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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022064988
(43)【公開日】2022-04-26
(54)【発明の名称】カンナビジオールによる脆弱Ｘ症候群の処置
(51)【国際特許分類】
A61K 31/05 20060101AFI20220419BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220419BHJP
【ＦＩ】
A61K31/05
A61P25/00
【審査請求】有
【請求項の数】31
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2022015432
(22)【出願日】2022-02-03
(62)【分割の表示】P 2020517930の分割
【原出願日】2018-09-27
(31)【優先権主張番号】62/564,834
(32)【優先日】2017-09-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/632,532
(32)【優先日】2018-02-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】520052053
【氏名又は名称】ジナーバ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】マルセル・ボン－ミラー
(72)【発明者】
【氏名】ナンシー・ティチ
(72)【発明者】
【氏名】ドナ・ガターマン
(72)【発明者】
【氏名】ジョン・メッセンハイマー
(72)【発明者】
【氏名】テリ・セブリー
(57)【要約】 （修正有）
【課題】自閉症スペクトラム症の１つ以上の行動上の症状を処置する医薬組成物を提供する。
【解決手段】対象中の自閉症スペクトラム症の１つ以上の行動上の症状を処置するための方法において使用するための医薬組成物であって、カンナビジオール（ＣＢＤ）の有効量を含み、自閉症スペクトラム症の１つ以上の行動上の症状が対象において処置されるために適した経皮投与用に製剤されている、医薬組成物を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】対象中の自閉症スペクトラム症の１つ以上の行動上の症状を処置するための方法において使用するための医薬組成物であって、カンナビジオール（ＣＢＤ）の有効量を含み、自閉症スペクトラム症の１つ以上の行動上の症状が対象において処置されるために適した経皮投与用に製剤されている、医薬組成物を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象中の脆弱Ｘ症候群の１つ以上の行動上の症状を処置する方法であって、カンナビジオール（ＣＢＤ）の有効量を対象に経皮的に投与することを含み、脆弱Ｘ症候群の１つ以上の行動上の症状が対象において処置される、方法。
【請求項2】
ＣＢＤが（－）－ＣＢＤである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ＣＢＤの有効量が、１日に合計約５０ｍｇ～約５００ｍｇの間である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
ＣＢＤの有効量が１日に５０ｍｇで開始され、１日に５００ｍｇまで用量設定される、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
ＣＢＤの有効量が１日に５０ｍｇで開始され、１日に２５０ｍｇまで用量設定される、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
ＣＢＤの有効量が、１日に２５０ｍｇで開始される、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
ＣＢＤの有効量が、１日に５００ｍｇで開始される、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
ＣＢＤがゲルとして処方される、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
ＣＢＤが、浸透亢進ゲルとして処方される、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
ＣＢＤが１日単回投与量として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
ＣＢＤが１日２回投与量としてとして投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
脆弱Ｘ症候群の１つ以上の行動上の症状を緩和することが、不安、抑うつ及び気分尺度（ＡＤＡＭＳ）の総スコアの改善を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
脆弱Ｘ症候群の１つ以上の行動上の症状を緩和することが、脆弱Ｘのための異常行動チェックリスト（ＡＢＣ－ＦＸＳ）の１つ以上の指標の改善を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
１つ以上の行動上の症状が、全般性不安、社会的回避、強迫行動、躁病的／多動行動、易刺激性、嗜眠、常同及び不適切な発話からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
緩和される行動上の症状が全般性不安である、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
緩和される行動上の症状が社会的回避である、請求項１に記載の方法。
【請求項17】
緩和される行動上の症状が強迫行動である、請求項１に記載の方法。
【請求項18】
緩和される行動上の症状が躁病的／多動行動である、請求項１に記載の方法。
【請求項19】
緩和される行動上の症状が易刺激性である、請求項１に記載の方法。
【請求項20】
緩和される行動上の症状が嗜眠である、請求項１に記載の方法。
【請求項21】
緩和される行動上の症状が無応答性である、請求項１に記載の方法。
【請求項22】
緩和される行動上の症状が常同である、請求項１に記載の方法。
【請求項23】
緩和される行動上の症状が不適切な発話である、請求項１に記載の方法。
【請求項24】
緩和される行動上の症状が癇癪／気分変動である、請求項１に記載の方法。
【請求項25】
緩和される行動上の症状が多動性／衝動性である、請求項１に記載の方法。
【請求項26】
ＣＢＤが、対象の腕に経皮的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項27】
ＣＢＤが合成ＣＢＤである、請求項１に記載の方法。
【請求項28】
ＣＢＤが精製されたＣＢＤである、請求項１に記載の方法。
【請求項29】
ＣＢＤが植物に由来する、請求項１に記載の方法。
【請求項30】
カンナビジオール（ＣＢＤ）の有効量を経皮的に投与することが、ＣＢＤを経口的に投与することと比べて、少なくとも１つの有害事象の強度を低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項31】
少なくとも１つの有害事象が、傾眠、精神賦活効果、肝機能及び胃腸関連有害事象からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
＜関連出願の相互参照＞
本願は、２０１７年９月２８日に出願された米国仮出願第６２／５６４，８３４号及び２０１８年２月２０日に出願された米国仮出願第６２／６３２，５３２号の利益及び優先権を主張する。これらの各々の内容は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、２０１７年９月２８日に出願された米国仮出願第６２／５６４，８３４号及び２０１８年２月２０日に出願された米国仮出願第６２／６３２，５３２号の利益及び優先権を主張する。これらの各々の内容は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、カンナビジオール（ＣＢＤ）の有効量を対象に経皮的に投与することによって、対象中の脆弱Ｘ症候群の１つ以上の行動上の症状を処置する方法であって、脆弱Ｘ症候群の１つ以上の行動上の症状が対象において処置される、方法に関する。
【背景技術】
【0003】
カンナビノイドは、カンナビス（Ｃａｎｎａｂｉｓ）植物中に見出される化学的化合物のクラスである。カンナビス中に含有される２つの主要なカンナビノイドは、カンナビジオール又はＣＢＤ及びΔ９－テトラヒドロカンナビノール又はＴＨＣである。ＣＢＤは、ＴＨＣの精神賦活効果を欠く。ＣＢＤは、てんかん、関節炎及びがんなどの障害を処置するために使用できることが研究によって示されている。
【0004】
ＦＸＳは、男性における最も一般的な遺伝性知的障害であり、女性における知的障害の重大な原因である。ＦＸＳは、Ｘ染色体上に位置する脆弱Ｘ精神遅滞１（ＦＭＲ１）遺伝子中の変異によって引き起こされ、内在性カンナビノイド（２－ＡＧ及びアナンダミド［ＡＥＡ］）の低下を含む内在性カンナビノイド系の調節不全をもたらす。この障害は、シナプスの機能、可塑性及び神経細胞の接続に悪影響を与え、幅広い知的障害、社会不安及び記憶障害をもたらす。米国では、ＦＸＳに罹患している約７１，０００人の患者が存在する。
【0005】
「行動上の問題は、しばしば、親によって報告される最も重大な懸念事項であり、親のストレス及び抑うつの高いレベル及び生活の質の低いレベルには、子供における増大した問題行動が一般に付随する。」 Ｗｈｅｅｌｅｒ Ａ，Ｒａｓｐａ Ｍ，Ｂａｎｎ Ｃ，Ｂｉｓｈｏｐ Ｅ，Ｈａｓｓｌ Ｄ，Ｓａｃｃｏ Ｈ，Ｂａｉｌｅｙ ＤＢ．２０１４．Ａｎｘｉｅｔｙ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｐｒｏｂｌｅｍｓ，ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ ｔｈｅ Ａｂｅｒｒａｎｔ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ ｉｎ ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ Ｐａｒｔ Ａ １６４Ａ：１４１－１５５，１４１。「その結果、行動上の問題の低減は、ＦＸＳのための新薬の効果を試験する進行中の臨床試験の主要な焦点である。」Ｗｈｅｅｌｅｒ、１４１－１４２頁。
【0006】
不安、抑うつ及び気分尺度（ＡＤＡＭＳ（Ａｎｘｉｅｔｙ，Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ Ｍｏｏｄ Ｓｃａｌｅ））は、ＦＸＳを含む知的障害を有する患者における不安、抑うつ及び気分のレベルを評価するために臨床医、医師及び研究者によって使用されている手段である。ＡＤＡＭＳは、（ｉ）全般性不安、（ｉｉ）社会的回避、（ｉｉｉ）強迫行動、（ｉｖ）躁病的／多動行動及び（ｖ）抑うつ気分を含む５つの下位尺度に分けられる質問からなる。各質問は、０（「問題なし」）から３（「重度の問題」）の範囲の４点尺度で、臨床医／医師によって回答される。下位尺度スコアに加えて、ＡＤＡＭＳは総スコアを与える。
【0007】
元来の異常行動チェックリスト（ＡＢＣ（Ａｂｅｒｒａｎｔ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ））は、「施設内状況での成人の行動上の問題を評価するために設計」された。Ｗｈｅｅｌｅｒ、１４２頁。それ以来、元来のＡＢＣは、施設に収容されていない患者に対処するために、特にＦＸＳに対処するために改変されてきた。同文献。異常行動チェックリスト－ＦＸＳ専用（ＡＢＣ－ＦＸＳ（Ａｂｅｒｒａｎｔ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ－ＦＸＳ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ））尺度は、ＦＸＳを有する患者中のある種の行動を評価するために、臨床医、医師及び研究者によって使用される。ＡＢＣ－ＦＸＳ尺度は、（ｉ）易刺激性、（ｉｉ）多動性、（ｉｉｉ）社会的に無応答／嗜眠性、（ｉｖ）社会的回避、（ｖ）常同及び（ｖｉ）不適切な発話を含む６つの下位尺度を有する。ＡＤＡＭＳと同様に、ＡＢＣ－ＦＸＳ尺度は、０（「問題なし」）から３（「問題が重度である」）の範囲の４点リッカート型尺度である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Ｗｈｅｅｌｅｒ Ａ，Ｒａｓｐａ Ｍ，Ｂａｎｎ Ｃ，Ｂｉｓｈｏｐ Ｅ，Ｈａｓｓｌ Ｄ，Ｓａｃｃｏ Ｈ，Ｂａｉｌｅｙ ＤＢ．２０１４．Ａｎｘｉｅｔｙ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｐｒｏｂｌｅｍｓ，ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ ｔｈｅ Ａｂｅｒｒａｎｔ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ ｉｎ ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ Ｐａｒｔ Ａ １６４Ａ：１４１－１５５，１４１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
本開示は、対象中の脆弱Ｘ症候群の１つ以上の行動上の症状を処置する方法に関する。該方法は、カンナビジオール（ＣＢＤ）の有効量を対象に経皮的に投与することを含み、脆弱Ｘ症候群の１つ以上の行動上の症状が前記対象において処置される。
【0010】
いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、（－）－ＣＢＤである。ＣＢＤの有効量は、１日に約５０ｍｇ～約５００ｍｇの間であり得る。いくつかの実施形態において、ＣＢＤの有効量は１日に約５０ｍｇで開始され、１日に約５００ｍｇまで用量設定される。ＣＢＤの有効量は、１日に約５０ｍｇで開始されることができ、１日に約２５０ｍｇまで用量設定されることができる。いくつかの実施形態において、ＣＢＤの有効量は、１日に２５０ｍｇで開始される。ＣＢＤの有効量は、１日に５００ｍｇで開始され得る。いくつかの実施形態において、５００ｍｇの１日用量が、体重が３５ｋｇを上回る患者に投与される。ＣＢＤは、１日１回投薬で又は１日２回投薬で投与することができる。いくつかの実施形態において、ＣＢＤの有効量は、分割された１日用量で３９０ｍｇであり得る。
【0011】
ＣＢＤは、ゲル又は油剤として処方され得る。いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、浸透亢進されたゲルとして処方される。ゲルは、１％（重量／重量）ＣＢＤ～７．５％（重量／重量）の間のＣＢＤを含有することができる。いくつかの実施形態において、ゲルは、４．２％（重量／重量）ＣＢＤを含有する。いくつかの実施形態において、ゲルは、７．５％（重量／重量）ＣＢＤを含有する。
【0012】
いくつかの実施形態において、経皮調製物は、クリーム、膏薬又は軟膏であり得る。ＣＢＤは、包帯、パッド又はパッチによって送達されることができる。
【0013】
脆弱Ｘ症候群の１つ以上の行動上の症状を緩和することは、不安、抑うつ及び気分尺度（ＡＤＡＭＳ）の総スコアの改善を含むことができる。いくつかの実施形態において、ＦＸＳの１つ以上の行動上の症状を緩和することは、ＡＤＡＭＳの１つ以上の下位尺度の改善を含むことができる。脆弱Ｘ症候群の１つ以上の行動上の症状を緩和することは、脆弱Ｘのための異常行動チェックリスト（ＡＢＣ－ＦＸＳ）の１つ以上の指標の改善を含むことができる。
【0014】
いくつかの実施形態において、１つ以上の行動上の症状は、全般性不安、社会的回避、強迫行動、躁病的／多動行動、易刺激性、嗜眠、常同及び不適切な発話からなる群から選択される。緩和される行動上の症状は、全般性不安、社会的回避、強迫行動、躁病的／多動行動、易刺激性、嗜眠、常同、不適切な発話、情動機能、心理社会的健康、書くことによる意思疎通、社会化、遊びと娯楽、対処能力、内在化行動、外在化行動、癇癪／気分変動、多動性／衝動性、生活の質の任意の１つ又はこれらのあらゆる組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、単一の症状が緩和される。いくつかの実施形態において、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ又は９つの症状が緩和される。
【0015】
ＣＢＤは、対象の上腕及び肩に経皮的に投与されることができる。いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、対象の大腿又は背中に経皮的に投与される。
【0016】
ＣＢＤは合成ＣＢＤであり得る。ＣＢＤは精製されたＣＢＤであり得る。ＣＢＤは植物に由来し得る。
【0017】
カンナビジオール（ＣＢＤ）の有効量を経皮的に投与することは、ＣＢＤを経口的に投与することと比べて、少なくとも１つの有害事象又は副作用の強度を低減することができる。少なくとも１つの有害事象又は副作用は、胃腸の（ＧＩ）有害事象であり得る。少なくとも１つの有害事象又は副作用は、肝機能であり得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの有害事象は傾眠である。いくつかの実施形態において、傾眠の頻度及び強度が、有害事象として低減される。
【0018】
別の態様において、ＣＢＤの有効量を対象に経皮的に投与することによって、対象中の自閉症スペクトラム症（ＡＳＤ（ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ））の１つ以上の行動上の症状を処置する方法であって、ＡＳＤの１つ以上の行動上の症状が対象において処置される、方法が提供される。
【0019】
ＡＳＤは、他の人々と意思疎通し、社会的に交流する能力が損なわれることを一般的に特徴とする多様な症状を有する行動上の診断である。
【0020】
処置されることが可能な、ＡＳＤの１つ以上の行動上の症状には、例えば、社会的回避、全般性不安、多動性、抑うつ気分及び強迫行動が含まれる。ＡＳＤの１つ以上の行動上の症状を緩和することは、不安、抑うつ及び気分尺度（ＡＤＡＭＳ）の総スコアの改善を含むことができる。いくつかの実施形態において、ＡＳＤの１つ以上の行動上の症状を緩和することは、ＡＤＡＭＳの１つ以上の下位尺度の改善を含むことができる。
【0021】
いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、（－）－ＣＢＤである。ＣＢＤの有効量は、１日に約５０ｍｇ～約５００ｍｇの間であり得る。いくつかの実施形態において、ＣＢＤの有効量は１日に約５０ｍｇで開始され、１日に約５００ｍｇまで用量設定される。ＣＢＤの有効量は、１日に約５０ｍｇで開始されることができ、１日に約２５０ｍｇまで用量設定されることができる。いくつかの実施形態において、ＣＢＤの有効量は、１日に２５０ｍｇで開始される。ＣＢＤの有効量は、１日に５００ｍｇで開始され得る。いくつかの実施形態において、５００ｍｇの１日用量が、体重が３５ｋｇを上回る患者に投与される。ＣＢＤは、１日１回投薬で又は１日２回投薬で投与することができる。いくつかの実施形態において、ＣＢＤの有効量は、分割された１日用量で３９０ｍｇであり得る。
【0022】
ＣＢＤは、ゲル又は油剤として処方され得る。いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、浸透亢進されたゲルとして処方される。ゲルは、１％（重量／重量）ＣＢＤ～７．５％（重量／重量）の間のＣＢＤを含有することができる。いくつかの実施形態において、ゲルは、４．２％（重量／重量）ＣＢＤを含有する。いくつかの実施形態において、ゲルは、７．５％（重量／重量）ＣＢＤを含有する。
【0023】
いくつかの実施形態において、経皮調製物は、クリーム、膏薬又は軟膏であり得る。ＣＢＤは、包帯、パッド又はパッチによって送達されることができる。
【0024】
ＡＳＤの１つ以上の行動上の症状を緩和することは、不安、抑うつ及び気分尺度（ＡＤＡＭＳ）の総スコアの改善を含むことができる。いくつかの実施形態において、ＡＳＤの１つ以上の行動上の症状を緩和することは、ＡＤＡＭＳの１つ以上の下位尺度の改善を含むことができる。
【0025】
いくつかの実施形態において、１つ以上の行動上の症状は、全般性不安、社会的回避、強迫行動、躁病的／多動行動からなる群から選択される。緩和される行動上の症状は、全般性不安、社会的回避、強迫行動、躁病的／多動行動の任意の１つ又はこれらのあらゆる組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、単一の症状が緩和される。いくつかの実施形態において、２つ、３つ又は４つの行動上の症状が緩和される。
【0026】
ＣＢＤは、対象の上腕及び肩に経皮的に投与されることができる。いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、対象の大腿又は背中に経皮的に投与される。
【0027】
ＣＢＤは合成ＣＢＤであり得る。ＣＢＤは精製されたＣＢＤであり得る。ＣＢＤは植物に由来し得る。
【0028】
カンナビジオール（ＣＢＤ）の有効量を経皮的に投与することは、ＣＢＤを経口的に投与することと比べて、少なくとも１つの有害事象又は副作用の強度を低減することができる。少なくとも１つの有害事象又は副作用は、胃腸の（ＧＩ）有害事象であり得る。少なくとも１つの有害事象又は副作用は、肝機能有害事象であり得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの有害事象は傾眠である。いくつかの実施形態において、傾眠の頻度及び強度が、有害事象として低減される。
【発明を実施するための形態】
【0029】
本明細書において使用される「処置する」又は「処置」という用語は、ヒトなどの対象中の症状、疾病若しくは障害の少なくとも１つの症状（行動上の症状など）を軽減し、改善し、和らげ（ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ）、若しくは緩和する（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）こと、又は症状、疾病若しくは障害と関連する確認可能な測定値の改善を表す。
【0030】
本明細書において使用される「臨床的有効性」という用語は、食品医薬品局（ＦＤＡ）又はいずれかの外国の対応する機関、臨床試験を通じて示されるように、所望の効果をヒトに生成する能力を表す。
【0031】
本明細書において使用される「カンナビジオール」又は「ＣＢＤ」という用語は、カンナビジオール；カンナビジオールプロドラッグ；カンナビジオール、カンナビジオールプロドラッグ及びカンナビジオール誘導体の薬学的に許容される塩を含む、カンナビジオールの薬学的に許容される誘導体を表す。ＣＢＤには、２－［３－メチル－６－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール並びにその薬学的に許容される、塩、溶媒和物、代謝物（例えば、皮膚代謝物）及び代謝前駆体が含まれる。ＣＢＤの合成は、例えば、Ｐｅｔｉｌｋａ ｅｔ ａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，５２：１１０２（１９６９）及びＭｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｏ．，８７：３２７３（１９６５）に記載されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。
【0032】
本明細書において使用される「経皮的に投与する」という用語は、ＣＢＤが皮膚に浸透するのに有効な条件下で、患者の又は対象の皮膚とＣＢＤを接触させることを表す。
【0033】
脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）は、知的障害、行動上及び学習の困難並びに様々な身体的特徴を引き起こす遺伝的症状である。ＦＸＳは、男性４，０００人に１人、女性８，０００人に１人に発症する。ＦＸＳを有する患者は、ＡＳＤの１つ以上の特徴を示し得る。
【0034】
本開示は、カンナビジオール（ＣＢＤ）の有効量を対象に経皮的に投与することによって、対象中の脆弱Ｘ症候群の１つ以上の行動上の症状を処置する方法であって、脆弱Ｘ症候群の１つ以上の行動上の症状が対象において処置される、方法に関する。
【0035】
臨床及び前臨床データは、てんかん、関節炎、がん及び脆弱Ｘ症候群を処置する上でのＣＢＤの潜在的能力を裏付ける。ＣＢＤの治療的レベルの持続された及び調節された送達を可能にするための革新的な経皮技術を使用する治療用医薬が開発された。カンナビノイド（例えば、ＣＢＤ）の経皮送達は、薬物が皮膚を通じて血流中に直接吸収されることを可能にするので、経口投薬を上回る利点を有する。これは、初回通過肝臓代謝を回避するので、活性薬学的成分のより低い投薬量レベルを可能にし、より高い生体利用可能性及び改善された安全特性を有する可能性を秘める。経皮送達は胃腸管も回避するので、望まれない精神賦活効果を伴い得る、ＧＩ関連有害事象の機会及び胃酸によるＣＢＤのＴＨＣへの分解の可能性を低下させる。さらに、ＣＢＤの経皮送達は、ＣＢＤの経口投薬に通例存在する傾眠有害事象の強度及び頻度を低下させる。ＣＢＤの経皮送達は、ＣＢＤの経口投薬に通例存在する肝機能有害事象を回避することができる。いくつかの実施形態において、ＣＢＤの有効量を経皮的に投与することは、ＣＢＤを経口的に投与することと比べて、約１５％～約９５％、少なくとも１つの有害事象の強度を低下させる。
【0036】
ＣＢＤはゲル形態であり得、１日に１回又は２回の投薬で、調節された薬物送達を経皮的に与えるように設計されている透明な、浸透亢進されたゲルとして薬学的に製造することができる。ＣＢＤゲルは、１％（重量／重量）ＣＢＤ～７．５％（重量／重量）の間のＣＢＤであり得る。ＣＢＤゲルは、例えば、４．２％（重量／重量）ＣＢＤ又は７．５％（重量／重量）ＣＢＤ）を有することができる。ＣＢＤゲルは、患者の上腕及び肩、背中、大腿又はこれらのあらゆる組み合わせに、患者又は介護者によって局所的に塗布されることができる。
【0037】
ＣＢＤゲルは、希釈剤及び担体並びに湿潤剤、防腐剤及び懸濁及び分散剤などの他の慣用の賦形剤を含むことができる。
【0038】
ＣＢＤゲルは、可溶化剤、浸透亢進剤、可溶化物質、抗酸化剤、増量剤、増粘剤及び／又はｐＨ調節物質を含むことができる。ＣＢＤゲルの組成物は、例えば、ａ．組成物の約０．１％～約２０％（重量／重量）の量で存在するカンナビジオール；ｂ．組成物の約１５％～約９５％（重量／重量）の量で存在する１～６の間の炭素原子を有する低級アルコール；ｃ．組成物の約０．１％～約２０％（重量／重量）の量で存在する第一の浸透亢進剤；及びｄ．組成物を合計１００％（重量／重量）にするのに十分な量の水であり得る。ＣＢＤゲルのその他の処方は、国際公開第２０１０／１２７０３３号パンフレットに見出すことができ、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例0039】
［実施例１］：研究デザイン及びデータ
合計２０人の患者（平均年齢＝１０．８、標準偏差＝４．０）が、１２週の研究に参加した。ＦＭＲ１全変異の分子的記録によって確認された、脆弱Ｘを有する６～１７歳の年齢（平均＝１１．２、標準偏差＝３．９６）の患者１８人（男性１４人、女性４人）が、１２週を通じて、非盲検でのＦＡＢ－Ｃ研究を終了した。投与されている他の医薬にＣＢＤゲルを添加した。研究の最初の６週は、患者における投薬を用量設定するように設計された。投薬は、１日に５０ｍｇＣＢＤで開始され、１日に２５０ｍｇＣＢＤまで増加することができた。研究の７～１２週は、６週までに、１日に最大２５０ｍｇＣＢＤに確立された用量で患者が処置された維持期間から構成された。研究の完了時に、患者は、最大１２ヶ月間の非盲検延長研究に入ることができた。
合計２０人の患者（平均年齢＝１０．８、標準偏差＝４．０）が、１２週の研究に参加した。ＦＭＲ１全変異の分子的記録によって確認された、脆弱Ｘを有する６～１７歳の年齢（平均＝１１．２、標準偏差＝３．９６）の患者１８人（男性１４人、女性４人）が、１２週を通じて、非盲検でのＦＡＢ－Ｃ研究を終了した。投与されている他の医薬にＣＢＤゲルを添加した。研究の最初の６週は、患者における投薬を用量設定するように設計された。投薬は、１日に５０ｍｇＣＢＤで開始され、１日に２５０ｍｇＣＢＤまで増加することができた。研究の７～１２週は、６週までに、１日に最大２５０ｍｇＣＢＤに確立された用量で患者が処置された維持期間から構成された。研究の完了時に、患者は、最大１２ヶ月間の非盲検延長研究に入ることができた。
【0040】
本試験の主要な評価項目は、ベースラインから１２週までの不安、抑うつ及び気分尺度（ＡＤＡＭＳ）の総スコアの変化であった。ＡＤＡＭＳは、全般性不安、社会的回避、強迫行動、躁病的／多動行動及び抑うつ気分を評価するために設計された２８項目の尺度である。ＡＤＡＭＳは、ＦＸＳを有する患者において検証されてきた。
【0041】
主要な評価項目に対する結果が、ＡＤＡＭＳ総スコアに対するベースライン及び１２週での有効性尺度平均（標準偏差）値を詳述する表１に要約されている。
【0042】
【表1】
【0043】
ＡＤＡＭＳの下位尺度が、ベースライン及び１２週での有効性尺度平均（標準偏差）値を詳述する表２に要約されている。
【0044】
【表2】
【0045】
ベースライン総スコアと比べて、ＣＢＤ経皮ゲルで処置された患者は、ＡＤＡＭＳ総スコアに４４％の低下を有する（ｐ＜０．０００１）。さらに、ＣＢＤ経皮ゲル処置された患者は、１２週において、１つを除く全てのＡＤＡＭＳ下位尺度（すなわち、躁病的／多動行動、社会的回避、全般性不安及び強迫行動）で、ベースラインと比べて統計的に及び臨床的に有意な改善を有する。ＡＤＡＭＳの抑うつ気分下位尺度に対しては、有意な変化は観察されなかった。
【0046】
異常行動チェックリスト－ＦＸＳ専用（ＡＢＣ－ＦＸＳ）、小児不安評価尺度（ＰＡＲＳ－Ｒ（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ））、不安、多動性及び癇癪／気分易変性に対する視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）、ヴァインランド適応行動（ＶＬＤ（Ｖｉｎｅｌａｎｄ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ））ＩＩＩ及び小児の生活の質（ＰｅｄｓＱＬＴＭ）を含む複数の二次的有効性評価項目。ＰＡＲＳ－Ｒとヴァインランド尺度はいずれも臨床医によって評価されるのに対して、その他の尺度は介護者によって評価される。
【0047】
主要な評価項目及び二次的評価項目は、薬物投与の前及び薬物投与の１２週後に評価された。二次的評価項目の結果は、ＡＤＡＭＳで実証された結果を強化する。ＡＤＡＭＳから得られる知見と合致して、ＣＢＤ経皮ゲルを服用する患者は、ＡＢＣ－ＦＸＳの全ての下位尺度（すなわち、易刺激性、多動性、社会的に無応答／嗜眠性、社会的回避、常同及び不適切な発話）及びＰＡＲＳ－Ｒの両総スコア計算値（すなわち、５及び７項目）に、統計学的及び臨床的に有意な１２週の低下を示した。
【0048】
ＰｅｄｓＱＬの身体的機能、学校適応及び社会適応下位尺度並びにＶＬＤのいくつかの下位尺度（例えば、意思疎通、日常生活技能）を除き、全ての残りの尺度についても、患者は、ベースラインと１２週のスコアの間で有意な改善を示した。ＶＬＤ及びＡＤＡＭＳはいずれも、試験の延長第２相においても実施されている。
【0049】
ＡＢＣ－ＦＸＳから得られた結果が、ベースライン及び１２週での有効性尺度平均（標準偏差）値を詳述する表３に要約されている。
【0050】
【表3】
【0051】
ＰＡＲＳ－Ｒから得られた結果が、ベースライン及び１２週での有効性尺度平均（標準偏差）値を詳述する表４に要約されている。
【0052】
【表4】
【0053】
不安、多動性及び癇癪／気分易変性に対するＶＡＳから得られた結果が表５に要約されている。
【0054】
【表5】
【0055】
ＰｅｄｓＱＬから得られた結果が、ベースライン及び１２週での有効性尺度平均（標準偏差）値を詳述する表６に要約されている。
【0056】
【表6】
【0057】
ＶＬＤＩＩＩから得られた結果が、ベースライン及び１２週での有効性尺度平均（標準偏差）値を詳述する表７に要約されている。
【0058】
【表7】
【0059】
１２週の処置を終了した１８人の患者のうち、総合的な不安と抑うつの平均的な改善（ＡＤＡＭＳ総スコア）は４４％に達し（ｐ＜０．０１）、全般性不安（５１％；ｐ＜０．０１）及び強迫行動下位尺度（４８％；ｐ＜０．０５）に対して特に有益性が観察された。さらに、２８％（多動性下位尺度；ｐ０＜．０５）～６０％（常同下位尺度；ｐ０＜．０１）の範囲にわたる、ＡＢＣＦＸＳによって測定された改善が、異常な行動において観察され、処置期間の間に、社会的回避（ｐ＜０．０１）及び社会的無応答性／嗜眠下位尺度がそれぞれ５５％改善した（ｐ＜０．０１）。個別の症状を越えて、生活の質が１７％改善された（ｐ＝０．０１）。
【0060】
本試験は、その主要な評価項目を首尾よく充足し、ベースラインと比べて１２週において、総ＡＤＡＭＳスコアの４４％の改善（Ｐ＜０．０００１）を達成した。本試験は、易刺激性、多動性、社会的無応答性、社会的回避、常同及び不適切な発話を含むＦＸＳの主要な症状を記述するＡＢＣ－ＦＸＳの全ての指標の臨床的に有意な改善も達成した。
【0061】
１２週の非盲検研究後に、患者は、１年の非盲検延長研究に参入することが許可された。最初の１２週の研究を終了した１８人の患者のうち７２％（ｎ＝１３）が延長研究に参入した。非盲検の延長研究は進行中であり、３８週（最初の研究の１２週及び延長研究の最長６ヶ月）を通じて、いくつかのデータが収集された。延長研究から得られた結果は、収集された２つの指標（ＡＤＡＭＳ及びＡＢＣＦＸＳ）で継続的な進展を実証する。実際に、３８週の訪問を終了した者（ｎ＝４）は、総合的な不安及び抑うつにおけるスクリーニングから著しい進展を示し、参加者は、７４％のＡＤＡＭＳ総スコアの平均的改善を経験した。異常な行動に対して、３８週で７５％（易刺激性下位尺度）から９６％（社会的回避下位尺度）及び９７％（社会的に無応答／嗜眠下位尺度）の範囲にわたる類似の改善が観察された。
【0062】
非盲検延長研究は進行を継続しており、５１週を通じてデータが収集されている。結果は、表８（ＡＢＣＦＸＳ）及び表（ＡＤＡＭＳ）に要約されている。
【0063】
【表8】
【0064】
【表9】
【0065】
ＣＢＤゲルは良好に忍容され、優れた皮膚忍容性を有していた。既存の湿疹の悪化のために、１人の患者が中断した。他の有害事象は中断をもたらさず、有害事象は重度とは考えられなかった。最も一般的な有害事象は軽度～中度の胃腸炎（ｎ＝６）及び上気道感染（ｎ＝５）であった。しかしながら、１２週の処置期間の間に、患者は薬物関連ＧＩ事象を経験せず、ＴＨＣは血漿中に検出されなかった。
【0066】
本試験の臨床的結果は、彼らの症状を処置するための承認された治療上の選択肢を現在有しない世界中の多くのＦＸＳ患者にとって重要である。本データ、特に、ＡＤＡＭＳ、ＡＢＣ－ＦＸＳ及びＰＡＲＳ－Ｒによって測定された不安、社会的回避及び易刺激性の改善が重要である。ＣＢＤゲルは、ＦＸＳを有する小児及び青年で極めてよく忍容された。
【0067】
［実施例２］：親によって報告された患者の研究書
これは、介護者によって報告された、上記研究に参加し、延長研究を継続している７歳児に関する報告である。介護者の息子は、全変異脆弱Ｘ症候群を有している。彼は、本試験の前に、言葉を使わず、重度の知的障害、視覚的障害があり、未だおむつが必要で、２時間ごとに栄養管によって栄養補給する必要がある極めて重度の胃腸の問題を有していると報告されている。本試験を開始する前に、この小児は、アイコンタクトをしたことが全くなく、著しい精神的苦痛なしに家から外出できることは稀であり、何らかの形態の意思疎通を開始することは全くなく、両親を含めて触られることを極度に嫌い、家族でさえ隣に座ることを許さず、誰かが部屋の中に歩いて入ると部屋を出て行った。
これは、介護者によって報告された、上記研究に参加し、延長研究を継続している７歳児に関する報告である。介護者の息子は、全変異脆弱Ｘ症候群を有している。彼は、本試験の前に、言葉を使わず、重度の知的障害、視覚的障害があり、未だおむつが必要で、２時間ごとに栄養管によって栄養補給する必要がある極めて重度の胃腸の問題を有していると報告されている。本試験を開始する前に、この小児は、アイコンタクトをしたことが全くなく、著しい精神的苦痛なしに家から外出できることは稀であり、何らかの形態の意思疎通を開始することは全くなく、両親を含めて触られることを極度に嫌い、家族でさえ隣に座ることを許さず、誰かが部屋の中に歩いて入ると部屋を出て行った。
【0068】
試験の最初の２週以内に、この患者は、より多くのアイコンタクトをし始め、彼の家族との身体的接触、例えば、母親の手を握ることを開始し、家族と同じ部屋の中にいることを求めるなど、家族との感情的接触を開始し、家族が初めての休暇を一緒に取ることができる程度まで外出能力の改善を示した。
【0069】
最初の試験の終了及び延長された試験に入った数週後に、介護者は、患者に別の大きな変化を記録した。彼は、家族に挨拶を始め、より複雑なゲームを開始して取り組み、全ての選択をただ拒絶する代わりに物事に対する選好性を示し／共有し、家族のペットを受け入れ始めた。彼は、動揺せずに、医師が自分に触れ、握ることも許容した。患者は、本当に初めて、身体的合図（手話）を使用し始めた。患者は、母親を慕う気持ちを本当に初めて極めて明瞭に伝え、母親に抱擁され、抱えられることを強く望んだ。
【0070】
患者は、より幸せであり、よりくつろいでおり、以前にはできなかった態様で世間と関わることができ、以前にはできなかった新たな技能を学習することができると報告されている。患者の教師、セラピスト及び補助者も、患者の変化に言及した。
【手続補正書】
【提出日】2022-02-15
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象中の自閉症スペクトラム症の１つ以上の行動上の症状を処置するための方法において使用するための医薬組成物であって、カンナビジオール（ＣＢＤ）の有効量を含み、自閉症スペクトラム症の１つ以上の行動上の症状が対象において処置されるために適した経皮投与用に製剤されている、医薬組成物。
【請求項2】
ＣＢＤが（－）－ＣＢＤである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
ＣＢＤの有効量が、１日に合計約５０ｍｇ～約５００ｍｇの間である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記方法において、ＣＢＤの有効量が１日に５０ｍｇで開始され、１日に５００ｍｇまで用量設定される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記方法において、ＣＢＤの有効量が１日に５０ｍｇで開始され、１日に２５０ｍｇまで用量設定される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記方法において、ＣＢＤの有効量が、１日に２５０ｍｇで開始される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記方法において、ＣＢＤの有効量が、１日に５００ｍｇで開始される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
ＣＢＤがゲルとして製剤化されている、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
ＣＢＤが、浸透亢進ゲルとして製剤化されている、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
ＣＢＤが１日単回投与量として製剤化されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
ＣＢＤが１日２回投与量としてとして製剤化されている、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
自閉症スペクトラム症の１つ以上の行動上の症状を緩和することが、不安、抑うつ及び気分尺度（ＡＤＡＭＳ）の総スコアの改善を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
自閉症スペクトラム症の１つ以上の行動上の症状を緩和することが、異常行動チェックリスト（ＡＢＣ－ＦＸＳ）の１つ以上の指標の改善を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
１つ以上の行動上の症状が、全般性不安、社会的回避、強迫行動、躁病的／多動行動、易刺激性、嗜眠、常同及び不適切な発話からなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
緩和される行動上の症状が全般性不安である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
緩和される行動上の症状が社会的回避である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項17】
緩和される行動上の症状が強迫行動である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項18】
緩和される行動上の症状が躁病的／多動行動である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項19】
緩和される行動上の症状が易刺激性である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項20】
緩和される行動上の症状が嗜眠である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項21】
緩和される行動上の症状が無応答性である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項22】
緩和される行動上の症状が常同である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項23】
緩和される行動上の症状が不適切な発話である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項24】
緩和される行動上の症状が癇癪／気分変動である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項25】
緩和される行動上の症状が多動性／衝動性である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項26】
ＣＢＤが、対象の腕への経皮的投与用に製剤化されている、請求項１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項27】
ＣＢＤが合成ＣＢＤである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項28】
ＣＢＤが精製されたＣＢＤである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項29】
ＣＢＤが植物に由来する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項30】
カンナビジオール（ＣＢＤ）の有効量を経皮的に投与することが、ＣＢＤを経口的に投与することと比べて、少なくとも１つの有害事象の強度を低減する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項31】
少なくとも１つの有害事象が、傾眠、精神賦活効果、肝機能及び胃腸関連有害事象からなる群から選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】