特開 2022-46449 顆粒、顆粒を含む製剤、顆粒の製造方法、及び顆粒を含む製剤の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022046449

(43)【公開日】2022-03-23

(54)【発明の名称】顆粒、顆粒を含む製剤、顆粒の製造方法、及び顆粒を含む製剤の製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/16 20060101AFI20220315BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220315BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20220315BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20220315BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20220315BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20220315BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20220315BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20220315BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20220315BHJP

【ＦＩ】

A61K9/16

A61K45/00

A61K47/38

A61K47/10

A61K47/32

A61K47/36

A61K47/42

A61K31/4985

A61P3/10

【審査請求】未請求

【請求項の数】16

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2021146436

(22)【出願日】2021-09-08

(31)【優先権主張番号】63/076,654

(32)【優先日】2020-09-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】000209049

【氏名又は名称】沢井製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000408

【氏名又は名称】特許業務法人高橋・林アンドパートナーズ

(72)【発明者】

【氏名】吉原 尚輝

(72)【発明者】

【氏名】木全 崚太

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA31

4C076AA44

4C076BB01

4C076CC21

4C076DD27

4C076DD29

4C076DD38

4C076DD41

4C076DD47

4C076EE06P

4C076EE07

4C076EE09P

4C076EE13

4C076EE16

4C076EE23P

4C076EE30P

4C076EE32P

4C076EE36P

4C076EE42P

4C076FF52

4C076GG16

4C084AA17

4C084MA41

4C084NA20

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA41

4C086NA09

4C086ZC35

(57)【要約】

【課題】本発明の課題の１つは、苦味の十分なマスキングが可能な顆粒を提供することである。または、本発明の課題の１つは、苦味の十分なマスキングが可能な顆粒を含む製剤を提供することである。
【解決手段】本発明の一実施形態によると、溶融成分と、原薬とが配置された核物質と、前記溶融成分と、前記原薬とが配置された表面に配置されたゲル化物質含有層と、前記ゲル化物質含有層の表面に配置された疎水性ポリマー含有層と、を含む顆粒が提供される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

溶融成分と、原薬とが配置された核物質と、
前記溶融成分と、前記原薬とが配置された表面に配置されたゲル化物質含有層と、
前記ゲル化物質含有層の表面に配置された疎水性ポリマー含有層と、を含む顆粒。

【請求項2】

前記核物質の表面に配置され、前記溶融成分を含む溶融成分層をさらに含み、
前記溶融成分層の表面に、前記溶融成分と、前記原薬とを含む原薬含有層が配置される、請求項１に記載の顆粒。

【請求項3】

前記疎水性ポリマー含有層の表面に配置されたオーバーコート層をさらに含む、請求項２に記載の顆粒。

【請求項4】

前記ゲル化物質含有層は、２％水溶液の粘度が１０ｍＰａ・ｓ以上であるゲル化物質を含む、請求項１乃至３の何れか一に記載の顆粒。

【請求項5】

前記ゲル化物質含有層は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、キサンタンガム、カラギーナン、グァーガム、タラガム、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ローカストビーンガム、タマリンドシードガム、アラビアガム、カラヤガム、寒天、ゼラチン、ポリビニルアルコール、及びポリビニルアルコールを一部とした共重合体からなる群から選択される１つ以上のゲル化物質を含む、請求項４に記載の顆粒。

【請求項6】

前記疎水性ポリマー含有層は、エチルセルロース、アセチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選択される１つ以上の疎水性ポリマーを含む、請求項１乃至５の何れか一に記載の顆粒。

【請求項7】

前記ゲル化物質含有層に含まれるゲル化物質と、前記疎水性ポリマー含有層に含まれる前記疎水性ポリマーとの、含有量の比が、２：３～３：８の範囲にある、請求項６に記載の顆粒。

【請求項8】

請求項１乃至７の何れか一に記載の顆粒と、
医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を含む、製剤。

【請求項9】

核物質の表面に溶融成分と、原薬とを配置し、
前記溶融成分と、前記原薬とが配置された表面に、乾式コーティングによりゲル化物質を配置して、ゲル化物質含有層を形成し、
前記ゲル化物質含有層の表面に、疎水性ポリマーを配置して、疎水性ポリマー含有層を形成する、顆粒の製造方法。

【請求項10】

前記核物質の表面に配置され、前記溶融成分を含む溶融成分層をさらに形成し、
前記溶融成分層の表面に、前記溶融成分と、前記原薬とを含む原薬含有層が形成される、請求項９に記載の顆粒の製造方法。

【請求項11】

前記疎水性ポリマー含有層の表面に、オーバーコート層をさらに形成する、請求項９又は１０に記載の顆粒の製造方法。

【請求項12】

前記ゲル化物質含有層は、２％水溶液の粘度が１０ｍＰａ・ｓ以上であるゲル化物質を含む、請求項９乃至１１の何れか一に記載の顆粒の製造方法。

【請求項13】

前記ゲル化物質含有層は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、キサンタンガム、カラギーナン、グァーガム、タラガム、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ローカストビーンガム、タマリンドシードガム、アラビアガム、カラヤガム、寒天、ゼラチン、ポリビニルアルコール、及びポリビニルアルコールを一部とした共重合体からなる群から選択される１つ以上のゲル化物質を含む、請求項１２に記載の顆粒の製造方法。

【請求項14】

前記疎水性ポリマー含有層は、エチルセルロース、アセチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選択される１つ以上の疎水性ポリマーを含む、請求項９乃至１３の何れか一に記載の顆粒の製造方法。

【請求項15】

前記ゲル化物質含有層に含まれるゲル化物質と、前記疎水性ポリマー含有層に含まれる前記疎水性ポリマーとの、含有量の比が、２：３～３：８の範囲にある、請求項１４に記載の顆粒の製造方法。

【請求項16】

請求項９乃至１５の何れか一に記載の製造方法により製造された顆粒と、
医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を混合する、製剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の一実施形態は、原薬の苦味をマスクした顆粒若しくは顆粒を含む製剤に関する。または、本発明の一実施形態は、原薬の苦味をマスクした顆粒の製造方法若しくは顆粒を含む製剤の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

苦味を呈する原薬が数多く知られているが、原薬が口腔内で放出されると、患者に強い不快感を与え、服用コンプライアンスを著しく低下させる場合がある。少なくとも薬剤が口腔内に存在する間は、薬剤からの原薬の放出が抑制されることが必要である。

【0003】

従来、例えば、特許文献１に記載されたような、水不溶性ポリマーを含むテイスト・マスキング層で原薬含有層を覆って、苦味のマスキングを行っていた。

【0004】

また、特許文献２には、不快な味の遮蔽と溶出性の改善の両立を目的として、薬物を含有する核粒子と、水溶性のゲル化膨潤物質を含有して核粒子の外側を被覆する中間層と、水不溶性物質を含有して中間層の外側を被覆する外層とを備える、医薬組成物粒子が記載されている。

【0005】

特許文献１及び特許文献２では、原薬含有組成物を被覆することで苦味をマスクしているが、苦味が強い原薬の場合は被覆層を厚くする必要がある。この場合、被覆後の医薬組成物粒子が大きくなり、服用感を損ねるという問題がある。また、被覆層を厚くする場合、その分、コーティング時間が長くなり、製造効率が悪くなる。そこで、苦味のマスキングを達成しつつ、服用しやすい製剤を簡便に作成できる製剤が求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第０２／０９６３９２号

【特許文献2】国際公開第２０１７／１４６０５２号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の一実施形態は、苦味の十分なマスキングが可能な顆粒を提供することを課題の１つとする。または、本発明の一実施形態は、苦味の十分なマスキングが可能な顆粒を含む製剤を提供することを課題の１つとする。または、本発明の一実施形態は、苦味の十分なマスキングが可能な顆粒の製造方法を提供することを課題の１つとする。または、本発明の一実施形態は、苦味の十分なマスキングが可能な顆粒を含む製剤の製造方法を提供することを課題の１つとする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明の一実施形態によると、溶融成分と、原薬とが配置された核物質と、前記溶融成分と、前記原薬とが配置された表面に配置されたゲル化物質含有層と、前記ゲル化物質含有層の表面に配置された疎水性ポリマー含有層と、を含む顆粒が提供される。

【0009】

前記核物質の表面に配置され、前記溶融成分を含む溶融成分層をさらに含み、前記溶融成分層の表面に、前記溶融成分と、前記原薬とを含む原薬含有層が配置されてもよい。

【0010】

前記疎水性ポリマー含有層の表面に配置されたオーバーコート層をさらに含んでもよい。

【0011】

前記ゲル化物質含有層は、２％水溶液の粘度が１０ｍＰａ・ｓ以上であるゲル化物質を含んでもよい。

【0012】

前記ゲル化物質含有層は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、キサンタンガム、カラギーナン、グァーガム、タラガム、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ローカストビーンガム、タマリンドシードガム、アラビアガム、カラヤガム、寒天、ゼラチン、ポリビニルアルコール、及びポリビニルアルコールを一部とした共重合体からなる群から選択される１つ以上のゲル化物質を含んでもよい。

【0013】

前記疎水性ポリマー含有層は、エチルセルロース、アセチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選択される１つ以上の疎水性ポリマーを含んでもよい。

【0014】

前記ゲル化物質含有層に含まれるゲル化物質と、前記疎水性ポリマー含有層に含まれる前記疎水性ポリマーとの、含有量の比が、２：３～３：８の範囲にあってもよい。

【0015】

本発明の一実施形態によると、上記何れかの顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を含む、製剤が提供される。

【0016】

本発明の一実施形態によると、核物質の表面に溶融成分と、原薬とを配置し、前記溶融成分と、前記原薬とが配置された表面に、乾式コーティングによりゲル化物質を配置して、ゲル化物質含有層を形成し、前記ゲル化物質含有層の表面に、疎水性ポリマーを配置して、疎水性ポリマー含有層を形成する、顆粒の製造方法が提供される。

【0017】

前記核物質の表面に配置され、前記溶融成分を含む溶融成分層をさらに形成し、前記溶融成分層の表面に、前記溶融成分と、前記原薬とを含む原薬含有層が形成されてもよい。

【0018】

前記疎水性ポリマー含有層の表面に、オーバーコート層をさらに形成してもよい。

【0019】

前記ゲル化物質含有層は、２％水溶液の粘度が１０ｍＰａ・ｓ以上であるゲル化物質を含んでもよい。

【0020】

前記ゲル化物質含有層は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、キサンタンガム、カラギーナン、グァーガム、タラガム、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ローカストビーンガム、タマリンドシードガム、アラビアガム、カラヤガム、寒天、ゼラチン、ポリビニルアルコール、及びポリビニルアルコールを一部とした共重合体からなる群から選択される１つ以上のゲル化物質を含んでもよい。

【0021】

前記疎水性ポリマー含有層は、エチルセルロース、アセチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選択される１つ以上の疎水性ポリマーを含んでもよい。

【0022】

前記ゲル化物質含有層に含まれるゲル化物質と、前記疎水性ポリマー含有層に含まれる前記疎水性ポリマーとの、含有量の比が、２：３～３：８の範囲にあってもよい。

【0023】

本発明の一実施形態によると、前記何れかに記載の製造方法により製造された顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を混合する、製剤の製造方法が提供される。

【発明の効果】

【0024】

本発明の一実施形態は、苦味の十分なマスキングが可能な顆粒を提供することができる。または、本発明の一実施形態は、苦味の十分なマスキングが可能な顆粒を含む製剤を提供することができる。または、本発明の一実施形態は、苦味の十分なマスキングが可能な顆粒の製造方法を提供することができる。または、本発明の一実施形態は、苦味の十分なマスキングが可能な顆粒を含む製剤の製造方法を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】本発明の一実施形態に係る顆粒１０の断面構造を示す模式図である。

【図2】比較例の顆粒９０の断面構造を示す模式図である。

【図3】本発明の一実施例の製剤における、シタグリプチンリン酸塩の溶出率を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0026】

以下、図面を参照して本発明に係る顆粒及びそれを用いた製剤について説明する。なお、本発明の顆粒及びそれを用いた製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。なお、本実施の形態及び後述する実施例で参照する図面において、同一部分又は同様な機能を有する部分には同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。

【0027】

図１は、本発明の一実施形態に係る顆粒１０を示す模式図（断面図）である。顆粒１０は、核物質１１と、核物質１１の表面に配置された溶融成分層１２と、溶融成分層１２の表面に配置された原薬含有層１３と、原薬含有層１３の表面に配置されたゲル化物質含有層１５と、ゲル化物質含有層１５の表面に配置された疎水性ポリマー含有層１７と、疎水性ポリマー含有層１７の表面に配置されたオーバーコート層１９と、を含む。なお、核物質１１と原薬含有層１３との密着性が良好な場合は、溶融成分層１２を省略してもよい。また、オーバーコート層１９を省略してもよい。

【0028】

核物質１１は、溶融成分層１２、原薬含有層１３、ゲル化物質含有層１５、疎水性ポリマー含有層１７及びオーバーコート層１９を配置するための担体である。また、核物質１１は、顆粒１０を製造する際に、溶融成分層１２、原薬含有層１３、ゲル化物質含有層１５、疎水性ポリマー含有層１７及びオーバーコート層１９を配置するための核となる物質である。溶融成分層１２との密着性を得るため、核物質１１として、吸着剤を用いる。核物質１１としては、例えば、アンバーライトＩＲＰ―６４、イオン交換樹脂、カオリン、カルメロースカルシウム、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、軽質流動パラフィン、ケイソウ土、合成ケイ酸アルミニウム、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、脱脂綿、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、デキストリン、二酸化ケイ素、複合ケイ酸アルミニウムカリウム粒、ベントナイト、ポリエチレン繊維、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び薬用炭等で構成された吸着剤を用いることができる。

【0029】

核物質１１は、溶融成分層１２、原薬含有層１３、ゲル化物質含有層１５、疎水性ポリマー含有層１７及びオーバーコート層１９を均一に配置するために球形であることが好ましい。

【0030】

溶融成分層１２は、核物質１１と原薬含有層１３との間に配置される層である。溶融成分層１２は、原薬含有層１３を配置するための下地層である。原薬自体に核物質への付着性が強い、又は核物質が原薬を担持する能力が高い場合には、核物質に溶融成分と原薬を直接配置してもよい。一方、核物質１１に対する付着性が高い溶融成分で構成された溶融成分層１２を核物質１１の表面に配置することにより、溶融成分層１２により多くの原薬を付着させることができ、顆粒１０における原薬の含有量を効果的に高めることができる。

【0031】

溶融成分層１２を構成する溶融成分（第１の溶融成分）は、油性の添加剤から選択することができる。また、第１の溶融成分は、原薬との接触により原薬が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない添加剤から選択されることが好ましい。溶融成分層１２は、溶融積層法により形成することが好ましく、第１の溶融成分は、常温で固体の添加剤から選択してもよい。溶融積層法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、第１の溶融成分は１００℃以下の融点を有する添加剤から選択されることが好ましく、原薬が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない温度範囲に融点を有する添加剤から選択されることが好ましい。このような特性を有する添加剤として、例えば、モノステアリン酸グリセリン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、ラウロマクロゴール及びステアリン酸等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。

【0032】

溶融成分層１２は、原薬含有層１３を配置可能な量で核物質１１の表面に配置されていればよく、核物質１１の表面の少なくとも一部に配置されていればよい。溶融成分層１２が核物質１１の表面の９０％以上を覆っていることが好ましく、核物質１１の表面の全面を覆っていることが好ましい。溶融成分層１２の厚さは特には限定されないが、１つの顆粒１０当たりの原薬含有量を高める観点から、溶融成分層１２の厚さは可能な限り薄い方が好ましい。一実施形態において、溶融成分層１２を構成する第１の溶融成分は、核物質１１が有する細孔にも配置されることが好ましい。一実施形態において、核物質１１と溶融成分層１２との界面においては、溶融成分層１２を構成する溶融成分が核物質１１の表面から入り込んだ構造を有してもよい。この場合、核物質１１と溶融成分層１２とは明確な界面を有さなくてもよい。溶融成分が核物質１１の表面のみならず、核物質１１の表面に接続する細孔にも配置されることにより、溶融成分層１２に核物質１１へのアンカー効果が付与され、核物質１１への溶融成分層１２の密着性が向上する。

【0033】

原薬含有層１３は、原薬と溶融成分を含む層であり、核物質１１の表面に配置されてもよく、溶融成分層１２を介して配置されてもよい。顆粒１０において、原薬は特には限定されない。

【0034】

核物質１１の表面に溶融成分層１２を配置した場合は、原薬どうしを結着させるとともに、原薬を溶融成分層１２の表面に結着させるために、原薬含有層１３に第２の溶融成分を含む。第２の溶融成分は、原薬との接触により原薬が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない添加剤から選択されることが好ましい。溶融積層法により原薬含有層１３を形成するため、第２の溶融成分は、常温で固体の添加剤から選択される。溶融積層法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、第２の溶融成分は１００℃以下の融点、又は１２０℃以下のガラス転移点を有する添加剤から選択されることが好ましく、原薬が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない温度範囲に融点、又はガラス転移点を有する添加剤から選択されることが好ましい。また、第２の溶融成分として、第１の溶融成分の融点よりも低い融点、又はガラス転移点を有する添加剤を選択する場合、溶融積層法により原薬含有層１３を形成する際に、溶融成分層１２の表面構造に大きな影響を与えることなく、又は溶融成分層１２の表面構造を変更することなく、溶融成分層１２の表面に原薬含有層１３を配置することができる。一方、第２の溶融成分として、第１の溶融成分の融点よりも高い融点、又はガラス転移点を有する添加剤を選択する場合、溶融積層法により原薬含有層１３を形成する際に、溶融成分層１２の表面がわずかに溶けて、溶融成分層１２と原薬含有層１３との界面が融合して、溶融成分層１２に対する原薬含有層１３の付着性を向上することができる。

【0035】

第２の溶融成分として用いる添加剤としては、例えば、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、カルナウバロウ、硬化油、ラウロマクロゴール、パルミチン酸、セチルアルコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。なお、原薬含有層１３に含まれる溶融成分（第２の溶融成分）は、溶融成分層１２に含まれる溶融成分（第１の溶融成分）と同じ添加剤であってもよく、異なっていてもよい。

【0036】

原薬含有層１３は、主成分として、原薬を含む。原薬含有層１３には、原薬と第２の溶融成分の質量の合計に対して、５０質量％以上の原薬が含まれることが好ましい。換言すれば、原薬含有層１３においては、溶融成分層１２の表面に原薬含有層１３を形成可能な範囲で第２の溶融成分を少なく含有させることが好ましい。これにより、顆粒１０における原薬の含有量を効果的に高めることができる。

【0037】

ゲル化物質含有層１５は、原薬含有層１３からの原薬の溶出を調整する機能を有する。後述するように、疎水性ポリマー含有層１７は口腔内の水分（唾液）が原薬含有層１３へ流入するのを抑制するが、ゲル化物質含有層１５に含まれるゲル化物質は、疎水性ポリマー含有層１７から染み込んだ水分を吸収して、ゲル化してゲル層を形成する。このゲル層が、口腔内での原薬含有層１３への水分の流入を抑制して、原薬含有層１３からの原薬の溶出を防ぐことができる。また、胃液の大量の水分がゲル層を溶解させるため、ゲル化物質含有層１５は、胃における原薬含有層１３からの原薬の速やかな溶出を実現することができる。

【0038】

本実施形態において、２％水溶液の粘度が１０ｍＰａ・ｓ以上であるゲル化物質を用いることができる。ゲル化物質としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、キサンタンガム、カラギーナン、グァーガム、タラガム、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ローカストビーンガム、タマリンドシードガム、アラビアガム、カラヤガム、寒天、ゼラチン、ポリビニルアルコール、及びポリビニルアルコールを一部とした共重合体などから選択されるゲル化物質を１つ又は２つ以上組合せて用いることができる。

【0039】

疎水性ポリマー含有層１７は、口腔内の水分が原薬含有層１３へ流入するのを抑制する機能を有する。疎水性ポリマー含有層１７は、水に溶けにくい、又はほとんど溶けない水不溶性物質により構成される。水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、アセチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどから選択される１つ又は２つ以上の疎水性ポリマーを組合せて用いることができる。

【0040】

実施形態に係る顆粒１０においては、ゲル化物質含有層１５を有することにより、口腔内の水分が原薬含有層１３へ流入することを十分に抑制可能なため、疎水性ポリマー含有層１７を薄くすることができる。疎水性ポリマー含有層１７を薄くすることにより、顆粒１０の製造にかかる時間を削減することができる。また、実施形態に係る顆粒１０においては、ゲル化物質含有層１５を溶融積層法により配置するため、ゲル化物質含有層１５の配置にかかる時間を従来に比して大幅に削減することができる。

【0041】

オーバーコート層１９は、疎水性ポリマー含有層１７の表面に配置することにより、服用性を向上させ、原薬の溶出遅延を抑制する。オーバーコート層１９には、例えば、アルファー化デンプン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレングリコール、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール、ポリエチレンオキサイド、グリシンやアラニンなどのアミノ酸、グリチルリチン酸などの甘味剤、デキストリンや乳糖などの糖類、マンニトールやキシリトールなどの糖アルコール、結晶セルロース、クロスポビドン、及びクエン酸トリエチルなどから選択される１つ又は２つ以上を組み合わせて用いることができる。

【0042】

［顆粒の製造方法］
一実施形態において、本発明に係る顆粒１０は、以下のように製造することができる。核物質１１と第１の溶融成分を混合し、核物質１１の表面に第１の溶融成分を配置する。また、溶融積層法により、第１の溶融成分を溶融させて、核物質１１の表面に溶融成分層１２を形成する。このとき、核物質１１と第１の溶融成分を第１の溶融成分の融点以上の温度に加熱する。溶融積層法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、加熱温度は１００℃以下である。また、第１の溶融成分が核物質１１の表面のみならず、核物質１１の表面に接続する細孔にも配置されることにより、溶融成分層１２に核物質１１へのアンカー効果を付与して、核物質１１への溶融成分層１２の密着性を向上させることが好ましい。

【0043】

溶融成分層１２を配置した核物質１１を、原薬と第２の溶融成分と混合し、溶融成分層１２の表面に原薬と第２の溶融成分を配置する。また、溶融積層法により、第２の溶融成分を溶融させて、溶融成分層１２の表面に原薬含有層１３を形成する。このとき、溶融成分層１２を配置した核物質１１と、原薬と第２の溶融成分を、第２の溶融成分の融点以上の温度に加熱する。溶融積層法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、加熱温度は１００℃以下である。

【0044】

一実施形態において、第２の溶融成分として、第１の溶融成分の融点よりも低い融点、又はガラス転移点を有する添加剤を選択する場合、溶融積層法により原薬含有層１３を形成する際に、第２の溶融成分の融点又はガラス転移点よりも高く、且つ第１の溶融成分の融点よりも低い温度に加熱することにより、溶融成分層１２の表面構造に大きな影響を与えることなく、又は溶融成分層１２の表面構造を変更することなく、溶融成分層１２の表面に原薬含有層１３を形成することができる。一方、第２の溶融成分として、第１の溶融成分の融点よりも高い融点又はガラス転移点を有する添加剤を選択する場合、溶融積層法により原薬含有層１３を形成する際に、第２の溶融成分の融点又はガラス転移点よりも高い温度に加熱することにより、溶融成分層１２の表面がわずかに溶けて、溶融成分層１２と原薬含有層１３との界面が融合して、溶融成分層１２に対する原薬含有層１３の付着性を向上することができる。なお、原薬が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない温度範囲で溶融積層することが好ましい。

【0045】

原薬含有層１３の表面にゲル化物質を配置する。本実施形態において、ゲル化物質含有層１５は、乾式コーティングにより形成する。一実施形態において、ゲル化物質含有層１５は、溶融積層法により好適に形成することができる。

【0046】

ゲル化物質含有層１５の表面に疎水性ポリマー含有層１７を配置する。疎水性ポリマー含有層１７は、親水性の有機溶媒と水の混合溶媒を用いて、疎水性ポリマーをゲル化物質含有層１５の表面にコーティングすることにより形成することができる。なお、親水性の有機溶媒は、例えば、エタノールやイソプロパノール等を好適に用いることができる。また、水：有機溶媒＝１：２～１：１００の範囲の混合溶媒を用いる事が好ましい。

【0047】

疎水性ポリマー含有層１７の表面にオーバーコート層１９を配置する。オーバーコート層１９は、水等の水系の溶媒、または、アルコール等の非水系の溶媒を用いて、上述した添加剤を疎水性ポリマー含有層１７の表面にコーティングすることにより形成することができる。

【0048】

本実施形態においては、原薬含有層１３と疎水性ポリマー含有層１７との間に、ゲル化物質含有層１５を形成するため、疎水性ポリマー含有層１７を薄くすることができる。疎水性ポリマー含有層１７を薄くすることにより、顆粒１０の製造にかかる時間を削減することができる。また、実施形態に係る顆粒１０においては、ゲル化物質含有層１５を溶融積層法により配置するため、ゲル化物質含有層１５の配置にかかる時間を従来に比して大幅に削減することができる。

【0049】

［製剤］
顆粒１０を用いた製剤を製造することができる。例えば、顆粒１０と医薬的に許容された公知の１つ以上の添加剤とを混合して医薬組成物としてもよい。また、医薬組成物を打錠して錠剤としてもよい。また、崩壊剤を添加した医薬組成物を打錠して口腔内崩壊錠としてもよい。また、医薬組成物をカプセルに封入してカプセル錠としてもよい。

【0050】

［苦味抑制効果の評価］
本実施形態に係る顆粒１０の苦味の抑制効果は、官能試験により評価することができる。また、本実施形態に係る製剤の苦味の抑制効果は、第十七改正日本薬局方の溶出試験法（、パドル法）に準じて評価することができる。

【実施例0051】

［実施例１］
核物質１１として含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社、Ｓｙｌｏｐｕｒｅ（登録商標）Ｐ１００） ２５６ｇと、第１の溶融成分としてステアリン酸（日油株式会社、さくら微粉） ３８４ｇを用いた。含水二酸化ケイ素とステアリン酸を高速撹拌造粒機（深江工業株式会社社、ハイスピードミキサ、ＦＳ―ＧＳ―５Ｊ）に投入し、アジテータ回転数 ３００ｒｐｍ、チョッパ回転数 １，５００ｒｐｍ、水温約８０℃で１１分間造粒した。このとき、添加剤の温度は約７０℃であった。

【0052】

溶融成分層１２が表面に配置された核物質 ８０．０ｇと、原薬としてシタグリプチンリン酸塩 ２４８．１２ｇ、及び第２の溶融成分としてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯ） ２４．０ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）に投入し、給気温度８０．０～８５．０℃、ローター回転数４００ｒｐｍで造粒した。このとき、添加剤の温度は約６０℃であった。

【0053】

原薬含有層１３が表面に配置された核物質 ３５２．１２ｇと、カルボキシビニルポリマー（ルブリゾル アドバンスド マテリアルズ，インコーポレイテッド、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９７１Ｐ ＮＦ） ３２．０ｇと、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社、Ｐ） ６．０ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）に投入し、給気温度８０．０～８５．０℃、ローター回転数４００ｒｐｍで乾式コーティングを行った。このとき、添加剤の温度は約６０℃であった。なお、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９７１Ｐ ＮＦは、０．５％水溶液の粘度が４０００～１１０００ｍＰａ・ｓである。

【0054】

乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５） ４８．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ－５（登録商標）Ｅ） １．４４ｇ、タルク（富士タルク工業株式会社、ＭＬ１１５） １４．４ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１） ４．８ｇをエタノール ５６０ｇ、精製水 ９６．０ｇに分散して、コーティング液を調製した。ゲル化物質含有層１５が表面に配置された核物質 ３９０．１２ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）投入して、コーティング剤を噴霧して、疎水性ポリマー含有層１７を形成した。

【0055】

Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ） ３２．０ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社、Ｐ）４．０ｇを精製水 ２８０ｇに溶解して、コーティング液を調製した。疎水性ポリマー含有層１７が表面に配置された核物質 ４５８．７６ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）投入して、コーティング剤を噴霧して、オーバーコート層１９を形成して、実施例１の粒子を得た。

【0056】

１錠あたりＤ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ） １１３．４ｍｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラス（登録商標）ＰＨ－１０１） １４．０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標）ＮＤＢ－０２２） ７．０ｍｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ） ２．８ｍｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｍ） ２．８ｍｇからなる造粒物１４０ｍｇ、実施例１の粒子 ２４７．３８ｍｇ、Ｄ－マンニトール（フロイント産業株式会社、グラニュトール（登録商標）Ｆ） ３４．６２ｍｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ５０） ２０．０ｍｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ） １６．０ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業株式会社ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ－２） １０．０ｍｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム（レッテンマイヤージャパン株式会社、ＰＲＵＶ（登録商標）） １２．０ｍｇとなるようポリ袋にて混合し、混合した粉末を、ロータリー打錠機（菊水製作所、ＶＥＬＡ５）を用いて打錠圧１１．３ｋＮで打錠した。

【0057】

［比較例１］
図２は、比較例１の顆粒９０の断面を示す模式図である。比較例１の顆粒９０は、ゲル化物質含有層１５に代えて、原薬含有層１３の表面にアンダーコート層９５を配置した点で、実施例１の顆粒１０とは異なる。

【0058】

ヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ－５（登録商標）Ｅ） ３２．０ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１） １．６ｇを精製水 ６４０ｇに分散して、コーティング液を調製した。実施例と同様の方法により得られた原薬含有層１３が表面に配置された核物質 ３５２．１２ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）投入して、コーティング剤を噴霧して、アンダーコート層９５を形成した。

【0059】

乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５） ８０．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ－５（登録商標）Ｅ） ３．２ｇ、タルク（富士タルク工業株式会社、ＭＬ１１５） ２４．０ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１） ８．０ｇをエタノール １０００ｇ、精製水 ２００．０ｇに分散して、コーティング液を調製した。アンダーコート層９５が表面に配置された核物質 ３９０．１２ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）投入して、コーティング剤を噴霧して、疎水性ポリマー含有層１７を形成した。

【0060】

実施例１と同様の方法によりオーバーコート層１９を形成して、比較例１の粒子を得た。

【0061】

１錠あたりＤ－マンニトール（マンニットＰ） １０３．６８ｍｇ、結晶セルロース（ＰＨ－１０１） １２．８ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＤＢ－０２２） ６．４ｍｇ、クロスポビドン（ＣＬ－Ｆ） ２．５６ｍｇ及びクロスポビドン（ＣＬ－Ｍ） ２．５６ｍｇからなる造粒物１３８．６８ｍｇ、比較例１の粒子 ２７８．４６ｍｇ、Ｄ－マンニトール（グラニュトール（登録商標）Ｆ） ３５．５４ｍｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（ＳＭＣＣ５０） １６．０ｍｇ、クロスポビドン（ＣＬ－Ｆ） １０．０ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＦＬ－２） １６．０ｍｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ） １６．０ｍｇとなるようポリ袋にて混合し、混合した粉末を、ロータリー打錠機（菊水製作所、ＶＥＬＡ５）を用いて打錠圧１３．２ｋＮで打錠した。

【0062】

［苦味抑制効果の評価］
苦味抑制効果の評価は、試験者３名が実施例１、比較例１の顆粒 ３００ｍｇを口に含み、苦みマスクの効果を評価した。実施例１の顆粒は、比較例１の顆粒に比して疎水性ポリマーの含有量が低いものの、苦味を抑制することができた。

【0063】

比較例１では、アンダーコート層９５を形成するために１５０分程度を要したが、実施例１では、ゲル化物質含有層１５を形成するために要した時間は、わずか１５分程度であった。したがって、実施例１の顆粒は、製造時間を大幅に削減可能であることが明らかとなった。

【0064】

［実施例２］
核物質１１として含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社、Ｓｙｌｏｐｕｒｅ（登録商標）Ｐ１００） ２５６ｇと、第１の溶融成分としてステアリン酸（日油株式会社、さくら微粉） ３８４ｇを用いた。含水二酸化ケイ素とステアリン酸を高速撹拌造粒機（深江工業株式会社社、ハイスピードミキサ、ＦＳ―ＧＳ―５Ｊ）に投入し、アジテータ回転数 ３００ｒｐｍ、チョッパ回転数 １，５００ｒｐｍ、水温約８０℃で１１分間造粒した。このとき、添加剤の温度は約７０℃であった。

【0065】

溶融成分層１２が表面に配置された核物質 ８０．０ｇと、原薬としてシタグリプチンリン酸塩 ２４８．１２ｇ、及び第２の溶融成分としてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯ） ２４．０ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）に投入し、給気温度８０．０～８５．０℃、ローター回転数４００ｒｐｍで造粒を行った。このとき、添加剤の温度は約６０℃であった。

【0066】

原薬含有層１３が表面に配置された核物質 ３５２．１２ｇと、カルボキシビニルポリマー（ルブリゾル アドバンスド マテリアルズ，インコーポレイテッド、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９７１Ｐ ＮＦ） ３２．０ｇと、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社、Ｐ） ６．０ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）に投入し、給気温度８０．０～８５．０℃、ローター回転数４００ｒｐｍで乾式コーティングを行った。このとき、添加剤の温度は約６０℃であった。なお、カルボキシビニルポリマーは、０．５％水溶液の粘度が４０００～１１０００ｍＰａ・ｓである。

【0067】

乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５） ４８．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ－５（登録商標）Ｅ） １．４４ｇ、タルク（富士タルク工業株式会社、ＭＬ１１５） １４．４ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１） ４．８ｇをエタノール ５６０ｇ、精製水 ９６．０ｇに分散して、コーティング液を調製した。ゲル化物質含有層１５が表面に配置された核物質 ３９０．１２ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）投入して、コーティング剤を噴霧して、疎水性ポリマー含有層１７を形成した。

【0068】

Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ） ３２．０ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社、Ｐ） ４．０ｇを精製水 ２８０ｇに溶解して、コーティング液を調製した。疎水性ポリマー含有層１７が表面に配置された核物質 ４５８．７６ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）投入して、コーティング剤を噴霧して、オーバーコート層１９を形成して、実施例２の粒子を得た。

【0069】

１錠あたりＤ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ） １１３．４ｍｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラス（登録商標）ＰＨ－１０１） １４．０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標）ＮＤＢ－０２２） ７．０ｍｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ） ２．８ｍｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｍ） ２．８ｍｇからなるＤ－マンニトール・結晶セルロース・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・クロスポビドン造粒物 １４０ｍｇ、実施例２の粒子 ２４７．３８ｍｇ、Ｄ－マンニトール（フロイント産業株式会社、グラニュトール（登録商標）Ｆ） ３４．６２ｍｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ５０） ２０．０ｍｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ） １０．０ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業株式会社ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ－２） １６．０ｍｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム（レッテンマイヤージャパン株式会社、ＰＲＵＶ（登録商標）） １２．０ｍｇとなるようポリ袋にて混合し、混合した粉末を、ロータリー打錠機（菊水製作所、ＶＥＬＡ５）を用いて打錠圧１１．３ｋＮで打錠した。

【0070】

［実施例３］
実施例２の原薬含有層１３が表面に配置された核物質 ３５２．１２ｇを用い、カルボキシビニルポリマーを２４．０ｇ、スクラロースを６．２ｇに変更したこと以外は、実施例２と同様の方法により、実施例３のゲル化物質含有層１５を形成した。

【0071】

ゲル化物質含有層１５が表面に配置された核物質 ３８２．５２ｇを用い、実施例２と同様の方法により、実施例３の疎水性ポリマー含有層１７を形成した。

【0072】

疎水性ポリマー含有層１７が表面に配置された核物質 ４５１．２ｇを用い、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社、Ｐ）を４．８ｇに変更したこと以外は実施例２と同様の方法により、実施例３のオーバーコート層１９を形成して、実施例３の粒子を得た。

【0073】

１錠あたりＤ－マンニトール・結晶セルロース・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・クロスポビドン造粒物 １６０ｍｇ、実施例３の粒子 ２４３．９８ｍｇ、Ｄ－マンニトール（フロイント産業株式会社、グラニュトール（登録商標）Ｆ） ２９．２２ｍｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ５０） １６．０ｍｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ） １０．０ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業株式会社ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ－２） １６．０ｍｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム（レッテンマイヤージャパン株式会社、ＰＲＵＶ（登録商標）） ４．８ｍｇとなるようポリ袋にて混合し、混合した粉末を、ロータリー打錠機（菊水製作所、ＶＥＬＡ５）を用いて打錠圧１１．３ｋＮで打錠した。

【0074】

［実施例４］
実施例２の原薬含有層１３が表面に配置された核物質 ３５２．１２ｇを用い、カルボキシビニルポリマーを２４．０ｇ、スクラロースを含水二酸化ケイ素（エボニック、カープレックス（登録商標）＃８０） ４．０ｇに変更したこと以外は、実施例２と同様の方法により、実施例４のゲル化物質含有層１５を形成した。

【0075】

乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５） ６２．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ－５（登録商標）Ｅ） ２．４ｇ、含水二酸化ケイ素（エボニック、カープレックス（登録商標）＃８０） ８．０ｇをエタノール ６４０ｇ、精製水 １６０ｇに分散して、コーティング液を調製した。ゲル化物質含有層１５が表面に配置された核物質 ３８０．１２ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）投入して、コーティング剤を噴霧して、実施例４の疎水性ポリマー含有層１７を形成した。

【0076】

疎水性ポリマー含有層１７が表面に配置された核物質 ４５４．６ｇを用い、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社、Ｐ）を８．０ｇに変更したこと以外は実施例２と同様の方法により、実施例３のオーバーコート層１９を形成して、実施例４の粒子を得た。

【0077】

１錠あたりＤ－マンニトール・結晶セルロース・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・クロスポビドン造粒物１７６ｍｇ、実施例４の粒子 ２４７．２６ｍｇ、Ｄ－マンニトール（フロイント産業株式会社、グラニュトール（登録商標）Ｆ） １０．７４ｍｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ） １０．０ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業株式会社ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ－２） ２４．０ｍｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム（レッテンマイヤージャパン株式会社、ＰＲＵＶ（登録商標）） １２．０ｍｇとなるようポリ袋にて混合し、混合した粉末を、ロータリー打錠機（菊水製作所、ＶＥＬＡ５）を用いて打錠圧１１．３ｋＮで打錠した。

【0078】

［実施例５］
実施例２の原薬含有層１３が表面に配置された核物質 ３５２．１２ｇを用い、カルボキシビニルポリマーを２４．０ｇに変更し、スクラロースを添加しなかったこと以外は、実施例２と同様の方法により、実施例５のゲル化物質含有層１５を形成した。

【0079】

乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳＰＯ） ８０．０ｇをエタノール ４００ｇ、精製水 １００．０ｇに分散して、コーティング液を調製した。ゲル化物質含有層１５が表面に配置された核物質 ３７６．１２ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）投入して、コーティング剤を噴霧して、実施例５の疎水性ポリマー含有層１７を形成した。

【0080】

疎水性ポリマー含有層１７が表面に配置された核物質 ４５６．２ｇを用い、実施例４と同様の方法により、実施例５のオーバーコート層１９を形成して、実施例５の粒子を得た。

【0081】

１錠あたりＤ－マンニトール・結晶セルロース・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・クロスポビドン造粒物 １６０ｍｇ、実施例５の粒子 ２４８．０６ｍｇ、Ｄ－マンニトール（フロイント産業株式会社、グラニュトール（登録商標）Ｆ） １７．１４ｍｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ５０） １７．１４ｍｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ） １０．０ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業株式会社ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ－２） ２４．０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） ４．８ｍｇとなるようポリ袋にて混合し、混合した粉末を、ロータリー打錠機（菊水製作所、ＶＥＬＡ５）を用いて打錠圧１１．３ｋＮで打錠した。

【0082】

［比較例２］
ステアリン酸（日油株式会社、さくら微粉）をステアリン酸（日油株式会社、植物性）に変更したこと以外は実施例２と同様の方法により、溶融成分層１２が表面に配置された核物質を得た。

【0083】

比較例２の溶融成分層１２が表面に配置された核物質を用いたこと以外は実施例２と同様の方法により、比較例２の原薬含有層１３が表面に配置された核物質を得た。

【0084】

ヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ－５（登録商標）Ｅ） ３２．０ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１） １．６ｇを精製水 ６４０ｇに分散して、コーティング液を調製した。比較例２の原薬含有層１３が表面に配置された核物質 ３５２．１２ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）投入して、コーティング剤を噴霧して、アンダーコート層９５を形成した。

【0085】

乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５） ４８．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ－５（登録商標）Ｅ） １．９２ｇ、タルク（富士タルク工業株式会社、ＭＬ１１５） １４．２ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１） ４．８ｇをエタノール ６００ｇ、精製水 １２０．０ｇに分散して、コーティング液を調製した。アンダーコート層９５が表面に配置された核物質 ３８５．７２ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）投入して、コーティング剤を噴霧して、疎水性ポリマー含有層１７を形成した。

【0086】

Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ） ４８．０ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社、Ｐ） ８．０ｇを精製水 ４００ｇに溶解して、コーティング液を調製した。疎水性ポリマー含有層１７が表面に配置された核物質 ４５４．８４ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）投入して、コーティング剤を噴霧して、オーバーコート層１９を形成して、比較例２の粒子を得た。

【0087】

１錠あたりＤ－マンニトール・結晶セルロース・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・クロスポビドン造粒物 １５２ｍｇ、比較例２の粒子 ２５５．４２ｍｇ、Ｄ－マンニトール（フロイント産業株式会社、グラニュトール（登録商標）Ｆ） ３４．５８ｍｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ５０） １６．０ｍｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ） １０．０ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業株式会社ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ－２） １６．０ｍｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム（レッテンマイヤージャパン株式会社、ＰＲＵＶ（登録商標）） １６．０ｍｇとなるようポリ袋にて混合し、混合した粉末を、ロータリー打錠機（菊水製作所、ＶＥＬＡ５）を用いて打錠圧１１．３ｋＮで打錠した。

【0088】

［比較例３］
乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５） ８０．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ－５（登録商標）Ｅ） ３．２ｇ、タルク（富士タルク工業株式会社、ＭＬ１１５） ２４．０ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１） ８．０ｇをエタノール １０００ｇ、精製水 ２００．０ｇに分散して、コーティング液を調製した。比較例２のアンダーコート層９５が表面に配置された核物質 ３８５．７２ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）投入して、コーティング剤を噴霧して、疎水性ポリマー含有層１７を形成した。

【0089】

比較例３の疎水性ポリマー含有層１７が表面に配置された核物質 ５００．９２ｇを用いて、比較例２と同様の方法により、オーバーコート層１９を形成して、比較例３の粒子を得た。

【0090】

１錠あたりＤ－マンニトール・結晶セルロース・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・クロスポビドン造粒物を１２８ｍｇ、比較例３の粒子を２７８．４６ｍｇ、Ｄ－マンニトール（フロイント産業株式会社、グラニュトール（登録商標）Ｆ）を３５．５４ｍｇに変更したこと以外は比較例２と同様の方法により、比較例３の製剤を得た。

【0091】

［苦味抑制効果の評価］
第十七改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に準じて、実施例２～５及び比較例２～３の製剤について、シタグリプチンリン酸塩の溶出性を評価した。試験液として、水 ９００ｍｌ用いた。パドルの回転速度は、５０ｒｐｍとした。試験開始後５分、１０分、１５分及び３０分の時点でのシタグリプチンリン酸塩の溶出率を測定した。シタグリプチンリン酸塩の溶出率の測定結果を図３に示す。ゲル化物質含有層１５にゲル化物質であるカーボポールを用いた実施例２～５の製剤は、ヒプロメロースを含むアンダーコート層９５を有する比較例２～３の製剤に比して、シタグリプチンリン酸塩の溶出が抑えられており、カーボポールがシタグリプチンリン酸塩の溶出抑制（苦み制御）に機能することが明らかとなった。

【0092】

特に、実施例２～４の製剤は比較例３の製剤よりも疎水性ポリマー含有層１７における疎水性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｄ（登録商標）Ｌ１００－５５）の含有量が少ないにも関わらずシタグリプチンリン酸塩の溶出が抑えられており、ゲル化物質をゲル化物質含有層１５に含むことにより、少ないコーティング量（ゲル化物質含有層１５の形成時間の短縮）でシタグリプチンリン酸塩の苦みを抑えることができる。実施例２の製剤と実施例５の製剤を比較すると、実施例２の製剤では疎水性ポリマー含有層１７における疎水性ポリマーの含有量が６０重量％まで低減されているにも関わらず、同等のシタグリプチンリン酸塩の溶出挙動を示した。この結果より、ゲル化物質：疎水性ポリマー＝２：３～３：８の範囲であれば、本発明に係る製剤において苦味の抑制を達成することができることが明らかとなった。なお、製造時間を短縮する観点から、疎水性ポリマー含有層１７における疎水性ポリマーの含有量は可能な限り少ないほうがよい。

【0093】

［実施例６］
核物質１１として含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社、Ｓｙｌｏｐｕｒｅ（登録商標）Ｐ１００） ２５６ｇと、第１の溶融成分としてステアリン酸（日油株式会社、さくら微粉） ３８４ｇを用いた。含水二酸化ケイ素とステアリン酸を高速撹拌造粒機（深江工業株式会社社、ハイスピードミキサ、ＦＳ―ＧＳ―５Ｊ）に投入し、アジテータ回転数 ３００ｒｐｍ、チョッパ回転数 １，５００ｒｐｍ、水温約８０℃で１１分間造粒した。このとき、添加剤の温度は約７０℃であった。

【0094】

溶融成分層１２が表面に配置された核物質を８０．０ｇ用いて、実施例２と同様の方法により、原薬含有層１３が表面に配置された核物質を得た。

【0095】

原薬含有層１３が表面に配置された核物質 ３１９．７０ｇと、ポリエチレンオキシド（ダウ ケミカル、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋ） ２０．４ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）に投入し、給気温度８０．０～８５．０℃、ローター回転数４００ｒｐｍで乾式コーティングを行った。このとき、添加剤の温度は約６０℃であった。なお、ポリエチレンオキシドは、２％水溶液の粘度が２０００～４０００ｍＰａ・ｓである。

【0096】

実施例６のゲル化物質含有層１５が表面に配置された核物質を３９０．１２ｇ用いたこと以外は実施例４と同様の方法により、実施例６の疎水性ポリマー含有層１７を形成した。

【0097】

実施例６の疎水性ポリマー含有層１７が表面に配置された核物質を４５８．７６ｇ用いたこと以外は実施例４と同様の方法により、実施例６の粒子を得た。

【0098】

［比較例４］
核物質１１として含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社、Ｓｙｌｏｐｕｒｅ（登録商標）Ｐ１００） ２５６ｇと、第１の溶融成分としてステアリン酸（日油株式会社、植物性） １５３．６ｇと、ステアリン酸（ＢＡＳＦ Ｐｈａｒｍａ、Ｋｏｌｌｉｗａｘ（登録商標）Ｓ Ｆｉｎｅ） ２０４．８ｇを用いた。含水二酸化ケイ素とステアリン酸を高速撹拌造粒機（深江工業株式会社社、ハイスピードミキサ、ＦＳ―ＧＳ―５Ｊ）に投入し、アジテータ回転数 ３００ｒｐｍ、チョッパ回転数 １，５００ｒｐｍ、水温約８０℃で１１分間造粒した。このとき、添加剤の温度は約７０℃であった。

【0099】

溶融成分層１２が表面に配置された核物質 ８０．０ｇと、原薬としてシタグリプチンリン酸塩 ２１０．９ｇ、及び第２の溶融成分としてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯ） ２７．２ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）に投入し、給気温度８０．０～８５．０℃、ローター回転数４００ｒｐｍで造粒を行った。このとき、添加剤の温度は約６０℃であった。

【0100】

ヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ－５（登録商標）Ｅ） ２４．０ｇ、含水二酸化ケイ素（エボニック、カープレックス（登録商標）＃８０） １．２ｇを精製水 ３６０ｇに分散して、コーティング液を調製した。比較例２の原薬含有層１３が表面に配置された核物質 ３７６．１２ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）投入して、コーティング剤を噴霧して、アンダーコート層９５を形成した。

【0101】

乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５） ７６．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ－５（登録商標）Ｅ） ２．４ｇ、及び酸化チタン（東邦チタニウム株式会社、ＮＡ６１） １４．２ｇをエタノール ６００ｇ、精製水 １２０．０ｇに分散して、コーティング液を調製した。アンダーコート層９５が表面に配置された核物質 ４０１．３２ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）投入して、コーティング剤を噴霧して、疎水性ポリマー含有層１７を形成した。

【0102】

Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ） ３２．０ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社、Ｐ） １２．０ｇを精製水 ２８０ｇに溶解して、コーティング液を調製した。疎水性ポリマー含有層１７が表面に配置された核物質 ４９４．１２ｇを、転動流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）投入して、コーティング剤を噴霧して、オーバーコート層１９を形成して、比較例4の粒子を得た。

【0103】

［苦味抑制効果の評価］
実施例４、６及び比較例４の粒子について、苦味抑制効果を評価した。具体的には、試験者２名が実施例４、６又は比較例４の顆粒 ３００ｍｇを口に含み、苦味抑制効果を評価した。実施例４、６及び比較例４の粒子の苦味抑制効果の評価結果、ゲル化物質含有層１５及びアンダーコート層９５の形成時間を表１に示す。

【表1】

【0104】

実施例４及び６の粒子はゲル化物質含有層１５にゲル化物質を含むため、口に含んだ際に、疎水性ポリマー含有層１７の隙間から浸透した唾液によってゲル化物質が膨潤し、原薬由来の苦味を抑制した。比較例４の粒子はアンダーコート層９５にゲル化物質を含まないため、苦味を抑制できなかった。実施例４、６及び比較例４の粒子の疎水性ポリマー含有層１７に含まれる疎水性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５）の添加量を比較すると、それぞれ３２ｍｇと３８ｍｇであり、実施例４及び６の粒子の方が比較例４の粒子よりも疎水性ポリマーの含有量が少量であるにも関わらず苦味を抑制したことから、ゲル化物質が苦味抑制に寄与していることが明らかとなった。苦味抑制効果を評価結果から、本発明に係る粒子はゲル化物質含有層１５の製造時間が短時間になることだけではなく、疎水性ポリマー含有層１７に含まれる疎水性ポリマーの量も従来技術より減らすことができる。実施例４の粒子の苦味抑制効果と実施例６の粒子の苦味抑制効果との差は見られず、原理上、一般にゲル化物質として扱われ、乾式コーティングできる添加剤であれば、本発明に係る粒子に適用可能であることが示された。

【符号の説明】

【0105】

１０ 顆粒、１１ 核物質、１２ 溶融成分層、１３ 原薬含有層、１５ ゲル化物質含有層、１７ 疎水性ポリマー含有層、１９ オーバーコート層１９、９０ 顆粒、９５ アンダーコート層

【図1】

【図2】

【図3】