＤ）による肺高血圧症（ＰＨ）を有する患者については、更なる要求事項として、安静時の肺動脈閉塞圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（ＰＡＯＰ＞１５ｍｍＨｇおよび肺血管抵抗（ＰＶＲ）＞２．５ ｗｏｏｄｓ ｕｎｉｔが含まれた。活動性炎症またはがんを有する患者はいなかった。また、門脈圧亢進症および薬物または毒素暴露によるＰＨを有する患者はいなかった。本研究プロトコルはＩｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｏａｒｄ（南京医科大学）により承認された。
【0221】
５半減期の洗い流しが全ての患者に対して行われた。上記選択除外基準に適合した全ての患者が選択され、（ワルファリンを除いて少なくとも５半減期の間全ての投薬を停止すると定義される）第１の休薬期間に入った。全ての患者に対する右心カテーテル留置およびアデノシンテストは研究前には行わなかった。ワルファリンは連続的に処方した。ワルファリンに耐えられない患者には、ワルファリンの代わりにアスピリン（１００ｍｇ／ｄ）およびプラビックス（７５ｍｇ／ｄ）を処方した。ＰＡＤＮ術の直後、ＰＡＨ用の標準的投薬を全ての患者に対して停止した。
【0222】
患者が複数の薬を服用している場合には、それらの薬の中から最も長い半減期となる期間を選択した。例えば、ボセンタン（半減時間＜５時間）およびジゴキシン（半減時間＝３３時間）を服用している患者の場合、休薬期間は５ｘ３３時間＝１６５時間（７日間）となる。休薬期間の後、薬を再度処方して６か月間続けた（投薬治療）。薬の選択は、内科医の包括的分析に基づく判断に任せた。６か月後、患者はＰＡＤＮ術をスタンダードアローン（ｓｔａｎｄａｒｄ ａｌｏｎｅ）治療法として確立するために５半減期の第２の休薬期間に入った。
【0223】
ＰＡＤＮ術のために、７Ｆフローディレクテッド―スワン・ガンツカテーテル（Ｅｄｗａｒｄｓ、米国）を局所麻酔下にある患者に経皮的に内頸静脈へ挿入して、安静時ＲＡＰ、ｓＲＶＰ、ｓＰＡＰ、ｍＰＡＰ、ＰＡＯＰ、および心拍出量（ＣＯ）の値を測定した。そして、ＰＶＲ［＝（ｍＰＡＰ－ＰＡＯＰ）／ＣＯ］を算出した。全ての測定は呼気の終了時に行った。ＰＡＯＰ測定値が信頼できない場合は、左室拡張末期圧を測定してＰＡＯＰ測定値の代わりに使用した。酸素圧および酸素飽和の測定のために、ＲＡ、ＲＶ、およびＰＡから２つの血液サンプルを得た。これら２つのサンプルの酸素圧または酸素飽和の測定の間の差が＞７％の場合、更にサンプリングを行って、左右短絡のロケーションを同定した。
【0224】
遠位主幹と入口部左分枝との間の接続領域の周りの３つの部位においてＰＡＤＮ術を行った。図２３Ａは、肺動脈の血管造影画像２３００の前側―後側および頭側（２０°）を例示する。具体的には、血管造影画像２３００は、患者のうちの１人の心臓のＲＰＡ２３０２、ＭＰＡ２３０６、およびＬＰＡ２３０４を例示する。図２３Ｂは、図２３Ａの血管造影画像にＭＰＡの側壁を表す線２３２０とＬＰＡの前壁を表す線２３１８とを付したものを例示する。これら２本の線２３１２と２３１６との交差部位が点２３１０である。ＬＰＡの後壁を表す線２３１４とＭＰＡの壁を表す線２３２０との交差部位が点２３０８であり、点２３０８は点２３１０の１～２ｍｍ後側にある。線２３１６はＲＰＡの下壁から出発して点２３１０で終わり、点２３１２はこのレベルで局在し点２３１０の１～２ｍｍ前側にある。図２３Ｃは、１０個の電極を有するカテーテルが遠位ＭＰＡに位置づけられている、図２３Ａの血管造影画像を例示する。図２３Ｃにおいて、電極２３３２は点２３１０に一致し、電極２３３０は点２３０８に一致し、電極２３３４は点２３１２に一致する。以下のアブレーションパラメータを各点にプログラムした：温度４５℃～５０℃、エネルギー≦１５Ｗ、および時間１２０秒）。この術は、患者が術中に耐え難い胸部痛を感じた場合は、１０秒で止まる。ＥＫＧおよび圧力線（心拍出量を含む）を、ＰＡＤＮ術の間中、監視し、連続的に記録した。
【0225】
患者を少なくとも２４時間ＣＣＵ内で監視した。全ての測定を、術後、２４時間、３か月、６か月、および１２か月で繰返した。肺動脈の磁気共鳴断層撮影（ＭＲＩ）とＣＴスキャンとをＰＡＤＮ術の前およびＰＡＤＮ術後６か月に行った。
【0226】
ＰＡＤＮ術の成功は次のように定義した。すなわち、術内合併症を生じることなく、術の直後または２４時間後におけるｓＰＡＰまたはｍＰＡＰがベースライン値と比較して≧１０％低下していること。この追加研究のプライマリーエンドポイントは、６か月後６ＭＷＤの、投薬とＰＡＤＮ術との間における差であった。セカンダリーエンドポイントは、複合性及び個々のＰＡＨ関連事象を含んでいた。ＰＡＨ関連事象には、ＰＡＨの悪化、薬の静脈または皮下注射による治療の開始、肺移植、心房中隔開口、またはあらゆる原因による死が含まれていた。繰返し入院もセカンダリーエンドポイントとした。
【0227】
６ＭＷＤの評価に関しては、６ＭＷＤを行う前に、Ｎ末端脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏ ＢＮＰ）レベルの分析のために、ベースライン血液サンプルを得た。６ＭＷＤ、Ｂｏｒｇスケール、ならびに安静時および運動時のＷＨＯ機能分類クラスを、本研究設計内容を知らない内科医が推定し記録した。６ＭＷＤを、ＰＡＨ患者のこれまでの研究におけるエンドポイントとして選択した。特に、ＰＡＨ関連事象を有さない患者における６ＭＷＤは、ＰＡＨ関連事象を有する患者における６ＭＷＤよりも高かった。これは、６ＭＷＤの１５％低下が臨床的に有意義であり得ることを示唆している。この結果は、臨床研究においてＰＡＨ悪化の判断基準として６ＭＷＤの１５％低下を使用することを、サポートしている。また、ＰＡＰ、ＲＡＰ、およびＰＶＲは、ＰＡＨ患者の予後に相関する有用なパラメータである。５０～７０ｍｍＨｇの間のｓＰＡＰおよびＲＡＰ＞８ｍｍＨｇは、ＰＡＨ疾患の重症度を示すマーカであった。ＰＡＤＮ術後の６ＭＷＤ改善が、ＲＡＰ、ｓＰＡＰ、およびｍＰＡＰの改善とともに見られた。しかし、ベースラインまたは投薬後におけるＰＡ血行動態と６ＭＷＤとの相関関係は、確立されなかった。これは、おそらくは、ＰＡ血行動態に変化がなくても骨格血流が改善すれば、６ＭＷＤが改善されるからであろう。
【0228】
心エコーの測定については、全ての心エコーは、米国心エコー図学会の推奨事項に従いＮａｎｊｉｎｇ Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙにおいて実施し（Ｖｉｖｉｄ ７， Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ Ｔｕｒｎｐｉｋｅ、コネチカット、米国)、解釈した。最低３つの連続する拍動（または心房細動の場合は５拍動）を含むデジタル心エコーデータを取得し保存した。ＲＶ収縮期圧（ｓＲＶＰ）は、肺動脈弁狭窄がない場合には収縮期ＰＡＰ（ｓＰＡＰ）に等しい。ｓＰＡＰは、右心房（ＲＡ）圧（ＲＡＰ）と収縮期のＲＶ―ＲＡ圧勾配との和に等しい。ＲＡＰは、下大静脈の心エコーの特徴に基づいて推定し、標準値を割り当てた。ＲＶ―ＲＡ圧勾配は修正ベルヌーイ式を用いて４ｖｔ
２と算出された。式中、ｖｔは三尖弁逆流をｍ／ｓで表した速度である。ｍＰＡＰを、ｍ／ｓで表した肺動脈弁逆流の速度により推定した。三尖弁可動域指標（Ｔｅｉ）は、（Ａ－Ｂ）／Ｂと定義され、式中、Ａは三尖弁環状拡張期速度の終わりと始まりとの間の時間間隔であり、Ｂは三尖弁環状収縮期速度（またはＲＶ駆出時間）の持続時間である。
【0229】
表２は、ＮＴ－ｐｒｏ ＢＮＰおよびＷＨＯ機能分類クラスの大きな低減と共に、６ＭＷＤが、６か月投薬治療後に３６１±１１２ｍから３７３±１１１ｍ（ｐ＝０．００９）へと、また、ＰＡＤＮ術後に３５８±１１５ｍから４２３±９８ｍ（ｐ＜０．００１）へと、どのように増加したかを示すデータを提供している。
【表2】
【0230】
ＰＡＤＮ術後の血行動態の有意な改善と共に、６か月フォローアップにおける６ＭＷＤの増加の有意な差が、投薬（１３±２４ｍ）とＰＡＤＮ術（６５±８５ｍ）との間でみられた（９５％ＣＩ：－２１．３４～－３．４９，ｐ＝０．００２）。６か月投薬治療後の４２．９％（全てｐ＜０．０５）と比較して、ＰＡＤＮ術については、６か月（１０．８％）および１２か月（１７．９％）フォローアップにおいて、関連付けられたＰＡＨ関連事象は少なくなった。表３および図２４Ａに例示するように、Δ６ＭＷＤ（６か月フォローアップにおける６ＭＷＤからベースライン６ＭＷＤを差し引いたものと定義される）は、投薬治療においては＋１３±２４ｍ（＋３．９％増加）であった。これは、ＰＡＤＮ術後６か月での＋６５±８５ｍ(＋２３．９％増加、９５％ＣＩ：－２１．３４～－３．４９，ｐ＝０．００２）およびＰＡＤＮ術後１年での＋９５±６１ｍ（＋３４．９％増加）とは、非常に異なるものであった。
【表3】
【0231】
投薬治療では、６か月治療後、６ＭＷＤが低下した（範囲：－６ｍ～－４７ｍ）患者が９人（３２％）いた。これらの９人の患者のうち、５人の患者には、ＰＡＤＮ術後６か月で４５ｍの平均６ＭＷＤ増加があった。一方、４人の患者には変化が見られなかった。これら４人の患者のうちの１人は、ＰＡＤＮ術後１年においても６ＭＷＤの変化が見られなかった。最後に、ＰＡＤＮ術後１年フォローアップにおいて６ＭＷＤの変化が見られなかった患者が２人いた。図２４Ｂに例示するように、投薬治療後よりむしろＰＡＤＮ術後の６ＭＷＤが、ｍＰＡＰ（ｒ＝－０．４１６，ｐ＝０．０２８）およびｓＰＡＰ（ｒ＝－０．４０１，ｐ＝０．０３４）に対して負の相関を有した。
【0232】
本研究は血行動態および心機能の改善も実証した。ＰＡＤＮ術後６か月におけるΔｍＰＡＰとΔＣＯは、投薬治療におけるΔｍＰＡＰとΔＣＯよりも高く（－７．８６±６．１０ｍｍＨｇ対－０．１４±２．４８ｍｍＨｇ，Ｐ＜０．００１；０．６７±１．０５Ｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ ２対０．０６±０．２４Ｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ ２，ｐ＝０．００５，表３）、結果として、囲心腔液量の低下(－０．７４±２．６３ｍｍ対＋０．１１±０．９３ｍｍ，ｐ＝０．０３６）およびＴｅｉの低下（－０．３４±０．１１ポイント対－０．０４±０．０９ポイント，ｐ＜０．００１）に有意な差が見られた。図２４Ｃに例示するように、これらの改善はＰＡＤＮ術後１年フォローアップを通して維持された。
【0233】
表４は、６か月治療後、どのように、投薬治療においてＰＡＨ関連事象が１２人の患者（４２．９％）に観察され、ＰＡＤＮ術において３人の患者（１０．８％）に観察されたかを示す（ｐ＝０．００２）。これらの事象は主にＰＡＨの悪化によるものであった。
【表4】
【0234】
治療から臨床的悪化までの平均時間は、投薬治療においては１２５日（２２～１６６日の範囲）であった。これは、ＰＡＤＮ術において報告された１６６日（４７～１７２日の範囲）より大幅に短いものであった（ｐ＝０．０１）。再入院は、（表４のｐ＝０．０１８の場合に示されるように）ＰＡＤＮ術においては患者の１４．４％であったのに対して、投薬においては患者の４２．９％に必要であった。６か月治療後、アクセス血腫、動脈瘤、血栓形成、または何らかの原因による死はなかった。
【0235】
Δ６ＭＷＤは、ＰＡＤＮ術後はほぼ＋６０ｍであり、投薬治療後は＋１５ｍであった。合計２８人の患者が有意性（両側ｐ値、８０％検出力）を達成することが必要であった。各治療のための各変数における（６か月期間からベースラインを引いた）差を算出し、２つの治療間で比較した。連続変数は平均±ＳＤと表した。全ての連続変数についての正規性検定をコルモゴロフ―スミルノフ検定およびシャピロ―ウィルク検定を使用して行った。２つの治療間の連続変数における差を、対応のあるｔ検定または適切な場合にはマンホイットニーのＵ検定を使用して分析した。カテゴリー変数はフィッシャー直接検定を使用して比較した。無再発生存率を、カプラン―マイヤー法を使用して生成し、ログランク検定を用いて分析した。統計的有意性は両側Ｐ値＜０．０５と定義した。全ての分析は、統計プログラムＳＰＳＳ１９．０（ＳＰＳＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．、Ｃｈｉｃａｇｏ，イリノイ，米国）を使用して行った。
【0236】
本追加研究のために、ＰＡＨの悪化を、以下の３つの観察全てが発生すること、と定義した：すなわち、第１回目の測定から１４日以内の異なる日において行われた第２回目の６ＭＷＤによって確認された、ベースラインから少なくとも１５％の６ＭＷＤの低下；ＰＡＨの症状の悪化；およびＰＡＨのための更なる治療の必要性。ＰＡＨの症状の悪化を、以下の観察のいずれかであると定義した：すなわち、ベースラインからより高いＷＨＯ機能分類クラスへの変化したこと（またはベースラインにおけるＷＨＯ機能分類クラスＩＶにあった患者に変化が見られないこと）；および経口利尿剤治療法に反応しない右心不全の兆候の出現または悪化。独立臨床事象委員会が、ＰＡＨに関連する全ての事象と、治療終了までに報告された全ての死とについて、盲検式に判断した。
【0237】
１年フォローアップにおいて、５件（１７．９％）のＰＡＨ関連事象（２件の突然死を含む２件の新事象）があった。ＰＡＨ関連事象のない患者における６ＭＷＤは４６７±１００ｍであり、これは、ある事象を経験した患者で報告された３９３±４２ｍよりも高かった（ｐ＝０．０１８）。したがって、６ＭＷＤ＜４００ｍを有する患者は、ＰＡＤＮ術後１年において、６ＭＷＤ≧４００ｍを有する患者におけるＰＡＨ関連事象率５．３％と比較して、ＰＡＨ関連事象のより高い率（４４．４％）を有した（ｐ＝０．０１０）。
【0238】
したがって、本追加研究は、ＰＡＤＮ術が、６か月において６ＭＷＤと血行動態とにおいて有意な改善に関連付けられかつＰＡＨ関連事象がより少ないことを、示した。例えば、ＰＡＤＮ術は肺動脈血行動態を著しく改善し、その後のＰＡＨ関連事象および再入院の頻度はより低いものであった。
【0239】
図２５Ａ～２５Ｈは、図１５Ｃ～１５Ｄに例示したコントローラ１００の代わりに使用され得るデジタルアブレーションコントローラ２５００の様々な図である。コントローラ１００と同様に、デジタルアブレーションコントローラ２５００は、アブレーションエネルギーを提供するためにカテーテルのハンドル２に接続され得る。例えば、デジタルアブレーションコントローラ２５００は、アブレーションエネルギーを提供しかつ図１５Ｂの電極Ｅ１～Ｅ１０を制御するように、構成され得る。
【0240】
概要を説明すると、デジタルアブレーションコントローラ２５００は、ＰＡＤＮ術の実施中に制御およびフィードバックの両方を行うための、単一の携帯型筐体を備える。デジタルアブレーションコントローラ２５００は、電力量がアブレーションの公称限界値内となるように、電源（例えばバッテリーまたは送電網）から電極５へ提供する電力量を制御してもよい。また、デジタルアブレーションコントローラ２５００は、様々な患者プロファイルの保存及び読み出しを可能にしてもよく、これらの様々な患者プロファイルは、カテーテル構成用の種々の構成設定および／またはカテーテルの電極への電力提供を含んでもよい。
【0241】
例えば、種々の患者プロファイルは、異なる電極についてそれぞれ異なる設定でＰＡＤＮ術を行うための、種々の設定を含んでもよい。また、デジタルアブレーションコントローラ２５００はユーザーインターフェースを含んでもよく、そのユーザーインターフェースから、デジタルアブレーションコントローラの使用者または操作者が、手で制御を行う、および／または患者プロファイルからの情報を入力もしくは読み出してもよい。
【0242】
例えば、ユーザーインターフェースは、電極の動作特性（例えば、カテーテルのセンサにより取得されるアブレーション温度および時間）についての情報を含んでよく、また、デジタルアブレーションコントローラの使用者または操作者は、当該電極の動作特性に基づいてＰＡＤＮ術を行ってもよい。また、デジタルアブレーションコントローラの使用者または操作者は、ユーザーインターフェースから、アブレーション用に作動させる特定の１つの電極（または複数の電極）を直接選択してもよい。それによって、デジタルアブレーションコントローラは、ユーザーインターフェースを介して選択された適切な電極（複数可）へ電力（例えばバッテリーからの電力）を向かわせることになる。
【0243】
特定の実施形態では、デジタルアブレーションコントローラは、カテーテル上のセンサからのフィードバックに基づいてＰＡＤＮ術の自動制御を提供してもよい。例えば、電極の動作特性は、カテーテルのセンサによって取得され、ＰＡＤＮ術の局面（例えば、アブレーションのロケーションにおける温度に基づいて当該特定のロケーションでアブレーションを行う時間）を制御するために使用され得る。
【0244】
特定の実施形態では、デジタルアブレーションコントローラは、多極同時肺動脈高周波アブレーションカテーテルの１以上の電極５を使用するアブレーション用に十分なレベルに電力を蓄積するように構成された、バッテリーを含む。バッテリーを直接使用することにより、電極への電力供給は、例えばローカル送電網によって提供される電力による場合のようにその場限りで電極へ提供される電力ではなく、蓄積された電力によって行われる。これによって、デジタルアブレーションコントローラが電力を利用可能となることに伴って電力が利用可能となるのではなく、デジタルアブレーションコントローラは、バッテリーが十分に充電されている限り、ローカル送電網に依存することなく機能できる。
【0245】
図２５Ａは、閉位置におけるデジタルアブレーションコントローラ２５００の上面斜視図を例示する。この上面斜視図は、デジタルアブレーションコントローラ２５００に接続された電力コード２５０４を例示する。例示されるように、デジタルアブレーションコントローラ２５００は、多極同時肺動脈高周波アブレーションカテーテルの制御および電力ためのインターフェースを提供するように構成された、単一の筐体であってもよい。例えば、デジタルアブレーションコントローラ２５００は、デジタルアブレーションコントローラ２５００内の蓄積された（バッテリー）電力を使用してＰＡＤＮ術が行われえるように、電力を受け、蓄積してもよい。また、デジタルアブレーションコントローラ２５００は、ＰＡＤＮ術の種々の局面をデジタル制御することによって正確な電力制御を提供してもよい。ＰＡＤＮ術の種々局面とは、アブレーションに使用する特定の電極（複数可）、特定の電極における電力、およびアブレーションの時間などである。デジタルアブレーションコントローラ２５００はまた、図１～４で述べたような多極同時肺動脈高周波アブレーションカテーテル上の（電極のロケーションにおけるような）様々な点に配置されたセンサ（例えば温度センサおよび／またはインピーダンスセンサなど）からリアルタイムフィードバックを提供してもよい。
【0246】
図２５Ｂは、開位置におけるデジタルアブレーションコントローラ２５００の上面斜視図を例示する。ユーザーインターフェース２５１２は、デジタルアブレーションコントローラ２５００の開位置において目視可能かつ使用可能である。また、取っ手２５１０がデジタルアブレーションコントローラ２５００上に例示されている。図２５Ｃは、開位置におけるデジタルアブレーションコントローラ２５００の背面斜視図を例示する。
【0247】
図２５Ｄは、デジタルアブレーションコントローラ２５００の初期ユーザーインターフェース２５２６のスクリーンショットである。初期ユーザーインターフェースは、デジタルアブレーションコントローラ２５００と相互作用するように選択され得るボタンを含む。例えば、初期ユーザーインターフェース２５２６は、ユーザーインターフェースの言語設定を変えるためのボタン２５２０と、デジタルアブレーションコントローラ２５００に保存されたデータにアクセスするためのボタン２５２２と、デジタルアブレーションコントローラ２５００の動作を開始するためのボタン２５２４とを例示している。
【0248】
図２５Ｅは、ＰＡＤＮ術を実施するための患者情報を入力するための選択肢を提示するユーザーインターフェース２５３０のスクリーンショットである。このユーザーインターフェースは、デジタルアブレーションコントローラ２５００に保存された既存の患者プロファイルのブラウズを開始するためのボタン２５３２を含む。ユーザーインターフェースはまた、新たな患者プロファイル用に情報を入力するためのセクション２５３４も含む。その情報には、患者の名前、識別番号、年齢、性別、および、デジタルアブレーションコントローラ２５００に関する様々なプリセットされた動作設定の選択内容、などが含まれる。ユーザーインターフェースはまた、当該患者プロファイルの患者に関する備考を入力するためのセクション２５３６も含む。
【0249】
図２５Ｆは、ＰＡＤＮ術の開始時におけるデジタルアブレーションコントローラ２５００のユーザーインターフェース２５４０のスクリーンショットである。ユーザーインターフェース２５４０は、電力レベル２５４２と、時間２５４４と、温度２５４６と、カテーテルの電極のインピーダンス２５４８とに関する情報を含む。ユーザーインターフェースはまた、作動のためにアニュラリング４上の特定の電極５を選択可能とする、ボタンも含む。
【0250】
図２５Ｇは、動作中のデジタルアブレーションコントローラ２５００のユーザーインターフェース２５５０のスクリーンショットである。アブレーションは、当該ユーザーインターフェース上で強調表示された数字「２」で示された、電極２５７２に関連付けられたボタン２５７０などの特定の電極用のボタンを選択することにより、開始されてもよい。電極２５７２のインピーダンス、電力、および温度の時間に対する動作上の関係がグラフ２５５２上に示されている。例示する実施形態では、単一の電極が、ユーザーインターフェースにおいて選択され、アブレーションのために使用されるが、特定の実施形態では、アブレーションのために複数の電極が選択されて同時に使用される。また、アブレーションは、アブレーションのために使用される電極間で切り替えを行いながら、中断されてもよい。アブレーションのために異なる電極間で行う切り替えは、例えばデジタルアナログ／ソリッドステート切り替えなど、アブレーションに使用されるエネルギーを多極同時肺動脈高周波アブレーションカテーテルの種々の電極へ案内できるようにする、いかなるやり方で実施されてもよい。
【0251】
図２５Ｈは、保存された患者プロファイルに関する情報を提示している、デジタルアブレーションコントローラ２５００のユーザーインターフェースのスクリーンショット２５８０である。これらのユーザーインターフェースは、選択され得る２つの患者プロファイル２５８２、２５８４があることを示している。この患者プロファイルには、それぞれ、名前２５８６と、患者識別番号２５８８と、当該保存された患者プロファイルへの最後のアクセスの時間２５９０と、が示されている。このユーザーインターフェースはまた、様々な患者プロファイルをエクスポートするためのボタン２５９２と、選択された患者プロファイルを消去するための選択肢ボタン２５９４も含む。
【0252】
図２６は、図２５Ａ～２５Ｈのコントローラ２５００内または図１５Ｃ～１５Ｄのコントローラ１００内に実施されてもよい機械的切り替えシステム２６００を例示する模式図である。機械的切り替えシステム２６００は、ソース接点２６０２と、機械的スイッチ２６０４と、電極接点２６０６Ａ～Ｊと、接地接点２６１０とを含む。ソース接点２６０２は、アブレーション用に十分なレベルのＲＦエネルギーの源に接続されてもよい。電極接点２６０６Ａ～Ｊはそれぞれ、アブレーションに使用されてもよい異なる電極２６０８Ａ～Ｊに接続されてもよい。接地接点２６１０は接地２６１２に接続されてもよい。電極２６０８Ａ～Ｊはカテーテルの遠端部に位置づけられてもよい。機械的スイッチ２６０４は、物理的に動かされ得るダイアルまたはノブ２６１２の一部として作動され、それによって、機械的スイッチ２６０４がソース接点２６０２を特定の電極接点２６０６Ａ～Ｊまたは接地接点２６１０に接続するようになっていてもよい。例えば、機械的スイッチ２６０４は、時計回りまたは反時計回り方向に物理的に動かされることによって、作動されてもよい。例示した実施形態では、スイッチ２６０４は、ソース接点２６０２を電極接点２６０６Ａへ接続するように位置づけられている。
【0253】
図２７は、図２５Ａ～２５Ｈのコントローラ２５００内または図１５Ｃ～１５Ｄのコントローラ１００内において実施されてもよいソリッドステート切り替えシステム２７００を例示する模式図である。図２６の機械的切り替えシステム２６００とは対照的に、ソリッドステート切り替えシステム２７００は、物理的に動く可動部を使用することなく作動される。ソリッドステート切り替えシステム２７００は、ソース接点２６０２と、信号源に接続されたセレクタ接点２７０２と、ソリッドステートスイッチ２７０４Ａ～Ｊと、電極接点２６０６Ａ～Ｊと、接地２６１２とを含んでもよい。電極接点２６０６Ａ～Ｊはそれぞれ、アブレーションに使用されてもよい異なる電極２６０８Ａ～Ｊに接続されている。ソース接点２６０２は、アブレーション用に十分なレベルのＲＦエネルギーの源に接続されてもよい。ソリッドステート切り替えシステムは、特定のソリッドステートスイッチ２７０４Ａ～Ｊをしてソース接点２６０２を特定の電極接点２６０６Ａ～Ｊへ接続させる特定の信号（例えば特定の電圧レベルに）にセレクタ接点２７０２を設定してもよい。例えば、ソリッドステート切り替えシステムは、ソリッドステートスイッチ２７０４Ｊを作動させる電圧レベルにセレクタ接点２７０２を設定してソース接点２６０２を電極接点２６０６Ｊへ接続し、それによって、アブレーション用に十分なレベルのＲＦエネルギーを電極接点２６０６Ｊに関連付けられた電極へ提供してもよい。また、ソリッドステートスイッチ２７０４Ｊがソース接点２６０２を電極接点２６０６Ｊに接続した状態で、他のソリッドステートスイッチ２７０４Ａ～Ｉは、自己の関連付けられた電極接点２６０６Ａ～Ｉと接地２６１２との間の接続を維持してもよい。ソリッドステートスイッチは、ＭＯＳＦＥＴ、ＩＧＢＴ、バイポーラトランジスタ、およびサイリスタを含む、任意のタイプのソリッドステート装置を使用して実施されてもよい。
【0254】
図２８は、図２５Ａ～２５Ｈのコントローラ２５００または図１５Ｃ～１５Ｄのコントローラ１００において実施されてもよい汎用切り替えシステム２８００を例示する図である。汎用切り替えシステム２８００は、ソース接点２６０２を特定の電極接点２６０６Ａ～Ｊへ接続するために、いかなるタイプの切り替えシステムを実施してもよい。例えば、汎用切り替えシステムは、機械的スイッチ、ソリッドステートスイッチ、または機械的スイッチとソリッドステートスイッチとの組合せを用いて実施されてもよい。
【0255】
本明細書で使用する、「動物」という用語は、ヒト、イヌなどの他の動物、他の哺乳動物などを含むことを意図している。本明細書で使用する、「生きる（ｌｉｖｅ）」、「生きている（ｌｉｖｉｎｇ）」、「生きている動物（ｌｉｖｅ ａｎｉｍａｌ）」という用語は、安楽死の方法、解剖および死体解剖を含む死んだ動物に対して行われる手術、または他の死体を処分するための手法を除外することを意図している。
【0256】
少なくとも複数の異なる実施形態が本明細書で開示されているが、多数の変形例が存在することを理解されたい。本明細書で説明した実施形態は、請求する主題の範囲、適用範囲、または構成のいかなる限定も意図していない。むしろ、上記詳述した説明は、説明した実施形態を実施するための便利な手引きを当業者に提供するであろう。請求項によって定義される範囲から逸脱することなく、要素または工程の機能および配置において様々な変更がなされ得、これには、本特許の出願時に公知の等価物および予測可能な等価物が含まれることを理解されたい。
