特開 2022-62674 懸濁性顆粒及びそれを用いた懸濁用顆粒製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022062674

(43)【公開日】2022-04-20

(54)【発明の名称】懸濁性顆粒及びそれを用いた懸濁用顆粒製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/36 20060101AFI20220413BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20220413BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20220413BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20220413BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20220413BHJP

【ＦＩ】

A61K47/36

A61K47/26

A61K9/16

A61K31/4439

A61P1/04

【審査請求】未請求

【請求項の数】2

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2021148979

(22)【出願日】2021-09-13

(31)【優先権主張番号】63/089,138

(32)【優先日】2020-10-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】000209049

【氏名又は名称】沢井製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000408

【氏名又は名称】特許業務法人高橋・林アンドパートナーズ

(72)【発明者】

【氏名】中道 克樹

(72)【発明者】

【氏名】中谷 匡利

(72)【発明者】

【氏名】橋本 悠作

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA31

4C076BB01

4C076CC16

4C076DD29

4C076DD43

4C076DD60

4C076DD67

4C076EE16

4C076EE32

4C076EE58

4C076FF06

4C076FF33

4C076FF43

4C076GG47

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC39

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA41

4C086MA52

4C086NA04

4C086ZA68

(57)【要約】

【課題】
水に懸濁させた際に、迅速に溶解し、だまができにくい懸濁用の顆粒を提供する。又は、水に懸濁させた際に、迅速に溶解し、だまができにくい懸濁用の顆粒を含む製剤を提供する
【解決手段】
本発明の一実施形態によると、キサンタンガムとトレハロースとを含む顆粒が提供される。また、一実施形態において、キサンタンガムとトレハロースとを含む顆粒と、原薬含有粒子と、を含む製剤が提供される。本発明の一実施形態によると、水に懸濁させた際に、迅速に溶解し、だまができにくい懸濁用の顆粒が提供される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

キサンタンガムと、トレハロースと、を含む顆粒。

【請求項2】

キサンタンガムと、トレハロースと、を含む顆粒と、
原薬含有粒子と、を含む製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、水に懸濁させた際に、迅速に溶解し、だまができにくい顆粒及びそれを用いた製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

懸濁用顆粒製剤は錠剤やカプセル剤の服用が難しい患者に適した剤形である。懸濁用顆粒製剤は服用時に水に懸濁するため、懸濁時に水に迅速に溶解すること、及びだまができにくいことが必要である。

【0003】

例えば、特許文献１には、迅速に溶解する希釈剤、キサンタンガムから選択されるゲル化剤、酸性ｐＨ調整剤、バインダー及び場合によって崩壊剤を包含し、重炭酸塩及び／又は炭酸塩を含有していない懸濁調節顆粒が記載されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特表２００８－５２５４３３号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の一実施形態は、水に懸濁させた際に、迅速に溶解し、だまができにくい懸濁用の顆粒を提供することを目的の一つとする。また、本発明の一実施形態は、水に懸濁させた際に、迅速に溶解し、だまができにくい懸濁用の顆粒を含む製剤を提供することを目的の一つとする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明の一実施形態によると、キサンタンガムと、トレハロースと、を含む顆粒が提供される。

【0007】

本発明の一実施形態によると、キサンタンガムと、トレハロースと、を含む顆粒と、原薬含有粒子と、を含む製剤が提供される。

【発明の効果】

【0008】

本発明の一実施形態によると、水に懸濁させた際に、迅速に溶解し、だまができにくい懸濁用の顆粒が提供される。また、本発明の一実施形態によると、水に懸濁させた際に、迅速に溶解し、だまができにくい懸濁用の顆粒を含む製剤が提供される。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】本発明の一試験例の懸濁性顆粒の粘度の評価結果を示す図である。

【図2】本発明の一実施例の懸濁性顆粒の粘度の評価結果を示す図である。

【図3】本発明の一実施例の懸濁液の調製のしやすさについての評価結果を示す図である。

【図4】本発明の一実施例の懸濁液の均一性についての評価結果を示す図である。

【図5】本発明の一実施例の懸濁液の粘性についての評価結果を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0010】

以下、図面を参照して本発明に係る顆粒及びそれを用いた製剤について説明する。なお、本発明の顆粒及びそれを用いた製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。なお、本実施の形態及び後述する実施例で参照する図面において、同一部分又は同様な機能を有する部分には同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。

【0011】

［懸濁性顆粒］
一実施形態において、懸濁性顆粒は、原薬含有粒子を水に懸濁するための組成物で構成された粒子である。一実施形態において、懸濁性顆粒は、キサンタンガムとトレハロースとを含む。本懸濁性顆粒は、キサンタンガムとトレハロースとを含むことにより、水に添加すると、迅速に溶解してゲル化し、安定な粘度を有する溶液となり、均質で安定な原薬含有粒子の懸濁液を形成する。このため、患者が懸濁液を容易に飲み込むことが可能となる。

【0012】

一実施形態において、懸濁性顆粒は、水に添加後、３分以内、好ましくは２分以内にゲル化する。そして、溶液中に原薬含有粒子が３０分以上、安定した懸濁状態を維持できることが好ましい。一実施形態において、懸濁性顆粒が水に溶解した溶液は、剪断速度が低い時には粘度が高く（静置時には粘性が高く、原薬含有粒子が沈殿しにくい）、剪断速度が高い時には粘度が低くなる（コップを傾けた時には流れやすく、原薬含有粒子がコップ内に残留しにくい）。

【0013】

一実施形態において、本懸濁性顆粒は、キサンタンガムを含むことにより、剪断速度が低い時には粘度が高く、剪断速度が高い時には粘度が低くなる。

【0014】

一実施形態において、本懸濁性顆粒は、トレハロースを含むことにより、速やかに粘性が上昇するとともに、服用時にも粘性を維持することができる。また、本懸濁性顆粒は、懸濁液中に、だまが生じにくく、服用しやすい。

【0015】

一実施形態において、懸濁性顆粒は、崩壊剤を含んでもよい。崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及び部分アルファ化デンプン等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。

【0016】

一実施形態において、懸濁性顆粒は、結合剤を含んでもよい。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等を例示することができるが、これに限定されるものではない。なお、ヒドロキシプロピルセルロースには、一般に崩壊剤として利用される低置換ヒドロキシプロピルセルロースは含まれない。

【0017】

一実施形態において、懸濁性顆粒は、ｐＨ調整剤を含んでもよい。ｐＨ調整剤としては、例えば、無水クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、及びリン酸二水素ナトリウムとリン酸水素二ナトリウムの混合物等を例示することができるが、これに限定されるものではない。

【0018】

一実施形態において、懸濁性顆粒は、着色剤を含んでもよい。着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄等を例示することができるが、これに限定されるものではない。

【0019】

［懸濁性顆粒の製造方法］
懸濁性顆粒は、公知の造粒法を用いて製造することができる。一実施形態において、懸濁性顆粒は、湿式造粒法を用いて製造することができる。

【0020】

［懸濁用顆粒製剤］
一実施形態において、懸濁性顆粒と、原薬含有粒子と、を含む懸濁用顆粒製剤を提供することができる。一実施形態において、本懸濁用顆粒は、原薬含有粒子と懸濁性顆粒との含有量の比率が１：１０００～１００：１０００であることが好ましい。

【0021】

［原薬含有粒子］
本製剤において、原薬含有粒子は特には限定されないが、一実施形態において、腸溶性粒子であってもよい。また、フィルムコーティングされた腸溶性粒子であってもよい。一実施形態において、原薬含有粒子は、核となる粒子の表面に１つ以上の層が積層した多層の粒子であってもよい。一実施形態において、原薬含有粒子は、原薬としてオメプラゾ－ル、オメプラゾールのマグネシウム塩又はオメプラゾールの（－）エナンチオマーのマグネシウム塩を含んでもよい。本原薬含有粒子は、原薬含有粒子１００重量％に対して、原薬を８重量％以上、１５重量％以上、又は２５重量％以上含むことができる。

【0022】

一実施形態において、原薬含有粒子は核として、酸化物、セルロース、有機ポリマー等から選択される１つ以上を含む水不溶性シード、又は無機塩、糖類（乳糖を除く）、ノンパレイユから選択される１つ以上を含む水溶性シードを含むことができる。

【0023】

一実施形態において、原薬含有粒子は、結合剤を含むことができる。結合剤としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースナトリウム等のセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ－ル、ポリビニルアルコール、糖類（乳糖を除く）、デンプン、及び凝集性を有する医薬的に許容される添加剤を例示することができるが、これらに限定されるものではない。

【0024】

一実施形態において、原薬含有粒子は、界面活性剤を含むことができる。界面活性剤としては、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０等の非イオン性界面活性剤、又はラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤を例示することができるが、これらに限定されるものではない。

【0025】

一実施形態において、原薬含有粒子は、賦形剤を含むことができる。賦形剤としては、マンニトール及びリン酸二カルシウムを例示することができるが、これらに限定されるものではない。

【0026】

一実施形態において、原薬含有粒子は、アルカリ性添加剤を含むことができる。アルカリ性添加剤としては、リン酸、クエン酸又は弱酸の無機酸又は有機酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウムの塩；水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウム等の制酸作用を有する添加剤；トリヒドロキシメチルアミノメタン、塩基性アミン又はアミノ酸及びそれらの塩から選択されるｐＨ緩衝性物質を例示することができるが、これらに限定されるものではない。

【0027】

一実施形態において、原薬含有粒子は、腸溶性コーティング層を含んでもよい。腸溶性コーティング層は、メタクリル酸共重合体、セルロースアセトフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセトサクシネート、ポリ酢酸ビニルフタレート、セルロースアセトトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック等から選択される１以上を含んでもよい。

【0028】

［原薬含有粒子の製造方法］
原薬含有粒子は、公知の造粒法及び／又はコーティング法を用いて製造することができる。

【0029】

［懸濁用顆粒製剤の製造方法］
原薬含有粒子と、一実施形態に係る懸濁性顆粒と、を混合することにより懸濁用顆粒製剤を製造することができる。

【実施例0030】

［試験例１］
キサンタンガム（エコーガムＲＤ、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社）７．５ｇ、クロスポビドン（ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ）７．５ｇ、グルコース（富士フイルム和光純薬株式会社）２８１．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＪＦ、Ａｓｈｌａｎｄ） ３ｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社）０．４９２ｇ及び黄色三二酸化鉄０．１８ｇを高速撹拌造粒機（ＦＬＳ－ＧＳ－２Ｊ、深江パウテック）に投入し、エタノールを用いて造粒した。造粒物を流動層造粒機（ＭＰ－０１型、株式会社パウレック）にて乾燥し、パワーミル（Ｐ－０４Ｓ、株式会社昭和化学機械工作所）にて整粒し、試験例１の懸濁性顆粒を得た。

【0031】

［比較例１］
キサンタンガムに替えて、グアーガム（ＳＵＰＥＲＧＥＬ ＣＳＡ２００／５０、三晶株式会社）を用いたこと以外は、試験例１と同様の製造方法により、比較例１の懸濁性顆粒を得た。

【0032】

［比較例２］
キサンタンガムに替えて、ＨＭペクチン（ＧＥＮＵ ＰＥＣＴＩＮ ＵＳＰ－Ｈ、三晶株式会社）を用いたこと以外は、試験例１と同様の製造方法により、比較例２の懸濁性顆粒を得た。

【0033】

［粘度の評価］
試験例１及び比較例１～２の懸濁性顆粒を精製水に懸濁し、以下の条件で粘度を測定した。
測定機器：モジュラーコンパクトレオメータ（ＭＣＲ ３０２、アントンパール社）
測定治具：パラレルプレート
データポイント数：２１
測定条件：剪断速度ｄ（ｇａｍｍａ）／ｄｔ ＝ ０．１～１，０００ １／ｓ
温度：２５℃

【0034】

測定結果を図１に示す。キサンタンガムを含有した試験例１の懸濁性顆粒では、剪断速度が低い時には粘度が高く（静置時に粘性が高く、薬物含有顆粒が沈殿しにくい）、剪断速度が高い時には粘度が低くなり（コップを傾けた時に流れやすく、残留しにくい）、懸濁性顆粒として望ましい粘性を示した。

【0035】

［実施例１］
キサンタンガム（エコーガムＲＤ、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社）７．５ｇ、トレハロース（トレハロースＰ、株式会社林原）２８１．４ｇ、クロスポビドン（ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ）７．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ）３ｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社）０．４９２ｇ及び黄色三二酸化鉄０．１８ｇを高速撹拌造粒機（ＦＬＳ－ＧＳ－２Ｊ、深江パウテック）に投入し、エタノールを用いて造粒した。造粒物を流動層造粒機（ＭＰ－０１型、株式会社パウレック）にて乾燥し、パワーミル（Ｐ－０４Ｓ、株式会社昭和化学機械工作所）にて整粒し、実施例１の懸濁性顆粒を得た。

【0036】

［比較例３］
トレハロースに替えて、ソルビトール（Ｄ－ソルビトール、三菱商事フードテック株式会社）を用いたこと以外は、実施例１と同様の製造方法により、比較例３の懸濁性顆粒を製造した。なお、ソルビトールは製造過程で融解してしまい、製造性が悪かった。

【0037】

［粘度の評価］
実施例１及び試験例１の懸濁性顆粒を精製水に懸濁し、上述した条件で粘度を測定した。測定結果を図２に示す。トレハロースを含む実施例１の懸濁性顆粒及びグルコースを含む試験例１の懸濁性顆粒の何れも懸濁性顆粒として望ましい粘性を示した。

【0038】

［実施例２］
キサンタンガム（エコーガムＲＤ、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社）７．５ｇ、トレハロース（トレハロースＰ、株式会社林原）２８４．１ｇ、クロスポビドン（ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ）７．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ）３ｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社）０．４９２ｇ、黄色三二酸化鉄０．１８ｇを高速撹拌造粒機（ＦＬＳ－ＧＳ－２Ｊ、深江パウテック）に投入し、エタノールを用いて造粒した。造粒物を流動層造粒機（ＭＰ－０１型、株式会社パウレック）にて乾燥し、パワーミル（Ｐ－０４Ｓ、株式会社昭和化学機械工作所）にて整粒し、実施例２の懸濁性顆粒を得た。また、エソメプラゾールマグネシウムと、任意の添加剤を用いて原薬含有粒子を製造した。得られた懸濁性顆粒を約３ｇと、原薬含有粒子約０．０８ｇを混合し、実施例２の懸濁用顆粒製剤を調製した。ここで、原薬含有粒子は懸濁性顆粒に対し微量（約０．０８ｇ／約３ｇ＝３％弱）しか含まれておらず、微量の原薬含有粒子であれば本明細書の服用試験における懸濁用顆粒製剤の評価には影響を与えない。

【0039】

［比較例４］
比較例４として、ネキシウム懸濁用顆粒分包２０ｍｇを用いた。

【0040】

［服用試験］
実施例２と比較例４の懸濁用顆粒製剤について、被験者１１名による服用試験を以下の手順で実施し、調製のしやすさ、調製時のだまのできやすさ及び服用時の粘性を視覚的評価スケール（ＶＡＳ）により評価した。プラスティックカップに計量スプーンで約１５ｍＬの水を入れ、実施例２又は比較例４の懸濁用顆粒製剤を加えた。１秒間に１回転を目安に３分間かき混ぜ、得られた懸濁液を３分間静置した。その後、懸濁液を１０秒間口に含み、吐き出した。

【0041】

図３～５に服用試験の結果を示す。図３は、懸濁液の調製のしやすさについての評価結果を示す。なお、図３において、ｐ値は０．００３であった。図３の結果より、トレハロースを含む実施例２の懸濁用顆粒製剤は、速やかに粘性が増加することが明らかとなった。

【0042】

図４は、懸濁液の均一性についての評価結果を示す。なお、図４において、ｐ値は０．００９であった。図４の結果より、トレハロースを含む実施例２の懸濁用顆粒製剤は、懸濁した際に、だまが生じにくいことが明らかとなった。

【0043】

図５は、懸濁液の粘性についての評価結果を示す。なお、図５において、ｐ値は０．００１であった。図５の結果より、トレハロースを含む実施例２の懸濁用顆粒製剤は、服用時の粘性が強いことが明らかとなった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】