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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022065014
(43)【公開日】2022-04-26
(54)【発明の名称】重水素化イミダゾリジンジオン化合物とその用途
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4166 20060101AFI20220419BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20220419BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220419BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4166
A61P13/08
A61P35/00
【審査請求】有
【請求項の数】21
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022016867
(22)【出願日】2022-02-07
(62)【分割の表示】P 2020552257の分割
【原出願日】2019-03-27
(31)【優先権主張番号】62/650,153
(32)【優先日】2018-03-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】515329931
【氏名又は名称】ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001427
【氏名又は名称】特許業務法人前田特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】リー シンハイ
(72)【発明者】
【氏名】チェン ユエンウェイ
(57)【要約】 （修正有）
【課題】前立腺癌の治療のために優れた薬力学的特性を有する化合物を提供する。
【解決手段】前立腺炎又は前立腺肥大の治療薬であって、少なくとも１０ｍｇのＨＣ－１１１９を含み、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）が上昇した対象におけるＰＳＡの血漿濃度を少なくとも５０％減少させることを特徴とする治療薬を提供する。
【選択図】図１Ａ
【解決手段】前立腺炎又は前立腺肥大の治療薬であって、少なくとも１０ｍｇのＨＣ－１１１９を含み、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）が上昇した対象におけるＰＳＡの血漿濃度を少なくとも５０％減少させることを特徴とする治療薬を提供する。
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
前立腺特異抗原（ＰＳＡ）が上昇した対象におけるＰＳＡの血漿濃度を少なくとも５０％減少させる方法であって、
前記対象に少なくとも１０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与することを含む、方法。
前記対象に少なくとも１０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与することを含む、方法。
【請求項2】
請求項１に記載の方法において、ＰＳＡの前記濃度を少なくとも６０％減少させる、方法。
【請求項3】
請求項１に記載の方法において、ＰＳＡの前記濃度を少なくとも７０％減少させる、方法。
【請求項4】
請求項１に記載の方法において、ＰＳＡの前記濃度を少なくとも８０％減少させる、方法。
【請求項5】
請求項１に記載の方法において、ＰＳＡの前記濃度を少なくとも９０％減少させる、方法。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか１項に記載の方法において、
前記対象は約５ｎｇ／ｍｌ以上のＰＳＡ濃度を有する、方法。
前記対象は約５ｎｇ／ｍｌ以上のＰＳＡ濃度を有する、方法。
【請求項7】
請求項１～５のいずれか１項に記載の方法において、
少なくとも２０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
少なくとも２０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
【請求項8】
請求項１～５のいずれか１項に記載の方法において、
少なくとも４０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
少なくとも４０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
【請求項9】
請求項１～５のいずれか１項に記載の方法において、
少なくとも８０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
少なくとも８０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
【請求項10】
請求項１～５のいずれか１項に記載の方法において、
少なくとも１６０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
少なくとも１６０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
【請求項11】
請求項１～５のいずれか１項に記載の方法において、
少なくとも２００ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
少なくとも２００ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
【請求項12】
請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法において、
前記ＨＣ－１１１９を１日２回投与する、方法。
前記ＨＣ－１１１９を１日２回投与する、方法。
【請求項13】
請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法において、
前記ＨＣ－１１１９を１日１回投与する、方法。
前記ＨＣ－１１１９を１日１回投与する、方法。
【請求項14】
請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法において、
前記ＨＣ－１１１９をＮ日に１回投与し、ここで、Ｎは、２以上８以下の整数である、方法。
前記ＨＣ－１１１９をＮ日に１回投与し、ここで、Ｎは、２以上８以下の整数である、方法。
【請求項15】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法において、
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも５週間にわたって投与する、方法。
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも５週間にわたって投与する、方法。
【請求項16】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法において、
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも６週間にわたって投与する、方法。
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも６週間にわたって投与する、方法。
【請求項17】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法において、
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも８週間にわたって投与する、方法。
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも８週間にわたって投与する、方法。
【請求項18】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法において、
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも１０週間にわたって投与する、方法。
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも１０週間にわたって投与する、方法。
【請求項19】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法において、
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも１２週間にわたって投与する、方法。
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも１２週間にわたって投与する、方法。
【請求項20】
請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法において、
前記ＨＣ－１１１９を、経口、非経口、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、鼻腔内、髄内、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、局所、皮膚、頬、舌下又は眼内より投与する、方法。
前記ＨＣ－１１１９を、経口、非経口、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、鼻腔内、髄内、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、局所、皮膚、頬、舌下又は眼内より投与する、方法。
【請求項21】
請求項１９に記載の方法において、
前記ＨＣ－１１１９を、経口で投与する、方法。
前記ＨＣ－１１１９を、経口で投与する、方法。
【請求項22】
請求項１～５のいずれか１項に記載の方法において、
前記対象は、現在前立腺癌であるか又は以前に前立腺癌と診断されたことがある、方法。
前記対象は、現在前立腺癌であるか又は以前に前立腺癌と診断されたことがある、方法。
【請求項23】
請求項２２に記載の方法において、
前記対象は、現在前立腺癌であり、前記癌の治療を受けたことがない、方法。
前記対象は、現在前立腺癌であり、前記癌の治療を受けたことがない、方法。
【請求項24】
請求項２２に記載の方法において、
前記対象は、以前に前立腺癌と診断され、以前に前立腺癌の治療を受けたことがある、方法。
前記対象は、以前に前立腺癌と診断され、以前に前立腺癌の治療を受けたことがある、方法。
【請求項25】
請求項２２に記載の方法において、
前記前立腺癌は、任意の野生型ＡＲ陽性前立腺癌（ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ ＡＲ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）及びＡＲ変異体陽性前立腺癌（ＡＲ ｍｕｔａｎｔ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）である、方法。
前記前立腺癌は、任意の野生型ＡＲ陽性前立腺癌（ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ ＡＲ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）及びＡＲ変異体陽性前立腺癌（ＡＲ ｍｕｔａｎｔ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）である、方法。
【請求項26】
請求項２２に記載の方法において、
前記前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である、方法。
前記前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である、方法。
【請求項27】
請求項２２に記載の方法において、
前記前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である、方法。
前記前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である、方法。
【請求項28】
請求項２２に記載の方法において、
前記前立腺癌は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）である、方法。
前記前立腺癌は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）である、方法。
【請求項29】
少なくとも４０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与することにより、同じ投与量のエンザルタミドで生成されたエンザルタミドとその二次代謝産物（Ｍ２）との組み合わせよりも、対象におけるＨＣ－１１１９とその二次代謝産物（ＨＣ－１１１９－Ｍ２）との組み合わせの生成される血漿濃度が少なくとも５０％多い、方法。
【請求項30】
少なくとも４０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与することにより、定常状態で、対象におけ
るＨＣ－１１１９とＨＣ－１１１９－Ｍ２との組み合わせの生成される血漿濃度が少なくとも約１０μｇ／ｍＬである、方法。
るＨＣ－１１１９とＨＣ－１１１９－Ｍ２との組み合わせの生成される血漿濃度が少なくとも約１０μｇ／ｍＬである、方法。
【請求項31】
少なくとも８０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与することにより、定常状態で、対象におけるＨＣ－１１１９とＨＣ－１１１９－Ｍ２との組み合わせの生成される血漿濃度が少なくとも約２０μｇ／ｍＬである方法。
【請求項32】
少なくとも１６０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与することにより、定常状態で、対象におけるＨＣ－１１１９とＨＣ－１１１９－Ｍ２との組み合わせの生成される血漿濃度が少なくとも約３０μｇ／ｍＬである方法。
【請求項33】
非ステロイド性抗アンドロゲン（ＮＳＡＡ）化合物の血漿濃度又はＡＵＣの、患者間のばらつきを低減する方法であって、
それを必要とする対象に、治療有効量の、ＮＳＡＡ化合物の重水素化類似物を投与することを含む、方法。
それを必要とする対象に、治療有効量の、ＮＳＡＡ化合物の重水素化類似物を投与することを含む、方法。
【請求項34】
請求項３３に記載の方法であって、
Ｃｍａｘ、Ｃ２４ｈ及び／又はＣｔｒｏｕｇｈの、患者間のばらつきを低減する、方法。
Ｃｍａｘ、Ｃ２４ｈ及び／又はＣｔｒｏｕｇｈの、患者間のばらつきを低減する、方法。
【請求項35】
請求項３３に記載の方法であって、
前記ＮＳＡＡ化合物は、エンザルタミド及びＮＳＡＡ化合物ＨＣ－１１１９の重水素化類似物ＨＣ－１１１９である、方法。
前記ＮＳＡＡ化合物は、エンザルタミド及びＮＳＡＡ化合物ＨＣ－１１１９の重水素化類似物ＨＣ－１１１９である、方法。
【請求項36】
請求項３３に記載の方法であって、
前記対象は、現在前立腺癌であるか又は以前に前立腺癌と診断されたことがある、方法。
前記対象は、現在前立腺癌であるか又は以前に前立腺癌と診断されたことがある、方法。
【請求項37】
請求項３６に記載の方法であって、
前記対象は、前立腺癌の治療を受けたことがないか又は以前に治療を受けたことがある、方法。
前記対象は、前立腺癌の治療を受けたことがないか又は以前に治療を受けたことがある、方法。
【請求項38】
請求項３６に記載の方法であって、
前記前立腺癌はＣＲＰＣである、方法。
前記前立腺癌はＣＲＰＣである、方法。
【請求項39】
請求項３６に記載の方法であって、
前記前立腺癌はｍＣＲＰＣである、方法。
前記前立腺癌はｍＣＲＰＣである、方法。
【請求項40】
請求項３６に記載の方法であって、
前記前立腺癌はｎｍＣＲＰＣである、方法。
前記前立腺癌はｎｍＣＲＰＣである、方法。
【請求項41】
請求項３５に記載の方法であって、
少なくとも１０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
少なくとも１０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
【請求項42】
請求項３５に記載の方法であって、
少なくとも４０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
少なくとも４０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
【請求項43】
請求項３５に記載の方法であって、
少なくとも８０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
少なくとも８０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
【請求項44】
請求項３５に記載の方法であって、
少なくとも１６０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
少なくとも１６０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
【請求項45】
請求項３５に記載の方法であって、
少なくとも２００ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
少なくとも２００ｍｇのＨＣ－１１１９を投与する、方法。
【請求項46】
請求項３５に記載の方法であって、
前記ＨＣ－１１１９を、少なくとも５週間にわたって投与する、方法。
前記ＨＣ－１１１９を、少なくとも５週間にわたって投与する、方法。
【請求項47】
請求項３５に記載の方法であって、
前記ＮＳＡＡ化合物の有効性は、患者間の前記ばらつきが低減されているために増加する、方法。
前記ＮＳＡＡ化合物の有効性は、患者間の前記ばらつきが低減されているために増加する、方法。
【請求項48】
請求項３５に記載の方法であって、
前記ＮＳＡＡ化合物の前記血漿濃度は、患者間の前記ばらつきが低減されているために増加する、方法。
前記ＮＳＡＡ化合物の前記血漿濃度は、患者間の前記ばらつきが低減されているために増加する、方法。
【請求項49】
請求項３５に記載の方法であって、
前記ＮＳＡＡ化合物のＴ１／２は、患者間の前記ばらつきが低減されているために増加する、方法。
前記ＮＳＡＡ化合物のＴ１／２は、患者間の前記ばらつきが低減されているために増加する、方法。
【請求項50】
請求項３５に記載の方法であって、
前記ＮＳＡＡ化合物の有害作用（ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ）の発生率又は重症度は、患者間の前記ばらつきが低減されているために減少する、方法。
前記ＮＳＡＡ化合物の有害作用（ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ）の発生率又は重症度は、患者間の前記ばらつきが低減されているために減少する、方法。
【請求項51】
ＮＳＡＡ化合物の副作用（ｔｈｅ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ）を低減する方法であって、
それを必要とする対象に、治療有効量の、前記ＮＳＡＡ化合物の重水素化類似物を投与することを含む、方法。
それを必要とする対象に、治療有効量の、前記ＮＳＡＡ化合物の重水素化類似物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
前立腺癌（ＰＣａと略記する、前立腺の上皮性悪性腫瘍（ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））は、男性の生殖器系で最も一般的な悪性新生物である。その発生率は年齢とともに増加し、地域ごとに大きく異なり、米国及び欧州で高くなっている。前立腺癌は、肺癌に次いで、２番目に男性の死につながる癌である。また、過去には、中国の前立腺癌は腫瘍分布の疾患のごく一部しか占めていなかったため、あまり注目されていなかった。しかし、中国の社会発展と進歩、社会の高齢化、都市化、食事構造の西洋化及び検出技術の進歩により、前立腺癌の発生率は大幅に増加している。２０１１年の天津医科大学第二医院並びに天津前立腺癌診断及び治療（Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ ｉｎ Ｔｉａｎｊｉｎ）によって完了した前立腺癌に関する調査は、天津の前立腺癌の発生率が急速に増加していることを示した；前立腺癌の発生率は２０年間で４倍に増加し、前立腺癌の患者数は尿路腫瘍の入院患者の１３．４％を占めていた。過去にはまれな癌であった前立腺癌は、近年、世界の多くの地域で一般的な腫瘍になった。
【背景技術】
【0002】
アンドロゲン受容体は、分子量１１０，０００ダルトンのリガンド依存性転写調節タンパク質である。アンドロゲン受容体は、前立腺癌の病原体及び悪化過程、並びにニキビや男性型脱毛症などの男性ホルモン関連疾患において非常に重要な役割を果たす。
【0003】
前立腺癌を治療するための従来の方法には、手術又はビカルタミド（カソデックス）などのアンドロゲン受容体拮抗薬の使用が含まれる。しかし、患者は治療の２～４年後に薬剤耐性を発現する傾向がある。また、ビカルタミドには癌の増殖を刺激する副作用があるため、患者は一定期間後にビカルタミドの使用を中止する必要がある。最近の研究により、ビカルタミドはアンドロゲン受容体を活性化し、それによって癌の増殖を刺激することが知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
したがって、当技術分野では、依然として、前立腺癌の治療のために優れた薬力学的特性を有する化合物を開発する必要がある。
【0005】
本明細書では、アンドロゲン受容体拮抗特性を有する化合物、及びその化合物を使用して前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の濃度をより効率的（ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ）かつ効果的に（ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓｌｙ）減少させ、前立腺癌などの男性ホルモン関連疾患を治療する方法が提供される。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本明細書で提供されるのは、イミダゾリジンジオン化合物（ａｎ ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）である、４－｛３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオ－１－イミダゾリジニル｝－２－フルオロ－Ｎトリデューテロメチルメチルベンズアミド（式Ｉ）であり、ＨＣ－１１１９と呼ばれるものであり、又はその結晶形態、薬学的に許容される塩、その水和物又は溶媒和物である：
【0007】
【化1】
【0008】
また、その医薬組成物である。
【0009】
また、本明細書では、ＨＣ－１１１９、その結晶形態、薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物又はＨＣ－１１１９を含む医薬組成物を投与することを含む、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）が上昇した対象におけるＰＳＡの血漿濃度を減少させる方法も提供される。
【0010】
また、本明細書では、ＨＣ－１１１９、その結晶形態、薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物又はＨＣ－１１１９を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、ＰＳＡが上昇した対象における男性ホルモン関連疾患を治療する方法も提供される。
【0011】
また、本明細書では、少なくとも４０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与することにより、同じ投与量のエンザルタミドで生成されたエンザルタミドとその二次代謝産物（Ｍ２）との組み合わせよりも、対象におけるＨＣ－１１１９とその二次代謝産物（ＨＣ－１１１９－Ｍ２）との組み合わせの生成される血漿濃度が少なくとも５０％多い、方法も提供される。
【0012】
また、本明細書では、少なくとも４０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与することにより、定常状態で、対象におけるＨＣ－１１１９とその二次代謝産物（ＨＣ－１１１９－Ｍ２）との組み合わせの生成される血漿濃度が少なくとも約１０μｇ／ｍＬである、方法も提供される。
【0013】
また、本明細書では、非ステロイド性抗アンドロゲン（ＮＳＡＡ）化合物の血漿濃度又はＡＵＣの、患者間のばらつきを低減する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、ＮＳＡＡ化合物の重水素化類似物を投与することを含む、方法も提供される。一実施形態では、Ｃｍａｘ、Ｃ２４ｈ及び／又はＣｔｒｏｕｇｈの、患者間のばらつきを低減する。
【0014】
また、本明細書では、ＮＳＡＡ化合物の副作用（ｔｈｅ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ）を低減する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、前記ＮＳＡＡ化合物の重水素化類似物を投与することを含む、方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1A】ＨＣ－１１１９フェーズ１ａの臨床試験の結果を示す。
【図1B】ＨＣ－１１１９フェーズ１ａの臨床試験の結果を示す。
【図2A】同様の薬剤であるエンザルタミドを使用したフェーズＩ／ＩＩの試験の結果を示す。
【図2B】同様の薬剤であるエンザルタミドを使用したフェーズＩ／ＩＩの試験の結果を示す。
【図3】ＨＣ－１１１９試験の臨床ＰＫパラメータ（４０ｍｇＱＤ）を示す。
【図4】ＨＣ－１１１９試験の臨床ＰＫパラメータ（８０ｍｇＱＤ）を示す。
【図5】ＨＣ－１１１９試験の臨床ＰＫパラメータ（１６０ｍｇＱＤ）を示す。
【図6】ＨＣ－１１１９試験の臨床ＰＫパラメータ（２００ｍｇＱＤ）を示す。
【図7】エンザルタミド研究からの臨床ＰＫパラメータを示す。
【図8】エンザルタミドの１６０ｍｇのＰＫパラメータと比較したＨＣ－１１１９の８０ｍｇのＰＫパラメータを示す。
【図9】ＨＣ－１１１９の４０ｍｇを投与された患者の１２週目の血漿濃度対時間の曲線を示す。
【図10】ＨＣ－１１１９の８０ｍｇを投与された患者の１２週目の血漿濃度対時間の曲線を示す。
【図11】ＨＣ－１１１９の１６０ｍｇを投与された患者の１２週目の血漿濃度対時間の曲線を示す。
【図12】ＨＣ－１１１９の２００ｍｇを投与された患者の１２週目の血漿濃度対時間の曲線を示す。
【図13】ＨＣ－１１１９の４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ及び２００ｍｇを投与された患者の治療中１２週目間のＭ０ Ｃ２４ｈの変化を示す。
【図14】ＨＣ－１１１９の４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ及び２００ｍｇを投与された患者の治療中１２週目間のＭ１ Ｃ２４ｈの変化を示す。
【図15】ＨＣ－１１１９の４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ及び２００ｍｇを投与された患者の治療中１２週目間のＭ２ Ｃ２４ｈの変化を示す。
【図16A】８０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与された患者の定常状態でのＣ２４ｈの（Ｍ０＋Ｍ２）変化を示す。
【図16B】１６０ｍｇのエンザルタミドを投与された患者の定常状態でのＣ２４ｈの（Ｍ０＋Ｍ２）変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【0016】
詳細な説明
本発明は、本発明の式（Ｉ）の重水素化イミダゾリジンジオン化合物、その結晶形態、薬学的に許容される塩、その水和物又は溶媒和物が、優れた薬物動態学的及び／又は薬力学的特性を有し、したがって、アンドロゲン受容体拮抗薬として、またアンドロゲン関連疾患を治療するための薬物／医薬品の調製に、より適切に使用される、という発見に基づく。本発明は、イミダゾリジンジオン化合物、４－｛３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオ－１－イミダゾリジニル｝－２－フルオロ－Ｎトリデューテロメチルベンズアミド、上記の式（Ｉ）のもの、又はその結晶形態、その薬学的に許容される塩、その水和物若しくは溶媒和物を提供する。
本発明は、本発明の式（Ｉ）の重水素化イミダゾリジンジオン化合物、その結晶形態、薬学的に許容される塩、その水和物又は溶媒和物が、優れた薬物動態学的及び／又は薬力学的特性を有し、したがって、アンドロゲン受容体拮抗薬として、またアンドロゲン関連疾患を治療するための薬物／医薬品の調製に、より適切に使用される、という発見に基づく。本発明は、イミダゾリジンジオン化合物、４－｛３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオ－１－イミダゾリジニル｝－２－フルオロ－Ｎトリデューテロメチルベンズアミド、上記の式（Ｉ）のもの、又はその結晶形態、その薬学的に許容される塩、その水和物若しくは溶媒和物を提供する。
【0017】
本発明の化合物は、卓越したアンドロゲン受容体（ＡＲ）拮抗作用を有し、したがって、本発明の化合物及び結晶形態、その薬学的に許容される無機又は有機塩、その水和物又は溶媒和物、及び本発明の化合物を主な有効成分として含む医薬組成物は、ＡＲによって媒介される疾患の治療、予防及び緩和に使用できる。
【0018】
「本発明の化合物」、「式（Ｉ）の化合物」及び「ＨＣ－１１１９」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、すべて、４－｛３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオ－１－イミダゾリジニル｝－２－フルオロ－Ｎ－トリデューテロメチルベンズアミドを指す。
【0019】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、並びに薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む。本明細書で使用される場合、「安全かつ有効な量」は、患者の状態を改善するのに十分であり、重篤な副作用を誘発しないであろう化合物の量を指す。
【0020】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、ヒトに適しており、十分な純度及び十分に低い毒性を有しなければならない、１つ又は複数の混合可能な固体又は液体の充填剤又はゲル材料を指す。本明細書における「混合可能」とは、組成物の成分が、本発明の化合物と又は互いに、ブレンドでき、化合物の有効性（ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ）を著しく低下させないことを意味する。薬学的に許容される担体のいくつかの例には、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロースなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなど）、硫酸カルシウム、植物油（大豆油、ゴマ油、ピーナッツ油、オリーブ油など）、ポリオール（プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など）、湿潤剤（ドデシル硫酸ナトリウムなど）、着色剤、香料、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水などが含まれる。
【0021】
一態様では、本発明は、ＨＣ－１１１９、その結晶形態、薬学的に許容される塩、その水和物若しくは溶媒和物又はＨＣ－１１１９を含む医薬組成物を投与することを含む、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）が上昇した対象におけるＰＳＡの血漿濃度を減少させる方法を提供する。
【0022】
一実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、少なくとも５０％減少する。別の実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、少なくとも５５％減少する。別の実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、少なくとも６０％減少する。別の実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、少なくとも６５％減少する。別の実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、少なくとも７０％減少する。別の実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、少なくとも７５％減少する。別の実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、少なくとも８０％減少する。別の実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、少なくとも８５％減少する。
【0023】
別の実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、８９％を超えて減少する。さらに別の実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、少なくとも９０％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、少なくとも９１％又は少なくとも９２％又は少なくとも９３％又は少なくとも９４％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、少なくとも９５％又は少なくとも９６％又は少なくとも９７％又は少なくとも９７．５％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、少なくとも９８％又は少なくとも９８．５％又は少なくとも９９％又は少なくとも９９．５％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、少なくとも９９．６％又は少なくとも９９．７％又は少なくとも９９．８％又は少なくとも９９．９％減少する。
【0024】
一実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、５週間以上の期間にわたって少なくとも５０％減少する。別の実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、６週間以上の期間にわたって少なくとも５０％減少する。さらに別の実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、８週間以上の期間にわたって少なくとも５０％減少する。さらに別の実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、１０週間以上の期間にわたって少なくとも５０％減少する。さらに別の実施形態では、ＰＳＡが上昇している対象におけるＰＳＡの血漿濃度は、１２週間以上の期間にわたって少なくとも５０％減少する。
【0025】
前立腺特異抗原（ＰＳＡ）は、前立腺によって産生されるタンパク質である。ＰＳＡレベルの上昇は、前立腺癌、又は前立腺炎若しくは前立腺肥大などの非癌性状態を示している場合がある。ほとんどの男性のＰＳＡレベルは４ｎｇ／ｍＬ未満であり、これは従来、前立腺癌のリスクを懸念するカットオフとして使用されてきた。
【0026】
このため、血液中のＰＳＡの測定は、前立腺癌のスクリーニング検査として使用されてきた。しかし、ＰＳＡ検査は、最初は、前立腺癌の病歴のある男性をモニターするためにのみ開発された。単一の正常レベルは確立されていない。歴史的に、４．０ｎｇ／ｍＬ以上のレベルは、男性が前立腺癌を患っているかどうかを判断するための、前立腺（前立腺組織のサンプル）の生検を正当化するために使用されていた。しかし、この慣行は変化してきており、前立腺生検を実施する決定において他の要因が考慮されてきた。
【0027】
本明細書で使用される場合、「増加したＰＳＡ濃度」又は「上昇したＰＳＡレベル」を有する対象は、約５ｎｇ／ｍｌ以上のＰＳＡ濃度を有する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡ濃度が増加している対象のＰＳＡ濃度は、約６ｎｇ／ｍｌ以上又は約７ｎｇ／ｍｌ以上又は約８ｎｇ／ｍｌ以上又は約９ｎｇ／ｍｌ以上である。一実施形態では、ＰＳＡ濃度が上昇している対象のＰＳＡ濃度は、約１０ｎｇ／ｍｌ以上である。
【0028】
「対象」又は「患者」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、ヒトを含むすべての哺乳類動物を意味する。対象の例には、ヒト、牛、犬、猫、馬、山羊、羊、豚及びウサギが含まれる。一実施形態では、患者はヒトである。
【0029】
一実施形態では、対象は、アンドロゲン受容体活性関連疾患に罹患しているヒトである。アンドロゲン受容体活性関連疾患は、前立腺癌、乳癌、ニキビ（ａｃｎｅ）、腫れ物（ｐｉｍｐｌｅｓ）、男性型脱毛症、毛髪再生などを包含するがこれらに限定されない、あらゆる男性ホルモン関連又は男性ホルモン関連疾患であり得る。
【0030】
一実施形態では、アンドロゲン受容体活性関連疾患は前立腺癌である。一実施形態では、対象は、現在前立腺癌であるか又は以前に前立腺癌と診断されたことがある。前立腺癌は、あらゆる種類の前立腺癌であり得る。前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）又は転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）又は非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）を包含するがこれらに限定されない、任意のタイプのＡＲ陽性前立腺癌であり得る。
【0031】
対象は、前立腺癌のあらゆる形態の治療が初めての人、又は以前に前立腺癌の治療を受けたことがある人であり得る。一実施形態では、対象は、前立腺癌の治療を受けたことがない人である。別の実施形態では、対象は、以前に前立腺癌と診断されており、以前に前立腺癌の治療を受けたことがある。
【0032】
異なる量の化合物Ｉ（ＨＣ－１１１９）又は結晶形態、その薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は化合物Ｉを含む医薬組成物は、それを必要とする対象に投与される安全かつ有効な量を構成し、薬学的に有効な量が使用される。体重が約６０ｋｇの人の場合、投与量は通常、約１ｍｇ～約２０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ～約５００ｍｇである。一実施形態では、投与量は約２０ｍｇ～約２５０ｍｇである。別の実施形態では、投与量は約３０ｍｇ～約２００ｍｇである。さらに別の実施形態では、投与量は約１０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は約２０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は約３０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は約４０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は約６０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は約８０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は約１０
０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は約１２０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は約１６０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は約２００ｍｇのＨＣ－１１１９である。
０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は約１２０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は約１６０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は約２００ｍｇのＨＣ－１１１９である。
【0033】
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＰＳＡが上昇した対象における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の血漿濃度を少なくとも５０％減少させる方法であり、前記対象に少なくとも１０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与することを含む。別の実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＰＳＡが上昇した対象における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の血漿濃度を少なくとも５０％減少させる方法であり、前記対象に少なくとも２０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与することを含む。さらに別の実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＰＳＡが上昇した対象における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の血漿濃度を少なくとも５０％減少させる方法であり、前記対象に少なくとも４０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、ＰＳＡが上昇した対象における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の血漿濃度を少なくとも５０％減少させる方法であり、前記対象に少なくとも８０ｍｇ、又は少なくとも１００ｍｇ、又は少なくとも１２０ｍｇ、又は少なくとも１６０ｍｇ、又は少なくとも２００ｍｇのＨＣ－１１１９を投与することを含む。
【0034】
当然、特定の投与量は、ＰＳＡのレベル、対象の年齢、体重、健康状態及び治療に対する反応性、並びに投与の頻度及び経路を包含するがこれらに限定されない、いくつかの要因によって、当業者が想到する範囲で、異なる。
【0035】
一実施形態では、投与量は、治療の過程を通して一定に保たれる。別の実施形態では、投与量は、治療の過程で変更される。一実施形態では、最初の投与量はその後の投与量よりも多い。別の実施形態では、最初の投与量はその後の投与量よりも少ない。さらに別の実施形態では、投与量は、前述の要因及び当業者によって決定される他の関連する要因に基づいて決定される、対象の必要に応じて毎回変化する。
【0036】
ＨＣ－１１１９又は結晶形態、それらの薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又はＨＣ－１１１９を含む医薬組成物が、それを必要とする対象に投与される頻度は、投与量、対象の健康状態及び治療に対する応答性、投与経路、並びに当業者によって決定される他の関連する要因に応じて変わる。一実施形態では、ＨＣ－１１１９は、それを必要とする対象に１日１回又は複数回投与される。一実施形態では、ＨＣ－１１１９は、それを必要とする対象に１日１回投与される。別の実施形態では、ＨＣ－１１１９は、それを必要とする対象に１日２回投与される。別の実施形態では、ＨＣ－１１１９は、Ｎ日ごとに１回、それを必要とする対象に投与される。ここで、Ｎは、２以上８以下の整数である。
【0037】
本発明の化合物、又は結晶形態、その薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又はＨＣ－１１１９を含む医薬組成物は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内／関節内、髄内、腹腔内、髄腔内、脳室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、局所、皮下、鼻腔内、経粘膜、腸内、皮膚、頬、舌下、眼内、膣内又は直腸経路を含むがこれらに限定されない、任意の数の経路によって投与され得る。皮下噴射器（ｈｙｐｏｓｐｒａｙｓ）もまた、本発明の医薬組成物を投与するために使用され得る。典型的には、治療用組成物は、液体溶液又は懸濁液のいずれかとして、注射剤として調製できる。注射前の液体媒体（ｌｉｑｕｉｄ ｖｅｈｉｃｌｅｓ）への溶解又は懸濁に適した固体形態もまた調製され得る。一実施形態では、治療用化合物又は組成物は経口投与される。別の実施形態では、治療用化合物又は組成物は、注射として、又はカプセル、錠剤、丸薬（ｐｉｌｌ）、粉末として、又は顆粒として投与される。
【0038】
経口投与用の固形調剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれる。これらの固形調剤では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの従来の不活性賦形剤（又は担体）と混合されるか、又は以下の成分と混合される：（ａ）充填剤若しくは相溶化剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；（ｂ）バインダ、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアガム；（ｃ）グリセロールなどの保湿剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；（ｇ）セチルアルコール及び単一ステアリン酸グリセリルなどの湿潤剤；（ｈ）吸着剤、例えばカオリン；（ｉ）タルク、ステアリンカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はそれらの混合物などの潤滑剤。カプセル、錠剤及び丸薬では、調剤はまた緩衝剤を含み得る。
【0039】
錠剤、砂糖丸薬、カプセル、丸薬及び顆粒などの固体調剤は、腸溶コーティング及び当技術分野で知られている他の材料などの、コーティング及びシェル材料を使用して調製できる。それらは不透明体の薬剤を含んでいてもよく、活性化合物又はそのような組成物中の化合物の放出は、消化管の特定の部分で放出するために遅延させ得る。埋め込み成分（ｔｈｅ ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）の例は、ポリマー及びワックスであり得る。必要に応じて、活性化合物及び１つ又は複数の上記の賦形剤をマイクロカプセルに調製してもよい。
【0040】
経口投与用の液体剤には、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ又はチンキ剤が包含される。活性化合物に加えて、液体剤は、水又は他の溶媒などの当業者に知られている従来の不活性希釈剤、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、並びに油、特に綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、又はそれらの混合物などを含み得る。
【0041】
不活性希釈剤に加えて、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味剤及び香料などの添加剤を含み得る。
【0042】
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタノールアルミニウム及び寒天、又はそれらの混合物などを含み得る。
【0043】
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液又は無水溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、及び滅菌注射可能溶液又は分散液に再溶解できる滅菌粉末を含み得る。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤には、水、エタノール、ポリオール及びそれらの適切な混合物が包含される。
【0044】
局所投与のための本発明の化合物の剤形には、軟膏、粉末、パッチ（ｐａｔｃｈｅｓ）、エアロゾル及び吸入剤が包含される。有効成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体及び必要に応じて防腐剤、緩衝液又は噴射剤と混合される。
【0045】
本発明の化合物は、単独で、又は他の薬学的に許容される化合物との組み合わせで、投与できる。
【0046】
別の態様では、本発明は、ＨＣ－１１１９又はその結晶形態、薬学的に許容される塩、
水和物又は溶媒和物、又はＨＣ－１１１９を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、ＰＳＡが上昇した対象の男性ホルモン関連疾患又は状態を治療する方法を提供する。
水和物又は溶媒和物、又はＨＣ－１１１９を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、ＰＳＡが上昇した対象の男性ホルモン関連疾患又は状態を治療する方法を提供する。
【0047】
上記のように、男性ホルモン関連疾患は、アンドロゲン受容体の活性に関連する、現在知られている、又は後で発見される任意の疾患又は状態であり得る。一実施形態では、疾患又は状態は、前立腺癌、乳癌、ニキビ、腫れ物、男性型脱毛症、毛髪再生などである。対象は、その疾患又は状態と以前に診断された又は現在診断されている人であり得る。対象は、以前にその疾患又は状態の治療を受けたことがあってもよく、そうでなくてもよい。
【0048】
別の態様では、本発明は、同じ投与量のエンザルタミドで生成されたエンザルタミドとその二次代謝産物（Ｍ２）との組み合わせよりも、対象におけるＨＣ－１１１９とその二次代謝産物（ＨＣ－１１１９－Ｍ２）との組み合わせの生成される血漿濃度が少なくとも５０％多い、方法を提供する。
【0049】
ＨＣ－１１１９、４－｛３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオ－１－イミダゾリジニル｝－２－フルオロ－Ｎ－トリデューテロメチルベンズアミドの構造式は、前述の式（Ｉ）として提供される。当業者に知られているように、エンザルタミドは、エンザルタミドの、アミドメチル（－ＣＨ３）基の水素が水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ）のままであり、重水素（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）で置換されていないことを除いて、同じ構造式を有する。これらの化合物、エンザルタミド及びＨＣ－１１１９は、本明細書では、それぞれ、Ｍ０及びＨＣ－１１１９－Ｍ０とも呼ばれる。
【0050】
以下、エンザルタミド及びＨＣ－１１１９それぞれの、一次代謝産物（Ｍ１）及び二次代謝産物（Ｍ２）について説明する。インビトロ実験に基づくと、Ｍ１は活性がないが、Ｍ２はエンザルタミドと同様のインビトロ活性を示す。（以下の構造に基づき）Ｍ１及びＭ２については、（メチル基が除去されており）重水素化は無関係であることに注意すべきであるが、代謝産物の供給源を区別するために、ＨＣ－１１１９の一次代謝物及び二次代謝物はそれぞれＨＣ－１１１９－Ｍ１及びＨＣ－１１１９－Ｍ２と呼ばれ、エンザルタミドの一次及び二次代謝産物はそれぞれＭ１及びＭ２と呼ばれる。Ｍ１はＨＣ－１１１９－Ｍ１と同一であり、Ｍ２はＨＣ－１１１９－Ｍ２と同一である。
【0051】
【化2】
【0052】
【化3】
【0053】
一実施形態では、本発明は、ＨＣ－１１１９－Ｍ０（ＨＣ－１１１９）及びＨＣ－１１１９－Ｍ２（ＨＣ－１１１９の二次代謝産物）の組み合わせの血漿レベルを、定常状態で、約１０μｇ／ｍｌで生成する方法を提供する。別の実施形態では、ＨＣ－１１１９－Ｍ０及びＨＣ－１１１９－Ｍ２の組み合わせの血漿レベルは、１０μｇ／ｍｌ超えである。さらに別の実施形態では、ＨＣ－１１１９－Ｍ０とＨＣ－１１１９－Ｍ２との組み合わせの血漿レベルは、約２０μｇ／ｍｌである。さらに別の実施形態では、ＨＣ－１１１９－Ｍ０とＨＣ－１１１９－Ｍ２との組み合わせの血漿レベルは、約３０μｇ／ｍｌである。さらに別の実施形態では、ＨＣ－１１１９－Ｍ０とＨＣ－１１１９－Ｍ２との組み合わせの血漿レベルは、約４０μｇ／ｍｌである。さらに別の実施形態では、ＨＣ－１１１９－Ｍ０とＨＣ－１１１９－Ｍ２との組み合わせの血漿レベルは、約５０μｇ／ｍｌである。さらに別の実施形態では、ＨＣ－１１１９－Ｍ０とＨＣ－１１１９－Ｍ２との組み合わせの血漿レベルは、５０μｇ／ｍｌ超えである。
【0054】
ＨＣ－１１１９－Ｍ０とＨＣ－１１１９－Ｍ２との組み合わせの上記の血漿レベルは、異なる頻度で異なる量のＨＣ－１１１９を、対象に投与することによって達成できる。上記のように、ＨＣ－１１１９は、それを必要とする対象に、１日１回、１日２回、又は２日に１回、又は３日に１回、又は週に１回投与してもよい。より多い投与量のＨＣ－１１１９が投与される場合、同じレベルを達成するためには投与の頻度がより少なくなることが理解されるであろう。一実施形態では、少なくとも１０ｍｇのＨＣ－１１１９が対象に投与される。別の実施形態では、少なくとも２０ｍｇのＨＣ－１１１９が対象に投与される。さらに別の実施形態では、少なくとも３０ｍｇのＨＣ－１１１９が対象に投与される。さらに別の実施形態では、少なくとも４０ｍｇのＨＣ－１１１９が対象に投与される。さらに別の実施形態では、少なくとも６０ｍｇのＨＣ－１１１９が対象に投与される。さらに別の実施形態では、８０ｍｇのＨＣ－１１１９が対象に投与される。さらに別の実施形態では、少なくとも１００ｍｇのＨＣ－１１１９が対象に投与される。さらに別の実施形態では、少なくとも１２０ｍｇのＨＣ－１１１９が対象に投与される。さらに別の実施形態では、１６０ｍｇのＨＣ－１１１９が対象に投与される。さらに別の実施形態では、２００ｍｇのＨＣ－１１１９が対象に投与される。
【0055】
一実施形態では、本発明は、少なくとも４０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与することにより、定常状態で、対象におけるＨＣ－１１１９とＨＣ－１１１９－Ｍ２との組み合わせの生成される血漿濃度が少なくとも約１０μｇ／ｍＬである、方法を提供する。
【0056】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも８０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与することにより、定常状態で、対象におけるＨＣ－１１１９とＨＣ－１１１９－Ｍ２との組み合わせの生成される血漿濃度が少なくとも約２０μｇ／ｍＬである、方法を提供する。
【0057】
さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも１６０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与することにより、定常状態で、対象におけるＨＣ－１１１９とＨＣ－１１１９－Ｍ２との組み合わせの生成される血漿濃度が少なくとも約３０μｇ／ｍＬである、方法を提供する。
【0058】
さらに別の態様では、本発明は、非ステロイド性抗アンドロゲン（ＮＳＡＡ）化合物の血漿濃度及び／又はＡＵＣにおける患者間のばらつきを低減する方法を提供し、それを必要とする対象に、治療有効量のＮＳＡＡ化合物の重水素化類似物を投与することを含む。患者間のばらつきの低減は、一実施形態では、例えば、エンザルタミドのばらつき係数と比較して、標準偏差（ＳＤ）のばらつき係数（ＣＶ％）が小さいことによって実証できる。一実施形態では、Ｃｍａｘ、Ｃ２４ｈ及び／又はＣｔｒｏｕｇｈにおける患者間のばらつきが低減される。
【0059】
本発明はまた、それを必要とする対象に、治療有効量のＮＳＡＡ化合物の重水素化類似物を投与することを含む、ＮＳＡＡ化合物の副作用を低減する方法を提供する。
【0060】
非ステロイド性抗アンドロゲン（ＮＳＡＡ）化合物は、非ステロイド性の化学構造を持つ抗アンドロゲン化合物である。それらは通常、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の選択的で完全な又はサイレントな拮抗薬であり、テストステロンやジヒドロテストステロンなどのアンドロゲンの影響を直接阻害することによって作用する。ＮＳＡＡは、男性及び女性のアンドロゲン依存状態の治療に使用される。ステロイド性抗アンドロゲン化合物とは異なり、ＮＳＡＡは、ＡＲを活性化する能力がほとんど又はまったくなく、プロゲストゲン、糖質コルチコイド又は抗ミネラルコルチコイド活性などのオフターゲットのホルモン活性を示さず、抗性腺刺激作用を欠く。これらの理由により、それらは抗アンドロゲンとしての効力及び選択性が改善されており、アンドロゲンレベルを低下させない。代わりに、それらは生物学的標的であるＡＲのレベルでアンドロゲンの作用を直接阻害することによってのみ作用する。
【0061】
現在知られている又は後に開発される、任意のＮＳＡＡ化合物の血漿濃度（例えば、Ｃｍａｘ、Ｃ２４ｈ又はＣｔｒｏｕｇｈ）又はＡＵＣにおける患者間ばらつきは、それを必要とする患者に治療有効量のＮＳＡＡ化合物の重水素化類似物を投与することによって、低減し得る。
【0062】
上記のように、対象又は患者は、現在知られている又は後で発見される、アンドロゲン受容体の活性に関連する、男性ホルモン関連の任意の疾患又は状態を有し得る。一実施形態では、疾患又は状態は、前立腺癌、乳癌、ニキビ、腫れ物、男性型脱毛症、毛髪再生などである。対象は、その疾患又は状態と以前に診断された又は現在診断されている人であり得る。対象は、以前にその疾患又は状態の治療を受けたことがあってもよく、そうでなくてもよい。
【0063】
一実施形態では、対象は、以前に前立腺癌と診断され、以前に前立腺癌の治療を受けたことがある人である。対象は、ＣＲＰＣ及びｍＣＲＰＣ及びｎｍＣＲＰＣを含むがこれらに限定されない、任意のタイプの前立腺癌と診断され、同じものに対して以前に治療を受けたことがある人であってもよい。別の実施形態では、対象は、前立腺癌の治療を受けたことがない人である。
【0064】
一実施形態では、ＮＳＡＡ化合物の有効性は、その患者間のばらつきの低減のために増加する。別の実施形態では、ＮＳＡＡ化合物の血漿濃度は、その患者間のばらつきが低減されているために増加する。さらに別の実施形態では、ＮＳＡＡ化合物のＴ１／２は、その患者間のばらつきが低減されているために増加する。さらに別の実施形態では、ＮＳＡＡ化合物の有害作用の発生率又は重症度は、その患者間のばらつきが低減されているために減少する。
【0065】
一実施形態では、ＮＳＡＡ化合物はエンザルタミドであり、ＮＳＡＡ化合物の重水素化
類似物はＨＣ－１１１９である。上記のように、投与量及び投与頻度のいくつかの組み合わせにより、所望の有効性を達成できる。一実施形態では、投与量は約１０ｍｇのＨＣ－１１１９である。別の実施形態では、投与量は、約２０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は、約３０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は、約４０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は、約６０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は、約８０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は、約１００ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は、約１２０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は、約１６０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は、約２００ｍｇのＨＣ－１１１９である。
類似物はＨＣ－１１１９である。上記のように、投与量及び投与頻度のいくつかの組み合わせにより、所望の有効性を達成できる。一実施形態では、投与量は約１０ｍｇのＨＣ－１１１９である。別の実施形態では、投与量は、約２０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は、約３０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は、約４０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は、約６０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は、約８０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は、約１００ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は、約１２０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は、約１６０ｍｇのＨＣ－１１１９である。さらに別の実施形態では、投与量は、約２００ｍｇのＨＣ－１１１９である。
【0066】
一実施形態では、投与は１日１回行う。別の実施形態では、投与は、１日２回行う。さらに別の実施形態では、投与は２日に１回行う。さらに別の実施形態では、投与は毎週１回行う。
【0067】
一実施形態では、ＨＣ－１１１９は、少なくとも５週間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、ＨＣ－１１１９は、少なくとも６週間又は少なくとも８週間、又は少なくとも１０週間、又は少なくとも１２週間の期間にわたって投与される。
【0068】
概要
本明細書で使用される場合、「重水素化」という用語は、化合物又は基の水素が重水素で置換されていることを意味する。「重水素化」は、一置換、二置換、多置換又は全置換であり得る。「１つ又は複数の重水素置換」及び「１回又は複数回重水素で置換される」という用語は、交換可能に使用され得る。
本明細書で使用される場合、「重水素化」という用語は、化合物又は基の水素が重水素で置換されていることを意味する。「重水素化」は、一置換、二置換、多置換又は全置換であり得る。「１つ又は複数の重水素置換」及び「１回又は複数回重水素で置換される」という用語は、交換可能に使用され得る。
【0069】
一実施形態では、重水素置換位置の重水素含有量は、重水素の天然存在比（０．０１５％）よりも大きい。いくつかの実施形態では、重水素置換位置の重水素含有量は、５０％を超え又は７５％を超えである。いくつかの実施形態では、重水素置換位置における重水素含有量は、９０％を超え、又は９５％を超え、又は９７％を超え、又は９９％を超え、又は９９．５％を超えである。
【0070】
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物を指す。この用語はまた、式（Ｉ）の化合物の様々な結晶形態、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を含む。上記のように、これらの用語は、本明細書では「ＨＣ－１１１９」と交換可能に使用され、すべて、４－｛３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオ－１－イミダゾリジニル｝－２－フルオロ－Ｎ－トリデューテロメチルベンズアミドを指す。
【0071】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、医薬に適した、本発明の化合物と酸又は塩基とによって形成される塩を指す。薬学的に許容される塩には、無機塩及び有機塩が包含される。好ましい塩は、本発明の化合物と酸とによって構成される。塩を構成するのに適した酸には、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸；及びアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸が包含されるが、これらに限定されない。
【0072】
本明細書で使用される場合、「研究」及び「試験」という用語は、臨床試験を指すために交換可能に使用される。
【0073】
本明細書で使用される場合、「段階」及び「フェーズ」という用語は、臨床試験の異なる段階を指すために交換可能に使用される。
【0074】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を網羅し、例えば、Ｘを「包む」組成物は、Ｘのみからなるか、又は追加の何か、例えば、Ｘ＋Ｙを含み得る。
【0075】
数値ｘに関連する「約」という用語は、ｘ±１０％を意味する。
【0076】
本明細書で使用される場合、対象又は患者の「治療」への言及は、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）、予防法（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、弱毒化、改善、緩和及び療法（ｔｈｅｒａｐｙ）を含むことを意図している。
【0077】
本明細書で使用される「疾患」という用語は、「障害」及び「状態」（病状など）という用語と、すべてが、正常な機能を損ない、通常、兆候及び症状に気付くことで現れ、人間若しくは動物の生存期間を短くし又は生活の質を低下させる、人体若しくは動物の体又はその一部の、異常な状態を反映しているという点において、一般に同義であることが意図され、それらと交換可能に使用される。
【実施例0078】
本発明の実施形態の例は、以下の実施例で提供される。以下の実施例は、例示としてのみ提示されており、本発明を実施する際の当業者を支援するためのものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。さらに、本発明では、上記及び下記に具体的に記載された技術的特徴を互いに組み合わせることができ、それにより、特定する必要のない新しい又は好ましい技術的解決策を構成できることを理解されたい。
【0079】
実施例１．本発明の化合物の調製
本発明のＨＣ－１１１９の調製は、以下に詳細に記載されている。しかしながら、これらの特定の方法は、本発明の限定のために提供されていない。本発明の化合物は、本明細書に記載の様々な方法又は当技術分野で知られている様々な方法のいずれかを任意に組み合わせることによって容易に調製でき、そのような組み合わせは、当業者が容易に実施できる。
本発明のＨＣ－１１１９の調製は、以下に詳細に記載されている。しかしながら、これらの特定の方法は、本発明の限定のために提供されていない。本発明の化合物は、本明細書に記載の様々な方法又は当技術分野で知られている様々な方法のいずれかを任意に組み合わせることによって容易に調製でき、そのような組み合わせは、当業者が容易に実施できる。
【0080】
一般に、調製中、各反応は、溶媒中で、室温乃至還流温度（例えば、０～１２０℃、好ましくは０～８０℃）で行われる。一般に、反応時間は０．１～６０時間、好ましくは０．５～４８時間である。
【0081】
一実施形態では、ＨＣ－１１１９、４－｛３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオ－１－イミダゾリジニル｝－２－フルオロ－Ｎ－トリデューテロメチルベンズアミドの調整方法は以下の通りである：
２－フルオロ－Ｎ－トリデューテロメチル－４－ニトロ－ベンズアミド（化合物Ｂ）の合成：
２－フルオロ－Ｎ－トリデューテロメチル－４－ニトロ－ベンズアミド（化合物Ｂ）の合成：
【0082】
【化4】
【0083】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物Ａ（５．２５ｇ、２８．３７ｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（４．６２ｇ、２８．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。塩化メチレン（２０ｍＬ）中のトリデューテロメチルアミン塩酸塩（２ｇ、２８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．２７ｇ、３２．３６ｍｍｏｌ）を加え、白色の懸濁液を得た。室温で３０分間撹拌した後、その懸濁液を反応混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物をさらに１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加えることにより反応を冷却した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２回（２×２０ｍＬ）抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ塩酸で２回（２×１０ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回（２×１０ｍＬ）、飽和塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して白色の固体化合物Ｂ（化合物Ｂ、５．１ｇ、８８．２％収率）を得た；ＭＳ：２０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【0084】
４－アミノ－２－フルオロ－Ｎ－トリデューテロメチルベンズアミド（化合物Ｃ）の合成：
化合物Ｂ（５．１ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル及び酢酸（１５ｍＬ＋５ｍＬ）に溶解して溶液を形成した。次いで、この溶液に鉄粉（１５ｇ）を加え、反応物を一晩１６時間還流した。反応物を室温に冷却し、沈殿物をろ過し、酢酸エチルで３回（３×２０ｍＬ）洗浄した。有機溶液を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色の固体を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によってさらに精製して、化合物Ｃを淡黄色の固体として得た（２．２２ｇ、５１．２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ、ｓ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ、ｓ）。
化合物Ｂ（５．１ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル及び酢酸（１５ｍＬ＋５ｍＬ）に溶解して溶液を形成した。次いで、この溶液に鉄粉（１５ｇ）を加え、反応物を一晩１６時間還流した。反応物を室温に冷却し、沈殿物をろ過し、酢酸エチルで３回（３×２０ｍＬ）洗浄した。有機溶液を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色の固体を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によってさらに精製して、化合物Ｃを淡黄色の固体として得た（２．２２ｇ、５１．２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ、ｓ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ、ｓ）。
【0085】
４－（２－シアノ－２－プロピルアミノ）－２－フルオロ－Ｎ－トリデューテロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ）の合成：
ＴＭＳＣＮ（４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及び化合物Ｃ（１．５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）及びアセトン（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解した。得られた混合物を密封管内で一晩（１６時間）８０℃に維持し、次いで室温に冷却した。アセトンを減圧下で除去し、水を加え（２０ｍＬ）、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた固体を石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥して、化合物Ｄを白色固体として得た（１．９５ｇ、９３．４％収率）。
ＴＭＳＣＮ（４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及び化合物Ｃ（１．５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）及びアセトン（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解した。得られた混合物を密封管内で一晩（１６時間）８０℃に維持し、次いで室温に冷却した。アセトンを減圧下で除去し、水を加え（２０ｍＬ）、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた固体を石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥して、化合物Ｄを白色固体として得た（１．９５ｇ、９３．４％収率）。
【0086】
４－｛３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオ－１－イミダゾリジニル｝－２－フルオロ－Ｎ－トリデューテロメチルベンズアミド（ＨＣ－１１１９）の合成：
化合物Ｄ（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び化合物Ｅ（０．５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１２０℃で一晩（１６時間）加熱した。エタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び濃塩酸（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ／１：１）により精製して褐色の固体を得て、これを分取クロマトグラフィーによりさらに精製して化合物（Ｉ）、ＨＣ－１１１９を褐色の固体として得た（１３２．７ｍｇ、１１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．４４（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１．５４（６Ｈ、ｓ）。ＭＳ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物Ｄ（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び化合物Ｅ（０．５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１２０℃で一晩（１６時間）加熱した。エタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び濃塩酸（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ／１：１）により精製して褐色の固体を得て、これを分取クロマトグラフィーによりさらに精製して化合物（Ｉ）、ＨＣ－１１１９を褐色の固体として得た（１３２．７ｍｇ、１１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．４４（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１．５４（６Ｈ、ｓ）。ＭＳ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【0087】
実施例２：転移性去勢抵抗性前立腺癌患者における忍容性、薬物動態及び有効性を評価するための非盲検臨床試験の説明
ＨＣ－１１１９のソフトジェルカプセルの非盲検試験（研究）を、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）の患者に対して実施した。研究には、ステージＡとステージＢの２つのステージ又は治療群があった。
ＨＣ－１１１９のソフトジェルカプセルの非盲検試験（研究）を、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）の患者に対して実施した。研究には、ステージＡとステージＢの２つのステージ又は治療群があった。
【0088】
ステージＡには、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ及び２００ｍｇのＨＣ－１１１９の４つの投与量漸増コホートがあった。ステージＡの間、投与量漸増耐性（又は忍容性）研究を、従来のルールベースの３＋３デザインを使用して実施した。ステージＡのすべての対象（被験者）は、薬物動態研究に関与していた。コホート８０ｍｇ及び１６０ｍｇは、ＰＫ研究に参加するためのそれぞれ８人の被験者に対して増加させた。表１は、ステージＡの概要を示す。
【0089】
【表1】
【0090】
実施例３．研究の目的
一次アウトカム指標は、ｍＣＲＰＣ患者におけるＨＣ－１１１９の忍容性及び安全性を評価し、用量制限毒性（ＤＬＴ）を調査するためのものであった。
一次アウトカム指標は、ｍＣＲＰＣ患者におけるＨＣ－１１１９の忍容性及び安全性を評価し、用量制限毒性（ＤＬＴ）を調査するためのものであった。
【0091】
二次アウトカム指標は、ＨＣ－１１１９の薬物動態（ＰＫ）パラメータを評価し、血清ＰＳＡに対するＨＣ－１１１９の薬力学的特性を評価するためのものであった。
【0092】
実施例４．投与量漸増レジメン（Ｄｏｓｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ Ｒｅｇｉｍｅｎ）
開始投与量推定：同様の薬剤であるエンザルタミドは、３０ｍｇ～２４０ｍｇの投与量範囲で良好な安全性の結果を示し、最大ヒト曝露は６００ｍｇであり、ＤＬＴは３６０ｍｇの投与量で発生した。エンザルタミドの場合、ヒトでの試験の初期投与量は３０ｍｇのであった。
開始投与量推定：同様の薬剤であるエンザルタミドは、３０ｍｇ～２４０ｍｇの投与量範囲で良好な安全性の結果を示し、最大ヒト曝露は６００ｍｇであり、ＤＬＴは３６０ｍｇの投与量で発生した。エンザルタミドの場合、ヒトでの試験の初期投与量は３０ｍｇのであった。
【0093】
前臨床試験では、同様の曝露下で、ＨＣ－１１１９の毒性学的特徴及び標的臓器はエンザルタミドのものと類似していることが示されている。
【0094】
反復投与毒性試験（２８日）におけるビーグル犬の最大非重毒性投与量（ＨＮＳＴＤ）は９０ｍｇ／ｋｇであった。成人の等価線量（ＨＥＤ）を、以下のように計算して変換した：０．５４×９０ｍｇ／ｋｇ×６０ｋｇ＝２９１６ｍｇ／日。人体の一般的な抗腫瘍薬は、初期投与量がＨＮＳＴＤの１／６であれば安全である。これにより、開始剤を４８６ｍｇ／日とした。次いで、これを追加の安全ファクター１２で割って、ＨＣ－１１１９の開始投与量を４０ｍｇ／日とした。
【0095】
同様の薬剤であるエンザルタミドのフェーズＩの投与量漸増試験における最大耐性量（ＭＴＤ）は２４０ｍｇ／日であった。その５分の１（１／５）は、４８ｍｇ／日の投与量である。
【0096】
同様の薬剤であるエンザルタミドを用いた研究中の臨床治療投与量は１６０ｍｇ／日あった。前臨床薬力学研究は、ＨＣ－１１１９の活性がエンザルタミドの活性よりも優れていることを示した。４０ｍｇ／日の初期投与量を選択することは安全で、かつ、効果のない投与量への曝露のリスクを少なくする。大局的な安全性及び倫理性の考慮の結果、４０ｍｇ／日を投与量漸増試験の初期投与量として選択した。
【0097】
最大投与量：前臨床有効性研究は、ＨＣ－１１１９活性が、同様の薬剤であるエンザルタミドよりも優れていることを示した。エンザルタミドの最大耐性量は２４０ｍｇ／日であり、その臨床投与量は１６０ｍｇ／日であった。したがって、この研究の最大投与量は２００ｍｇ／日と設計された。
【0098】
試験結果に基づき、２００ｍｇ以上についてさらに調査する必要がある場合、研究者及び治験依頼者（ｔｈｅ ｓｐｏｎｓｏｒ）は、多い投与量群で投与量漸増耐性研究を継続するかどうかについて話し合うこととなった。
【0099】
投与量漸増規則：以下は、この研究／試験中に、したがった投与量漸増規則である。
【0100】
（１）初回投与後、フィボナッチ変法（ｔｈｅ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｆｉｂｏｎａｃｃｉ ｍｅｔｈｏｄ）にしたがい、少ない投与量から多い投与量まで、それぞれ８０ｍｇ、１６０ｍｇ及び２００ｍｇの投与量群で投与し、被験者を従来の３＋３モードに登録した。
【0101】
（２）各投与量群は最初に３人の被験者を登録する。ＨＣ－１１１９を２４時間単回投与した後、すべての被験者を観察した。ＤＬＴが現れなかった場合、被験者は連続投与期間に移行した。登録された３人の被験者でＤＬＴが発生しなかった場合、追加の被験者をより多い投与量の群に登録した。ＤＬＴが３人の登録された被験者のうちの１人に存在した場合、３人の被験者をこの投与量群に再登録し、３人の再登録された被験者にＤＬＴが
見られなかった場合、被験者をより多い投与量の群に登録した。
見られなかった場合、被験者をより多い投与量の群に登録した。
【0102】
（３）１６０ｍｇの投与量群においてＤＬＴの被験者が２／６を超える場合、忍容性試験のための投与量を１２０ｍｇに減らした。
【0103】
実施例５．用量制限毒性（ＤＬＴ）
定義：有害事象とは、投与期間（４２日以内）に発生するものであり、ＨＣ－１１１９に関連し、ＮＣＩ－ＣＴＣ ＡＥ ４．０３の評価基準にしたがって次の基準のいずれかを満たす可能性のあるものであり、ＤＬＴと見なされるものである：
（１）治験責任医師（ｔｈｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ）の判断に基づき、ＨＣ－１１１９の投与を中止した、程度ＩＩＩ／ＩＶのてんかん、痙縮、又は程度ＩＩのてんかん（短時間の全身性発作）；
（２）血液毒性：程度ＩＶの薬物関連血液ＡＥ；重大な発熱（３８．５℃以上）を伴う程度ＩＩＩの好中球減少症；
（３）非血液毒性：程度ＩＩＩ／ＩＶの薬物関連ＡＥ；
（４）好中球減少症を伴わなかった脱毛、程度ＩＩＩ／ＩＶの発熱、悪心、嘔吐、倦怠感は、ＤＬＴとは見なさなかった；そして、
（５）治験責任医師及び治験依頼者の判断に基づき、治療の終了を必要とするあらゆるレベルの毒性。
定義：有害事象とは、投与期間（４２日以内）に発生するものであり、ＨＣ－１１１９に関連し、ＮＣＩ－ＣＴＣ ＡＥ ４．０３の評価基準にしたがって次の基準のいずれかを満たす可能性のあるものであり、ＤＬＴと見なされるものである：
（１）治験責任医師（ｔｈｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ）の判断に基づき、ＨＣ－１１１９の投与を中止した、程度ＩＩＩ／ＩＶのてんかん、痙縮、又は程度ＩＩのてんかん（短時間の全身性発作）；
（２）血液毒性：程度ＩＶの薬物関連血液ＡＥ；重大な発熱（３８．５℃以上）を伴う程度ＩＩＩの好中球減少症；
（３）非血液毒性：程度ＩＩＩ／ＩＶの薬物関連ＡＥ；
（４）好中球減少症を伴わなかった脱毛、程度ＩＩＩ／ＩＶの発熱、悪心、嘔吐、倦怠感は、ＤＬＴとは見なさなかった；そして、
（５）治験責任医師及び治験依頼者の判断に基づき、治療の終了を必要とするあらゆるレベルの毒性。
【0104】
実施例６．予備的有効性評価
ステージＡ：ＰＳＡを動的に観察し、１２週間の試験期間が終了するまで、各投与量群の被験者からのデータに基づき初回の投与量有効性を評価した。血清ＰＳＡ検査、安全性評価（血液、肝臓及び腎臓の機能、心電図などを包含する）は、訪問の６、８、１０及び１２週目に行い、試験は訪問の１２週目に終了した。
ステージＡ：ＰＳＡを動的に観察し、１２週間の試験期間が終了するまで、各投与量群の被験者からのデータに基づき初回の投与量有効性を評価した。血清ＰＳＡ検査、安全性評価（血液、肝臓及び腎臓の機能、心電図などを包含する）は、訪問の６、８、１０及び１２週目に行い、試験は訪問の１２週目に終了した。
【0105】
ステージＢ：動的ＰＳＡ研究を実施して、被験者の試験薬の使用から１２週目の週末までのデータに基づき、各投与量群の初回投与量有効性を評価した。血清ＰＳＡ検査は、３、６及び１２週目に行い、訪問の１２週目に終了した。
【0106】
実施例７．薬物動態研究
ステージＡのすべての被験者は薬物動態研究に関与し、８０ｍｇ及び１６０ｍｇの投与量群では、各群でＰＫ研究に関与させる被験者を８に増やした。１６０ｍｇの投与量群に２／６を超えるＤＬＴの被験者がいた場合、忍容性試験のための投与量を１２０ｍｇに減らした。１２０ｍｇの投与量が許容できる場合、ＰＫ研究のための被験者数を８ケースに増やした。
ステージＡのすべての被験者は薬物動態研究に関与し、８０ｍｇ及び１６０ｍｇの投与量群では、各群でＰＫ研究に関与させる被験者を８に増やした。１６０ｍｇの投与量群に２／６を超えるＤＬＴの被験者がいた場合、忍容性試験のための投与量を１２０ｍｇに減らした。１２０ｍｇの投与量が許容できる場合、ＰＫ研究のための被験者数を８ケースに増やした。
【0107】
単回投与の生物学的サンプルの採取：被験者は、研究の初日に単回の空腹時投与を受けた。血液サンプルを、投与前（－０．５～０時間）及び投与後０．５、０．７５、１．２時間（±５分）、４、８、１２時間（±１５分）、２４時間（±３０分、投与前２日目）に採取した。静脈の血液（３ｍＬ）を採取し、抗凝固剤チューブにセットした（抗凝固剤の種類は確立された分析試験方法に基づいた）。
【0108】
連続投与の生体サンプルの採取：投与前の７、２１、３５、４２、５６、７０、８４日目、投与後の８４日目の０．５、０．７５、１、２時間（±５分）、４、８、１２時間（±１５分）、２４時間（±３０分、投与前の８５日目）に、血液サンプルを採取した。静脈の血液（３ｍＬ）を採取し、抗凝固剤チューブにセットした（抗凝固剤の種類は確立された分析試験方法に基づいていた）。
【0109】
研究者及び治験依頼者によって決定された観察されたＰＫデータにしたがい、ＰＫサン
プル採取の特定の時間、頻度及び量を調整した。
プル採取の特定の時間、頻度及び量を調整した。
【0110】
サンプルの取り扱い：サンプルを遠心分離（約３０００ｒｐｍで１０分間）して、血漿をできるだけ早く分離した。単離した血漿サンプルは、母集団の登録番号、被験者のイニシャル、採取の日時でタグ付けして、血漿クリオスタットに二つにして保管した。血漿サンプルは、できるだけ早く－６０℃～－８０℃の冷凍庫に保管した。１つの血液サンプルは研究センターに保管し、１つの血液サンプルは血漿薬物濃度測定のための専門の試験会社に出荷した。検査した化合物は、ＨＣ－１１１９プロトタイプ（Ｍ０）及び代謝物Ｍ１、Ｍ２を包含していた。
【0111】
実施例８．適格基準
適格な被験者は、以下の基準をすべて満たす／提供することを必要とした：
（１）インフォームドコンセントを提供する意思及び能力；
（２）１８歳以上の男性；
（３）神経内分泌癌又は導管腺癌を伴わない、組織学的又は細胞学的に確認された前立腺の腺癌；
（４）遠隔転移性疾患の証拠（骨スキャン及びＣＴ／ＭＲＩ所見など）；
（５）去勢（手術又は薬物）又はアンドロゲン遮断療法と併用によって、再発した、無効だった又は進行した（疾患の進行は、被験者に以下の３つのエピソードの１つ以上が発生したものとして定義した：（ａ）ＰＳＡの進行は、少なくとも３回の測定（１週間以上の間隔で）で、ＰＳＡレベルが最低値から５０％超え及びＰＳＡレベルが登録時の２ｎｇ／ｍＬ超え、の連続的な増加があったとして定義した；（ｂ）ＲＥＣＩＳＴ１．１で定義された軟部組織疾患の進行；（ｃ）ＰＣＷＧ２で定義されている骨疾患の進行、骨スキャンで見つかった２つ以上の新たな病変）；
（６）総テストステロンが５０ｎｇ／ｄｌ未満；
（７）両側精巣摘除術を受けていない被験者は、研究を通して効果的なＧｎＲＨアナログ治療を維持しなければならない；
（８）推定生存期間が６ヶ月超え；
（９）ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが１以下；
（１０）臨床検査は以下の基準を満たす：（ａ）血液検査：ヘモグロビン（Ｈｂ）≧９０ｇ／Ｌ（１４日以内に輸血なし）。絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ；ＰＬＴ≧８０×１０９／Ｌ；（ｂ）血液生化学的検査：血清クレアチニン（Ｃｒ）≦２×正常上限（ＵＬＮ）、又は被験者において血清クレアチニン＞２×正常上限（ＵＬＮ）の場合は、計算されたクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）≧６０ｍＬ／分。ビリルビンＢＩＬ≦２×ＵＬＮ。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦２．５×ＵＬＮ（肝転移の被験者≦５×ＵＬＮ）；（ｃ）凝固関数：国際標準化比（ＩＮＲ）＜１．５。
適格な被験者は、以下の基準をすべて満たす／提供することを必要とした：
（１）インフォームドコンセントを提供する意思及び能力；
（２）１８歳以上の男性；
（３）神経内分泌癌又は導管腺癌を伴わない、組織学的又は細胞学的に確認された前立腺の腺癌；
（４）遠隔転移性疾患の証拠（骨スキャン及びＣＴ／ＭＲＩ所見など）；
（５）去勢（手術又は薬物）又はアンドロゲン遮断療法と併用によって、再発した、無効だった又は進行した（疾患の進行は、被験者に以下の３つのエピソードの１つ以上が発生したものとして定義した：（ａ）ＰＳＡの進行は、少なくとも３回の測定（１週間以上の間隔で）で、ＰＳＡレベルが最低値から５０％超え及びＰＳＡレベルが登録時の２ｎｇ／ｍＬ超え、の連続的な増加があったとして定義した；（ｂ）ＲＥＣＩＳＴ１．１で定義された軟部組織疾患の進行；（ｃ）ＰＣＷＧ２で定義されている骨疾患の進行、骨スキャンで見つかった２つ以上の新たな病変）；
（６）総テストステロンが５０ｎｇ／ｄｌ未満；
（７）両側精巣摘除術を受けていない被験者は、研究を通して効果的なＧｎＲＨアナログ治療を維持しなければならない；
（８）推定生存期間が６ヶ月超え；
（９）ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが１以下；
（１０）臨床検査は以下の基準を満たす：（ａ）血液検査：ヘモグロビン（Ｈｂ）≧９０ｇ／Ｌ（１４日以内に輸血なし）。絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ；ＰＬＴ≧８０×１０９／Ｌ；（ｂ）血液生化学的検査：血清クレアチニン（Ｃｒ）≦２×正常上限（ＵＬＮ）、又は被験者において血清クレアチニン＞２×正常上限（ＵＬＮ）の場合は、計算されたクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）≧６０ｍＬ／分。ビリルビンＢＩＬ≦２×ＵＬＮ。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦２．５×ＵＬＮ（肝転移の被験者≦５×ＵＬＮ）；（ｃ）凝固関数：国際標準化比（ＩＮＲ）＜１．５。
【0112】
実施例９．被験者の除外基準
被験者は、次の基準のいずれかを満たした場合、不適格か又は研究から除外した：
１）最初の治療後、程度２以上の毒性の後に回復しなかった；
２）薬剤の摂取、輸送又は吸収に影響を与える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常（例：嚥下不能、慢性下痢、腸閉塞など）又は胃全摘術；
３）アレルギー、又は薬剤成分に対するアレルギーの病歴があることが知られている；
４）脳内の転移；
５）過去５年以内の別の悪性腫瘍の病歴（治癒した非黒色腫皮膚がんを除く）；
６）臓器移植歴；
７）ＨＩＶ抗体陽性；
８）てんかんの既往歴又は重度の中枢神経系疾患歴；
９）原因不明の昏睡歴；
１０）てんかんの家族歴；
１１）外傷性脳損傷の病歴；
１２）薬物乱用歴；
１３）過去６か月間又は心不全の臨床症状のある患者において、重篤な心血管疾患、心筋梗塞、又は動脈血栓症、又は不安定狭心症；
１４）制御が不十分な高血圧（収縮期血圧≧１６０ｍｍＨｇ又は拡張期血圧≧１００ｍｍＨｇ）の、高血圧歴のある患者は、血圧が降圧療法によって制御されている場合、研究への参加を許可した；
１５）試験中の発作の閾値を下げることが知られている薬物を併用する必要がある；
１６）４週間以内に、５α－レダクターゼ阻害剤（フィナステリド、デュタステリド）、エストロゲン又はシプロテロン治療を受けた；
１７）４週間以内にケトコナゾール治療を受けた；
１８）アンドロゲン合成を阻害したリストにある薬剤（酢酸アビラテロン、ＴＡＫ－６８３、ＴＡＫ－４４８など）又はアンドロゲン受容体に対する治験薬（エンザルタミド、ＳＨＲ３６８０、ＧＴ０９１８（プロキサルトアミド）、ＡＲＮ５０９など）を以前に使用した；
１９）登録前１か月以内に他の薬剤臨床試験に参加した；又は
２０）研究者によって、この研究に参加するのが不適切とされた。
被験者は、次の基準のいずれかを満たした場合、不適格か又は研究から除外した：
１）最初の治療後、程度２以上の毒性の後に回復しなかった；
２）薬剤の摂取、輸送又は吸収に影響を与える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常（例：嚥下不能、慢性下痢、腸閉塞など）又は胃全摘術；
３）アレルギー、又は薬剤成分に対するアレルギーの病歴があることが知られている；
４）脳内の転移；
５）過去５年以内の別の悪性腫瘍の病歴（治癒した非黒色腫皮膚がんを除く）；
６）臓器移植歴；
７）ＨＩＶ抗体陽性；
８）てんかんの既往歴又は重度の中枢神経系疾患歴；
９）原因不明の昏睡歴；
１０）てんかんの家族歴；
１１）外傷性脳損傷の病歴；
１２）薬物乱用歴；
１３）過去６か月間又は心不全の臨床症状のある患者において、重篤な心血管疾患、心筋梗塞、又は動脈血栓症、又は不安定狭心症；
１４）制御が不十分な高血圧（収縮期血圧≧１６０ｍｍＨｇ又は拡張期血圧≧１００ｍｍＨｇ）の、高血圧歴のある患者は、血圧が降圧療法によって制御されている場合、研究への参加を許可した；
１５）試験中の発作の閾値を下げることが知られている薬物を併用する必要がある；
１６）４週間以内に、５α－レダクターゼ阻害剤（フィナステリド、デュタステリド）、エストロゲン又はシプロテロン治療を受けた；
１７）４週間以内にケトコナゾール治療を受けた；
１８）アンドロゲン合成を阻害したリストにある薬剤（酢酸アビラテロン、ＴＡＫ－６８３、ＴＡＫ－４４８など）又はアンドロゲン受容体に対する治験薬（エンザルタミド、ＳＨＲ３６８０、ＧＴ０９１８（プロキサルトアミド）、ＡＲＮ５０９など）を以前に使用した；
１９）登録前１か月以内に他の薬剤臨床試験に参加した；又は
２０）研究者によって、この研究に参加するのが不適切とされた。
【0113】
実施例１０．ＨＣ－１１１９フェーズＩａ研究の結果
図１の図１Ａ及び１Ｂは、ＨＣ－１１１９フェーズ１ａ臨床試験の結果を示す。それらは、研究の被験者のＰＳＡレベルの変化率を示す。両方の図で、縦軸はベースラインからのＰＳＡレベルの変化率を表し、横軸（「０％」に沿った数値）は個々の患者又は被験者の番号を示す。
図１の図１Ａ及び１Ｂは、ＨＣ－１１１９フェーズ１ａ臨床試験の結果を示す。それらは、研究の被験者のＰＳＡレベルの変化率を示す。両方の図で、縦軸はベースラインからのＰＳＡレベルの変化率を表し、横軸（「０％」に沿った数値）は個々の患者又は被験者の番号を示す。
【0114】
図１Ａは、研究の１２週目の応答率を示す。投与量群４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ及び２００ｍｇにおけるＰＳＡレベルの低下又は減少率が、ベースラインから５０％超えであったのは、それぞれ、２／３（６６．７％）、６／８（７５％）、４／７（５７．１％）及び１／３（３３．３％）であった。２人の患者（１人は８０ｍｇの投与量群、もう１人は１６０ｍｇの投与量群）については、試験が完了しなかった。
【0115】
図１Ｂは、研究の被験者の最大応答率を示す。投与量群４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ及び２００ｍｇにおけるＰＳＡレベルの最大低下又は減少率が、ベースラインから５０％超えであったのは、それぞれ、２／３（６６．７％）、８／９（８８．８％）、４／８（５０％）及び３／３（１００％）であった。
【0116】
図２Ａ及び２Ｂは、同様の薬剤であるエンザルタミドを使用したフェーズＩ／ＩＩの研究の結果を示す。図２Ａ及び２Ｂは、研究における被験者のＰＳＡレベルの変化率を示す。両方の図で、縦軸はベースラインからのＰＳＡレベルの変化率を表し、横軸は個々の患者番号を特定する。実線は、少なくとも１２週間治療を続けた患者の１２週目でのＰＳＡレベルの低下を示す；破線は、少なくとも１２週間治療を続けなかった患者の１２週未満での低下を示す。
【0117】
図２Ａは、６０ｍｇ／日（２７人の被験者）、１５０ｍｇ／日（２８人の被験者）及び２４０ｍｇ／日（２９人の被験者）を投与された被験者の結果を示す。図２Ｂは、３６０ｍｇ／日（２８人の被験者）、４８０ｍｇ／日（２２人の被験者）及び６００ｍｇ／日（３人の被験者）を投与された被験者についての結果を示す。
【0118】
実施例１１．ＨＣ－１１１９による、患者間のばらつきの低減
前述のように、ＨＣ－１１１９を投与された被験者の血漿濃度及び／又はＡＵＣの患者
間のばらつきは、重水素化されていない薬剤であるエンザルタミドを投与された被験者と比較して低減している。
前述のように、ＨＣ－１１１９を投与された被験者の血漿濃度及び／又はＡＵＣの患者
間のばらつきは、重水素化されていない薬剤であるエンザルタミドを投与された被験者と比較して低減している。
【0119】
図３は、ＨＣ－１１１９試験の臨床ＰＫパラメータ（４０ｍｇ ＱＤ）を示す。
【0120】
図４は、ＨＣ－１１１９試験の臨床ＰＫパラメータ（８０ｍｇ ＱＤ）を示す。
【0121】
図５は、ＨＣ－１１１９試験の臨床ＰＫパラメータ（１６０ｍｇ ＱＤ）を示す。
【0122】
図６は、ＨＣ－１１１９試験の臨床ＰＫパラメータ（２００ｍｇ ＱＤ）を示す。
【0123】
図７は、エンザルタミド研究の臨床ＰＫパラメータを示す。データは、ＦＤＡ ＮＤＡ文書及び研究番号９７８５－ＣＬ－０００７から取得した。
【0124】
患者間のばらつきの程度又は変動性は、ばらつき係数（ＣＶ％）によって見積もった。図３～７の表から、ＨＣ－１１１９は、定常状態に達した後、エンザルタミドと比較して患者間のばらつきが低減していることがわかる。図７は、エンザルタミドの定常状態での臨床ＰＫパラメータを示す（１６０ｍｇ ＱＤ、４９日間）。Ｍ０については、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ、及びＡＵＣｔａｕのＣＶは、それぞれ２３．０％、２９．３％及び２６．６％である。同様の曝露で、それらは８０ｍｇ群のＨＣ－１１１９と最もよく比較できる。図４（ＨＣ－１１１９、８０ｍｇ群の臨床ＰＫ）に示すように、ＨＣ－１１１９－Ｍ０については、８４日目のＣｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ及びＡＵＣｌａｓｔのＣＶは、それぞれ１３．２１％、１４．５２％及び１４．０４％ある。３つの見積もりのすべてで、ＨＣ－１１１９－Ｍ０は患者間のばらつきが低減されていることが示されてる。これは、ＨＣ－１１１９－Ｍ１及びＨＣ－１１１９－Ｍ２にも当てはまりる。エンザルタミドＭ１については、定常状態でＣｍａｘ、Ｃｍｉｎ及びＡＵＣｔａｕのＣＶは、それぞれ７３．５％、８２．２％及び７４．５％であり、一方、ＨＣ－１１１９－Ｍ１については、定常状態でＣｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ及びＡＵＣｌａｓｔのＣＶは、それぞれ５０．５６％、６３．６４％及び５５．０４％である。エンザルタミドＭ２については、定常状態でＣｍａｘ、Ｃｍｉｎ及びＡＵＣｔａｕのＣＶは、それぞれ２９．７％、３０．９％及び３０．７％であり、一方、ＨＣ－１１１９－Ｍ２については、定常状態でＣｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ及びＡＵＣｌａｓｔのＣＶは、それぞれ１８．７３％、２０．９８％及び２１．１９％である。図３（ＨＣ－１１１９ ４０ｍｇ）、図５（ＨＣ－１１１９ １６０ｍｇ）及び図６（ＨＣ－１１１９ ２００ｍｇ）のＣＶを、図７（エンザルタミド１６０ｍｇ）のそれらと比較することにより、他のＨＣ－１１１９投与量群についても同じ結論を導くことができる。ＨＣ－１１１９は、患者間のばらつき又は変動性を低減させ、それに応じて安全性が向上すること示された。
【0125】
図８は、８０ｍｇのＨＣ－１１１９のいくつかのＰＫパラメータを、１６０ｍｇの非重水素化薬剤エンザルタミドのものと比較して示す。この表は、定常状態で、８０ｍｇのＨＣ－１１１９の活性血漿薬物化合物（Ｍ０＋Ｍ２）のパラメータが、Ｃｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ及びＡＵＣ０－２４ｈに関して、２倍の投与量１６０ｍｇのエンザルタミドで得られたパラメータに近いことを示す。
【0126】
図９～１２は、それぞれ４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ及び２００ｍｇのＨＣ－１１１９を投与された患者の１２週目の血漿濃度対時間の曲線を示す。
【0127】
図１３は、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ及び２００ｍｇのＨＣ－１１１９を投与された患者について、試験治療期間（８４日間）中の親薬剤（ＨＣ－１１１９－Ｍ０）の時間に対するＣ２４ｈの変化を示す。これは、平均値±ＳＤとしてのＭ０濃度の値を示す。
【0128】
図１４及び１５は、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ及び２００ｍｇのＨＣ－１１１９を投与された患者の試験治療期間（８４日間）中の、それぞれ一次及び二次代謝物Ｍ１及びＭ２のＣ２４ｈの時間に対する変化を示す。それらは、平均値±ＳＤとしてのＭ０濃度の値を示す。
【0129】
図１６Ａ及び１６Ｂは、８０ｍｇのＨＣ－１１１９を投与された患者の治療中の定常状態での親薬剤及びその活性な二次代謝物（ＨＣ－１１１９ Ｍ０＋Ｍ２）の組み合わせの時間に対するＣ２４ｈの変化（図１６Ａ）又は１６０ｍｇのエンザルタミドについてのもの（図１６Ｂ）を示す。８０ｍｇのＨＣ－１１１９の活性薬剤（ＨＣ－１１１９ Ｍ０＋Ｍ２）の組み合わせでのＣ２４ｈは、定常状態での１６０ｍｇのエンザルタミドでのＣ２４ｈに近いことがわかる。
【0130】
実施例１２．ＨＣ－１１１９の安全マージンの高さ
前述のように、エンザルタミド（Ｍ０）には、不活性Ｍ１及び活性Ｍ２の２つの主要代謝物がある。重水素化は、Ｍ１及びＭ２の生成を阻害することによってＭ０を安定化させる。また、エンザルタミドは、Ｍ０及びＭ２の脳への浸透によりてんかんを誘発するリスクがある。
前述のように、エンザルタミド（Ｍ０）には、不活性Ｍ１及び活性Ｍ２の２つの主要代謝物がある。重水素化は、Ｍ１及びＭ２の生成を阻害することによってＭ０を安定化させる。また、エンザルタミドは、Ｍ０及びＭ２の脳への浸透によりてんかんを誘発するリスクがある。
【0131】
以下に示すのは、ＨＣ－１１１９及びエンザルタミドについて、それぞれＭ１及びＭ２が生成される経路である。
【0132】
【化5】
【0133】
【化6】
【0134】
Ｍ１は不活性である。Ｍ０及びＭ２はいずれも同程度に活性である（ＡＲ結合については、Ｍ０ Ｋｉ＝５１ｎＭ、Ｍ２ Ｋｉ＝５７ｎＭ；ＬＮＣａＰ増殖阻害については、Ｍ０ ＩＣ５０＝０．１２ｎＭ、Ｍ２ ＩＣ５０＝０．１３ｎＭ）。患者では、エンザルタミドの１６０ｍｇ／日の定常状態で、Ｍ０：Ｍ２：Ｍ１のＣｔｒｏｕｇｈ比は１：１：０．５である（ＦＤＡ文書から取得）。
【0135】
図１０に示すように、８０ｍｇ／日のＨＣ－１１１９の、定常状態にある患者では、Ｍ０：Ｍ２：Ｍ１のＣｔｒｏｕｇｈ比は１：０．１８：０．１であり、重水素化がＭ２及びＭ１の生成を阻害することによってＭ０を安定化することを示す。患者は、定常状態で、８０ｍｇ／日のＨＣ－１１１９で、Ｃｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ及びＡＵＣ０－２４ｈに関して、１６０ｍｇ／日のエンザルタミドと同様のＰＫプロファイルを示し、ＨＣ－１１１９のより高い有効性が示された。
【0136】
以下の表は、Ｍ２がマウスの血液脳関門（ＢＢＢ）を通過しやすいことを示す。表２は、ＰＤ研究における親薬剤（Ｍ０）、Ｍ１及びＭ２の脳への浸透を示す。この研究では、マウス（Ｎ＝１０、ｐｏ、ｑｄ）に１０ｍｇ／ｋｇの化合物（ＨＣ－１１１９又はエンザルタミド）を２８日間連続で投与し、最後の投与から２４時間後に採取したサンプルから親薬剤及びその主要代謝物Ｍ１／Ｍ２を分析した。
【0137】
【表2】
【0138】
上記のように、Ｍ２はＢＢＢをより簡単に通過する。臨床試験では、エンザルタミドで治療された患者の約１％で発作が発生した。（Ｍ０＋Ｍ２）の脳への曝露が発作誘発の原因であると考えられる。ＨＣ－１１１９は、動物及び患者の両方でＭ２が大幅に減少したという事実により、ＨＣ－１１１９は同じ血漿曝露レベルでエンザルタミドよりも（Ｍ０＋Ｍ２）への脳曝露が少なくなる。このため、ＨＣ－１１１９は患者にてんかんを誘発する可能性が低くなる。
【0139】
本出願で言及されるすべての文献は、本明細書で個別に列挙されるかのように、参照により本明細書に援用される。さらに、上記の教示を読んだ後、当業者によって多くの変形及び修正が行うことが可能であり、これらの同等物もまた、添付の特許請求の範囲によって定義される範囲に含まれることを理解されたい。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16A】
【図16B】
【手続補正書】
【提出日】2022-02-07
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
前立腺炎又は前立腺肥大の治療薬であって、
少なくとも１０ｍｇのＨＣ－１１１９を含み、
前立腺特異抗原（ＰＳＡ）が上昇した対象におけるＰＳＡの血漿濃度を少なくとも５０％減少させることを特徴とする治療薬。
少なくとも１０ｍｇのＨＣ－１１１９を含み、
前立腺特異抗原（ＰＳＡ）が上昇した対象におけるＰＳＡの血漿濃度を少なくとも５０％減少させることを特徴とする治療薬。
【請求項2】
請求項１に記載の治療薬において、ＰＳＡの前記濃度を少なくとも６０％減少させる、治療薬。
【請求項3】
請求項１に記載の治療薬において、ＰＳＡの前記濃度を少なくとも７０％減少させる、治療薬。
【請求項4】
請求項１に記載の治療薬において、ＰＳＡの前記濃度を少なくとも８０％減少させる、治療薬。
【請求項5】
請求項１に記載の治療薬において、ＰＳＡの前記濃度を少なくとも９０％減少させる、治療薬。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか１項に記載の治療薬において、
前記対象は５ｎｇ／ｍｌ以上のＰＳＡ濃度を有する、治療薬。
前記対象は５ｎｇ／ｍｌ以上のＰＳＡ濃度を有する、治療薬。
【請求項7】
請求項１～５のいずれか１項に記載の治療薬において、
少なくとも２０ｍｇのＨＣ－１１１９を含む、治療薬。
少なくとも２０ｍｇのＨＣ－１１１９を含む、治療薬。
【請求項8】
請求項１～５のいずれか１項に記載の治療薬において、
少なくとも４０ｍｇのＨＣ－１１１９を含む、治療薬。
少なくとも４０ｍｇのＨＣ－１１１９を含む、治療薬。
【請求項9】
請求項１～５のいずれか１項に記載の治療薬において、
少なくとも８０ｍｇのＨＣ－１１１９を含む、治療薬。
少なくとも８０ｍｇのＨＣ－１１１９を含む、治療薬。
【請求項10】
請求項１～５のいずれか１項に記載の治療薬において、
少なくとも１６０ｍｇのＨＣ－１１１９を含む、治療薬。
少なくとも１６０ｍｇのＨＣ－１１１９を含む、治療薬。
【請求項11】
請求項１～５のいずれか１項に記載の治療薬において、
少なくとも２００ｍｇのＨＣ－１１１９を含む、治療薬。
少なくとも２００ｍｇのＨＣ－１１１９を含む、治療薬。
【請求項12】
請求項１～１１のいずれか１項に記載の治療薬において、
前記ＨＣ－１１１９を１日２回投与する、治療薬。
前記ＨＣ－１１１９を１日２回投与する、治療薬。
【請求項13】
請求項１～１１のいずれか１項に記載の治療薬において、
前記ＨＣ－１１１９を１日１回投与する、治療薬。
前記ＨＣ－１１１９を１日１回投与する、治療薬。
【請求項14】
請求項１～１１のいずれか１項に記載の治療薬において、
前記ＨＣ－１１１９をＮ日に１回投与し、ここで、Ｎは、２以上８以下の整数である、治療薬。
前記ＨＣ－１１１９をＮ日に１回投与し、ここで、Ｎは、２以上８以下の整数である、治療薬。
【請求項15】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の治療薬において、
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも５週間にわたって投与する、治療薬。
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも５週間にわたって投与する、治療薬。
【請求項16】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の治療薬において、
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも６週間にわたって投与する、治療薬。
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも６週間にわたって投与する、治療薬。
【請求項17】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の治療薬において、
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも８週間にわたって投与する、治療薬。
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも８週間にわたって投与する、治療薬。
【請求項18】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の治療薬において、
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも１０週間にわたって投与する、治療薬。
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも１０週間にわたって投与する、治療薬。
【請求項19】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の治療薬において、
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも１２週間にわたって投与する、治療薬。
前記ＨＣ－１１１９を少なくとも１２週間にわたって投与する、治療薬。
【請求項20】
請求項１～１９のいずれか１項に記載の治療薬において、
前記ＨＣ－１１１９を、経口、非経口、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、鼻腔内、髄内、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、局所、皮膚、頬、舌下又は眼内より投与する、治療薬。
前記ＨＣ－１１１９を、経口、非経口、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、鼻腔内、髄内、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、局所、皮膚、頬、舌下又は眼内より投与する、治療薬。
【請求項21】
請求項１９に記載の治療薬において、
前記ＨＣ－１１１９を、経口で投与する、治療薬。
前記ＨＣ－１１１９を、経口で投与する、治療薬。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0004】
したがって、当技術分野では、依然として、前立腺炎又は前立腺肥大の治療のために優れた薬力学的特性を有する化合物を開発する必要がある。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0005】
本明細書では、アンドロゲン受容体拮抗特性を有する化合物、及びその化合物を使用して前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の濃度をより効率的（ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ）かつ効果的に（ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓｌｙ）減少させ、前立腺癌などの男性ホルモン関連疾患を治療する治療薬が提供される。