(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022050472
(43)【公開日】2022-03-30
(54)【発明の名称】活性成分を含むマイクロニードルアレイ
(51)【国際特許分類】
A61M 37/00 20060101AFI20220323BHJP
【ＦＩ】
A61M37/00 530
A61M37/00 505
【審査請求】有
【請求項の数】15
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2021210143
(22)【出願日】2021-12-24
(62)【分割の表示】P 2019544653の分割
【原出願日】2018-02-16
(31)【優先権主張番号】62/460,261
(32)【優先日】2017-02-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】591018268
【氏名又は名称】アラーガン、インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】リウ，フーティェン
(72)【発明者】
【氏名】ユー、シャオジェ
(72)【発明者】
【氏名】ルー、グァン ウェイ
(72)【発明者】
【氏名】ヒューズ、パトリック エム．
(72)【発明者】
【氏名】ニールバンナン、セシャ
(72)【発明者】
【氏名】スチュワード、ランス イー．
(57)【要約】 （修正有）
【課題】マイクロニードルアレイ、並びにマイクロニードルアレイを製造及び使用する方法を提供する。
【解決手段】被験体の皮膚表面を通して活性成分を導入するためのマイクロニードルアレイ１０は、ベース層１４、ベース層から突出する複数のマイクロニードル１２、及び活性成分を含むことができる。マイクロニードルのそれぞれは、近位部分１８及び遠位部分１６を有する細長い本体を含み、ここで近位部分はベース層に取り付けられている。マイクロニードルのそれぞれが、少なくとも１つの溶解性ポリマーを含む。活性成分は細長い本体に組み込まれ、活性成分は遠位部分にのみ及び少なくとも遠位部分の内部に存在する。
【選択図】図１
【解決手段】被験体の皮膚表面を通して活性成分を導入するためのマイクロニードルアレイ１０は、ベース層１４、ベース層から突出する複数のマイクロニードル１２、及び活性成分を含むことができる。マイクロニードルのそれぞれは、近位部分１８及び遠位部分１６を有する細長い本体を含み、ここで近位部分はベース層に取り付けられている。マイクロニードルのそれぞれが、少なくとも１つの溶解性ポリマーを含む。活性成分は細長い本体に組み込まれ、活性成分は遠位部分にのみ及び少なくとも遠位部分の内部に存在する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ベース層、
ベース層から突出する複数のマイクロニードルであって、
各マイクロニードルは、近位部分及び遠位部分を有する細長い本体を含み、近位部分はベース層に取り付けられ、かつ各マイクロニードルは少なくとも１つの溶解性ポリマーを含む、上記マイクロニードル、並びに
細長い本体に組み込まれた活性成分であって、活性成分は、遠位部分にのみ及び少なくとも遠位部分の内部に存在する、上記活性成分
を含む、
上記マイクロニードルアレイ。
ベース層から突出する複数のマイクロニードルであって、
各マイクロニードルは、近位部分及び遠位部分を有する細長い本体を含み、近位部分はベース層に取り付けられ、かつ各マイクロニードルは少なくとも１つの溶解性ポリマーを含む、上記マイクロニードル、並びに
細長い本体に組み込まれた活性成分であって、活性成分は、遠位部分にのみ及び少なくとも遠位部分の内部に存在する、上記活性成分
を含む、
上記マイクロニードルアレイ。
【請求項2】
活性成分が神経毒を含む、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項3】
神経毒がボツリヌス毒素を含む、請求項２に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項4】
ボツリヌス毒素がＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ型である、請求項３に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項5】
ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素血清型Ａ（ＢｏＮＴ／Ａ）、ボツリヌス毒素血清型Ｂ（ＢｏＮＴ／Ｂ）、ボツリヌス毒素血清型Ｃ１（ＢｏＮＴ／Ｃ１）、ボツリヌス毒素血清型Ｄ（ＢｏＮＴ／Ｄ）、ボツリヌス毒素血清型Ｅ（ＢｏＮＴ／Ｅ）、ボツリヌス毒素血清型Ｆ（ＢｏＮＴ／Ｆ）、ボツリヌス毒素血清型Ｇ（ＢｏＮＴ／Ｇ）、ボツリヌス毒素血清型Ｈ（ＢｏＮＴ／Ｈ）、ボツリヌス毒素血清型Ｘ（ＢｏＮＴ／Ｘ）、モザイクボツリヌス毒素及び／又はその多様体からなる群から選択される、請求項３のマイクロニードルアレイ。
【請求項6】
各マイクロニードルの少なくとも１つの溶解性ポリマーが第１の溶解性ポリマーを含み、遠位部分及び近位部分が両方とも第１の溶解性ポリマーを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項7】
ベース層が第１の溶解性ポリマーを含む、請求項６に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項8】
遠位部分が第１の溶解性ポリマーを含み、近位部分が第２の溶解性ポリマーを含み、第１の溶解性ポリマーと第２の溶解性ポリマーとが互いに異なる、請求項１～５のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項9】
ベース層が第２の溶解性ポリマーを含む、請求項８に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項10】
近位部分及びベース層が、活性成分を欠いている、請求項１～９のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項11】
近位部分及びベース層が、少なくとも１つの溶解性ポリマーからなる、請求項１０に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項12】
各溶解性ポリマーが、約１０℃～約５０℃の範囲の温度で約６．８～約７．８の範囲のｐＨを有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解するポリマー材料から独立して選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項13】
少なくとも１つの溶解性ポリマーが、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、疎水性修飾ヒアルロン酸、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項14】
少なくとも１つの溶解性ポリマーが、グリコサミノグリカン、多糖類、コラーゲン、エラスチン、フィブロイン、デンプン、グルコマンナン、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、疎水性修飾ヒアルロン酸又はそれらの任意の組み合わせの少なくとも１つを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項15】
活性成分が、遠位部分の少なくとも１つの溶解性ポリマーのマトリックス中に分散している、請求項１～１４のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項16】
各マイクロニードルが、約２５ミクロン～約３０００ミクロンの範囲の長さを有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項17】
各マイクロニードルが実質的に同じ長さを有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項18】
各マイクロニードルが円錐形又はピラミッド形の幾何学形状を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項19】
各マイクロニードルが約１ミクロン～約３０ミクロンの範囲の先端幅を有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項20】
マイクロニードルアレイ内のマイクロニードルの密度が、約５マイクロニードル／ｃｍ２～約１０００マイクロニードル／ｃｍ２の範囲である、請求項１～１９のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項21】
活性成分が、遠位部分に均一に配置される、請求項１～２０のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項22】
活性成分が、遠位部分に勾配で存在する、請求項１～２１のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項23】
マイクロニードルアレイを形成する方法であって、
複数の細長いウェルを含むマイクロニードルアレイモールドを提供することであって、細長いウェルのそれぞれは下方部分と上方部分とを含むこと、
細長いウェルのそれぞれの下方部分を、第１の溶解性ポリマー及び活性成分を含む第１の流体で充填することであって、細長いウェルのそれぞれは、部分的にのみ充填され、細長いウェルのそれぞれの上方部分は充填されないままにすること、
細長いウェルのそれぞれの下方部分を充填した後、細長いウェルのそれぞれの未充填の上方部分を第２の流体で過剰充填することであって、第２の流体は第２の溶解性ポリマーを含み、活性成分を欠いていること、及び
モールドを加熱するか、又はモールドにおける第１及び第２の流体を室温で乾燥させて、複数のマイクロニードルが突出したベース層を含むマイクロニードルアレイを形成すること
を含む、上記方法。
複数の細長いウェルを含むマイクロニードルアレイモールドを提供することであって、細長いウェルのそれぞれは下方部分と上方部分とを含むこと、
細長いウェルのそれぞれの下方部分を、第１の溶解性ポリマー及び活性成分を含む第１の流体で充填することであって、細長いウェルのそれぞれは、部分的にのみ充填され、細長いウェルのそれぞれの上方部分は充填されないままにすること、
細長いウェルのそれぞれの下方部分を充填した後、細長いウェルのそれぞれの未充填の上方部分を第２の流体で過剰充填することであって、第２の流体は第２の溶解性ポリマーを含み、活性成分を欠いていること、及び
モールドを加熱するか、又はモールドにおける第１及び第２の流体を室温で乾燥させて、複数のマイクロニードルが突出したベース層を含むマイクロニードルアレイを形成すること
を含む、上記方法。
【請求項24】
キャスティングプロセスを使用して、第１の流体及び第２の流体のうちの少なくとも１つを細長いウェルのそれぞれに配置する、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
細長いウェルのそれぞれの下方部分を充填することが、細長いウェルのそれぞれの下方部分に第１の流体をキャスティングすることを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
細長いウェルのそれぞれの上方部分を過剰充填することが、細長いウェルのそれぞれの上方部分に第２の流体をキャスティングすることを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
細長いウェルのそれぞれの上方部分を過剰充填することが、第１の流体及び第２の流体を細長いウェルのそれぞれにキャスティングすることを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項28】
第２の流体の少なくとも一部が、モールドの過剰充填された部分又はベース部分に配置され、第２の流体が、マイクロニードルアレイのベース層を画定するモールドの過剰充填部分に配置される、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
方法が、マイクロニードルアレイをマイクロニードルアレイモールドから分離することをさらに含む、請求項２３～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
第１の流体が第２の流体よりも高い粘度を有する、請求項２３～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
第１のキャスティングプロセスを利用して、細長いウェルのそれぞれの未充填の上方部分に第２の流体を過剰充填する前に、マイクロニードルアレイモールドに第１の流体を堆積させる、請求項２３～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
第２のキャスティングプロセスを利用して、マイクロニードルアレイモールドにおける第１の流体上に第２の流体を堆積させる、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
活性成分が神経毒を含む、請求項２３～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
神経毒がボツリヌス毒素を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
ボツリヌス毒素がＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ型である、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
第１の溶解性ポリマー及び第２の溶解性ポリマーが同じである、請求項２３～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
第１の溶解性ポリマー及び第２の溶解性ポリマーが、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、疎水性修飾ヒアルロン酸、又はそれらの任意の組み合わせの少なくとも１つを含む、請求項２３～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
第１の溶解性ポリマー及び第２の溶解性ポリマーが、グリコサミノグリカン、多糖類、コラーゲン、エラスチン、フィブロイン、デンプン、グルコマンナン、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、疎水性修飾ヒアルロン酸、又はそれらの任意の組み合わせの少なくとも１つを含む、請求項２３～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
被験体を処置する方法であって、
ベース層、
ベース層から突出する複数のマイクロニードルであって、各マイクロニードルは近位部分及び遠位部分を有する細長い本体を含み、近位部分はベース層に取り付けられ、各マイクロニードルは少なくとも１つの溶解性ポリマーを含む、上記マイクロニードル、及び
細長い本体に組み込まれた活性成分であって、遠位部分にのみ及び少なくとも遠位部分の内部に存在する上記活性成分
を含む、マイクロニードルアレイを提供すること、並びに
皮膚表面に複数のマイクロニードルを埋め込むために被験体の皮膚表面にマイクロニードルアレイを適用すること
を含む、上記方法。
ベース層、
ベース層から突出する複数のマイクロニードルであって、各マイクロニードルは近位部分及び遠位部分を有する細長い本体を含み、近位部分はベース層に取り付けられ、各マイクロニードルは少なくとも１つの溶解性ポリマーを含む、上記マイクロニードル、及び
細長い本体に組み込まれた活性成分であって、遠位部分にのみ及び少なくとも遠位部分の内部に存在する上記活性成分
を含む、マイクロニードルアレイを提供すること、並びに
皮膚表面に複数のマイクロニードルを埋め込むために被験体の皮膚表面にマイクロニードルアレイを適用すること
を含む、上記方法。
【請求項40】
複数のマイクロニードルが皮膚表面に埋め込まれている間に少なくとも１つの溶解性ポリマーが溶解して、被験体に活性成分を放出する、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
少なくとも１つの溶解性ポリマーが溶解した後、被験体の皮膚表面からベース層を取り除くことをさらに含む、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項42】
活性成分が神経毒を含む、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
神経毒がボツリヌス毒素を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
マイクロニードルのそれぞれの少なくとも１つの溶解性ポリマーが第１の溶解性ポリマーを含み、遠位部分及び近位部分の両方が第１の溶解性ポリマーを含む、請求項３９～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
ベース層が第１の溶解性ポリマーを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
少なくとも１つの溶解性ポリマーが、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、疎水性修飾ヒアルロン酸、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３９～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
少なくとも１つの溶解性ポリマーが、グリコサミノグリカン、多糖類、コラーゲン、エラスチン、フィブロイン、デンプン、グルコマンナン、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、疎水性修飾ヒアルロン酸又はそれらの任意の組み合わせの少なくとも１つを含む、請求項３９～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
マイクロニードルアレイを使用して、前額のしわ、目じりの小じわ、眉間のしわ、小じわ、多汗症、瘢痕、乾癬、炎症性皮膚病を処置する、請求項３９～４７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１７年２月１７日に出願された米国仮出願第６２／４６０，２６１号の利益及び優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
この出願は、２０１７年２月１７日に出願された米国仮出願第６２／４６０，２６１号の利益及び優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、一般に、マイクロニードルアレイ、並びにマイクロニードルアレイを製造及び使用する方法に関し、より詳細には、マイクロニードルアレイ、及び活性成分を各マイクロニードルの遠位端に局在化させる関連方法に関する。
【背景技術】
【0003】
皮膚への又は皮膚を通る薬物送達は、局所送達中に多くの薬物が治療的に適切な割合で角質層を貫通することができないため、制限される可能性がある。皮膚を通る薬物透過性を改善するために取られてきた１つのアプローチは、薬物分子が通過するのに十分な大きさの複数の開口部を可逆的に作成することである。この目的のために、例えば、化学的透過増強、イオン導入、エレクトロポレーション、超音波圧力波発生、及び高周波及び／又は熱アブレーションを含むいくつかの技術が採用されてきた。これらのアプローチは、最も一般的には生成された開口部サイズが小さいために、場合によっては問題となる可能性がある。例えば、生物学的実体などのより大きな薬物分子は、これらの技術を使用して作成された開口部を通過するには大きすぎることが多い。生物学的実体はサイズが大きいため、皮下注射で投与されることが多く、これは被験体にとっては痛みを伴い、場合によっては特定の皮膚表面領域の処置には望ましくないことがある。
【0004】
皮膚に開口部を作成するための代替アプローチは、マイクロニードルアレイを利用する。被験体の皮膚表面にマイクロニードルアレイを適用すると、複数の皮膚貫通が発生し、薬物分子が通過できるようになる。マイクロニードルで作成された開口部は、個々のマイクロニードルの断面サイズによって決定され、これは通常、幅が数ミクロンである。そのため、マイクロニードルで作成された開口部により、治療機能を実行するために、抗原、抗体、毒素などのより大きな薬物分子を皮膚を通して導入することができる。マイクロニードルアレイは、サイズが小さく、貫通深度が制限されているため、皮下注射とは異なり、一般に被験体に大きな痛みを引き起こさない。
【0005】
マイクロニードルアレイは、皮膚を通して薬物分子を送達する多くの方法で利用できる。「ポークアンドパッチ」アプローチでは、マイクロニードルアレイを皮膚に適用し、次いで取り除いて開口部を作成し、次いで作成した開口部にわたって薬物又は薬物パッチを局所的に適用する。開口部の迅速な治癒が、このアプローチの有効性を制限する可能性がある。「コートアンドポーク」アプローチでは、開口部の作成及び皮膚を通した薬物分子の送達の両方に、薬物でコーティングされたマイクロニードルが使用される。このアプローチでは、薬物分子のマイクロニードルへの制限された不均一なコーティングが問題になる可能性がある。「ポークアンドフロー」アプローチでは、中空のマイクロニードルを使用して皮膚を貫通し、次いでマイクロニードルを所定の位置に残して、皮膚を通して液体薬剤を送達するための導管として機能させる。
【発明の概要】
【0006】
本出願は、マイクロニードルアレイを開示し、いくつかの実施形態では、「ポークアンドリリース」薬物送達用途に使用できるマイクロニードルアレイを開示し、ここで薬物分子が装填された分解性マイクロニードルが皮膚を貫通するために使用され、その後、この薬物を装填したマイクロニードルは、基材から外れ、皮膚に保持される。いくつかの実施形態によれば、薬物分子又は他の活性成分は、「ポークアンドパッチ」、「コートアンドポーク」又は「ポークアンドフロー」薬物送達用途が意図する従来のマイクロニードルアレイよりも、本明細書の開示の態様を利用することにより、この「ポークアンドリリース」送達モチーフでより効率的に利用できる。
【0007】
本明細書に開示されるマイクロニードルアレイのいくつかの実施形態は、アレイによって運ばれる活性成分の本質的に全体が被験体に送達可能であり、「ポークアンドパッチ」、「コートアンドポーク」又は「ポークアンドフロー」薬物送達用途が意図する従来のマイクロニードルアレイよりも、高い活性成分装填が達成できる方法で、活性成分を組み込む。さらに、本明細書で議論されるマイクロニードルアレイのいくつかの実施形態は、様々な状態の処置に利用でき、毒素などの生物学的実体を被験体に送達するのに特に効果的であることができる。
【0008】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態によれば、マイクロニードルが突出するベース層に対して各マイクロニードルの少なくとも内部に及び各マイクロニードルの遠位部分にのみ組み込まれた活性成分を含むマイクロニードルアレイを提供することができる。例えば、実施形態によれば、各マイクロニードルを画定するベース層及び細長い本体の少なくとも一部は、活性成分を欠いている。活性成分は、各マイクロニードルの遠位部分に均一に、又は各マイクロニードルの遠位部分に濃度勾配で配置できる。例えば、活性成分の濃度勾配は、各マイクロニードルの遠位部分に向かって、濃度を増加又は減少させるか、濃度を増加及び減少させる両方で、異なる濃度の層を介して提供することができる。マイクロニードルアレイのベース層に取り付けられた各マイクロニードルの近位部分は、活性成分を欠いている。このように、被験体の皮膚表面への適用後にマイクロニードルがベース層から分離すると、ベース層が後に皮膚表面から取り除かれるときに、活性成分が無駄に失われることがない。各マイクロニードルは比較的小さく、少量の活性成分のみを保持しているが、マイクロニードルが集合的に溶解又は分解すると、治療有効量の活性成分を送達できる。
【0009】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、生理学的条件下で溶解又は分解できる溶解性ポリマーから形成される。いくつかの実施形態では、溶解性ポリマーは、水性媒体に溶解するポリマー材料を含む。いくつかの実施形態では、水性媒体はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。いくつかの実施形態では、ＰＢＳは、約４．０～約１０．０、約４．５～約９．５、約５～約８、約５．５～約７．５、約６～約８、約６．５～約７．５、約６．８～約７．８、又は約７．０～約７．８の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、溶解性ポリマーは、ｐＨ７．４のＰＢＳに溶解するポリマー材料を含む。いくつかの実施形態では、ポリマー材料は、約１０℃～約５０℃、約１５℃～約４５℃、約２０℃～約４０℃、約２５℃～約４５℃、約３０℃～約４０℃、約３５℃～約４５℃、又は約３５℃～約４０℃の範囲の温度で、ｐＨ７．４のＰＢＳに溶解する。
【0010】
上記で議論されたマイクロニードルアレイのいくつかの実施形態を製造するために、複数の細長いウェルを有するマイクロニードルモールドは、細長いウェルが部分的にのみ、具体的にはそれらの下方部分において充填され、それによって細長いウェルのそれぞれの上方部分が充填されずに残るように、第１の溶解性ポリマー及び活性成分を含む第１の流体と接触させることができる。細長いウェルのそれぞれの下方部分を第１の流体で部分的に充填した後、第２の溶解性ポリマーを含むが、第１の流体の活性成分又は他の活性成分を欠く第２の流体をモールドに適用でき、各マイクロニードルのベース層及び細長い本体の製造を完了する。いくつかの実施形態では、粘性効果により、第１の流体と第２の流体との混合を防止でき、それにより、マイクロニードルのそれぞれの遠位部分に活性成分を局在化させる。いくつかの実施形態において、第１の溶解性ポリマー及び第２の溶解性ポリマーは同じであることができ、こうして、活性成分が組み込まれるマイクロニードルの遠位部分を除いて、マイクロニードルアレイは組成的に均質である。他の実施形態では、第１の溶解性ポリマーと第２の溶解性ポリマーとは異なることができる。さらに、いくつかの実施形態では、異なる濃度の活性成分を有する第１の溶解性ポリマーのアリコートを連続的に堆積し、次いで細長いウェルの上方部分に第２の溶解性ポリマーを過剰充填することにより、活性成分の勾配分布をマイクロニードルに組み込むことができる。
【0011】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、活性成分が、マイクロニードルのそれぞれを画定する細長い本体の遠位部分にのみ配置され、活性成分が少なくとも遠位部分での細長い本体内部に、具体的には溶解性ポリマーによって画定されるマトリックス内部に組み込まれるように構成することができる。活性成分をマイクロニードル内部に組み込むことにより、多くの点で、従来の「コートアンドポーク」薬物送達アプローチで使用される先端コーティングされたマイクロニードルに比べて大きな利点が得られる。
【0012】
したがって、マイクロニードルアレイのいくつかの実施形態は、ベース層と、ベース層から突出する複数のマイクロニードルとを含むことができる。マイクロニードルのそれぞれは、近位部分及び遠位部分を有する細長い本体を含み、近位部分はベース層に取り付けられている。マイクロニードル及びベース層は溶解可能であることができる。例えば、マイクロニードル及びベース層は、少なくとも１つの溶解性ポリマーを含むことができる。活性成分は各マイクロニードルの細長い本体に組み込むことができ、活性成分は各細長い本体の遠位部分にのみ及び少なくとも遠位部分の内部に存在する。活性成分は、遠位部分に均一に、又は遠位部分に勾配で配置できる。
【0013】
いくつかの実施形態において、マイクロニードルアレイに存在する活性成分は、薬物分子又は生体分子（すなわち、生物学的実体）を含む。いくつかの実施形態では、活性成分は、抗原、抗体、又は毒素を含む。さらにいくつかの実施形態では、活性成分は、例えば、ボツリヌス毒素などの神経毒である。Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及び／又はＥ型のボツリヌス毒素がマイクロニードルアレイに存在できる。いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素は、ボツリヌス毒素血清型Ａ（ＢｏＮＴ／Ａ）、ボツリヌス毒素血清型Ｂ（ＢｏＮＴ／Ｂ）、ボツリヌス毒素血清型Ｃ１（ＢｏＮＴ／Ｃ１）、ボツリヌス毒素血清型Ｄ（ＢｏＮＴ／Ｄ）、ボツリヌス毒素血清型Ｅ（ＢｏＮＴ／Ｅ）、ボツリヌス毒素血清型Ｆ（ＢｏＮＴ／Ｆ）、ボツリヌス毒素血清型Ｇ（ＢｏＮＴ／Ｇ）、ボツリヌス毒素血清型Ｈ（ＢｏＮＴ／Ｈ）、ボツリヌス毒素血清型Ｘ（ＢｏＮＴ／Ｘ）、ボツリヌス毒素血清型Ｊ（ＢｏＮＴ／Ｊ）、並びにモザイクボツリヌス毒素及び／又はその多様体からなる群から選択される。モザイク毒素の例には、ＢｏＮＴ／ＤＣ、ＢｏＮＴ／ＣＤ、及びＢｏＮＴ／ＦＡが含まれる。いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素は、前述の任意のボツリヌス毒素のサブタイプであることができる。
【0014】
いくつかの実施形態では、各マイクロニードルの少なくとも１つの溶解性ポリマーは第１の溶解性ポリマーを含むことができ、ここで各マイクロニードルの遠位部分及び近位部分は両方とも第１の溶解性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ベース層も、第１の溶解性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ベース層及び近位部分は両方とも、第１の溶解性ポリマーを含み、活性成分又は他の活性成分を欠いている。いくつかの実施形態では、ベース層及び近位部分の両方が第１の溶解性ポリマーからなり、活性成分を欠くことができ、代わりに活性成分は、各細長い本体の遠位部分における第１の溶解性ポリマーのマトリックスに組み込まれることができる。
【0015】
いくつかの実施形態では、アレイの１つ以上のマイクロニードルは、第１及び第２の溶解性ポリマーなどの複数の溶解性ポリマーを含むことができる。例えば、各細長い本体の遠位部分は、第１の溶解性ポリマーを含むことができ、各細長い本体の近位部分は、第２の溶解性ポリマーを含むことができる。ベース層は、同様に、第２の溶解性ポリマーを含むか、又はそれからなることができる。いくつかの実施形態では、第１の溶解性ポリマー及び／又は第２の溶解性ポリマーは、複数の溶解性ポリマーを含むことができる。いくつかの実施形態では、第２の溶解性ポリマーは、第１の溶解性ポリマーよりも速く溶解し易い可能性がある。より速く分解する第２の溶解性ポリマーは、ベース層からのマイクロニードルの放出を促進することができる。異なる溶解性ポリマーはまた、例えば、マイクロニードルの機械的特性の調整を促進することもできる。
【0016】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶解性ポリマーは、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、疎水性修飾ヒアルロン酸、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
【0017】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶解性ポリマーは、グリコサミノグリカン、多糖類、コラーゲン、エラスチン、フィブロイン、デンプン、グルコマンナン、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、疎水性修飾ヒアルロン酸、又はそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つを含む。
【0018】
マイクロニードルアレイを形成する方法のいくつかの実施形態も本明細書に開示されている。いくつかの実施形態では、下方部分及び上方部分を有する複数の細長いウェルを含み、細長いウェルのそれぞれの下方部分を第１の溶解性ポリマー及び活性成分を含む第１の流体で充填し、細長いウェルのそれぞれが部分的にのみ充填され、細長いウェルのそれぞれの上方部分が充填されないままとされる、マイクロニードルアレイモールドを提供することができる。細長いウェルのそれぞれの下方部分を充填した後、細長いウェルのそれぞれの充填されていない上方部分は、第２の溶解性ポリマーを含み、活性成分を欠く第２の流体で過剰充填できる。その後、モールドを加熱するか、第１及び第２の流体を室温で乾燥又は蒸発させて、複数のマイクロニードルが突出したベース層を含むマイクロニードルアレイを形成することができる。さらに、マイクロニードルアレイは、マイクロニードルアレイモールドから分離することができる。タンパク質又は他の生体分子などの敏感な活性成分が第１の流体に組み込まれている場合、室温で第１及び第２の流体を乾燥又は蒸発させることが望ましい場合がある。
【0019】
使用される溶解性ポリマーの性質に応じて、第１の流体及び／又は第２の流体はかなり粘稠であることができる。したがって、いくつかの実施形態では、キャスティングプロセスを使用して、モールド内の所望の位置への流体の分配を促進することができる。キャスティングプロセスは、各細長いウェルの下方部分又は底部への第１の流体の分配に役立ち、結果として生じるマイクロニードルの形成を促進することができる。
【0020】
いくつかの実施形態では、細長いウェルのそれぞれの下方部分を充填することは、細長いウェルのそれぞれの下方部分に第１の流体を堆積、移動、又はキャスティングすることを含むことができる。同様に、細長いウェルのそれぞれの上方部分を過剰充填することは、第２の流体を堆積、移動、又はキャスティングすることを含むことができる。いくつかの実施形態では、第２の流体は、第１の流体の上方でモールドの中に、及び／又はそれぞれの細長いウェル内にキャスティングできる。第２の流体は、第１の流体上に直接適用することができ、したがって第２の流体が、細長いウェルのそれぞれの下方部分内又はより深い部分に第１の流体を堆積、移動、又はキャスティングするのに役立ち得る。
【0021】
いくつかの実施形態では、第２の流体の少なくとも一部は、細長いウェルのそれぞれと流体接触する又は相互接続するモールドの部分などのモールドの過剰充填された部分又はベース部分に配置される。いくつかの実施形態では、モールドの過剰充填部分に配置された過剰充填された第２の流体の少なくとも一部は、マイクロニードルアレイのベース層を画定又は形成することができる。
【0022】
マイクロニードルアレイを使用して被験体を処置する方法のいくつかの実施形態も本明細書に開示されている。これらの方法は、被験体の皮膚表面を通る活性成分の「ポークアンドリリース」送達を伴い得る。より具体的には、このような方法は、マイクロニードルアレイを提供すること、及びマイクロニードルアレイを被験体の皮膚表面に適用して、皮膚表面に複数のマイクロニードルを埋め込むことを含む。マイクロニードルアレイは、ベース層、ベース層から突出する複数のマイクロニードル、及び活性成分を含む。マイクロニードルのそれぞれは、近位部分と遠位部分とを有する細長い本体を含むことができ、近位部分はベース層に取り付けられている。マイクロニードル及びベース層は、少なくとも１つの溶解性ポリマーを含む。活性成分は各マイクロニードルの細長い本体に組み込まれ、活性成分は各細長い本体の遠位部分にのみ及び少なくとも遠位部分の内部に存在する。
【0023】
被験体の皮膚表面に埋め込まれると、少なくとも１つの溶解性ポリマーは生理的条件下で経時的に溶解又は分解して、被験体に活性成分を放出することができる。
【0024】
少なくとも１つの溶解性ポリマーが溶解又は分解し、それによりベース層からマイクロニードルが放出された後、ベース層を被験体の皮膚表面から取り除くことができる。マイクロニードル及びそれらに組み込まれた活性成分は、その後、被験体内に留まり、所望の効果を提供することができる。
【0025】
主題技術の追加の特徴及び利点は、以下の説明に記載されており、一部は説明から明らかになるか、又は主題技術の実施によって習得され得る。主題技術の利点は、本明細書の記述及び実施形態並びに添付の図面で特に指摘された構造によって実現及び達成される。
【0026】
前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明の両方が例示的及び説明的であり、主題技術のさらなる説明を提供することを意図していることが理解されるべきである。
【0027】
本開示の例示的な実施形態の様々な特徴は、図面を参照して以下に説明される。例示された実施形態は、本開示を例示することを意図したものであり、限定することを意図したものではない。図面には次の図が含まれる
【図面の簡単な説明】
【0028】
【図1】いくつかの実施形態による、マイクロニードルアレイの側面図を提供する。
【0029】
【図2】いくつかの実施形態による、マイクロニードルアレイの上面図を提供する。
【0030】
【図3】いくつかの実施形態による、マイクロニードルアレイが製造される側面図から観察されるような例示的なプロセス概略図を示す。
【0031】
【図4】いくつかの実施形態による、本開示のマイクロニードルアレイが被験体を処置するためにどのように使用されるかを示す例示的な概略図を示す。
【0032】
【図5】いくつかの実施形態による、マイクロニードルアレイの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。
【0033】
【図6】いくつかの実施形態による、マイクロニードルアレイのＸ線マイクロコンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像を示す。
【0034】
【図7】いくつかの実施形態による、マイクロニードルの遠位部分内にトリパンブルーを組み込んだマイクロニードルアレイの画像を示す。
【0035】
【図8】いくつかの実施形態による、Ｓｈｉｓｅｉｄｏから得られた市販のマイクロニードルアレイと比較した、本明細書に開示される実施形態におけるヒアルロン酸マイクロニードルアレイの力応答対プローブ移動距離のプロットを示す。
【0036】
【図9A】いくつかの実施形態による、本明細書に記載の染料標識マイクロニードルアレイで処置された皮膚サンプルの写真を示す。
【0037】
【図9B】いくつかの実施形態による、皮膚サンプルの貫通の前に撮影された例示的なマイクロニードルアレイの顕微鏡写真を示す。
【0038】
【0039】
【図10】いくつかの実施形態による、ヒトの死体の皮膚を通る免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）の皮膚透過を伴う研究の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0040】
以下の詳細な説明では、主題技術の完全な理解を提供するために、多数の特定の詳細が示されている。これらの特定の詳細の一部がなくても、主題技術は実施され得ることが理解されるべきである。他の例では、主題技術を不明瞭にしないために、よく知られている構造及び技術は詳細に示されていない。本説明は、様々な実施形態の特定の詳細を説明しているが、説明は例示にすぎず、決して限定するものとして解釈されるべきではないことが理解される。さらに、そのような実施形態の様々な応用及びそれに対する変更は、当業者に思い浮かぶ可能性があり、本明細書で説明される一般的な概念によっても包含される。
【0041】
本開示は、「ポークアンドパッチ」、「コートアンドポーク」又は「ポークアンドフロー」薬物送達用途での使用を意図した従来のマイクロニードルアレイに関連するいくつかの課題に対処する。具体的には、マイクロニードルアレイのいくつかの実施形態は、マイクロニードル内に活性成分を局所的に組み込むことができ、同時に少なくとも各マイクロニードル内部に活性成分を配置できる。これらの特徴により、マイクロニードルコーティングアプローチに関連する問題を回避しながら同時に、活性成分をより効率的に使用できる。さらに有利なことに、マイクロニードルアレイのいくつかの実施形態は、神経毒などの潜在的に危険な活性成分の廃棄物処理問題を回避することができる。
【0042】
本開示のいくつかの態様を例示するために、ここで、いくつかの実施形態と一致するマイクロニードルアレイをさらに詳細に説明する。図１は、ベース層１４から突出する複数のマイクロニードル１２を含むマイクロニードルアレイ１０の側面図を提供する。図２は、マイクロニードルアレイ１０の対応する上面図の概略図を提供する。図２には８×８アレイが描かれているが、特定の用途要件に合わせてアレイの次元を変更できることが認識されるべきである。さらに、図２に示すように、配列の次元は必ずしも同じ数の行及び列を有する必要はない。一般に、アレイ１０は、所与の意図された用途に適した行及び列の任意の組み合わせを含むことができる。さらに、マイクロニードルアレイは、図２に示すように、長方形の構成に限定されない。他の例示的なマイクロニードルアレイの形状には、例えば、平面構成又は三次元構成にかかわらず、円形、卵形、楕円形、三日月形、又はさらには不規則な形状が含まれ得る。例えば、いくつかの実施形態を使用して、顔又は身体の他の領域の処置での使用を促進する外形を提供することができる。
【0043】
さらに図１を参照すると、マイクロニードル１２のそれぞれは、遠位部分１６及び近位部分１８を含む細長い本体を含む。近位部分１８は、ベース層１４に取り付けられるか、又はそれに隣接し、遠位部分１６は、近位部分１８を介してベース層１４から離間している。近位部分１８及び遠位部分１６の相対的な長さは、広範囲にわたって変動でき、図１に示される特定の配置は、例示的及び非限定的であると見なされるべきである。
【0044】
本開示のいくつかの実施形態によれば、活性成分は、マイクロニードルのそれぞれの遠位部分１６においてのみマイクロニードル１２内に組み込むことができる。そのようなものとして、いくつかの実施形態では、活性成分はベース層１４から離間でき、そこには存在せず、細長い本体の少なくとも一部は活性成分を欠くことができる。活性成分は、遠位部分１６に均一に又は勾配状に配置できる。例えば、いくつかの実施形態において、活性成分の勾配分布は、異なる活性成分濃度のアリコートを連続的に堆積させてマイクロニードル１２を形成することにより作成することができる。
【0045】
いくつかの実施形態では、マイクロニードル１２のそれぞれの細長い本体を画定する遠位部分１６及び近位部分１８の配置は、相対的な長さの範囲にわたって変動できる。一般に、近位部分１８は、マイクロニードル１２のそれぞれを画定する細長い本体の長さの少なくとも１％～約９９％を構成でき、長さのバランスは遠位部分１６によって画定される。いくつかの実施形態では、近位部分１８は、マイクロニードル１２のそれぞれを画定する細長い本体の長さの約１％～約１０％、又は細長い本体の長さの約１０％～約２０％、又は細長い本体の長さの約２０％～約３０％、又は細長い本体の長さの約３０％～約４０％、又は細長い本体の長さの約４０％～約５０％、又は細長い本体の長さの約５０％～約６０％、又は細長い本体の長さの約６０％～約７０％、又は細長い本体の長さの約７０％～約８０％、又は細長い本体の長さの約８０％～約９０％を構成できる。各場合において、遠位部分１６は、全長のバランスを埋める。
【0046】
いくつかの実施形態では、マイクロニードル１２のそれぞれは、約２５ミクロン～約３０００ミクロンの範囲の長さを有することができる。いくつかの実施形態では、マイクロニードル１２のそれぞれは、約２５ミクロン～約１０００ミクロンの範囲の長さを有することができる。いくつかの実施形態では、すべてのマイクロニードル１２は実質的に同じ長さを有することができる。前述の範囲内のマイクロニードルの長さは、本明細書でさらに議論されるように、被験体の皮膚表面を貫通し、活性成分を真皮に送達するのに効果的であることができる。真皮への活性成分の送達は、皮膚の質を改善し、化粧品及び臨床の両方で皮膚に影響を与える様々な状態を処置することができる。
【0047】
いくつかの実施形態では、マイクロニードル１２のそれぞれは、皮膚を穿孔するのに適した円錐形又は角錐形の幾何学形状を有することができる。円錐形又は角錐形の幾何学形状は、マイクロニードル１２が、皮膚を穿孔するのに適したポイント又は先端まで先細になるよう、その形状に関連するピッチ角を有する。
【0048】
いくつかの実施形態では、マイクロニードル１２は、約１ミクロン～約３０ミクロンの範囲の先端幅を有することができる。いくつかの実施形態では、マイクロニードル１２は、約４ミクロン～約２５ミクロンの範囲の先端幅を有することができる。前述のマイクロニードルの幅は、マイクロニードルの最遠位端又はポイントで、又はいくつかの実施形態ではマイクロニードル１２がポイントに先細りになると、近位部分１８がベース層１４から突出する位置に関して測定することができる。前述のサイズ範囲内のマイクロニードル先端幅は、生体分子を含む広いサイズ範囲にわたって変動する活性成分を送達するために、皮膚に適切なサイズの開口部を生成することができる。
【0049】
上記で示したように、マイクロニードルアレイ１０内のマイクロニードル１２の数、次元、長さ、幅及び幾何学的形状は、特に限定されるとは考えられない。同様に、いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイ１０内のマイクロニードル１２の密度は、約５マイクロニードル／ｃｍ２～約１０００マイクロニードル／ｃｍ２以上の範囲であることができる。
【0050】
本開示のいくつかの実施形態によれば、マイクロニードル１２及びベース層１４は、マイクロニードル１２がベース層１４に隣接し、そこから突出するように、溶解性ポリマーから形成することができる。したがって、いくつかの実施形態では、マイクロニードル１２とベース層１４との間に構造的な不連続性はない。いくつかの実施形態では、マイクロニードル１２の溶解性ポリマーは、ベース層１４の溶解性ポリマーにブレンドされる。
【0051】
上述のように、マイクロニードル１２を画定する細長い本体の長さの少なくとも一部は、活性成分がベース層１４にも存在しないように、活性成分を欠くことができる。いくつかの実施形態では、ベース層１４は、場合によりマイクロニードル１２に存在する同じ及び／又は異なる溶解性ポリマーを含むことができる。
【0052】
いくつかの実施形態では、マイクロニードル１２は、近位部分１８及び遠位部分１６の両方が第１の溶解性ポリマーを含むように、第１の溶解性ポリマーを含むことができる。いくつかの実施形態では、活性成分は、遠位部分１６内の第１の溶解性ポリマーのマトリックス内にのみ組み込むことができる。いくつかの実施形態では、ベース層１４はまた、第１の溶解性ポリマーを含むことができる。あるいは、ベース層１４は、マイクロニードル１２を含む第１の溶解性ポリマーとは異なる第２の溶解性ポリマーを含むことができる。
【0053】
いくつかの実施形態では、マイクロニードル１２及び／又はベース層１４はそれぞれ、溶解性ポリマーを含むことができる１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のポリマー又は層を含むことができる。例えば、マイクロニードル１２は、遠位部分１６が第１の溶解性ポリマーを含み、近位部分１８が第２の溶解性ポリマーを含むように、第１の溶解性ポリマー及び第２の溶解性ポリマーを含むことができる。したがって、そのような実施形態では、活性成分は、第１の溶解性ポリマーのマトリックス内の遠位部分１６に組み込まれることができ、さらに、いくつかの実施形態では、近位部分１８内の第２の溶解性ポリマーには実質的に活性成分は存在し得ない。いくつかの実施形態では、ベース層１４は、第１の溶解性ポリマー及び／又は第２の溶解性ポリマーを含むことができる。いくつかの実施形態では、ベース層１４は、第２の溶解性ポリマーのみを含む。あるいは、ベース層１４は、マイクロニードル１２を含む第１の溶解性ポリマー及び／又は第２の溶解性ポリマーとは異なる第３の溶解性ポリマーを含むことができる。溶解性ポリマーの特定の組み合わせは、例えば、所望の放出プロファイル、混合プロファイル、及び／又は機械的強度を提供するなど、所望の用途のためにマイクロニードル特性を調整するように選択することができる。例えば、より迅速に分解する溶解性ポリマーをマイクロニードル１２の近位部分に存在させて、マイクロニードル１２の遠位部分をベース層１４から放出して、アレイ１０が取り除かれたときにマイクロニードル１２の遠位部分の活性成分が患者に留まることを確実にできる。
【0054】
場合により、マイクロニードル１２及びベース層１４の両方は、同じタイプの溶解性ポリマーを含む。マイクロニードル１２とベース層１４との両方に同じ溶解性ポリマーを存在させることにより、異なる特性を有する溶解性ポリマー間の潜在的な不相溶性を回避することができる。例えば、マイクロニードル１２及びベース層１４が同じ溶解性ポリマーから形成されるようにマイクロニードルアレイ１０を構成することにより、層間剥離によるマイクロニードル１２の早期の放出を回避又は排除することができる。しかし、いくつかの実施形態では、異なる溶解性ポリマーが望ましく、本開示の文脈内のいくつかの用途を含むいくつかの用途に有利に使用できる。
【0055】
いくつかの実施形態では、デバイスは、処置されるべき皮膚の第１の部分を覆うサイズ及び／又は形状の第１領域と、第１の領域に隣接し、接続される第２領域を含んでいてもよく、この第２領域は、処置されるべき皮膚の第２の部分を覆うサイズ及び／又は形状である。いくつかの実施形態では、第１領域は、基材から突出し第１長さを有する第１マイクロニードルを含み、第２領域は、基材から突出し、第１長さとは異なる第２長さを有し、第１領域から突出する第２マイクロニードルを含み、第２マイクロニードルは、第１高さとは異なる第２高さを有し、第２領域から突出する。いくつかの実施形態では、第１長さは、第２長さよりも少なくとも約１％長い。
【0056】
例えば、いくつかの実施形態では、第１長さは、第２長さよりも、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約５００％、少なくとも約８００％、又は少なくとも約１０００％長い。いくつかの実施形態では、第１のマイクロニードルは、第２のマイクロニードルの長さよりも少なくとも約１０％～約２００％長い長さを有していてもよい。例えば、第１のマイクロニードルは、第２のマイクロニードルの長さより、約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％、又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％又はそれ以上長い長さを有する。
【0057】
いくつかの実施形態では、第１のアレイは第１の長さを有するマイクロニードルを含み、第２のアレイは第１の長さとは異なる第２の長さを有するマイクロニードルを含む。他の実施形態では、第１のアレイは第１の間隔を有するマイクロニードルを含み、第２のアレイは第１の間隔とは異なる第２の間隔を有するマイクロニードルを含む。
【0058】
マイクロニードル１２が被験体の皮膚表面に効果的に貫通するために、少なくとも１つの溶解性ポリマーの十分な機械的強度が望ましい。それらの比較的良好な機械的特性により、本開示のいくつかの実施形態で利用するのに適した溶解性ポリマーには、例えば、グリコサミノグリカン、多糖類、コラーゲン、エラスチン、フィブロイン、デンプン、グルコマンナン、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、疎水性修飾ヒアルロン酸、又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。他のタイプの溶解性ポリマーも適切であり得、場合により単独で又は前述の溶解性ポリマーと組み合わせて使用することができる。例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、及びポリビニルアルコールは、本開示で利用できる他のタイプの溶解性ポリマーである。特定の実施形態では、ヒアルロン酸は、任意の前述の溶解性ポリマーとブレンドすることができる。
【0059】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶解性ポリマーは、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、疎水性修飾ヒアルロン酸、又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、又は疎水性修飾ヒアルロン酸の様々な特性を調整して、マイクロニードルアレイ１０を被験体の皮膚表面に適用する際、マイクロニードル１２からの活性成分の放出プロファイルを調整することができる。これらの特性をさらに調整するために、他の溶解性ポリマーもヒアルロン酸とブレンドできる。いくつかの実施形態によれば、様々な活性成分を組み込む能力に加えて、ヒアルロン酸及び修飾ヒアルロン酸は、被験体の皮膚にそれら自体の有益な特性を伝えることができる。
【0060】
いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、又は疎水性修飾ヒアルロン酸は、約１０ｋＤａ～約６０００ｋＤａの範囲の分子量を有することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶解性ポリマーは、約１００ｋＤａ～約６０００ｋＤａの範囲の分子量を有するヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、又は疎水性修飾ヒアルロン酸を含む。
【0061】
いくつかの実施形態では、架橋ヒアルロン酸は、約１００Ｐａ～約３０００Ｐａの貯蔵弾性率（Ｇ’）を有することができる。架橋ヒアルロン酸を形成するための適切な架橋剤には、例えば、エポキシ架橋剤、例えば１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、ジビニルスルホン（ＤＶＳ）、又は少なくとも２つのアミン基を含む分子が含まれる。いくつかの実施形態において、架橋ヒアルロン酸は、チオール－マイケル付加反応を介して形成できる。例えば、チオール化ヒアルロン酸は、マレイミド、ビニルスルホン、又は（メタ）アクリラートで修飾されたヒアルロン酸で架橋できる。活性成分の存在下でのポリマー架橋は、本明細書に開示されるいくつかの実施形態で使用するためのよく混合された第１の流体をもたらす。
【0062】
いくつかの実施形態では、疎水性修飾ヒアルロン酸は、アルキル又はアシル基、特にアルキル基で官能化されたヒアルロン酸を含むことができる。疎水性修飾ヒアルロン酸を形成するのに適したアルキル基には、例えば、エチル基、プロピル基、ベンジル基、及びオクチル基が含まれ、これらは直鎖又は分岐鎖であることができる。
【0063】
いくつかの実施形態において、疎水性修飾ヒアルロン酸は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の存在下で膨潤できる。他のヒアルロン酸化合物は、様々な実施形態で使用するために同様に膨潤させることができる。
【0064】
マイクロニードルアレイを形成するのに十分な機械的強度を有する溶解性ポリマーは、溶媒中に配置される又は溶媒と混合されると非常に粘稠な流体を生成する可能性がある。高い流体粘度は、本開示のマイクロニードルアレイを形成するためのマイクロニードルアレイモールドへの困難な導入をもたらし得る。マイクロニードルアレイを形成する場合の過度の流体粘度に対処するための適切な方法は、以下により詳細に議論される。したがって、本開示のマイクロニードルアレイは、広範囲の溶解性ポリマーを組み込むことができる。加えて、本開示は、ある範囲の活性材料と適合性があり、その例示的な例は以下で議論される。
【0065】
本明細書で使用される場合、「活性成分」という用語は、皮膚を通して被験体に投与される場合に治療上望ましい効果を有する任意の物質を指す。いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイにおける活性成分は、マイクロニードルアレイに存在する溶解性ポリマーとは異なり得る。特定の実施形態では、本開示のマイクロニードルアレイ内に組み込むのに適した活性材料には、抗原、抗体、及び毒素が含まれる。本開示のマイクロニードルアレイは、ベース層に活性材料を欠いているため、本開示のマイクロニードルアレイにこれらの生物学的実体を組み込む場合、潜在的な生物学的有害廃棄物処理の問題を回避することができる。
【0066】
神経毒、特にボツリヌス毒素は、本明細書に開示されるマイクロニードルアレイのいくつかの実施形態内に組み込むために特に望ましい可能性がある。任意のボツリヌス毒素タイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はそれらの任意の組み合わせを、本開示のマイクロニードルアレイ内に組み込むことができる。いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素は、ボツリヌス毒素血清型Ａ（ＢｏＮＴ／Ａ）、ボツリヌス毒素血清型Ｂ（ＢｏＮＴ／Ｂ）、ボツリヌス毒素血清型Ｃ１（ＢｏＮＴ／Ｃ１）、ボツリヌス毒素血清型Ｄ（ＢｏＮＴ／Ｄ）、ボツリヌス毒素血清型Ｅ（ＢｏＮＴ／Ｅ）、ボツリヌス毒素血清型Ｆ（ＢｏＮＴ／Ｆ）、ボツリヌス毒素血清型Ｇ（ＢｏＮＴ／Ｇ）、ボツリヌス毒素血清型Ｈ（ＢｏＮＴ／Ｈ）、ボツリヌス毒素血清型Ｘ（ＢｏＮＴ／Ｘ）、ボツリヌス毒素血清型Ｊ（ＢｏＮＴ／Ｊ）、並びにモザイクボツリヌス毒素及び／又はその多様体からなる群から選択される。モザイク毒素の例には、ＢｏＮＴ／ＤＣ、ＢｏＮＴ／ＣＤ、及びＢｏＮＴ／ＦＡが含まれる。いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素は、前述の任意のボツリヌス毒素のサブタイプであることができる。
【0067】
マイクロニードルアレイに組み込まれる活性成分の量は変動でき、活性成分の種類、意図する適用分野、実施されている処置の種類、送達されるべき用量及びデバイスからホストに活性成分を送達する効率を含むがこれらに限定されないいくつかの要因に依存し得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイは、マイクロニードルアレイ全体の、０．００１重量％～約１５重量％、約０．００１重量％～約１０重量％、約０．００１重量％～約３重量％、約０．００１重量％～約１重量％、約０．００１重量％～約０．５重量％、又は０．００１重量％～約０．１重量％の活性成分を含むことができる。
【0068】
いくつかの実施形態において、活性成分は、マイクロニードルアレイのマイクロニードルのそれぞれの遠位部分のみに存在する。そのような構成では、マイクロニードルのそれぞれの遠位部分は、遠位部分の、０．００１重量％～約１５重量％、約０．００１重量％～約１０重量％、約０．００１重量％～約３重量％、約０．００１重量％～約１重量％、約０．００１重量％～約０．５重量％、又は０．００１重量％～約０．１重量％の活性成分を含むことができる。
【0069】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイは、活性成分の送達のためのパッチに構成することができる。いくつかの実施形態では、パッチは有効量の活性成分を送達するように構成される。
【0070】
投与量の送達は、平方センチメートルあたりの単位（Ｕ）で測定できる。毒物学では、所与の毒素の単位は、試験集団の半分を死滅するのに必要な用量である毒素のＬＤ５０によって決定できる。いくつかの実施形態では、パッチは、約０．０１～約１００Ｕ／ｃｍ２、約０．０５～約９５Ｕ／ｃｍ２、約０．１０～約９０Ｕ／ｃｍ２、約０．２０～約８５Ｕ／ｃｍ２、約０．２５～約８０Ｕ／ｃｍ２、約０．５０～約７５Ｕ／ｃｍ２、約０．７５～約７０Ｕ／ｃｍ２、約１．０～約６５Ｕ／ｃｍ２、約２．０～約６０Ｕ／ｃｍ２、約３．０～約５５Ｕ／ｃｍ２、約４．０～約５０Ｕ／ｃｍ２、約５．０～約４５Ｕ／ｃｍ２、約５．０～約４０Ｕ／ｃｍ２、約５．０～約３５Ｕ／ｃｍ２、約５．０～約３０Ｕ／ｃｍ２ 、約５．０～約２５Ｕ／ｃｍ２、約０．０１～約２０Ｕ／ｃｍ２、約０．０１～約１５Ｕ／ｃｍ２、約０．０１～約１０Ｕ／ｃｍ２、約０．０１～約５Ｕ／ｃｍ２、約０．１０～約１５Ｕ／ｃｍ２、約０．１０～約１０Ｕ／ｃｍ２、約０．０５～約１０Ｕ／ｃｍ２、約０．０１～約３．０Ｕ／ｃｍ２、約０．１０～約３．０Ｕ／ｃｍ２、又は約０．０５～約３．０Ｕ／ｃｍ２ の量の毒素を送達するように構成される。
【0071】
いくつかの実施形態では、活性成分は、非効率的な送達を補填するために意図された送達用量を超える装填濃度を有する。例えば、送達効率（被験体に送達される組成物に含まれる総薬物のパーセント）が０．１％である０．１Ｕ／ｃｍ２の用量を送達するように構成された組成物の場合、装填濃度は約１０Ｕ／ｃｍ２になる。いくつかの実施形態において、装填濃度は、約０．０１～約１００，０００Ｕ／ｃｍ２、約０．１０～約８０，０００Ｕ／ｃｍ２、約０．５０～約５０，０００Ｕ／ｃｍ２、約１．０～約２５，０００Ｕ／ｃｍ２、約２．０～約１５，０００Ｕ／ｃｍ２、約０．１０～約２０，０００Ｕ／ｃｍ２、約０．１０～約１５，０００Ｕ／ｃｍ２、約０．１０～約１０，０００Ｕ／ｃｍ２、約０．１０～約８，０００Ｕ／ｃｍ２、約０．１０～約５，０００Ｕ／ｃｍ２、約０．１０～約１，０００Ｕ／ｃｍ２、約５．０～約１，０００Ｕ／ｃｍ２、約５．０～約１０，０００Ｕ／ｃｍ２、約１０～約１００，０００Ｕ／ｃｍ２、約１０～約９０，０００Ｕ／ｃｍ２、約１０～約７５，０００Ｕ／ｃｍ２、約１０～約５０，０００Ｕ／ｃｍ２、約１０～約２５，０００Ｕ／ｃｍ２、約１０～約１０，０００Ｕ／ｃｍ２、約１０～約１，０００Ｕ／ｃｍ２、約１０～約５００Ｕ／ｃｍ２ 、約１０～約２５０Ｕ／ｃｍ２、約１０～約１００Ｕ／ｃｍ２、又は約１０～約５０Ｕ／ｃｍ２の範囲である。
【0072】
本明細書に開示されるマイクロニードルアレイのいくつかの実施形態の利点は、様々な生物学的実体又は他の活性成分の皮膚透過性を高め、局所的又は全身的拡散からの合併症を軽減しながらゆっくりとした治療放出を可能にし、単一部位注射に比べて大きな処置領域を提供し、及び活性材料の皮下投与と比較して被験体の痛みを軽減することを含む。いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイは、場合により１つ以上の賦形剤と共にヒアルロン酸を含むことができる。適切な分子量（例えば１５０ｋＤａ～６０００ｋＤａ）のヒアルロン酸は、マイクロニードルの一体性を維持するためのベース材料として機能するが、賦形剤、例えばスクロース、マルトース、ポリエチレングリコール、又は低分子量ポリマー（例えば分子量＜１００ｋＤａを有するヒアルロン酸）は、皮膚で素早く溶解し、活性成分のより良い送達を促進できる。いくつかの実施形態では、賦形剤は、約５ｋＤａ、約１０ｋＤａ、約１５ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約２５ｋＤａ、約３０ｋＤａ、約３５ｋＤａ、約４０ｋＤａ、約４５ｋＤａ、約５０ｋＤａ、約５５ｋＤａ、約６０ｋＤａ、約６５ｋＤａ、約７０ｋＤａ、約７５ｋＤａ、約８０ｋＤａ、約８５ｋＤａ、約９０ｋＤａ、又は約９５ｋＤａの分子量を有する低分子量ヒアルロン酸であることができる。
【0073】
上記で議論したマイクロニードルアレイを製造するための簡単な方法も本明細書に記載されている。図３は、側面図から観察されるように、マイクロニードルの遠位部分のみに活性成分が配置されたマイクロニードルアレイを製造することができる例示的なプロセスを示す。図３に示すように、マイクロニードルアレイ１１０を製造する方法は、最初に、複数の細長いウェル１２２を含むマイクロニードルアレイモールド１２０を提供することを含む。細長いウェル１２２のそれぞれは、下方部分１２４と上方部分１２６とを含むことができる。
【0074】
図３を引き続き参照すると、第１の溶解性ポリマー及び活性成分を含む第１の流体が次いで調製又は提供される。次いで、第１の流体を使用して、細長いウェル１２２のそれぞれを部分的に充填する。具体的には、第１の流体は、細長いウェル１２２のそれぞれの下方部分１２４を充填し、それにより、上方部分１２６は充填されないままになる。必要に応じて、キャスティング又は堆積プロセスを利用して、第１の流体を細長いウェル１２２の底部に堆積させることができる。沈降は、キャスティングプロセス中に発生する可能性がある。必要に応じて、さらに進む前に、細長いウェル１２２内に収容された第１の流体から溶媒を追い出すことができる。いずれの場合でも、活性成分は、細長いウェル１２２のそれぞれの下方部分１２４内の第１の溶解性ポリマーのマトリックス全体に組み込まれたままである。ポリマーをキャスティングする適切な方法は、米国特許出願公開第２０１６／０２７９４０１号明細書に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに、米国特許出願公開第２０１６／０２７９４０１号明細書は、本明細書の開示の１つ以上の特徴と組み合わせることができるマイクロニードルアレイの追加の特徴についても議論している。
【0075】
例えば、本明細書に開示される任意の薬物分子又は他の活性成分を、マイクロニードルアレイのポリマーマトリックスの全体に均一に埋め込むか又は組み込むことができる。均一な組み込みは、アレイの基部からそこから延びる各マイクロニードルの先端まで、マイクロニードルアレイの全体にわたって見出すことができる。ポリマーマトリックスに均一に組み込まれた薬物又は他の活性剤でマイクロニードルを形成することにより、薬物又は活性剤の放出割合を慎重に制御することができる。加えて、薬物又は活性剤の組み込みは、薬物又は活性剤が表面にコーティングされているニードルには見られない均一性のさらなる利点を提供し得る。さらに、組み込みにより、マイクロニードルの表面からの剥離による活性剤の損失を防ぐことができる。
【0076】
引き続き図３を参照すると、第２の溶解性ポリマーを含むが、第１の流体の活性成分又は他の活性成分を欠く第２の流体が調製又は提供される。いくつかの実施形態では、第２の流体は、溶媒と混合された第２の溶解性ポリマーからなるか、又は本質的になることができる。意図する結果に応じて、第１の溶解性ポリマーと第２の溶解性ポリマーとは互いに同じでも異なっていてもよい。次いで、第２の流体を使用して、細長いウェル１２２の残り、具体的には細長いウェル１２２のそれぞれの上方部分１２６を充填する。
【0077】
マイクロニードルアレイ１１０内のマイクロニードル１１２間の接続性を達成するために、細長いウェル１２２に第２の流体を過剰充填することができる。それにより、過剰充填された第２の流体は、合体して、マイクロニードルアレイモールド１２０内の細長いウェル１２２の上方に単一の連続層１３０になることができる。第２の流体は、必要に応じて、第２のキャスティング又は堆積プロセスを利用して沈殿させて、第２の流体を細長いウェル１２２内により深く堆積させることができる。沈降力は、第２の流体から第１の流体にさらに伝達され、細長いウェル１２２のさらなる堆積又は充填、及び／又はマイクロニードル１１２の緻密化をもたらすことができる。その後、連続層１３０は、固化するとベース層１１４になることができ、そこで、第２の流体中の溶解性ポリマーがベース層１１４を続いて画定する。最後に、固化後、ベース層１１４及びマイクロニードルアレイ１１０の残りは、マイクロニードルアレイモールド１２０から放出又は除去することができる。
【0078】
第１の流体及び第２の流体がマイクロニードルアレイモールド１２０内に配置されると、モールド１２０及びマイクロニードルアレイ１１０を加熱して流体を乾燥させる又は溶媒を追い出してマイクロニードルアレイ１１０を形成し、第１及び第２の溶解性ポリマーと活性成分とを残すことができる。あるいは、第１及び第２の流体を室温で蒸発又は乾燥させて、マイクロニードルアレイ１１０の形態の第１及び第２の溶解性ポリマー及び活性成分を残すことができる。形成後、マイクロニードルアレイ１１０は、ベース層１１４及びそこから突出する複数のマイクロニードル１１２を含む。マイクロニードルアレイモールド１２０からの放出に続いて、マイクロニードルアレイ１１０はさらなる使用の準備ができている。
【0079】
なおも図３を参照し、さらに図１を参照すると、マイクロニードル１１２及びベース層１１４は互いに隣接していることが分かる。例えば、マイクロニードル１１２とベース層１１４との間に滑らかな界面が存在することができ、２つの間に構造的な不連続性はない。具体的には、近位部分１１６及びベース層１１４は互いに隣接している。いくつかの実施形態において、近位部分１１６及びベース層１１４は、実質的に同じ組成である。図１に関して上述したように、近位部分１１６及びベース層１１４の両方は、活性成分又は他の活性成分を欠くことができる。対照的に、マイクロニードル１１２の遠位部分１１８は、溶解性ポリマーのマトリックス全体に組み込まれた活性成分を含むことができる。溶解性ポリマー及び活性成分は、マイクロニードル１１２を形成する前に第１の流体に混合されるため、活性成分は、遠位部分１１８の内部及び遠位部分１１８の表面の外部の両方に配置できる。いくつかの実施形態では、活性成分の一部でさえ、遠位部分１１８の表面上に外部に配置され、第１の流体中の分解性ポリマーと活性成分との密接な混合によるコーティングアプローチによって達成されるよりも堅牢及び均一にマイクロニードル１１２に接着できる。いくつかの実施形態では、第１の流体又は複数の第１の流体（例えば、第１、第２、第３、又はそれ以上の流体）をモールド１２０に導入して、活性成分の濃度勾配、溶解又は分解勾配、又は他の化学的又は機械的特性を遠位部分１１８に導入できる。
【0080】
本明細書に開示されるマイクロニードルアレイのいくつかの実施形態を製造する際に使用されるマイクロニードルアレイモールドは、任意の様々なサイズ、形状、ウェルの深さ又は寸法、又は組成を有することができる。いくつかの実施形態では、モールドは、シリコーンモールドであり得、これは、製造後のマイクロニードルアレイの放出を促進し得る。他の材料も、マイクロニードルアレイモールドからのマイクロニードルアレイの放出を促進することができ、本明細書の開示で適切に使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイモールドは、シリコーンコーティング又はポリテトラフルオロエチレンでコーティングして、マイクロニードルアレイモールドからの放出を促進することができる。
【0081】
一般に、マイクロニードルアレイモールドは、所望の特性を有するマイクロニードルアレイの形成を促進するために、所望の寸法及び数の細長いウェルを含むことができる。加えて、マイクロニードルアレイモールドは、細長いウェルを過剰充填したときに第２の流体を収容するための領域を含む。例えば、いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイモールドの周りにリップを設けて、細長いウェルの上の連続層として、過剰充填された量の第２の流体を収容又はプールすることができる。本明細書で議論されるように、マイクロニードルアレイモールド内の第２の流体の過剰充填された量又は一部は、マイクロニードルアレイを形成する際にベース層に変換できる。
【0082】
第１の流体及び第２の流体をマイクロニードルアレイモールドの細長いウェルに導入するために、任意の適切な技術を使用することができる。特定の溶解性ポリマー、特にヒアルロン酸又は架橋ヒアルロン酸は、第１の流体及び／又は第２の流体に顕著な粘度を付与し得るため、第１の流体及び／又は第２の流体をマイクロニードルアレイモールド内の細長いウェルに導入することが困難な場合がある。したがって、本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態では、キャスティングプロセスは、マイクロニードルアレイモールドと接触する場合に、第１の流体、第２の流体、又は両方に適用され得る。例示的な実施形態では、キャスティングプロセスは、振動機構又はキャスティング機構を利用して、マイクロニードルアレイモールド内の細長いウェルへのより深い流体浸透を促進することができる。
【0083】
例えば、いくつかの実施形態では、第１の流体は粘稠ペーストの形態であることができ、第２の流体は溶液などの粘稠性の低い形態であることができる。粘稠ペーストの第１の流体をマイクロニードルアレイモールドの表面に適用し、次いで粘稠ペーストが細長いウェルのそれぞれに接触するように広げることができる。次いで、マイクロニードルアレイモールドの細長いウェルへの第１の流体の浸透を促進するために、第１のキャスティングプロセスを適用することができる。
【0084】
より低い粘度の第１又は第２の流体の場合、キャスティングプロセスは、遠心力又は同様の技術を利用して、第１の流体又は第２の流体をマイクロニードルアレイモールド内の細長いウェルにより深く押し込むことができる。他のタイプのキャスティングプロセスも同様に利用して、モールドへの流体の完全な浸透を促進することができる。
【0085】
第１及び第２の流体をマイクロニードルアレイモールドに導入した後、第１及び第２の流体を室温で加熱、乾燥、及び／又は蒸発させてそこから溶媒を追い出し、モールド内で第１のポリマー及び第２のポリマーを固化させ、マイクロニードルアレイを形成できる。モールドを加熱するための技術は、例えば、直接放射加熱、抵抗加熱、加熱空気循環、マイクロ波加熱、他の適切な技術、又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。
【0086】
本開示のマイクロニードルアレイは、様々な処置方法で使用することができる。一般に、処置方法は、本開示のマイクロニードルアレイを被験体の皮膚表面に適用して、皮膚表面に複数のマイクロニードルを埋め込むことを含むことができる。皮膚表面に埋め込まれると、マイクロニードルは表皮を貫通して真皮に入ることができる。マイクロニードルアレイは、活性成分の少なくとも一部がマイクロニードルから真皮に放出されるのに十分な時間皮膚表面に適用されたままであることができる。
【0087】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイは、十分な溶解性ポリマーが溶解してベース層からのマイクロニードルの放出に影響を与えるまで皮膚表面に適用されたままであることができ、したがって、皮膚表面からベース層を取り除いた後にマイクロニードルが真皮に残る。マイクロニードルアレイが皮膚表面から取り除かれるまでにそれらが完全に分解していない場合、マイクロニードルはマイクロニードルに沿った弱いポイントでベース層から破断し、活性材料を被験体に放出するために皮膚に留まり、経時的に分解することができる。
【0088】
本開示のマイクロニードルアレイで処置することができる状態には、前額のしわ、目じりの小じわ、眉間のしわ、小じわ、多汗症、瘢痕、乾癬、炎症性皮膚病などが含まれるが、これらに限定されない。
【0089】
例えば、図４は、本開示のマイクロニードルアレイが被験体を処置するためにどのように使用されるかを示す例示的な概略図を示す。示されるように、マイクロニードルアレイ２００は、被験体の皮膚表面２０２に適用できる。皮膚表面２０２は、表皮２０４及び真皮２０６を含む。皮膚表面２０２に適用されると、マイクロニードル２１２は表皮２０４を貫通し、マイクロニードル２１２のそれぞれの遠位部分２１８は少なくとも部分的に真皮２０６に入る。図４に示す構成では、各マイクロニードル２１２の遠位部分２１８は真皮２０６に完全に入る。この時点で、マイクロニードルアレイ２００は、マイクロニードル２１２が溶解を開始し及び／又はベース層２１４から分離するのに少なくとも十分な時間、皮膚表面２０２上の所定の位置に留まることができる。図４に示すように、マイクロニードル２１２は、ベース層２１４を取り除く前に、皮膚表面２０２、真皮２０６、又は表皮２０４で及び／又はその内部で完全に溶解することができる。ただし、ポリマーの完全な分解又は溶解は必要ではない。マイクロニードル２１２が分解すると、活性成分２２０は、治療機能を実行するために真皮２０６に放出される。
例
例
【0090】
例１：５００ｋＤａの分子量を有する乾燥ヒアルロン酸繊維をリン酸緩衝生理食塩水で水和することにより、ヒアルロン酸の高粘稠流体を調製した。粘稠流体を１ｍＬシリンジに移し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して気泡を除去した。この例では、活性成分は使用しなかった。
【0091】
気泡を除去した後、０．２０ｇの粘稠流体をネガティブシリコーンマイクロニードルモールドに配置した。適用された流体は薄いフィルムにキャスティングした。流体をキャスティングした後、湿ったフィルム及びモールドをオーブンに入れ、４０℃で２．５時間加熱した。加熱後、ピンセットを使用して、自立型マイクロニードルアレイをモールドから取り外した。ベース層の厚さは、異なる量の粘稠流体をモールドにキャスティングすることにより調整した。
【0092】
図５及び図６は、例１に関して上記で議論したものを含む、本明細書の製造方法のいくつかの実施形態を使用して製造された典型的なマイクロニードルアレイの画像を示す。図５は、マイクロニードルアレイの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示し、図６は、マイクロニードルアレイのｘ線マイクロコンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像を示す。
【0093】
例２：ヒアルロン酸の代わりに架橋ヒアルロン酸を使用したことを除いて、例１と同様の様式でマイクロニードルアレイを調製した。具体的には、Ｊｕｖｅｄｅｒｍ Ｕｌｔｒａ Ｐｌｕｓゲルを凍結乾燥し、ヒアルロン酸濃度が１２０ｍｇ／ｍＬの濃厚な流体に再構成した。ヒアルロン酸とコラーゲンとの混合物又はヒアルロン酸とフィブロインとの混合物も同様に使用した。この例では、活性成分は使用しなかった。
【0094】
例３：疎水性修飾ヒアルロン酸を使用したことを除いて、例１と同様の方法でマイクロニードルアレイを調製した。具体的には、８０％のベンジル化度を有するベンジル化ヒアルロン酸をジメチルスルホキシドと混合して、２０重量％のヒアルロン酸を含有する粘稠なペーストを形成した。この場合、乾燥はオーブン中、４５℃で２４時間行われた。この例では、活性成分は使用しなかった。
【0095】
例４：この例では、マイクロニードルアレイを形成する際にヒアルロン酸と共に配合するためのモデル活性成分としてトリパンブルー（ＭＷ＝８７３）を使用した。トリパンブルー及びヒアルロン酸をＰＢＳに溶解して、粘稠なペーストを形成した。次いで、粘稠ペーストをシリコーンモールドにキャスティングした。トリパンブルー／ヒアルロン酸をモールドにキャスティングした後、同様にヒアルロン酸を含むが、トリパンブルーを欠く同様のペーストを、モールドに最初に置いたペーストの上にキャスティングした。続いて、４５℃で２．５時間加熱した。
【0096】
マイクロニードルの遠位部分内に優先的に装填されたトリパンブルーを有するマイクロニードルアレイが得られた。図７は、マイクロニードルの遠位部分内にトリパンブルーの優先的な装填を有するマイクロニードルアレイの画像を示す。
【0097】
例５：例４と同様の方法で、トリパンブルーの代わりにフルオレセインイソチオシアナート（ＦＩＴＣ）／ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を用いるマイクロニードルアレイを形成した。
【0098】
例６：例４と同様の方法で、トリパンブルーの代わりにボツリヌス毒素Ａ型（ＢｏＮＴ／Ａ）を使用するマイクロニードルアレイも形成した。
【0099】
例７：例１のマイクロニードルアレイの機械的特性は、Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍテクスチャアナライザーを使用して測定された。これらの測定を実行する際、マイクロニードルアレイを測定面に配置し、マイクロニードルを上向きにした。テクスチャアナライザーからのプローブをマイクロニードルと接触させ、マイクロニードルに対して軸方向に動かした。次いで、プローブの移動距離の関数としての力応答を記録した。図８は、Ｓｈｉｓｅｉｄｏから得られた市販のマイクロニードルアレイと比較した、ヒアルロン酸マイクロニードルアレイの力応答対プローブ移動距離のプロットを示す。図８に示すように、ヒアルロン酸マイクロニードルアレイの機械的強度ははるかに高かった。
【0100】
例８：ヒトの死体の皮膚及び例５のマイクロニードルアレイを使用して、皮膚穿孔試験を実施した。マイクロニードルが下向きになるようにマイクロニードルアレイを皮膚に置き、約１分間２ｋｇの重りで手動で圧力をかけた。次いで、１９０ｇの重りをマイクロニードルアレイ上のアプリケーターに置き、その重りを６０分間保持した。次いで、皮膚に対して外側に引っ張ることにより、重り及びアプリケーターを取り外した。次いで、皮膚に残っているマイクロニードルの共焦点画像分析を実施した。共焦点画像分析は、皮膚内の約１００μｍの深さへの貫通を示したが、これはいくつかの表面的な用途に適している可能性がある。
【0101】
皮膚透過試験も、Ｆｒａｎｚ－Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙを使用して実施した。皮膚貫通試験は、例１～６に記載のものと同様の方法で調製された免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）装填ヒアルロンマイクロニードルパッチを使用して実施された。パッチには、２．８（±０．２４）μｇのＩｇＧ／パッチが含まれていた。
【0102】
Ｆｒａｎｚセル（Ｌｏｇａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を、室温で磁気撹拌しながら、ＰＢＳ中の５ｍＬの５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）ビヒクルで一晩前処理した。翌日、５ｍＬのビヒクルを、１ｘプロテイナーゼ阻害剤を含有し、３２℃に予熱したＰＢＳ中の５ｍＬの１％ＢＳＡで置き換えた。ヒトの死体の皮膚を室温の水で１時間解凍し、１つのマイクロニードルパッチに合うように細かく切り、次いでピンでプラスチックのフォームに固定した。皮膚は引き伸ばされて、張った平らな表面を作り、皮膚上の水分を取り除くために拭き取られた。アプリケーターを使用してパッチを皮膚に１分間適用し、次いで３００ｇの重りをパッチの上に置き、４分間放置した（５分間の研究）。同様に、第２の皮膚サンプルを３０分間放置した。角質層が上向きになるように、皮膚サンプルをＦｒａｎｚセルに適用した。次いで、１％ＢＳＡビヒクルをサンプル全体に拡散させ、Ｆｒａｎｚセルの受容アームから０．４ｍＬのアリコートを選択した間隔で採取した。アリコートを採取するたびに、１ｘプロテイナーゼ阻害剤を含む０．４ｍＬの新鮮な１％ＢＳＡビヒクルをセルに添加した。
【0103】
次いで収集したアリコートを収集し、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して研究した。皮膚サンプルから残留ＩｇＧを回収するために、各皮膚サンプルを計量し、小片に切断した。この小片を、１ｘプロテイナーゼ阻害剤を含む１％ＢＳＡ（ＰＢＳ中）１ｍＬあたり５０ｍｇの皮膚の懸濁液中で４℃で少なくとも４時間インキュベートした。その後、組織をホモジナイズし、ロッカーにて５℃で一晩回転させた後、４７００×ｇ、５℃で１５分間遠心分離を行い、上清を収集した。次いで、上清をＥＬＩＳＡを使用して分析した。皮膚サンプルを介したＩｇＧ浸透の時間依存の結果を図１０に示す。この約１４～１７ｎｇのＩｇＧが、７０時間後、ヒトの死体の皮膚に浸透した。
【0104】
例１１：０．４６ｍｇ／ｍｌ（効力４．７０Ｅ＋７（ｕ／ｍｇ））の濃度を有するＢｏＮＴ／Ａ（９００ｋＤａ）、１６０ｋＤａのヒアルロン酸、及びｐＨ６．０の２０ｍＭヒスチジンの緩衝液を用いて毒素（９００ｋＤａ）装填ＨＡマイクロニードルパッチを調製した。３６μＬの毒素溶液を１００ｍＬの２０ｍＭのヒスチジン緩衝液に添加した。希釈後の濃度は０．０００１６６μｇ／μｌであった。次いで、１０９ｍｇのＨＡ繊維（１６０ｋＤａ）を５ｍＬのＮｏｒｍ－Ｊｅｃｔ ＨＳＷシリンジに添加することによって、ＨＡ毒素ゲル（１２重量％）を調製した。８０３．１４ｍｇの毒素溶液を第２の５ｍＬのＮｏｒｍ－Ｊｅｃｔ ＨＳＷシリンジに添加した。次いで、２つのシリンジをメス－メスシリンジコネクタを使用して接続し、ＨＡ繊維を含むシリンジに穏やかに毒素溶液を注入した。混合物を１０サイクルで前後に混合し、この混合を５分ごとに繰り返して合計７回行った。バッキング層（ベース）を作成するために、第２のゲルを調製した。４００ｍｇの１６０ｋＤａのＨＡを１０００ｍｇのｐＨ６．０の２０ｍＭヒスチジン緩衝液と混合した。最終的なＨＡ濃度は２８．５７重量％であった。
【0105】
次いで、毒素を装填したマイクロニードルアレイパッチを調製した。１８．２ｍｇのＨＡ－毒素ゲル（１２重量％のＨＡ；毒素濃度０．１４５８ｎｇ／ｍｇ）をシリコーンマイクロニードルモールドに計量した。１２５ｍｇのＨＡゲル（２０ｍＭのヒスチジン緩衝液中２８．５７重量％のＨＡ）を別個に計量し、テフロン（登録商標）シートを使用して湿ったペーストにプレスした。次いで、ＨＡペーストを、シリコーンマイクロニードルモールド上にあるＨａ毒素溶液上にキャスティングした。上記で記載の手順と同様に、第２の毒素（１５０ｋＤａ）を装填したＨＡマイクロニードルパッチを調製した。毒素（９００ｋＤａ）を装填したＨＡマイクロニードル及び毒素（１５０ｋＤａ）を装填したマイクロニードルパッチを、質量回収率、セルベース効力アッセイ（ＣＢＰＡ）、及び軽鎖（ＬＣ）活性アッセイでさらに分析した。
【0106】
捕捉抗体としてＦ１２－３－８モノクローナル抗体、検出抗体としてポリクローナル検出抗体を用いたＥＬＩＳＡアッセイを使用して、質量回収率を決定した。合計５つのパッチを分析した結果、毒素の質量回収率は８０（±１１．９）％であることが分かった。
【0107】
本明細書に記載のマイクロニードルアレイにおける１５０／９００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ａ複合体の効力を評価するためにＣＢＰＡ研究も実施した。
【0108】
分化：神経芽細胞腫細胞は、神経毒取り込みに対する細胞の感受性を高めるために、トリシアロガングリオシド及びニューロンサプリメントの存在下で約７２時間培養した。
【0109】
薬物処置：細胞を薬物と共に２４時間インキュベートし、その間に神経毒が細胞表面受容体に結合し、内部移行し、軽鎖エンドペプチダーゼドメインがサイトゾルに移動し、ここでアミノ酸１９７～１９８でＳＮＡＰ２５２０６を切断した。
【0110】
切断されたＳＮＡＰ２５１９７の蓄積：細胞をさらに７２時間インキュベートして、ＳＮＡＰ２５１９７の蓄積を可能にした。
【0111】
電気化学発光法（ＥＣＬ）－ＥＬＩＳＡによるＳＮＡＰ２５１９７の定量化：細胞溶解物を収集し、ＳＮＡＰ２５１９７をＳＮＡＰ２５ ＥＣＬ－ＥＬＩＳＡで定量化した。相対光単位での参照標準のＥＣＬ－ＥＬＩＳＡ信号を処置濃度に対してプロットし、試験サンプルの効力を標準曲線の式から外挿した。
【0112】
上記の手順では、参照標準はＢｏｔｏｘ標準０１６（３ｕ／ｍＬ－０．０９３８Ｕ／ｍＬ）である。実験対照は、パッチの作成に使用されたＤＳ２ ９００ｋＤａ原薬ロット（２Ｕ／ｍＬ）であった。この研究の結果は、平均回収率が６９．３（±５．９６）％であることを示した。
【0113】
９００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ａ毒素装填ヒアルロン酸パッチの評価も、軽鎖活性高速液体クロマトグラフィ（ＬＣＡ－ＨＰＬＣ）アッセイを使用して行った。これらの研究は、下記で記載される軽鎖活性ＨＰＬＣアッセイを使用して、溶解ヒアルロン酸パッチから９００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ａ毒素の回収率を決定するために実施した。
【0114】
４つのパッチが評価された。各パッチを５ｍＬのＥｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ ＬｏＢｉｎｄチューブに入れた。４ｍＬ体積のＤｉｇｅｓｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（０．５ｍＭの酢酸亜鉛、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中の２ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．４）を各チューブに添加した。パッチを周囲室温で１．５時間溶解した。１．５時間の間、チューブをシェーカー（２００ｒｐｍ）に置いた。各パッチ溶解チューブからの３つの３５０μＬ体積を、試験のために０．６ｍＬのＡｘｙｇｅｎチューブに移した。
【0115】
ＨＡパッチの調製に使用した９００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ａ毒素の同じ材料を使用して、０．０５、０．１、０．５、及び１ｎｇ／ｍＬの標準曲線濃度を調製した。標準曲線はＤｉｇｅｓｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで調製した。各標準曲線濃度の３つの３５０μＬ体積を、試験のために０．６ｍＬのＡｘｙｇｅｎチューブに移した。
【0116】
サンプルの還元を促進するために、サンプルを３７℃で３０分間インキュベートした。５０μＬ体積のＳＮＡＰｔｉｄｅ基質を各サンプルチューブに添加した。サンプルチューブを室温で７２時間インキュベートして、基質を切断させた。７２時間後、２５μＬ体積の５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を各サンプルチューブに添加して、基質の切断を停止した。次いで、各チューブの内容物を分析のためにＨＰＬＣバイアルに移した。蛍光標識切断産物を分離し、Ｗａｔｅｒｓ２６９５ＸＥ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ３００ Ｃ１８，３．５μｍ，４．６×１５０ｍｍカラム）及びＷａｔｅｒｓ２４７５Ｍｕｌｔｉλ蛍光検出器を使用したＲＰ－ＨＰＬＣ方法で検出した。データは、Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒ Ｐｒｏソフトウェアを介して収集及び分析された。ＢｏＮＴ／Ａ標準曲線濃度（ｘ軸）対ＢｏＮＴ／Ａ切断生成物のピーク面積（ｙ軸）をプロットすることにより、標準曲線を作成した。パッチ濃度は曲線から外挿した。各パッチに含まれるＢｏＮＴ／Ａの濃度は、ＢｏＮＴ／Ａパッチ濃度に４（希釈倍率）を掛けて決定した。
【0117】
得られた試験データを表１に示す。平均毒素回収率は２．４８±０．７７ｎｇ／パッチであった。毒素パッチの平均効力は、パッチあたり１１６．６単位に相当する。
【表1】
【0118】
さらなる考慮事項
いくつかの実施形態では、本明細書の条項のいずれかは、独立条項のいずれか１つ、又は従属条項のいずれか１つに従属してもよい。一態様では、任意の条項（例えば、従属又は独立条項）を他の任意の１つ以上の条項（例えば、従属又は独立条項）と組み合わせてもよい。一態様では、請求項は、節、文、句、又は段落で列挙された単語の一部又はすべて（例えば、工程、操作、手段、又は構成要素）を含んでいてもよい。一態様では、請求項は、１つ以上の節、文、句又は段落で列挙された単語の一部又はすべてを含んでいてもよい。一態様では、各節、文、句、又は段落の一部の単語が削除されてもよい。一態様では、追加の単語又は要素を節、文、句、又は段落に追加してもよい。一態様では、主題技術は、本明細書で説明される構成要素、要素、機能、又は動作の一部を利用することなく実装され得る。一態様では、主題技術は、追加の構成要素、要素、機能、又は操作を利用して実装されてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書の条項のいずれかは、独立条項のいずれか１つ、又は従属条項のいずれか１つに従属してもよい。一態様では、任意の条項（例えば、従属又は独立条項）を他の任意の１つ以上の条項（例えば、従属又は独立条項）と組み合わせてもよい。一態様では、請求項は、節、文、句、又は段落で列挙された単語の一部又はすべて（例えば、工程、操作、手段、又は構成要素）を含んでいてもよい。一態様では、請求項は、１つ以上の節、文、句又は段落で列挙された単語の一部又はすべてを含んでいてもよい。一態様では、各節、文、句、又は段落の一部の単語が削除されてもよい。一態様では、追加の単語又は要素を節、文、句、又は段落に追加してもよい。一態様では、主題技術は、本明細書で説明される構成要素、要素、機能、又は動作の一部を利用することなく実装され得る。一態様では、主題技術は、追加の構成要素、要素、機能、又は操作を利用して実装されてもよい。
【0119】
主題技術は、例えば、以下で説明される様々な態様に従って示されている。主題技術の態様の様々な例は、便宜上、番号付きの条項（１、２、３など）として説明されている。これらは例として提供されており、主題技術を限定するものではない。任意の従属条項は、任意の組み合わせで組み合わせて、それぞれの独立条項、例えば、条項１又は条項２０に入れてもよいことに留意する。他の条項も同様の方法で提示できる。
【0120】
条項１．ベース層と、ベース層から突出する複数のマイクロニードルであって、マイクロニードルのそれぞれは近位部分及び遠位部分を有する細長い本体を含み、近位部分はベース層に取り付けられ、マイクロニードルのそれぞれは少なくとも１つの溶解性ポリマーを含む、マイクロニードルと、細長い本体に組み込まれた活性成分であって、活性成分は、遠位部分にのみ及び少なくとも遠位部分の内部に存在する活性成分とを含む、マイクロニードルアレイ。
【0121】
条項２．活性成分が神経毒を含む、条項１のマイクロニードルアレイ。
【0122】
条項３．神経毒がボツリヌス毒素を含む、条項２のマイクロニードルアレイ。
【0123】
条項４．ボツリヌス毒素がＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ型である、条項３のマイクロニードルアレイ。
【0124】
条項５．ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素血清型Ａ（ＢｏＮＴ／Ａ）、ボツリヌス毒素血清型Ｂ（ＢｏＮＴ／Ｂ）、ボツリヌス毒素血清型Ｃ１（ＢｏＮＴ／Ｃ１）、ボツリヌス毒素血清型Ｄ（ＢｏＮＴ／Ｄ）、ボツリヌス毒素血清型Ｅ（ＢｏＮＴ／Ｅ）、ボツリヌス毒素血清型Ｆ（ＢｏＮＴ／Ｆ）、ボツリヌス毒素血清型Ｇ（ＢｏＮＴ／Ｇ）、ボツリヌス毒素血清型Ｈ（ＢｏＮＴ／Ｈ）、ボツリヌス毒素血清型Ｘ（ＢｏＮＴ／Ｘ）、モザイクボツリヌス毒素及び／又はその多様体からなる群から選択される、条項３のマイクロニードルアレイ。
【0125】
条項６．各マイクロニードルの少なくとも１つの溶解性ポリマーが第１の溶解性ポリマーを含み、遠位部分及び近位部分が両方とも第１の溶解性ポリマーを含む、先行する条項のいずれか１つのマイクロニードルアレイ。
【0126】
条項７．ベース層が第１の溶解性ポリマーを含む、条項６のマイクロニードルアレイ。
【0127】
条項８．遠位部分が第１の溶解性ポリマーを含み、近位部分が第２の溶解性ポリマーを含み、第１の溶解性ポリマーと第２の溶解性ポリマーが互いに異なる、条項１～５のいずれか１つのマイクロニードルアレイ。
【0128】
条項９．ベース層が第２の溶解性ポリマーを含む、条項８のマイクロニードルアレイ。
【0129】
条項１０．近位部分及びベース層が活性成分を欠いている、先行する条項のいずれかのマイクロニードルアレイ。
【0130】
条項１１．近位部分及びベース層が少なくとも１つの溶解性ポリマーからなる、条項１０のマイクロニードルアレイ。
【0131】
条項１２．各溶解性ポリマーが、約１０℃～約５０℃の範囲の温度で約６．８～約７．８の範囲のｐＨを有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解するポリマー材料から独立して選択される、先行する条項のいずれか１つのマイクロニードルアレイ。
【0132】
条項１３．少なくとも１つの溶解性ポリマーが、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、疎水性修飾ヒアルロン酸、又はそれらの任意の組み合わせを含む、先行する条項のいずれか１つのマイクロニードルアレイ。
【0133】
条項１４．少なくとも１つの溶解性ポリマーが、グリコサミノグリカン、多糖類、コラーゲン、エラスチン、フィブロイン、デンプン、グルコマンナン、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、疎水性修飾ヒアルロン酸又はそれらの任意の組み合わせの少なくとも１つを含む、先行する条項のいずれか１つのマイクロニードルアレイ。
【0134】
条項１５．活性成分が、遠位部分の少なくとも１つの溶解性ポリマーのマトリックス中に分散している、先行する条項のいずれか１つのマイクロニードルアレイ。
【0135】
条項１６．各マイクロニードルが約２５ミクロン～約３０００ミクロンの範囲の長さを有する、先行する条項のいずれか１つのマイクロニードルアレイ。
【0136】
条項１７．各マイクロニードルが実質的に同じ長さを有する、先行する条項のいずれか１つのマイクロニードルアレイ。
【0137】
条項１８．各マイクロニードルが円錐形又はピラミッド形の形状を有する、先行する条項のいずれか１つのマイクロニードルアレイ。
【0138】
条項１９．各マイクロニードルが約１ミクロン～約３０ミクロンの範囲の先端幅を有する、先行する条項のいずれか１つのマイクロニードルアレイ。
【0139】
条項２０．マイクロニードルアレイ内のマイクロニードルの密度が、約５マイクロニードル／ｃｍ２～約１０００マイクロニードル／ｃｍ２の範囲である、先行する条項のいずれか１つのマイクロニードルアレイ。
【0140】
条項２１：活性成分が遠位部分に均一に配置されている、先行する条項のいずれか１つのマイクロニードルアレイ。
【0141】
条項２２：活性成分が遠位部分に勾配で存在する、先行する条項のいずれか１つのマイクロニードルアレイ。
【0142】
条項２３．マイクロニードルアレイを形成する方法であって、複数の細長いウェルを含むマイクロニードルアレイモールドを提供することであって、細長いウェルのそれぞれは下方部分と上方部分とを含むこと、細長いウェルのそれぞれの下方部分を、第１の溶解性ポリマー及び活性成分を含む第１の流体で充填することであって、細長いウェルのそれぞれは、部分的にのみ充填され、細長いウェルのそれぞれの上方部分は充填されないままにすること、細長いウェルのそれぞれの下方部分を充填した後、細長いウェルのそれぞれの未充填の上方部分を第２の流体で過剰充填することであって、第２の流体は第２の溶解性ポリマーを含み、活性成分を欠いていること、モールドを加熱するか、又はモールドにおける第１及び第２の流体を室温で乾燥させて、複数のマイクロニードルが突出したベース層を含むマイクロニードルアレイを形成することを含む方法。
【0143】
条項２４．キャスティングプロセスを使用して、細長いウェルのそれぞれに第１の流体及び第２の流体の少なくとも一方を配置する、条項２３の方法。
【0144】
条項２５．細長いウェルのそれぞれの下方部分を充填することが、細長いウェルのそれぞれの下方部分に第１の流体をキャスティングすることを含む、条項２４の方法。
【0145】
条項２６．細長いウェルのそれぞれの上方部分を過剰充填することが、細長いウェルのそれぞれの上方部分に第２の流体をキャスティングすることを含む、条項２５の方法。
【0146】
条項２７．細長いウェルのそれぞれの上方部分を過剰充填することが、第１の流体及び第２の流体を細長いウェルのそれぞれにキャスティングすることを含む、条項２４の方法。
【0147】
条項２８．第２の流体の少なくとも一部は、モールドの過剰充填された部分又はベース部分に配置され、第２の流体は、マイクロニードルアレイのベース層を画定するモールドの過剰充填部分に配置される、条項２３～２７のいずれか１つの方法。
【0148】
条項２９．方法が、マイクロニードルアレイをマイクロニードルアレイモールドから分離することをさらに含む、条項２３～２８のいずれか１つの方法。
【0149】
条項３０．第１の流体が第２の流体よりも高い粘度を有する、条項２３～２９のいずれか１つの方法。
【0150】
条項３１．第１のキャスティングプロセスを利用して、細長いウェルのそれぞれの未充填の上方部分に第２の流体を過剰充填する前に、マイクロニードルアレイモールドに第１の流体を堆積させる、条項２３～３０のいずれか１つの方法。
【0151】
条項３２．第２のキャスティングプロセスを利用して、マイクロニードルアレイモールドにおける第１の流体上に第２の流体を堆積させる、条項３１の方法。
【0152】
条項３３．活性成分が神経毒を含む、条項２３～３２のいずれか１つの方法。
【0153】
条項３４．神経毒がボツリヌス毒素を含む、条項３３の方法。
【0154】
条項３５．ボツリヌス毒素がＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ型である、条項３４の方法。
【0155】
条項３６．第１の溶解性ポリマー及び第２の溶解性ポリマーが同じである、条項２３～３５のいずれか１つの方法。
【0156】
条項３７．第１の溶解性ポリマー及び第２の溶解性ポリマーが、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、疎水性修飾ヒアルロン酸、又はそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つを含む、条項２３～３６のいずれか１つの方法。
【0157】
条項３８．第１の溶解性ポリマー及び第２の溶解性ポリマーが、グリコサミノグリカン、多糖類、コラーゲン、エラスチン、フィブロイン、デンプン、グルコマンナン、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、疎水性修飾ヒアルロン酸又はそれらの任意の組み合わせの少なくとも１つを含む、条項２３～３７のいずれか１つの方法。
【0158】
条項３９．被験体を処置する方法であって、ベース層と、ベース層から突出する複数のマイクロニードルであって、マイクロニードルのそれぞれは近位部分及び遠位部分を有する細長い本体を含み、近位部分はベース層に取り付けられ、マイクロニードルのそれぞれは少なくとも１つの溶解性ポリマーを含む、マイクロニードルと、細長い本体に組み込まれた活性成分であって、この活性成分は、遠位部分にのみ及び少なくとも遠位部分の内部に存在する、活性成分とを含むマイクロニードルアレイを提供すること、皮膚表面に複数のマイクロニードルを埋め込むために被験体の皮膚表面にマイクロニードルアレイを適用することを含む、方法。
【0159】
条項４０．複数のマイクロニードルが皮膚表面に埋め込まれている間に少なくとも１つの溶解性ポリマーが溶解して、被験体に活性成分を放出する、条項３９の方法。
【0160】
条項４１．少なくとも１つの溶解性ポリマーが溶解した後、被験体の皮膚表面からベース層を取り除くことをさらに含む、条項３９又は４０の方法。
【0161】
条項４２．活性成分が神経毒を含む、条項３９～４１のいずれか１つの方法。
【0162】
条項４３．神経毒がボツリヌス毒素を含む、条項４２の方法。
【0163】
条項４４．マイクロニードルのそれぞれの少なくとも１つの溶解性ポリマーが第１の溶解性ポリマーを含み、遠位部分及び近位部分が両方とも第１の溶解性ポリマーを含む、条項３９～４３のいずれか１つの方法。
【0164】
条項４５．ベース層が第１の溶解性ポリマーを含む、条項４４の方法。
【0165】
条項４６．少なくとも１つの溶解性ポリマーが、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、疎水性修飾ヒアルロン酸、又はそれらの任意の組み合わせを含む、条項３９～４５のいずれか１つの方法。
【0166】
条項４７．少なくとも１つの溶解性ポリマーが、グリコサミノグリカン、多糖類、コラーゲン、エラスチン、フィブロイン、デンプン、グルコマンナン、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、疎水性修飾ヒアルロン酸又はそれらの任意の組み合わせの少なくとも１つを含む、条項３９～４５のいずれか１つの方法。
【0167】
条項４８．マイクロニードルアレイを使用して、前額のしわ、目じりの小じわ、眉間のしわ、小じわ、多汗症、瘢痕、乾癬、炎症性皮膚病を処置する、条項３９～４７のいずれか１つの方法。
【0168】
前述の説明は、当業者が本明細書で説明される様々な構成を実施できるようにするために提供される。主題技術は、様々な図及び構成を参照して特に説明されているが、これらは例示のみを目的とするものであり、主題技術の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
【0169】
主題技術を実行するための他の多くの方法が存在し得る。本明細書で説明される様々な機能及び要素は、主題技術の範囲から逸脱することなく、示されるものとは異なるように区分され得る。これらの構成に対する様々な変更は、当業者には容易に明らかであり、本明細書で定義される一般的な原理は、他の構成に適用されてもよい。したがって、主題技術の範囲から逸脱することなく、当業者によって主題技術に多くの変形及び変更を加えてもよい。
【0170】
開示されたプロセスにおける工程の特定の順序又は階層は、例示的なアプローチの例示であることが理解される。設計の優先傾向に基づいて、プロセスにおける工程の特定の順序又は階層が再配置され得ることが理解される。一部の工程は同時に実行されてもよい。添付の方法の請求項は、サンプル順序で様々な工程の要素を提示し、提示された特定の順序又は階層に限定されることを意図していない。
【0171】
本明細書で使用される場合、任意の各項目を分けるために「及び（ａｎｄ）」又は「又は（ｏｒ）」という用語と共に一連の項目の前にある「少なくとも１つ」という語句は、リストの各メンバーではなく、リスト全体を修飾する（すなわち、各項目）。「少なくとも１つ」という語句は、列挙されている各項目の少なくとも１つを選択する必要はない；むしろ、この語句は、項目の任意の１つの少なくとも１つ、及び／又は項目の任意の組み合わせの少なくとも１つ、及び／又は項目のそれぞれの少なくとも１つを含む意味を可能にする。例として、「Ａ、Ｂ、及びＣの少なくとも１つ」又は「Ａ、Ｂ、又はＣの少なくとも１つ」という語句は、それぞれＡのみ、Ｂのみ、又はＣのみ；Ａ、Ｂ、及びＣの任意の組み合わせ；及び／又はＡ、Ｂ、Ｃのそれぞれの少なくとも１つを指す。
【0172】
本開示で使用される「上部」、「底部」、「前部」、「後部」などの用語は、通常の重力の基準枠ではなく、任意の基準枠を指すと理解されるべきである。したがって、上面、底面、前面、及び後面は、重力の基準枠内で上向き、下向き、斜め方向、又は水平方向に延びていてもよい。
【0173】
さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」などの用語が説明又は特許請求の範囲で使用される限り、そのような用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」が特許請求の範囲における移行語として使用される場合に理解されるように、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語も同様の方法で包括的であることを意図している。
【0174】
「例示的」という用語は、本明細書では「例、事例、又は実例として役立つ」ことを意味するために使用される。本明細書で「例示的」として説明される実施形態は、必ずしもいくつかの実施形態よりも好ましい又は有利であると解釈されるべきではない。
【0175】
単数形の要素への言及は、具体的に明記しない限り「１つだけ」を意味するものではなく、「１つ以上」を意味する。男性の代名詞（例えば彼の）には、女性及び中性の性別（例えば彼女及びその）が含まれ、逆もまた同様である。「一部」という用語は、１つ以上を指す。下線及び／又はイタリック体の見出し及び小見出しは、便宜上のみ使用され、主題技術を制限せず、主題技術の説明の解釈に関連して言及されない。当業者に知られている、又は後に当業者に知られるようになる本開示を通して説明される様々な構成の要素に対するすべての構造的及び機能的同等物は、参照により本明細書に明示的に組み込まれ、主題技術に包含されることが意図される。さらに、本明細書で開示されるものは、そのような開示が上記の説明で明示的に列挙されているかどうかにかかわらず、公衆に提供されていることを意図していない。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10】
【手続補正書】
【提出日】2022-01-20
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ベース層、及び
ベース層から突出する複数のマイクロニードルを含むマイクロニードルアレイであって、
各マイクロニードルは、
近位部分と、
第１の溶解性ポリマーと第１の溶解性ポリマーのマトリックス内に組み込まれた活性成分とを含む遠位部分と
を有する細長い本体を含み、
該第１の溶解性ポリマーが架橋ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む、
上記マイクロニードルアレイ。
ベース層から突出する複数のマイクロニードルを含むマイクロニードルアレイであって、
各マイクロニードルは、
近位部分と、
第１の溶解性ポリマーと第１の溶解性ポリマーのマトリックス内に組み込まれた活性成分とを含む遠位部分と
を有する細長い本体を含み、
該第１の溶解性ポリマーが架橋ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む、
上記マイクロニードルアレイ。
【請求項2】
活性成分が神経毒を含む、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項3】
神経毒がボツリヌス毒素を含む、請求項２に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項4】
第１の溶解性ポリマーが、約１０℃～約５０℃の範囲の温度で約６．８～約７．８の範囲のｐＨを有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液に溶解するポリマー材料から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項5】
各マイクロニードルが円錐形又はピラミッド形の幾何学形状を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項6】
活性成分が、遠位部分に均一に配置される、請求項１～５のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項7】
活性成分が、遠位部分に勾配で存在する、請求項１～６のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項8】
近位層及びベース層は組成的に均質である、請求項１～７のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項9】
第１の溶解性ポリマーを含むベース層と、
ベース層から突出する複数のマイクロニードルであって、
各マイクロニードルが、第１の溶解性ポリマーを含む近位部分と、第１の溶解性ポリマー及びその中に組み込まれた活性成分を含む遠位部分とを有する細長い本体を含む、上記マイクロニードルと
を含むマイクロニードルアレイであって、
遠位部分における活性成分の濃度が複数のマイクロニードルの長さに応じて変化する、、
上記マイクロニードルアレイ。
ベース層から突出する複数のマイクロニードルであって、
各マイクロニードルが、第１の溶解性ポリマーを含む近位部分と、第１の溶解性ポリマー及びその中に組み込まれた活性成分を含む遠位部分とを有する細長い本体を含む、上記マイクロニードルと
を含むマイクロニードルアレイであって、
遠位部分における活性成分の濃度が複数のマイクロニードルの長さに応じて変化する、、
上記マイクロニードルアレイ。
【請求項10】
各マイクロニードルが約２５ミクロン～約３０００ミクロンの範囲の長さを有する、請求項９に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項11】
遠位部分が、近位部分に隣接した第１の遠位部分と第１の遠位部分のそばの近位部分から縦方向に分かれた第２の遠位部分とを含み、かつ
第１の遠位部分が均質に組み込まれた活性成分の第１の量を含み、第２の遠位部分が均質に組み込まれた活性成分の第２の量を含み、該第２の量が該第１の量と異なる、請求項９又は１０に記載のマイクロニードルアレイ。
第１の遠位部分が均質に組み込まれた活性成分の第１の量を含み、第２の遠位部分が均質に組み込まれた活性成分の第２の量を含み、該第２の量が該第１の量と異なる、請求項９又は１０に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項12】
近位部分は、細長い本体の長さの１％～９９％の範囲の長さを有する、請求項９～１１のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項13】
近位層及びベース層は組成的に均質である、請求項９～１２のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項14】
細長い本体が近位部分から遠位部分にかけて縦方向に先細となり、遠位部分が１μｍ～３０μｍの範囲の幅を有する先端で終わる、請求項９～１３のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項15】
ベース層、及び
ベース層から突出する複数のマイクロニードル
を含むマイクロニードルアレイであって、
各マイクロニードルは、
近位部分と、
第１の溶解性ポリマーと第１の溶解性ポリマーのマトリックス内に組み込まれた活性成分とを含む遠位部分と
を有する細長い本体を含み、
マイクロニードルアレイは、第１長さを有するマイクロニードルの第１の領域と、第１長さとは異なる第２長さを有するマイクロニードルの第２領域とを有する、
上記マイクロニードルアレイ。
ベース層から突出する複数のマイクロニードル
を含むマイクロニードルアレイであって、
各マイクロニードルは、
近位部分と、
第１の溶解性ポリマーと第１の溶解性ポリマーのマトリックス内に組み込まれた活性成分とを含む遠位部分と
を有する細長い本体を含み、
マイクロニードルアレイは、第１長さを有するマイクロニードルの第１の領域と、第１長さとは異なる第２長さを有するマイクロニードルの第２領域とを有する、
上記マイクロニードルアレイ。
【外国語明細書】