特開 2022-30576 リナグリプチン水和物含有製剤の保管方法、その方法で保管されたリナグリプチン水和物含有製剤及び評価方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022030576

(43)【公開日】2022-02-18

(54)【発明の名称】リナグリプチン水和物含有製剤の保管方法、その方法で保管されたリナグリプチン水和物含有製剤及び評価方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/522 20060101AFI20220210BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20220210BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220210BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20220210BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20220210BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20220210BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20220210BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20220210BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20220210BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20220210BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20220210BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20220210BHJP

【ＦＩ】

A61K31/522

A61P3/10

A61P43/00 111

A61K47/26

A61K47/36

A61K47/32

A61K47/12

A61K47/38

A61K47/10

A61K47/04

A61K47/02

A61K9/28

【審査請求】未請求

【請求項の数】9

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2020134683

(22)【出願日】2020-08-07

(71)【出願人】

【識別番号】000209049

【氏名又は名称】沢井製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000408

【氏名又は名称】特許業務法人高橋・林アンドパートナーズ

(72)【発明者】

【氏名】尾曲 克彦

(72)【発明者】

【氏名】福原 康史

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA44

4C076BB01

4C076CC21

4C076DD28H

4C076DD29H

4C076DD38

4C076DD41

4C076EE16

4C076EE32H

4C076EE38

4C076GG12

4C076GG14

4C076GG33

4C086AA01

4C086CB07

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA10

4C086ZC20

4C086ZC35

(57)【要約】

【課題】
製造後において、リナグリプチン水和物がＦｏｒｍ Ｃを維持するリナグリプチン水和物含有製剤の保管方法を提供する。または、その保管方法で保管されたリナグリプチン水和物含有製剤を提供する。さらに、リナグリプチン水和物含有製剤に含まれるリナグリプチン水和物がＦｏｒｍ Ｃを維持していることを評価する方法を提供する。
【解決手段】
本発明の一実施形態によると、本発明の一実施形態によると、リナグリプチン水和物含有製剤の２５℃に換算した平衡相対湿度を、１０％以上４５％以下に維持する、リナグリプチン水和物含有製剤の保管方法が提供される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

リナグリプチン水和物含有製剤の２５℃に換算した平衡相対湿度を、１０％以上４５％以下に維持する、リナグリプチン水和物含有製剤の保管方法。

【請求項2】

前記平衡相対湿度を１ヶ月以上維持する、請求項１に記載のリナグリプチン水和物含有製剤の保管方法。

【請求項3】

前記リナグリプチン水和物含有製剤は、第１の包装に収容され、
前記第１の包装は、乾燥剤とともに、第２の包装により封止され、
前記第１の包装は、ＰＴＰ包装シートであり、前記第２の包装は、ピロー包装である、請求項１又は２に記載のリナグリプチン水和物含有製剤の保管方法。

【請求項4】

リナグリプチン水和物含有製剤の２５℃に換算した平衡相対湿度が、１０％以上４５％以下である、リナグリプチン水和物含有製剤。

【請求項5】

前記平衡相対湿度を維持した、請求項４に記載のリナグリプチン水和物含有製剤。

【請求項6】

前記リナグリプチン水和物含有製剤は、第１の包装に収容され、
前記第１の包装は、第２の包装により封止される、請求項４又は５に記載のリナグリプチン水和物含有製剤。

【請求項7】

前記第１の包装は、乾燥剤とともに、第２の包装により封止される、請求項６に記載のリナグリプチン水和物含有製剤。

【請求項8】

前記第１の包装はＰＴＰ包装シートであり、前記第２の包装はピロー包装である、請求項６又は７に記載のリナグリプチン水和物含有製剤。

【請求項9】

リナグリプチン水和物含有製剤を製造から１ヶ月保存した後に、リナグリプチン水和物含有製剤２５℃に換算した平衡相対湿度を測定し、
前記平衡相対湿度が１０％以上４５％以下である場合に、リナグリプチン水和物含有製剤に含まれるリナグリプチンが水和物形態を維持していると判定する、リナグリプチン水和物含有製剤の評価方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、リナグリプチン水和物含有製剤の保管方法、その方法で保管されたリナグリプチン水和物含有製剤及び評価方法に関する。

【背景技術】

【0002】

リナグリプチン（１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチン）は、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害剤であり、ＩＩ型糖尿病の治療薬として用いられている。特許文献１には、リナグリプチン又はその塩、マンニトールである第一の希釈剤、アルファ化したデンプンである第二の希釈剤、コポビドンである結合剤、トウモロコシデンプンである錠剤分解物質及びステアリン酸マグネシウムである滑剤を含む医薬組成物が開示されている。

【0003】

また、リナグリプチン結晶には、多形体Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥが存在することが知られている（特許文献２）。リナグリプチン水和物は、多形体Ｃ（Ｆｏｒｍ Ｃ）であるが、Ｆｏｒｍ Ｃは３０℃～１００℃の温度まで加熱し、この温度で乾燥することにより無水物である多形体Ｄ（Ｆｏｒｍ Ｄ）になることが知られている。またＦｏｒｍ Ｄは高温条件下で、無水物である多形体Ｅ（Ｆｏｒｍ Ｅ）へ、さらにＦｏｒｍ Ｅから、無水物である多形体Ａ（Ｆｏｒｍ Ａ）へ転移することが知られている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特許５４７８２４４号

【特許文献2】特許５３２３６８４号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、製造後において、リナグリプチン水和物が水和物状態を維持するリナグリプチン水和物含有製剤の保管方法を提供することを目的の一つとする。または、本発明の一実施形態は、その保管方法で保管されたリナグリプチン水和物含有製剤を提供することを目的の一つとする。または、本発明の一実施形態は、リナグリプチン水和物含有製剤に含まれるリナグリプチンの水和物形態が維持していることを評価する方法を提供することを目的の一つとする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明の一実施形態によると、リナグリプチン水和物含有製剤の２５℃に換算した平衡相対湿度を、１０％以上４５％以下に維持する、リナグリプチン水和物含有製剤の保管方法が提供される。

【0007】

保管方法において、平衡相対湿度が１ヶ月以上維持されることが好ましい。

【0008】

保管方法において、リナグリプチン水和物含有製剤は、第１の包装に収容され、第１の包装は、乾燥剤とともに、第２の包装により封止され、第１の包装は、ＰＴＰ包装シートであり、第２の包装は、ピロー包装であってもよい。

【0009】

本発明の一実施形態によると、リナグリプチン水和物含有製剤の２５℃に換算した平衡相対湿度を、１０％以上４５％以下である、リナグリプチン水和物含有製剤が提供される。

【0010】

リナグリプチン水和物含有製剤において、平衡相対湿度が維持されることが好ましい。

【0011】

リナグリプチン水和物含有製剤において、リナグリプチン水和物含有製剤は、第１の包装に収容され、第１の包装は、第２の包装により封止されてもよい。

【0012】

第１の包装は、乾燥剤とともに、第２の包装により封止されてもよい。

【0013】

第１の包装はＰＴＰ包装シートであり、第２の包装はピロー包装であってもよい。

【0014】

本発明の一実施形態によると、リナグリプチン水和物含有製剤を製造から１ヶ月保存した後に、リナグリプチン水和物含有製剤の２５℃に換算した平衡相対湿度を測定し、平衡相対湿度が１０％以上４５％以下である場合に、リナグリプチン水和物含有製剤に含まれるリナグリプチンが水和物を維持していると判定する、リナグリプチン水和物含有製剤の評価方法が提供される。

【発明の効果】

【0015】

本発明の一実施形態によると、製造後において、リナグリプチン水和物が水和物形態を維持するリナグリプチン水和物含有製剤の保管方法が提供される。または、本発明の一実施形態によると、その保管方法で保管されたリナグリプチン水和物含有製剤が提供される。または、本発明の一実施形態によると、リナグリプチン水和物含有製剤に含まれるリナグリプチン水和物が水和物形態を維持していることを評価する方法が提供される。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】（ａ）は、リナグリプチン水和物含有製剤パッケージ１００を示す模式図であり、（ｂ）は、ＰＴＰ包装シート１０１に収容されたリナグリプチン水和物含有製剤１０を示す模式図である。

【発明を実施するための形態】

【0017】

以下、本発明に係るリナグリプチン水和物含有製剤の保管方法、その方法で保管されたリナグリプチン水和物含有製剤及び評価方法について詳細に説明する。ただし、本発明のリナグリプチン水和物含有製剤の保管方法、その方法で保管されたリナグリプチン水和物含有製剤及び評価方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。

【0018】

リナグリプチン水和物（Ｆｏｒｍ Ｃ）が高温低湿度下で、水和水が脱離して無水物（Ｆｏｒｍ Ｄ）へ転移することが知られているところ、本発明者らが検討した結果、リナグリプチン水和物含有製剤に含まれるリナグリプチンが水和物形態を維持するためには、リナグリプチン水和物含有製剤を乾燥から防ぐだけではなく、多湿状態を防ぐ必要があることを本発明者らは初めて見出した。より具体的には、２５℃に換算した平衡相対湿度を、１０％以上４５％以下に維持することにより、リナグリプチンの水和物形態を維持することを本発明者らは初めて見出した。多湿条件下でのリナグリプチン水和物から無水物への転移は、従来知られておらず、本発明者らが新たに見出したものである。

【0019】

ここで、「平衡相対湿度」とは、吸湿性の物質が周囲環境との間で起きる水分の交換が無い状態における相対湿度である。

【0020】

本発明の一実施形態によると、リナグリプチン水和物含有製剤において、２５℃に換算した平衡相対湿度を、１０％以上４５％以下、好ましくは１２％以上３２％以下に維持することにより、リナグリプチン水和物含有製剤に含まれるリナグリプチンの水和物形態を維持することができる。

【0021】

［リナグリプチン水和物含有製剤の保管方法］
図１は、本発明の一実施形態に係るリナグリプチン水和物含有製剤の保管方法を示す模式図である。図１（ａ）は、リナグリプチン水和物含有製剤パッケージ１００を示す模式図である。また、図１（ｂ）は、ＰＴＰ包装シート１０１に収容されたリナグリプチン水和物含有製剤１０を示す模式図である。一実施形態において、リナグリプチン水和物含有製剤１０は、ＰＴＰ包装シート１０１に収容される。乾燥によりリナグリプチンの水和物形態を維持できないという従来の知見に基づくと、ＰＴＰ包装シート１０１をピロー包装１０３により封止すれば、Ｆｏｒｍ Ｃを維持できるはずであるが、本発明においては、このような包装では、リナグリプチンの水和物形態を維持するには不十分となる場合もある。

【0022】

ピロー包装１０３は、封止性に優れた包装形態であるため、保存期間中にピロー包装１０３の内部の水分量を略一定に維持することができる。したがって、ＰＴＰ包装シート１０１をピロー包装１０３で封止した時点（イニシャル）で、定常状態に達した時点のピロー包装１０３の内部の空間の２５℃に換算した平衡相対湿度を、１０％以上４５％以下、好ましくは１２％以上３２％以下とする必要がある。即ち、ＰＴＰ包装シート１０１をピロー包装１０３で封止した時点（イニシャル）でのピロー包装１０３の内部の空間の水分量は、リナグリプチン水和物含有製剤１０自体の水分量と、ＰＴＰ包装シート１０１をピロー包装１０３で封止する作業環境の湿度の影響を受ける。したがって、ＰＴＰ包装シート１０１をピロー包装１０３で封止する時点で、定常状態に達したピロー包装１０３の内部の空間の２５℃に換算した平衡相対湿度が１０％以上４５％以下、好ましくは１２％以上３２％以下とするためには、リナグリプチン水和物含有製剤１０自体の水分量と、ＰＴＰ包装シート１０１をピロー包装１０３で封止する作業環境の湿度を調整する必要がある。

【0023】

本実施形態においては、リナグリプチン水和物含有製剤１０の２５℃に換算した平衡相対湿度を、１０％以上４５％以下に維持する。このため、適切な水分量に制御されたリナグリプチン水和物含有製剤１０と、適切な湿度に制御された作業環境により、リナグリプチン水和物含有製剤パッケージ１００において、第１の包装であるＰＴＰ包装シート１０１は、第２の包装であるピロー包装１０３により封止される。このとき、乾燥剤１０５をともに封入していてもよい。乾燥剤１０５は、リナグリプチン水和物含有製剤１０の水分量が多い場合に、あるいはＰＴＰ包装シート１０１内の湿度が高い場合に、リナグリプチン水和物含有製剤１０の水分を吸収して、第２の包装１０３内の空間の２５℃に換算した平衡相対湿度を、１０％以上４５％以下に維持することができる。本実施形態において、第１の包装１０１を封止することにより、あるいは、乾燥剤１０５とともに、第１の包装１０１を封止することにより、定常状態に達した第２の包装１０３内の空間の２５℃に換算した平衡相対湿度を、１０％以上４５％以下に維持することができる。この結果として、定常状態に達した第１の包装１０１中の空間の２５℃に換算した平衡相対湿度も、１０％以上４５％以下に維持され、定常状態に達したリナグリプチン水和物含有製剤１０の２５℃に換算した平衡相対湿度を、１０％以上４５％以下に維持することができる。なお、リナグリプチン水和物含有製剤パッケージ１００は、例えば、紙製の箱に収容されてもよく、紙製の箱がビニール製のフィルムで更に覆われた状態で保管・流通されてもよい。

【0024】

ＰＴＰ包装シート１０１及びピロー包装１０３は、それぞれ公知のＰＴＰ包装シート及びピロー包装を用いることができる。ＰＴＰ包装シート１０１は、たとえば、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルム、ポリクロロトリフルオロエチレンフィルム、ポリプロピレンから選択されるフィルムを複合化したシートであってもよい。また、ピロー包装１０３は、アルミピローであってもよい。

【0025】

乾燥剤１０５としては、医薬品の乾燥剤として用いられる公知の乾燥剤を用いることができる。例えば、塩化カルシウム（例えば、株式会社アイディのアイディ（登録商標）シート）及び脱酸素剤（例えば、三菱ガス化学株式会社のファーマキープ（登録商標））から選択することができる。

【0026】

乾燥剤１０５をピロー包装１０３内に封入する場合は、乾燥剤の吸湿力により、平衡相対湿度が決定する。乾燥剤１０５を用いない場合は、ピロー包装の制御された作業環境における環境湿度により、ピロー内の相対湿度が決定することとなる。このようなリナグリプチンの水和物形態を維持するための平衡相対湿度の管理と、包装形態との関係はこれまで検討されておらず、平衡相対湿度を４５％以下に維持することによりリナグリプチンの水和物形態を維持可能であることは、従来の知見からは予測できない驚くべき効果である。

【0027】

本実施形態に係るリナグリプチン水和物含有製剤１０は、このような包装形態を用いることにより、リナグリプチン水和物含有製剤１０の２５℃に換算した平衡相対湿度を、１０％以上４５％以下に、１ヶ月以上維持することができる。好ましくは３ヶ月以上、より好ましくは６ヶ月以上、平衡相対湿度を上記の範囲に維持することができる。したがって、本実施形態に係るリナグリプチン水和物含有製剤１０は、１ヶ月以上、好ましくは３ヶ月以上、より好ましくは６ヶ月以上、リナグリプチンの水和物形態を維持することができる。

【0028】

［リナグリプチン水和物含有製剤］
本実施形態に係るリナグリプチン水和物含有製剤１０は、Ｆｏｒｍ Ｃの結晶構造を有するリナグリプチン水和物を含有する公知の製剤であってもよい。リナグリプチン水和物含有製剤１０は、例えば、Ｆｏｒｍ Ｃの結晶構造を有するリナグリプチン水和物をリナグリプチンとして１錠あたり、５ｍｇ含んでもよいが、含有量はこれに限定されず、治療に有効な量であればよい。なお、リナグリプチン水和物の結晶構造は、粉末Ｘ線回折測定法により決定するものとする。

【0029】

一実施形態において、本実施形態に係るリナグリプチン水和物含有製剤１０は、医薬的に許容される賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を含んでもよい。賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、無水乳糖、結晶セルロース、粉末セルロース、第二リン酸カルシウム無水物、第二リン酸カルシウム二水和物、エリスリトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）、マンニトール、トウモロコシデンプン、部分アルファ化デンプン及びキシリトールからなる群から選択される１つ以上を用いることができるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、リナグリプチン水和物含有製剤を１００質量％としたときに、３質量％以上８８質量％以下の賦形剤を含むことができる。

【0030】

結合剤としては、例えば、コポビドン（ビニルピロリドンと他のビニル誘導体のコポリマー）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、部分アルファ化デンプン及びＬ－ＨＰＣからなる群から選択される１つ以上を用いることができるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、リナグリプチン水和物含有製剤を１００質量％としたときに、１質量％以上５質量％以下の結合剤を含むことができる。

【0031】

崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、Ｌ－ＨＰＣ及び部分アルファ化デンプンからなる群から選択される１つ以上を用いることができるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、リナグリプチン水和物含有製剤を１００質量％としたときに、５質量％以上１５質量％以下の崩壊剤を含むことができる。

【0032】

滑沢剤としては、例えば、タルク、マクロゴール（ＰＥＧ）、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、水添ヒマシ油及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される１つ以上を用いることができるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、リナグリプチン水和物含有製剤を１００質量％としたときに、０．１質量％以上４質量％以下の滑沢剤を含むことができる。

【0033】

また、一実施形態において、リナグリプチン水和物含有製剤１０は、錠剤、フィルムコーティング錠又はカプセル剤であってもよい。フィルムコーティング錠において、コーティングフィルムは、フィルム基材、可塑剤、滑沢剤及び任意で１以上の着色剤を含んでもよい。フィルム基材としては、例えば、ＨＰＭＣを用いることができるが、これに限定されるものではない。また、可塑剤としては、例えば、マクロゴールを用いることができるが、これに限定されるものではない。可塑剤としては、例えば、タルク、二酸化チタンを用いることができるが、これらに限定されるものではない。着色剤としては、例えば、酸化鉄を用いることができるが、これに限定されるものではない。フィルムコーティング錠を１００質量％としたときに、２質量％以上４質量％以下のコーティングフィルムを含むことができる。

【0034】

本実施形態に係るリナグリプチン水和物含有製剤１０は、公知の製造方法を用いて製造することができる。例えば、直接打錠法又は湿式造粒法を用いることができる。湿式造粒法としては、例えば、撹拌造粒法又は流動層造粒法を用いることができる。

【0035】

本実施形態に係るリナグリプチン水和物含有製剤１０は、２５℃に換算した平衡相対湿度を、１０％以上４５％以下に維持することにより、リナグリプチンの水和物形態が維持される。このため、上述したように、リナグリプチン水和物含有製剤１０はＰＴＰ包装シート１０１に収容され、第２の包装１０３により封止される。このとき、乾燥剤１０５をともに封入していてもよい。また、リナグリプチン水和物含有製剤パッケージ１００は、例えば、紙製の箱に収容されてもよく、紙製の箱がビニール製のフィルムで更に覆われた状態で保管・流通されてもよい。

【0036】

本実施形態に係るリナグリプチン水和物含有製剤１０は、２５℃に換算した平衡相対湿度が１０％以上４５％以下に、１ヶ月以上、好ましくは３ヶ月以上、より好ましくは６ヶ月以上維持される。このため、本実施形態に係るリナグリプチン水和物含有製剤１０は、１ヶ月以上、好ましくは３ヶ月以上、より好ましくは６ヶ月以上、リナグリプチンの水和物形態を維持することができる。

【0037】

［リナグリプチン水和物含有製剤の評価方法］
上述したように、本実施形態に係るリナグリプチン水和物含有製剤１０は、２５℃に換算した平衡相対湿度を、１０％以上４５％以下に維持することにより、リナグリプチンの水和物形態が維持される。この知見より、リナグリプチン水和物含有製剤１０の２５℃に換算した平衡相対湿度を測定することにより、リナグリプチンの水和物形態を維持しているか否かを評価することができる。

【実施例0038】

上述した本発明に係る具体的な実施例及び試験結果を示して、詳細に説明する。

【0039】

［リナグリプチン水和物含有製剤の製造］
直接打錠又は湿式造粒法を用いて、リナグリプチン水和物含有製剤を製造した。詳細には、リナグリプチン水和物（Ｆｏｒｍ Ｃ）５．０ｇ、Ｄ－マンニトール（グラニュトール（登録商標）Ｆ、フロイント産業株式会社）１３０．９ｇ、部分アルファ化デンプン（スターチ１５００Ｇ（登録商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）１８．０ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工株式会社）１８．０ｇ及びコポビドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社）５．４ｇを３０メッシュの篩で篩過した後、ビニール袋で５分間混合した。混合物にステアリン酸マグネシウム（植物、太平化学産業株式会社）２．７ｇを加え、１分間混合した。得られた混合物を、ロータリー打錠機を用いて圧縮成形して錠剤を製造した。

【0040】

ヒプロメロース（ＴＣ－５（登録商標）Ｍ、信越化学工業株式会社）１００．０ｇ、マクロゴール６０００（日油株式会社）１０．０ｇ、タルク（富士タルク工業株式会社）３５．０ｇ、酸化チタン（ＮＡ６１、東邦チタニウム株式会社）５０．０ｇ及び三二酸化鉄（癸巳化成株式会社）５．０ｇを、ミキサーを用いて、精製水１１５０．０ｇ中に撹拌溶解及び分散させ、フィルムコーティング液を調製した。製造した錠剤を、１錠当たりの質量が約５ｍｇ増加するまでフィルムコーティング液で被覆し、フィルムコーティング錠を製造した（製剤１）。

【0041】

コポビドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社）５．４ｇを精製水３０．６ｇ中に溶解させ、造粒液を製造した。リナグリプチン水和物（Ｆｏｒｍ Ｃ）５．０ｇ、Ｄ－マンニトール（２５Ｃ、ＲＯＱＵＥＴＴＥ社）１３０．９ｇ、部分アルファ化デンプン（スターチ１５００Ｇ（登録商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）１８．０ｇ及びトウモロコシデンプン（日本食品化工株式会社）１８．０ｇを、乳棒乳鉢を用いて混合した。混合物を造粒液で湿らせ、次いで造粒した。乾燥減量値が５％以下となるように、乾燥機中で造粒物を６０℃で乾燥した。乾燥物を３０メッシュの篩で整粒した後、ステアリン酸マグネシウム（植物、太平化学産業株式会社）２．７ｇを加え、ビニール袋で１分間混合した。得られた混合物を、ロータリー打錠機を用いて圧縮成形して錠剤を製造した。得られた錠剤を用いて、製剤１と同様のフィルムコーティング方法によりフィルムコーティング錠を製造した（製剤２）。

【0042】

製剤１及び製剤２を、それぞれＰＴＰ包装シートで包装した。また、ＰＴＰ包装シートをピロー包装で封止したサンプル、ＰＴＰ包装シートとともにファーマキープ（登録商標）（三菱ガス化学株式会社）をピロー包装で封止したサンプル、ＰＴＰ包装シートとともにアイディシート（株式会社アイディ）をピロー包装で封止したサンプル、及びＰＴＰ包装シートとともに合成ゼオライト（株式会社東海化学工業所）をピロー包装で封止したサンプルを準備した。

【0043】

それぞれのサンプルを４０℃、相対湿度７５％、又は２５℃、相対湿度７５％で、１ヶ月、３ヶ月又は６ヶ月保存した。

【0044】

［結晶安定性の評価］
保存後の各サンプルについて、粉末Ｘ線回折測定法により製剤中の結晶構造を評価した。製剤１の評価結果を表１に示す。また、製剤２の評価結果を表２に示す。なお、以下の表において、ＦｏｒｍＡ及びＦｏｒｍＤは、リナグリプチン無水物の結晶構造を示し、ＦｏｒｍＣは、リナグリプチン水和物の結晶構造を示す。

【表1】

【0045】

【表2】

【0046】

表１及び表２の結果より、４０℃、相対湿度７５％条件下において、ＰＴＰ包装のみのサンプルでは、製剤１、製剤２ともに無水物（Ｆｏｒｍ Ａ）への転移が認められた。この結果より、高温多湿環境がリナグリプチン水和物を無水物へ転移させることが明らかとなった。一方、ＰＴＰ＋ピロー包装、ＰＴＰ＋ファーマキープ（登録商標）＋ピロー包装及びＰＴＰ＋ＩＤシート＋ピロー包装のサンプルでは、４０℃、相対湿度７５％条件下で、６ヶ月保存した場合でも、製剤１、製剤２ともに水和物形態を維持していた。しかし、ＰＴＰ＋ゼオライト＋ピロー包装のサンプルでは、ゼオライトによる脱水により、無水物（Ｆｏｒｍ Ｄ）への転移が認められた。

【0047】

［リナグリプチン水和物含有製剤の平衡相対湿度測定］
ロトロニック社の水分測定デバイス（ＨＹＧＲＯＬＡＢ）を用いて、リナグリプチン水和物含有製剤の平衡相対湿度を測定した。上記の条件で保存した各サンプルをサンプルカップに１０錠入れ、測定チャンバーにセットし、室温で測定を行った。測定した平衡相対湿度を２５℃に換算した。製剤１の評価結果を表３に示す。また、製剤２の評価結果を表４に示す。

【0048】

【表3】

【0049】

【表4】

【0050】

表３及び表４の結果より、２５℃、相対湿度７５％条件で保存した場合、４０℃、相対湿度７５％条件で保存した場合ともに、リナグリプチン水和物含有製剤の平衡相対湿度にほとんど違いは認められなかった。また、リナグリプチン水和物含有製剤の平衡相対湿度は１ヶ月保存後には定常状態に達するものと考えられた。無水物（Ｆｏｒｍ Ａ）への転移が認められたＰＴＰ包装のみのサンプルでは、リナグリプチン含有製剤の平衡相対湿度も有意に高くなっていることが明らかとなった。また、無水物（Ｆｏｒｍ Ｄ）への転移が認められたＰＴＰ＋ゼオライト＋ピロー包装のサンプルでは、リナグリプチン含有製剤の平衡相対湿度も有意に低くなっていることが明らかとなった。

【0051】

流動層造粒法により製造した製剤１をＰＴＰ＋ピロー包装としたサンプルでは、４０℃、相対湿度７５％条件で６ヶ月保存した場合に、リナグリプチン水和物含有製剤の平衡相対湿度を４５％以下に維持することが明らかとなった。したがって、ピロー包装時の作業環境の湿度を制御して、ピロー包装内の平衡相対湿度を４５％以下とすることにより、長期間保存した場合でも、リナグリプチンを水和物形態に維持することができる。また、流動層造粒法により製造した製剤１をＰＴＰ＋ＩＤシート＋ピロー包装としたサンプルでは、４０℃、相対湿度７５％条件で６ヶ月保存した場合に、リナグリプチン水和物含有製剤の平衡相対湿度を１０％以上に維持することが明らかとなった。したがって、乾燥剤をともに封入して湿度を制御することにより、ピロー包装内の平衡相対湿度を１０％以上とし、長期間保存した場合でも、リナグリプチンを水和物形態に維持することができる。以上の結果より、２５℃～４０℃の温度条件下でリナグリプチンの水和物形態を維持するためには、リナグリプチン水和物含有製剤の平衡相対湿度を１０％以上４５％以下（２５℃換算）に制御する必要があることが明らかとなった。

【0052】

上述した各実施形態の態様によりもたらされる作用効果とは異なる他の作用効果であっても、本明細書の記載から明らかなもの、または、当業者において容易に予測し得るものについては、当然に本発明によりもたらされるものと解される。

【符号の説明】

【0053】

１０ リナグリプチン水和物含有製剤、１００ リナグリプチン水和物含有製剤パッケージ、１０１ 第１の包装、１０３ 第２の包装、１０５ 乾燥剤

【図1】