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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022033757
(43)【公開日】2022-03-02
(54)【発明の名称】タウオパチーを治療するための組成物及び方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20220222BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20220222BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20220222BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20220222BHJP
A61P 21/02 20060101ALI20220222BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220222BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20220222BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20220222BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20220222BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20220222BHJP
A61P 39/02 20060101ALI20220222BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220222BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20220222BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20220222BHJP
A61K 47/18 20060101ALI20220222BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20220222BHJP
C12N 15/62 20060101ALI20220222BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20220222BHJP
C07K 16/46 20060101ALI20220222BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20220222BHJP
C12P 21/08 20060101ALN20220222BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61K39/395 D ZNA
A61K39/395 Y
A61P9/00
A61P9/10
A61P21/00
A61P21/02
A61P25/00
A61P25/02
A61P25/02 101
A61P25/08
A61P25/16
A61P25/28
A61P39/02
A61K9/08
A61K47/26
A61K47/22
A61K47/18
C12N15/13
C12N15/62 Z
C07K16/28
C07K16/46
C07K19/00
C12P21/08
【審査請求】有
【請求項の数】14
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2021182954
(22)【出願日】2021-11-10
(62)【分割の表示】P 2019569225の分割
【原出願日】2017-06-16
(71)【出願人】
【識別番号】391015708
【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100122301
【弁理士】
【氏名又は名称】冨田 憲史
(74)【代理人】
【識別番号】100157956
【弁理士】
【氏名又は名称】稲井 史生
(74)【代理人】
【識別番号】100170520
【弁理士】
【氏名又は名称】笹倉 真奈美
(72)【発明者】
【氏名】ギリダル・エス・ティルチェライ
(72)【発明者】
【氏名】マイケル・フランズ・バージェス
(72)【発明者】
【氏名】マサノ・トゥラネチ・フアン
(72)【発明者】
【氏名】ロリ・エス・バートン
(72)【発明者】
【氏名】ヨン・クワン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】進行性核上麻痺やアルツハイマー病等のタウオパチーを治療するための方法を提供する。
【解決手段】２０００ｍｇの固定用量の抗ヒトタウ抗体を４週間に１回静脈内投与することを含み、前記抗ヒトタウ抗体は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、（ａ）前記ＶＨはＶＨ相補性決定領域（ＶＨ－ＣＤＲ）を含み、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３は、それぞれ１６、１７、１８のアミノ酸からなる特定の配列番号からなり、（ｂ）ＶＬはＶＬ－ＣＤＲを含み、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、ＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ１９、２０、２１のアミノ酸からなる特定の配列番号からなる、方法である。
【選択図】図８
【解決手段】２０００ｍｇの固定用量の抗ヒトタウ抗体を４週間に１回静脈内投与することを含み、前記抗ヒトタウ抗体は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、（ａ）前記ＶＨはＶＨ相補性決定領域（ＶＨ－ＣＤＲ）を含み、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３は、それぞれ１６、１７、１８のアミノ酸からなる特定の配列番号からなり、（ｂ）ＶＬはＶＬ－ＣＤＲを含み、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、ＶＬ－ＣＤＲ３は、それぞれ１９、２０、２１のアミノ酸からなる特定の配列番号からなる、方法である。
【選択図】図８
【特許請求の範囲】
【請求項1】
タウオパチーの治療を必要とするヒト対象においてそれを実施するための方法であって、前記方法は、２０００ｍｇの固定用量の抗ヒトタウ抗体を４週間に１回前記ヒト対象に静脈内投与することを含み、前記抗ヒトタウ抗体は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ａ）前記ＶＨはＶＨ相補性決定領域（ＶＨ－ＣＤＲ）を含み、
ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号：１６のアミノ酸配列からなり、
ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号：１７のアミノ酸配列からなり、
ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号：１８のアミノ酸配列からなり、
（ｂ）前記ＶＬはＶＬ－ＣＤＲを含み、
ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号：１９のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号：２０のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号：２１のアミノ酸配列からなる、
前記方法。
（ａ）前記ＶＨはＶＨ相補性決定領域（ＶＨ－ＣＤＲ）を含み、
ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号：１６のアミノ酸配列からなり、
ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号：１７のアミノ酸配列からなり、
ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号：１８のアミノ酸配列からなり、
（ｂ）前記ＶＬはＶＬ－ＣＤＲを含み、
ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号：１９のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号：２０のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号：２１のアミノ酸配列からなる、
前記方法。
【請求項2】
前記タウオパチーは、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒性認知症、イギリス型アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、皮質基底核変性症、クロイツフェルトヤコブ病、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマンストロイスラーシャインカー病、ハラーフォルデンシュパッツ病、封入体筋炎、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、Ｃ型ニーマンピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、多発梗塞性認知症、脳卒中、慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、振盪症、てんかん発作、てんかん、または急性鉛脳症である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記タウオパチーは進行性核上麻痺である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記タウオパチーはアルツハイマー病である、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記ＶＨは配列番号：１２からなり、前記ＶＬは配列番号：１３からなる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
前記抗ヒトタウ抗体は重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号：１４からなり、前記軽鎖は配列番号：１５からなる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
（ｉ）５０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ヒトタウ抗体と、
（ｉｉ）２０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
（ｉｉｉ）２５０ｍＭの濃度のスクロースと、
（ｉｖ）０．０５％（重量／体積）の濃度のポリソルベート８０と、
（ｖ）５０μＭのジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）と、
を含む医薬組成物であって、
前記抗ヒトタウ抗体は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ａ）前記ＶＨはＶＨ相補性決定領域（ＶＨ－ＣＤＲ）を含み、
ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号：１６のアミノ酸配列からなり、
ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号：１７のアミノ酸配列からなり、
ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号：１８のアミノ酸配列からなり、
（ｂ）前記ＶＬはＶＬ－ＣＤＲを含み、
ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号：１９のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号：２０のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号：２１のアミノ酸配列からなり、
前記組成物は６．０のｐＨを有する、
前記医薬組成物。
（ｉｉ）２０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
（ｉｉｉ）２５０ｍＭの濃度のスクロースと、
（ｉｖ）０．０５％（重量／体積）の濃度のポリソルベート８０と、
（ｖ）５０μＭのジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）と、
を含む医薬組成物であって、
前記抗ヒトタウ抗体は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ａ）前記ＶＨはＶＨ相補性決定領域（ＶＨ－ＣＤＲ）を含み、
ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号：１６のアミノ酸配列からなり、
ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号：１７のアミノ酸配列からなり、
ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号：１８のアミノ酸配列からなり、
（ｂ）前記ＶＬはＶＬ－ＣＤＲを含み、
ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号：１９のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号：２０のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号：２１のアミノ酸配列からなり、
前記組成物は６．０のｐＨを有する、
前記医薬組成物。
【請求項8】
前記ＶＨは配列番号：１２からなり、前記ＶＬは配列番号：１３からなる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記抗ヒトタウ抗体は重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号：１４からなり、前記軽鎖は配列番号：１５からなる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項10】
タウオパチーの治療を必要とするヒト対象においてそれを実施するための方法であって、前記方法は、請求項７から請求項９のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記ヒト対象に静脈内投与することを含む、前記方法。
【請求項11】
前記抗ヒトタウ抗体は、１５０ｍｇの固定用量で４週間に１回投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記抗ヒトタウ抗体は、２１０ｍｇの固定用量で４週間に１回投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項13】
前記抗ヒトタウ抗体は、７００ｍｇの固定用量で４週間に１回投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項14】
前記抗ヒトタウ抗体は、２０００ｍｇの固定用量で４週間に１回投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項15】
前記抗ヒトタウ抗体は、２１００ｍｇの固定用量で４週間に１回投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項16】
前記抗ヒトタウ抗体は、４２００ｍｇの固定用量で４週間に１回投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項17】
前記医薬組成物は少なくとも１２週間投与される、請求項１１から請求項１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
前記タウオパチーは、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒性認知症、イギリス型アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、皮質基底核変性症、クロイツフェルトヤコブ病、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマンストロイスラーシャインカー病、ハラーフォルデンシュパッツ病、封入体筋炎、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、Ｃ型ニーマンピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、多発梗塞性認知症、脳卒中、慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、振盪症、てんかん発作、てんかん、または急性鉛脳症である、請求項１０から請求項１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記タウオパチーは進行性核上麻痺である、請求項１０から請求項１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
前記タウオパチーはアルツハイマー病である、請求項１０から請求項１７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は一般に、抗タウ抗体の臨床使用用の投与レジメン及び製剤に関する。
【背景技術】
【0002】
タンパク質の蓄積、変性及び凝集は、多数の神経変性疾患における病理学的態様である。過剰リン酸化タウ配座異性体を含む異常に変性及び凝集したタウは、タウオパチーにおける一様な特徴であり、疾患の重症度と相関関係にある。
【0003】
微小管結合タンパク質であるタウは、中枢神経系において豊富に存在し、主にニューロンによって産生される。タウは、微小管の集合を促進し、微小管の構造を維持し、微小管を安定化させる。タウタンパク質は、単一の遺伝子から生じる代替ｍＲＮＡスプライスバリアントから誘導されて、サイズが３５２～４４１アミノ酸と様々である成熟タンパク質となる。胎児の脳が単一のタウアイソフォーム（タウ３５２）を含有する一方、成人ヒト脳には６種のタウアイソフォームが存在する。それら６種のタウアイソフォームは、それぞれ３または４つの３１～３２アミノ酸の微小管結合反復、それぞれ２、１または０の２９アミノ酸のアミノ末端挿入を有することにより、互いに異なっている。
【0004】
タウオパチーとは、脳内のいわゆる神経原線維変化（ＮＦＴ）におけるタウタンパク質の異常凝集に起因する、神経変性疾患の部類のことである。タウオパチーの一部の例としては、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、皮質基底核変性症、及び前頭側頭葉変性症が挙げられる。
【0005】
タウオパチーを治療するための方法が当該技術分野において求められている。ますます増加しているタウオパチーを有する患者を治療するために、タウに対する治療抗体、ならびに、このような抗ヒトタウ抗体の臨床使用用の適切な投与レジメン及び製剤が求められている。
【発明の概要】
【0006】
本開示は部分的に、抗ヒトタウ抗体またはそのタウ結合フラグメントの投与レジメン及び製剤、ならびに、タウオパチーの治療におけるその使用に関する。
【0007】
一態様では、本開示は、タウオパチーの治療を必要とするヒト対象においてそれを実施するための方法を提供する。本方法は、抗ヒトタウ抗体を２０００ｍｇの固定用量でヒト対象に投与することを含む。本抗ヒトタウ抗体は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ＶＨはＶＨ相補性決定領域（ＶＨ－ＣＤＲ）を含み、ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号：１６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号：１７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号：１８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。ＶＬはＶＬ－ＣＤＲを含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号：１９のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号：２０のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号：２１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。特定の例では、本抗ヒトタウ抗体はヒト対象に静脈内投与される。特定の例では、２０００ｍｇの固定用量の抗ヒトタウ抗体は４週間に１回投与される。
【0008】
別の態様において、本明細書では、タウオパチーの治療を必要とするヒト対象においてそれを実施するための方法を提供する。本方法は、抗ヒトタウ抗体を１５０ｍｇの固定用量でヒト対象に投与することを含む。本抗ヒトタウ抗体は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ＶＨはＶＨ相補性決定領域（ＶＨ－ＣＤＲ）を含み、ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号：１６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号：１７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号：１８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。ＶＬはＶＬ－ＣＤＲを含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号：１９のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号：２０のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号：２１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。特定の例では、本抗ヒトタウ抗体はヒト対象に静脈内投与される。特定の例では、１５０ｍｇの固定用量の抗ヒトタウ抗体は４週間に１回投与される。
【0009】
別の態様において、本明細書では、タウオパチーの治療を必要とするヒト対象においてそれを実施するための方法を提供する。本方法は、抗ヒトタウ抗体を２１０ｍｇの固定用量でヒト対象に投与することを含む。本抗ヒトタウ抗体は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ＶＨはＶＨ相補性決定領域（ＶＨ－ＣＤＲ）を含み、ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号：１６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号：１７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号：１８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。ＶＬはＶＬ－ＣＤＲを含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号：１９のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号：２０のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号：２１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。特定の例では、本抗ヒトタウ抗体はヒト対象に静脈内投与される。特定の例では、２１０ｍｇの固定用量の抗ヒトタウ抗体は４週間に１回投与される。
【0010】
別の態様において、本明細書では、タウオパチーの治療を必要とするヒト対象においてそれを実施するための方法を提供する。本方法は、抗ヒトタウ抗体を２１００ｍｇの固定用量でヒト対象に投与することを含む。本抗ヒトタウ抗体は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ＶＨはＶＨ相補性決定領域（ＶＨ－ＣＤＲ）を含み、ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号：１６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号：１７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号：１８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。ＶＬはＶＬ－ＣＤＲを含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号：１９のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号：２０のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号：２１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。特定の例では、本抗ヒトタウ抗体はヒト対象に静脈内投与される。特定の例では、２１００ｍｇの固定用量の抗ヒトタウ抗体は４週間に１回投与される。
【0011】
一態様において、本明細書では、タウオパチーの治療を必要とするヒト対象においてそれを実施するための方法を提供する。本方法は、抗ヒトタウ抗体を４２００ｍｇの固定用量でヒト対象に投与することを含む。本抗ヒトタウ抗体は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ＶＨはＶＨ相補性決定領域（ＶＨ－ＣＤＲ）を含み、ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号：１６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号：１７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号：１８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。ＶＬはＶＬ－ＣＤＲを含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号：１９のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号：２０のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号：２１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。特定の例では、本抗ヒトタウ抗体はヒト対象に静脈内投与される。特定の例では、４２００ｍｇの固定用量の抗ヒトタウ抗体は４週間に１回投与される。
【0012】
以下の実施形態は上記態様の全てに適用される。一部の例では、タウオパチーは、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒性認知症、イギリス型アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、皮質基底核変性症、クロイツフェルトヤコブ病、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマンストロイスラーシャインカー病、ハラーフォルデンシュパッツ病、封入体筋炎、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、Ｃ型ニーマンピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、球状グリアタウオパチー、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、多発梗塞性認知症、脳卒中、慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、振盪症、てんかん発作、てんかん、または急性鉛脳症である。１つの例では、タウオパチーは進行性核上麻痺である。別の例では、タウオパチーはアルツハイマー病である。特定の例では、本抗ヒトタウ抗体のＶＨは配列番号：１２を含むかまたはそれからなり、本抗ヒトタウ抗体のＶＬは配列番号：１３を含むかまたはそれからなる。特定の例では、本抗ヒトタウ抗体は重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は配列番号：１４を含むかまたはそれからなり、軽鎖は配列番号：１５を含むかまたはそれからなる。
【0013】
別の態様では、本開示は、抗ヒトタウ抗体を含む医薬組成物を特徴とする。本医薬組成物は、５０ｍｇ／ｍｌまたは６０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ヒトタウ抗体、２０ｍＭの濃度のヒスチジン、２５０ｍＭの濃度のスクロース、０．０５％（重量／体積）の濃度のポリソルベート８０を含む。一部の例では、本医薬組成物は５０μＭのジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を更に含む。本抗ヒトタウ抗体はＶＨ及びＶＬを含む。ＶＨは、配列番号：１６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＶＨ－ＣＤＲ２、及び、配列番号：１８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＶＨ－ＣＤＲ３、を含む。ＶＬは、配列番号：１９のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２０のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＶＬ－ＣＤＲ２、及び、配列番号：２１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＶＬ－ＣＤＲ３、を含む。本医薬組成物は６．０のｐＨを有する。
【0014】
一部の実施形態では、本抗ヒトタウ抗体のＶＨは配列番号：１２を含むかまたはそれからなり、本抗ヒトタウ抗体のＶＬは配列番号：１３を含むかまたはそれからなる。一部の実施形態では、本抗ヒトタウ抗体は重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は配列番号：１４を含むかまたはそれからなり、軽鎖は配列番号：１５を含むかまたはそれからなる。一部の実施形態では、本医薬組成物は、上記医薬組成物のいずれかをヒト対象に静脈内投与することにより、タウオパチーの治療を必要とするヒト対象においてそれを実施するために使用される。一部の実施形態では、本医薬組成物の抗ヒトタウ抗体は、１５０ｍｇの固定用量で４週間に１回ヒト対象に投与される。その他の実施形態では、本医薬組成物の抗ヒトタウ抗体は、２１０ｍｇの固定用量で４週間に１回ヒト対象に投与される。更にその他の実施形態では、本医薬組成物の抗ヒトタウ抗体は、７００ｍｇの固定用量で４週間に１回ヒト対象に投与される。更なる実施形態では、本医薬組成物の抗ヒトタウ抗体は、２０００ｍｇの固定用量で４週間に１回ヒト対象に投与される。その他の実施形態では、本医薬組成物の抗ヒトタウ抗体は、２１００ｍｇの固定用量で４週間に１回ヒト対象に投与される。別の実施形態では、本医薬組成物の抗ヒトタウ抗体は、４２００ｍｇの固定用量で４週間に１回ヒト対象に投与される。特定の例では、本医薬組成物は、少なくとも１２週間（例えば、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、３０週間、３２週間、３６週間、４０週間、４８週間、５２週間）投与される。特定の例では、タウオパチーは、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒性認知症、イギリス型アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、皮質基底核変性症、クロイツフェルトヤコブ病、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマンストロイスラーシャインカー病、ハラーフォルデンシュパッツ病、封入体筋炎、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、Ｃ型ニーマンピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、球状グリアタウオパチー、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、多発梗塞性認知症、脳卒中、慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、振盪症、てんかん発作、てんかん、または急性鉛脳症である。一実施形態では、タウオパチーは進行性核上麻痺である。別の実施形態では、タウオパチーはアルツハイマー病である。
【0015】
特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書に記載の方法及び物質と同様または同等の方法及び物質を、本発明の実施または試験において使用できるが、例示的な方法及び物質について以下で説明する。本明細書において言及する全ての刊行物、特許出願、特許及びその他の参照文献の全体は参照により組み込まれる。矛盾が生じた場合には、本出願（定義を含む）が優先される。物質、方法及び例は例示に過ぎず、制限することを意図するものではない。
【0016】
本発明のその他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び特許請求の範囲により明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】ヒトタウ４４１アイソフォーム（２Ｎ４Ｒ）配列（配列番号：６）と比較した、異なる形態の細胞外タウ（ｅタウ）の配列、ｅタウ１（配列番号：７）、ｅタウ２（配列番号：８）、ｅタウ３（配列番号：９）、及びｅタウ４（配列番号：１０）を記載した図である。
【図2】実施例１に記載の単回漸増用量試験用の試験デザインの概略図である。
【図3】ＣＳＦ中濃度対ｅタウ抑制の曝露－応答モデル（ベイズＥｍａｘ）を示すグラフである。
【図4】実施例３に記載の複数回漸増用量試験用の試験デザインの概略図である。
【図5】実施例３に記載の複数回漸増用量試験における患者の基本的な人口統計的特性を記載した表である。
【図6】実施例３に記載の複数回漸増用量試験における有害事象の一覧を記載した表である。
【図7】ＢＩＩＢ０９２の血清中ＰＫパラメータ（試験の５７日目における）の一覧を記載した表である。
【図8】ｅタウ濃度の経時的な平均変化量を示すグラフである。ＢＩＩＢ０９２の用量とＣＳＦ中におけるｅタウ抑制の度合いの間には用量依存関係があった。
【図9】ＢＩＩＢ０９２を投与した、ベースラインのパーセンテージとしてのＣＳＦ中遊離ｅタウを記載した表である。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本開示は、抗ヒトタウ抗体及びそのタウ結合フラグメントの投与レジメン及び製剤、ならびに、タウオパチー（例えば、タウの凝集に関連する疾患、例えば、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒性認知症、イギリス型アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、皮質基底核変性症、クロイツフェルトヤコブ病、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマンストロイスラーシャインカー病、ハラーフォルデンシュパッツ病、封入体筋炎、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、Ｃ型ニーマンピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、多発梗塞性認知症、脳卒中、慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、振盪症、てんかん発作、てんかん、及び急性鉛脳症など）の治療におけるその使用を特徴とする。
【0019】
タウ
タウは、集合的にタウオパチーと呼ばれるいくつかの疾患の病因において重要な役割を果たすタンパク質である。微小管結合タンパク質のいくつかの異なるアイソフォームが存在し、それらについては以下に記載する。
３５２ａａの胎児型タウアイソフォーム
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３８１ａａのタウＢアイソフォーム
ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ（配列番号：２）
４１０ａａのタウＣアイソフォーム
ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ（配列番号：３）
３８３ａａのタウＤアイソフォーム
ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ（配列番号：４）
４１２ａａのタウＥアイソフォーム
ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ（配列番号：５）
４４１ａａのタウＦアイソフォーム（２Ｎ４Ｒ）
ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ（配列番号：６）
タウは、集合的にタウオパチーと呼ばれるいくつかの疾患の病因において重要な役割を果たすタンパク質である。微小管結合タンパク質のいくつかの異なるアイソフォームが存在し、それらについては以下に記載する。
３５２ａａの胎児型タウアイソフォーム
ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ（配列番号：１）
３８１ａａのタウＢアイソフォーム
ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ（配列番号：２）
４１０ａａのタウＣアイソフォーム
ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ（配列番号：３）
３８３ａａのタウＤアイソフォーム
ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ（配列番号：４）
４１２ａａのタウＥアイソフォーム
ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ（配列番号：５）
４４１ａａのタウＦアイソフォーム（２Ｎ４Ｒ）
ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ（配列番号：６）
【0020】
アルツハイマー病患者の脳内における細胞内タウレベルは、非認知症対照と比較して上昇している（Ｂａｒｔｏｎ，Ａｍ Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１３７：４９７－５０２（１９９０）；Ｋｈａｔｏｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，５９：７５０－７５３（１９９２））。細胞内タウレベルのこの上昇は、細胞内タウ量の減少が神経変性マウスモデルにおいて保護的であることが示されている（Ｒａｐｏｐｏｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９：６３６４－６３６９（２００２）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１６：７５０－７５４（２００７））ことから、ニューロンに毒性であると考えられており、それゆえ、細胞内タウ量を減少させることが治療上有益となり得る。
【0021】
細胞外タウ（ｅタウ）と呼ばれるＮ末端がトランケートされた分泌性タウ種が同定されている。本明細書で使用する場合、「ｅタウ」は、脳脊髄液（ＣＳＦ）または間質液（ＩＳＦ）中において検出され得る任意のタウポリペプチドを包含する。一部の実施形態では、ｅタウは、図１の配列番号：７～１０のうちの１つに記載されている配列を有するポリペプチドである。ｅタウ種は、ｅタウ１の１７１アミノ酸からｅタウ４の６７アミノ酸まで様々である。タウがシグナル配列を欠いているとはいえ、タウが、神経芽細胞腫細胞、タウを発現する非ニューロン細胞、人工多能性幹細胞から誘導したヒトニューロン、及びマウス一次ニューロンから培地に放出されていることが分かっている。それゆえ、タウは、自由に分泌され得る、または、エクソソームまたはその他の膜小胞と関連し得る。ｅタウはまた、微小透析試験において、野生型マウスとＰ３０１Ｓタウ発現マウスの両方の脳ＩＳＦ中において検出されている。ｅタウはまた、外傷性脳損傷後の患者の脳ＩＳＦ中においても確認されている。ｅタウがＡβ産生を調節してニューロンの過活動を亢進させることが示されている（Ｂｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｇｉｎｇ，３６：６９３－７０９（２０１５））。ｅタウ中和抗体を用いて治療を行うと、ｅタウが介在するニューロンの過活動が抑制される。例えば、ＷＯ２０１４／０２８７７を参照されたい。ｅタウが刺激するニューロンの過活動の亢進がＡβ分泌の増加だけではなくｅタウ分泌の更なる増加にもつながり、その結果、ｅタウとＡβが、疾患を永続させるフィードフォワード疾患機構を作り出すということが提唱されている。それゆえ、ｅタウを中和することにより、脳内におけるタウ及びタウ病変の拡散を抑制し、中枢神経系のＡβレベル及び結果として生じたニューロンの過活動を抑制し、場合によっては、認知症への臨床的進行を遅らせることができる。
【0022】
抗ヒトタウ抗体
タウを中和するための１つの方法は、タウに結合する抗体を使用することである。特定の実施形態では、これらの抗体は、配列番号：６のアミノ酸１～２５、１～１８、９～１８、１３～２４、１５～４４、または１５～２４内のエピトープに結合する。特定の一実施形態では、抗タウ抗体は、ＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫ（配列番号：１１）内のエピトープに結合する。
タウを中和するための１つの方法は、タウに結合する抗体を使用することである。特定の実施形態では、これらの抗体は、配列番号：６のアミノ酸１～２５、１～１８、９～１８、１３～２４、１５～４４、または１５～２４内のエピトープに結合する。特定の一実施形態では、抗タウ抗体は、ＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫ（配列番号：１１）内のエピトープに結合する。
【0023】
例示的な抗ヒトタウ抗体は「ＢＩＩＢ０９２」と呼ばれる。ＢＩＩＢ０９２は、ヒトタウを認識するヒト化ＩｇＧ４／κ抗体である。ＢＩＩＢ０９２抗体の重鎖可変ドメインは、以下のアミノ酸配列、
（配列番号：１２）
を有している。
【化1】
を有している。
【0024】
ＢＩＩＢ０９２抗体の軽鎖可変ドメインは、以下のアミノ酸配列、
（配列番号：１３）
を有している。
【化2】
を有している。
【0025】
ＢＩＩＢ０９２抗体の重鎖は、以下のアミノ酸配列
（配列番号：１４）
を有している。
【化3】
を有している。
【0026】
ＢＩＩＢ０９２抗体の軽鎖は、以下のアミノ酸配列、
（配列番号：１５）
を有している。
【化4】
を有している。
【0027】
一部の実施形態では、抗ヒトタウ抗体またはそのタウ結合フラグメントは、ＢＩＩＢ０９２の３つの軽鎖可変ドメインＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗ヒトタウ抗体またはそのタウ結合フラグメントは、ＢＩＩＢ０９２の３つの重鎖可変ドメインＣＤＲを含む。更にその他の実施形態では、抗ヒトタウ抗体またはそのタウ結合フラグメントは、ＢＩＩＢ０９２の３つの重鎖可変ドメインＣＤＲ及び３つの軽鎖可変ドメインＣＤＲを含む。ＣＤＲは、当該技術分野における任意のＣＤＲ定義、例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｃｈｏｔｈｉａ ｆｒｏｍ Ａｂｙｓｉｓ、ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｏｔｈｉａ／ＡｂＭの定義に基づいていてもよく、または、接触定義に基づいていてもよい。ＢＩＩＢ０９２のＣＤＲ配列を以下の表１に記載する。
表１：ＢＩＩＢ０９２のＣＤＲの配列
表１：ＢＩＩＢ０９２のＣＤＲの配列
【表1】
【0028】
一部の実施形態では、抗ヒトタウ抗体またはそのタウ結合フラグメントは、配列番号：１６に記載されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＶＨ ＣＤＲ１、配列番号：１７に記載されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号：１８に記載されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＶＨ ＣＤＲ３、ならびに、配列番号：１９に記載されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＶＬ ＣＤＲ１、配列番号：２０に記載されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号：２１に記載されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
【0029】
一部の実施形態では、抗ヒトタウ抗体またはそのタウ結合フラグメントは、配列番号：１２に記載されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＶＨを含む。一部の実施形態では、抗ヒトタウ抗体またはそのタウ結合フラグメントは、配列番号：１３に記載されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ヒトタウ抗体またはそのタウ結合フラグメントは、配列番号：１２に記載されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＶＨ、及び配列番号：１３に記載されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＶＬを含む。
【0030】
一部の実施形態では、抗ヒトタウ抗体またはそのタウ結合フラグメントは、配列番号：１４に記載されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ヒトタウ抗体またはそのタウ結合フラグメントは、配列番号：１５に記載されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ヒトタウ抗体またはそのタウ結合フラグメントは、配列番号：１４に記載されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖、及び配列番号：１５に記載されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖を含む。
【0031】
特定の実施形態では、抗ヒトタウ抗体はＩｇＧ抗体である。特定の実施形態では、抗ヒトタウ抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥから選択される重鎖定常領域を有する。一実施形態では、抗ヒトタウ抗体はＩｇＧ４アイソタイプの抗ヒトタウ抗体である。別の実施形態では、抗ヒトタウ抗体はＩｇＧ１アイソタイプの抗ヒトタウ抗体である。更に別の実施形態では、抗ヒトタウ抗体はＩｇＧ２アイソタイプの抗ヒトタウ抗体である。別の実施形態では、抗ヒトタウ抗体はＩｇＧ３アイソタイプの抗ヒトタウ抗体である。更なる実施形態では、抗ヒトタウ抗体は、例えば、ヒトκ軽鎖定常領域またはヒトλ軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。特定の実施形態では、抗ヒトタウ抗体はＩｇＧ４／ヒトκ軽鎖抗体である。
【0032】
一部の実施形態では、抗ヒトタウ抗体は全長（完全）抗体またはほぼ全長である。タンパク質は、少なくとも１つ、好ましくは２つの完全な重鎖、及び少なくとも１つ、好ましくは２つの完全な軽鎖を含んでいてもよい。一部の実施形態では、抗ヒトタウ抗体はタウ結合フラグメントである。一部の例では、タウ結合抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｃｂ、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ｓｃ（Ｆｖ）２、またはディアボディである。
【0033】
本明細書で開示する抗ヒトタウ抗体の重鎖及び軽鎖はまた、シグナル配列を含んでいてもよい。シグナル配列は、当該技術分野において周知のシグナル配列、例えば、ＭＤＭＲＶＰＡＱＬＬＧＬＬＬＬＷＦＰＧＳＲＣ（配列番号：２２）またはＭＤＭＲＶＰＡＱＬＬＧＬＬＬＬＷＬＰＧＡＲＣ（配列番号：２３）から選択してもよい。
【0034】
ＢＩＩＢ０９２などの抗体またはそのタウ結合フラグメントは、例えば、列挙したアミノ酸配列をコードする合成遺伝子を調製して発現させることにより、または、ヒト生殖細胞遺伝子を変異させて列挙したアミノ酸配列をコードする遺伝子を得ることにより、作製することができる。更に、この抗体及びその他の抗ヒトタウ抗体は、例えば、以下の方法のうちの１つまたは複数を用いて作製することができる。
【0035】
抗ヒトタウ抗体を作製するための方法
抗ヒトタウ抗体またはタウ結合フラグメントは、細菌細胞または真核細胞を用いて作製することができる。一部の抗体、例えば、Ｆａｂ’は、細菌細胞、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞を用いて作製することができる。抗体はまた、真核細胞、例えば、形質転換細胞株（例えば、ＣＨＯ、２９３Ｅ、ＣＯＳ）などを用いて作製することができる。加えて、抗体（例えば、ｓｃＦｖ’ｓ）は、酵母菌細胞、例えば、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２５１：１２３－３５（２００１）を参照のこと）、Ｈａｎｓｅｕｌａ、またはＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓなどを用いて発現させることができる。目的の抗体を作製するために、その抗体をコードする１つのポリヌクレオチドまたは複数のポリヌクレオチドを構築して、１つの発現ベクターまたは複数の発現ベクター内に導入してから、好適な宿主細胞内で発現させる。発現を向上させるためには、アミノ酸配列を変化させることなく（または最小限に変化させて、例えば、重鎖または軽鎖のＣ末端残基を除去して）、軽鎖遺伝子及び重鎖遺伝子のヌクレオチド配列を再コードしてもよい。再コード候補領域としては、翻訳開始、コドン利用、及び起こり得る意図しないｍＲＮＡスプライシングに関わる領域が挙げられる。本明細書に記載のタウ抗体のＶＨ及び／またはＶＬ、ＨＣ及び／またはＬＣを含む抗ヒトタウ抗体をコードするポリヌクレオチドについて、当業者は容易に想像するであろう。
抗ヒトタウ抗体またはタウ結合フラグメントは、細菌細胞または真核細胞を用いて作製することができる。一部の抗体、例えば、Ｆａｂ’は、細菌細胞、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞を用いて作製することができる。抗体はまた、真核細胞、例えば、形質転換細胞株（例えば、ＣＨＯ、２９３Ｅ、ＣＯＳ）などを用いて作製することができる。加えて、抗体（例えば、ｓｃＦｖ’ｓ）は、酵母菌細胞、例えば、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２５１：１２３－３５（２００１）を参照のこと）、Ｈａｎｓｅｕｌａ、またはＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓなどを用いて発現させることができる。目的の抗体を作製するために、その抗体をコードする１つのポリヌクレオチドまたは複数のポリヌクレオチドを構築して、１つの発現ベクターまたは複数の発現ベクター内に導入してから、好適な宿主細胞内で発現させる。発現を向上させるためには、アミノ酸配列を変化させることなく（または最小限に変化させて、例えば、重鎖または軽鎖のＣ末端残基を除去して）、軽鎖遺伝子及び重鎖遺伝子のヌクレオチド配列を再コードしてもよい。再コード候補領域としては、翻訳開始、コドン利用、及び起こり得る意図しないｍＲＮＡスプライシングに関わる領域が挙げられる。本明細書に記載のタウ抗体のＶＨ及び／またはＶＬ、ＨＣ及び／またはＬＣを含む抗ヒトタウ抗体をコードするポリヌクレオチドについて、当業者は容易に想像するであろう。
【0036】
標準的な分子生物学的手法を用いて、組換え発現ベクター（複数可）を調製し、宿主細胞にトランスフェクトし、形質転換細胞を選択し、宿主細胞を培養し、抗ヒトタウ抗体を回収する。
【0037】
抗ヒトタウ抗体またはタウ結合フラグメントを細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）内で発現させる場合、発現ベクターは、細菌細胞内でベクターが増幅可能となるような特性を有する必要がある。加えて、Ｅ．ｃｏｌｉ、例えば、ＪＭ１０９、ＤＨ５α、ＨＢ１０１、または ＸＬ１－Ｂｌｕｅなどを宿主として用いる場合、ベクターは、プロモーター、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ内における効率的な発現を可能とするｌａｃＺプロモーター（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，３４１：５４４－５４６（１９８９））、ａｒａＢプロモーター（Ｂｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４０：１０４１－１０４３（１９８８）、またはＴ７プロモーターを有していなければならない。このようなベクターの例としては、例えば、Ｍ１３シリーズのベクター、ｐＵＣシリーズのベクター、ｐＢＲ３２２、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ、ｐＣＲ－Ｓｃｒｉｐｔ、ｐＧＥＸ－５Ｘ－１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、「ＱＩＡｅｘｐｒｅｓｓ ｓｙｓｔｅｍ」（ＱＩＡＧＥＮ）、ｐＥＧＦＰ、及びｐＥＴが挙げられる（この発現ベクターを用いる際、宿主は、Ｔ７ ＲＮＡポリメラーゼを発現するＢＬ２１であることが好ましい）。発現ベクターは、抗体分泌用のシグナル配列を含有していてもよい。Ｅ．ｃｏｌｉのペリプラズム内で作製するために、ｐｅｌＢシグナル配列（Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１６９：４３７９（１９８７））を抗体分泌用のシグナル配列として用いてもよい。細菌による発現を実施するために、塩化カルシウム法またはエレクトロポレーション法を用いて発現ベクターを細菌細胞内に導入してもよい。
【0038】
動物細胞、例えば、ＣＨＯ、ＣＯＳ及びＮＩＨ３Ｔ３細胞の中で抗体を発現させる場合、発現ベクターは、これらの細胞内における発現に必要なプロモーター、例えば、ＳＶ４０プロモーター（Ｍｕｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２７７：１０８（１９７９））（例えば、シミアンウイルス４０初期プロモーター）、ＭＭＬＶ－ＬＴＲプロモーター、ＥＦ１αプロモーター（Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１８：５３２２（１９９０））、またはＣＭＶプロモーター（例えば、ヒトサイトメガロウイルス前初期プロモーター）を含む。免疫グロブリンまたはそのドメインをコードする核酸配列に加え、組換え発現ベクターは、別の配列、例えば、宿主細胞内においてベクターの複製を調節する配列（例えば、複製起点）など、及び選択マーカー遺伝子を有していてもよい。選択マーカー遺伝子は、ベクターを内部に導入した宿主細胞の選択を容易にする（例えば、米国特許番号４，３９９，２１６、４，６３４，６６５及び５，１７９，０１７を参照のこと）。例えば、選択マーカー遺伝子は通常、Ｇ４１８、ヒグロマイシンまたはメトトレキサートなどの薬剤に対する耐性を、ベクターを内部に導入した宿主細胞に付与する。選択マーカーを有するベクターの例としては、ｐＭＡＭ、ｐＤＲ２、ｐＢＫ－ＲＳＶ、ｐＢＫ－ＣＭＶ、ｐＯＰＲＳＶ、及びｐＯＰ１３が挙げられる。
【0039】
一実施形態では、抗ヒトタウ抗体は哺乳動物細胞を用いて作製される。抗体を発現させるための例示的な哺乳動物宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（例えば、Ｋａｕｆｍａｎ ａｎｄ Ｓｈａｒｐ（１９８２）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１－６２１に記載されているＤＨＦＲ選択マーカーと共に使用される、Ｕｒｌａｕｂ ａｎｄ Ｃｈａｓｉｎ（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６－４２２０に記載されているｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞を含む）、ヒト胎児腎臓２９３細胞（例えば、２９３、２９３Ｅ、２９３Ｔ）、ＣＯＳ細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、リンパ球細胞株、例えば、ＮＳ０骨髄腫細胞及びＳＰ２細胞、ならびに、トランスジェニック動物、例えば、トランスジェニック哺乳動物に由来する細胞が挙げられる。例えば、細胞は乳腺上皮細胞である。特定の一実施形態では、哺乳動物細胞はＣＨＯ－ＤＧ４４Ｉ細胞である。
【0040】
抗体発現用の例示的なシステムでは、抗ヒトタウ抗体（例えば、ＢＩＩＢ０９２）の抗ヒトタウ抗体重鎖と抗ヒトタウ抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターは、リン酸カルシウム媒介性トランスフェクションによりｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞に導入される。組換え発現ベクター内において、抗体重鎖遺伝子と抗体軽鎖遺伝子はそれぞれ、エンハンサー／プロモーター調節エレメント（例えば、ＳＶ４０、ＣＭＶ、アデノウイルスなどに由来するが、例えば、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメント、またはＳＶ４０エンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントなど）に機能的に連結して、高レベルの遺伝子転写を駆動する。組換え発現ベクターはまたＤＨＦＲ遺伝子を有し、その遺伝子により、メトトレキサート選択／増幅を用いた、ベクターをトランスフェクトされたＣＨＯ細胞の選択が可能となる。選択した形質転換宿主細胞を培養し、抗体の重鎖及び軽鎖を発現させ、培地から抗体を回収する。
【0041】
抗体はまた、トランスジェニック動物を用いて作製することができる。例えば、米国特許番号５，８４９，９９２は、トランスジェニック哺乳動物の乳腺内において抗体を発現させるための方法について記載している。乳汁特異的プロモーター、目的の抗体をコードする核酸、及び分泌用のシグナル配列を含むように、導入遺伝子を構築する。このようなトランスジェニック哺乳動物の雌が産生する乳汁には、その中に分泌された目的の抗体が含まれている。その抗体を乳汁から精製してもよく、または、その抗体を直接使用してもよい。動物はまた、本明細書に記載の核酸のうちの１種または複数種を含むように提供される。
【0042】
本開示の抗体を宿主細胞の内側または外側（培地など）から単離して、ほぼ純粋で均一な抗体となるように精製してもよい。抗体精製に一般に用いられる単離及び精製のための方法を、抗体の単離及び精製のために使用してもよく、任意の特定の方法に限定されない。例えば、カラムクロマトグラフィー、濾過、限外濾過、塩析、溶媒沈殿、溶媒抽出、蒸留、免疫沈降、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動、透析、及び再結晶を適切に選択及び組み合わせることにより、抗体を単離及び精製してもよい。クロマトグラフィーとしては、例えば、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、ゲル濾過、逆相クロマトグラフィー、及び吸着クロマトグラフィーが挙げられる（Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｏｕｒｓｅ Ｍａｎｕａｌ．Ｅｄ Ｄａｎｉｅｌ Ｒ．Ｍａｒｓｈａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）。ＨＰＬＣ及びＦＰＬＣなどの液相クロマトグラフィーを用いてクロマトグラフィーを実施してもよい。アフィニティークロマトグラフィーに用いるカラムとしては、プロテインＡカラム及びプロテインＧカラムが挙げられる。プロテインＡカラムを用いるカラムの例としては、Ｈｙｐｅｒ Ｄ、ＰＯＲＯＳ、及びＳｅｐｈａｒｏｓｅ ＦＦ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が挙げられる。本開示はまた、これらの精製法を用いて高度に精製された抗体を含む。
【0043】
抗ヒトタウ抗体製剤
本明細書に記載の抗ヒトタウ抗体のいずれかを医薬組成物として調剤してもよい。本医薬組成物は、１０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬまたは５０ｍｇ／ｍＬの本明細書に記載の抗ヒトタウ抗体を含んでいてもよい。特定の実施形態では、本医薬組成物は、５０ｍｇ／ｍＬの本明細書に記載の抗ヒトタウ抗体を含む。加えて、本医薬組成物は、２０ｍＭの濃度のヒスチジン、２５０ｍＭの濃度のスクロース、及び０．０５％（重量／体積）の濃度のポリソルベート８０を含む。特定の例では、本医薬組成物は、５０μＭのジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を更に含む。本医薬組成物は６．０のｐＨを有する。
本明細書に記載の抗ヒトタウ抗体のいずれかを医薬組成物として調剤してもよい。本医薬組成物は、１０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬまたは５０ｍｇ／ｍＬの本明細書に記載の抗ヒトタウ抗体を含んでいてもよい。特定の実施形態では、本医薬組成物は、５０ｍｇ／ｍＬの本明細書に記載の抗ヒトタウ抗体を含む。加えて、本医薬組成物は、２０ｍＭの濃度のヒスチジン、２５０ｍＭの濃度のスクロース、及び０．０５％（重量／体積）の濃度のポリソルベート８０を含む。特定の例では、本医薬組成物は、５０μＭのジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を更に含む。本医薬組成物は６．０のｐＨを有する。
【0044】
一部の例では、本医薬組成物の抗ヒトタウ抗体は、ＶＨ相補性決定領域（ＶＨ－ＣＤＲ）を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）、及びＶＬ－ＣＤＲを含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号：１６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号：１７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号：１８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号：１９のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号：２０のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号：２１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
【0045】
特定の例では、本医薬組成物の抗ヒトタウ抗体は、配列番号：１２を含むかまたはそれからなるＶＨを含む。特定の例では、本医薬組成物の抗ヒトタウ抗体は、配列番号：１３を含むかまたはそれからなるＶＬを含む。特定の例では、本医薬組成物の抗ヒトタウ抗体は、配列番号：１２を含むかまたはそれからなるＶＨ、及び配列番号：１３を含むかまたはそれからなるＶＬを含む。
【0046】
特定の例では、本医薬組成物の抗ヒトタウ抗体は、配列番号：１４を含むかまたはそれからなる重鎖を含む。特定の例では、本医薬組成物の抗ヒトタウ抗体は、配列番号：１５を含むかまたはそれからなる軽鎖を含む。特定の例では、本医薬組成物の抗ヒトタウ抗体は、配列番号：１４を含むかまたはそれからなる重鎖、及び配列番号：１５を含むかまたはそれからなる軽鎖を含む。
【0047】
適応症
本明細書に記載の抗ヒトタウ抗体は、タウオパチーの治療に有用であることが予想される。タウオパチーとは、ヒト脳内の神経原線維またはグリア原線維変化におけるタウタンパク質の異常凝集を伴う、神経変性疾患の部類のことである。
本明細書に記載の抗ヒトタウ抗体は、タウオパチーの治療に有用であることが予想される。タウオパチーとは、ヒト脳内の神経原線維またはグリア原線維変化におけるタウタンパク質の異常凝集を伴う、神経変性疾患の部類のことである。
【0048】
例示的なタウオパチーとしては、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒性認知症、イギリス型アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、皮質基底核変性症、クロイツフェルトヤコブ病、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマンストロイスラーシャインカー病、ハラーフォルデンシュパッツ病、封入体筋炎、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、Ｃ型ニーマンピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、球状グリアタウオパチー、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、多発梗塞性認知症、脳卒中、慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、振盪症、てんかん発作、てんかん、及び急性鉛脳症が挙げられる。
【0049】
一実施形態では、本明細書に記載の抗ヒトタウ抗体を用いて進行性核上麻痺を治療する。
【0050】
別の実施形態では、本明細書に記載の抗ヒトタウ抗体を用いてアルツハイマー病を治療する。
【0051】
治療方法
本開示は、本明細書で開示する抗ヒトタウ抗体または本明細書で開示する医薬組成物を用いて、タウオパチー（上記を参照のこと）を有するヒト対象を治療するための方法を特徴とする。一実施形態では、タウオパチーは進行性核上麻痺である。別の実施形態では、タウオパチーはアルツハイマー病である。
本開示は、本明細書で開示する抗ヒトタウ抗体または本明細書で開示する医薬組成物を用いて、タウオパチー（上記を参照のこと）を有するヒト対象を治療するための方法を特徴とする。一実施形態では、タウオパチーは進行性核上麻痺である。別の実施形態では、タウオパチーはアルツハイマー病である。
【0052】
特定の実施形態では、本方法は、個体の細胞外液（例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）、間質液（ＩＳＦ）、血液、または血液画分（例えば、血清または血漿））中におけるタウ（例えば、総タウ及び／または遊離タウ）のレベルを有意に低下させるのに有効な量で、抗ヒトタウ抗体を必要とするヒト対象にそれを投与することを含む。「遊離タウ」とは、抗ヒトタウ抗体に結合していないタウポリペプチドのことを意味する。一実施形態では、遊離タウは細胞外タウ（ｅタウ）である。「総タウ」は、遊離タウ、及び抗ヒトタウ抗体に結合しているタウを含む。１つの特定の実施形態では、本方法は、遊離ｅタウのレベルを有意に低下させるのに有効な量で、抗ヒトタウ抗体を必要とするヒト対象にそれを投与することを含む。一部の実施形態では、タウ（例えば、総タウ及び／または遊離タウ）のレベルは、本抗ヒトタウ抗体の投与の３６時間以内に有意に低下する。一部の実施形態では、タウ（例えば、総タウ及び／または遊離タウ）のレベルは、本抗ヒトタウ抗体の投与の２４時間以内に有意に低下する。一部の実施形態では、遊離ｅタウのレベルは、本抗ヒトタウ抗体の投与の２４時間以内に有意に低下する。一部の例では、有効量の抗ヒトタウ抗体とは、本抗ヒトタウ抗体の投与の４８時間以内、３６時間以内、２４時間以内、１２時間以内、８時間以内、４時間以内、２時間以内、１時間以内、３０分以内、１５分以内、または５分以内に、細胞外液中におけるタウ（例えば、総タウ及び／または遊離タウ）のレベルを有意に低下させるのに有効な量のことである。例えば、一部の例では、有効量の抗ヒトタウ抗体とは、５分～約１０分以内、約１０分～約１５分以内、約１５分～約３０分以内、約３０分～約１時間以内、約１時間～約２時間以内、約２時間～約４時間以内、約４時間～約８時間以内、約８時間～約１２時間以内、約１２時間～約２４時間以内、約２４時間～約３６時間以内、約２４～約４８時間以内、または約３６時間～約４８時間以内に、細胞外液中におけるタウ（例えば、総タウ及び／または遊離タウ）のレベルを有意に低下させるのに有効な量のことである。
【0053】
個体の細胞外液（例えば、ＣＳＦ、ＩＳＦ、血液、または血液画分（例えば、血清または血漿））中におけるタウ（例えば、総タウ及び／または遊離タウ）のレベルの有意な低下は、少なくとも３０％の低下、少なくとも３５％の低下、少なくとも４０％の低下、少なくとも４５％の低下、少なくとも５０％の低下、少なくとも５５％の低下、少なくとも６０％の低下、少なくとも６５％の低下、少なくとも７０％の低下、少なくとも７５％の低下、少なくとも８０％の低下、少なくとも８５％の低下、少なくとも９０％の低下、少なくとも９５％の低下、または９０％超の低下である。一部の例では、有意な低下は統計的に有意な低下である。一部の例では、有意な低下は臨床的に有意な低下である。一部の実施形態では、細胞外液中におけるタウ（例えば、総タウ及び／または遊離タウ）のレベルは、正常な対照レベル（例えば、約１００ｐｇ／ｍｌ）に低下する。一部の実施形態では、細胞外液中におけるタウ（例えば、総タウ及び／または遊離タウ）のレベルは、検出不能なレベルに低下する。一部の例では、細胞外液はＣＳＦである。その他の例では、細胞外液はＩＳＦである。その他の例では、細胞外液は血漿である。その他の例では、細胞外液は全血である。その他の例では、細胞外液は血清である。
【0054】
特定の例では、本明細書に記載の抗ヒトタウ抗体は、２０００ｍｇの固定用量でヒト対象に投与される。特定の例では、抗ヒトタウ抗体は、２１００ｍｇの固定用量でヒト対象に投与される。その他の例では、抗ヒトタウ抗体は、１５０ｍｇの固定用量でヒト対象に投与される。更なる例では、抗ヒトタウ抗体は、４２００ｍｇの固定用量でヒト対象に投与される。特定の実施形態では、上記固定用量の本明細書に記載の抗ヒトタウ抗体は、４週間に１回ヒト対象に投与される。
【0055】
特定の例では、本明細書に記載の抗ヒトタウ抗体は、医薬組成物の一部としてヒト対象に投与される。一実施形態では、本医薬組成物は、５０ｍｇ／ｍＬの本抗ヒトタウ抗体、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、及び５０μＭのＤＴＰＡを含む。本医薬組成物は６．０のｐＨを有する。特定の実施形態では、本医薬組成物は、２０００ｍｇの固定用量の抗ヒトタウ抗体を送達するのに十分な量で、ヒト対象に投与される。特定の実施形態では、本医薬組成物は、２１００ｍｇの固定用量の抗ヒトタウ抗体を送達するのに十分な量で、ヒト対象に投与される。特定の実施形態では、本医薬組成物は、７００ｍｇの固定用量の抗ヒトタウ抗体を送達するのに十分な量で、ヒト対象に投与される。特定の実施形態では、本医薬組成物は、１５０ｍｇの固定用量の抗ヒトタウ抗体を送達するのに十分な量で、ヒト対象に投与される。特定の実施形態では、本医薬組成物は、２１０ｍｇの固定用量の抗ヒトタウ抗体を送達するのに十分な量で、ヒト対象に投与される。特定の実施形態では、本医薬組成物は、４２００ｍｇの固定用量の抗ヒトタウ抗体を送達するのに十分な量で、ヒト対象に投与される。
【0056】
これらの方法の特定の実施形態では、本抗ヒトタウ抗体は、抗ヒトタウ抗体を必要とするヒト対象に静脈内経路で投与される。
【0057】
特定の実施形態では、本抗ヒトタウ抗体は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨはＶＨ相補性決定領域（ＶＨ－ＣＤＲ）を含み、ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号：１６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号：１７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号：１８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＬはＶＬ－ＣＤＲを含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号：１９のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号：２０のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号：２１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
【0058】
特定の実施形態では、本抗ヒトタウ抗体のＶＨは配列番号：１２を含むかまたはそれからなり、ＶＬは配列番号：１３を含むかまたはそれからなる。
【0059】
特定の実施形態では、本抗ヒトタウ抗体は重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は配列番号：１４を含むかまたはそれからなり、軽鎖は配列番号：１５を含むかまたはそれからなる。
【0060】
以下の実施例は、いかなる様式によっても本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例0061】
実施例１：抗ヒトタウ抗体、ＢＩＩＢ０９２の単回漸増用量試験
ＢＩＩＢ０９２は、ヒト細胞外タウ（ｅタウ）を認識するヒト化抗体である。本試験の目的は、健康なヒト対象へとＢＩＩＢ０９２の単回静脈内（ＩＶ）注射を実施した後における、ＢＩＩＢ０９２の安全性、忍容性及び薬物動態（ＰＫ）に加え、細胞外タウ（ｅタウ）に対するＢＩＩＢ０９２の薬力学的（ＰＤ）効果を評価することであった。とりわけ、ヒトＣＳＦ中の遊離ｅタウに結合してそれらを減少させることによりタウ病変の伝播を予防するＢＩＩＢ０９２の効果を測定するために、ＢＩＩＢ０９２を試験した。
ＢＩＩＢ０９２は、ヒト細胞外タウ（ｅタウ）を認識するヒト化抗体である。本試験の目的は、健康なヒト対象へとＢＩＩＢ０９２の単回静脈内（ＩＶ）注射を実施した後における、ＢＩＩＢ０９２の安全性、忍容性及び薬物動態（ＰＫ）に加え、細胞外タウ（ｅタウ）に対するＢＩＩＢ０９２の薬力学的（ＰＤ）効果を評価することであった。とりわけ、ヒトＣＳＦ中の遊離ｅタウに結合してそれらを減少させることによりタウ病変の伝播を予防するＢＩＩＢ０９２の効果を測定するために、ＢＩＩＢ０９２を試験した。
【0062】
本試験は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回漸増用量試験であった。コホートあたり８名の対象を含む６つの漸増用量コホート（２１ｍｇ、７０ｍｇ、２１０ｍｇ、７００ｍｇ、２１００ｍｇ、及び４２００ｍｇのＢＩＩＢ０９２）における健康な対象（年齢：２１～６５）に、ＢＩＩＢ０９２（６名の対象）またはプラセボ（２名の対象）の単回静脈内（ＩＶ）注射を実施した。図２を参照されたい。１２週間にわたり、安全性評価を実施し、血清試料及びＣＳＦ試料（４回の腰椎穿刺を含む）を採取した。薬物動態パラメータ（血清中及びＣＳＦ中の）及び薬力学指標（遊離ｅタウのＣＳＦ中濃度）、ならびに、ベースラインからの対応する変化及び変化率について評価した。
【0063】
血清中におけるＢＩＩＢ０９２のピーク（Ｃｍａｘ）及び曝露（ＡＵＣ［ＩＮＦ］）の上昇は、用量に比例していると思われた。ＢＩＩＢ０９２の終末相消失半減期は約２５日間であった。ＢＩＩＢ０９２のＣＳＦ中濃度が用量と共に上昇し、用量に比例していると思われた。ＢＩＩＢ０９２のＣＳＦ対血清の比率は約０．２％であり、用量範囲間で類似していた。ほとんどの有害事象は軽度であった。重篤な有害事象または有害事象による中止は認められなかった。ｅタウの抑制の度合いは用量と共に高まり、ｅタウの抑制の期間は用量と共に長くなった。単回用量のＢＩＩＢ０９２の後、２８日目におけるＣＳＦ中ｅタウの抑制は、７０ｍｇ～４２００ｍｇの範囲の用量で６５％～９６％の範囲であった。
【0064】
この第１相試験においてＢＩＩＢ０９２が遊離ｅタウのＣＳＦ中濃度を強力に抑制する能力は、ＢＩＩＢ０９２が、ヒトタウオパチー（例えば、進行性核上麻痺）の治療における有効性を示していることを示唆している。単回用量のＢＩＩＢ０９２投与は、最大４２００ｍｇの用量で安全であり、十分に耐性を示した。
【0065】
実施例２：ベイズＥｍａｘモデル
ＣＳＦ中濃度対ｅタウ抑制の曝露－応答モデル（ベイズＥｍａｘ）を構築した（図３を参照のこと）。ベイズＥｍａｘモデルは、観察されたｅタウ抑制を適度に十分に捕捉した。
ＣＳＦ中濃度対ｅタウ抑制の曝露－応答モデル（ベイズＥｍａｘ）を構築した（図３を参照のこと）。ベイズＥｍａｘモデルは、観察されたｅタウ抑制を適度に十分に捕捉した。
【0066】
実施例３：進行性核上麻痺を有する患者における抗ヒトタウ抗体、ＢＩＩＢ０９２の複数回漸増用量試験
本試験の目的は、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）を有する患者へとＢＩＩＢ０９２の静脈内（ＩＶ）注射を４週間毎（Ｑ４Ｗ）に実施した後における、遊離細胞外タウ（ｅタウ）に対するＢＩＩＢ０９２の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）及び薬理学的（ＰＤ）効果を評価することであった。具体的には、本試験は、ＢＩＩＢ０９２の安全性プロファイル、及びＰＳＰを有する患者のＣＳＦ中における遊離ｅタウを抑制するＢＩＩＢ０９２の能力を評価するために設計された。
本試験の目的は、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）を有する患者へとＢＩＩＢ０９２の静脈内（ＩＶ）注射を４週間毎（Ｑ４Ｗ）に実施した後における、遊離細胞外タウ（ｅタウ）に対するＢＩＩＢ０９２の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）及び薬理学的（ＰＤ）効果を評価することであった。具体的には、本試験は、ＢＩＩＢ０９２の安全性プロファイル、及びＰＳＰを有する患者のＣＳＦ中における遊離ｅタウを抑制するＢＩＩＢ０９２の能力を評価するために設計された。
【0067】
本試験用の基本的な人口統計的特性を図４に示す。本試験は、ＰＳＰを有する４８名の患者の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、複数回漸増用量試験であり、うち１２名（２５％）はプラセボを投与された。パネルあたり８名の患者を含む３つの漸増用量パネル（１５０ｍｇ、７００ｍｇ、及び２１００ｍｇ）に、ＢＩＩＢ０９２（６名の患者）またはプラセボ（２名の患者）のＩＶ注射を１２週間にわたりＱ４Ｗで実施し、別の２４名の患者について、１２週間にわたりＱ４Ｗで２１００ｍｇ用量のＢＩＩＢ０９２（１８名の患者）またはプラセボ（６名の患者）を投与して治療した。図５を参照されたい。全ての患者はまた、オープンラベル拡大試験に参加する機会をオファーされた。１２週間にわたり、安全性評価を実施し、血清試料及びＣＳＦ試料を採取した。ＰＫパラメータ（血清中及びＣＳＦ中の）及びＰＤ指標（ＣＳＦ中遊離ｅタウの濃度）、ならびに、ベースラインからの対応する変化及び変化率について評価した。ＰＳＰ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ及びＳｃｈｗａｂ ａｎｄ Ｅｎｇｌａｎｄ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ Ｓｃａｌｅを含む臨床効果指標も採用した。
【0068】
患者の平均年齢は６７．４±５．５歳であり、５４．２％は女性であった。血清中及びＣＳＦ中のＢＩＩＢ０９２の濃度は用量と共に上昇した。有害事象（ＡＥ）を被った患者のパーセンテージは、ＢＩＩＢ０９２群とプラセボ群で同様（約７５％）であった。ほとんどのＡＥは軽度であった。図６を参照されたい。死亡またはＡＥによる中止は認められなかった。ＢＩＩＢ０９２の血清中ＰＫパラメータの一覧を図７に示す。ＣＳＦ中遊離ｅタウの平均抑制は、１５０ｍｇ～２１００ｍｇの範囲の用量で約９０～９６％（２９日目）及び９１～９７％（８５日目）であった。ＣＳＦ及び血清への曝露ならびにＣＳＦ中遊離ｅタウの抑制は、ＢＩＩＢ０９２用量と共に増加したが、ＣＳＦ中遊離ｅタウの有意な抑制は、試験に用いた全ての用量に認められた。図８及び図９を参照されたい。
【0069】
複数回用量のＢＩＩＢ０９２の投与は、ＰＳＰを有する患者において最大２１００ｍｇの用量で安全であり、十分に耐性を示した。
【0070】
実施例４：シミュレートしたＰＫ及びｅタウ抑制に基づいたＢＩＩＢ０９２用量の選択
ＰＳＰ患者における推定ＰＫ－ＰＤモデルパラメータ及びこれらのパラメータ周辺のばらつきを使用して、１０００のプロファイルをシミュレートし、血清中及びＣＳＦ中におけるＰＫならびにＣＳＦ中におけるＰＤ（ｅタウ）の時間経過を、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）投与した２つの用量、すなわち、２０００ｍｇ及び７００ｍｇのＢＩＩＢ０９２から得た。シミュレーションに基づく総括を行う前に、ｅタウ濃度を、それぞれの対象のベースライン値を基準とした抑制率へと変換した。以下の表１は、２０００ｍｇ Ｑ４Ｗの投与レジメン後４週間、１２週間、２４週間、及び４８週間における、ベースラインレベルを基準としたｅタウの抑制率の要約統計量を示している。
表１：２０００ｍｇ Ｑ４Ｗ後におけるベースラインを基準としたｅタウの抑制率の要約統計量（シミュレーション）
ＰＳＰ患者における推定ＰＫ－ＰＤモデルパラメータ及びこれらのパラメータ周辺のばらつきを使用して、１０００のプロファイルをシミュレートし、血清中及びＣＳＦ中におけるＰＫならびにＣＳＦ中におけるＰＤ（ｅタウ）の時間経過を、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）投与した２つの用量、すなわち、２０００ｍｇ及び７００ｍｇのＢＩＩＢ０９２から得た。シミュレーションに基づく総括を行う前に、ｅタウ濃度を、それぞれの対象のベースライン値を基準とした抑制率へと変換した。以下の表１は、２０００ｍｇ Ｑ４Ｗの投与レジメン後４週間、１２週間、２４週間、及び４８週間における、ベースラインレベルを基準としたｅタウの抑制率の要約統計量を示している。
表１：２０００ｍｇ Ｑ４Ｗ後におけるベースラインを基準としたｅタウの抑制率の要約統計量（シミュレーション）
【表2】
【0071】
表２は、７００ｍｇ Ｑ４Ｗの投与レジメン後４週間、１２週間、２４週間、及び４８週間における、ベースラインレベルを基準としたｅタウの抑制率の要約統計量を示している。
表２：７００ｍｇ Ｑ４Ｗ後におけるベースラインを基準としたｅタウの抑制率の要約統計量（シミュレーション）
表２：７００ｍｇ Ｑ４Ｗ後におけるベースラインを基準としたｅタウの抑制率の要約統計量（シミュレーション）
【表3】
【0072】
Ｑ４Ｗで投与した２０００ｍｇ用量のＢＩＩＢ０９２と７００ｍｇ用量のＢＩＩＢ０９２の両方は、トラフにおいてｅタウの強力な抑制をもたらした。２０００ｍｇ用量のＢＩＩＢ０９２はトラフにおいて、７００ｍｇ用量と比較してわずかにより高い抑制（３～５％）に関与している。２０００ｍｇ Ｑ４Ｗ用量を投与された全ての対象のうちの９０パーセントは、トラフにおいて９６％以上のｅタウ抑制率を示すと予想される。７００ｍｇ Ｑ４Ｗ用量を投与された全ての対象のうちの９０パーセントは、トラフにおいて９３％以上のｅタウ抑制率を示すと予想される。
【0073】
試験した２１０ｍｇ以上の用量の投与後最長１２週間にわたり持続する強力な抑制、及び、健康な対象と比較してＰＳＰ患者において観察された約２×より高いＢＩＩＢ０９２のＣＳＦ中濃度を考慮すると、より少ない頻度ベース、例えば、１２週間に１回（Ｑ１２Ｗ）でＢＩＩＢ０９２の投与を行ってもよい。Ｑ１２Ｗで投与した２０００ｍｇ用量の同一ＰＫ－ＰＤモデルを使用して、シミュレーションを実施した。ｅタウ抑制については表３にまとめている。
表３：２０００ｍｇ Ｑ１２Ｗ後におけるベースラインを基準としたｅタウの抑制率の要約統計量（シミュレーション）
表３：２０００ｍｇ Ｑ１２Ｗ後におけるベースラインを基準としたｅタウの抑制率の要約統計量（シミュレーション）
【表4】
【0074】
２０００ｍｇ Ｑ１２Ｗ用量を投与された全ての対象のうちの９０パーセントは、トラフ（すなわち、１２週間投与間隔の最後）において８６％以上のｅタウ抑制率を示すと予想される。しかしながら、対象は、注射直後の１ヶ月の間９５％以上の抑制を示し、続く２ヶ月間にわたりわずかに減衰した抑制を示すと予想される。総合的に言えば、Ｑ１２Ｗ投与もまたｅタウの強力で持続的な抑制に関与すると予想され、患者及び介護人にとって好ましい場合もある。
【0075】
実施例５：ＢＩＩＢ０９２製剤における賦形剤含有量の最適化
この賦形剤最適安定化において、０．０５％のＰＳ－８０及び５０μＭのＤＴＰＡに加え、２５０ｍＭのスクロースまたは２５０ｍＭのソルビトールのいずれか一方を含有する、ｐＨ５．５、６．０、及び６．５の、２０ｍＭのヒスチジン緩衝液中の１０ｍｇ／ｍＬのＢＩＩＢ０９２を評価した。加えて、０．０５％のＰＳ－８０、５０μＭのＤＴＰＡ、及び２５０ｍＭのスクロースを含有する、ｐＨ６．０の、２０ｍＭのヒスチジン中の２０ｍｇ／ｍＬ及び５０ｍｇ／ｍＬのＢＩＩＢ０９２を評価した。製剤の一覧を表４に示す。
表４．ＢＩＩＢ０９２賦形剤最適化試験用の製剤の一覧
全ての製剤を、４０±２℃／７５±５％ＲＨで最長３ヶ月間にわたり、５±３℃及び２５±２℃／６０±５％ＲＨで最長１２ヶ月間にわたり保管した。初期の試料及び時点における試料について、外観によるＡＰＩ安定性、ｐＨ、Ａ２８０、ＨＩＡＣ、ＳＥＣ、ＣＥＸ、及び力価ＥＬＩＳＡを評価した。初期、２ヶ月、及び１２ヶ月の時点にのみペプチドマッピング解析を実施した。３ヶ月の時点にのみマイクロフローイメージングを評価した。試験方法については表５に示しており、それぞれの時点における試験の一覧については表６に示している。
表５．ＢＩＩＢ０９２賦形剤最適化試験における解析検査
１３×０．５ｍＬのランで検査を実施し、全３回のランに由来するデータを含めた
２３ヶ月の時点にのみＭＦＩを試験し記録した
３初期の時点、２ヶ月の時点、及び最終の時点にのみＥＬＩＳＡ検査及びペプチドマッピング検査を実施した
表６．ＢＩＩＢ０９２賦形剤最適化試験のプルスケジュール
Ａ＝ＭＦＩを除き表２に従った検査。
Ｂ＝ＥＬＩＳＡ、ＭＦＩ及びペプチドマップを除き表２に従った検査。
Ｃ＝ＥＬＩＳＡ及びペプチドマップを除き表２に従った検査。
Ｄ＝ＭＦＩ、ＥＬＩＳＡ及びペプチドマップを除き表２に従った製剤Ｅ１～Ｅ３、Ｅ７、及びＥ８の検査。
Ｅ＝ＭＦＩを除き表２に従った製剤Ｅ１～Ｅ３、Ｅ７、及びＥ８の検査。
この賦形剤最適安定化において、０．０５％のＰＳ－８０及び５０μＭのＤＴＰＡに加え、２５０ｍＭのスクロースまたは２５０ｍＭのソルビトールのいずれか一方を含有する、ｐＨ５．５、６．０、及び６．５の、２０ｍＭのヒスチジン緩衝液中の１０ｍｇ／ｍＬのＢＩＩＢ０９２を評価した。加えて、０．０５％のＰＳ－８０、５０μＭのＤＴＰＡ、及び２５０ｍＭのスクロースを含有する、ｐＨ６．０の、２０ｍＭのヒスチジン中の２０ｍｇ／ｍＬ及び５０ｍｇ／ｍＬのＢＩＩＢ０９２を評価した。製剤の一覧を表４に示す。
表４．ＢＩＩＢ０９２賦形剤最適化試験用の製剤の一覧
【表5】
全ての製剤を、４０±２℃／７５±５％ＲＨで最長３ヶ月間にわたり、５±３℃及び２５±２℃／６０±５％ＲＨで最長１２ヶ月間にわたり保管した。初期の試料及び時点における試料について、外観によるＡＰＩ安定性、ｐＨ、Ａ２８０、ＨＩＡＣ、ＳＥＣ、ＣＥＸ、及び力価ＥＬＩＳＡを評価した。初期、２ヶ月、及び１２ヶ月の時点にのみペプチドマッピング解析を実施した。３ヶ月の時点にのみマイクロフローイメージングを評価した。試験方法については表５に示しており、それぞれの時点における試験の一覧については表６に示している。
表５．ＢＩＩＢ０９２賦形剤最適化試験における解析検査
【表6】
１３×０．５ｍＬのランで検査を実施し、全３回のランに由来するデータを含めた
２３ヶ月の時点にのみＭＦＩを試験し記録した
３初期の時点、２ヶ月の時点、及び最終の時点にのみＥＬＩＳＡ検査及びペプチドマッピング検査を実施した
表６．ＢＩＩＢ０９２賦形剤最適化試験のプルスケジュール
【表7】
Ａ＝ＭＦＩを除き表２に従った検査。
Ｂ＝ＥＬＩＳＡ、ＭＦＩ及びペプチドマップを除き表２に従った検査。
Ｃ＝ＥＬＩＳＡ及びペプチドマップを除き表２に従った検査。
Ｄ＝ＭＦＩ、ＥＬＩＳＡ及びペプチドマップを除き表２に従った製剤Ｅ１～Ｅ３、Ｅ７、及びＥ８の検査。
Ｅ＝ＭＦＩを除き表２に従った製剤Ｅ１～Ｅ３、Ｅ７、及びＥ８の検査。
【0076】
外観
全ての時点及び条件における全ての試料を評価したが、１つを除き、透明無色の溶液であり、目に見える生成物関連微粒子を何ら含んでいなかった。１つの試料（Ｅ３、６ヶ月、２５±２℃／６０±５％ＲＨ）に単一の大きな白色粒子が含まれていることが確認され、その粒子が夾雑物であると考えられたため、その特定の試料の更なる検査は止められた。
全ての時点及び条件における全ての試料を評価したが、１つを除き、透明無色の溶液であり、目に見える生成物関連微粒子を何ら含んでいなかった。１つの試料（Ｅ３、６ヶ月、２５±２℃／６０±５％ＲＨ）に単一の大きな白色粒子が含まれていることが確認され、その粒子が夾雑物であると考えられたため、その特定の試料の更なる検査は止められた。
【0077】
ｐＨの測定
全ての時点及び条件における全ての試料は、それぞれの製剤における正常値の±０．１ｐＨ単位以内であるｐＨ値を示した。それゆえ、ｐＨに認められた全ての差異は方法のばらつきの範囲内であった。
全ての時点及び条件における全ての試料は、それぞれの製剤における正常値の±０．１ｐＨ単位以内であるｐＨ値を示した。それゆえ、ｐＨに認められた全ての差異は方法のばらつきの範囲内であった。
【0078】
紫外／可視分光法によるタンパク質含有量
全ての時点及び条件における全ての試料は、それらの対応する初期値とは大きく異ならないタンパク質濃度を示した。１０ｍｇ／ｍＬを目標とした製剤（Ｅ１～Ｅ６）は全て、９．８～１１．４ｍｇ／ｍＬの間のタンパク質濃度を示した。ソルビトール製剤（Ｅ４～Ｅ６）の測定濃度は、スクロース製剤（Ｅ１～Ｅ３）の濃度と比較して約０．５ｍｇ／ｍＬ分より高いが、このことは単に、試料調製によるわずかにより高い濃度を反映しているに過ぎないということに留意されたい。製剤Ｅ７（２０ｍｇ／ｍＬを目標とした）は１９．０～２０．２ｍｇ／ｍＬの範囲であり、Ｅ８（５０ｍｇ／ｍＬを目標とした）は５０．０～５３．７ｍｇ／ｍＬの範囲であった。Ａ２８０によるタンパク質含有量は、検査した全ての製剤の安定化時点にわたり、タンパク質濃度における大きな傾向がないということを示した。
全ての時点及び条件における全ての試料は、それらの対応する初期値とは大きく異ならないタンパク質濃度を示した。１０ｍｇ／ｍＬを目標とした製剤（Ｅ１～Ｅ６）は全て、９．８～１１．４ｍｇ／ｍＬの間のタンパク質濃度を示した。ソルビトール製剤（Ｅ４～Ｅ６）の測定濃度は、スクロース製剤（Ｅ１～Ｅ３）の濃度と比較して約０．５ｍｇ／ｍＬ分より高いが、このことは単に、試料調製によるわずかにより高い濃度を反映しているに過ぎないということに留意されたい。製剤Ｅ７（２０ｍｇ／ｍＬを目標とした）は１９．０～２０．２ｍｇ／ｍＬの範囲であり、Ｅ８（５０ｍｇ／ｍＬを目標とした）は５０．０～５３．７ｍｇ／ｍＬの範囲であった。Ａ２８０によるタンパク質含有量は、検査した全ての製剤の安定化時点にわたり、タンパク質濃度における大きな傾向がないということを示した。
【0079】
粒子カウント（ＨＩＡＣ）
全ての製剤において、より大きな粒子（１０μｍ及び２５μｍ）の数の増加が安定化時点にわたり認められた。しかしながら、粒子形成における保管温度への依存はなかった。製剤Ｅ１～Ｅ３は１２ヶ月時点まで大きな粒子のカウントの全体的な増加を示し、３つの製剤間における全ての差異は方法のばらつきによるものであると考えられた。ノイズに対する傾向が極めて強いわけではないが、試料中におけるカウントの絶対値が相当であるという点に留意すべきである。粒子の増加はＥ７及びＥ８製剤で特に顕著（それぞれ、２０ｍｇ／ｍＬ及び５０ｍｇ／ｍＬのＡＰＩ）であり、Ｅ７中１０μｍの粒子は、初期時点の１２カウントから９ヶ月／２５℃／６０％ＲＨ試料の１１６１カウントへと増加し、Ｅ８中１０μｍの粒子は、初期時点の１８カウントから９ヶ月／２５℃／６０％ＲＨ試料の１００３カウントへと増加した。その他のより長い範囲の安定化時点及び条件におけるこれら２つの試料の粒子カウントはまた、初期粒子のカウントよりもはるかに多かった。保管温度間の差異は方法のばらつきによるものと考えられる。３ヶ月までに限り検査した製剤Ｅ４～Ｅ６では、その時点までの粒子カウントは、Ｅ１～Ｅ３で観察された粒子カウントと同等であり、Ｅ７～Ｅ８で観察された粒子カウントよりも少なかった。
全ての製剤において、より大きな粒子（１０μｍ及び２５μｍ）の数の増加が安定化時点にわたり認められた。しかしながら、粒子形成における保管温度への依存はなかった。製剤Ｅ１～Ｅ３は１２ヶ月時点まで大きな粒子のカウントの全体的な増加を示し、３つの製剤間における全ての差異は方法のばらつきによるものであると考えられた。ノイズに対する傾向が極めて強いわけではないが、試料中におけるカウントの絶対値が相当であるという点に留意すべきである。粒子の増加はＥ７及びＥ８製剤で特に顕著（それぞれ、２０ｍｇ／ｍＬ及び５０ｍｇ／ｍＬのＡＰＩ）であり、Ｅ７中１０μｍの粒子は、初期時点の１２カウントから９ヶ月／２５℃／６０％ＲＨ試料の１１６１カウントへと増加し、Ｅ８中１０μｍの粒子は、初期時点の１８カウントから９ヶ月／２５℃／６０％ＲＨ試料の１００３カウントへと増加した。その他のより長い範囲の安定化時点及び条件におけるこれら２つの試料の粒子カウントはまた、初期粒子のカウントよりもはるかに多かった。保管温度間の差異は方法のばらつきによるものと考えられる。３ヶ月までに限り検査した製剤Ｅ４～Ｅ６では、その時点までの粒子カウントは、Ｅ１～Ｅ３で観察された粒子カウントと同等であり、Ｅ７～Ｅ８で観察された粒子カウントよりも少なかった。
【0080】
サイズ排除クロマトグラフィー
それぞれの時点では、安定化条件温度が上昇するにつれて、ＨＭＷパーセントの小さいが有意な低下が全ての製剤で観察された。通常、ＨＭＷ不純物における温度依存性差異は、２５０ｍＭのソルビトールで調製した製剤（Ｅ４～Ｅ６）と比較して、２５０ｍＭのスクロースで調製した製剤（Ｅ１～Ｅ３）でより少なかった。１２ヶ月時点において、製剤Ｅ２及びＥ３は最も高いメインピーク純度を示し、これらの製剤におけるＡＰＩの最も少ない凝集及びフラグメンテーションを示した。
それぞれの時点では、安定化条件温度が上昇するにつれて、ＨＭＷパーセントの小さいが有意な低下が全ての製剤で観察された。通常、ＨＭＷ不純物における温度依存性差異は、２５０ｍＭのソルビトールで調製した製剤（Ｅ４～Ｅ６）と比較して、２５０ｍＭのスクロースで調製した製剤（Ｅ１～Ｅ３）でより少なかった。１２ヶ月時点において、製剤Ｅ２及びＥ３は最も高いメインピーク純度を示し、これらの製剤におけるＡＰＩの最も少ない凝集及びフラグメンテーションを示した。
【0081】
それぞれの製剤の時点データの中には、いずれの保管条件においてもＨＭＷ含有量が増加しているという確実なエビデンスは存在していない。時点間比較における問題は、更なる別個の判定を困難なものとする。しかしながら、それぞれの試料キューにおける参照標準液の性能が同等である場合、時点間における一定の比較を行うことはできる。２つのこのような時点は、全ての参照標準液注入が１．５±０．１％のＨＭＷを示す初期時点及び最終（１２ヶ月）時点であった。これらの２つの時点において、試験試料のＨＭＷ含有量にほとんど差異は認められなかった。
【0082】
それぞれの時点において、ＬＭＷパーセントは有意に変化するようではなかった（ある製剤及び時点／条件ではＬＭＷパーセントに０．１～０．３％の間の増加があり、ＬＭＷパーセントに変化が認められないものもある）。
【0083】
陽イオン交換クロマトグラフィー
酸性変異体パーセントは全ての製剤において経時的に増加し、温度が上昇するにつれてより大きな増加を示し、ｐＨが低くなるにつれてより低下するようであった。逆に、塩基性変異体パーセントは、経時的に、またより高い安定化温度で増加する一方で、ｐＨが高くなるにつれてより少ない変異体を示した。より高濃度（Ｅ７－２０ｍｇ／ｍＬ、Ｅ８－５０ｍｇ／ｍＬ）で配合された試料における酸性変異体パーセントまたは塩基性変異体パーセントのいずれかには、同一ｐＨ（６．０）の１０ｍｇ／ｍＬの同等の試料と比較して、有意差が何ら存在していないようであった。
酸性変異体パーセントは全ての製剤において経時的に増加し、温度が上昇するにつれてより大きな増加を示し、ｐＨが低くなるにつれてより低下するようであった。逆に、塩基性変異体パーセントは、経時的に、またより高い安定化温度で増加する一方で、ｐＨが高くなるにつれてより少ない変異体を示した。より高濃度（Ｅ７－２０ｍｇ／ｍＬ、Ｅ８－５０ｍｇ／ｍＬ）で配合された試料における酸性変異体パーセントまたは塩基性変異体パーセントのいずれかには、同一ｐＨ（６．０）の１０ｍｇ／ｍＬの同等の試料と比較して、有意差が何ら存在していないようであった。
【0084】
総合的に言えば、１２ヶ月まで検査した試料（Ｅ１～Ｅ３、Ｅ７～Ｅ８）のメインピークパーセントは、ｐＨ５．５及び６．０で配合された全ての濃度の試料のメインピークパーセントと同等であるようであった。ｐＨ６．５で配合された試料（Ｅ３）は、より低いｐＨの試料のメインピークパーセントと比較して、やや低いメインピークパーセントを示した（１２ヶ月／２５℃／６０％ＲＨにおいて、Ｅ３の７０．６％対Ｅ２の７６．９％）。
【0085】
酵素免疫測定法による力価
試料は８２～１２６％の範囲の力価測定を示した。製剤タイプまたは安定化時点／条件のいずれかに対する力価パーセントには何ら傾向があるようではなかった。
試料は８２～１２６％の範囲の力価測定を示した。製剤タイプまたは安定化時点／条件のいずれかに対する力価パーセントには何ら傾向があるようではなかった。
【0086】
ペプチドマッピング
ＬＣ／ＭＳにより行った同定を考慮してペプチドマップを解釈した。軽鎖部位Ｎ３３またはＮ３５におけるアスパラギンのアミド分解について、１２ヶ月まででも、５℃で保管した製剤と凍結参照標準液の有意差は認められなかった。室温（２５℃／６０％ＲＨ）で、２ヶ月のｐＨ６．５の製剤（Ｅ３及びＥ６）におけるバックグラウンド超のアミド分解を検出することができた。１２ヶ月、２５℃／６０％ＲＨの後に、ｐＨ依存様式の有意なアミド分解（参照に対する＞２％の増加）が認められた。２ヶ月、４０℃／７５％ＲＨの後に同様の増加が認められ、ｐＨへの明らかな依存があるが、ソルビトール及びスクロースの結果は同等であった。ＵＶで測定した参照標準液の修飾レベル（６．１～８．３％）が、ＬＣ／ＭＳで測定した親物質の修飾レベル（３．０％）に適度に類似していることに留意されたい。
ＬＣ／ＭＳにより行った同定を考慮してペプチドマップを解釈した。軽鎖部位Ｎ３３またはＮ３５におけるアスパラギンのアミド分解について、１２ヶ月まででも、５℃で保管した製剤と凍結参照標準液の有意差は認められなかった。室温（２５℃／６０％ＲＨ）で、２ヶ月のｐＨ６．５の製剤（Ｅ３及びＥ６）におけるバックグラウンド超のアミド分解を検出することができた。１２ヶ月、２５℃／６０％ＲＨの後に、ｐＨ依存様式の有意なアミド分解（参照に対する＞２％の増加）が認められた。２ヶ月、４０℃／７５％ＲＨの後に同様の増加が認められ、ｐＨへの明らかな依存があるが、ソルビトール及びスクロースの結果は同等であった。ＵＶで測定した参照標準液の修飾レベル（６．１～８．３％）が、ＬＣ／ＭＳで測定した親物質の修飾レベル（３．０％）に適度に類似していることに留意されたい。
【0087】
重鎖部位Ｎ３８１またはＮ３８６におけるアスパラギンのアミド分解は、軽鎖アミド分解部位に極めて同様に対応した。１２ヶ月まででも、５℃で保管した製剤と凍結参照標準液の有意差は認められなかった。室温（２５℃／６０％ＲＨ）で、２ヶ月のｐＨ６．５の製剤（Ｅ３及びＥ６）におけるバックグラウンド超のアミド分解を検出することができた。１２ヶ月、２５℃／６０％ＲＨの後に、ｐＨ依存様式の有意なアミド分解（参照に対する＞２％の増加）が認められた。２ヶ月、４０℃／７５％ＲＨの後に同様の増加が認められ、ｐＨへの明らかな依存があるが、ソルビトール及びスクロースの結果は同等であった。ＵＶで測定した参照標準液の修飾レベル（５．９～６．８％）は、ＬＣ／ＭＳで測定した親物質の修飾レベル（３．３％）に類似していた。
【0088】
重鎖部位Ｎ３１２におけるアスパラギンのアミド分解について、試験全体と凍結参照標準液の有意差は認められなかった。２５℃／６０％ＲＨ、１２ヶ月時点、及び４０℃／７５％ＲＨ，２ヶ月時点であっても、ピークパーセンテージには凍結参照標準液との有意差は認められなかった。このことは、このアスパラギン部位がアミド分解され難いということ、または、修飾アスパラギンとして同定されたピークの移動時間に別種が存在することによりアミド分解反応をマスクしているということを示し得る。この理論を裏付けるものとして、総Ｎ３１２修飾は、ＬＣ／ＭＳによる親物質（２．８％）と比較して、ＵＶ解析による参照標準液でやや多かった（５．１～９．８％）。ＬＣ／ＭＳデータにおいてＡｓｎ／Ａｓｐ中間体のスクシンイミド形態が最も豊富であることから、全ての時点における実際のアミド分解は単純に少ない（＜１％）場合があった。
【0089】
プロリン及びリジンのヒドロキシル化（再配合した試料中においてもかなり豊富に存在しているが）は、保管温度に関係なく、経時的に変化していないようであった。Ｐ１８９のヒドロキシル化は、全ての時点において極めて安定しており変化しなかった。興味深いことに、このプロリンヒドロキシル化は凍結参照標準液においてより少なかった。ＵＶで測定した参照標準液のプロリンヒドロキシル化レベル（１．１～１．６％）は、ＬＣ／ＭＳで測定した参照標準液のプロリンヒドロキシル化レベル（１．０％）に適度に類似していた。Ｋ１２１ヒドロキシル化の測定は、量におけるはるかに大きな差異を生み出した。しかしながら、一貫した傾向を認めることができなかったため、これらの差異が解析的なノイズを示していると結論付けられた。ＵＶで測定した参照標準液のリジンヒドロキシル化レベル（４．１～７．９％）は、ＬＣ／ＭＳで測定した親物質のリジンヒドロキシル化レベル（２．８％）に適度に類似していた。
【0090】
重鎖部位Ｍ４２５におけるメチオニン酸化は解析にかなり貢献した。わずかではあるが一定レベルの酸化が全ての製剤に認められた。酸化は、時間及び温度の関数として徐々に増加したが、ｐＨまたは製剤の成分の影響を受けることはなかった。２ヶ月、４０℃／７５％ＲＨの後であっても、酸化は約０．５％増加しただけであった。ＵＶで測定した参照標準液の修飾レベル（０．２～０．６％）は、ＬＣ／ＭＳで測定した親物質の修飾レベル（０．３％）に極めて類似していた。
【0091】
粒子カウント（マイクロフローイメージング）
３ヶ月の時点にのみＭＦＩによる粒子カウントを実施した。総合的に言えば、２５０ｍＭのソルビトールを配合した試料は、より大きな粒径（１０μｍ及び２５μｍ）のより少ない粒子カウントを示すようであった。２５０ｍＭのスクロースを配合した試料のうち、製剤Ｅ２は概して、わずかにより少ない粒子カウントを示すようであった。ＡＰＩ濃度の異なる製剤間における粒子カウントに有意差はないようであった。
３ヶ月の時点にのみＭＦＩによる粒子カウントを実施した。総合的に言えば、２５０ｍＭのソルビトールを配合した試料は、より大きな粒径（１０μｍ及び２５μｍ）のより少ない粒子カウントを示すようであった。２５０ｍＭのスクロースを配合した試料のうち、製剤Ｅ２は概して、わずかにより少ない粒子カウントを示すようであった。ＡＰＩ濃度の異なる製剤間における粒子カウントに有意差はないようであった。
【0092】
その他の実施形態
本発明についてその発明を実施するための形態と関連させて説明してきたが、上記の説明は例示を目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明は添付の特許請求の範囲の範囲によって定義されるものである。その他の態様、利点及び変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
本発明についてその発明を実施するための形態と関連させて説明してきたが、上記の説明は例示を目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明は添付の特許請求の範囲の範囲によって定義されるものである。その他の態様、利点及び変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2021-12-09
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
アルツハイマー病の治療を必要とするヒト対象においてそれを実施するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、２０００ｍｇの固定用量の抗ヒトタウ抗体を４週間に１回前記ヒト対象に静脈内投与され、前記抗ヒトタウ抗体は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ａ）前記ＶＨはＶＨ相補性決定領域（ＶＨ－ＣＤＲ）を含み、
ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号：１６のアミノ酸配列からなり、
ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号：１７のアミノ酸配列からなり、
ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号：１８のアミノ酸配列からなり、
（ｂ）前記ＶＬはＶＬ－ＣＤＲを含み、
ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号：１９のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号：２０のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号：２１のアミノ酸配列からなる、
前記医薬組成物。
（ａ）前記ＶＨはＶＨ相補性決定領域（ＶＨ－ＣＤＲ）を含み、
ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号：１６のアミノ酸配列からなり、
ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号：１７のアミノ酸配列からなり、
ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号：１８のアミノ酸配列からなり、
（ｂ）前記ＶＬはＶＬ－ＣＤＲを含み、
ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号：１９のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号：２０のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号：２１のアミノ酸配列からなる、
前記医薬組成物。
【請求項2】
前記ＶＨは配列番号：１２からなり、前記ＶＬは配列番号：１３からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記抗ヒトタウ抗体は重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号：１４からなり、前記軽鎖は配列番号：１５からなる、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
（ｉ）５０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ヒトタウ抗体と、
（ｉｉ）２０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
（ｉｉｉ）２５０ｍＭの濃度のスクロースと、
（ｉｖ）０．０５％（重量／体積）の濃度のポリソルベート８０と、
を含む医薬組成物であって、
前記抗ヒトタウ抗体は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ａ）前記ＶＨはＶＨ相補性決定領域（ＶＨ－ＣＤＲ）を含み、
ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号：１６のアミノ酸配列からなり、
ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号：１７のアミノ酸配列からなり、
ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号：１８のアミノ酸配列からなり、
（ｂ）前記ＶＬはＶＬ－ＣＤＲを含み、
ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号：１９のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号：２０のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号：２１のアミノ酸配列からなり、
前記組成物は６．０のｐＨを有する、
前記医薬組成物。
（ｉｉ）２０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
（ｉｉｉ）２５０ｍＭの濃度のスクロースと、
（ｉｖ）０．０５％（重量／体積）の濃度のポリソルベート８０と、
を含む医薬組成物であって、
前記抗ヒトタウ抗体は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ａ）前記ＶＨはＶＨ相補性決定領域（ＶＨ－ＣＤＲ）を含み、
ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号：１６のアミノ酸配列からなり、
ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号：１７のアミノ酸配列からなり、
ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号：１８のアミノ酸配列からなり、
（ｂ）前記ＶＬはＶＬ－ＣＤＲを含み、
ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号：１９のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号：２０のアミノ酸配列からなり、
ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号：２１のアミノ酸配列からなり、
前記組成物は６．０のｐＨを有する、
前記医薬組成物。
【請求項5】
前記ＶＨは配列番号：１２からなり、前記ＶＬは配列番号：１３からなる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記抗ヒトタウ抗体は重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号：１４からなり、前記軽鎖は配列番号：１５からなる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項7】
アルツハイマー病の治療を必要とするヒト対象においてそれを実施するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、前記ヒト対象に静脈内投与される、請求項４から請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記抗ヒトタウ抗体は、１５０ｍｇの固定用量で４週間に１回投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記抗ヒトタウ抗体は、２１０ｍｇの固定用量で４週間に１回投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記抗ヒトタウ抗体は、７００ｍｇの固定用量で４週間に１回投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記抗ヒトタウ抗体は、２０００ｍｇの固定用量で４週間に１回投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記抗ヒトタウ抗体は、２１００ｍｇの固定用量で４週間に１回投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記抗ヒトタウ抗体は、４２００ｍｇの固定用量で４週間に１回投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記医薬組成物は少なくとも１２週間投与される、請求項７から請求項１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】