特開 2022-41072 改善されたメタロ－β－ラクタマーゼ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022041072

(43)【公開日】2022-03-11

(54)【発明の名称】改善されたメタロ－β－ラクタマーゼ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07C 235/34 20060101AFI20220304BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20220304BHJP

   C07D 295/185 20060101ALI20220304BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20220304BHJP

   A61K 31/4453 20060101ALI20220304BHJP

   C07D 223/10 20060101ALI20220304BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20220304BHJP

   A61K 31/45 20060101ALI20220304BHJP

   C07D 211/86 20060101ALI20220304BHJP

   C07D 225/02 20060101ALI20220304BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20220304BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220304BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220304BHJP

【ＦＩ】

C07C235/34

A61K31/192

C07D295/185 CSP

A61K31/5375

A61K31/4453

C07D223/10

A61K31/55

A61K31/45

C07D211/86

C07D225/02

A61P31/04

A61P43/00 111

A61P43/00 121

A61K45/00

【審査請求】未請求

【請求項の数】31

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2020146092

(22)【出願日】2020-08-31

(71)【出願人】

【識別番号】598041566

【氏名又は名称】学校法人北里研究所

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】大村 智

(72)【発明者】

【氏名】砂塚 敏明

(72)【発明者】

【氏名】廣瀬 友靖

(72)【発明者】

【氏名】池田 朱里

(72)【発明者】

【氏名】浅見 行弘

(72)【発明者】

【氏名】花木 秀明

(72)【発明者】

【氏名】松井 秀仁

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB35

4C084ZC20

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC08

4C086BC21

4C086BC31

4C086BC33

4C086BC72

4C086BC73

4C086BC75

4C086BC76

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB35

4C086ZC20

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206GA14

4C206GA22

4C206GA23

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZB35

4C206ZC20

4C206ZC75

4H006AA01

4H006AA03

4H006AB20

4H006BN30

4H006BS10

4H006BV34

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ＩＭＰ型のメタロ－β－ラクタマーゼに有効な阻害剤の提供。
【解決手段】下式で表される化合物。

［Ｒ^１及びＲ^４は、置換されていてもよい、Ｃ１～１０アルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、又はフェニル基；Ｒ^２及びＲ^３は、Ｈ、又は、置換されていてもよい、Ｃ１～６アルキル基等を示す］
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉ）で表される化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩：

【化1】

［式中、Ｒ^１及びＲ^４は、
Ｃ１～１０アルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、又はＣ２～１０アルキニル基（いずれも、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、オキソ基、Ｃ４～１０シクロアルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１～６アルカノイルオキシ基、Ｃ１～６アルキルスルホニルオキシ基、及びフェニル基（該フェニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、ハロスルホニルオキシ基、及びＣ１～６アルキルスルホニルオキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であるか、
あるいは、
フェニル基（水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、ハロスルホニルオキシ基、及びＣ１～６アルキルスルホニルオキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ^２及びＲ^３は、同一又は異なって、
水素原子、又は、
Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、もしくはＣ２～６アルキニル基（いずれも、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、Ｃ１～６アルコキシ基、及びオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を示すか、あるいは、
Ｒ^２とＲ^３とが結合して、Ｒ^２及びＲ^３が結合する窒素原子と共に非芳香族ヘテロ環を形成してもよく；あるいは
Ｒ^２又はＲ^３のいずれか一方とＲ^４とが結合して、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環（水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基、Ｃ１～６アルキル基、及びＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］。

【請求項2】

Ｒ^１及びＲ^４のいずれか一方が、Ｃ１～４アルキル基又はＣ２～４アルケニル基（いずれも、シクロアルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシ基カルボニル基、及びフェニル基（該フェニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びハロスルホニルオキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、あるいは、フェニル基（水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びハロスルホニルオキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
残りの一方が、Ｃ１～１０アルキル基又はＣ２～１０アルケニル基（いずれも、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、オキソ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１～６アルカノイルオキシ基、Ｃ１～６アルキルスルホニルオキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^１及びＲ^４のいずれか一方が、シクロアルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）で置換された、Ｃ１～４直鎖／分岐アルキル基又はＣ２～４直鎖／分岐アルケニル基であるか、あるいは、フェニル基（水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
残りの一方が、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル基又はＣ２～１０直鎖／分岐アルケニル基（いずれも、アミノ基及びＣ１～６アルコキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１及びＲ^４のいずれか一方が、フェニル基（水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
残りの一方が、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル基又はＣ２～１０直鎖／分岐アルケニル基（いずれも、アミノ基及びＣ１～６アルコキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^１及びＲ^４のいずれか一方が、フェニル基（水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；
残りの一方が、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル基又はＣ２～１０直鎖／分岐アルケニル基（いずれも、アミノ基及びＣ１～６アルコキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^１及びＲ^４のいずれか一方が、フェニル基（水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される２個以上の置換基で置換されている）であり；
残りの一方が、Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル基又はＣ２～１０直鎖／分岐アルケニル基（いずれも、アミノ基及びＣ１～６アルコキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^２又はＲ^３のいずれか一方とＲ^４とが結合して非芳香族ヘテロ環を形成しており、かつＲ^１が環状構造を含む、請求項１に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^１が、フェニル基（水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^１が、１個以上の置換基で置換されたフェニル基（該置換基は、水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される）である、請求項１に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^１が、２個以上の置換基で置換されたフェニル基（該置換基は、水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される）である、請求項１に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^４が、各々置換されていてもよい、Ｃ１～１０アルキル基又はＣ２～１０アルケニル基であり、該置換基は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、オキソ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１～６アルカノイルオキシ基、Ｃ１～６アルキルスルホニルオキシ基からなる群から選択され、好ましくは、該置換基は、アミノ基及びＣ１～６アルコキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される、請求項８～請求項１０のいずれか１項の記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^４が、Ｒ^２又はＲ^３のいずれか一方と結合して非芳香族ヘテロ環（水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基、Ｃ１～６アルキル基、及びＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成する、請求項８～請求項１０のいずれか１項の記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項13】

以下の式（ｍは、１～１０の整数であり、ｑは１～３の整数であり、ｒは１～３の整数である）で表される、請求項１に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【化2】

【請求項14】

Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも一方又は両方が、Ｃ１～６アルキル基（水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、Ｃ１～６アルコキシ基、及びオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｒ^２とＲ^３とが結合して、Ｒ^２及びＲ^３が結合する窒素原子と共に非芳香族ヘテロ環を形成する、請求項１に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ^２及びＲ^３が、Ｃ１～６アルキル基（いずれも、アミノ基及びＣ１～６アルキルアミノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｒ^２とＲ^３とが結合して、Ｒ^２及びＲ^３が結合する窒素原子と共に、酸素原子を含んでいてもよい４～８員非芳香族ヘテロ環を形成する、請求項１に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｒ^２又はＲ^３のいずれか一方とＲ^４とが結合して非芳香族ヘテロ環を形成し、残りの一方が水素原子またはＣ１～６アルキル基である、請求項１に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項17】

下記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩：

【化3】

［式中、ｎ＝０～５であり、
環Ａは、５～７員のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、若しくはシクロアルキニル基、又はフェニル基であり、
Ｌは、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、又はＣ２～６アルキニレンであるか、あるいは、Ｌと結合する原子同士の単結合を示し、
Ｒ^４は、Ｃ１～１０アルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、又はＣ２～１０アルキニル基（いずれも、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、オキソ基、Ｃ４～１０シクロアルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１～６アルカノイルオキシ基、Ｃ１～６アルキルスルホニルオキシ基、及びフェニル基（該フェニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、ハロスルホニルオキシ基、及びＣ１～６アルキルスルホニルオキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
２つのＲ^５の少なくとも一方は水酸基であり、かつ、残りの一方は、水酸基又は－ＮＲ^２Ｒ^３基を表し、
ここで、 Ｒ^２及びＲ^３は、同一又は異なって、
水素原子、又は、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、もしくはＣ２～６アルキニル基（いずれも、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、Ｃ１～６アルコキシ基、及びオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を示すか、あるいは、
Ｒ^２とＲ^３とが結合して、Ｒ^２及びＲ^３が結合する窒素原子と共に非芳香族ヘテロ環（該ヘテロ環は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基、Ｃ１～６アルキル基、及びＣ１～６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく；あるいは
Ｒ^２又はＲ^３のいずれか一方とＲ^４とが結合して、非芳香族ヘテロ環（水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基、Ｃ１～６アルキル基、及びＣ１～６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
各Ｒ^６は、同一又は異なって、水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、ハロスルホニルオキシ基、及びＣ１～６アルキルスルホニルオキシ基から選択される基である］。

【請求項18】

環Ａが、５～７員のシクロアルキル基又はフェニル基である、請求項２に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項19】

環Ａが、フェニル基である、請求項２に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項20】

Ｌが、Ｃ１～４アルキレンであるか、Ｌと結合する原子同士の単結合である、請求項１７～請求項１９のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項21】

Ｌが、結合する原子同士の単結合である、請求項１７～請求項１９のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項22】

Ｒ^４が、各々置換されていてもよい、Ｃ１～１０アルキル基又はＣ２～１０アルケニル基であり、ここで、該置換基は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、オキソ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１～６アルカノイルオキシ基、Ｃ１～６アルキルスルホニルオキシ基からなる群から選択される、請求項１７～請求項２１のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項23】

化合物ＩＩにおいて、Ｒ^５の一方が－ＮＲ^２Ｒ^３基を表し、Ｒ^４は、Ｒ^２又はＲ^３のいずれか一方と結合して非芳香族ヘテロ環（水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基、Ｃ１～６アルキル基、及びＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成する、請求項１７に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【請求項24】

以下の式（ｍは、１～１０の整数であり、ｑは１～３の整数であり、ｒは１～３の整数）で表される、請求項１７に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【化4】

【請求項25】

請求項１～請求項２４のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物。

【請求項26】

請求項１～請求項２４のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、メタロ－β－ラクタマーゼ阻害剤。

【請求項27】

メタロ－β－ラクタマーゼがＩＭＰである、請求項２５に記載のメタロ－β－ラクタマーゼ阻害剤。

【請求項28】

β－ラクタム系抗生物質と共に用いられるための、請求項２５又は請求項２６に記載のメタロ－β－ラクタマーゼ阻害剤。

【請求項29】

β－ラクタム系抗生物質及び請求項１～請求項２４のいずれか１項に記載の化合物を含有する、感染症治療薬又は予防薬。

【請求項30】

請求項１～請求項２４のいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する、微生物のメタロ－β－ラクタマーゼ耐性測定用試薬。

【請求項31】

被検微生物のメタロ－β－ラクタマーゼへの耐性を判定する方法であって、
該被検微生物に、請求項１～請求項２４のいずれか１項に記載の化合物の存在下又は非存在下でβ－ラクタム系抗生物質を接触させること、
該被検微生物の増殖を測定すること、及び
請求項１～請求項２４のいずれか１項に記載の化合物の存在下での該被検微生物の増殖が、本発明の化合物の非存在下での該被検微生物の増殖よりも少ない場合、当該被検微生物をＭＢＬ（特には、ＩＭＰ型）に耐性であると判定することを含む方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明はＩＭＰ型メタロ－β－ラクタマーゼ阻害剤、該阻害剤を含む薬剤耐性の阻害剤、及び該阻害剤とβ－ラクタム系抗生物質を併用することによる感染症治療及び予防に関する。

【背景技術】

【0002】

β－ラクタマーゼはβ－ラクタム系抗生物質のラクタム環を構成するアミド結合を加水分解し、抗菌活性を失わせる酵素であり、細菌のβ－ラクタム系抗生物質耐性の主要因である。Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ Ｇ臨床応用からわずか数年で発見され、現在までに１，０００種類以上が報告されている。β－ラクタマーゼはＡｍｂｌｅｒによりクラスＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄに分類される。これらのβ－ラクタマーゼは基質特異性が異なり、クラスＡは主にペニシリン系抗菌薬を分解し、クラスＢ、Ｃ、Ｄはそれぞれカルバペネムを含むβ－ラクタム薬、セファロスポリン系抗菌薬、オキサシリンを含むペニシリン系抗菌薬を分解する。また、クラスＡ、Ｃ、Ｄのβ－ラクタマーゼは活性中心にセリン残基を含むためセリン－β－ラクタマーゼ（ＳＢＬ）と呼ばれる。一方、クラスＢに分類されるβ－ラクタマーゼは活性中心に金属原子を含むためメタロ－β－ラクタマーゼ（ＭＢＬ）と呼ばれる。日本国内ではカルバペネム系抗菌薬の乱用によるものか、特にＭＢＬが臨床上問題となっている。日本国内においては、１９９１年にカルバペネム耐性を示すＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓよりサブクラスＢ１に属するＩＭＰ－１型ＭＢＬが単離されて以来、大腸菌や肺炎桿菌などの腸内細菌や緑膿菌などのブドウ糖非発酵菌で、次々とＩＭＰ型のＭＢＬが発見されてきた。２０１０年の厚生労働省による院内感染対策サーベイランス事業で報告された我が国で分離された多剤耐性腸内細菌においても、分離件数の約半数はＩＭＰ型ＭＢＬを産生していた。２０１４年までにアミノ酸置換等によるＩＭＰ型ＭＢＬの亜種は４９種類報告されており、年々増加している。また、ヨーロッパではＶＩＭ型が主に分離されており、さらには２００８年にＮＤＭ－１６という新型ＭＢＬが報告され瞬く間に世界中に拡散し、日本国内でも既に分離が報告されている。ＭＢＬ遺伝子は伝達性プラスミド上に存在していることが多く、プラスミドの授受により様々なグラム陰性菌の間で菌種の壁を越えて容易に拡散することができる。そのため、他の病原性の強い細菌への伝播が危倶されている。

【0003】

β－ラクタマーゼに対する耐性菌治療にはβ－ラクタム系抗生物質とβ－ラクタマーゼ阻害剤の合剤が用いられている。β－ラクタマーゼ阻害剤は１９７４年に放線菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｌａｖｕｌｉｇｅｒｕｓから単離されたＣｌａｖｕｌａｎｉ ａｃｉｄや合成品であるＴａｚｏｂａｃｔａｍ、Ｓｕｌｂａｃｔａｍが使用されてきた。これらのβ－ラクタマーゼ阻害剤はＳＢＬを阻害し、ＭＢＬは阻害しないことが明らかとなっている。一方、ＭＢＬ阻害活性を有する化合物として、Ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｒｃａｐｔｏａｃｅｔａｔｅ（ＳＭＡ）及びＣａｐｔｏｐｒｉｌ等のチオール化合物（非特許文献１及び２）や、金属キレーターであるＥＤＴＡなどが知られているが、いずれも臨床応用に至っていない。Ｐｈａｓｅ１にあるＭＢＬ阻害剤であるＣｅｆｅｐｉｍｅ－ Ｔａｎｉｂｏｒｂａｃｔａｍ（ＶｅｎａｔｏＲｘ、米国）はＮＤＭ型およびＶＩＭ型ＭＢＬに対して活性を示すが、ＩＭＰ型ＭＢＬに対しては活性を示さないことが知られている。

【0004】

その他、ＭＢＬ阻害剤の候補（特許文献１、２及び３、並びに非特許文献１及び２）や、ＮＤＭ阻害剤の候補（特許文献４）が報告されているが、ＩＭＰ型のＭＢＬに有効で臨床で利用できるＭＢＬ阻害剤は報告されていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開ＷＯ２００７／０３４９２４

【特許文献2】国際公開ＷＯ２００８／０１６００７

【特許文献3】特開２０１６－１７９９６４号公報

【特許文献4】国際公開ＷＯ２０１３／０１５３８８

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｃ．Ｒｅａｄｉｎｇ，Ｍ．Ｃｏｌｅ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９７７，１１，８５２－８５７

【非特許文献2】Ｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｈｅｃｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，３６８２－３６９２

【発明の概要】

【0007】

本発明者らは、ＩＭＰ型ＭＢＬに対しても有効な阻害活性を有する新規ＭＢＬ阻害剤を探索した結果、以下の式（Ｉ）～（ＩＩＩ）で表される化合物が優れた活性を見出した。

【0008】

よって、一態様において本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物（以下、「化合物Ｉ」という）、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩に関する：

【0009】

【化1】

［式中、Ｒ^１及びＲ^４は、
Ｃ１～１０アルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、又はＣ２～１０アルキニル基（いずれも、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、オキソ基、Ｃ４～１０シクロアルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１～６アルカノイルオキシ基、Ｃ１～６アルキルスルホニルオキシ基、及びフェニル基（該フェニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、ハロスルホニルオキシ基、及びＣ１～６アルキルスルホニルオキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
あるいは、
フェニル基（水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、ハロスルホニルオキシ基、及びＣ１～６アルキルスルホニルオキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ^２及びＲ^３は、同一又は異なって、
水素原子、又は、
Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、もしくはＣ２～６アルキニル基（いずれも、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、Ｃ１～６アルコキシ基、及びオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を示すか、あるいは、
Ｒ^２とＲ^３とが結合して、Ｒ^２及びＲ^３が結合する窒素原子と共に非芳香族ヘテロ環を形成してもよく；あるいは
Ｒ^２又はＲ^３のいずれか一方とＲ^４とが結合して、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環（水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基、Ｃ１～６アルキル基、及びＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］。

【0010】

化合物Ｉにおいて、Ｒ^２又はＲ^３のいずれか一方とＲ^４とが結合して非芳香族ヘテロ環を形成しない場合、Ｒ^１及びＲ^４として好ましくは、以下の基である：
（Ａ）Ｒ^１及びＲ^４のいずれか一方が、
（ａ１）Ｃ１～４アルキル基又はＣ２～４アルケニル基（いずれも、シクロアルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシ基カルボニル基、及びフェニル基（該フェニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びハロスルホニルオキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、あるいは、フェニル基（水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びハロスルホニルオキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
残りの一方が、
（ａ２）Ｃ１～１０アルキル基又はＣ２～１０アルケニル基（いずれも、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、オキソ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１～６アルカノイルオキシ基、Ｃ１～６アルキルスルホニルオキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であるか；
（Ｂ）Ｒ^１及びＲ^４のいずれか一方が、
（ｂ１）シクロアルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）で置換された、Ｃ１～４直鎖／分岐アルキル基又はＣ２～４直鎖／分岐アルケニル基であるか、あるいは、フェニル基（水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
残りの一方が、
（ｂ２）Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル基又はＣ２～１０直鎖／分岐アルケニル基（いずれも、アミノ基及びＣ１～６アルコキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であるか；
（Ｃ）Ｒ^１及びＲ^４のいずれか一方が、
（ｃ１）フェニル基（水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
残りの一方が、
（ｃ２）Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル基又はＣ２～１０直鎖／分岐アルケニル基（いずれも、アミノ基及びＣ１～６アルコキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であるか；
（Ｄ）Ｒ^１及びＲ^４のいずれか一方が、
（ｄ１）フェニル基（水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；
残りの一方が、
（ｄ２）Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル基又はＣ２～１０直鎖／分岐アルケニル基（いずれも、アミノ基及びＣ１～６アルコキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であるか；
（Ｅ）Ｒ^１及びＲ^４のいずれか一方が、
（ｅ１）フェニル基（水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される２個以上の置換基で置換されている）であり；
残りの一方が、
（ｅ２）Ｃ１～１０直鎖／分岐アルキル基又はＣ２～１０直鎖／分岐アルケニル基（いずれも、アミノ基及びＣ１～６アルコキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である。

【0011】

化合物Ｉにおいて、Ｒ^２又はＲ^３のいずれか一方とＲ^４とが結合して非芳香族ヘテロ環を形成しない場合、好ましくは、Ｒ^１及びＲ^４の両方が環状構造（シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、及びフェニル基、以下同様）を含むことはなく、より好ましくは、Ｒ^１及びＲ^４のうち、いずれか一方が環状構造を含む。

【0012】

化合物Ｉにおいて、Ｒ^２又はＲ^３のいずれか一方とＲ^４とが結合して非芳香族ヘテロ環を形成する場合、好ましくは、Ｒ^１は環状構造を含んでおり、例えば、上記（ｂ１）、（ｃ１）、（ｄ１）、又は（ｅ１）で記載された基であってよい。

【0013】

例えば、化合物Ｉにおいて、Ｒ^１はフェニル基であってもよく、該フェニル基は、好ましくは、水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上（好ましくは２個以上）の置換基で置換されていてもよく、より好ましくは、１個以上（好ましくは２個、又は２個以上）の置換基で置換されている。

【0014】

化合物Ｉにおいて、Ｒ^１がフェニル基である場合、Ｒ^４は、各々置換されていてもよい、Ｃ１～１０アルキル基又はＣ２～１０アルケニル基であってもよい。該Ｃ１～１０アルキル基又は該Ｃ２～１０アルケニル基が置換されている場合、置換基は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、オキソ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１～６アルカノイルオキシ基、Ｃ１～６アルキルスルホニルオキシ基からなる群から選択され、好ましくは、該置換基は、アミノ基及びＣ１～６アルコキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される。

【0015】

あるいは、化合物Ｉにおいて、Ｒ^１がフェニル基である場合、Ｒ^４は、Ｒ^２又はＲ^３のいずれか一方と結合して非芳香族ヘテロ環（水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基、Ｃ１～６アルキル基、及びＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい。この場合、化合物Ｉは、例えば、以下の式（ｍは、１～１０、１～８、又は２～６であり；ｑは、１～３、１～２又は１であり；ｒは、１～３、１～２又は１である）で表される基であって良い。

【0016】

【化2】

【0017】

化合物Ｉにおいて、Ｒ^２又はＲ^３のいずれか一方とＲ^４とが結合して非芳香族ヘテロ環を形成しない場合、Ｒ^２及びＲ^３は、好ましくは、両方が水素原子となることはなく、少なくとも一方又は両方が、Ｃ１～６アルキル基（いずれも、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、Ｃ１～６アルコキシ基、及びオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｒ^２とＲ^３とが結合して、Ｒ^２及びＲ^３が結合する窒素原子と共に非芳香族ヘテロ環を形成する。より好ましくは、Ｒ^２及びＲ^３は、Ｃ１～６アルキル基（いずれも、アミノ基及びＣ１～６アルキルアミノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｒ^２とＲ^３とが結合して、Ｒ^２及びＲ^３が結合する窒素原子と共に、酸素原子を含む４～８員非芳香族ヘテロ環を形成する。

【0018】

化合物Ｉにおいて、Ｒ^２又はＲ^３のいずれか一方とＲ^４とが結合して非芳香族ヘテロ環を形成する場合、残りの一方は、好ましくは、水素原子またはＣ１～６アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。

【0019】

化合物Ｉにおいて、Ｒ^２又はＲ^３のいずれか一方とＲ^４とが結合して非芳香族ヘテロ環を形成する場合、該非芳香族ヘテロ環としては、下記式（ｍは、１～１０、１～８、又は２～６であり；ｑは、１～３、１～２又は１であり；ｒは、１～３、１～２又は１である。いずれも整数。）で表される構造を挙げることができる。

【0020】

【化3】

【0021】

また、別の態様において、本発明は、下記式（ＩＩ）で表される化合物（以下、「化合物ＩＩ」という）又は下記式（ＩＩＩ）で表される化合物（以下、「化合物ＩＩＩ」という）、その薬理学的に許容されるエステル、又はそれらの薬理学的に許容される塩に関する：

【0022】

【化4】

［式中、ｎ＝０～５であり、
環Ａは、５～７員のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、若しくはシクロアルキニル基、又はフェニル基であり、
ＬはＣ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、又はＣ２～６アルキニレンであるか、あるいは、Ｌと結合する原子同士の単結合を示し、
Ｒ^４は、式（Ｉ）と同様に定義され；
２つのＲ^５の少なくとも一方は水酸基であり、残りの一方は、水酸基又は－ＮＲ^２Ｒ^３基を表し、
ここで、Ｒ^２及びＲ^３は、式（Ｉ）と同様に定義され；又は
Ｒ^２又はＲ^３のいずれか一方とＲ^４とが結合して、非芳香族ヘテロ環（水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基、Ｃ１～６アルキル基、及びＣ１～６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
各Ｒ^６は、同一又は異なって、水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、ハロスルホニルオキシ基、及びＣ１～６アルキルスルホニルオキシ基から選択される基である］。

【0023】

環Ａは、好ましくは５～７員のシクロアルキル基又はフェニル基；シクロヘキシル基又はフェニル基；あるいは、フェニル基である。

【0024】

Ｌは、好ましくは、Ｃ１～４アルキレンであるか、Ｌと結合する原子同士の単結合を示し、より好ましくは、Ｌと結合する原子同士の単結合である。Ｌが結合する原子同士の単結合を示す場合、Ｌには原子は含まれない。

【0025】

好ましくは、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩにおいて、Ｒ^４は環状構造を含まない。例えばＲ^４は、各々置換されていてもよい、Ｃ１～１０アルキル基又はＣ２～１０アルケニル基であってもよい。該Ｃ１～１０アルキル基又は該Ｃ２～１０アルケニル基が置換されている場合、置換基は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、オキソ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１～６アルカノイルオキシ基、Ｃ１～６アルキルスルホニルオキシ基からなる群から選択され、好ましくは、該置換基は、アミノ基及びＣ１～６アルコキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される。

【0026】

Ｒ^５の一方が－ＮＲ^２Ｒ^３基を表す場合、化合物ＩＩにおいて、Ｒ^４は、Ｒ^２又はＲ^３のいずれか一方と結合して非芳香族ヘテロ環（水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基、Ｃ１～６アルキル基、及びＣ１～６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成することができる。この場合、化合物Ｉは、例えば、以下の式（ｍは、１～１０、１～８、又は２～６であり；ｑは、１～３、１～２又は１であり；ｒは、１～３、１～２又は１である。いずれも整数。）で表される基であって良い。

【0027】

【化5】

【0028】

化合物ＩのＲ^１又はＲ^４に含まれるフェニル基の置換基、及び化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩにおけるＲ^６として、好ましくは、水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びハロスルホニルオキシ基であり、より好ましくは、水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基、及びＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基であり、具体的には、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、メトキシメトキシメトキシ基、メトキシエトキシメトキシ基、エトキシエトキシメトキシ基、及びエトキシエトキシエトキシ基などが挙げられる。化合物ＩのＲ^１及びＲ^４におけるフェニル基の置換基の数、及び、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩにおけるＲ^６の数ｎは、１～４、２～４、１～３、２～３、１～２、１、２、又は３とすることができ、好ましくは、２以上である。該置換基数が２以上の場合、少なくとも環上で隣り合う２個の炭素原子が置換され、好ましくは、３位と４位の炭素原子が置換される。また、隣り合う２か所の置換基同士が同じ置換基であることが好ましく、例えば、フェニル基の３位と４位の置換基は同じ置換基（例えば、水酸基）とすることができる。

【0029】

本明細書において、「オキソ基」は＝Ｏで示される基である。「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。「カルボキ基」は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨで表わされる基である。「アミノ基」は、－ＮＨ_２で表される基である。「カルボニル」は－Ｃ（＝Ｏ）－で表される２価の基である。「スルホニル基」は、－Ｓ（＝Ｏ）_２－で表される２価の基である。「スルホニルオキシ基」は、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｏ－で表される２価の基である。「ハロスルホニルオキシ基」は、Ｆ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｏ－、Ｃｌ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｏ－、Ｂｒ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｏ－、及びＩ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｏ－を示す。

【0030】

「Ｃ１～１０アルキル基」とは、炭素数が１～１０個の直鎖、分岐、又は環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２，３－ジメチルプロピル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基、シクロオクチル基、ノニル基、シクロノニル基、デシル基、及びシクロデシル基などが挙げられる。

【0031】

「Ｃ２～１０アルケニル基」とは、１つ以上の炭素－炭素間の二重結合を有する炭素原子数が２～１０個の直鎖、分岐、又は環状の不飽和炭化水素の任意の炭素原子から一個の水素原子を除去してなる一価の基を意味する。Ｃ２～１０アルケニル基としては、例えば、ビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－ペンテニル基、１－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－メチル－１－ブテニル基、１－メチル－２－ブテニル基、１－メチル－３－ブテニル基、１－メチリデンブチル基、２－メチル－１－ブテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、２－メチル－３－ブテニル基、２－メチリデンブチル基、３－メチル－１－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－３－ブテニル基、１－エチル－１－プロペニル基、１－エチル－２－プロペニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基、１－メチル－１－ペンテニル基、１－メチル－２－ペンテニル基、１－メチル－３－ペンテニル基、１－メチル－４－ペンテニル基、１－メチリデンペンチル基、２－メチル－１－ペンテニル基、２－メチル－２－ペンテニル基、２－メチル－３－ペンテニル基、２－メチル－４－ペンテニル基、２－メチリデンペンチル基、３－メチル－１－ペンテニル基、３－メチル－２－ペンテニル基、３－メチル－３－ペンテニル基、３－メチル－４－ペンテニル基、３－メチリデンペンチル基、４－メチル－１－ペンテニル基、４－メチル－２－ペンテニル基、４－メチル－３－ペンテニル基、４－メチル－４－ペンテニル基、１－ヘプテニル基、２－ヘプテニル基、３－ヘプテニル基、４－ヘプテニル基、５－ヘプテニル基、６－ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、及びデセニル基が挙げられる。Ｒ^４がアルケニル基である場合、好ましくは、１位（環に結合する炭素原子）と２位の炭素原子間に二重結合を有する（１－エン）。

【0032】

「Ｃ２～１０アルキニル基」とは、１つ以上の炭素－炭素間の三重重結合を有する炭素原子数が２～１０個の直鎖、分岐、又は環状の不飽和炭化水素の任意の炭素原子から一個の水素原子を除去してなる一価の基を意味する。Ｃ２～１０アルキニル基としては、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、及びデシニル基等を挙げることができる。

【0033】

「Ｃ１～６アルコキシ基」とは、炭素原子数が１～６個の直鎖、分岐、又は環状のアルキル基（Ｃ１～６アルキル基）と酸素原子を介して結合する基（（Ｃ１～６アルキル基）－Ｏ－基）のことであり、該アルキル基部分は直鎖状であっても分岐状であってもよい。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１－プロピルオキシ基、２－プロピルオキシ基、２－メチル－１－プロピルオキシ基、２－メチル－２－プロピルオキシ基、２，２－ジメチル－１－プロピルオキシ基、１－ブトキシ基、２－ブトキシ基、２－メチル－１－ブトキシ基、３－メチル－１－ブトキシ基、２－メチル－２－ブトキシ基、３－メチル－２－ブトキシ基、１－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチル－１－ペンチルオキシ基、３－メチル－１－ペンチルオキシ基、２－メチル－２－ペンチルオキシ基、３－メチル－２－ペンチルオキシ基、１－ヘキシルオキシ基、２－ヘキシルオキシ基、３－ヘキシルオキシ基などが挙げられる。

【0034】

「Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基」及び「Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基」は、上述のＣ１～６アルコキシ基が、ぞれぞれ、２個及び３個結合した基であり、各々のアルコキシ基の炭素原子数は異なっていてもよい。Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基としては、例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、プロピルオキシメトキシ基、プロピルオキシエトキシ基、プロピルオキシプロピルオキシ基、メトキシプロピルオキシ基、エトキシプロピルオキシ基、メトキシブトキシ基、エトキシブトキシ基、メトキシペンチルオキシ基、及びメトキシヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ基Ｃ１～６アルコキシ基としては、例えば、メトキシメトキシメトキシ基、メトキシエトキシメトキシ基、エトキシメトキシメトキシ基、メトキシメトキシエトキシ基、メトキシエトキシエトキシ基、エトキシメトキシエトキシ基、エトキシ、エトキシ、メトキシ基、メトキシプロピルオキシメトキシ基、メトキシプロピルオキシエトキシ基、メトキシプロピルオキシプロピルオキシ基、メトキシメトキシプロピルオキシ基、メトキシエトキシプロピルオキシ基、メトキシメトキシブトキシ基、メトキシエトキシブトキシ基、メトキシメトキシペンチルオキシ基、及びメトキシメトキシヘキシルオキシ基などが挙げられる。

【0035】

「Ｃ２～６アルカノイルオキシ基」とは、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル基がカルボニル基及び酸素原子を介して結合する基（（Ｃ１～５アルキル基）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－基）である。Ｃ２～６アルカノイルオキシ基としては、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、及びヘキサノイルオキシ基が挙げられる。

【0036】

「Ｃ１～６アルキルスルホニルオキシ基」は、Ｃ１～６直鎖／分岐アルキル基がスルホニル基及び酸素原子を介して結合する基（（Ｃ１～６アルキル基）－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｏ－基）である。Ｃ１～６アルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｎ－プロピルスルホニルオキシ基、ｉ－プロピスルホニルオキシル基、ｎ－ブチルスルホニルオキシ基、ｓｅｃ－ブチルスルホニルオキシ基、ｔ－ブチルスルホニルオキシ基、イソブチルスルホニルオキシ基、ペンチルスルホニルオキシ基、イソペンチルスルホニルオキシ基、２，３－ジメチルプロピルスルホニルオキシ基、シクロペンチルスルホニルオキシ基、及びヘキシルスルホニルオキシ基を挙げることができる。

【0037】

「薬理学的に許容されるエステル」は、生体内において代謝されて、本願発明の化合物を与える基を含む化合物であって、医薬として体内に投与することが許容可能なエステルのことである。本明細書において、エステルは、エステル結合した化合物の他、アミド結合した化合物を含む。エステルは、生体内のエステラーゼにより分解されて活性型の化合物を与えてもよい。例えば、エステルとしては、置換され又は置換されていない、低級アルキルエステル、低級アルケニルエステル、低級アルキルアミノ低級アルキルエステル、アシルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル、アリールエステル、アリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、水酸化アミドを挙げることができる。エステルとして、好ましくは、プロピオオン酸エステル又はアシルエステルである。「低級」の語は、例えば、炭素数１～６又は１～４個を意味していてもよい。本明細書において、「本発明の化合物」、「化合物Ｉ」、「化合物ＩＩ」、「化合物ＩＩＩ」は、それが明らかに不適合である場合を除き、明示されていない場合にも、それらの化合物の薬理学的に許容されるエステルをも含んでいてもよい。

【0038】

「薬理学的に許容される塩」とは、本発明の化合物が、無機又は有機の塩基又は酸と結合して形成した塩であって、医薬として体内に投与することが許容可能な塩のことである。このような塩は、例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９（１９７７）等に記載されている。本発明の化合物はカルボン酸基等の酸性基を有することから、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｌ－グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ－ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩を形成することができる。また、本発明の化合物が塩基性基を有する場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩などを挙げることができる。なお、本発明の化合物の水和物又は溶媒和物、並びに、本発明の化合物の薬理学的に許容される塩の水和物又は溶媒和物も本発明の化合物に包含される。本明細書において、「本発明の化合物」、「化合物Ｉ」、「化合物ＩＩ」、「化合物ＩＩＩ」は、それが明らかに不適合である場合を除き、明示されていない場合にも、それらの化合物の薬理学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物、薬理学的に許容される塩の水和物又は溶媒和物をも含んでいてもよい。

【0039】

本明細書において、「直鎖／分岐」とは、直鎖状であっても分岐状であってもよいことを示す。本明細書において、「置換されていてもよい」基は、置換基を有していてもよいし、置換基を有していなくてもよく、置換基を有する場合、当該置換基の数は限定されるものではないが、例えば、１～５個、１～４個、１～３個、１～２個又は１個とすることができる。

【0040】

本発明の化合物は不斉炭素を有し得ることから、光学異性体が存在することがある。また、本発明の化合物は幾何異性体や互変異性体が存在することがある。本発明の化合物としては、単離された何れかの異性体（例えば、Ｅ体、Ｚ体、又はＲ体、Ｓ体）であってもよいし、ラセミ体、ジアステレオマーなどを含む、２以上の異性体を任意の割合で含有する混合物であってもよい。

【0041】

β－ラクタマーゼは、β－ラクタム系抗生物質を加水分解する酵素であり、「メタロ－β－ラクタマーゼ（ＭＢＬ）」とは、クラスＢに分類される活性中心に金属原子（通常、１分子又は２分子の亜鉛イオン）を含むβ－ラクタマーゼである。ＭＢＬは、染色体性メタロ－β－ラクタマーゼ及びプラスミド媒介性メタロ－β－ラクタマーゼのいずれでもよい。ＭＢＬは、複数類が存在することが知られており、ＩＭＰ、ＶＩＭ、ＮＤＡ、ＴＭＢ、ＳＭＢ、ＢｃＩＩ、ＣｃｒＡ、ＢｌａＢ、ＳＰＭ、ＮＤＭ、ＧＩＭ、ＳＩＭ、ＤＩＭ、Ｂｌａ２、ＫＨＭ、ＣｐｈＡ、Ｓｆｈ、ＩｍｉＳ、Ｌ１，ＦＥＺ、ＢＪＰ、ＡＩＭ、ＴＨＩＮ－Ｂ、ＧＯＢ、ＣＡＵ、ＣＡＲ，ＰＯＭ、及びＣＲＢなどが報告されている（Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２０１３；１２７７：９１－１０４．）。このうち、好ましくは、ＩＭＰ（ＩＭＰ－１、ＩＭＰ－２、ＩＭＰ－３、ＩＭＰ－４、ＩＭＰ－５、ＩＭＰ－６、ＩＭＰ－７、ＩＭＰ－８、ＩＭＰ－９、ＩＭＰ－１０、ＩＭＰ－１１、ＩＭＰ－１２）である。

【0042】

本明細書において、「メタロ－β－ラクタマ－ゼ産生菌」は、ＭＢＬを産生し、哺乳動物（特にはヒト）に感染して感染症を引き起こす菌であれば特に限定される者ではないが、例えば、緑膿菌、セラチア、肺炎桿菌、大腸菌、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、シトロバクター、アシネトバクター、プロビデンシア、セラチア・マルセセンス、及びエンテロバクター（エンテロバクター・クロアカなど）を含む。

【0043】

本発明の化合物はＭＢＬ阻害活性を有することから、ＭＢＬ阻害剤として使用することができる。一態様において本発明は、本発明の化合物を含有するＭＢＬ阻害剤に関する。「メタロ－β－ラクタマ－ゼ阻害剤」とは、ＭＢＬによるβ－ラクタム系抗生物質の分解を阻害するため使用される薬剤であり、通常β－ラクタム系抗生物質と共に用いられる薬剤を意味する。別の態様において、本発明は、患者における感染症を治療するための、β－ラクタム系抗生物質と組み合わせて使用するための、本発明の化合物に関する。また、本発明は、本発明の化合物を有効成分として含有する、β－ラクタム系抗生物質と組み合わせて使用するための感染症治療用医薬組成物の製造方法に関する。別の態様において、本発明は、本発明の化合物を有効成分として含有する、病原性微生物のβ－ラクタム系抗生物質への耐性を低下させるための医薬組成物に関する。また、本発明は、本発明の化合物を有効成分として含有する、病原性微生物のβ－ラクタム系抗生物質への耐性を低下させるための医薬組成物の製造方法に関する。また、本発明は、病原性微生物のβ－ラクタム系抗生物質への耐性を低下させる方法において使用するための本発明の化合物に関する。また別の態様において、本発明は、本発明の化合物を有効成分として含有する、病原性微生物の増殖を抑制するための医薬組成物に関する。また、本発明は、本発明の化合物を有効成分として含有する、病原性微生物の増殖を抑制するための医薬組成物の製造方法に関する。また、本発明は、病原性微生物の増殖を抑制する方法において使用するための本発明の化合物に関する。

【0044】

一態様において、本発明は、本発明の化合物と、β－ラクタム系抗生物質とを有効成分として含有する、ＭＢＬ産生菌感染症治療薬又は予防薬に関する。本明細書において、「β－ラクタム系抗生物質」及び「β－ラクタム薬」とは、β－ラクタム構造を有する抗生物質を意味し、例えば、セファゾリン、セファロチン、セファピリン、セファレキシン、セファラジン、セファドロキシル、セフマンドール、セフロキシム、セフォニシド、セフォラニド、セファクロル、セフプロジル、セフポドキシム、ロラカルベフ、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフタジジム、セフォペラゾン、セフスロジン、セフチブテン、セフィキシム、セフェタメット、セフジトレン ピボキシル、セフェピム、セフピロム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、セフブペラゾン、セフミノクス、ラタモキセフ、及びフロモキセフなどのセフェム系抗生物質；イミペネム、ビアペネム、パニペネム、ドリペネム、メロペネムなどのカルバペネム系抗生物質を挙げることができ、好ましくは、カルバペネム系抗生物質である。本発明の化合物とβ－ラクタム系抗生物質とは、同一製剤中又は別々の製剤中に含有させることができる。

【0045】

ＭＢＬ阻害剤、及びＭＢＬ産生菌感染症治療薬又は予防薬の剤型は、その種類が特に限定されるものではなく、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。また、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な溶媒に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水或いはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存剤を添加してもよい。経口投与用又は非経口投与用の任意の製剤形態で提供される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の形態の経口投与用医薬組成物、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用などの注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などの形態の非経口投与用医薬組成物として調製することができる。注射剤や点滴剤などは、凍結乾燥形態などの粉末状の剤形として調製し、用時に生理食塩水などの適宜の水性媒体に溶解して用いることもできる。

【0046】

本明細書の医薬組成物は、必要に応じて医薬的に許容される添加物を含んでいてもよい。「医薬的に許容される添加物」は，有効成分と組み合わせた場合に，その有効成分が生物活性を維持可能であり，送達された際に被験体の免疫系と非反応性であり，被験体に対して無毒性である任意の材料を含む。例として，リン酸緩衝食塩水，水，油／水エマルジョン等のエマルジョン，および様々な種類の湿潤剤などのあらゆる標準的な医薬の担体が含まれるが，これらに限定されるものではない。噴霧投与または非経口投与のための好ましい希釈剤は，リン酸緩衝食塩水または生理食塩水（０．９％）である。そのような担体を含む組成物は，よく知られている従来法により，処方される（例えば，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ， Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ編， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９０およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０ｔｈ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， ２０００；「医薬品添加物事典」薬事日報社、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ」ＡＰｈＡ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ社参照）。

【0047】

好ましくは、本発明の化合物（ＭＢＬ阻害剤）は、β－ラクタム系抗生物質と併用されることから、これらの薬剤を含有するキットとして提供されていても良い。

【0048】

別の態様において、本発明は、本発明の化合物を有効成分として含有する、ＭＢＬ耐性測定用試薬に関する。ＭＢＬ耐性測定用試薬は、必要に応じて、β－ラクタム系抗生物質と共にキットとして提供されていてもよい。

【0049】

すなわち、本発明は、（ｉ）本発明の化合物、及び（ｉｉ）β－ラクタム系抗生物質を含有する、感染症治療用キット又はＭＢＬ耐性測定用キットであってもよい。本明細書においてキットは，外箱，容器，希釈剤，濁液剤，及び／又は調製方法・投与方法に関する説明書を含むことができる。キットは，（ｉ）本発明の化合物、及び（ｉｉ）β－ラクタム系抗生物質のうち異なる構成成分が別々の容器中に包装され，一つのキットに含まれていてもよいし，あるいは，（ｉ）本発明の化合物、及び（ｉｉ）β－ラクタム系抗生物質のうち１種類の構成成分のみがキットに含まれ，別の構成成分がキットとは別に提供されていてもよい。

【発明の効果】

【0050】

本発明の化合物は、ＭＢＬ、特に既存のＭＢＬ阻害剤の有効性が低いＩＭＰに対して阻害活性を有することから、β－ラクタム系抗生物質に耐性を示す菌への感染症治療を可能とするものである。

【発明を実施するための形態】

【0051】

（１）化合物の合成
代表的には、本発明の化合物Ｉは、以下の式で表される方法又はこれに類似した方法により合成することができる。

【0052】

【化6】

【0053】

本発明の化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩは、前記式におけるＲ^１がリンカーを介して環状構造を有する化合物を用いることにより合成することができる。具体的には、化合物ＩＩＩは、以下の式で表される方法又はこれに類似した方法により合成することができる。以下の式において、ｄ３をｐｄ／Ｃで処理した物質をｄ３の代わりに用いることにより、Ｒ^４がアルキル基である化合物を合成することができる。

【0054】

【化7】

【0055】

ステップ１は、ａ１の第一級水酸基を酸化してホルミル基とする反応である。本反応は、スワーン酸化により行うことができる。例えば、－６５℃以下、Ｎ_２雰囲気下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの有機溶媒中の（ＣＯＣｌ）_２にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を滴下して撹拌した後、ａ１を滴下して撹拌する。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を滴下して撹拌し、－２０℃まで温めた後、－６５℃以下で攪拌し、更に反応混合物を－２０℃まで温めて攪拌して、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えてで反応を止めることによりｂ１を得ることができる。

【0056】

ステップ２は、ｂ２と有機ホウ素化合物（Ｒ^１Ｂ（ＯＨ）_２）をパラジウム炭素触媒下で反応させることにより、ｃ１又はｃ２を得る工程である。ｂ２および機ホウ素化合物（Ｒ^１Ｂ（ＯＨ）_２）の攪拌溶液に、パラジウム炭素触媒（好ましくは、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２））、及びＫ_２ＣＯ_３を室温で加える。反応混合物を１１０～１３０℃に温めて撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させることによりｃ１及びｃ２を得ることができる。

【0057】

ステップ３は、以下の方法で実施することができる。１－フェニル－５－［Ｒ^ａ－スルホニル］－１Ｈ－テトラゾールおよび１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）のテトラヒドロフラン溶液に、ヘキサメチルジシラザンカリウム（ＫＨＭＤＳ）を、Ｎ_２雰囲気下－７８℃でゆっくりと加えて撹拌する。ｃ２溶液を滴下して－７８℃で撹拌後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止する。式中、Ｒ^ａは、本反応によってＬ^ａと結合してアルケニル基（Ｒ^４）（－Ｌ^ａ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ^ａ）を形成する基を表す。

【0058】

ステップ４は、ｄ１を還元してｄ２を得る工程である。ｄ１に、パラジウム炭素触媒を室温で加え、１気圧下、Ｈ_２雰囲気でパージする。室温で撹拌した後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。なお、スキーム図には記載していないが、ステップ３で得られたｄ３（Ｒ^４がアルケニル基）を同様に処理することにより、ｄ３にＲ^４がアルキル基である相当する化合物を得ることができる。

【0059】

ステップ５は、酸素の存在下で光増感剤に光を照射することにより一重項酸素を発生させ、それとｄ１～ｄ３とが反応することによりｅ１～ｅ３を生じさせる反応である。具体的には、ｄ１～ｄ３に、光増感剤（例えば、ローズベンガル）を０℃、Ｏ_２雰囲気下で加え、光照射して攪拌する。得られた混合物を加圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ_３で抽出することにより行うことができる。

【0060】

ステップ６は、デスマーチン酸化によりｅ１、ｅ２、及びｅ３から、それぞれｆ１、ｆ２、及び化合物ＩＩＩを得る工程である。本工程は、ｅ１、ｅ２、及びｅ３に、ＮａＨＣＯ_３およびＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（ＤＭＰ）（Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８３）４８：４１５５．）を室温、Ｎ_２雰囲気下で加え、撹拌することにより行うことができる。

【0061】

ステップ７は、ｆ１、ｆ２、及び化合物ＩＩＩから、ぞれぞれ、化合物Ｉａ、化合物Ｉｂ、及び化合物ＩＩｂ（なお、化合物ＩＩｂは化合部Ｉ及び化合物ＩＩの両方に含まれる）を得る工程である。本工程は、ｆ１、ｆ２、及び化合物ＩＩＩのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液にＮＨＲ^２Ｒ^３を加え、０℃で撹拌後、反応液を減圧下で濃縮することで行うことができる。

【0062】

ステップ８は、化合物ＩＩＩから、化合物ＩＩａを得る工程である。化合物ＩＩＩに０．１ Ｍ ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、室温で撹拌後、必要に応じて反応液を減圧下で濃縮する。得られた残渣のＨ_２Ｏ溶解物を濾過した濾液として化合物ＩＩａを得ることができる。

【0063】

例えば、本発明の化合物ＩＩＩのＬがアルキニル基である場合、以下の方法により合成することができる。

【0064】

【化8】

【0065】

ステップ１、３、５、及び６は上述の方法に準じて行うことができる。ステップ９は、室温でｂ１にアルキン試薬（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４４，２８９５，２０１２）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ 、Ｅｔ_３Ｎ 、ＣｕＩを順次加え、室温で数日間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出して行うことができる。上述においてＬ^ｂ及びＬ^ｃは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキレンを表すか、炭素原子を表す。

【0066】

本発明の化合物Ｉ及び化合物ＩＩにおいて、Ｒ^４がＲ^２又はＲ^３と結合して環状構造を形成している化合物は、以下の方法により合成することができる。

【0067】

【化9】

【0068】

ステップ５及び６は上述の方法に準じて行うことができる。ステップ１０は、次の方法で行うことができる。Ｐｈ_３Ｐ－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＢｎ（ｐは１～１０の整数）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、－７８℃でＫＨＭＤＳ溶液をゆっくりと加える。－７８℃で撹拌した後、混合物を０℃まで温めて撹拌し、その後再び－７８℃まで冷却する。得られた混合物にｃ４を滴下し、－７８℃で撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出する。

【0069】

ステップ１１は、まず、ｃ５の撹拌溶液に、室温でパラジウム炭素触媒を加え、Ｈ_２雰囲気下で１～数日間攪拌する。反応混合物をセライトパッドを通過させて濾過した濾液中にｃ６を得ることができる。

【0070】

ステップ１２は、まず、ＰＰｈ_３溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を０℃、Ｎ_２雰囲気下で加えて撹拌後、ｃ６溶液を滴下し更に撹拌する。次に、ＤＰＰＡを加えて０℃で撹拌した後、有機溶媒で希釈し、加圧下で濃縮してｃ７を得ることができる。

【0071】

ステップ１３は、まず、Ｎ_２雰囲気下、－７８℃で、２Ｍ ＬＡＨ溶液にｃ７溶液を加えて撹拌する。反応混合物を０℃まで温め、さらに撹拌し、Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏを加えて反応を停止させる。混合物を濾過して固体物質を除去し、濾液を減圧下で濃縮してｃ８を得る。

【0072】

ステップ１４は、室温で、ｃ８およびＥｔ_３ＮのＴＨＦ溶液にＢｏｃ_２Ｏを加えて撹拌した後、反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させることによりｃ９を得ることができる。

【0073】

ステップ１５は、９０％ＴＦＡを含有するＣＨ_２Ｃｌ_２中の化合物ＩＩＩｂ溶液を室温で撹拌し、反応混合物を加圧下で濃縮して化合物ＩＩＩｃを得ることができる。

【0074】

ステップ１６は、ＮＨ_３水溶液中の化合物ＩＩＩｃ溶液を室温で撹拌し、反応混合物を加圧下で濃縮して、化合物Ｉｃ（化合物ＩＩｃ）を得ることができる。

【0075】

以上の工程は、必要に応じて、更に、二層を分離・抽出し、洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮することにより、粗生成物を得ることができる。また、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、より純粋な生成物又は中間生成物を得てもよい。

【0076】

本発明は、患者における感染症を治療する方法であって、有効量のβ－ラクタム系抗生物質と、本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。更に、本発明は、病原性微生物のβ－ラクタム系抗生物質への耐性を低下させる方法であって、有効量のβ－ラクタム系抗生物質と、本発明の化合物を該病原性微生物に接触させることを含む方法に関する。更に、本発明は、病原性微生物の増殖を抑制する方法であって、有効量のβ－ラクタム系抗生物質と、本発明の化合物を該病原性微生物に接触させることを含む方法に関する。別の態様において、本発明は、β－ラクタム系抗生物質に耐性の病原性微生物による感染症患者における、β－ラクタム系抗生物質への応答性を改善する方法であって、当該癌患者に本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。また、別の態様において、本発明は、β－ラクタム系抗生物質に耐性の病原性微生物に感染した患者における感染症の治療方法であって、当該癌患者に本発明の化合物を投与すること、及びβ－ラクタム系抗生物質を投与することを含む方法に関する。本発明の化合物がβ－ラクタム系抗生物質と併用される場合、本発明の化合物の投与と、β－ラクタム系抗生物質の投与の順番はこの順番である必要は無く、いずれが先でもよい。すなわち、本発明の化合物の投与後にβ－ラクタム系抗生物質が投与されてもよいし、β－ラクタム系抗生物質の投与後に本発明の化合物が投与されてもよく、あるいは両方が同時又は連続的に投与されてもよいが、好ましくは、本発明の化合物が先に投与されるか、あるいは同時に投与される。

【0077】

本明細書で使用する場合，「治療」は，有益な，または所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の目的において，有益な，または所望の臨床結果は，検出可能または検出不可能のいずれにせよ，１つ以上の症状の軽減，疾患の範囲の縮小，疾患の安定化した（すなわち，悪化していない）状態，疾患進行の遅延または緩徐化，疾患状態の回復または寛解，および緩解（部分的または全体）を含むが，これらに限定されるものではない。「治療」は，仮に治療を受けなかった場合の見込まれた余命に対して，余命を延ばすことも意味してもよい。

【0078】

「有効量」は，臨床結果を含む有益なまたは所望の臨床結果を達成するのに十分な量である。有効量は，１回または複数回の投与で投与することができる。本発明の目的において，本明細書中に記載される本発明の化合物やβ－ラクタム系抗生物質の有効量は，病原性微生物の耐性を低下させ、病原性微生物の増殖を抑制し、感染症に関連する状態の進行を遅延させ、又は感染症を治癒するのに十分な量である。薬剤の有効量は，とりわけ，患者病歴，ならびに使用される本発明の化合物や併用されるβ－ラクタム系抗生物質の種類（および／または量）などの他の要因に変動または依存してもよい。

【0079】

治療対象は，ヒト，ウシ，ウマ，イヌ，ネコ，ブタ，ヒツジなどの哺乳動物を含み，好ましくは，ヒトである。

【0080】

本発明は、被検微生物のＭＢＬ（特には、ＩＭＰ型）への耐性を判定する方法であって、該被検微生物に、本発明の化合物の存在下又は非存在下でβ－ラクタム系抗生物質を接触させること、該被検微生物の増殖を測定すること、本発明の化合物の存在下での該被検微生物の増殖が、本発明の化合物の非存在下での該被検微生物の増殖よりも少ない場合、当該被検微生物をＭＢＬ（特には、ＩＭＰ型）に耐性であると判定することを含む方法に関する。

【0081】

具体的には、本発明の測定方法は、例えば、以下の方法で行うことができる。セフタジジムを含む液体培地に被検微生物を植菌し、２４時間３７℃で前培養する。その後、前培養液、β－ラクタム系抗生物質、及び液体培地を混合し、角型シャ－レ内の寒天培地上に播種してプレ－トを作製する。本発明の化合物を０μｇ（未添加）、０．０３μｇ、０．１μｇ、０．３μｇ、１μｇ、３μｇ、１０μｇ、３０μｇ、及び１００μｇしみ込ませた８ｍｍペ－パ－ディスクを被検微生物を培養した寒天培地上に置き、３７℃で一晩静置培養した後、ノギスで阻止円径の大きさを計測する。本発明の化合物を添加しなかった場合の阻止円の大きさと比較して、本発明の化合物を添加した場合の阻止円の大きさが小さい場合には、当該被検微生物はＭＢＬ（特には、ＩＭＰ型）に耐性であると判定される。

【0082】

以下，本発明をより詳細に説明するため実施例を示すが，本発明はこれに限定されるものではない。なお，本願全体を通して引用される全文献は参照によりそのまま本願に組み込まれる。

【0083】

（実施例１）化合物の合成
以下の実験においては、蛍光指示薬（Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ_２５４）を備えたプレコートシリカゲルプレートを、分析用および分取用薄層クロマトグラフィに使用した。また、フラッシュカラムクロマトグラフィは関東化学株式会社のシリカゲル（４０－５０μｍ、６０Ｎ）を用いて行った。^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ、ＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＥＣＡ５００（５００ＭＨｚ）およびＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＥＣＡ５００（１２５ＭＨｚ）で測定した。多重度の略語は以下のとおりである：“ａｐｐ”は明らかであることを示し、“ｂｒ”はブロードであることを示し、“ｄ”はダブレットであることを示し、“ｔ”はトリプレットであることを示し、“ｑ”はカルテットであることを示し、“ｍ”はマルチプレットであることを示す。化学シフトは、ＣＤＣｌ_３（^１Ｈ；δ＝７．２６ｐｐｍ、^１３Ｃ；δ＝７７．１６ｐｐｍ）、Ｄ_２Ｏ（１Ｈ；δ＝４．７９ｐｐｍ）の内部溶媒ピークからのダウンフィールドｐｐｍで表す。高解像度および低解像度の質量分析データは、ＪＥＯＬ ＪＭＳ－Ｔ１００ＬＰおよびＪＥＯＬ ＨＭＳ－７００ ＭＳｔａｔｉｏｎで測定した。

【0084】

（１）２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－４－ヨードフラン－３－カルバルデヒド（化合物８）

【0085】

【化10】

【0086】

（ＣＯＣｌ）_２（１．９ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（２．１ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液を－７８℃、Ｎ_２雰囲気下で滴下した。－７８℃で３０分間撹拌した後、化合物１２（２．５３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）溶液を反応フラスコに滴下し、混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。次に、ＤＩＰＥＡ（７．８ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに滴下して加え、６０分間撹拌し、反応混合物を－２０℃まで温め、さらに６０分間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で反応を止めた。得られた二層を分離し、水相をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から４０／１）で精製して、化合物８（２．２６ｇ、８９％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．３７（ｓ，６Ｈ）， ０．９３（ｓ，９Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＦＡＢ（ＮＭＡ ｍａｔｒｉｘ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１８Ｏ_２ＳｉＩ：３３７．０１２１， ｆｏｕｎｄ ３３７．０１２１

【0087】

（２）４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フラン－３－カルバルデヒド（化合物３３）

【0088】

【化11】

【0089】

トルエン／Ｈ_２Ｏ＝９／１（２６．５ｍＬ）中の化合物８（５１４ｍｇ、１．５３ ｍｍｏｌ）および化合物ｄ（１．０９ ｇ、４．５１ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４５．７ｍｇ、６１．２ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（６１９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１２０℃に温め、１２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却した。次に、反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた二層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１から８／１）で精製して、化合物３３（５６４ｍｇ、９１％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．４０（ｓ，６Ｈ）， ０．９８（ｓ，９Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），５．２６５（ｓ，２Ｈ），５．２７３（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：－５．４（２Ｃ），１７．７，２６．６（３Ｃ），５６．３７，５６．４１，９５．５，９５．７，１１６．５，１１７．９，１２３．３，１２５．１，１２６．２，１３５．２，１４５．１，１４７．１，１７１．６，１８６．９

【0090】

（３）（Ｅ）－（４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－３－（ブト－１－エン－１－イル）フラン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（化合物３４）

【0091】

【化12】

【0092】

化合物ａ（１．２８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（０．８５ｍｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍのトルエン溶液、１１．２ｍＬ）をＮ_２雰囲気下－７８℃でゆっくりと加えた。－７８℃で３０分間撹拌した後、撹拌混合物に、化合物３３（５１６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．４ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止した。得られた二層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）で精製して、化合物３４（５２３ｍｇ、９５％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．２９（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３６Ｏ_５ＳｉＮａ：４５５．２２２６，ｆｏｕｎｄ ４５５．２２３０

【0093】

（４）（Ｅ）－４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－３－（ブト－１－エン－１－イル）－５－ヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オン（化合物５０）

【0094】

【化13】

【0095】

化合物３４（１４５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の攪拌アセトン（４８ｍＬ）溶液に、９５％ローズベンガル（４．９ｍｇ、４．８μｍｏｌ）を０℃、Ｏ_２雰囲気下で加え、光照射して１時間攪拌した。得られた混合物を加圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ_３（３０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１から１．５／１）で精製して、化合物５０（１０２ｍｇ、８７％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），３．５２６（ｓ，３Ｈ），３．５２８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．２８－６．３１（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｕｌｔｉ，２Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２２Ｏ_７Ｎａ：３７３．１２６３，ｆｏｕｎｄ ３７３．１２５０

【0096】

（５）（Ｅ）―３－｛３，４―ビス（メトキシメトキシ）フェニル｝―４―（ブトー１―エンー１―イル）フランー２，５―ジオン（ＩＫＯ－１８）

【0097】

【化14】

【0098】

化合物５０（１０１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２９．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ_３（３２６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（７３１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を室温、Ｎ_２雰囲気下で加えた。室温で１７時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨＣｌ_３（６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液：飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液＝１：１（３０ｍｌ）で洗浄した。洗浄後の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１から２：１）により精製して、ＩＫＯ－１８（８９．８ｍｇ、９０％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．０９（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，６Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２６３（ｍ，２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｔｈｅ ｐｅａｋ ｏｆ ＣＤＣｌ_３），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ， １Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２０Ｏ_７Ｎａ：３７１．１１０７，ｆｏｕｎｄ ３７１．１０９３

【0099】

（６）（Ｅ）―３―（ブトー１―エンー１－イル）―４―（３，４―ジヒドロキシフェニル）―フランー２，５―ジオン（ＩＫＯ－１９）

【0100】

【化15】

【0101】

９０％ＴＦＡ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＩＫＯ－１８（７１．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を加圧下で濃縮して、粗混合物を得た。残留物をＯＤＳクロマトグラフィ（４０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製して、ＩＫＯ－１９（５３．６ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）をオレンジ色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｂｒ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^- ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１１Ｏ_５：２５９．０６０７，ｆｏｕｎｄ ２５９．０５９５

【0102】

（７）［４－｛３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル｝－３－ブチルフラン－２－イル］－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（化合物３６）

【0103】

【化16】

【0104】

化合物３４（１７２ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８．０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｗｔ％、３４．４ｍｇ）を室温で加えた。次に、得られた懸濁液を１気圧下、Ｈ_２雰囲気でパージした。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物３６（１７３ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を無色の油として得た。この生成物はさらに精製することなく次の反応に使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．２９（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ），１．２２－１．３６（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｕｌｔｉ，４Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），５．３５ （ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＦＡＢ（ＮＭＡ ｍａｔｒｉｘ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３８Ｏ_５ＳｉＮａ：４５７．２３８６， ｆｏｕｎｄ ４５７．２３７８

【0105】

（８）４－｛３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル｝－３－ブチル－５－ヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オン（化合物３７）

【0106】

【化17】

【0107】

化合物３６（１７３ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を含むアセトン（４８ｍＬ）の攪拌溶液に、９５％ローズベンガル（５．６ｍｇ、５．５μｍｏｌ）を０℃、Ｏ^２雰囲気下で加え、光照射して１時間攪拌した。得られた混合物を加圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１から１．５／１）で精製して、化合物３７（５８．６ｍｇ、４２％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｔ，Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），３．５８（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＦＡＢ（ＮＭＡ ｍａｔｒｉｘ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２４Ｏ_７Ｎａ：３７５．１４２０， ｆｏｕｎｄ ３７５．１４１０

【0108】

（９）３－ブチル－４－｛３，４―ビス（メトキシメトキシ）フェニル｝フランー２，５―ジオン（ＩＫＯ－２５）

【0109】

【化18】

【0110】

化合物３７（５７．４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１６．０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＮａＨＣＯ_３（１８５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１８５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ_２雰囲気下で加えた。室温で１７時間撹拌した後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応を止めた。得られた二層を分離し、水相をＣＨＣｌ_３（６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液／飽和水溶液Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３０ｍｌ、ｖ／ｖ＝１／１）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１から３：１）で精製して、ＩＫＯ－２５（５１．５ｍｇ、９０％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＦＡＢ（ＮＢＡ ｍａｔｒｉｘ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２２Ｏ_７Ｎａ：３７３．１２６３， ｆｏｕｎｄ ３７３．１２５６

【0111】

（１０）（Ｅ）―３―ブチル－４－（３，４―ジヒドロキシフェニル）フランー２，５―ジオン（ＩＫＯ－２６）

【0112】

【化19】

【0113】

９０％ＴＦＡを含むＣＨ_２Ｃｌ_２（１．４ｍｌ）中のＩＫＯ－２５（４７．７ｍｇ、１３６μｍｏｌ）の溶液を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を加圧下で濃縮し、粗混合物を得た。残留物をＯＤＳクロマトグラフィ（０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ：０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ ＝ １：０ から６：４まで）で精製して、ＩＫＯ－２６（ｑｕａｎｔ．）をオレンジ色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄｑ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ-Ｈ］^- ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１３Ｏ_５：２６１．０７６３，ｆｏｕｎｄ ２６１．０７５７

【0114】

（１１）４－［｛３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル｝エチニル］―２―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル）フラン－３－カルボアルデヒド（化合物０１）

【0115】

【化20】

【0116】

室温で化合物８（３５２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２１ｍＬ）にアルキン試薬（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４４，２８９５，２０１２）（６９７ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ （１２１ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ （０．４３５ｍＬ，３．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．９ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３日間撹拌した。その反応液に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で分離精製し、化合物０１（２３９ｍｇ，５３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．３９（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３０Ｏ_６ＳｉＮａ：４５３．１７０９， ｆｏｕｎｄ ４５３．１６９６

【0117】

（１２）（Ｅ）－４－［｛３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル｝エチニル］－３－｛ブト－１―エンー１－イル）フラン―２―イル｝（ｔｅｒｔ―ブチル）ジメチルシラン（化合物０２）

【0118】

【化21】

【0119】

－７８℃に冷却したスルフォン試薬ａ（５５０ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３．０ｍＬ）に、０．５Ｍ ＫＨＭＤＳのトルエン溶液（４．８０ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下後、－７８℃で１５分間撹拌した。その反応液に化合物０１（２２０ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．１ｍＬ）をゆっくり滴下し、－７８℃で４０分間撹拌後、０℃に昇温して１５分間撹拌し、さらに室温に昇温後２０分間撹拌した。その後、反応液に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１２ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１）で分離精製し、化合物０２（２３０ｍｇ，９８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．３０（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３６Ｏ_５ＳｉＮａ：４７９．２２３０， ｆｏｕｎｄ ４７９．２２２１

【0120】

（１３）（Ｅ）－４－［｛３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル｝エチニル］－３－｛ブト－１―エンー１－イル）－５―ヒドロキシフラン―２（５Ｈ）―オン（化合物０３）

【0121】

【化22】

【0122】

０℃で化合物０２（２１６ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（６７ｍＬ）に９５％ローズベンガル（６．９ｍｇ，０．００６７５ｍｍｏｌ）を加え、酸素ガス雰囲気下、光照射し１時間撹拌した。その後、反応液を濃縮し、濃縮物をＣＨＣｌ_３（１５ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ×１）で洗浄後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～１．５／１）で分離精製し、化合物０３（１５３ｍｇ，８６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｂｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２４（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２２Ｏ_７Ｎａ：３９７．１２６３， ｆｏｕｎｄ ３９７．１２４４

【0123】

（１４）（Ｅ）－３－［｛３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル｝エチニル］－４－｛ブト－１―エンー１－イル）フラン－２，５―ジオン（ＩＫＯ－２７）

【0124】

【化23】

【0125】

化合物０３（１４２ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３８ｍＬ）にＮａＨＣＯ_３（３２６ｍｇ，３．８８ ｍｍｏｌ）とＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（６９７ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で３時間撹拌した。その原料の消失を確認後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を加えて撹拌後、有機層と水層を分離した。水層をＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～２／１）で分離精製し、ＩＫＯ－２７（１２２ｍｇ，８６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝１６．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２０Ｏ_７Ｎａ：３９５．１１０７， ｆｏｕｎｄ ３９５．１１００

【0126】

（１５）２―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル）－４－（４－メトキシメトキシフェニル）フラン－３－カルボアルデヒド（化合物０５）

【0127】

【化24】

【0128】

ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の化合物８（２０２ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に化合物ｆ（３１７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ錯体（４９．０ｍｇ、０．０６００ｍｏｌ）を加え、更にＫ_２ＣＯ_３（２４９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で、１日攪拌した。反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製して粗精製物０４を得た。これをさらに精製せずに次の反応に使用した。

【0129】

【化25】

【0130】

化合物ａ（３７３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（０．５ｍｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、－７８℃でＫＨＭＤＳ（０．５Ｍのトルエン溶液、３．０５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。－７８℃で１０分間撹拌した後、攪拌している混合物中に粗精製物０４のＴＨＦ溶液（２．５ｍＬ）を滴下し、－７８℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ ｍＬ）を加え、反応を停止させた。得られた２つの層を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）で精製して、黄色の油として化合物０５（９４．３ｍｇ、２工程で４２％）を得た。
Ｒｆ＝０．６９（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．２９（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）

【0131】

（１６）（Ｅ）―３－（ブト－１－エン－１－イル）－５－ヒドロキシ－４－（４―メトキシメトキシ）フェニルフラン－２（５Ｈ）―オン（化合物０６）

【0132】

【化26】

【0133】

０℃で化合物０５（８４．１ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３２ｍＬ）に９５％ローズベンガル（３．６ｍｇ，０．００３３９ｍｍｏｌ）を加え、酸素ガス雰囲気下、光照射し１時間撹拌した。その後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）で分離精製し、化合物０６（５２．０ｍｇ，７９％）を得た。
Ｒｆ＝０．４４（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）

【0134】

（１７）（Ｅ）－３－（ブトー１―エンー１―イル）－４－（４―メトキシメトキシフェニル）フランー２，５―ジオン（化合物０７）

【0135】

【化27】

【0136】

化合物０６（４３．１ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１４．９ｍＬ）にＮａＨＣＯ_３（１８７ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）とＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（３１５ｍｇ，０．７４３ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で３時間撹拌した。その原料の消失を確認後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を加えて撹拌後、有機層と水層を分離した。水層をＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）で１回抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で分離精製し、化合物０７（３４．７ｍｇ，８０％）を得た。
Ｒｆ＝０．６６（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）

【0137】

（１８）（Ｅ）―３－（ブトー１―エンー１―イル）－４－（４―メトキシメトキシフェニル）フランー２，５―ジオン（ＩＫＯ－２９）

【0138】

【化28】

【0139】

９０％ＴＦＡを含むＣＨ_２Ｃｌ_２（９．０ｍｌ）中の化合物０７（２６．０ｍｇ、０．０９０２ｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を加圧下で濃縮して、粗混合物を得た。残留物をＯＤＳクロマトグラフィ（４０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製して、ＩＫＯ－２９（２２．０ ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）をオレンジ色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＦＡＢ（ＮＢＡ ｍａｔｒｉｘ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１３Ｏ_４：２４５．０８１４， ｆｏｕｎｄ ２４５．０８１３

【0140】

（１９）２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－４－（４－ヒドロキシフェニル）フラン－３－カルバルデヒド（化合物４８）

【0141】

【化29】

【0142】

ＤＭＦ（３２．３ｍＬ）中の化合物８（５４３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に化合物ｅ（３３４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ複合体（２６４ｍｇ、０．３３４ｍｏｌ）を加え、更にＢａ（ＯＨ）_２・８Ｈ_２Ｏ（１．４７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ（１６０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製して、化合物４８（３８２ｍｇ、７８％）を褐色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．４０（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２２ＮａＯ_３Ｓｉ：３２５．１２３６， ｆｏｕｎｄ ３２５．１２２６

【0143】

（２０）（Ｅ）－４－｛４－（ブト－１－エン－１－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フラン－３－イル｝フェノール（化合物４５）

【0144】

【化30】

【0145】

化合物ａ（４１７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（１．３５ｍｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍのトルエン溶液、１７．２ｍＬ）をＮ_２雰囲気下－７８℃でゆっくり加えた。－７８℃で１０分間撹拌した後、化合物４８（１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．１ｍＬ）溶液を撹拌混合物に滴下し、－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた２つの層をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。得られた混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製して、化合物４５（５２．０ｍｇ、４８％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．２９（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｄｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＦＡＢ （ＮＭＡ ｍａｔｒｉｘ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２８Ｏ_２Ｓｉ：３２８．１８５９， ｆｏｕｎｄ ３２８．１８６６

【0146】

（２１）（Ｅ）－４－（４－（ブト－１－エン－１－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フラン－３－イル）フェニルスルフロフルオリデート（化合物４６）

【0147】

【化31】

【0148】

化合物４５（３０．８ｍｇ、０．０９３８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４．７ｍＬ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、０℃でＮＥｔ_３（７８．６μｌ）を加え、２０分間撹拌した。撹拌混合物に、イミダゾリルスルフロフルオリデート（１５３．９ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４．７ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。得られた混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をＰＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）で精製して、化合物４６（２４．２ｍｇ、６３％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．３０（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｄｔ，Ｊ ＝１４．３Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｄｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，６．３０，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＦＡＢ（ＮＭＡ ｍａｔｒｉｘ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２７Ｏ_４ＦＳｉＳ：４１０．１３８３， ｆｏｕｎｄ ４１０．１３８４

【0149】

（２２）（Ｅ）－４－（４－（ブト－１－エン－１－イル）－２－ヒドロキシ－５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）フェニルスルフロフルオリデート（化合物５１）

【0150】

【化32】

【0151】

アセトン（１．５７ｍＬ）中の化合物４６（４．５ｍｇ、０．０１１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、９５％ローズベンガル（０．１６７ｍｇ、１．６４μｍｏｌ）を０℃、Ｏ_２雰囲気下で添加し、光照射して１時間攪拌した。得られた混合物を加圧下で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、化合物５１（３．４ｍｇ、９４％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｄｔ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＦＡＢ（ＮＭＡ ｍａｔｒｉｘ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１４Ｏ_６ＦＳ：３２９．０４９５， ｆｏｕｎｄ ３２９．０４９５

【0152】

（２３）（Ｅ）－４－｛４－（ブトー１―エンー１―イル）－２，５－ジオキソー２，５－ジヒドロフラン－３－イル｝フェニル スルフロリデート（ＩＫＯ－３０）

【0153】

【化33】

【0154】

化合物５１（８．０ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．４ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ_３（３２６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（２０．５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を室温、Ｎ_２雰囲気下で加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液：飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液＝１：１（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、ＩＫＯ－３０（９．５ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１３（ｔ，Ｊ＝７． ５Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｄｔ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，７．４５Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｕｌｔｉ， ３Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＦＡＢ（ＮＭＡ ｍａｔｒｉｘ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１２Ｏ_６ＦＳ：３２７．０３３９， ｆｏｕｎｄ ３２７．０３４２

【0155】

（２４）４－｛３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニルエチル｝―２―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル）フラン－３－カルボアルデヒド（化合物２０）

【0156】

【化34】

【0157】

化合物１８（３７９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１７ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボラン（６６２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．４６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（０．３４０ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１００℃に温め、撹拌した。９時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３回）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（４６１ｍｇ、ほぼ純粋な物質として約７８％）を得た。これをさらに精製せずに次の反応に使用した。

【0158】

アセトン／Ｈ_２Ｏ＝１／１（ｖ／ｖ）（１．０ｍＬ）中のアルキルボロン酸ピナコールエステル（２４１ｍｇ、約０．６８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＩＯ_４（５３４ ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＡｃ（１９２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１６時間攪拌した。次に、反応物を濾過して不溶性塩を除去し、濾液を濃縮した。残留物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１９（６３９ｍｇ、ほぼ純粋な物質として９３％）を得た。これをさらに精製せずに次の反応に使用した。

【0159】

トルエン／Ｈ_２Ｏ＝９／１（０．８２ｍＬ）中の化合物８（４１．５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および化合物１９（１７０ｍｇ、約０．６２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（４．６ｍｇ、０．００５９０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５２．１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１２０℃まで温めた。 １６時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１）で精製して、化合物２０（４２．９ｍｇ、８０％）を無色の油として得た。
Ｒｆ＝０．１８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．３８（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，６Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）

【0160】

（２５）（Ｅ）－４－｛３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニルエチル｝－３－｛ブト－１―エンー１－イル）フラン―２―イル｝（ｔｅｒｔ―ブチル）ジメチルシラン（化合物２１）

【0161】

【化35】

【0162】

化合物ａ（９２．６ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ ＫＨＭＤＳのトルエン（０．７８３ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）溶液をＮ_２雰囲気下、－７８℃でゆっくりと加えた。－７８℃で１５分間撹拌した後、化合物２０（４１．１ｍｇ、０．０９４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液を混合物に滴下し、－７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物を５０分間かけて徐々に室温まで温め、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製して、化合物２１（３８．３ｍｇ、８８％）を黄色の油として得た。
Ｒｆ＝０．３３（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．２７（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）

【0163】

（２６）（Ｅ）－４－｛３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニルエチル｝－３－｛ブト－１―エンー１－イル）－５―ヒドロキシフラン―２（５Ｈ）―オン（化合物２２）

【0164】

【化36】

【0165】

０℃で化合物２１（３６．８ ｍｇ，０．０７９９ ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１１．４ｍＬ）に９５％ ローズベンガル（１．２ｍｇ，０．００１１４ｍｍｏｌ）を加え、酸素ガス雰囲気下、光照射し４５分間撹拌した。その後、反応液を濃縮し、得られた濃縮物をＣＨＣｌ_３（１５ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ×１回）で洗浄後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で分離精製し、化合物２２（２９．０ ｍｇ， ９６％）を得た。
Ｒｆ＝０．３１（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．９１（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，４Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）

【0166】

（２７）（Ｅ）－３－｛３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニルエチル｝－４－｛ブト－１―エンー１－イル）フラン－２，５―ジオン（ＩＫＯ－３１）

【0167】

【化37】

【0168】

化合物２２（２７．２ｍｇ，０．０７１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７．２ｍＬ）にＮａＨＣＯ_３（８１．２ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）とＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１８４ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で２１時間撹拌した。原料の消失を確認後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）と飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５ｍＬ）を順次加え、よく撹拌後、有機層と水層を分離した。水層をＣＨＣｌ_３（１５ｍＬ×２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～２／１）で分離精製し、ＩＫＯ－３１（２０．２ｍｇ， ７５％）を得た。
Ｒｆ＝０．５２（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｓ，４Ｈ），５．８８（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）

【0169】

（２８）（Ｚ）－２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３－（ジメチルカーバモイル）ヘプト－２－エノイック アシッド ジメチルアンモニウム ソルト（ＩＫＯ－３２）

【0170】

【化38】

【0171】

ＩＫＯ－２６（９．０ｍｇ，３４．０μｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１．７ｍＬ）に１０％Ｍｅ_２ＮＨのＴＨＦ溶液（３０．０μＬ，４４．３μｍｏｌ）を加え、０℃で５分間撹拌後、反応液を減圧下で濃縮することで、ＩＫＯ－３２（１２．４ｍｇ， ｑｕａｎｔ．）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ， ３Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－：２６１．１（ＩＫＯ－２６として観察）

【0172】

（２９）２－ブチル－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）マレイック アシッド ソジウム ソルト（ＩＫＯ－３３）

【0173】

【化39】

【0174】

ＩＫＯ－２６（１．５ｍｇ，５．７０μｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（０．１１４ｍＬ）に０．１ Ｍ ＮａＨＣＯ_３水溶液（０．１１４ｍＬ，０．０１１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＨ_２Ｏに溶解した。不溶物である未反応のＩＫＯ－２６を濾過により取り除き、濾液を濃縮することで、ＩＫＯ－３３（１．９ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：０．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１３Ｏ_５：２６１．０７６３， ｆｏｕｎｄ ２６１．０８７３（ＩＫＯ－２６として観察）

【0175】

（３０）（Ｅ）－４－｛３，４－ビス（メトキシメトキシ）スチリル｝―２―（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル）フラン－３－カルボアルデヒド（化合物１５）

【0176】

【化40】

【0177】

アセトン／Ｈ_２Ｏ＝１／１（ｖ／ｖ）（８．３ｍＬ）中のビニルボロン酸ピナコールエステル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；４４：２８９５（２０１２））（１．８３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＩＯ_４（４．０３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）及びＮＨ _４ＯＡｃ（１．４５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２３時間撹拌した。次に、反応物を濾過して不溶性塩を除去し、濾液を濃縮した。残留物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１４（１．４３ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。

【0178】

トルエン／Ｈ_２Ｏ＝９／１（７．０ｍＬ）中の化合物８（３５９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および化合物１４（１．４３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（３３．２ｍｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４４３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１２０℃まで温めた。１６時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた二層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～６／１）で精製して、化合物１５（３４３ｍｇ、７４％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．４０（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．２５－７．２８（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３２Ｏ_６ＳｉＮａ：４５５．１８６６， ｆｏｕｎｄ ４５５．１８６７

【0179】

（３１）［４－｛（Ｅ）－３，４－ビス（メトキシメトキシ）スチリル｝－３－｛（Ｅ）－ブト－１－エン－１－イル｝フラン－２－イル］（ｔｅｒｔ―ブチル）ジメチルシラン（化合物１６）

【0180】

【化41】

【0181】

ＴＨＦ（１．７５ｍＬ）中の化合物ａ（７５２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）とＤＭＰＵ（０．７５ｍｌ）の溶液に、０．５Ｍ ＫＨＭＤＳのトルエン（６．５５ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）溶液をＮ_２雰囲気下、－７８℃でゆっくりと加えた。－７８℃で２５分間撹拌した後、化合物１５（３２２ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を混合物に滴下し、－７８℃で４０分間撹拌した。反応混合物を３０分かけて徐々に室温まで温め、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１）で精製して、化合物１６（２９８ｍｇ、８７％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．２７（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３８Ｏ_５ＳｉＮａ：４８１．２３８６， ｆｏｕｎｄ ４８１．２３７１

【0182】

（３２）４－｛（Ｅ）－３，４－ビス（メトキシメトキシ）スチリル｝－３－｛（Ｅ）－ブト－１－エン－１－イル｝－５－ヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オン（１７）

【0183】

【化42】

【0184】

化合物１６（２１６ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１／１ｖ／ｖ）溶液（１７ｍＬ）に２－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｒｏｐｅｎｅ（０．９３ｍＬ，８．７４ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌＯ_２（７９１ｍｇ，８．７４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（１．３６ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間５０分間撹拌した。その後、生成物を反応混合物からＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／２）で分離精製し、化合物１７（３２．０ｍｇ，１９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２４Ｏ_７Ｎａ：３９９．１４２０， ｆｏｕｎｄ ３９９．１４１９

【0185】

（３３）３－｛（Ｅ）－３，４－ビス（メトキシメトキシ）スチリル｝－４－｛（Ｅ）－ブトー１－エン－１－イル｝フラン－２，５－ジオン（ＩＫＯ－３４）

【0186】

【化43】

【0187】

化合物１７（３０．０ｍｇ，０．０７９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８．０ｍＬ）にＮａＨＣＯ_３（９０．７ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）とＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（２０３ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１６時間撹拌した。原料の消失を確認後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）と飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５ｍＬ）を順次加え、よく撹拌後、有機層と水層を分離した。水層をＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ×２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）で分離精製し、ＩＫＯ－３４（１９．５ｍｇ，６５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．３０（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２２Ｏ_７Ｎａ：３９７．１２６３，ｆｏｕｎｄ ３９７．１２６３

【0188】

（３４）３－｛（Ｅ）－ブトー１－エン－１－イル｝－４－｛（Ｅ）－３，４－ジヒドロキシスチリル｝フラン－２，５－ジオン（ＩＫＯ－３５）

【0189】

【化44】

【0190】

プラスチック製丸底フラスコを用いてＩＫＯ－３４（１７．５ｍｇ，０．０４６７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（４．７ｍＬ）に７０％ＨＦ・Ｐｙ溶液（０．１６７ｍＬ，６．４３ｍｍｏｌ）を加え、さらにガラスウール（約５０ｍｇ）加え、室温で２０時間撹拌した。その原料の消失を確認後、反応液にＨ_２Ｏ（０．０６ｍＬ）を加えて濃縮後、粗生成物をＯＤＳカラムクロマトグラフィ（４０％ＭｅＣＮ水溶液）で分離精製し、ＩＫＯ－３５（１１．２ｍｇ，８４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｂｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１３Ｏ_５：２８５．０７６３，ｆｏｕｎｄ ２８５．０７５１

【0191】

（３５）（Ｅ）－３－（ブト－１―エンー１－イル）－４－｛（３，４－ジヒドロキシフェニル）エチニル｝フラン－２，５―ジオン（ＩＫＯ－３６）

【0192】

【化45】

【0193】

プラスチック製丸底フラスコを用いてＩＫＯ－２７（２５．８ｍｇ，０．０６９３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（７．０ｍＬ）に７０％ＨＦ・Ｐｙ溶液（０．１０ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ）を加え、さらにガラスウール（約４４ｍｇ）加え、室温で２６時間撹拌した。その原料の消失を確認後、反応液にＨ_２Ｏ（０．０６ｍＬ）を加えて濃縮後、粗生成物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（４０％ＭｅＣＮ水溶液）で分離精製し、ＩＫＯ－３６（８．３ｍｇ，４２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｂｓ，１Ｈ），５．７５（ｂｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１１Ｏ_５：２８３．０６０７，ｆｏｕｎｄ ２８３．０５９４

【0194】

（３６）（Ｚ）－［４－｛３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル｝－３－｛ヘプト－１―エンー１－イル）フラン―２―イル｝］（ｔｅｒｔ―ブチル）ジメチルシラン（化合物１１）

【0195】

【化46】

【0196】

－７８^ｏＣでヘキシルフォスフォニウムブロミド（２１５ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．９ｍＬ）に１．５７Ｍｎ－ＢｕＬｉヘキサン溶液（０．３２１ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下後、－７８^ｏＣで５分間撹拌し、０℃に昇温後、さらに１０分間撹拌した。その溶液を再度－７８^ｏＣに冷却後、化合物３３（６８．３ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を滴下後、０℃に昇温し１５分間撹拌し、さらに室温に昇温後２０分間撹拌した。その後、反応液に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１）で分離精製し、約２：１の幾何異性体混合物として化合物１１（６５．７ｍｇ，８２％）を得た。
Ｒｆ＝０．４３（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．２５（ｓ，４Ｈ），０．２９（ｓ，２Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９６－１．３７（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，ｔｏｔａｌ４Ｈ），１．６４，２．０５（ｍ，ｔｏｔａｌ２Ｈ），３．５１，３．５１，３．５２，３．５４（ｓ，ｔｏｔａｌ６Ｈ），５．２２，５．２３，５．２５（ｓ，ｔｏｔａｌ４Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．５４，７．６７（ｓ，ｔｏｔａｌ１Ｈ）

【0197】

（３７）４－｛３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル｝－３－ヘプチルフラン―２―イル（ｔｅｒｔ―ブチル）ジメチルシラン（化合物１２）

【0198】

【化47】

【0199】

化合物１１（２５．４ｍｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．１ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｗｔ％、５．１ｍｇ）を室温で加えた。次に、得られた懸濁液を１気圧のＨ_２雰囲気でパージした。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物１２（２５．５ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を無色の油として得た。この生成物はさらに精製することなく次の反応に使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．２９（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．３６（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，１０Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：－５．３（２Ｃ），１４．２，１７．７，２２．７，２４．８，２６．７（３Ｃ），２９．０，３０．０，３１．６，３１．９，５６．３，５６．４，９５．６，９５．６，１１６．７，１１６．８，１２２．４，１２６．７，１２８．２，１３５．８，１４３．９，１４６．２，１４７．２，１５４．３

【0200】

（３８）４－｛３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル｝－３－ヘプチル－５－ヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オン（化合物１３）

【0201】

【化48】

【0202】

０℃で化合物０９（２３．９ｍｇ，０．０５０１ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（７．２ｍＬ）に９５％ローズベンガル（０．７３ｍｇ，０．０００７２ｍｍｏｌ）を加え、酸素ガス雰囲気下、光照射し４０分間撹拌した。その後、反応液を濃縮し、濃縮物をＣＨＣｌ_３（１５ｍＬ）に溶解し、水で（１０ｍＬ×１回）洗浄後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／２）で分離精製し、化合物１３（９．２ｍｇ，４６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．４１（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，９Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_３０Ｏ_７Ｎａ：４１７．１８８９，ｆｏｕｎｄ ４１７．１８７９

【0203】

（３９）３－｛３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル｝－４－ヘプチルフラン－２，５－ジオン（ＩＫＯ－３７）

【0204】

【化49】

【0205】

化合物１３（３４．７ｍｇ，０．０８８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８．８ｍＬ）にＮａＨＣＯ_３（１００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）とＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（２２４ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で３０分間撹拌した。原料の消失を確認後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）と飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５ｍＬ）を順次加え、よく撹拌後、有機層と水層を分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）で分離精製し、ＩＫＯ－３７（７４．７ｍｇ，８５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３６－１．４７（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，６Ｈ），１５２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２８Ｏ_７Ｎａ：４１５．１７３３，ｆｏｕｎｄ ４１５．１７２９

【0206】

（４０）３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－４－ヘプチルフラン－２，５－ジオン（ＩＫＯ－３８）

【0207】

【化50】

【0208】

９０％ＴＦＡを含むＣＨ_２Ｃｌ_２（０．７ｍｌ）中の化合物０７（２６．３ｍｇ、０．０６７０ｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を加圧下で濃縮して、粗混合物を得た。残留物をＯＤＳクロマトグラフィ（４０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製して、ＩＫＯ－３８（１４．９ｍｇ、７３％）をオレンジ色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．３４（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，６Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｂｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１９Ｏ_５：３０３．１２３３，ｆｏｕｎｄ ３０３．１２１９

【0209】

（４１）（Ｚ）－２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３－（モルホリルカーバモイル）ヘプト－２－エノイック アシッド モルホリニウム ソルト（ＩＫＯ－４０）

【0210】

【化51】

【0211】

ＩＫＯ－２６（２．９ｍｇ，１１．０μｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（０．５５ｍＬ）に０．１Ｍ ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅのＣＨ_２Ｃｌ_２（２２．０μＬ，２２．０μｍｏｌ）溶液を加え、０℃で５分間撹拌後、反応液を減圧下で濃縮することで、ＩＫＯ－４０（５．４ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ．２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｍ．６Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－：２６１．１（ＩＫＯ－２６として観察）

【0212】

（４２）（Ｚ）－２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３－｛メチル（２－メチルアミノ）エチルカーバモイル｝ヘプト－２－エノイック アシッド （ＩＫＯ－４１）

【0213】

【化52】

【0214】

ＩＫＯ－２６（１．７ｍｇ，６．５０μｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（０．０６５ｍＬ）に０．１Ｍ Ｎ，Ｎ’－ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（６．５０μＬ，６．５０μｍｏｌ）加え、０℃で５分間撹拌後、１５分かけて徐々に室温まで昇温した。その後、反応液を減圧下で濃縮することで、ＩＫＯ－４１（２．４ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ．２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．６６，２．７７（ｓ，ｔｏｔａｌ３Ｈ），２．９１，３．０４（ｓ，ｔｏｔａｌ３Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５０，３．７１（ｂｒｏａｄｍ，ｔｏｔａｌ２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－：２６１．１（ＩＫＯ－２６として観察）

【0215】

（４３）（Ｚ）－２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３－（イソプロピルメチルカーバモイル）ヘプト－２－エノイック アシッド イソプロピルメチルアンモニウム ソルト（ＩＫＯ－４２）

【0216】

【化53】

【0217】

ＩＫＯ－２６（２．６ｍｇ，９．９０μｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１．０ｍＬ）にＮ－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（１０．０μＬ，９５．７μｍｏｌ）加え、０℃で５分間撹拌後、反応液を減圧下で濃縮することで、ＩＫＯ－４２（４．２ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：０．８２，０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ｔｏｔａｌ３Ｈ），０．９３，１．４０（ｍ，ｔｏｔａｌ４Ｈ），１．０７，１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ｔｏｔａｌ１２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．７１，２．８４（ｓ，ｔｏｔａｌ３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），４．２１，４．５４（ｍ，ｔｏｔａｌ１Ｈ），６．７６－６．７９（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，１Ｈ），６．８４－６．８６（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，１Ｈ），６．９１－６．９３（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，１Ｈ）
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－：２６１．１（ＩＫＯ－２６として観察）

【0218】

（４４）４－シクロヘキシルメチル－２－（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル）フラン－３－カーボアルデヒド（化合物０８）

【0219】

【化54】

【0220】

トルエン／Ｈ_２Ｏ＝９／１（２．１ｍＬ）中の化合物８（１０６ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）および化合物ｇ（１３５ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（９．８ｍｇ、０．０１２６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３１ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）をを室温で添加し、混合物を１２０℃に温めた。２０時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。得られた二層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／１）で精製して、化合物０８（８１．３ｍｇ、８４％）を無色の油として得た。
Ｒｆ＝０．４７（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１２／１）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．３７（ｓ，６Ｈ），０．８７－０．９５（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．１０－１．２７（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，３Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７４（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，５Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）

【0221】

（４５）（Ｅ）－３－（ブト－１－エン－１－イル）－４－シクロヘキシルメチルフラン－２－イル（ｔｅｒｔ―ブチル）ジメチルシラン（化合物０９）

【0222】

【化55】

【0223】

化合物ａ（２６７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）とＤＭＰＵ（０．２７ｍｌ）のＴＨＦ（０．９ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍのトルエン溶液、２．３３ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、－７８℃でゆっくり加えた。－７８℃で１０分間攪拌した後、化合物３３（８１．３ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液を攪拌した混合物に滴下し、－７８℃で１０分間攪拌した。反応混合物を５０分かけて徐々に室温まで温め、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（１００％ヘキサン）で精製して、化合物０９（６８．１ｍｇ、７７％）を黄色の油として得た。
Ｒｆ＝０．７７（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１２／１）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．２６（ｓ，６Ｈ），０．８８－０．９４（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－１．２６（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，３Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．７６（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，５Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）

【0224】

（４６）３－（ブト－１－エン－１－イル）－４－シクロヘキシルメチル－５－ヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オン（化合物１０）

【0225】

【化56】

【0226】

０℃で化合物０９（６８．１ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２９ｍＬ）に９５％ローズベンガル（３．０ｍｇ，０．００２９３ｍｍｏｌ）を加え、酸素ガス雰囲気下、光照射し５５分間撹拌した。その後、反応液を濃縮し、濃縮物をＣＨＣｌ_３（１５ｍＬ）に溶解して、水で（１０ｍＬ×１回）洗浄後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８／１～４／１）で分離精製し、化合物１０（４３．７ｍｇ，８５％）を得た。
Ｒｆ＝０．２９（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．８８－０．９８（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４－１．３０（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，３Ｈ），１．５７－１．７７（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，６Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）

【0227】

（４７）３－（ブトー１－エン－１－イル）－４－シクロヘキシルメチルフラン－２，５－ジオン（ＩＫＯ－４３）

【0228】

【化57】

【0229】

化合物１０（４１．８ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１７．０ｍＬ）にＮａＨＣＯ_３（１５０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）とＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（３０７ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１時間撹拌した。原料の消失を確認後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。有機層を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）で分離精製し、ＩＫＯ－４３（３８．６ｍｇ，９３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．９５－１．０３（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－１．２７（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，３Ｈ），１．６１－１．７４（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，６Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＦＡＢ（ＮＭＡ ｍａｔｒｉｘ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２１Ｏ_３：２４９．１４９１，ｆｏｕｎｄ ２４９．１５０１

【0230】

（４８）（Ｚ）－２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３－（ジエチルカーバモイル）ヘプト－２－エノイック アシッド ジエチルアンモニウム ソルト（ＩＫＯ－４４）

【0231】

【化58】

【0232】

ＩＫＯ－２６（３．０ｍｇ，１１．０μｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１．１ｍＬ）にｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（１０．０μＬ，９６．０μｍｏｌ）加え、０℃で５分間撹拌後、反応液を減圧下で濃縮することで、ＩＫＯ－４４（５．０ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－：２６１．１（ＩＫＯ－２６として観察）

【0233】

（４９）（Ｚ）－２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３－（ピペリジルカーバモイル）ヘプト－２－エノイック アシッド ピペリジニウム ソルト（ＩＫＯ－４５）

【0234】

【化59】

【0235】

ＩＫＯ－２６（２．６ｍｇ，９．９１μｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（０．９９ｍＬ）にｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（１０．０μＬ，１０１μｍｏｌ）加え、０℃で５分間撹拌後、１０分かけて徐々に室温まで昇温した。その後、反応液を減圧下で濃縮することで、ＩＫＯ－４５（４．３ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．７７（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，１６Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－：２６１．１（ＩＫＯ－２６として観察）

【0236】

（５０）（３－（４－（ベンジルオキシ）ブト－１－エン－１－イル）－４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）フラン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（化合物１８）

【0237】

【化60】

【0238】

化合物１７（１０．９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８２．５ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ ＫＨＭＤＳのトルエン（２２．２ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）溶液をＮ_２雰囲気下、－７８℃でゆっくりと加えた。－７８℃で１時間撹拌した後、混合物を０℃まで温め、１０分間撹拌し、その後再び－７８℃まで冷却した。得られた混合物に、化合物１１（１．５０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。－７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、化合物１８（１．４０ｇ、７０％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ） ｆｏｒ Ｚ－ｉｓｏｍｅｒ：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．２４（ｓ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_４２Ｏ_６ＳｉＮａ：５６１．２６４８，ｆｏｕｎｄ ５６１．２６４０

【0239】

（５１）４－（４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フラン－３－イル）ブタン－１－オール（化合物１９）

【0240】

【化61】

【0241】

１％ ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）中の化合物１８（１．２０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１０％ Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。室温、Ｈ_２雰囲気下で１日間攪拌した後、反応混合物をセライトパッドを通過させて濾過し、Ｐｄ／Ｃを除去した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、化合物１９（０．９７ｇ、９６％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．２９（ｓ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３８Ｏ_６ＳｉＮａ：４７３．２３３５，ｆｏｕｎｄ ４７３．２３２６

【0242】

（５２）（３－（４－アジドブチル）－４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）フラン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（化合物２０）

【0243】

【化62】

【0244】

ＰＰｈ_３（０．６７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（０．５２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ_２雰囲気下で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応液に化合物１９（０．８８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を滴下し、０℃で２時間撹拌した。次に、ＤＰＰＡ（１．３当量）を混合物に加え、反応物を０℃でさらに１時間撹拌し、次にＴＨＦ（６．０ｍＬ）で希釈し、加圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、化合物２０（０．９２ｇ、９８％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．２９（ｓ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５ＳｉＮａ：４９８．２４００，ｆｏｕｎｄ ４９８．３４８５

【0245】

（５３）４－（４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フラン－３－イル）ブタン－１－アミン（化合物２１）

【0246】

【化63】

【0247】

２．０Ｍ ＬＡＨのＥｔ_２Ｏ（０．１６６ｍＬ、０．３３１ｍｍｏｌ）溶液に、化合物２０（０．１０５ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（１．１１ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下、－７８℃で加え、３時間撹拌した。反応混合物を０℃まで温め、さらに１時間撹拌し、Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ（１．０ｇ）を加えて反応を停止させた。混合物を濾過して固体物質を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１からＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、化合物２１（４２．７ｍｇ、４３％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ．Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｂｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｓ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_４０ＮＯ_５Ｓｉ：４５０．２６７６，ｆｏｕｎｄ ４５０．２６９２

【0248】

（５４）ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フラン－３－イル）ブチル）カルバメート（化合物２２）

【0249】

【化64】

【0250】

化合物２１（２２２ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１５０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１１８ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３時間撹拌した後、反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させた。（１０ｍＬ）。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ ×３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：１～４：１）で精製して、化合物２２（２５８ｍｇ、９５％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３５（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_４７ＮＯ_７ＳｉＮａ：５７２．３０２０，ｆｏｕｎｄ ５７２．３００６

【0251】

（５５）ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ブチル）カルバメート（化合物２４）

【0252】

【化65】

【0253】

アセトン（４．５ｍＬ）中の化合物２２（２４．７ｍｇ、０．０４４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ローズベンガル（１．０ｍｇ、０．９８３μｍｏｌ）を、－１０℃、Ｏ_２雰囲気下で加え、攪拌しながら２時間光照射した。得られた混合物を加圧下で濃縮し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ×２回）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をＰＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、化合物２４（１６．５ｍｇ、７９％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｂｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｂｓ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３３ＮＯ_９Ｎａ：４９０．２０５３，ｆｏｕｎｄ ４９０．２０４１

【0254】

（５６）ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ブチル）カルバメート（ＴＡＯ－０６）

【0255】

【化66】

【0256】

化合物２４（２１．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ_３（７．６ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（８６．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を室温、Ｎ_２雰囲気下で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物にＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた二層を分離し、水相をＣＨＣｌ_３（５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、ＴＡＯ－０６（１８．６ｍｇ、８９％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３１ＮＯ_９Ｎａ：４８８．１８９７，ｆｏｕｎｄ ４８８．１８９２

【0257】

（５７）３－（ブチルアミン－４－イル）－４－（３，４－ジヒドロキシフェニル）フラン－２，５－ジオン と （Ｚ）－２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２－オキオアゼパン－３－イリデン）アセティック アシッド の混合物（ＴＡＯ－０３）

【0258】

【化67】

【0259】

９０％ＴＦＡを含有するＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０１Ｍ）中のＴＡＯ－０６（４．３ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を加圧下で濃縮してＴＡＯ－０３を得、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0260】

（５８）（Ｚ）－２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２－オキオアゼパン－３－イリデン）アセティック アシッド（ＴＡＯ－０１）

【0261】

【化68】

【0262】

Ｈ_２Ｏ（０．８１ｍｌ）中のＮＨ_３水溶液を含むＴＡＯ－０３の溶液を、室温で５分間撹拌した。反応混合物を加圧下で濃縮して、粗混合物を得た。残留物をＯＤＳクロマトグラフィ（８０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ～１００％ＭｅＣＮ）で精製して、ＴＡＯ－０１（２．０ｍｇ、７８％）を褐色油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７１（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，２Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１４ＮＯ_５：２７６．０８７２，ｆｏｕｎｄ ２７６．０８８０

【0263】

（５９）（３－（３－（ベンジルオキシ）プロプ－１－エン－１－イル）－４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）フラン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（化合物２８）

【0264】

【化69】

【0265】

化合物２７（７．４０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０９ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ ＫＨＭＤＳのトルエン（３１．０ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）溶液を－７８℃、Ｎ_２雰囲気下でゆっくり加えた。－７８℃で１時間撹拌した後、０℃まで加温した。１０分間撹拌した後、混合物を再び－７８℃まで冷却した。得られた混合物に、化合物１１（２．１０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１３０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた二層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製して、化合物２８（１．９７ｇ、７２％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）ｆｏｒＺ－ｉｓｏｍｅｒ：７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１０（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，７Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．３１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ．６Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_４０Ｏ_６ＳｉＮａ：５４７．２４９２ ｆｏｕｎｄ ５４７．２４８２

【0266】

（６０）３－（４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フラン－３－イル）プロパン－１－オール（化合物２９）

【0267】

【化70】

【0268】

ＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）中の化合物２８（１．０７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ_２雰囲気下、室温で１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３３ｇ）およびＡｃＯＨ（０．３６６ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１日撹拌した後、反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、化合物２９（０．６３３ｇ、７１％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．２９（ｓ．６Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３６ＮａＯ_６Ｓｉ：４５９．２１７９，ｆｏｕｎｄ ４５９．２１７９

【0269】

（６１）（３－（３－アジドプロピル）－４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）フラン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（化合物３０）

【0270】

【化71】

【0271】

ＰＰｈ_３（０．６５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（０．４２ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ_２雰囲気下で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、化合物２９（０．８２７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液を滴下し、０℃で１時間撹拌した。次に、ＤＰＰＡ（０．５３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦで希釈し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、化合物３０（０．８７４ｇ、ｑｕａｎｔ．）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．３１（ｓ．６Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５ＳｉＮａ：４８４．２２４４，ｆｏｕｎｄ ４８４．２２３０

【0272】

（６２）３－（４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フラン－３－イル）プロパン－１－アミン（化合物３１）

【0273】

【化72】

【0274】

２．０Ｍ ＬＡＨのＥｔ_２Ｏ（１．４３ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）溶液に、化合物３０のＥｔ_２Ｏ（９．５ｍＬ）溶液を－７８℃、Ｎ_２雰囲気下で加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を０℃まで加温し、さらに３時間撹拌し、Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ（３．０ｇ）を加えて反応を停止させた。次に、反応混合物を濾過して固体物質を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／３）で精製して、化合物３１（０．６００ｇ、７２％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５８（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，４Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．２９（ｓ．６Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３８ＮＯ_５Ｓｉ：４３６．２５１９，ｆｏｕｎｄ ４３６．２５１２

【0275】

（６３）ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フラン－３－イル）プロピル）カルバメート（化合物３２）

【0276】

【化73】

【0277】

化合物３１（０．６００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．４２０ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．７ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（３３０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応液に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、化合物３２（６２９ｍｇ、８５％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，４Ｈ），４．４４（ｂｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ．９Ｈ），０．２９（ｓ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_４５ＮＯ_７ＳｉＮａ：５５８．２８６３，ｆｏｕｎｄ ５５８．２８５５

【0278】

（６４）ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）プロピル）カルバメート（化合物３４）

【0279】

【化74】

【0280】

アセトン（９．５ｍＬ）中の化合物３２（３０．０ｍｇ、０．０５７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｏ_２雰囲気下、－１０℃でローズベンガル（０．８３ｍｇ、０．８１５μｍｏｌ）を加え、攪拌しながら２時間光照射した。得られた混合物を加圧下で濃縮し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ×２回）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をＰＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、化合物２４（１２．５ｍｇ、４８％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｓ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｂｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．００（ｂｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_３１ＮＮａＯ_９：４７６．１８９７，ｆｏｕｎｄ ４７６．１９０２

【0281】

（６５）ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）プロピル）カルバメート（ＴＡＯ－０５）

【0282】

【化75】

【0283】

化合物３４（９２．８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．４ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ_３（３４．０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（４００ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、室温で加えた。１時間撹拌した後、反応液にＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた２層を分離し、水相をＣＨＣｌ_３（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、ＴＡＯ－０５（９２．７ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｂｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２９ＮＯ_９Ｎａ：４７４．１７４０，ｆｏｕｎｄ ４７４．１７５１

【0284】

（６６）３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）―４－（プロピルアミン－３－イル）フラン－２，５－ジオン と （Ｚ）－２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２－オキソピペリジン－３－イリデン）アセティック アシッド の混合物（ＴＡＯ－０４）

【0285】

【化76】

【0286】

９０％ＴＦＡを含有するＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍｌ）中のＴＡＯ－０５（６．７ｍｇ、１４．８μｍｏｌ）の溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を加圧下で濃縮してＴＡＯ－０４を得、これを精製することなく次の反応に使用した。

【0287】

（６７）（Ｚ）－２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２－オキソピペリジン－３－イリデン）アセティック アシッド（ＴＡＯ－０２）

【0288】

【化77】

【0289】

Ｈ_２Ｏ（０．１ｍｌ）中のＮＨ_３水溶液を含む粗製ＴＡＯ－０４（約１４．８μｍｏｌ）の溶液を室温で５分間撹拌した。反応混合物を加圧下で濃縮して、粗混合物を得た。残留物をＯＤＳクロマトグラフィ（８０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ～１００％ＭｅＣＮ）で精製して、ＴＡＯ－０２（３．９ｍｇ、１４．８μｍｏｌ）を褐色油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１２ＮＯ_５：２６２．０７１６，ｆｏｕｎｄ ２６２．０７１０

【0290】

（６８）［３－（７－ベンジルオキシペント－１－エン－１－イル）－４－｛３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル｝フラン－２－イル］（ｔｅｒｔ―ブチル）ジメチルシラン（化合物３８）

【0291】

【化78】

【0292】

化合物３７（６．２０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ ＫＨＭＤＳのトルエン溶液（２４．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を－７８℃、Ｎ_２雰囲気下でゆっくり加えた。－７８℃で１時間撹拌した後、混合物を０℃まで加温し、０℃で１０分間撹拌し、再び－７８℃まで冷却した。化合物３３（１．６２ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を混合物に滴下し、得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌した。次に、反応液に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた二層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製して、化合物３８（１．２４ｇ、５５％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）ｆｏｒＺ－ｉｓｏｍｅｒ：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，５Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．２５（ｓ，６Ｈ）．
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３４Ｈ_４８ＮａＯ_６Ｓｉ：６０３．３１１８，ｆｏｕｎｄ ６０３．３１０３

【0293】

（６９）７－（４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フラン－３－イル）ヘプタン－１－オール（化合物３９）

【0294】

【化79】

【0295】

ＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）中の化合物３８（１．２４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）およびＡｃＯＨ（０．４０ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を室温、Ｈ_２雰囲気下で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、化合物３９（１．０２ｇ、９４％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２２（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．２９（ｓ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_４４Ｏ_６ＳｉＮａ：５１５．２８０５，ｆｏｕｎｄ ５１５．２７９５

【0296】

（７０）（３－（７－アジドヘプチル）－４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）フラン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（化合物４０）

【0297】

【化80】

【0298】

ＰＰｈ_３（６８２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（０．５２０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ_２雰囲気下で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、化合物３９（８７３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ）溶液を０℃で１時間滴下した。次に、ＤＰＰＡ（０．５６０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦで希釈し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、化合物４０（１．０３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２３（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．２９（ｓ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_５ＳｉＮａ：５４０．２８７０，ｆｏｕｎｄ ５４０．２８５４

【0299】

（７１）ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フラン－３－イル）ヘプチル）カルバメート（化合物４１）

【0300】

【化81】

【0301】

Ｅｔ_２Ｏ（１．５０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）に加えた、２．０Ｍ ＬＡＨのＥｔ_２Ｏ（１．５当量）溶液に、化合物４０（１．０３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（８．５０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、－７８℃で添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を０℃まで温め、２．５時間撹拌し、Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ（５ｇ）を加えて反応を停止させた。次に、反応混合物を濾過して固体物質を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物のＴＨＦ（１４．３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．４４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（０．４００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製して、化合物４１（５３２ｍｇ、２工程で６３％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｂｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３２Ｈ_５３ＮＯ_７ＳｉＮａ：６１４．３４８９，ｆｏｕｎｄ ６１４．３４７４

【0302】

（７２）ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ヘプチル）カルバメート（化合物４２）

【0303】

【化82】

【0304】

アセトン（１５０ｍＬ）中の化合物４１（５３２ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ローズベンガル（１３．２ｍｇ）を－１０℃、Ｏ_２雰囲気下で添加し、光照射して３０分間攪拌した。得られた混合物を加圧下で濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製して、化合物４２（４９２ｍｇ、８８％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４１（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，１０Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２７（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ．３Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３２Ｈ_５３ＮＯ_９ＳｉＮａ：６４６．３３８７，ｆｏｕｎｄ ６４６．３３９３

【0305】

（７３）ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ヘプチル）カルバメート（化合物４３）

【0306】

【化83】

【0307】

ＴＨＦ（６．４ｍＬ）中の化合物４２（０．４００ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１．０Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（０．６４１ｍＬ、０．６４１ｍｍｏｌ）溶液を－５０℃、Ｎ_２雰囲気下で加えた。１０分間撹拌した後、反応混合物に飽和１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ×１回）およびブライン（２０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、加圧下で濃縮して、生成物（３２１ｍｇ、９８％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｂｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４７－１．４３（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３９－１．２８（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３９ＮＯ_９Ｎａ：５３２．２５２３，ｆｏｕｎｄ ５３２．２５１７

【0308】

（７４）ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４－（３，４－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）－２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ヘプチル）カルバメート（ＴＡＯ－０７）

【0309】

【化84】

【0310】

ＤＣＭ（６２．９ｍＬ）中の４３（３２０．５ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．２０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２雰囲気下で加えた。１時間撹拌した後、反応をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた二層を分離し、水相をＣＨＣｌ３（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、ＴＡＯ－０７（２８７ｍｇ、９０％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３７（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，１３Ｈ），１．３６－１．２４（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，４Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３７ＮＯ_９Ｎａ： ５３０．２３６６， ｆｏｕｎｄ ５３０．２３５２

【0311】

（７５）３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－４－（ヘプチルアミン－７－イル）フラン－２，５－ジオン と （Ｚ）－２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２－オキオアゼカン－３－イリデン）アセティック アシッド の混合物（ＴＡＯ－０８）

【0312】

【化85】

【0313】

９０％ＴＦＡを含有するＣＨ_２Ｃｌ_２（９．０ｍｌ）中のＴＡＯ－０７（４２．０ｍｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を加圧下で濃縮してＴＡＯ－０８を得、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0314】

（７６）（Ｚ）－２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２－オキオアゼカン－３－イリデン）アセティック アシッド（ＴＡＯ－０９）

【0315】

【化86】

【0316】

ＴＡＯ－０８粗生成物（約０．０８２７ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ_３Ｎ（５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を室温で加えた。室温で５分間撹拌した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＯＤＳクロマトグラフィ（８０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ～１００％ＭｅＣＮ）で精製して、ＴＡＯ－０９（２６．３ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を茶色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１２（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，８Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２０ＮＯ_５：３１８．１３４２，ｆｏｕｎｄ ３１８．１３３１

【0317】

（７７）（Ｚ）－２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２－オキオアゼカン－３－イリデン）アセティック アシッド ナトリウム ソルト（ＴＡＯ－０１０）

【0318】

【化87】

【0319】

ＴＡＯ－０９（２．２ｍｇ、０．００６９０ｍｍｏｌ）を０．０１Ｍ ＮａＨＣＯ_３のＨ_２Ｏ（０．６９０ｍＬ、０．００６９０ｍｍｏｌ）溶液に溶解し、混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮して、褐色の油としてＴＡＯ－０１０（２．３ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．
７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１６（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，８Ｈ）
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：［Ｍ-Ｈ］^- ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２０ＮＯ_５：３１８．１３４２，ｆｏｕｎｄ ３１８．１３２８ （ＴＡＯ－０９として観察）

【0320】

（実施例２）ＭＢＬ阻害活性
酵素は大腸菌で発現させた組換えＩＭＰ－１型ＭＢＬを用いた。β－ラクタマ－ゼ反応の基質はニトロセフィン（メルク・ミリポア社）を用いた。ニトロセフィンはβ－ラクタマ－ゼにより開環することで極大吸収波長が３９１ｎｍから４９１ｎｍに変化する。これを基質として阻害剤を添加したときの阻害活性を測定した。９６穴プレ－トに終濃度１．５ｎＭになるように調製した酵素液２０μＬ、終濃度０．１、０．３、１、３、１０μＭになるように調製したＯＤＴＡＡおよびその誘導体溶液各２μＬ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）バッファ－１５８μＬを混ぜ、２７度で３０分プレインキュベ－トした。５００μＭニトロセフィン溶液２０μＬを添加し、３０℃にて３０秒おきに４８５ｎｍの吸光度を測定した。吸光度から濃度への換算は、モル吸光係数ε４８５＝１７，４２０Ｍ－１ｃｍ－１を使用し、ＯＤＴＡＡおよびその誘導体のＫｉ値をディクソンプロットにより算出した。

【0321】

結果を表１に示す。本発明の化合物は、いずれもＩＭＰ－１型ＭＢＬに対して、ＯＤＴＡＡを超える阻害活性を示した。

【0322】

【表1】

【0323】

（実施例３）ＭＢＬ産生菌に対するメロペネムの抗菌活性に与える影響（阻止円形成）
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＫＢ３６７、Ｅ．ｃｏｌｉ ＫＢ３６６を、５μｇ／ｍＬのセフタジジムを含むミュラ－－ヒントン液体培地にそれぞれ一白金耳植菌し、２４時間３７℃で前培養した。ミュラ－－ヒントン寒天培地、メロペネム水溶液（終濃度：Ｅ．ｃｏｌｉ，０．５μｇ／ｍＬ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，３２μｇ／ｍＬ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，２５６μｇ／ｍＬ、いずれの濃度においてもメロペネムはこれらのＭＢＬ産生菌に抗菌活性を示さない）、前培養液（２％分）を混合し、角型シャ－レに３０ｍＬ播いてプレ－トを作製した。各サンプルを０．０３μｇ、０．１μｇ、０．３μｇ、１μｇ、３μｇ、１０μｇ、３０μｇ、及び１００μｇ、しみ込ませた６ｍｍペ－パ－ディスク（アドバンテック社）を置き、３７℃で一晩静置培養した後、ノギスで阻止円径の大きさを計測した。

【0324】

結果を表２及び表３に示す。いずれの化合物もＩＭＰ－１産生緑膿菌に対し非常に高いイムペネム耐性克服活性を示し、その活性はＯＤＴＡＡおよびＭｅ－ＯＤＴＡＡ（ＩＭＰ－１産生緑膿菌に対してイムペネム耐性克服活性を示さない）と比較して大きく向上した。

【0325】

【表2】

【0326】

【表3】