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特開2022-31813１５－ＨＥＰＥを含む組成物、およびそれを用いて線維症を処置または防止する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022031813
(43)【公開日】2022-02-22
(54)【発明の名称】１５－ＨＥＰＥを含む組成物、およびそれを用いて線維症を処置または防止する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/557 20060101AFI20220215BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220215BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20220215BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20220215BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20220215BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20220215BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20220215BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20220215BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20220215BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220215BHJP
【ＦＩ】
A61K31/557
A61K45/00
A61P1/04
A61P1/16
A61P9/00
A61P11/00
A61P15/00
A61P17/00
A61P19/02
A61P43/00 112
A61P43/00 121
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021192836
(22)【出願日】2021-11-29
(62)【分割の表示】P 2017527848の分割
【原出願日】2015-12-02
(31)【優先権主張番号】62/086,535
(32)【優先日】2014-12-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】517248867
【氏名又は名称】アフィミューン リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100097456
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 徹
(72)【発明者】
【氏名】ジョナサン ロウエ
(72)【発明者】
【氏名】ケビン ダッフィ
(72)【発明者】
【氏名】ジョン クリマク
(57)【要約】 （修正有）
【課題】線維症を処置および／または防止するための組成物を提供する。
【解決手段】１５－ヒドロキシ－エイコサ－５，８，１１，１３，１７－ペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ）の遊離酸またはその医薬的に許容されるエステルもしくは塩を含む、その必要のある対象において線維症を処置または防止するための医薬組成物であって、前記線維症が、特発性肺線維症である、前記医薬組成物を提供する。
【選択図】図１
【解決手段】１５－ヒドロキシ－エイコサ－５，８，１１，１３，１７－ペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ）の遊離酸またはその医薬的に許容されるエステルもしくは塩を含む、その必要のある対象において線維症を処置または防止するための医薬組成物であって、前記線維症が、特発性肺線維症である、前記医薬組成物を提供する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
１５－ヒドロキシ－エイコサ－５，８，１１，１３，１７－ペンタエン酸（１５－ＨＥ
ＰＥ）の遊離酸またはその医薬的に許容されるエステルもしくは塩を含む、その必要のあ
る対象において線維症を処置または防止するための医薬組成物であって、前記線維症が、
特発性肺線維症である、前記医薬組成物。
ＰＥ）の遊離酸またはその医薬的に許容されるエステルもしくは塩を含む、その必要のあ
る対象において線維症を処置または防止するための医薬組成物であって、前記線維症が、
特発性肺線維症である、前記医薬組成物。
【請求項2】
前記対象が、線維症治療を受けている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記線維症治療が、肺線維症薬を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記線維症治療が、前記医薬組成物の投与の間、継続される、請求項２に記載の医薬組
成物。
成物。
【請求項5】
経口投与される、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記１５－ＨＥＰＥが遊離酸形態である、請求項１～５のいずれかに記載の医薬組成物
。
。
【請求項7】
前記１５－ＨＥＰＥがエステル化形態である、請求項１～６のいずれかに記載の医薬組
成物。
成物。
【請求項8】
前記エステル化形態がアルキルエステル形態である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記エステル化形態がトリグリセリド形態である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記１５－ＨＥＰＥが塩形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記１５－ＨＥＰＥが１５（Ｓ）－ＨＥＰＥを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記１５－ＨＥＰＥが１５（Ｒ）－ＨＥＰＥを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
優先権の主張
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる２０１４年１２月２日に出
願された米国仮特許出願第６２／０８６，５３５号に対する優先権を主張する。
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる２０１４年１２月２日に出
願された米国仮特許出願第６２／０８６，５３５号に対する優先権を主張する。
【0002】
本開示は、組成物、製剤、およびその必要のある対象に１５－ヒドロキシエイコサペン
タエン酸（１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＯＨＥＰＡとも呼称される）を含む医薬組成物を
投与することによって線維症（例えば、肝線維症）を処置または防止する方法、を提供す
る。
タエン酸（１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＯＨＥＰＡとも呼称される）を含む医薬組成物を
投与することによって線維症（例えば、肝線維症）を処置または防止する方法、を提供す
る。
【背景技術】
【0003】
線維症は、器官または組織における過剰な結合組織の形成を特徴とする。典型的には、
線維症は、器官または組織の損傷に応答して発生する。そのプロセスが結合組織分子の架
橋を含み得るため、線維症を逆転させるための有効な治療法は極めて稀少である。予防療
法は長らく理論化されていたが、これまでのところ、線維症のメカニズムは複雑過ぎて克
服できないと判明している。これまでに、例えば、ＦＤＡが承認した肝線維症の治療法は
存在せず、過去２０年にわたって、一握りの提案された治療法だけが有望であった。例え
ば、Ｓｃｈｕｐｐａｎ ａｎｄ Ｋｉｍ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．１２
３（５），ページ１８８７－１９０１（２０１３）を参照のこと。
線維症は、器官または組織の損傷に応答して発生する。そのプロセスが結合組織分子の架
橋を含み得るため、線維症を逆転させるための有効な治療法は極めて稀少である。予防療
法は長らく理論化されていたが、これまでのところ、線維症のメカニズムは複雑過ぎて克
服できないと判明している。これまでに、例えば、ＦＤＡが承認した肝線維症の治療法は
存在せず、過去２０年にわたって、一握りの提案された治療法だけが有望であった。例え
ば、Ｓｃｈｕｐｐａｎ ａｎｄ Ｋｉｍ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．１２
３（５），ページ１８８７－１９０１（２０１３）を参照のこと。
【0004】
従って、線維症を処置および／または防止するための改善された治療法が必要とされて
いる。
いる。
【発明の概要】
【0005】
一部の実施形態において、本開示は、その必要のある対象において線維症を処置および
／または防止する方法であって１５－ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与することを含む
方法を提供する。
／または防止する方法であって１５－ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与することを含む
方法を提供する。
【0006】
一部の実施形態において、本開示は、線維症治療を受けている対象において線維症を処
置する方法であって１５－ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供
する。
置する方法であって１５－ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供
する。
【0007】
一部の実施形態において、本開示は、その必要のある対象において線維症を処置および
／または防止するための組成物であって有効量の１５－ＨＥＰＥを含む組成物を提供する
。
／または防止するための組成物であって有効量の１５－ＨＥＰＥを含む組成物を提供する
。
【0008】
一部の実施形態において、本開示は、対象において線維症を処置および／または防止す
るための医薬の製造における１５－ＨＥＰＥの使用を提供する。
るための医薬の製造における１５－ＨＥＰＥの使用を提供する。
【0009】
本明細書に開示される技術の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかにな
るであろう。
るであろう。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【0011】
【0012】
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【図7A】図７Ａは、出生後にステプトゾトシンを単回投与され、高脂肪食を４週間与えられ、その後、ビヒクルで８週間処置されたマウスにおけるコラーゲン形成を示す組織像（シリウスレッド染色、２００倍）を示す。
【図7B】図７Ｂは、出生後にステプトゾトシンを単回投与され、高脂肪食を４週間与えられ、その後、テルミサルタンで８週間処置されたマウスにおけるコラーゲン形成を示す組織像（シリウスレッド染色、２００倍）を示す。
【0017】
【図8A】図８Ａは、出生後にステプトゾトシンを単回投与され、高脂肪食を４週間与えられ、その後、ビヒクルで８週間処置されたマウスから得られた肝組織の組織像（ヘマトキシリン・エオシン染色、２００倍）を示す。
【図8B】図８Ｂは、出生後にステプトゾトシンを単回投与され、高脂肪食を４週間与えられ、その後、テルミサルタンで８週間処置されたマウスから得られた肝組織の組織像（ヘマトキシリン・エオシン染色、２００倍）を示す。
【0018】
【0019】
【0020】
【発明を実施するための形態】
【0021】
本開示は、１５－ＨＥＰＥを含む組成物、ならびにその必要のある対象において線維症
を処置および／または防止するためにそれを使用する方法、を提供する。
を処置および／または防止するためにそれを使用する方法、を提供する。
【0022】
１５－ヒドロキシ－エイコサ－５，８，１１，１３，１７－ペンタエン酸は、式（Ｉ）
に示される一般構造を有する、官能化された脂肪酸である。
に示される一般構造を有する、官能化された脂肪酸である。
【化1】
【0023】
１５－ＨＥＰＥは、当技術分野で公知の方法に従ってエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）
から合成できる。本明細書で使用される場合、用語「１５－ＨＥＰＥ」は、その遊離酸形
態の１５－ＨＥＰＥ（例えば、１５－ヒドロキシ－エイコサ－５，８，１１，１３，１７
－ペンタエン酸；式（Ｉ）においてＲ＝Ｒ’＝Ｈ）および／またはその誘導体（式（Ｉ）
と一致する医薬的に許容されるエステル（Ｒ≠Ｈ）、コンジュゲート、または塩（Ｒがイ
オンである）など）、あるいは前述のいずれかの混合物、を指してよい。１５－ＨＥＰＥ
の誘導体（例えば、Ｒ≠Ｈおよび／またはＲ’≠Ｈ）が代わりに使用されてもよい。一部
の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、遊離酸形態（すなわち、Ｒ＝Ｈ）で使用される
。あるいは、本開示の特定の実施形態では、１５－ＨＥＰＥの医薬的に許容されるエステ
ルまたは塩が使用される。一部の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、メチルエステル
（Ｒ＝ＣＨ３）またはエチルエステル（Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ３）の形態などのＣ１～４アルキ
ルエステル形態である。１５－ＨＥＰＥはキラル分子であり、１５（Ｓ）－または１５（
Ｒ）－のエナンチオマー形態で、鏡像異性的に濃縮された形態で、あるいはラセミ混合物
として、使用されてよい。本明細書で使用される場合、「１５－ＨＥＰＥ」は、このよう
な形態を全て包含し、立体特異性に関して制限はない。別の実施形態において、１５－Ｈ
ＥＰＥは、１５（Ｓ）形態：１５（Ｓ）－ヒドロキシ－（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ，
１７Ｚ）－エイコサペンタエン酸、またはその誘導体、を含む。一部の実施形態において
、１５－ＨＥＰＥは、エチルエステルの形態で使用されてよい。
から合成できる。本明細書で使用される場合、用語「１５－ＨＥＰＥ」は、その遊離酸形
態の１５－ＨＥＰＥ（例えば、１５－ヒドロキシ－エイコサ－５，８，１１，１３，１７
－ペンタエン酸；式（Ｉ）においてＲ＝Ｒ’＝Ｈ）および／またはその誘導体（式（Ｉ）
と一致する医薬的に許容されるエステル（Ｒ≠Ｈ）、コンジュゲート、または塩（Ｒがイ
オンである）など）、あるいは前述のいずれかの混合物、を指してよい。１５－ＨＥＰＥ
の誘導体（例えば、Ｒ≠Ｈおよび／またはＲ’≠Ｈ）が代わりに使用されてもよい。一部
の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、遊離酸形態（すなわち、Ｒ＝Ｈ）で使用される
。あるいは、本開示の特定の実施形態では、１５－ＨＥＰＥの医薬的に許容されるエステ
ルまたは塩が使用される。一部の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、メチルエステル
（Ｒ＝ＣＨ３）またはエチルエステル（Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ３）の形態などのＣ１～４アルキ
ルエステル形態である。１５－ＨＥＰＥはキラル分子であり、１５（Ｓ）－または１５（
Ｒ）－のエナンチオマー形態で、鏡像異性的に濃縮された形態で、あるいはラセミ混合物
として、使用されてよい。本明細書で使用される場合、「１５－ＨＥＰＥ」は、このよう
な形態を全て包含し、立体特異性に関して制限はない。別の実施形態において、１５－Ｈ
ＥＰＥは、１５（Ｓ）形態：１５（Ｓ）－ヒドロキシ－（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ，
１７Ｚ）－エイコサペンタエン酸、またはその誘導体、を含む。一部の実施形態において
、１５－ＨＥＰＥは、エチルエステルの形態で使用されてよい。
【0024】
本明細書で使用される場合、「ＥＰＡ」は、２０：５ｎ－３、ω－３脂肪酸としても知
られるエイコサ－５，８，１１，１４，１７－ペンタエン酸を指す。ＥＰＡは、商業的供
給源を通じて容易に入手できる。
られるエイコサ－５，８，１１，１４，１７－ペンタエン酸を指す。ＥＰＡは、商業的供
給源を通じて容易に入手できる。
【0025】
従って、本開示の一態様では、対象において線維症を処置および／または防止する方法
であって１５－ＨＥＰＥを含む組成物の治療有効量を対象に投与することを含む方法が提
供される。
であって１５－ＨＥＰＥを含む組成物の治療有効量を対象に投与することを含む方法が提
供される。
【0026】
本開示は、線維症の処置および／または防止に使用するための１５－ＨＥＰＥ、または
１５－ＨＥＰＥを含む組成物、を提供する。
１５－ＨＥＰＥを含む組成物、を提供する。
【0027】
本開示は、線維症を処置および／または防止するための医薬の製造における１５－ＨＥ
ＰＥ、または１５－ＨＥＰＥを含む組成物、の使用を提供する。
ＰＥ、または１５－ＨＥＰＥを含む組成物、の使用を提供する。
【0028】
別の態様では、本開示は、治療有効量の１５－ＨＥＰＥを含む医薬組成物を提供する。
１５－ＨＥＰＥは、本明細書に記載されるような医薬組成物ならびに方法および使用にお
いて唯一の有効成分（例えば、ＡＰＩ）であってよい。１５－ＨＥＰＥは、唯一の有効成
分であってよい。あるいは、１５－ＨＥＰＥは、線維症を処置および／または防止するた
めの別の薬剤または薬剤（複数）と、共製剤化（co-formulation）または同時投与のため
に組み合わされてもよい。追加的な活性薬剤または活性薬剤（複数）が使用される場合、
１５－ＨＥＰＥは単一の投与単位として共製剤化されてよいか、または１５－ＨＥＰＥお
よび追加的な線維症治療薬が、協調投与、組み合わせ投与または同時投与のための２つ～
複数の投与単位として製剤化されてよい。
１５－ＨＥＰＥは、本明細書に記載されるような医薬組成物ならびに方法および使用にお
いて唯一の有効成分（例えば、ＡＰＩ）であってよい。１５－ＨＥＰＥは、唯一の有効成
分であってよい。あるいは、１５－ＨＥＰＥは、線維症を処置および／または防止するた
めの別の薬剤または薬剤（複数）と、共製剤化（co-formulation）または同時投与のため
に組み合わされてもよい。追加的な活性薬剤または活性薬剤（複数）が使用される場合、
１５－ＨＥＰＥは単一の投与単位として共製剤化されてよいか、または１５－ＨＥＰＥお
よび追加的な線維症治療薬が、協調投与、組み合わせ投与または同時投与のための２つ～
複数の投与単位として製剤化されてよい。
【0029】
本開示はまた、１５－ＨＥＰＥの製剤、および１５－ＨＥＰＥを含む製剤、ならびに線
維症を処置および／または防止するためにこれらの製剤を使用する方法、も提供する。
維症を処置および／または防止するためにこれらの製剤を使用する方法、も提供する。
【0030】
本開示はさらに、１５－ＨＥＰＥを含む経口送達用医薬組成物を提供する。この組成物
は、医薬的に許容される賦形剤を含んでよい。１５－ＨＥＰＥは、本明細書で説明される
ような任意の形態であってよい。１５－ＨＥＰＥは、約５０ｍｇ～約３０００ｍｇ存在し
てよい。
は、医薬的に許容される賦形剤を含んでよい。１５－ＨＥＰＥは、本明細書で説明される
ような任意の形態であってよい。１５－ＨＥＰＥは、約５０ｍｇ～約３０００ｍｇ存在し
てよい。
【0031】
１５－ヒドロキシエイコサペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ）
一実施形態において、本開示の組成物は、１５－ＨＥＰＥを有効成分として含む。１５
－ＨＥＰＥは、当技術分野で公知の方法（酵素１５－リポキシゲナーゼへのエイコサペン
タエン酸の曝露など）によって合成できるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）の代謝物であ
る１５－ヒドロキシエイコサペンタエン酸の略称である。本明細書で使用される場合、用
語「１５－ＨＥＰＥ」は、その遊離酸形態の１５－ＨＥＰＥ（例えば、１５－ヒドロキシ
エイコサペンタエン酸）および／またはその医薬的に許容されるエステル、コンジュゲー
トもしくは塩、あるいは前述のいずれかの混合物、を指す。１５－ＨＥＰＥの誘導体が代
わりに使用されてもよいが、但し、これには、１５－ＨＥＰＥの水酸基を欠いた誘導体化
合物は何ら含まれない。本文脈において用語「医薬的に許容される」は、問題になってい
る物質が対象に対する許容不能な毒性または組成物の他の成分との許容不能な相互作用を
生じさせないということを意味する。
一実施形態において、本開示の組成物は、１５－ＨＥＰＥを有効成分として含む。１５
－ＨＥＰＥは、当技術分野で公知の方法（酵素１５－リポキシゲナーゼへのエイコサペン
タエン酸の曝露など）によって合成できるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）の代謝物であ
る１５－ヒドロキシエイコサペンタエン酸の略称である。本明細書で使用される場合、用
語「１５－ＨＥＰＥ」は、その遊離酸形態の１５－ＨＥＰＥ（例えば、１５－ヒドロキシ
エイコサペンタエン酸）および／またはその医薬的に許容されるエステル、コンジュゲー
トもしくは塩、あるいは前述のいずれかの混合物、を指す。１５－ＨＥＰＥの誘導体が代
わりに使用されてもよいが、但し、これには、１５－ＨＥＰＥの水酸基を欠いた誘導体化
合物は何ら含まれない。本文脈において用語「医薬的に許容される」は、問題になってい
る物質が対象に対する許容不能な毒性または組成物の他の成分との許容不能な相互作用を
生じさせないということを意味する。
【0032】
一実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、エステルの形態（本明細書ではＥ－１５－Ｈ
ＥＰＥまたはエチル－１５－ＨＥＰＥとも呼称される）である。別の実施形態において、
１５－ＨＥＰＥは、１５－ＨＥＰＥのＣ１～Ｃ５アルキルエステルを含む。別の実施形態
において、１５－ＨＥＰＥは、１５－ＨＥＰＥメチルエステル、１５－ＨＥＰＥプロピル
エステル、または１５－ＨＥＰＥブチルエステルを含む。さらに別の実施形態において、
１５－ＨＥＰＥは、光学活性な１５（Ｓ）－ヒドロキシ－（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ
，１７Ｚ）－エイコサペンタエン酸を含む。この異性体は、上述の形態のいずれかで使用
されてよい。
ＥＰＥまたはエチル－１５－ＨＥＰＥとも呼称される）である。別の実施形態において、
１５－ＨＥＰＥは、１５－ＨＥＰＥのＣ１～Ｃ５アルキルエステルを含む。別の実施形態
において、１５－ＨＥＰＥは、１５－ＨＥＰＥメチルエステル、１５－ＨＥＰＥプロピル
エステル、または１５－ＨＥＰＥブチルエステルを含む。さらに別の実施形態において、
１５－ＨＥＰＥは、光学活性な１５（Ｓ）－ヒドロキシ－（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ
，１７Ｚ）－エイコサペンタエン酸を含む。この異性体は、上述の形態のいずれかで使用
されてよい。
【0033】
別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、１５－ＨＥＰＥリチウム、１５－ＨＥＰＥ
のモノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、または１５－ＨＥＰＥの任意
の他のエステルもしくは塩、または１５－ＨＥＰＥの遊離酸形態を含む。
のモノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、または１５－ＨＥＰＥの任意
の他のエステルもしくは塩、または１５－ＨＥＰＥの遊離酸形態を含む。
【0034】
様々な実施形態において、本開示は、１５－ＨＥＰＥを含む医薬組成物（例えば、経口
送達用組成物）を提供する。一実施形態において、組成物は、治療有効量の１５－ＨＥＰ
Ｅを含む。一実施形態において、医薬組成物は、約０．１重量％～約９９重量％、約１重
量％～約９５重量％、約５重量％～約９０重量％の１５－ＨＥＰＥを含む。
送達用組成物）を提供する。一実施形態において、組成物は、治療有効量の１５－ＨＥＰ
Ｅを含む。一実施形態において、医薬組成物は、約０．１重量％～約９９重量％、約１重
量％～約９５重量％、約５重量％～約９０重量％の１５－ＨＥＰＥを含む。
【0035】
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量
％または少なくとも約９０重量％の１５－ＨＥＰＥを含む。一実施形態において、医薬組
成物は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、
少なくとも約８０重量％または少なくとも約９０重量％の１５－ＨＥＰＥを含む。
％または少なくとも約９０重量％の１５－ＨＥＰＥを含む。一実施形態において、医薬組
成物は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、
少なくとも約８０重量％または少なくとも約９０重量％の１５－ＨＥＰＥを含む。
【0036】
別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、約１ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、２５ｍｇ
～約７５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ、約５０
ｍｇ～約３０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２５００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１０００
ｍｇ、例えば約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１
５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、
約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍ
ｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７
５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約
７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ
、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１００
０ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２
５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５
０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７
５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５０
０ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２
５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５
０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７
５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２００
０ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２
５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５
０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７
５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５０
０ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６２
５ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２６７５ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７２５ｍｇ、約２７５
０ｍｇ、約２７７５ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８２５ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２８７
５ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９２５ｍｇ、約２９５０ｍｇ、約２９７５ｍｇ、約３００
０ｍｇ、約３０２５ｍｇ、約３０５０ｍｇ、約３０７５ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３１２
５ｍｇ、約３１５０ｍｇ、約３１７５ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３２２５ｍｇ、約３２５
０ｍｇ、約３２７５ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３３２５ｍｇ、約３３５０ｍｇ、約３３７
５ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３４２５ｍｇ、約３４５０ｍｇ、約３４７５ｍｇ、約３５０
０ｍｇ、約３５２５ｍｇ、約３５５０ｍｇ、約３５７５ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３６２
５ｍｇ、約３６５０ｍｇ、約３６７５ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３７２５ｍｇ、約３７５
０ｍｇ、約３７７５ｍｇ、約３８００ｍｇ、約３８２５ｍｇ、約３８５０ｍｇ、約３８７
５ｍｇ、約３９００ｍｇ、約３９２５ｍｇ、約３９５０ｍｇ、約３９７５ｍｇ、約４００
０ｍｇ、約４０２５ｍｇ、約４０５０ｍｇ、約４０７５ｍｇ、約４１００ｍｇ、約４１２
５ｍｇ、約４１５０ｍｇ、約４１７５ｍｇ、約４２００ｍｇ、約４２２５ｍｇ、約４２５
０ｍｇ、約４２７５ｍｇ、約４３００ｍｇ、約４３２５ｍｇ、約４３５０ｍｇ、約４３７
５ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４４２５ｍｇ、約４４５０ｍｇ、約４４７５ｍｇ、約４５０
０ｍｇ、約４５２５ｍｇ、約４５５０ｍｇ、約４５７５ｍｇ、約４６００ｍｇ、約４６２
５ｍｇ、約４６５０ｍｇ、約４６７５ｍｇ、約４７００ｍｇ、約４７２５ｍｇ、約４７５
０ｍｇ、約４７７５ｍｇ、約４８００ｍｇ、約４８２５ｍｇ、約４８５０ｍｇ、約４８７
５ｍｇ、約４９００ｍｇ、約４９２５ｍｇ、約４９５０ｍｇ、約４９７５ｍｇ、約５００
０ｍｇ、約５０２５ｍｇ、約５０５０ｍｇ、約５０７５ｍｇ、約５１００ｍｇ、約５１２
５ｍｇ、約５１５０ｍｇ、約５１７５ｍｇ、約５２００ｍｇ、約５２２５ｍｇ、約５２５
０ｍｇ、約５２７５ｍｇ、約５３００ｍｇ、約５３２５ｍｇ、約５３５０ｍｇ、約５３７
５ｍｇ、約５４００ｍｇ、約５４２５ｍｇ、約５４５０ｍｇ、約５４７５ｍｇ、約５５０
０ｍｇ、約５５２５ｍｇ、約５５５０ｍｇ、約５５７５ｍｇ、約５６００ｍｇ、約５６２
５ｍｇ、約５６５０ｍｇ、約５６７５ｍｇ、約５７００ｍｇ、約５７２５ｍｇ、約５７５
０ｍｇ、約５７７５ｍｇ、約５８００ｍｇ、約５８２５ｍｇ、約５８５０ｍｇ、約５８７
５ｍｇ、約５９００ｍｇ、約５９２５ｍｇ、約５９５０ｍｇ、約５９７５ｍｇ、約６００
０ｍｇ、約６０２５ｍｇ、約６０５０ｍｇ、約６０７５ｍｇ、約６１００ｍｇ、約６１２
５ｍｇ、約６１５０ｍｇ、約６１７５ｍｇ、約６２００ｍｇ、約６２２５ｍｇ、約６２５
０ｍｇ、約６２７５ｍｇ、約６３００ｍｇ、約６３２５ｍｇ、約６３５０ｍｇ、約６３７
５ｍｇ、約６４００ｍｇ、約６４２５ｍｇ、約６４５０ｍｇ、約６４７５ｍｇ、約６５０
０ｍｇ、約６５２５ｍｇ、約６５５０ｍｇ、約６５７５ｍｇ、約６６００ｍｇ、約６６２
５ｍｇ、約６６５０ｍｇ、約６６７５ｍｇ、約６７００ｍｇ、約６７２５ｍｇ、約６７５
０ｍｇ、約６７７５ｍｇ、約６８００ｍｇ、約６８２５ｍｇ、約６８５０ｍｇ、約６８７
５ｍｇ、約６９００ｍｇ、約６９２５ｍｇ、約６９５０ｍｇ、約６９７５ｍｇ、約７００
０ｍｇ、約７０２５ｍｇ、約７０５０ｍｇ、約７０７５ｍｇ、約７１００ｍｇ、約７１２
５ｍｇ、約７１５０ｍｇ、約７１７５ｍｇ、約７２００ｍｇ、約７２２５ｍｇ、約７２５
０ｍｇ、約７２７５ｍｇ、約７３００ｍｇ、約７３２５ｍｇ、約７３５０ｍｇ、約７３７
５ｍｇ、約７４００ｍｇ、約７４２５ｍｇ、約７４５０ｍｇ、約７４７５ｍｇ、約７５０
０ｍｇ、約７５２５ｍｇ、約７５５０ｍｇ、約７５７５ｍｇ、約７６００ｍｇ、約７６２
５ｍｇ、約７６５０ｍｇ、約７６７５ｍｇ、約７７００ｍｇ、約７７２５ｍｇ、約７７５
０ｍｇ、約７７７５ｍｇ、約７８００ｍｇ、約７８２５ｍｇ、約７８５０ｍｇ、約７８７
５ｍｇ、約７９００ｍｇ、約７９２５ｍｇ、約７９５０ｍｇ、約７９７５ｍｇ、約８００
０ｍｇ、約８０２５ｍｇ、約８０５０ｍｇ、約８０７５ｍｇ、約８１００ｍｇ、約８１２
５ｍｇ、約８１５０ｍｇ、約８１７５ｍｇ、約８２００ｍｇ、約８２２５ｍｇ、約８２５
０ｍｇ、約８２７５ｍｇ、約８３００ｍｇ、約８３２５ｍｇ、約８３５０ｍｇ、約８３７
５ｍｇ、約８４００ｍｇ、約８４２５ｍｇ、約８４５０ｍｇ、約８４７５ｍｇ、約８５０
０ｍｇ、約８５２５ｍｇ、約８５５０ｍｇ、約８５７５ｍｇ、約８６００ｍｇ、約８６２
５ｍｇ、約８６５０ｍｇ、約８６７５ｍｇ、約８７００ｍｇ、約８７２５ｍｇ、約８７５
０ｍｇ、約８７７５ｍｇ、約８８００ｍｇ、約８８２５ｍｇ、約８８５０ｍｇ、約８８７
５ｍｇ、約８９００ｍｇ、約８９２５ｍｇ、約８９５０ｍｇ、約８９７５ｍｇ、約９００
０ｍｇ、約９０２５ｍｇ、約９０５０ｍｇ、約９０７５ｍｇ、約９１００ｍｇ、約９１２
５ｍｇ、約９１５０ｍｇ、約９１７５ｍｇ、約９２００ｍｇ、約９２２５ｍｇ、約９２５
０ｍｇ、約９２７５ｍｇ、約９３００ｍｇ、約９３２５ｍｇ、約９３５０ｍｇ、約９３７
５ｍｇ、約９４００ｍｇ、約９４２５ｍｇ、約９４５０ｍｇ、約９４７５ｍｇ、約９５０
０ｍｇ、約９５２５ｍｇ、約９５５０ｍｇ、約９５７５ｍｇ、約９６００ｍｇ、約９６２
５ｍｇ、約９６５０ｍｇ、約９６７５ｍｇ、約９７００ｍｇ、約９７２５ｍｇ、約９７５
０ｍｇ、約９７７５ｍｇ、約９８００ｍｇ、約９８２５ｍｇ、約９８５０ｍｇ、約９８７
５ｍｇ、約９９００ｍｇ、約９９２５ｍｇ、約９９５０ｍｇ、約９９７５ｍｇ、または約
１０，０００ｍｇ、という量で本開示の組成物中に存在する。
～約７５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ、約５０
ｍｇ～約３０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２５００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１０００
ｍｇ、例えば約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１
５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、
約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍ
ｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７
５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約
７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ
、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１００
０ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２
５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５
０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７
５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５０
０ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２
５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５
０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７
５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２００
０ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２
５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５
０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７
５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５０
０ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６２
５ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２６７５ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７２５ｍｇ、約２７５
０ｍｇ、約２７７５ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８２５ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２８７
５ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９２５ｍｇ、約２９５０ｍｇ、約２９７５ｍｇ、約３００
０ｍｇ、約３０２５ｍｇ、約３０５０ｍｇ、約３０７５ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３１２
５ｍｇ、約３１５０ｍｇ、約３１７５ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３２２５ｍｇ、約３２５
０ｍｇ、約３２７５ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３３２５ｍｇ、約３３５０ｍｇ、約３３７
５ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３４２５ｍｇ、約３４５０ｍｇ、約３４７５ｍｇ、約３５０
０ｍｇ、約３５２５ｍｇ、約３５５０ｍｇ、約３５７５ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３６２
５ｍｇ、約３６５０ｍｇ、約３６７５ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３７２５ｍｇ、約３７５
０ｍｇ、約３７７５ｍｇ、約３８００ｍｇ、約３８２５ｍｇ、約３８５０ｍｇ、約３８７
５ｍｇ、約３９００ｍｇ、約３９２５ｍｇ、約３９５０ｍｇ、約３９７５ｍｇ、約４００
０ｍｇ、約４０２５ｍｇ、約４０５０ｍｇ、約４０７５ｍｇ、約４１００ｍｇ、約４１２
５ｍｇ、約４１５０ｍｇ、約４１７５ｍｇ、約４２００ｍｇ、約４２２５ｍｇ、約４２５
０ｍｇ、約４２７５ｍｇ、約４３００ｍｇ、約４３２５ｍｇ、約４３５０ｍｇ、約４３７
５ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４４２５ｍｇ、約４４５０ｍｇ、約４４７５ｍｇ、約４５０
０ｍｇ、約４５２５ｍｇ、約４５５０ｍｇ、約４５７５ｍｇ、約４６００ｍｇ、約４６２
５ｍｇ、約４６５０ｍｇ、約４６７５ｍｇ、約４７００ｍｇ、約４７２５ｍｇ、約４７５
０ｍｇ、約４７７５ｍｇ、約４８００ｍｇ、約４８２５ｍｇ、約４８５０ｍｇ、約４８７
５ｍｇ、約４９００ｍｇ、約４９２５ｍｇ、約４９５０ｍｇ、約４９７５ｍｇ、約５００
０ｍｇ、約５０２５ｍｇ、約５０５０ｍｇ、約５０７５ｍｇ、約５１００ｍｇ、約５１２
５ｍｇ、約５１５０ｍｇ、約５１７５ｍｇ、約５２００ｍｇ、約５２２５ｍｇ、約５２５
０ｍｇ、約５２７５ｍｇ、約５３００ｍｇ、約５３２５ｍｇ、約５３５０ｍｇ、約５３７
５ｍｇ、約５４００ｍｇ、約５４２５ｍｇ、約５４５０ｍｇ、約５４７５ｍｇ、約５５０
０ｍｇ、約５５２５ｍｇ、約５５５０ｍｇ、約５５７５ｍｇ、約５６００ｍｇ、約５６２
５ｍｇ、約５６５０ｍｇ、約５６７５ｍｇ、約５７００ｍｇ、約５７２５ｍｇ、約５７５
０ｍｇ、約５７７５ｍｇ、約５８００ｍｇ、約５８２５ｍｇ、約５８５０ｍｇ、約５８７
５ｍｇ、約５９００ｍｇ、約５９２５ｍｇ、約５９５０ｍｇ、約５９７５ｍｇ、約６００
０ｍｇ、約６０２５ｍｇ、約６０５０ｍｇ、約６０７５ｍｇ、約６１００ｍｇ、約６１２
５ｍｇ、約６１５０ｍｇ、約６１７５ｍｇ、約６２００ｍｇ、約６２２５ｍｇ、約６２５
０ｍｇ、約６２７５ｍｇ、約６３００ｍｇ、約６３２５ｍｇ、約６３５０ｍｇ、約６３７
５ｍｇ、約６４００ｍｇ、約６４２５ｍｇ、約６４５０ｍｇ、約６４７５ｍｇ、約６５０
０ｍｇ、約６５２５ｍｇ、約６５５０ｍｇ、約６５７５ｍｇ、約６６００ｍｇ、約６６２
５ｍｇ、約６６５０ｍｇ、約６６７５ｍｇ、約６７００ｍｇ、約６７２５ｍｇ、約６７５
０ｍｇ、約６７７５ｍｇ、約６８００ｍｇ、約６８２５ｍｇ、約６８５０ｍｇ、約６８７
５ｍｇ、約６９００ｍｇ、約６９２５ｍｇ、約６９５０ｍｇ、約６９７５ｍｇ、約７００
０ｍｇ、約７０２５ｍｇ、約７０５０ｍｇ、約７０７５ｍｇ、約７１００ｍｇ、約７１２
５ｍｇ、約７１５０ｍｇ、約７１７５ｍｇ、約７２００ｍｇ、約７２２５ｍｇ、約７２５
０ｍｇ、約７２７５ｍｇ、約７３００ｍｇ、約７３２５ｍｇ、約７３５０ｍｇ、約７３７
５ｍｇ、約７４００ｍｇ、約７４２５ｍｇ、約７４５０ｍｇ、約７４７５ｍｇ、約７５０
０ｍｇ、約７５２５ｍｇ、約７５５０ｍｇ、約７５７５ｍｇ、約７６００ｍｇ、約７６２
５ｍｇ、約７６５０ｍｇ、約７６７５ｍｇ、約７７００ｍｇ、約７７２５ｍｇ、約７７５
０ｍｇ、約７７７５ｍｇ、約７８００ｍｇ、約７８２５ｍｇ、約７８５０ｍｇ、約７８７
５ｍｇ、約７９００ｍｇ、約７９２５ｍｇ、約７９５０ｍｇ、約７９７５ｍｇ、約８００
０ｍｇ、約８０２５ｍｇ、約８０５０ｍｇ、約８０７５ｍｇ、約８１００ｍｇ、約８１２
５ｍｇ、約８１５０ｍｇ、約８１７５ｍｇ、約８２００ｍｇ、約８２２５ｍｇ、約８２５
０ｍｇ、約８２７５ｍｇ、約８３００ｍｇ、約８３２５ｍｇ、約８３５０ｍｇ、約８３７
５ｍｇ、約８４００ｍｇ、約８４２５ｍｇ、約８４５０ｍｇ、約８４７５ｍｇ、約８５０
０ｍｇ、約８５２５ｍｇ、約８５５０ｍｇ、約８５７５ｍｇ、約８６００ｍｇ、約８６２
５ｍｇ、約８６５０ｍｇ、約８６７５ｍｇ、約８７００ｍｇ、約８７２５ｍｇ、約８７５
０ｍｇ、約８７７５ｍｇ、約８８００ｍｇ、約８８２５ｍｇ、約８８５０ｍｇ、約８８７
５ｍｇ、約８９００ｍｇ、約８９２５ｍｇ、約８９５０ｍｇ、約８９７５ｍｇ、約９００
０ｍｇ、約９０２５ｍｇ、約９０５０ｍｇ、約９０７５ｍｇ、約９１００ｍｇ、約９１２
５ｍｇ、約９１５０ｍｇ、約９１７５ｍｇ、約９２００ｍｇ、約９２２５ｍｇ、約９２５
０ｍｇ、約９２７５ｍｇ、約９３００ｍｇ、約９３２５ｍｇ、約９３５０ｍｇ、約９３７
５ｍｇ、約９４００ｍｇ、約９４２５ｍｇ、約９４５０ｍｇ、約９４７５ｍｇ、約９５０
０ｍｇ、約９５２５ｍｇ、約９５５０ｍｇ、約９５７５ｍｇ、約９６００ｍｇ、約９６２
５ｍｇ、約９６５０ｍｇ、約９６７５ｍｇ、約９７００ｍｇ、約９７２５ｍｇ、約９７５
０ｍｇ、約９７７５ｍｇ、約９８００ｍｇ、約９８２５ｍｇ、約９８５０ｍｇ、約９８７
５ｍｇ、約９９００ｍｇ、約９９２５ｍｇ、約９９５０ｍｇ、約９９７５ｍｇ、または約
１０，０００ｍｇ、という量で本開示の組成物中に存在する。
【0037】
一実施形態において、本開示の組成物中に存在する１５－ＨＥＰＥは、少なくとも９０
重量％の１５－ＨＥＰＥを含む。１５－ＨＥＰＥ組成物は、さらに高純度の１５－ＨＥＰ
Ｅ（例えば、少なくとも９５重量％の１５－ＨＥＰＥまたは少なくとも９７重量％の１５
－ＨＥＰＥ）を含んでよく、ここで１５－ＨＥＰＥは、本明細書に記載されるような１５
－ＨＥＰＥの任意の形態である。１５－ＨＥＰＥの純度は、本明細書に提示される１５－
ＨＥＰＥの説明のいずれかによってさらに定義できる（例えば不純物プロファイル）。
重量％の１５－ＨＥＰＥを含む。１５－ＨＥＰＥ組成物は、さらに高純度の１５－ＨＥＰ
Ｅ（例えば、少なくとも９５重量％の１５－ＨＥＰＥまたは少なくとも９７重量％の１５
－ＨＥＰＥ）を含んでよく、ここで１５－ＨＥＰＥは、本明細書に記載されるような１５
－ＨＥＰＥの任意の形態である。１５－ＨＥＰＥの純度は、本明細書に提示される１５－
ＨＥＰＥの説明のいずれかによってさらに定義できる（例えば不純物プロファイル）。
【0038】
上記では、医薬組成物中の１５－ＨＥＰＥの量およびその純度が説明されている。必須
脂肪酸の性質およびその合成は、必須脂肪酸代謝カスケード中の他の必須脂肪酸に由来す
る部分を１５－ＨＥＰＥ組成物が含む可能性があるというようなものである。
脂肪酸の性質およびその合成は、必須脂肪酸代謝カスケード中の他の必須脂肪酸に由来す
る部分を１５－ＨＥＰＥ組成物が含む可能性があるというようなものである。
【0039】
一実施形態において、本開示の組成物は、約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重
量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重
量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下または約０．５重量％以下の他のω－３脂肪
酸（αリノレン酸、ステアリドン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはそれらの誘導
体を含む）を含む。他の実施形態では、このような他のω－３脂肪酸は、実質的に全く、
または全く、存在しない。
量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重
量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下または約０．５重量％以下の他のω－３脂肪
酸（αリノレン酸、ステアリドン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはそれらの誘導
体を含む）を含む。他の実施形態では、このような他のω－３脂肪酸は、実質的に全く、
または全く、存在しない。
【0040】
別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、本開示の組成物中に存在する全ての脂肪酸
の少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なく
とも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９
８重量％、少なくとも約９９重量％、または１００重量％を占める。
の少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なく
とも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９
８重量％、少なくとも約９９重量％、または１００重量％を占める。
【0041】
１５－ＨＥＰＥの合成に由来する残留エイコサペンタエン酸がいくらか存在してもよい
。約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以
下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以
下または約０．５重量％以下のＥＰＡが存在してもよい。あるいは、ヒドロキシル形態へ
と修飾されていない形態のＥＰＡは、実質的に全く、または全く、存在しない。
。約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以
下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以
下または約０．５重量％以下のＥＰＡが存在してもよい。あるいは、ヒドロキシル形態へ
と修飾されていない形態のＥＰＡは、実質的に全く、または全く、存在しない。
【0042】
追加的な活性薬剤
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１種以上の追加的な活性薬剤（複数可
）をさらに含む。一実施形態において、医薬組成物は、その薬剤について一般的に認識さ
れている治療有効量よりも少ない量の追加的な活性薬剤を含む。一実施形態において、医
薬組成物は、その薬剤について一般的に認識されている治療有効量以上の量の追加的な活
性薬剤を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１種以上の追加的な活性薬剤（複数可
）をさらに含む。一実施形態において、医薬組成物は、その薬剤について一般的に認識さ
れている治療有効量よりも少ない量の追加的な活性薬剤を含む。一実施形態において、医
薬組成物は、その薬剤について一般的に認識されている治療有効量以上の量の追加的な活
性薬剤を含む。
【0043】
一部の実施形態において、追加的な活性薬剤は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）非抗ウイ
ルス薬、ＨＣＶ抗ウイルス薬、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）非抗ウイルス薬、ＨＢＶ抗ウ
イルス薬、原発性胆汁性肝硬変薬、アルコール性肝炎薬、原発性硬化性胆管炎薬、非アル
コール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）薬、自己免疫性肝炎薬、肺線維症薬、嚢胞性線維症薬、
腎線維症薬、皮膚線維症薬、骨髄線維症薬、好酸球性食道炎薬、抗ＴＧＦβ薬、抗ＣＴＧ
Ｆ薬、組換えヒト血清アミロイドＰ薬、抗ＩＬ－４薬、抗ＩＬ－５薬（例えば、メポリズ
マブ）、抗ＩＬ－１３薬、神経化学受容体薬（neurochemical receptor agent）、抗ＩＬ
－１７Ａ薬、ＨｈもしくはＨｈ（Ｒ）のＳＭＯのアンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニス
ト、ＣＣＲ４細胞動員阻害剤（CCR4 cell recruitment inhibitor）、ＣＸＣＲ４アンタ
ゴニスト、抗ＣＸＣＲ４薬、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト、抗ＣＣＬ１７薬、ＮＯＸ阻害剤
、コパキソン、アディポネクチン、ＡＭＰＫアゴニスト、Ｙボックス結合タンパク質１、
筋線維芽細胞動員阻害剤、抗Ｔｈ１７ ＭＭＰ誘導物質（anti-Th17 MMP inducer）、抗細
胞外マトリックス沈着化合物、アデノシン受容体アンタゴニスト、マイクロＲＮＡ（ｍｉ
Ｒ）薬、幹細胞、テノフォビル、抗コラーゲン架橋薬（例えば、シムツズマブ、モガムリ
ズマブ）、または、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジ
ルサルタン、エプロサルタン、オルメサルタンからなる群より選択されるアンジオテンシ
ンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、あるいは前述のいずれかの組み合わせ、である。
ルス薬、ＨＣＶ抗ウイルス薬、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）非抗ウイルス薬、ＨＢＶ抗ウ
イルス薬、原発性胆汁性肝硬変薬、アルコール性肝炎薬、原発性硬化性胆管炎薬、非アル
コール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）薬、自己免疫性肝炎薬、肺線維症薬、嚢胞性線維症薬、
腎線維症薬、皮膚線維症薬、骨髄線維症薬、好酸球性食道炎薬、抗ＴＧＦβ薬、抗ＣＴＧ
Ｆ薬、組換えヒト血清アミロイドＰ薬、抗ＩＬ－４薬、抗ＩＬ－５薬（例えば、メポリズ
マブ）、抗ＩＬ－１３薬、神経化学受容体薬（neurochemical receptor agent）、抗ＩＬ
－１７Ａ薬、ＨｈもしくはＨｈ（Ｒ）のＳＭＯのアンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニス
ト、ＣＣＲ４細胞動員阻害剤（CCR4 cell recruitment inhibitor）、ＣＸＣＲ４アンタ
ゴニスト、抗ＣＸＣＲ４薬、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト、抗ＣＣＬ１７薬、ＮＯＸ阻害剤
、コパキソン、アディポネクチン、ＡＭＰＫアゴニスト、Ｙボックス結合タンパク質１、
筋線維芽細胞動員阻害剤、抗Ｔｈ１７ ＭＭＰ誘導物質（anti-Th17 MMP inducer）、抗細
胞外マトリックス沈着化合物、アデノシン受容体アンタゴニスト、マイクロＲＮＡ（ｍｉ
Ｒ）薬、幹細胞、テノフォビル、抗コラーゲン架橋薬（例えば、シムツズマブ、モガムリ
ズマブ）、または、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジ
ルサルタン、エプロサルタン、オルメサルタンからなる群より選択されるアンジオテンシ
ンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、あるいは前述のいずれかの組み合わせ、である。
【0044】
一実施形態において、１種以上の追加的な活性薬剤（複数可）は、テルミサルタンを含
むか、本質的にテルミサルタンからなるか、テルミサルタンからなる。
むか、本質的にテルミサルタンからなるか、テルミサルタンからなる。
【0045】
一実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび１種以上の活性薬剤（複数可）は、約１：
１０００～約１０００：１、約１：５００～約５００：１、約１：１００～約１００：１
、約１：５０～約５０：１、約１：２５～約２５：１、約１：１０～約１０：１、約１：
５～約５：１、約１：４～約４：１、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、または
約１：１という１５－ＨＥＰＥ：追加的な薬剤の重量比で、本開示の組成物中に存在する
か、同時投与される。
１０００～約１０００：１、約１：５００～約５００：１、約１：１００～約１００：１
、約１：５０～約５０：１、約１：２５～約２５：１、約１：１０～約１０：１、約１：
５～約５：１、約１：４～約４：１、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、または
約１：１という１５－ＨＥＰＥ：追加的な薬剤の重量比で、本開示の組成物中に存在する
か、同時投与される。
【0046】
剤形
本開示に従った使用のための組成物は、１以上の投与単位として製剤化されてよい。用
語「投与単位（dose unit）」および「投与単位（dosage unit）」は、本明細書では、治
療効果をもたらすための単回投与に好適な量の治療薬を含む医薬組成物の部分を指す。こ
のような投与単位は、１日に１回～複数回（すなわち、１回～約１０回、１回～８回、１
回～６回、１回～４回、または１回～２回）、または治療反応を引き起こすのに必要な回
数だけ、投与されてよい。
本開示に従った使用のための組成物は、１以上の投与単位として製剤化されてよい。用
語「投与単位（dose unit）」および「投与単位（dosage unit）」は、本明細書では、治
療効果をもたらすための単回投与に好適な量の治療薬を含む医薬組成物の部分を指す。こ
のような投与単位は、１日に１回～複数回（すなわち、１回～約１０回、１回～８回、１
回～６回、１回～４回、または１回～２回）、または治療反応を引き起こすのに必要な回
数だけ、投与されてよい。
【0047】
一部の実施形態において、本開示の組成物は、経口送達用の剤形または単位の形態であ
る。好適な剤形の非限定的な例としては、錠剤（例えば、懸濁錠、咬合懸濁錠（bite sus
pension tablet）、急速分散錠、チュアブル錠等）、カプレット、カプセル（例えば、ソ
フトゼラチンカプセルもしくはハードゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセル）、ロゼ
ンジ、サシェ、カシェー、トローチ、ペレット、懸濁液、エリキシル剤、シロップ剤、ま
たは、経口投与に合理的に適合された任意の他の固体剤形、が挙げられる。用語「経口送
達」および「経口投与」は、本明細書では、薬剤または組成物が、飲み込まれるかどうか
によらず、処置中の対象の口内に入れられる送達の任意の形態を包含する。従って、これ
は、頬側投与および舌下投与ならびに食道投与を包含する。
る。好適な剤形の非限定的な例としては、錠剤（例えば、懸濁錠、咬合懸濁錠（bite sus
pension tablet）、急速分散錠、チュアブル錠等）、カプレット、カプセル（例えば、ソ
フトゼラチンカプセルもしくはハードゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセル）、ロゼ
ンジ、サシェ、カシェー、トローチ、ペレット、懸濁液、エリキシル剤、シロップ剤、ま
たは、経口投与に合理的に適合された任意の他の固体剤形、が挙げられる。用語「経口送
達」および「経口投与」は、本明細書では、薬剤または組成物が、飲み込まれるかどうか
によらず、処置中の対象の口内に入れられる送達の任意の形態を包含する。従って、これ
は、頬側投与および舌下投与ならびに食道投与を包含する。
【0048】
あるいは、本開示の組成物はまた、直腸送達、局所送達、または非経口送達（例えば、
皮下送達、筋肉内送達、静脈内送達および皮内送達、または注入による送達）のために製
剤化されてもよい。
皮下送達、筋肉内送達、静脈内送達および皮内送達、または注入による送達）のために製
剤化されてもよい。
【0049】
本開示の組成物中の１５－ＨＥＰＥの量についての説明において、これは、いくつかの
剤形に分けられてよい。経口投与のためのサイズには限界がある。対象が、１日に１～４
ｇの１５－ＨＥＰＥを投与される場合、これは、それぞれが１ｇの１５－ＨＥＰＥをもた
らす、最大４つのカプセルによるものであってよい。
剤形に分けられてよい。経口投与のためのサイズには限界がある。対象が、１日に１～４
ｇの１５－ＨＥＰＥを投与される場合、これは、それぞれが１ｇの１５－ＨＥＰＥをもた
らす、最大４つのカプセルによるものであってよい。
【0050】
本開示の組成物は、直接飲まれる液体の剤形または投与単位であってよいか、摂取前に
食品または飲料と混合されてよい。好適な液体剤形の非限定的な例としては、溶液、懸濁
液、エリキシル剤、シロップ剤、液体エアロゾル製剤等が挙げられる。
食品または飲料と混合されてよい。好適な液体剤形の非限定的な例としては、溶液、懸濁
液、エリキシル剤、シロップ剤、液体エアロゾル製剤等が挙げられる。
【0051】
別の実施形態において、本開示の組成物は、１種以上の医薬的に許容される賦形剤を含
む。用語「医薬的に許容される賦形剤」は、本明細書では、対象への治療薬の送達のため
の担体またはビヒクルとして使用される、あるいは、医薬組成物の取扱特性または貯蔵特
性を改善するためか組成物の単位用量の形成を可能または容易にするために医薬組成物に
添加される、それ自体は治療薬ではない任意の物質であって許容不能な毒性または組成物
中の他の成分との許容不能な相互作用を生じさせない物質を意味する。ほんの一例として
、本開示による医薬組成物は、抗酸化剤、界面活性剤、防腐剤、香味料、共溶媒、粘度補
助剤、懸濁補助剤、および親油性相のうちの１つ以上を含んでよい。
む。用語「医薬的に許容される賦形剤」は、本明細書では、対象への治療薬の送達のため
の担体またはビヒクルとして使用される、あるいは、医薬組成物の取扱特性または貯蔵特
性を改善するためか組成物の単位用量の形成を可能または容易にするために医薬組成物に
添加される、それ自体は治療薬ではない任意の物質であって許容不能な毒性または組成物
中の他の成分との許容不能な相互作用を生じさせない物質を意味する。ほんの一例として
、本開示による医薬組成物は、抗酸化剤、界面活性剤、防腐剤、香味料、共溶媒、粘度補
助剤、懸濁補助剤、および親油性相のうちの１つ以上を含んでよい。
【0052】
一実施形態において、医薬組成物は、アスコルビン酸、パルミチン酸、パルミチン酸ア
スコルビル、α－トコフェロール、イデベノン、ユビキノン、フェルラ酸、コエンザイム
Ｑ１０、リコピン、緑茶、カテキン、エピガロカテキン ３－ガレート（ＥＧＣＧ）、緑
茶ポリフェノール（ＧＴＰ）、シリマリン、コーヒーベリー、レスベラトロール、ブドウ
種子、ザクロエキス、ゲニステン、ピクノジェノール、ナイアシンアミド、ブチル化ヒド
ロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等などの１種以上
の抗酸化剤を含む。一実施形態において、医薬組成物は、約０．０１ｗｔ％～約２ｗｔ％
の抗酸化剤、例えば、約０．０１ｗｔ％、約０．０２ｗｔ％、約０．０３ｗｔ％、約０．
０４ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％、約０．０６ｗｔ％、約０．０７ｗｔ％、約０．０８ｗｔ
％、約０．０９ｗｔ％、約０．１ｗｔ％、約０．１１ｗｔ％、約０．１２ｗｔ％、約０．
１３ｗｔ％、約０．１４ｗｔ％、約０．１５ｗｔ％、約０．１６ｗｔ％、約０．１７ｗｔ
％、約０．１８ｗｔ％、約０．１９ｗｔ％、約０．２ｗｔ％、約０．２１ｗｔ％、約０．
２２ｗｔ％、約０．２３ｗｔ％、約０．２４ｗｔ％、約０．２５ｗｔ％、約０．２６ｗｔ
％、約０．２７ｗｔ％、約０．２８ｗｔ％、約０．２９ｗｔ％、約０．３ｗｔ％、約０．
３１ｗｔ％、約０．３２ｗｔ％、約０．３３ｗｔ％、約０．３４ｗｔ％、約０．３５ｗｔ
％、約０．３６ｗｔ％、約０．３７ｗｔ％、約０．３８ｗｔ％、約０．３９ｗｔ％、約０
．４ｗｔ％、約０．４１ｗｔ％、約０．４２ｗｔ％、約０．４３ｗｔ％、約０．４４ｗｔ
％、約０．４５ｗｔ％、約０．４６ｗｔ％、約０．４７ｗｔ％、約０．４８ｗｔ％、約０
．４９ｗｔ％、約０．５ｗｔ％、約０．５１ｗｔ％、約０．５２ｗｔ％、約０．５３ｗｔ
％、約０．５４ｗｔ％、約０．５５ｗｔ％、約０．５６ｗｔ％、約０．５７ｗｔ％、約０
．５８ｗｔ％、約０．５９ｗｔ％、約０．６ｗｔ％、約０．６１ｗｔ％、約０．６２ｗｔ
％、約０．６３ｗｔ％、約０．６４ｗｔ％、約０．６５ｗｔ％、約０．６６ｗｔ％、約０
．６７ｗｔ％、約０．６８ｗｔ％、約０．６９ｗｔ％、約０．７ｗｔ％、約０．７１ｗｔ
％、約０．７２ｗｔ％、約０．７３ｗｔ％、約０．７４ｗｔ％、約０．７５ｗｔ％、約０
．７６ｗｔ％、約０．７７ｗｔ％、約０．７８ｗｔ％、約０．７９ｗｔ％、約０．８ｗｔ
％、約０．８１ｗｔ％、約０．８２ｗｔ％、約０．８３ｗｔ％、約０．８４ｗｔ％、約０
．８５ｗｔ％、約０．８６ｗｔ％、約０．８７ｗｔ％、約０．８８ｗｔ％、約０．８９ｗ
ｔ％、約０．９ｗｔ％、約０．９１ｗｔ％、約０．９２ｗｔ％、約０．９３ｗｔ％、約０
．９４ｗｔ％、約０．９５ｗｔ％、約０．９６ｗｔ％、約０．９７ｗｔ％、約０．９８ｗ
ｔ％、約０．９９ｗｔ％、約１ｗｔ％、約１．１ｗｔ％、約１．２ｗｔ％、約１．３ｗｔ
％、約１．４ｗｔ％、約１．５ｗｔ％、約１．６ｗｔ％、約１．７ｗｔ％、約１．８ｗｔ
％、約１．９ｗｔ％または約２ｗｔ％の１種以上の抗酸化剤、を含む。
スコルビル、α－トコフェロール、イデベノン、ユビキノン、フェルラ酸、コエンザイム
Ｑ１０、リコピン、緑茶、カテキン、エピガロカテキン ３－ガレート（ＥＧＣＧ）、緑
茶ポリフェノール（ＧＴＰ）、シリマリン、コーヒーベリー、レスベラトロール、ブドウ
種子、ザクロエキス、ゲニステン、ピクノジェノール、ナイアシンアミド、ブチル化ヒド
ロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等などの１種以上
の抗酸化剤を含む。一実施形態において、医薬組成物は、約０．０１ｗｔ％～約２ｗｔ％
の抗酸化剤、例えば、約０．０１ｗｔ％、約０．０２ｗｔ％、約０．０３ｗｔ％、約０．
０４ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％、約０．０６ｗｔ％、約０．０７ｗｔ％、約０．０８ｗｔ
％、約０．０９ｗｔ％、約０．１ｗｔ％、約０．１１ｗｔ％、約０．１２ｗｔ％、約０．
１３ｗｔ％、約０．１４ｗｔ％、約０．１５ｗｔ％、約０．１６ｗｔ％、約０．１７ｗｔ
％、約０．１８ｗｔ％、約０．１９ｗｔ％、約０．２ｗｔ％、約０．２１ｗｔ％、約０．
２２ｗｔ％、約０．２３ｗｔ％、約０．２４ｗｔ％、約０．２５ｗｔ％、約０．２６ｗｔ
％、約０．２７ｗｔ％、約０．２８ｗｔ％、約０．２９ｗｔ％、約０．３ｗｔ％、約０．
３１ｗｔ％、約０．３２ｗｔ％、約０．３３ｗｔ％、約０．３４ｗｔ％、約０．３５ｗｔ
％、約０．３６ｗｔ％、約０．３７ｗｔ％、約０．３８ｗｔ％、約０．３９ｗｔ％、約０
．４ｗｔ％、約０．４１ｗｔ％、約０．４２ｗｔ％、約０．４３ｗｔ％、約０．４４ｗｔ
％、約０．４５ｗｔ％、約０．４６ｗｔ％、約０．４７ｗｔ％、約０．４８ｗｔ％、約０
．４９ｗｔ％、約０．５ｗｔ％、約０．５１ｗｔ％、約０．５２ｗｔ％、約０．５３ｗｔ
％、約０．５４ｗｔ％、約０．５５ｗｔ％、約０．５６ｗｔ％、約０．５７ｗｔ％、約０
．５８ｗｔ％、約０．５９ｗｔ％、約０．６ｗｔ％、約０．６１ｗｔ％、約０．６２ｗｔ
％、約０．６３ｗｔ％、約０．６４ｗｔ％、約０．６５ｗｔ％、約０．６６ｗｔ％、約０
．６７ｗｔ％、約０．６８ｗｔ％、約０．６９ｗｔ％、約０．７ｗｔ％、約０．７１ｗｔ
％、約０．７２ｗｔ％、約０．７３ｗｔ％、約０．７４ｗｔ％、約０．７５ｗｔ％、約０
．７６ｗｔ％、約０．７７ｗｔ％、約０．７８ｗｔ％、約０．７９ｗｔ％、約０．８ｗｔ
％、約０．８１ｗｔ％、約０．８２ｗｔ％、約０．８３ｗｔ％、約０．８４ｗｔ％、約０
．８５ｗｔ％、約０．８６ｗｔ％、約０．８７ｗｔ％、約０．８８ｗｔ％、約０．８９ｗ
ｔ％、約０．９ｗｔ％、約０．９１ｗｔ％、約０．９２ｗｔ％、約０．９３ｗｔ％、約０
．９４ｗｔ％、約０．９５ｗｔ％、約０．９６ｗｔ％、約０．９７ｗｔ％、約０．９８ｗ
ｔ％、約０．９９ｗｔ％、約１ｗｔ％、約１．１ｗｔ％、約１．２ｗｔ％、約１．３ｗｔ
％、約１．４ｗｔ％、約１．５ｗｔ％、約１．６ｗｔ％、約１．７ｗｔ％、約１．８ｗｔ
％、約１．９ｗｔ％または約２ｗｔ％の１種以上の抗酸化剤、を含む。
【0053】
治療法
本明細書に開示される組成物および製剤は、線維症の処置において使用されてよい。一
実施形態において、線維症は、肺、肝臓、心臓、腎臓、１つ以上の眼、縦隔、骨髄、後腹
膜、皮膚、腸、関節、生殖器またはそれらの組み合わせに関連する器官または組織と関連
している。一部の実施形態において、線維症は、肝組織と関連している。一実施形態にお
いて、線維症は、特発性肺線維症を含む。
本明細書に開示される組成物および製剤は、線維症の処置において使用されてよい。一
実施形態において、線維症は、肺、肝臓、心臓、腎臓、１つ以上の眼、縦隔、骨髄、後腹
膜、皮膚、腸、関節、生殖器またはそれらの組み合わせに関連する器官または組織と関連
している。一部の実施形態において、線維症は、肝組織と関連している。一実施形態にお
いて、線維症は、特発性肺線維症を含む。
【0054】
一部の実施形態において、線維症は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と関
連している。一部の実施形態では、組成物の投与後に対象においてＮＡＦＬＤ活動性スコ
ア（ＮＡＳ）が低下する。一部の実施形態では、対象においてＮＡＳがベースラインに比
べて低下する。一部の実施形態では、組成物を投与されていない第２の対象に比べてＮＡ
Ｓが低下する。一部の実施形態において、第２の対象は、プラセボを投与されている。一
部の実施形態において、第２の対象は、線維症治療を受けている。
連している。一部の実施形態では、組成物の投与後に対象においてＮＡＦＬＤ活動性スコ
ア（ＮＡＳ）が低下する。一部の実施形態では、対象においてＮＡＳがベースラインに比
べて低下する。一部の実施形態では、組成物を投与されていない第２の対象に比べてＮＡ
Ｓが低下する。一部の実施形態において、第２の対象は、プラセボを投与されている。一
部の実施形態において、第２の対象は、線維症治療を受けている。
【0055】
一部の実施形態において、対象は、線維症治療を受けている。一部の実施形態において
、線維症治療は、組成物の投与の間、継続される。他の実施形態において、線維症治療は
、組成物の投与の間、中断される。例えば、一部の実施形態では、対象はテルミサルタン
治療を受けているが、本明細書に開示されるような１５－ＨＥＰＥを含む組成物の投与を
含む治療法を開始した後は、テルミサルタン治療が中断される。
、線維症治療は、組成物の投与の間、継続される。他の実施形態において、線維症治療は
、組成物の投与の間、中断される。例えば、一部の実施形態では、対象はテルミサルタン
治療を受けているが、本明細書に開示されるような１５－ＨＥＰＥを含む組成物の投与を
含む治療法を開始した後は、テルミサルタン治療が中断される。
【0056】
一部の実施形態において、組成物は経口投与される。
【0057】
一部の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、組成物中で唯一の有効成分である。他の
実施形態において、組成物は、線維症治療に影響を与えるための追加的な薬剤をさらに含
む。
実施形態において、組成物は、線維症治療に影響を与えるための追加的な薬剤をさらに含
む。
【0058】
一部の実施形態において、本開示は、線維症治療を受けている対象において線維症を処
置する方法であって１５－ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供
する。一部の実施形態において、線維症は、肺、肝臓、心臓、腎臓、眼、縦隔、骨髄、後
腹膜、皮膚、腸、関節、生殖器およびそれらの組み合わせからなる群より選択される器官
または組織と関連している。一部の実施形態において、線維症は、肝線維症である。一部
の実施形態において、線維症は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と関連して
いる。一部の実施形態では、組成物の投与後に対象においてＮＡＦＬＤ活動性スコア（Ｎ
ＡＳ）が低下する。一部の実施形態では、対象においてＮＡＳがベースラインに比べて低
下する。一部の実施形態では、組成物を投与されていない第２の対象に比べてＮＡＳが低
下する。一部の実施形態において、第２の対象は、プラセボを投与されている。一部の実
施形態において、第２の対象は、線維症治療を受けている。一部の実施形態において、線
維症治療は、ＨＣＶ非抗ウイルス薬、ＨＣＶ抗ウイルス薬、ＨＢＶ非抗ウイルス薬、ＨＢ
Ｖ抗ウイルス薬、原発性胆汁性肝硬変薬、アルコール性肝炎薬、原発性硬化性胆管炎薬、
ＮＡＳＨ薬、自己免疫性肝炎薬、肺線維症薬、嚢胞性線維症薬、腎線維症薬、皮膚線維症
薬、骨髄線維症薬、好酸球性食道炎薬、抗ＴＧＦβ薬、抗ＣＴＧＦ薬、組換えヒト血清ア
ミロイドＰ薬、抗ＩＬ－４薬、抗ＩＬ－５薬（例えば、メポリズマブ）、抗ＩＬ－１３薬
、神経化学受容体薬、抗ＩＬ－１７Ａ薬、ＨｈもしくはＨｈ（Ｒ）のＳＭＯのアンタゴニ
スト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＣＲ４細胞動員阻害剤、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、
抗ＣＸＣＲ４薬、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト、抗ＣＣＬ１７薬、ＮＯＸ阻害剤、コパキソ
ン、アディポネクチン、ＡＭＰＫアゴニスト、Ｙボックス結合タンパク質１、筋線維芽細
胞動員阻害剤、抗Ｔｈ１７ ＭＭＰ誘導物質、抗細胞外マトリックス沈着化合物、アデノ
シン受容体アンタゴニスト、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）薬、幹細胞、テノフォビル、抗コ
ラーゲン架橋薬（例えば、シムツズマブ、モガムリズマブ）、または、バルサルタン、テ
ルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、エプロサルタン、オルメ
サルタンからなる群より選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、ある
いは前述のいずれかの組み合わせ、の投与を含む。一部の実施形態において、対象は、線
維症治療を受けている。一部の実施形態において、線維症治療は、組成物の投与の間、継
続される。一部の実施形態において、第２の対象は、線維症治療を受けている。一部の実
施形態において、組成物は、経口投与される。
置する方法であって１５－ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供
する。一部の実施形態において、線維症は、肺、肝臓、心臓、腎臓、眼、縦隔、骨髄、後
腹膜、皮膚、腸、関節、生殖器およびそれらの組み合わせからなる群より選択される器官
または組織と関連している。一部の実施形態において、線維症は、肝線維症である。一部
の実施形態において、線維症は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と関連して
いる。一部の実施形態では、組成物の投与後に対象においてＮＡＦＬＤ活動性スコア（Ｎ
ＡＳ）が低下する。一部の実施形態では、対象においてＮＡＳがベースラインに比べて低
下する。一部の実施形態では、組成物を投与されていない第２の対象に比べてＮＡＳが低
下する。一部の実施形態において、第２の対象は、プラセボを投与されている。一部の実
施形態において、第２の対象は、線維症治療を受けている。一部の実施形態において、線
維症治療は、ＨＣＶ非抗ウイルス薬、ＨＣＶ抗ウイルス薬、ＨＢＶ非抗ウイルス薬、ＨＢ
Ｖ抗ウイルス薬、原発性胆汁性肝硬変薬、アルコール性肝炎薬、原発性硬化性胆管炎薬、
ＮＡＳＨ薬、自己免疫性肝炎薬、肺線維症薬、嚢胞性線維症薬、腎線維症薬、皮膚線維症
薬、骨髄線維症薬、好酸球性食道炎薬、抗ＴＧＦβ薬、抗ＣＴＧＦ薬、組換えヒト血清ア
ミロイドＰ薬、抗ＩＬ－４薬、抗ＩＬ－５薬（例えば、メポリズマブ）、抗ＩＬ－１３薬
、神経化学受容体薬、抗ＩＬ－１７Ａ薬、ＨｈもしくはＨｈ（Ｒ）のＳＭＯのアンタゴニ
スト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＣＲ４細胞動員阻害剤、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、
抗ＣＸＣＲ４薬、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト、抗ＣＣＬ１７薬、ＮＯＸ阻害剤、コパキソ
ン、アディポネクチン、ＡＭＰＫアゴニスト、Ｙボックス結合タンパク質１、筋線維芽細
胞動員阻害剤、抗Ｔｈ１７ ＭＭＰ誘導物質、抗細胞外マトリックス沈着化合物、アデノ
シン受容体アンタゴニスト、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）薬、幹細胞、テノフォビル、抗コ
ラーゲン架橋薬（例えば、シムツズマブ、モガムリズマブ）、または、バルサルタン、テ
ルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、エプロサルタン、オルメ
サルタンからなる群より選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、ある
いは前述のいずれかの組み合わせ、の投与を含む。一部の実施形態において、対象は、線
維症治療を受けている。一部の実施形態において、線維症治療は、組成物の投与の間、継
続される。一部の実施形態において、第２の対象は、線維症治療を受けている。一部の実
施形態において、組成物は、経口投与される。
【0059】
本明細書に開示される方法の一部の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、組成物中で
唯一の有効成分である。一部の実施形態において、組成物は、線維症治療に影響を与える
ための追加的な薬剤をさらに含む。
唯一の有効成分である。一部の実施形態において、組成物は、線維症治療に影響を与える
ための追加的な薬剤をさらに含む。
【0060】
一部の実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に対象が
線維症を有すると特定することをさらに含む。一部の実施形態において、方法は、１５－
ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に対象が線維症を発症する恐れが高いと特定すること
をさらに含む。一部の実施形態において、特定するステップは、対象に関連するＮＡＳを
決定することを含む。一部の実施形態において、対象に関連するＮＡＳは、少なくとも３
である。一部の実施形態において、特定するステップは、対象に関連する核酸分子中の遺
伝子変異をスクリーニングすることを含む。一部の実施形態において、特定するステップ
は、対象に関連する血液および／または血清の分析を取得することを含む。一部の実施形
態において、特定するステップは、対象に関連する組織を調べることを含む。一部の実施
形態において、調べるステップは、対象に関連する組織学的組織サンプル（例えば、生検
）を分析することを含む。
線維症を有すると特定することをさらに含む。一部の実施形態において、方法は、１５－
ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に対象が線維症を発症する恐れが高いと特定すること
をさらに含む。一部の実施形態において、特定するステップは、対象に関連するＮＡＳを
決定することを含む。一部の実施形態において、対象に関連するＮＡＳは、少なくとも３
である。一部の実施形態において、特定するステップは、対象に関連する核酸分子中の遺
伝子変異をスクリーニングすることを含む。一部の実施形態において、特定するステップ
は、対象に関連する血液および／または血清の分析を取得することを含む。一部の実施形
態において、特定するステップは、対象に関連する組織を調べることを含む。一部の実施
形態において、調べるステップは、対象に関連する組織学的組織サンプル（例えば、生検
）を分析することを含む。
【0061】
一部の実施形態において、本開示の方法は、対象においてＮＡＳ値を低下させる。一部
の実施形態において、方法は、組成物を一定期間投与した後に、対象に関連する第２の、
より低いＮＡＳ値を決定することをさらに含む。
の実施形態において、方法は、組成物を一定期間投与した後に、対象に関連する第２の、
より低いＮＡＳ値を決定することをさらに含む。
【0062】
一実施形態において、方法は、本明細書に開示されるような医薬組成物を１日に１回、
１日に２回、１日に３回、または１日に４回以上、対象に投与することを含む。
１日に２回、１日に３回、または１日に４回以上、対象に投与することを含む。
【0063】
一実施形態において、本発明は、その必要のある対象において線維症を処置または防止
するための、１５－ＨＥＰＥ、または１５－ＨＥＰＥを含む組成物、の使用を提供し、こ
こで、任意選択で、（ａ）～（ｍ）のうちのいずれか１つ以上が当てはまってもよい：
するための、１５－ＨＥＰＥ、または１５－ＨＥＰＥを含む組成物、の使用を提供し、こ
こで、任意選択で、（ａ）～（ｍ）のうちのいずれか１つ以上が当てはまってもよい：
【0064】
（ａ）線維症は、肺、肝臓、心臓、縦隔、骨髄、後腹膜、皮膚、腸、関節、生殖器およ
びそれらの組み合わせからなる群より選択される器官または組織と関連している；
びそれらの組み合わせからなる群より選択される器官または組織と関連している；
【0065】
（ｂ）線維症は、肝線維症または特発性肺線維症である；
【0066】
（ｃ）線維症は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と関連している；
【0067】
（ｄ）組成物の投与後に対象においてＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）が低下する；
【0068】
（ｅ）対象においてＮＡＳがベースラインに比べて低下する；
【0069】
（ｆ）組成物を投与されていない第２の対象に比べてＮＡＳが低下する、および／また
は第２の対象がプラセボを投与されている；
は第２の対象がプラセボを投与されている；
【0070】
（ｇ）対象は、線維症治療を受けている；
【0071】
（ｈ）線維症治療は、組成物の投与の間、継続される；
【0072】
（ｉ）１５－ＨＥＰＥまたは組成物は、経口投与される；
【0073】
（ｊ）１５－ＨＥＰＥは、遊離酸形態である；
【0074】
（ｋ）１５－ＨＥＰＥは、エステル化形態である；
【0075】
（ｌ）エステル化形態は、アルキルエステル形態またはトリグリセリド形態である；
【0076】
（ｍ）１５－ＨＥＰＥは、塩形態である；
【0077】
（ｎ）１５－ＨＥＰＥは、１５（Ｓ）－ＨＥＰＥを含む；および／または
【0078】
（ｏ）１５－ＨＥＰＥは、１５（Ｒ）－ＨＥＰＥを含む。
【0079】
本明細書で使用される技術用語および科学用語は全て、そうではないことが定義されな
い限り、本開示が関係する技術分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解
されるのと同じ意味を有する。本開示の実施に際して、本明細書に記載される方法および
材料と類似または同等の方法および材料を使用できるが、好適な方法および材料を以下で
説明する。本明細書で言及した刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は全て、その
全体が参照により明白に組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が統制す
るであろう。さらに、本明細書に記載される材料、方法、および実施例は、例示的なもの
に過ぎず、限定を意図するものではない。
い限り、本開示が関係する技術分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解
されるのと同じ意味を有する。本開示の実施に際して、本明細書に記載される方法および
材料と類似または同等の方法および材料を使用できるが、好適な方法および材料を以下で
説明する。本明細書で言及した刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は全て、その
全体が参照により明白に組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が統制す
るであろう。さらに、本明細書に記載される材料、方法、および実施例は、例示的なもの
に過ぎず、限定を意図するものではない。
【0080】
本開示は様々な形態で実施することが可能であるが、いくつかの実施形態についての以
下の説明は、本開示が本開示の例示とみなされるべきであり本明細書に開示される技術を
例示される特定の実施形態に限定することを意図するものではないという理解の下でなさ
れる。見出しは便宜のためにのみ提供されており、如何なる形であれ、本明細書に開示さ
れる技術を限定するように解釈されるべきではない。任意の見出しの下で説明される実施
形態は、任意の他の見出しの下で説明される実施形態と組み合わせられてもよい。
下の説明は、本開示が本開示の例示とみなされるべきであり本明細書に開示される技術を
例示される特定の実施形態に限定することを意図するものではないという理解の下でなさ
れる。見出しは便宜のためにのみ提供されており、如何なる形であれ、本明細書に開示さ
れる技術を限定するように解釈されるべきではない。任意の見出しの下で説明される実施
形態は、任意の他の見出しの下で説明される実施形態と組み合わせられてもよい。
【0081】
特に明記しない限り、本出願で特定される様々な定量的値における数値の使用は、記載
された範囲内の最小値および最大値の両方に「約」という単語が先行しているかのように
、近似値として記載される。このように、記載された値から僅かに異なる値を使用して、
記載された値と実質的に同じ結果を達成できる。また、範囲の開示は、記載された最小値
と最大値の間の全ての値を含む連続的な範囲ならびにそのような値によって形成され得る
任意の範囲として意図される。記載された数値で任意の他の記載された数値を割ることに
よって生じ得る任意および全ての比率（および任意のそのような比率の範囲）も本明細書
に開示される。従って、そのような比率、範囲および比率の範囲の多くを本明細書に提示
される数値から明白に導き出すことができるということ、および、全ての場合において、
そのような比率、範囲および比率の範囲が本開示の様々な実施形態を表すということを当
業者であれば理解するであろう。
された範囲内の最小値および最大値の両方に「約」という単語が先行しているかのように
、近似値として記載される。このように、記載された値から僅かに異なる値を使用して、
記載された値と実質的に同じ結果を達成できる。また、範囲の開示は、記載された最小値
と最大値の間の全ての値を含む連続的な範囲ならびにそのような値によって形成され得る
任意の範囲として意図される。記載された数値で任意の他の記載された数値を割ることに
よって生じ得る任意および全ての比率（および任意のそのような比率の範囲）も本明細書
に開示される。従って、そのような比率、範囲および比率の範囲の多くを本明細書に提示
される数値から明白に導き出すことができるということ、および、全ての場合において、
そのような比率、範囲および比率の範囲が本開示の様々な実施形態を表すということを当
業者であれば理解するであろう。
【0082】
本明細書で使用される場合、疾患、障害または状態についての「処置する」または「処
置」は、少なくとも部分的に、（１）疾患、障害または状態を防止すること、すなわち、
疾患、障害または状態にさらされているか罹りやすいが、まだ疾患、障害または状態の症
状を経験していないか呈していない哺乳動物において疾患、障害または状態の臨床症状を
発症させないこと；（２）疾患、障害または状態を抑制すること、すなわち、疾患、障害
もしくは状態またはその臨床症状の発症を停止させるか低減すること；または（３）疾患
、障害または状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害もしくは状態またはその臨床症
状の退行を引き起こすこと、を包含する。所与の疾患または障害に関連する用語「防止」
は、何も起きていなかった場合には疾患の発症の開始を防止すること、障害または疾患に
罹りやすい可能性があるが、まだ障害または疾患を有するとは診断されていない対象にお
いて疾患または障害が発生するのを防止すること、および／または、既に存在している場
合には、さらなる疾患／障害の発症を防止すること、を意味する。
置」は、少なくとも部分的に、（１）疾患、障害または状態を防止すること、すなわち、
疾患、障害または状態にさらされているか罹りやすいが、まだ疾患、障害または状態の症
状を経験していないか呈していない哺乳動物において疾患、障害または状態の臨床症状を
発症させないこと；（２）疾患、障害または状態を抑制すること、すなわち、疾患、障害
もしくは状態またはその臨床症状の発症を停止させるか低減すること；または（３）疾患
、障害または状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害もしくは状態またはその臨床症
状の退行を引き起こすこと、を包含する。所与の疾患または障害に関連する用語「防止」
は、何も起きていなかった場合には疾患の発症の開始を防止すること、障害または疾患に
罹りやすい可能性があるが、まだ障害または疾患を有するとは診断されていない対象にお
いて疾患または障害が発生するのを防止すること、および／または、既に存在している場
合には、さらなる疾患／障害の発症を防止すること、を意味する。
【0083】
本明細書で使用される場合、「有効量」は、対象に対して治療効果を与えるのに必要と
される、活性組成物の量を指す。本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、処置さ
れている疾患、障害または状態の症状のうちの１つ以上をある程度軽減するであろう、投
与されている薬剤または化合物の十分量を指す。一部の実施形態において、結果は、疾患
の徴候、症状もしくは原因の低減および／または軽減、あるいは生体系の任意の他の所望
の変化である。例えば、一部の実施形態では、治療上の使用のための「有効量」は、過度
の有害な副作用を伴うことなく疾患の症状の臨床的に有意な低減をもたらすのに必要とさ
れる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。一部の実施形態にお
いて、任意の個々の場合における適切な「有効量」は、用量漸増試験などの技術を用いて
決定される。用語「治療有効量」には、例えば、予防的に有効な量が包含される。他の実
施形態において、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物などの本明細書に開示される化合物の
「有効量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく所望の薬理効果または治療上の改善を
達成するのに有効な量である。他の実施形態において、「効果量」または「治療有効量」
は、代謝、年齢、体重、対象の全身状態、治療されている状態、治療されている状態の重
症度、および処方医師の判断、の多様性に起因して対象ごとに異なるということが理解さ
れる。本文脈において用語「医薬的に許容される」は、問題になっている物質が、対象に
対する許容不能な毒性または組成物の他の成分との許容不能な相互作用を生じさせないと
いうことを意味する。
される、活性組成物の量を指す。本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、処置さ
れている疾患、障害または状態の症状のうちの１つ以上をある程度軽減するであろう、投
与されている薬剤または化合物の十分量を指す。一部の実施形態において、結果は、疾患
の徴候、症状もしくは原因の低減および／または軽減、あるいは生体系の任意の他の所望
の変化である。例えば、一部の実施形態では、治療上の使用のための「有効量」は、過度
の有害な副作用を伴うことなく疾患の症状の臨床的に有意な低減をもたらすのに必要とさ
れる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。一部の実施形態にお
いて、任意の個々の場合における適切な「有効量」は、用量漸増試験などの技術を用いて
決定される。用語「治療有効量」には、例えば、予防的に有効な量が包含される。他の実
施形態において、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物などの本明細書に開示される化合物の
「有効量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく所望の薬理効果または治療上の改善を
達成するのに有効な量である。他の実施形態において、「効果量」または「治療有効量」
は、代謝、年齢、体重、対象の全身状態、治療されている状態、治療されている状態の重
症度、および処方医師の判断、の多様性に起因して対象ごとに異なるということが理解さ
れる。本文脈において用語「医薬的に許容される」は、問題になっている物質が、対象に
対する許容不能な毒性または組成物の他の成分との許容不能な相互作用を生じさせないと
いうことを意味する。
【0084】
さらなる説明がなければ、当業者は、上記の説明および以下の例示的な実施例を用いて
、本開示の薬剤を作製および利用でき、特許請求の範囲に記載の方法を実施できると考え
られる。以下の実施例は、本開示の実施を容易にするために提供されており、決して本開
示の残りの部分を限定するものとして解釈されるべきではない。
、本開示の薬剤を作製および利用でき、特許請求の範囲に記載の方法を実施できると考え
られる。以下の実施例は、本開示の実施を容易にするために提供されており、決して本開
示の残りの部分を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例0085】
実施例１
この試験の目的は、ＮＡＦＬＤのマウスモデルにおいてビヒクルおよびテルミサルタン
と比較した１５－ＨＥＰＥおよび１５－ＨＥＴｒＥの効果を調べることであった。
この試験の目的は、ＮＡＦＬＤのマウスモデルにおいてビヒクルおよびテルミサルタン
と比較した１５－ＨＥＰＥおよび１５－ＨＥＴｒＥの効果を調べることであった。
【0086】
プロトコル
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手したＣ５７／ＢＬ６
マウスを以下のように６つの試験群に分けた：
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手したＣ５７／ＢＬ６
マウスを以下のように６つの試験群に分けた：
【0087】
群１（ビヒクル）：１２匹のマウスのそれぞれに、出生後にステプトゾトシンを単回投
与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日に１回、１０ｍＬ
／ｋｇという量でビヒクルをマウスに摂食させた。
与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日に１回、１０ｍＬ
／ｋｇという量でビヒクルをマウスに摂食させた。
【0088】
群２（テルミサルタン）：１２匹のマウスのそれぞれに、出生後にステプトゾトシンを
単回投与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日に１回、５
ｍｇ／ｋｇという量でテルミサルタンをマウスに摂食させた。
単回投与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日に１回、５
ｍｇ／ｋｇという量でテルミサルタンをマウスに摂食させた。
【0089】
群３（１５－ＨＥＰＥ、低用量）：１２匹のマウスのそれぞれに、出生後にステプトゾ
トシンを単回投与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日に
１回、５０ｍｇ／ｋｇという量で１５－ＨＥＰＥをマウスに摂食させた。
トシンを単回投与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日に
１回、５０ｍｇ／ｋｇという量で１５－ＨＥＰＥをマウスに摂食させた。
【0090】
群４（１５－ＨＥＰＥ、高用量）：１２匹のマウスのそれぞれに、出生後にステプトゾ
トシンを単回投与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日に
１回、５００ｍｇ／ｋｇという量で１５－ＨＥＰＥをマウスに摂食させた。
トシンを単回投与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日に
１回、５００ｍｇ／ｋｇという量で１５－ＨＥＰＥをマウスに摂食させた。
【0091】
群５（１５－ＨＥＴｒＥ、低用量）：１２匹のマウスのそれぞれに、出生後にステプト
ゾトシンを単回投与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日
に１回、１０ｍｇ／ｋｇという量で１５－ＨＥＴｒＥをマウスに摂食させた。
ゾトシンを単回投与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日
に１回、１０ｍｇ／ｋｇという量で１５－ＨＥＴｒＥをマウスに摂食させた。
【0092】
群６（１５－ＨＥＴｒＥ、高用量）：１２匹のマウスのそれぞれに、出生後にステプト
ゾトシンを単回投与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日
に１回、１００ｍｇ／ｋｇという量で１５－ＨＥＴｒＥをマウスに摂食させた。
ゾトシンを単回投与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日
に１回、１００ｍｇ／ｋｇという量で１５－ＨＥＴｒＥをマウスに摂食させた。
【0093】
１２週齢の時点で、
・血清生化学（例えば、ＡＬＴレベル、ＬＤＬレベル、ＶＬＤＬレベル、ＨＤＬレベル、
トリグリセリドレベル、総コレステロールレベル）、
・線維症（例えば、シリウスレッド染色を用いた組織像）、および
・ＮＡＦＬＤ活動性スコア（例えばＨ＆Ｅ染色の組織像を含む）
における変化について、全てのマウスを評価した。
・血清生化学（例えば、ＡＬＴレベル、ＬＤＬレベル、ＶＬＤＬレベル、ＨＤＬレベル、
トリグリセリドレベル、総コレステロールレベル）、
・線維症（例えば、シリウスレッド染色を用いた組織像）、および
・ＮＡＦＬＤ活動性スコア（例えばＨ＆Ｅ染色の組織像を含む）
における変化について、全てのマウスを評価した。
【0094】
結果
図１に示されるように、血清トリグリセリドは、低用量の１５－ＨＥＴｒＥの群ではビ
ヒクルよりも有意に低かった（Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ）。同様に、ＶＬＤＬおよびＬ
ＤＬのレベルは、低用量の１５－ＨＥＴｒＥの群において、ビヒクルと比較して有意に低
かった（図２～図３）。総コレステロールレベルは、低用量の１５－ＨＥＴｒＥの群およ
び低用量の１５－ＨＥＰＥの群において、ビヒクルと比較して有意に低かった（図４）。
図５に示されるように、ヒドロキシプロリンレベルは、いずれの群においても、ビヒクル
と比較して有意には差がなかった。図６に示されるように、血漿ＡＬＴレベルは、高用量
の１５－ＨＥＰＥの群において、ビヒクルと比較して、および高用量の１５－ＨＥＴｒＥ
の群と比較して、有意に低かった。注目すべきことに、テルミサルタンの群は、ビヒクル
と比較して、血清トリグリセリド、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、総コレステロール、ヒドロキシプ
ロリン、または血漿ＡＬＴの統計的に有意な減少を示さなかった。
図１に示されるように、血清トリグリセリドは、低用量の１５－ＨＥＴｒＥの群ではビ
ヒクルよりも有意に低かった（Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ）。同様に、ＶＬＤＬおよびＬ
ＤＬのレベルは、低用量の１５－ＨＥＴｒＥの群において、ビヒクルと比較して有意に低
かった（図２～図３）。総コレステロールレベルは、低用量の１５－ＨＥＴｒＥの群およ
び低用量の１５－ＨＥＰＥの群において、ビヒクルと比較して有意に低かった（図４）。
図５に示されるように、ヒドロキシプロリンレベルは、いずれの群においても、ビヒクル
と比較して有意には差がなかった。図６に示されるように、血漿ＡＬＴレベルは、高用量
の１５－ＨＥＰＥの群において、ビヒクルと比較して、および高用量の１５－ＨＥＴｒＥ
の群と比較して、有意に低かった。注目すべきことに、テルミサルタンの群は、ビヒクル
と比較して、血清トリグリセリド、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、総コレステロール、ヒドロキシプ
ロリン、または血漿ＡＬＴの統計的に有意な減少を示さなかった。
【0095】
組織学の結果（シリウスレッド染色）が図７Ａ～図７Ｄに示されており、これらは、高
用量の１５－ＨＥＰＥの群が、ビヒクルと比較して、テルミサルタンと統計的に同等の少
量の線維症を発症したということを明らかにする。
用量の１５－ＨＥＰＥの群が、ビヒクルと比較して、テルミサルタンと統計的に同等の少
量の線維症を発症したということを明らかにする。
【0096】
図８Ａ～図８Ｄで明らかにされるように、高用量の１５－ＨＥＰＥの群（図８Ｃ）のマ
ウスは、プラセボ（図８Ａ）よりも有意に低いＮＡＳ（ｐ＜０．０１）を示した。また、
テルミサルタンの群（図８Ｂ）も、ビヒクルに対して有意に低いＮＡＳ（ｐ＜０．００１
）を示した。
ウスは、プラセボ（図８Ａ）よりも有意に低いＮＡＳ（ｐ＜０．０１）を示した。また、
テルミサルタンの群（図８Ｂ）も、ビヒクルに対して有意に低いＮＡＳ（ｐ＜０．００１
）を示した。
【0097】
実施例２
出生から２日後に２００μｇのストレプトゾトシン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を
１回皮下注射して４週齢後に高脂肪食（５７ｋｃａｌ％脂肪、ＣＬＥＡ Ｊａｐａｎ）を
給餌することによって、マウスにおいて非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を誘発し
た。無作為化後、５週齢から９週齢まで１日に１回、各マウスにビヒクル、テルミサルタ
ン（１０ｍｇ／ｋｇ）、１５－ＨＥＰＥ（５００ｍｇ／ｋｇ）またはＥＰＡ（５００ｍｇ
／ｋｇ）を経口投与した。９週目の終わりにマウスを屠殺して分析した。
出生から２日後に２００μｇのストレプトゾトシン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を
１回皮下注射して４週齢後に高脂肪食（５７ｋｃａｌ％脂肪、ＣＬＥＡ Ｊａｐａｎ）を
給餌することによって、マウスにおいて非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を誘発し
た。無作為化後、５週齢から９週齢まで１日に１回、各マウスにビヒクル、テルミサルタ
ン（１０ｍｇ／ｋｇ）、１５－ＨＥＰＥ（５００ｍｇ／ｋｇ）またはＥＰＡ（５００ｍｇ
／ｋｇ）を経口投与した。９週目の終わりにマウスを屠殺して分析した。
【0098】
【0099】
実施例３
特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者由来の肺線維芽細胞を１００００細胞／ウェルで、それ
らそれぞれの増殖培地中にプレーティングし、一晩付着させた。付着後、細胞を、それら
それぞれのアッセイ培地中において２時間、１５（Ｓ）－ＨＥＰＥで前処理した。２時間
の後、次に細胞を化合物＋／－ＴＧＦβ（２０ｎｇ／ｍｌ）で４８時間処理した。４８時
間の後、馴化培地を回収し、その後のコラーゲン分析のために－８０℃で凍結した。回収
の後、ＳＭＡ Ｉの発現について細胞を染色した。製造業者の指示に従ってコラーゲンＥ
ＬＩＳＡを実施した。図１０に示されるように、１００μｇ／ｍｌの１５－ＨＥＰＥは、
ＴＧＦβ誘導性αＳＭＡ産生を阻害した。細胞毒性は観察されなかった。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者由来の肺線維芽細胞を１００００細胞／ウェルで、それ
らそれぞれの増殖培地中にプレーティングし、一晩付着させた。付着後、細胞を、それら
それぞれのアッセイ培地中において２時間、１５（Ｓ）－ＨＥＰＥで前処理した。２時間
の後、次に細胞を化合物＋／－ＴＧＦβ（２０ｎｇ／ｍｌ）で４８時間処理した。４８時
間の後、馴化培地を回収し、その後のコラーゲン分析のために－８０℃で凍結した。回収
の後、ＳＭＡ Ｉの発現について細胞を染色した。製造業者の指示に従ってコラーゲンＥ
ＬＩＳＡを実施した。図１０に示されるように、１００μｇ／ｍｌの１５－ＨＥＰＥは、
ＴＧＦβ誘導性αＳＭＡ産生を阻害した。細胞毒性は観察されなかった。
【0100】
実施例４
５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥ（ＤＳ１０２）を７日間、ラット（ｎ＝５）に投与
し、処置された動物と未処置の動物の組織中の１５－ＨＥＰＥレベルを分析するために臓
器を摘出した。図１１に示されるように、未処置の対照と比較して、処置された動物の肝
臓および肺では１５－ＨＥＰＥが有意に多く存在した。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
その必要のある対象において線維症を処置または防止する方法であって、前記対象に１
５－ＨＥＰＥ、または１５－ＨＥＰＥを含む組成物、を投与することを含む方法。
（構成２）
前記線維症が、肺、肝臓、心臓、縦隔、骨髄、後腹膜、皮膚、腸、関節、生殖器および
それらの組み合わせからなる群より選択される器官または組織と関連している、構成１に
記載の方法。
（構成３）
前記線維症が、肝線維症または特発性肺線維症である、先行する構成のいずれかに記載
の方法。
（構成４）
前記線維症が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と関連している、先行する
構成のいずれかに記載の方法。
（構成５）
前記組成物の投与後に前記対象においてＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）が低下する
、構成４に記載の方法。
（構成６）
前記対象において前記ＮＡＳがベースラインに比べて低下する、構成５に記載の方法。
（構成７）
前記組成物を投与されていない第２の対象に比べて前記ＮＡＳが低下する、構成５に記
載の方法。
（構成８）
前記第２の対象が、プラセボを投与されている、構成７に記載の方法。
（構成９）
前記第２の対象が、線維症治療を受けている、構成７または８に記載の方法。
（構成１０）
前記線維症治療が、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）非抗ウイルス薬、ＨＣＶ抗ウイルス薬
、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）非抗ウイルス薬、ＨＢＶ抗ウイルス薬、原発性胆汁性肝硬
変薬、アルコール性肝炎薬、原発性硬化性胆管炎薬、ＮＡＳＨ薬、自己免疫性肝炎薬、肺
線維症薬、嚢胞性線維症薬、腎線維症薬、皮膚線維症薬、骨髄線維症薬、好酸球性食道炎
薬、抗ＴＧＦβ薬、抗ＣＴＧＦ薬、組換えヒト血清アミロイドＰ薬、抗ＩＬ－４薬、抗Ｉ
Ｌ－５薬（例えば、メポリズマブ）、抗ＩＬ－１３薬、神経化学受容体薬、抗ＩＬ－１７
Ａ薬、ＨｈもしくはＨｈ（Ｒ）のＳＭＯのアンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、Ｃ
ＣＲ４細胞動員阻害剤、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、抗ＣＸＣＲ４薬、ＣＸＣＲ３アンタ
ゴニスト、抗ＣＣＬ１７薬、ＮＯＸ阻害剤、コパキソン、アディポネクチン、ＡＭＰＫア
ゴニスト、Ｙボックス結合タンパク質１、筋線維芽細胞動員阻害剤、抗Ｔｈ１７ ＭＭＰ
誘導物質、抗細胞外マトリックス沈着化合物、アデノシン受容体アンタゴニスト、マイク
ロＲＮＡ（ｍｉＲ）薬、幹細胞、テノフォビル、抗コラーゲン架橋薬（例えば、シムツズ
マブ、モガムリズマブ）、または、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベ
サルタン、アジルサルタン、エプロサルタン、オルメサルタンからなる群より選択される
アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、あるいは前述のいずれかの組み合わせ、
の投与を含む、構成９に記載の方法。
（構成１１）
前記対象が、線維症治療を受けている、先行する構成のいずれかに記載の方法。
（構成１２）
前記線維症治療が、前記１５－ＨＥＰＥまたは前記組成物の投与の間、継続される、構
成１１に記載の方法。
（構成１３）
前記１５－ＨＥＰＥまたは前記組成物が、経口投与される、先行する構成のいずれかに
記載の方法。
（構成１４）
前記１５－ＨＥＰＥが遊離酸形態である、先行する構成のいずれかに記載の方法。
（構成１５）
前記１５－ＨＥＰＥがエステル化形態である、先行する構成のいずれかに記載の方法。
（構成１６）
前記エステル化形態がアルキルエステル形態である、構成１５に記載の方法。
（構成１７）
前記エステル化形態がトリグリセリド形態である、構成１５に記載の方法。
（構成１８）
前記１５－ＨＥＰＥが塩形態である、構成１に記載の方法。
（構成１９）
前記１５－ＨＥＰＥが１５（Ｓ）－ＨＥＰＥを含む、構成１に記載の方法。
（構成２０）
前記１５－ＨＥＰＥが１５（Ｒ）－ＨＥＰＥを含む、構成１に記載の方法。
（構成２１）
その必要のある対象において線維症を処置または防止するための、１５－ＨＥＰＥ、ま
たは１５－ＨＥＰＥを含む組成物、の使用。
（構成２２）
前記線維症が、肺、肝臓、心臓、縦隔、骨髄、後腹膜、皮膚、腸、関節、生殖器および
それらの組み合わせからなる群より選択される器官または組織と関連している、構成２１
に記載の使用。
（構成２３）
前記線維症が、肝線維症または特発性肺線維症である、構成２１に記載の使用。
（構成２４）
前記線維症が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と関連している、構成２１
に記載の使用。
（構成２５）
前記１５－ＨＥＰＥ、または１５－ＨＥＰＥを含む前記組成物、が経口投与される、構
成２１～２４のいずれか１に記載の使用。
（構成２６）
前記１５－ＨＥＰＥが、遊離酸形態、エステル化形態、アルキルエステル形態またはト
リグリセリド形態である、構成２１～２５のいずれか１に記載の使用。
５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥ（ＤＳ１０２）を７日間、ラット（ｎ＝５）に投与
し、処置された動物と未処置の動物の組織中の１５－ＨＥＰＥレベルを分析するために臓
器を摘出した。図１１に示されるように、未処置の対照と比較して、処置された動物の肝
臓および肺では１５－ＨＥＰＥが有意に多く存在した。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
その必要のある対象において線維症を処置または防止する方法であって、前記対象に１
５－ＨＥＰＥ、または１５－ＨＥＰＥを含む組成物、を投与することを含む方法。
（構成２）
前記線維症が、肺、肝臓、心臓、縦隔、骨髄、後腹膜、皮膚、腸、関節、生殖器および
それらの組み合わせからなる群より選択される器官または組織と関連している、構成１に
記載の方法。
（構成３）
前記線維症が、肝線維症または特発性肺線維症である、先行する構成のいずれかに記載
の方法。
（構成４）
前記線維症が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と関連している、先行する
構成のいずれかに記載の方法。
（構成５）
前記組成物の投与後に前記対象においてＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）が低下する
、構成４に記載の方法。
（構成６）
前記対象において前記ＮＡＳがベースラインに比べて低下する、構成５に記載の方法。
（構成７）
前記組成物を投与されていない第２の対象に比べて前記ＮＡＳが低下する、構成５に記
載の方法。
（構成８）
前記第２の対象が、プラセボを投与されている、構成７に記載の方法。
（構成９）
前記第２の対象が、線維症治療を受けている、構成７または８に記載の方法。
（構成１０）
前記線維症治療が、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）非抗ウイルス薬、ＨＣＶ抗ウイルス薬
、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）非抗ウイルス薬、ＨＢＶ抗ウイルス薬、原発性胆汁性肝硬
変薬、アルコール性肝炎薬、原発性硬化性胆管炎薬、ＮＡＳＨ薬、自己免疫性肝炎薬、肺
線維症薬、嚢胞性線維症薬、腎線維症薬、皮膚線維症薬、骨髄線維症薬、好酸球性食道炎
薬、抗ＴＧＦβ薬、抗ＣＴＧＦ薬、組換えヒト血清アミロイドＰ薬、抗ＩＬ－４薬、抗Ｉ
Ｌ－５薬（例えば、メポリズマブ）、抗ＩＬ－１３薬、神経化学受容体薬、抗ＩＬ－１７
Ａ薬、ＨｈもしくはＨｈ（Ｒ）のＳＭＯのアンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、Ｃ
ＣＲ４細胞動員阻害剤、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、抗ＣＸＣＲ４薬、ＣＸＣＲ３アンタ
ゴニスト、抗ＣＣＬ１７薬、ＮＯＸ阻害剤、コパキソン、アディポネクチン、ＡＭＰＫア
ゴニスト、Ｙボックス結合タンパク質１、筋線維芽細胞動員阻害剤、抗Ｔｈ１７ ＭＭＰ
誘導物質、抗細胞外マトリックス沈着化合物、アデノシン受容体アンタゴニスト、マイク
ロＲＮＡ（ｍｉＲ）薬、幹細胞、テノフォビル、抗コラーゲン架橋薬（例えば、シムツズ
マブ、モガムリズマブ）、または、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベ
サルタン、アジルサルタン、エプロサルタン、オルメサルタンからなる群より選択される
アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、あるいは前述のいずれかの組み合わせ、
の投与を含む、構成９に記載の方法。
（構成１１）
前記対象が、線維症治療を受けている、先行する構成のいずれかに記載の方法。
（構成１２）
前記線維症治療が、前記１５－ＨＥＰＥまたは前記組成物の投与の間、継続される、構
成１１に記載の方法。
（構成１３）
前記１５－ＨＥＰＥまたは前記組成物が、経口投与される、先行する構成のいずれかに
記載の方法。
（構成１４）
前記１５－ＨＥＰＥが遊離酸形態である、先行する構成のいずれかに記載の方法。
（構成１５）
前記１５－ＨＥＰＥがエステル化形態である、先行する構成のいずれかに記載の方法。
（構成１６）
前記エステル化形態がアルキルエステル形態である、構成１５に記載の方法。
（構成１７）
前記エステル化形態がトリグリセリド形態である、構成１５に記載の方法。
（構成１８）
前記１５－ＨＥＰＥが塩形態である、構成１に記載の方法。
（構成１９）
前記１５－ＨＥＰＥが１５（Ｓ）－ＨＥＰＥを含む、構成１に記載の方法。
（構成２０）
前記１５－ＨＥＰＥが１５（Ｒ）－ＨＥＰＥを含む、構成１に記載の方法。
（構成２１）
その必要のある対象において線維症を処置または防止するための、１５－ＨＥＰＥ、ま
たは１５－ＨＥＰＥを含む組成物、の使用。
（構成２２）
前記線維症が、肺、肝臓、心臓、縦隔、骨髄、後腹膜、皮膚、腸、関節、生殖器および
それらの組み合わせからなる群より選択される器官または組織と関連している、構成２１
に記載の使用。
（構成２３）
前記線維症が、肝線維症または特発性肺線維症である、構成２１に記載の使用。
（構成２４）
前記線維症が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と関連している、構成２１
に記載の使用。
（構成２５）
前記１５－ＨＥＰＥ、または１５－ＨＥＰＥを含む前記組成物、が経口投与される、構
成２１～２４のいずれか１に記載の使用。
（構成２６）
前記１５－ＨＥＰＥが、遊離酸形態、エステル化形態、アルキルエステル形態またはト
リグリセリド形態である、構成２１～２５のいずれか１に記載の使用。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図7D】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図9】
【図10】
【図11】
【手続補正書】
【提出日】2021-12-28
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。