特開 2022-32754 ｐ－ボロノフェニルアラニンを構成成分とするイオン液体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022032754

(43)【公開日】2022-02-25

(54)【発明の名称】ｐ－ボロノフェニルアラニンを構成成分とするイオン液体

(51)【国際特許分類】

   A61K 33/22 20060101AFI20220217BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220217BHJP

   A61K 51/04 20060101ALI20220217BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20220217BHJP

   A61K 47/16 20060101ALI20220217BHJP

   G01T 1/161 20060101ALI20220217BHJP

【ＦＩ】

A61K33/22

A61P35/00

A61K51/04 200

A61K9/08

A61K47/16

G01T1/161 A

【審査請求】未請求

【請求項の数】9

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2020136911

(22)【出願日】2020-08-14

【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り １．刊行物名：第１６回日本中性子捕捉療法学会学術大会プログラム・抄録集 発行日 ：２０１９年８月１５日 ２．研究集会名：第１６回日本中性子捕捉療法学会学術大会 開催日 ：２０１９年９月７日 開催場所：京都大学キャンパス宇治おうばくプラザ

(71)【出願人】

【識別番号】300032112

【氏名又は名称】森田薬品工業株式会社

(71)【出願人】

【識別番号】505065984

【氏名又は名称】学校法人 福山大学

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】白川 真

(72)【発明者】

【氏名】河上 清香

(72)【発明者】

【氏名】竹内 亮太

(72)【発明者】

【氏名】堀 均

(72)【発明者】

【氏名】亀川 展幸

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

4C086

4C188

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076CC27

4C076DD50

4C076FF15

4C085HH03

4C085JJ01

4C085KA26

4C085KB45

4C085LL18

4C086AA01

4C086AA02

4C086HA05

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA16

4C086NA14

4C086ZB26

4C188EE02

4C188EE25

4C188FF07

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ＢＮＣＴ療法に好適な高濃度のｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する水溶性製剤を提供する。
【解決手段】ｐ－ボロノフェニルアラニンからなるイオン液体を含むことを特徴とする液状医薬組成物を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ｐ－ボロノフェニルアラニンからなるイオン液体。

【請求項2】

請求項１記載のイオン液体において、アニオンがｐ－ボロノフェニルアラニンであり、カチオンがメグルミンであることを特徴とするイオン液体。

【請求項3】

請求項１または請求項２記載のイオン液体を含むことを特徴とする液状医薬組成物。

【請求項4】

メグルミンのｐ－ボロノフェニルアラニンに対する割合が、モル比で１以下であることを特徴とする請求項３記載の液状医薬組成物。

【請求項5】

ｐ－ボロノフェニルアラニンを１５～５０％含むことを特徴とする請求項３または請求項４記載の液状医薬組成物。

【請求項6】

ｐ－ボロノフェニルアラニンを３０～４５％含むことを特徴とする請求項３または請求項４記載の液状医薬組成物。

【請求項7】

請求項３から請求項６のいずれか一項に記載の液状医薬組成物を有効成分として含むことを特徴とする腫瘍の放射線治療に用いる増強剤。

【請求項8】

放射線治療が、中性子捕捉療法であることを特徴とする請求項７記載の増強剤。

【請求項9】

ＰＥＴによる画像診断に用いることを特徴とする請求項３から請求項６のいずれか一項記載の液状医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、イオン液体とp－ボロノフェニルアラニンを含む放射線治療に用いる増強剤、p－ボロノフェニルアラニンの体内分布をＰＥＴで画像化するための標識化剤、高濃度のp－ボロノフェニルアラニンを溶解した医薬品原料に関する。

【背景技術】

【0002】

癌のホウ素中性子捕捉療法（以下「ＢＮＣＴ」ともいう。）は、あらかじめ腫瘍組織に取り込ませた^１０Ｂ核と生体にほぼ影響を及ばさない熱中性子線の捕捉反応によって生じるα粒子および^７Ｌｉ粒子によって腫瘍細胞を障害する放射線療法である。ＢＮＣＴに用いる薬剤としてｐ－ボロノフェニルアラニンが知られており、既に臨床でも用いられている。

【0003】

しかしながら、p－ボロノフェニルアラニンは、生理的ｐＨでの溶解性が極めて乏しく、実用上の大きな問題となっている。このため、p－ボロノフェニルアラニンの溶解を促進させるために、p－ボロノフェニルアラニンのフルクトース錯体を形成させる方法（特許文献１）、ｐ－ボロノフェニルアラニンにアルカリ溶液中で、単糖またはポリオールを添加し、イオン交換樹脂により無機塩を除去する方法（特許文献２）、ソルビトールを添加する方法（特許文献３）、メグルミンを溶解剤として用いる方法（特許文献４）が知られている。

【0004】

しかしながら、特許文献１記載の方法はp－ボロノフェニルアラニンフルクトース錯体の水溶性は不十分であり、例えば体重６０ｋｇの患者用にp－ボロノフェニルアラニンの３０ｇ相当量を室温でフルクトースとの錯体水溶液として調製すると、溶液量は少なくとも１．２Ｌ程度と、極めて大きな液量を必要とし実用上問題がある。また、フルクトース錯体法と比較して、特許文献３記載のソルビトール法では溶解度はあまり向上せず、特許文献２記載のポリオールを添加し、イオン交換樹脂により無機塩を除去する方法もフルクトース錯体法の４倍程度しか溶解度が向上していない。また、特許文献２の方法は操作が煩雑であり実用に適しておらず、特許文献１の方法は細胞毒性の点で問題があった。更に、特許文献４に記載されている方法により得られるp－ボロノフェニルアラニンの濃度の具体例は１０．４％程度であり（特許文献４、表３）実用上十分とは言えなかった。

【0005】

２０００年以降、イオン液体は触媒、電気化学等の分野で用いられるようになり、製剤分野では経皮吸収促進等の目的で用いられている（非特許文献１）。また、難溶性薬物の溶解法として、メグルミン、脂肪酸、エタノールの混合物を用いた難溶性薬物の溶解方法が知られている（特許文献５）。

【0006】

しかしながら、ホウ素製剤の有効成分をイオン液体の構成成分とする手法は、全く知られていない。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】田原義朗、後藤雅弘、Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ドラッグ デリバリー システム）３３巻、４号、（２０１８年）、３０３～３１０頁

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】米国特許第５４９２９００号

【特許文献2】米国特許第６１６９０７６号

【特許文献3】特開２０１３－１７３８０４号

【特許文献4】特許第５１５００８４号

【特許文献5】特許第５４６８２２１号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明は、ＢＮＣＴ療法に好適な高濃度のｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する液状組成物を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明は、
〔１〕ｐ－ボロノフェニルアラニンからなるイオン液体、
〔２〕〔１〕記載のイオン液体において、アニオンがｐ－ボロノフェニルアラニンであり、カチオンがメグルミンであることを特徴とするイオン液体、
〔３〕〔１〕または〔２〕記載のイオン液体を含むことを特徴とする液状医薬組成物、
〔４〕メグルミンのｐ－ボロノフェニルアラニンに対する割合が、モル比で１以下であることを特徴とする〔３〕記載の液状医薬組成物、
〔５〕ｐ－ボロノフェニルアラニンを１５～５０％含むことを特徴とする〔３〕または〔４〕記載の液状医薬組成物、
〔６〕ｐ－ボロノフェニルアラニンを３０～４５％含むことを特徴とする〔３〕または〔４〕記載の液状医薬組成物、
〔７〕〔３〕から〔６〕のいずれかひとつに記載の液状医薬組成物を有効成分として含むことを特徴とする腫瘍の放射線治療に用いる増強剤、
〔８〕放射線治療が、中性子捕捉療法であることを特徴とする〔７〕記載の増強剤および、
〔９〕ＰＥＴによる画像診断に用いることを特徴とする〔３〕から〔６〕のいずれかひとつ記載の液状医薬組成物に関する。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】図１は、メグルミンのＦＴ－ＩＲの結果である。

【図2】図２は、ｐ－ボロノフェニルアラニンのＦＴ－ＩＲの結果である。

【図3】図３は、ｐ－ボロノフェニルアラニンとメグルミン（モル比１：１）を構成成分とするイオン液体の^１Ｈ－ＮＭＲの結果である。

【図4】図４は、ｐ－ボロノフェニルアラニンとメグルミン（モル比１：１）を構成成分とするイオン液体のＦＴ－ＩＲの結果である。

【図5】図５は、ｐ－ボロノフェニルアラニンとメグルミン（モル比１：０．７）を構成成分とするイオン液体の^１Ｈ－ＮＭＲの結果である。

【図6】図６は、ｐ－ボロノフェニルアラニンとメグルミン（モル比１：０．７）を構成成分とするイオン液体のＦＴ－ＩＲの結果である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明におけるｐ－ボロノフェニルアラニンからなるイオン液体とは、ｐ－ボロノフェニルアラニンが単独または他のカチオンと共にイオン液体を構成している液体を示す。

【0013】

本発明に使用するｐ－ボロノフェニルアラニンは、フェニルアラニンをホウ素(¹⁰Ｂ)で標識したボロノフェニルアラニン(略称：ＢＰＡ)（化１）であればどのようなものでも良い。

【0014】

【化1】

【0015】

また、イオン液体を構成し得るアニオン基またはカチオン基が保持される構造を維持するものであればボロノフェニルアラニンの誘導体も含まれる。ボロノフェニルアラニンの誘導体としては、p－ボロノフェニルアラニンの体内分布をＰＥＴで画像化するために、p－ボロノフェニルアラニンを放射性核種¹⁸Ｆで標識した化合物フルオロボロノフェニルアラニン(ＦＰ－ボロノフェニルアラニン)等が含まれる。
ｐ－ボロノフェニルアラニンの光学異性体としては、Ｌ－体，Ｄ－体，Ｌ－体およびＤ－体のジアステレオマーのどのようなものでも良いが、とりわけＬ－体が好ましい。

【0016】

メグルミンとは、以下の構造を持つソルビトールから誘導されたアミノ糖であり、可溶化剤、溶解補助剤等として日本薬局方に収載された医薬品添加物である。配合薬の賦形剤としても用いられるが、２，４，６－トリヨード安息香酸部分を有する有機ヨウ素造影剤を中和し溶解させる溶解剤として用いられている。

【0017】

【化2】

【0018】

本発明におけるイオン液体とは、幅広い温度範囲で液体として存在する塩であり、イオンのみからなる液体を示す。イオン液体のカチオンとしては、アンモニウム、イミダゾリウム、コリン、スルホニウム、ピラゾリウム、ピリジニウム、ピロリジニウム、ホスホニウムが挙げられ、そのカチオンに組み合わされるアニオンとしては、ＣＯＯ^－、ＣＨ_３ＣＯＯ^－，ＣＦ_３ＣＯＯ^－，ＮＯ_３ ^－，Ｂｒ^－，Ｃｌ^－等が挙げられ、これは例えばp－ボロノフェニルアラニンの中に内在する官能基であっても良い。p－ボロノフェニルアラニン単独でイオン液体を構成する場合は、p－ボロノフェニルアラニン分子内のアンモニア基がカチオンとして作用するとともにカルボキシ基がアニオンとして作用する。

【0019】

メグルミン等カチオンをp－ボロノフェニルアラニンと混合して用いる場合は、p－ボロノフェニルアラニンはアニオンとしてイオン液体の構成に関与する。p－ボロノフェニルアラニンと混合してイオン液体を構成するカチオンとしては、メグルミンの他にコリン・アルギニン・ヒスチジン等が挙げられる。

【0020】

本発明における液状医薬組成物とはｐ－ボロノフェニルアラニンから構成されるイオン液体を含む液体状組成物であって、ｐ－ボロノフェニルアラニンを有効成分とする液状医薬組成物を示す。ｐ－ボロノフェニルアラニンを有効成分とする液状医薬組成物とは、ｐ－ボロノフェニルアラニンの腫瘍細胞への集積性を利用し、ホウ素(¹⁰Ｂ)と熱中性子との核反応で生じる高ＬＥＴ放射線のα粒子(ヘリウムイオン)を用いて癌細胞のみを破壊する効果を主薬効とする液体状の医薬組成物を示す。

【0021】

液状医薬組成物中のｐ－ボロノフェニルアラニンの濃度は、液状組成物中のｖ／ｗ濃度として、１５～５０％、好ましくは２０～５０％、更に好ましくは３０～５０％、とりわけ好ましくは３０～４５％である。当該濃度をｐｐｍとして換算すると７２００ｐｐｍ～２４０００ｐｐｍ、好ましくは９６００ｐｐｍ～２４０００ｐｐｍ、更に好ましくは１４０００ｐｐｍ～２１０００ｐｐｍ、とりわけ好ましくは１６０００ｐｐｍ～２１０００ｐｐｍである。
本発明のメグルミンのｐ－ボロノフェニルアラニンに対する割合は、モル比で１以下、好ましくは１～０．７、とりわけ好ましくは０．８未満であって０．７以上である。

【0022】

本発明の液状組成物のｐＨは、生体への投与を考慮して、中性付近のｐＨであることが好ましい。より具体的には、６．５から７．５の範囲であり、特に好ましくは７．４付近である。ｐＨの調節には必要に応じて、当該技術分野で用いられる適当なｐＨ調整剤（塩酸、炭酸水素ナトリウムなど）、緩衝剤などを使用してもよい。

【0023】

本発明の液状組成物の浸透圧比は特に限定されないが、生理食塩水対比で、１から２までの範囲内にあることが好ましい。より好ましくは、１．１から１．４の範囲である。この範囲にある場合には、注射剤の場合、痛みの軽減や投与時間の短縮が可能になる。

【0024】

本発明の液状組成物中には、その生体内外での安定性を高めるため、必要により生体に含まれるナトリウム、マグネシウム等各種金属イオンが含まれていてもよい。ナトリウムイオンの場合その濃度は、細胞内液と細胞外液の電解質バランスが大きく崩れないように体液のナトリウムイオン濃度範囲に近い数値範囲であることが好ましい。

【0025】

本発明の液状組成物には、必要に応じて、リン酸緩衝液、トリス塩酸緩衝液、酢酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液等の緩衝剤を加えてもよい。これらの緩衝剤は、製剤の安定化や刺激性の低下に有用な場合がある。

【0026】

さらに本発明の組成物には、液体製剤の添加物として医薬品医療機器等法で許容される添加物を、必要に応じて含有させることができる。そのような添加物として、通常、液体、特に水性の組成物に用いられる添加剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸カリウム、塩酸クロロヘキシジン等の保存剤、エデト酸Na等の安定化剤、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、ショ糖、ブドウ糖等の等張化剤、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン等の等張剤、塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤が挙げられる。

【0027】

本発明の液状組成物がＢＮＣＴに用いられる医薬品である場合、ｐ－ボロノフェニルアラニンを有効成分とし、イオン液体を含むことを特徴とする液状医薬組成物の投与方法は、腫瘍の近傍にｐ－ボロノフェニルアラニンを送達させる方法であればどのような物でも良いが、好ましくは静脈投与、腹腔内投与、経皮投与を用いる。また、本発明の液状組成物がＰＥＴに用いられる診断用医薬品である場合、投与方法として静脈投与が用いられる。

【0028】

静脈投与、腹腔内投与等体内に直接注入する投与方法の場合は、ｐ－ボロノフェニルアラニンからなるイオン液体を含むことを特徴とする液状医薬組成物に対して、必要により例えば、ポリソルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０，ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウム等分散剤、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノール等の保存剤、例えば、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ－マンニトール、グルコース等の等張化剤を加え、例えば、注射用蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等の水溶剤で希釈化し、ｐ－ボロノフェニルアラニンを有効成分とし、イオン液体を含むことを特徴とする静脈投与、腹腔内投与に用いる液状医薬組成物を製造する。

【0029】

また、経皮投与により腫瘍の近傍にｐ－ボロノフェニルアラニンを送達する場合は、必要により例えば、ポリソルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０，ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウム等分散剤、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノール等の保存剤、例えば、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ－マンニトール、グルコース等の等張化剤を加え、例えば、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油等の植物油、プロピレングリコール等の油性溶剤に溶解、懸濁あるいは乳化することにより、経皮投与に用いるｐ－ボロノフェニルアラニンを有効成分とし、イオン液体を含むことを特徴とする液状医薬組成物を製造する。

【0030】

なお、上記医薬品組成物の製造工程においては、所望により例えば、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム等の溶解補助剤、例えば、ヒト血清アルブミン等の安定剤、例えば、ベンジルアルコール等の無痛化剤等の添加物、更に医薬品医療機器等法において認められているものであれば必要に応じて抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、防腐剤、ゲル化剤を用いても良い。

【0031】

また、ｐ－ボロノフェニルアラニンを有効成分とし、イオン液体を含むことを特徴とする液状医薬組成物は、必要により治療の際に例えば、注射用蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等の水溶剤または医薬品用のローション、クリームで希釈しても良い。

【0032】

本発明のｐ－ボロノフェニルアラニンを有効成分とし、イオン液体を含むことを特徴とする液状医薬組成物は、以下の製造方法で製造することができる。

【0033】

１．ｐ－ボロノフェニルアラニンを有効成分とし、メグルミンおよびイオン液体を含むことを特徴とする液状医薬組成物の製造法
室温において、ｐ－ボロノフェニルアラニンに対して、モル比で２以下、好ましくは１以下、とりわけ好ましくは０．２以上０．８未満であるメグルミンを純水に溶解させ濃度を０.００２ｍｏｌ/Ｌ～０.０２ｍｏｌ/Ｌとする。これに対してｐ－ボロノフェニルアラニンを前記のようにメグルミンに対して規定した量で加え、更に純水を溶解する。ｐ－ボロノフェニルアラニンの終濃度は、１５～５０ｖ／ｗ％，好ましくは２０～５０ｖ／ｗ％、更に好ましくは３０～５０ｖ／ｗ％、とりわけ好ましくは３５～４５ｖ／ｗ％に調整する。必要により、前記医薬品製剤添加物を加え、ｐ－ボロノフェニルアラニンを有効成分とし、イオン液体を含むことを特徴とする液状医薬組成物を製造する。
本発明に使用するｐ－ボロノフェニルアラニンは、フェニルアラニンをホウ素(¹⁰Ｂ)で標識したボロノフェニルアラニンであればどのようなものでも良く、市販品を用いても良い。
また、ｐ－ボロノフェニルアラニンを合成する場合は、特開平１１－２５５７７３号、特開２０００－２１２１８５号、米国特許５１５７１４９号記載の公知の方法を参考にして合成しても良い。
ｐ－ボロノフェニルアラニンの光学異性体としては、Ｌ－体，Ｄ－体，Ｌ－体およびＤ－体のジアステレオマーのどのようなものでも良いが、とりわけＬ－体が好ましい。
添加する純水としては、例えば市販のＭｉＬＬｉ－Ｑ Ｗａｔｅｒ（商品名）市販の純水を用いても良い。

【0034】

２．ｐ－ボロノフェニルアラニンを構成成分とするイオン液体を用いた液状医薬組成の処方例
処方例１
p－ボロノフェニルアラニンとメグルミンから構成されるイオン液体６５．４５mＬにＴｗｅｅｎ８０（界面活性剤、富士フィルム和光純薬株式会社製）１６．３６ｍｌ、エタノール６５．４５ｍｌを加え、ｐＨ調整剤としての塩酸を適量加えながら、リン酸生理食塩水緩衝液（ｐＨ７．４）を加え全量を６５４ｍＬに調整した。
上記医薬液体組成物を治療または画像診断に用いる場合は、その使用前に生理食塩水等により希釈し、医薬品医療機器等法の基準に適合する用量、濃度に調整した後、p－ボロノフェニルアラニンとメグルミンから構成されるイオン液体を含む液状医薬組成物として使用することができる。

【0035】

処方例２
p－ボロノフェニルアラニンとメグルミンから構成されるイオン液体１００μＬにｐＨ調整剤としての塩酸１０μＬを加えながら、リン酸生理食塩水緩衝液（ｐＨ７．４）８９０μＬを加え全量を１ｍＬに調整し、p－ボロノフェニルアラニンとメグルミンから構成されるイオン液体を含む液状医薬組成物を製造した。

【実施例0036】

実施例１
１－１．p－ボロノフェニルアラニンとメグルミンから構成されるイオン液体の製造
メグルミン（富士フィルム和光純薬株式会社製）のＦＴ－ＩＲを測定し、図１に示した。また、Ｐ－ボロノフェニルアラニン（インターファーマプラハ社製）のＦＴ－ＩＲを測定し、図２に示した。
前記メグルミン２３４．３ｍｇ（０．００１２ｍｏｌ）を超純水（商品名：，ＭｉＬＬｉ－ＱＷａｔｅｒ、メルクミリポア社製）４０ｍｌに溶解させた。これに前記ｐ－ボロノフェニルアラニン２４９．６ｍｇ（２０８ｇ／ｍｏｌ，０．００１２ｍｏｌ）を加え、更に超純粋１００ｍｌを加え、溶解させた。
前記メグルミン、p－ボロノフェニルアラニン混合溶液を、スターラーで撹拌しながら２週間反応させた。
エバポレーターで、水分を除去しp－ボロノフェニルアラニンに対して、モル比１：１のメグルミンから構成されるイオン液体を製造した。
得られたp－ボロノフェニルアラニンとメグルミンから構成されるイオン液体の^１Ｈ－ＮＭＲおよびＦＴ－ＩＲを測定し、各々図３および図４に示した。
^１ＨＮＭＲの測定結果は文献〔Ａａｔｈｉｒａ，ｅｔ ａｌ．，（アアシラ他）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ジャーナル オブ インダストリアル アンド エンジニアリング ケミストリー）、Ｖｏｌｕｍｅ ６４（６４巻）、２５Ａｕｇｕｓｔ ２０１８（２０１８年８月２５日）Ｐａｇｅｓ４２０－４２９（４２０～４２９頁）〕を参考にして特定した。ＦＴ－ＩＲでは特有のピークを確認したため、p－ボロノフェニルアラニンとメグルミンモル比（１：１）のイオン液体の生成が確認された。

【0037】

１－２．p－ボロノフェニルアラニンとメグルミンから構成されるイオン液体中のp－ボロノフェニルアラニンの濃度およびホウ素濃度の測定
p－ボロノフェニルアラニンとメグルミンから構成されるイオン液体１０μＬに超純粋（商品名：ＭｉＬＬｉ－Ｑ Ｗａｔｅｒ、メルクミリポア社製）１００mＬを加えサンプル溶液を作成した。ＩＣＰ－ＯＥＳ分析によりホウ素濃度を測定した。

【0038】

得られたホウ素濃度から原液のホウ素濃度を算出したところ２２１１７ｐｐｍであった。またＢＰＡ濃度を測定したところ４２．８Ｗ／Ｖ％であった。これは、特許文献４に記載されているＰ－ボロノフェニルアラニン製剤中のＰ－ボロノフェニルアラニンの最高濃度、１０．４％よりも、遥かに高い値であり予期せぬ効果であった。
本件発明によりＰ－ボロノフェニルアラニン高濃度製剤の提供が可能になった。

【0039】

実施例２
使用するメグルミンの量を２３４．３ｍｇ（０．００１２ｍｏｌ）から１６４．０ｍｇ（０．０００８４ｍｏｌ）に代える以外は実施例１と同様の方法により、Ｐ－ボロノフェニルアラニンに対してモル比０．７のメグルミンから構成されるイオン液体を製造した。
得られたＰ－ボロノフェニルアラニンとメグルミン（１：０．７）から構成されるイオン液体の^１Ｈ－ＮＭＲおよびＦＴ－ＩＲを測定し、各々図５および図６に示した。
^１Ｈ－ＮＭＲの測定結果は文献〔Ａａｔｈｉｒａ，ｅｔ ａｌ．，（アアシラ他）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ジャーナル オブ インダストリアル アンド エンジニアリング ケミストリー）、Ｖｏｌｕｍｅ ６４（６４巻）、２５Ａｕｇｕｓｔ ２０１８（２０１８年８月２５日）Ｐａｇｅｓ４２０－４２９（４２０～４２９頁）〕を参考にして特定した。ＦＴ－ＩＲでは特有のピークを確認したため、Ｐ－ボロノフェニルアラニンとメグルミンモル比（１：０．７）の場合においてもイオン液体の生成が確認された。

【産業上の利用可能性】

【0040】

本発明により、高濃度ｐ－ボロノフェニルアラニンを内包し、かつ安全な腫瘍の放射線治療に用いる増強剤およびＰＥＴに用いる診断用医薬品が提供される。

【符号の説明】

【0041】

Ｍｅｇ ：メグルミン
^１０ＢＰＡ ：Ｐ－ボロノフェニルアラニン
ＩＬ ：イオン液体

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】