特開 2022-71008 ＰＤＥ４抑制活性を有する化合物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022071008

(43)【公開日】2022-05-13

(54)【発明の名称】ＰＤＥ４抑制活性を有する化合物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 303/40 20060101AFI20220506BHJP

   C07C 311/08 20060101ALI20220506BHJP

【ＦＩ】

C07C303/40 CSP

C07C311/08

【審査請求】有

【請求項の数】8

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022025240

(22)【出願日】2022-02-22

(62)【分割の表示】P 2020173216の分割

【原出願日】2014-10-17

(31)【優先権主張番号】13189784.5

(32)【優先日】2013-10-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(71)【出願人】

【識別番号】515140484

【氏名又は名称】チエシ ファルマスティスィ エス．ピー．エー．

(74)【代理人】

【識別番号】100091683

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼川 俊雄

(72)【発明者】

【氏名】ファルチ，アレッサンドロ

(72)【発明者】

【氏名】ルテロ，エミリオ

(72)【発明者】

【氏名】フェラーリ，エマヌエーレ

(72)【発明者】

【氏名】ピヴェッティ，ファウスト

(72)【発明者】

【氏名】ブッソラーティ，ロッコ

(72)【発明者】

【氏名】マリアーニ，エドアルド

(72)【発明者】

【氏名】ヴェッキ，オルソラ

(72)【発明者】

【氏名】バッペルト，エアハルト

(72)【発明者】

【氏名】ヴェントリッチ，カテリーナ

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）抑制活性が付与された化合物を合成する際の中間体の製造方法を提供する。
【解決手段】下式（ＩＩＩ）

（式中、Ｘは－ＮＨＳＯ_２Ｍｅである）の製造方法であって、対応する誘導体（ここでは、Ｘは－ＮＯ_２である）をアミノ誘導体に還元すること、及びメタンスルホニルハライドを用いた後続反応を含む、製造方法である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩＩ）の化合物

【化1】

（式中、Ｘは－ＮＨＳＯ_２Ｍｅである）の製造方法であって、
対応する誘導体（ここでは、Ｘは－ＮＯ_２である）をアミノ誘導体に還元すること、及びメタンスルホニルハライドを用いた後続反応を含む、製造方法。

【請求項2】

式（ＩＩＩ）の化合物

【化2】

（式中、Ｚは－ＯＨである）の製造方法であって、
対応するエステル誘導体の加水分解反応を含む、製造方法。

【請求項3】

式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｚはメトキシである）の対応するエステル誘導体の加水分解反応は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化セシウム、炭酸セシウムから選択される塩基；及び水単独又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ジメチルスルホキシド、スルホラン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン及びそれらの混合物と混合した水から選択される溶媒の存在下で達成される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

遊離酸へのエステル誘導体の加水分解反応（ここでは、Ｚは－ＯＨである）は、ＮａＯＨを用いて、ＴＨＦ及び水の中で行われる、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

式（ＩＩＩ）の化合物

【化3】

（式中、Ｚは、塩素、臭素、直鎖状又は分枝状の（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ及びアリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシである）の製造方法であって、
エステル化反応又はエステル転移反応法に従って、又は３－ヒドロキシ－４－ニトロ安息香酸の関連するエステルから出発して、達成される、製造方法。

【請求項6】

式（ＩＩＩ）の中間化合物

【化4】

（式中、Ｘは－ＮＨＳＯ_２Ｍｅ及び－ＮＯ_２から選択され、Ｚは、－ＯＨ、塩素、臭素、直鎖状又は分枝状の（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ及びアリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシから選択される）の製造方法。

【請求項7】

Ｘは－ＮＨＳＯ_２Ｍｅである、請求項６に記載の式（ＩＩＩ）の中間化合物。

【請求項8】

Ｘは－ＮＨＳＯ_２Ｍｅであり、Ｚは－ＯＨである、請求項６又は７に記載の式（ＩＩＩ）の中間化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和化合物及び結晶形態に関する。これらの合成生成物は、例えば呼吸器疾患の治療における医薬的用途での使用に適する。

【背景技術】

【0002】

本発明により得られる、化学名（Ｓ）－３－シクロプロピルメトキシ－４－メタンスルホニルアミノ－安息香酸１－（３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシ－フェニル）－２－（３，５－ジクロロ－１－オキシ－ピリジン－４－イル）－エチルエステル及び（Ｓ）－３－シクロプロピルメトキシ－４－メタンスルホニルアミノ－安息香酸１－（３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシ－フェニル）－２－（３，５－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－エチルエステルを有する、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０又は１である）

【0003】

【化1】

は、呼吸障害、例えば慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、すべてのタイプの喘息及びアレルギー性病態、例えばアトピー性皮膚炎及びアレルギー性鼻炎を含めた幅広い状態に対する、予防目的又は症状緩和のために使用することができる。

【0004】

前記化合物は、優れたＬＰＤＥ４選択性を有する強力なＰＤＥ４阻害剤として、特許文献１に開示された。

【0005】

式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０又は１である）及びその類似体の製造方法も、特許文献１に開示された。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第２０１０／０８９１０７号

【発明の概要】

【0007】

本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。

【0008】

特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０又は１であり、以下の式においてアステリスクで印を付けたキラル炭素原子は（Ｓ）配置を示す）の製造方法に関する。

【0009】

【化2】

【0010】

ＰＤＥ４阻害剤としてのその作用故に、前記化合物は治療的に有用であり、したがって、前記化合物を含む関連医薬組成物は、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎及び気腫）、喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎などの吸器疾患；アレルギー性病態、炎症性関節炎；クローン病；心筋及び脳の再灌流傷害；嚢胞性線維症、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症、角化症、リウマチ性脊椎炎、骨関節症、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、糖尿病、じん肺症、毒性及びアレルギー性の接触湿疹；全身性エリテマトーデス、濾胞性及び広領域の膿皮症、内因性及び外因性の座瘡、酒土性座瘡、ベーチェット病（Ｂｅｇｈｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、アナフィラクトイド紫斑病性腎炎、炎症性腸疾患、白血病、多発性硬化症、胃腸疾患、自己免疫疾患；神経系及び精神系障害；卒中及び脊髄損傷の予防及び治療において使用することができる。

【0011】

本発明は、上記で引用した先行技術文献に開示されている製造方法に代わる、式（Ｉ）の化合物の特に効率的な製造方法に関する。

【0012】

この方法は、プロセスパラメーターの制御及び再現性が改善され、合成ステップ及び中間体分離の数が減り、原子効率がより高く、溶媒量が低減し、生成物形成の収率がより高く、及び不純物が低減した、より簡単且つより安全な手順を提供するので、既知の方法と比較して特に有利である。

【0013】

この方法はまた、工業規模の製造に特に適している。

【0014】

以降形態Ａと称される、高レベルの化学的純度及び結晶化度並びに医薬用途に関する良好な操作性を特徴とする式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは１である）の熱力学的に安定な結晶形態を、本発明の方法に従って得ることができる。

【0015】

以下の詳細なセクションのように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおけるその特徴的なピーク及び溶融区間を持つ本発明の結晶形態Ａを、適切な溶媒及び操作条件を使用することによる結晶化を介して、選択的に精製することができる。

【0016】

したがって、本発明は、選択された条件下での結晶化又は再結晶化を含む、前記形態Ａの製造方法にも関する。

【0017】

予防的又は治療的目的に前記結晶形態Ａを使用することができるので、本発明は、さらに、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性又は閉塞性の呼吸器疾患の予防及び／又は治療に関する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは１である）の結晶形態Ａの使用を含む。

【0018】

さらに他の態様では、本発明は、有効量の結晶形態Ａの吸入投与を含む、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性又は閉塞性の呼吸器疾患を予防及び／又は治療する方法を含む。

【0019】

式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは１である）の溶媒和化合物も、適切な溶媒を用いて操作することにより得られる。

【0020】

したがって、本発明は前記溶媒和化合物の製造方法にも関する。

【0021】

特に、式（Ｉ）の化合物の溶媒和化合物はエタノールから得られ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおけるその特徴的なピーク及びその特徴的な溶融区間に基づいて識別可能である。

【0022】

定義
別段定義されない限りは、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、それが、本主題が属する当業者に通常理解されるのと同じ意味を有する。

【0023】

用語「高レベルの化学的純度」は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの標準的分析方法によって決定される場合に、容易に検出することができる不純物の総量が、５ｗ／ｗ％未満、有利には２．５ｗ／ｗ％未満、さらに１．０ｗ／ｗ％未満、より好ましくはさらに０．５ｗ／ｗ％未満である結晶形態を指す。

【0024】

用語「高レベルの結晶化度」は、Ｘ線粉末回折又はマイクロカロリメトリーなどの標準的分析方法によって決定される場合に、結晶化度のパーセンテージが９０ｗ／ｗ％以上、好ましくは９５ｗ／ｗ％以上である結晶形態を指す。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは１である）の、エタノールからの溶媒和化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の熱曲線を示す図である。

【図2】式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは１である）の、エタノールからの溶媒和化合物のラマンスペクトルを示す図である。

【図3】式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは１である）の、エタノールからの溶媒和化合物のＸＲＰＤパターンを示す図である。

【図4】酢酸エチル／ｎ－ヘプタンからの結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の熱曲線を示す図である。

【図5】酢酸エチル／ｎ－ヘプタンからの結晶形態Ａのラマンスペクトルを示す図である。

【図6】Ｘ線回折管ＫＦＬ Ｃｕ ２ｋ型を有するＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅで記録した、酢酸エチル／ｎ－ヘプタンからの結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。

【図7】酢酸イソプロピルからの結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0026】

本発明は、式（Ｉ）の化合物

【0027】

【化3】

（式中、ｎは０又は１である）の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）の化合物

【0028】

【化4】

（式中、ｎは０又は１である）を、式（ＩＩＩ）の化合物

【0029】

【化5】

（式中、Ｘは－ＮＨＳＯ_２Ｍｅ及び－ＮＯ_２から選択され、Ｚは、－ＯＨ、塩素、臭素、直鎖状又は分枝状の（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ及びアリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシから選択される）と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０若しくは１である）又は式（ＩＶ）の化合物

【0030】

【化6】

（式中、ｎは上で報告した意味を有する）を得ること、並びにステップ（ａ）において式（ＩＶ）の化合物が得られる場合、
ｂ）それを対応する式（Ｖ）の化合物

【0031】

【化7】

（式中、ｎは０又は１である）に還元し、これをメタンスルホニルハライドと反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは上で報告した意味を有する）を得ることを含み、
ここでは、ステップ（ａ）の式（ＩＩ）の化合物が、代替ステップ（ｃ１）又は（ｃ２）又は（ｃ３）のうちのいずれか１つに従って、
ｃ１）式（ＶＩ）の化合物

【0032】

【化8】

（式中、ｎは０若しくは１である）を酸化して、式（ＶＩＩ）の化合物

【0033】

【化9】

（式中、ｎは０若しくは１である）を得、続いて、エナンチオ選択的にそれを還元して、式（ＩＩ）の化合物（式中、ｎは上で報告した意味を有する）を得ること、又は
ｃ２）式（ＶＩ）の化合物（式中、ｎは０若しくは１である）をクロマトグラフィーによって分離して、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＶＩＩＩ）の化合物

【0034】

【化10】

（式中、ｎは上で報告した意味を有する）の両方を得ること、
及び任意選択で、ステップ（ｃ２）で得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を対応する式（ＶＩＩ）の化合物に酸化し、続いて、式（ＶＩ）の化合物（式中、ｎは０若しくは１である）に還元し、次のクロマトグラフィー分離方法で再処理すること、又は
ｃ３）式Ｂ”の中間体

【0035】

【化11】

を式Ｄの中間体

【0036】

【化12】

（式中、Ｒは直鎖状若しくは分枝状の（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル基若しくはアリールアルキル基であり、ｎは上で報告した意味を有する）と反応させて、直接的に式（ＶＩＩ）の化合物を得、続いて、エナンチオ選択的にそれを還元して、式（ＩＩ）の化合物（式中、ｎは上で報告した意味を有する）を得ること、
によって得られ、
ここでは、ｎが１である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）のすべての化合物が、ｎが０である対応する化合物を酸化することによって得ることができる製造方法を提供する。

【0037】

本明細書では、別段の定めがない限り、式（ＶＩ）において記号

【0038】

【化13】

を有する結合は、２つの鏡像異性体（Ｒ）及び（Ｓ）のラセミ混合物を示す。

【0039】

式（Ｉ）及び（ＩＩ）において記号

【0040】

【化14】

を有する結合は、鏡像異性体（Ｓ）を示し、一方、式（ＶＩＩＩ）において記号

【0041】

【化15】

を有する結合は、鏡像異性体（Ｒ）を示す。

【0042】

直鎖状又は分枝状の（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル基という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどを表す。

【0043】

（Ｃ_１～Ｃ_６）アリールアルキルという用語は、さらにアリールによって置換された（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル基を指す。

【0044】

直鎖状又は分枝状の（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ基という用語は、アルキルが、１～６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブトキシ、ｉｓｏブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシなど、好ましくはメトキシを表す、任意のアルキルオキシ鎖を意味する。

【0045】

アリールオキシ基という用語は、酸素原子を介して残りの分子に連結した任意のアリール基、すなわちアリール－Ｏ－基を意味する。この点で、別段の定めがない限り、アリールは、例えば、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有する５又は６員環を含む、芳香族炭素環又は芳香族複素環を表す。フェノキシ基が好ましい。

【0046】

アリールアルコキシという用語は、上記で定義されたような、１つ又は複数のアリール基によって置換された、任意の（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシを意味する。ベンジルオキシが好ましい。

【0047】

アリールアルキルカルボニルオキシという用語は、上記で定義されたような、１つ又は複数のアリール基によって置換された、任意の（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、好ましくはベンジルカルボニルオキシを意味する。

【0048】

ハライドという用語は、本発明の方法のステップ（ｂ）におけるメタンスルホニルハライドに言及する場合、クロリド及びブロマイドを意味する。

【0049】

好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０又は１である）の製造方法であって、ステップ（ａ）において、式（ＩＩ）の化合物（式中、ｎは上で報告した意味を有する）を、式（ＩＩＩ）の化合物（ＸはＮＨＳＯ_２Ｍｅであり、Ｚは上で報告した意味を有する）と反応させることを含む製造方法を提供する。

【0050】

別の好ましい実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０又は１である）の製造方法であって、ステップ（ａ）において、式（ＩＩ）の化合物（式中、ｎは上で報告した意味を有する）を、式（ＩＩＩ）の化合物（Ｘは－ＮＯ_２であり、Ｚは上で報告した意味を有する）と反応させることを含む製造方法を提供する。

【0051】

さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０又は１である）の製造方法であって、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物に酸化すること、及び式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物（式中、ｎは上で報告した意味を有する）にエナンチオ選択的に還元することによって、ステップ（ｃ１）により得られた式（ＩＩ）の化合物を反応させることを含む製造方法を提供する。

【0052】

さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０又は１である）の製造方法であって、式（ＶＩ）の化合物をクロマトグラフィーによって分離して、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ｎは上で報告した意味を有する）の両方を得ることによって、ステップ（ｃ２）により得られた式（ＩＩ）の化合物を反応させることを含む、製造方法を提供する。

【0053】

さらにより好ましくは、このクロマトグラフィーによる分離の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０又は１である）の製造方法であって、式（ＶＩ）の化合物をクロマトグラフィーによって分離して、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＶＩＩＩ）の化合物の両方を得ること（式中、ｎは上で報告した意味を有する）によって、及び次いで、式（ＶＩＩＩ）の化合物を対応する式（ＶＩＩ）の化合物に酸化して、続いて、さらなるクロマトグラフィー分離で再利用され得る式（ＶＩ）の化合物に還元することによって、ステップ（ｃ２）により得られた式（ＩＩ）の化合物を反応させることを含む製造方法を提供する。

【0054】

さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０又は１である）の製造方法であって、ステップ（ｃ３）により得られた式（ＩＩ）の化合物を反応させること、式Ｂ”の中間体

【0055】

【化16】

を式Ｄの中間体

【0056】

【化17】

と反応させて、直接的に式（ＶＩＩ）の化合物を得、続いて、エナンチオ選択的にそれを還元して、式（ＩＩ）の化合物（式中、ｎは上で報告した意味を有する）を得ることを含む製造方法を提供する。

【0057】

さらなる好ましい実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは１である）の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０である）を酸化することを含む製造方法を提供する

【0058】

あるいは、本発明は、式（ＩＩ）の化合物（式中ｎは１である）から出発することによる式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは１である）の製造方法であって、この式（ＩＩ）の化合物が、対応する式（ＩＩ）の化合物（式中、ｎは０である）の酸化によって得られる、製造方法を提供する。

【0059】

あるいは、本発明は、式（ＩＶ）の化合物（式中ｎは１である）から出発することによる式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは１である）の製造方法であって、この式（ＩＶ）の化合物が、対応する式（ＩＶ）の化合物（式中、ｎは０である）の酸化によって得られる、製造方法を提供する。

【0060】

あるいは、本発明は、式（Ｖ）の化合物（式中ｎは１である）から出発することによる式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは１である）の製造方法であって、この式（Ｖ）の化合物が、対応する式（Ｖ）の化合物（式中、ｎは０である）の酸化によって得られる、製造方法を提供する。

【0061】

あるいは、本発明は、式（ＶＩ）の化合物（式中ｎは１である）から出発することによる式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは１である）の製造方法であって、この式（ＶＩ）の化合物が、対応する式（ＶＩ）の化合物（式中、ｎは０である）の酸化によって得られる、製造方法を提供する。

【0062】

あるいは、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物（式中ｎは１である）から出発することによる式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは１である）の製造方法であって、この式（ＶＩＩ）の化合物が、対応する式（ＶＩＩ）の化合物（式中、ｎは０である）の酸化によって得られる、製造方法を提供する。

【0063】

本発明のステップ（ａ）によれば、この方法は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによる、式（Ｉ）又は式（ＩＶ）の化合物の製造を提供する（式中、ｎ、Ｘ及びＺは上で報告した意味を有する）。

【0064】

より詳細には、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｚは－ＯＨである）が使用される場合、反応は、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＤＭＴＭＭ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣＩから選択されるカップリング試薬の存在下で、ＨＯＢｔを用いて又は用いずに、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＢＯ、ピリジン及びＤＭＡＰのような有機塩基を用いて又は用いずに、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトン、イソプロピルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＴＨＦ、ジオキサン、２－メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン及びそれらの混合物から選択される溶媒中で行われる。

【0065】

式（ＩＩＩ）の化合物が塩化アシル若しくは臭化アシル又は活性化エステル及び混合無水物である場合、反応は、カップリング試薬を用いずに、上記のように行われる。

【0066】

好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘは－ＮＨＳＯ_２Ｍｅである）との上記の反応は、ＣＤＩ及びＤＢＵを用いて、酢酸エチル中で行われる。

【0067】

別の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を生じさせるために、反応が式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘは－ＮＯ_２である）と行われる場合、上記の反応は、ＥＤＣＩ及びＤＭＡＰを用いて、ＤＭＦ中で達成される。

【0068】

方法のステップ（ｂ）によれば、ステップ（ａ）の式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘは－ＮＯ_２である）から出発する場合に任意選択で行うために、最初に、式（ＩＶ）の化合物（式中、ｎは上で報告した意味を有する）を対応する式（Ｖ）のアミノ誘導体に還元し、次いで、メタンスルホニルハライドと適切に反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。

【0069】

好ましくは、還元ステップは、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム、ギ酸、鉄、二塩化スズ、スズ、塩化ニッケル、ニッケル、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム及びハイドロサルファイトナトリウムから選択される還元剤を用いて行われる。

【0070】

さらに好ましい実施形態では、反応が、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム及びギ酸を用いて行われる場合は、反応は、パラジウムベース、白金ベース又はニッケルベースの触媒から選択される、又はパラジウム／炭素、パラジウム／硫酸バリウム及びパラジウム／炭酸カルシウムからなる群から選択される触媒の存在下で行われる。

【0071】

さらにより好ましい実施形態では、ギ酸が使用される場合、反応は、アンモニア又はアミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で行われる。

【0072】

上記の還元ステップに適した溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、２－メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル及びそれらの混合物から選択される。

【0073】

より好ましくは、反応は、水素、パラジウム／チャコールを用いて、酢酸エチル中で行われる。

【0074】

メタンスルホニルハライドとの式（Ｖ）の化合物の後続反応は、適切な溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２－メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン及びそれらの混合物、並びに、好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基、ジイソプロピルエチルアミン）、ＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）、ＤＢＯ（１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、ピリジン及びＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）から選択される塩基の存在下で行われる。ピリジンが過度に使用される場合は、他の溶媒を避けることができる。

【0075】

好ましくは、反応は、トリエチルアミンを用いて、ジクロロメタン中で行われる。

【0076】

式（ＩＩ）の化合物の製造のためのステップ（ｃ１）によれば、最初に、式（ＶＩ）の化合物を対応する式（ＶＩＩ）のケト誘導体に酸化し、次いでこれを、式（ＩＩ）の化合物にエナンチオ選択的に還元する。

【0077】

酸化は、ＭｎＯ_２などの金属酸化物、２－ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）又はデス－マーチンペルヨージナンのような高原子価ヨウ素、三酸化硫黄ピリジン錯体のようなジメチルスルホキシドベースの酸化体（Ｓｗｅｒｎ）、から選択される酸化剤の存在下で、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトン、イソプロピルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン及びそれらの混合物から選択される溶媒中で、好ましくは行われる。

【0078】

さらにより好ましくは、反応は、ＭｎＯ_２を用いてトルエン中で、又はＳｗｅｒｎ酸化体を用いてＤＭＳＯ中で行われる。

【0079】

式（ＶＩ）の化合物は、特許文献１に記載されているように、式Ｂの中間体

【0080】

【化18】

及び式Ｄの中間体（式中、ｎ＝０）

【0081】

【化19】

から製造することができる。

【0082】

式（ＩＩ）の化合物の製造のためのステップ（ｃ３）によれば、式Ｂ’の中間体

【0083】

【化20】

は、式Ｂ”の中間体

【0084】

【化21】

に変換され、これは、塩化チオニル、塩化水素、硫酸と、他の溶媒を用いて又は用いずに、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ベンジルアルコール中で反応させること、又は適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ジクロロメタン及びそれらの混合物、並びに、好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基、ジイソプロピルエチルアミン）、ＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）、ピリジンから選択される塩基の存在下で、関連するアルキルハライドと反応させることによる。

【0085】

より好ましくは、上記の反応は、炭酸カリウムを用いて、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド中で行われる。

【0086】

中間体Ｂ’は、過酸化水素、過酢酸若しくはｍ－クロロ過安息香酸のような有機過酸、又は過硫酸若しくはＯｘｏｎｅ（商標）（ＫＨＳＯ_５ ^＊１／２ＫＨＳＯ_４ ^＊１／２Ｋ_２ＳＯ_４）のような無機過酸から選択される酸化剤を用いて、適切な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２－メトキシエチルエーテル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル及びそれらの混合物の存在下で、中間体Ｂを酸化することによって得ることができる。より好ましくは、上記の反応は、Ｏｘｏｎｅ（商標）を用いて、メタノール中で達成される。

【0087】

あるいは、中間体Ｂ”は、Ｏｘｏｎｅ（商標）を用いて、溶媒としての対応するアルキルアルコール中で酸化することによって、中間体Ｂから直接的に製造することができる。

【0088】

あるいは、中間体Ｂ”は、中間体Ｃ”

【0089】

【化22】

への中間体Ｃ’の変換から製造することができ、これは、溶媒としての対応するアルキルアルコール中で硫酸を用いるピナー反応、それに続いて、適切な溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２－メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン及びそれらの混合物、並びに、好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基、ジイソプロピルエチルアミン）、ＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）、ＤＢＯ（１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、ピリジン及びＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）から選択される塩基の存在下で、シクロプロピルブロマイドを用いてアルキル化することによる。

【0090】

次いで、中間体Ｂ”は、好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、ペンチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ－ブチレートから選択される塩基の存在下で、適切な溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチル－テトラヒドロフラン、ジオキサン、２－メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物の存在下で、中間体Ｄと反応させることによって、対応する式（ＶＩＩ）のケト誘導体に変換される。

【0091】

より好ましくは、上記の反応はＬＨＭＤＳを用いて、ＴＨＦ中で行われる。その後のエナンチオ選択的還元ステップは、水素から選択される還元剤を用いて、インサイチュで予め形成された又は形成される重金属キラル錯体の存在下で、好ましくは行われる。インサイチュでの形成は、Ｒｕ－、Ｒｈ－又はＩｒ錯体、例えばＲｕＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_３、［Ｒｕ（ｐ－シメン）Ｃｌ_２］_２、［ＲｈＣＩ_２（Ｃｐ^＊）］_２又は［ＩｒＣＩ_２（Ｃｐ^＊）］_２を、キラル配位子、例えば、ＳＬ－Ｎ００４－１（（Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［（Ｒ）－２－（ビス（１－フェニル）ホスフィノ）フェロセン－ｌ－イル］オキサゾリン）、ＳＬ－Ｎ００３－１（（Ｒ）－４－イソプロピル－２－［（Ｒ）－２－（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン－ｌ－イル］オキサゾリン）、（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ（（１Ｓ，２Ｓ）－（－）－Ｎ－ｐ－トシル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン）、（Ｓ，Ｓ）－Ｍｓ－ＤＰＥＮ（（１Ｓ，２Ｓ）－（－）－Ｎ－メシル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン）、（Ｒ）－ＤＡＩＰＥＮ（（２Ｒ）－（－）－１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－３－メチル－１，２－ブタンジアミン）、（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ（アミノ基）－２－インダノールと反応させることにより、生じ得る。

【0092】

上記の還元反応は、好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムＣ_１～Ｃ_４アルコラート、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、カリウムＣ_１～Ｃ_４アルコラート、重炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、リチウムＣ_１～Ｃ_４アルコラート、水酸化セシウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジン及び４－ジメチルアミノピリジンから選択される塩基の存在下で、好ましくは行われる。

【0093】

さらにより好ましい実施形態では、反応は、トルエン中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下において、ＲｕＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_３及びキラル配位子ＳＬ－Ｎ００４－１を反応させることによってインサイチュで形成される錯体を用いて行われる。

【0094】

あるいは、式（ＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物を分取キラルクロマトグラフィーによって分離することができ、いくつかの運転においてキラルカラムをラセミ（ＶＩ）の溶液で装填して、及び分離された鏡像異性体の溶出画分を収集して、バッチ手順を取り入れることができる。大量の材料を分離するために、擬似移動床（ＳＭＢ）の手順を考慮すべきである。

【0095】

有利なことに、方法発明の別の実施形態によれば、分取キラルＨＰＬＣ法によって一旦式（ＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物が分離されれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、対応する式（ＶＩＩ）の誘導体への酸化及びその後の還元を介して、式（ＶＩ）の化合物に都合よく再変換することができ、先に報告したように、次のクロマトグラフィー分離方法で再処理することができる。

【0096】

水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムを用いて、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、トルエン、ベンゼン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、２－メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物のような溶媒中で、還元を続けることができる。

【0097】

ｎが０である本発明のすべての化合物を、過酸化水素、過酢酸若しくはｍ－クロロ過安息香酸のような有機過酸又は過硫酸若しくはＯｘｏｎｅ（商標）（ＫＨＳＯ_５ ^＊１／２ＫＨＳＯ_４＊１／２Ｋ_２ＳＯ_４）のような無機過酸から選択される酸化剤を用いて、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトン、イソプロピルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、酢酸及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で酸化することによって、式中ｎが１である対応する化合物に変換することができることを理解されたい。

【0098】

より好ましくは、上記の反応は、Ｏｘｏｎｅ（商標）を用いて、水及びメタノール中で、（Ｉ）又は（ＩＩ）（式中、ｎは０である）に関して達成される。

【0099】

上記のすべてのことから、前述の方法の変形型のうちのいずれか１つに従って式（Ｉ）の化合物を製造する場合、望まれない副反応を生じさせる可能性のある、出発物質又はその中間体中の任意の官能基は、従来の技法に従って適切に保護される必要があることは明らかである。同様に、こうした保護された化合物の脱保護された遊離化合物への変換は、既知の手順に従って行うことができる。

【0100】

式（ＩＶ）及び（Ｖ）の中間体化合物（式中、ｎは０又は１である）は新規であり、したがって、本発明のさらなる目的に相当する。

【0101】

【化23】

【0102】

本方法の出発物質としての式（ＶＩ）の化合物は、既知であるか、既知の方法に従って製造することができる。

【0103】

一例を挙げると、式（ＶＩ）の化合物及びその製造は、特許文献１に開示されている。

【0104】

式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘは－ＮＨＳＯ_２Ｍｅであり、Ｚは－ＯＨである）は、本発明のさらなる目的に相当する。

【0105】

式（ＩＩＩ）の他の出発物質は、既知であるか、既知の方法に従って容易に製造される。

【0106】

さらなる例として、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘは－ＮＨＳＯ_２Ｍｅである）は、対応する誘導体（ここでは、Ｘは－ＮＯ_２である）から、これらの誘導体をアミノ誘導体に還元すること、及び基本的に先に報告したように、メタンスルホニルハライドを用いるその後続反応によって、製造することができる。

【0107】

同様に、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｚは－ＯＨである）の製造は、対応するエステル誘導体の従来の加水分解によってもたらされ得る。

【0108】

この点で、例えば式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｚはメトキシである）に対して生じる加水分解反応は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化セシウム、炭酸セシウムから選択される適切な塩基；水単独又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ジメチルスルホキシド、スルホラン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン及びそれらの混合物と混合した水から選択される溶媒の存在下で容易に達成され得る。

【0109】

より好ましくは、遊離酸へのエステルの加水分解反応（ここでは、Ｚは－ＯＨである）は、ＮａＯＨを用いて、ＴＨＦ及び水の中で行われる。

【0110】

同様に、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｚは－ＯＨ以外である）の製造は、周知のエステル化反応又はエステル転移反応法に従って、又は３－ヒドロキシ－４－ニトロ安息香酸の関連するエステルから出発して、達成され得る。

【0111】

本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物に関して、式（Ｉ）のシクロプロピルメチル基及びジフルオロメチル基の代わりにさらなるＲ_１及びＲ_２基を有する、さらなる式（ＸＩ）の化合物の製造方法も提供する。

【0112】

前記式（ＸＩ）の化合物は、呼吸障害、例えば慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、すべてのタイプの喘息及びアレルギー性病態、例えばアトピー性皮膚炎及びアレルギー性鼻炎を含めた幅広い状態に対する、予防目的又は症状緩和のために使用することができる。

【0113】

したがって、本発明は、式（ＸＩ）の化合物

【0114】

【化24】

（式中、ｎは０又は１であり、Ｒ_１及びＲ_２は、Ｈ、直鎖状又は分枝状の（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（ハロゲン原子から選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）、（Ｃ_３～Ｃ_７）シクロアルキル；（Ｃ_５～Ｃ_７）シクロアルケニル；直鎖状又は分枝状の（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル；アリール（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル及び直鎖状又は分枝状の（Ｃ_２～Ｃ_６）アルキニルからなる群において、独立に選択される）の製造方法であって、
ａ）式（Ｘ）の化合物

【0115】

【化25】

（式中、ｎは０又は１である）を式（ＩＩＩ）の化合物

【0116】

【化26】

（式中、Ｘは－ＮＨＳＯ_２Ｍｅ及び－ＮＯ_２から選択され、Ｚは、－ＯＨ、塩素、臭素、直鎖状又は分枝状の（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ及びアリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシから選択される）と反応させて、式（ＸＩ）の化合物（式中、ｎは０若しくは１である）又は式（ＸＩＩ）の化合物

【0117】

【化27】

（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは上で報告した意味を有する）を得ること、並びにステップ（ａ）において式（ＸＩＩ）の化合物が得られる場合、
ｂ）それを対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物

【0118】

【化28】

（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは上で報告した意味を有する）に還元し、これをメタンスルホニルハライドと反応させて、式（ＸＩ）の化合物（式中、ｎは上で報告した意味を有する）を得ることを含み、
ここでは、ステップ（ａ）の式（Ｘ）の化合物が、代替ステップ（ｃ１）又は（ｃ２）に従って、
ｃ１）式（ＸＩＶ）の化合物

【0119】

【化29】

（式中、ｎは０若しくは１である）を酸化して、式（ＸＶ）の化合物（

【0120】

【化30】

式中、ｎは０若しくは１である）を得、続いて、エナンチオ選択的にそれを還元して、式（Ｘ）の化合物（式中、ｎは上で報告した意味を有する）を得ること、又は
ｃ２）式（ＸＩＶ）の化合物（式中、ｎは０若しくは１である）をクロマトグラフィーによって分離して、式（Ｘ）の化合物及び式（（ＸＶＩ）の化合物

【0121】

【化31】

（式中、ｎは上で報告した意味を有する）の両方を得ること、
及び任意選択で、ステップ（ｃ２）で得られた式（ＸＶＩ）の化合物を対応する式（ＸＶ）の化合物に酸化し、続いて、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、ｎは０又は１である）に還元し、次のクロマトグラフィー分離方法で再処理すること、
によって得られ、
ここでは、ｎが１である、式（ＸＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）又は（ＸＶＩ）のすべての化合物が、ｎが０である対応する化合物を酸化することによって得ることができる製造方法を提供する。

【0122】

上記のすべてのことから、式（Ｉ）の化合物の製造方法の前述のステップに適用可能な操作条件は、同様に、式（ＸＩ）の化合物の製造にも適用できることは明らかである。

【0123】

式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の中間体化合物（式中、ｎは０又は１である）は新規であり、したがって、本発明のさらなる目的に相当する。

【0124】

【化32】

【0125】

式（Ｘ）の出発物質は、既知であるか、既知の方法に従って容易に製造される。

【0126】

さらにより一層好ましい実施形態では、化合物（Ｉ）（式中、ｎは０又は１である）が得られる場合、好ましくは、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトン、イソプロピルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＴＨＦ、ジオキサン、２－メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、脂肪族若しくは芳香族炭化水素（好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン及びメチルシクロヘキサンからなる群から選択される）又はそれらの混合物から選択される１種又は複数の溶媒からの結晶化又は破砕により、この化合物（Ｉ）を精製することができる。

【0127】

反応は、好ましくは、酢酸エチル中でｎ－ヘプタンを用いて行われる。

【0128】

別の好ましい実施形態では、本発明は、化合物（Ｉ）の結晶化による分離方法、及び適切な担体又はビヒクルと組み合わせて吸入用の医薬組成物を製造するためのその使用に関する。

【0129】

別の好ましい実施形態では、本発明は、以下の特徴的なＸＲＰＤピーク：７，４８；７，９３；１０，１５；１０，３２；１２，７２；１３，５１；１６，１８；１６，４６；１８，０８；１８，５３；１８，９４；８，５５；１７，７９；１９，８９；１９，１；２０，２；２１，３７；２２，９６；２３，６３；２４，８７；２６，５１；２８，０９；２８，６１及び２５，８２±０．２度／２θを特徴とする、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンからの結晶形態Ａの製造方法に関する。

【0130】

別の好ましい実施形態では、本発明は、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性又は閉塞性の呼吸器疾患の予防及び／又は治療のための、結晶形態Ａの使用に関する。

【0131】

さらに他の態様では、本発明は、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性又は閉塞性の呼吸器疾患を予防及び／又は治療する方法であって、有効量の結晶形態Ａの吸入投与を含む方法に関する。

【0132】

別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和化合物の製造方法に関する。

【0133】

別の好ましい実施形態では、本発明は、以下の特徴的なＸＲＰＤピーク：７，４５；７，８７；８，５１；１０，１２；１０，２８；１２，６６；１３，２９；１３，４５；１４，９５；１６，１４；１６，３４；１７，０５；１７，７４；１８，０５；１８，４８；１８，８８；１９，０５；１９，３３；１９，８５；２０，１８；２０，６５；２１，３；２２，９６；２３，５５；２３，８７；２４，４１；２４，６６；２４，８８；２５，６２；２５，８２；２６，４５；２８，１２及び２８，５３±０．２度／２θを特徴とする、エタノールからの式（Ｉ）の化合物の溶媒和化合物の製造方法に関する。

【0134】

医薬組成物は、本発明に従って製造された式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０又は１である）と１種又は複数の医薬的に許容可能な適切な賦形剤を混合することによって製造することができる。治療すべき医学的疾患又は状態の性質及び患者のタイプに応じて、経口、静脈内、非経口、吸入、鼻腔内、局所、皮下、筋肉内、直腸、腟を含めた任意の適切な経路で送達されるように、医薬組成物を製剤化することができる。適切な剤形としては、既知の製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、持続性放出製剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、坐剤、点眼剤、経皮パッチ、シロップ剤、液剤、懸濁剤、エアロゾル剤、ネブライザー用液剤、鼻腔用スプレー剤などが挙げられる。好ましい実施形態では、組成物は、吸入又は鼻腔内経路による送達のために、例えば吸入用の乾燥散剤としてエアロゾル剤、液剤若しくは懸濁剤中に、又は鼻腔用スプレー剤中に製剤化される。

【0135】

適切な賦形剤としては、担体、希釈剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、被覆剤、フィラー、流動促進剤、潤滑剤、崩壊剤、防腐剤、界面活性剤、ｐＨ緩衝物質などが挙げられる。賦形剤の例及びその使用は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５^ｔｈ ｅｄ．（２００６），Ｅｄ．Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓに提供されている。

【0136】

本発明の化合物の投薬量は、治療される特定の疾患、症状の重症度、投与経路、投与間隔の頻度、利用される特定の化合物、化合物の有効性、毒性プロファイル及び薬物動態プロファイルを含めた様々な因子に依存し得る。

【0137】

有利なことに、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０又は１である）を、例えば、０．００１～１０００ｍｇ／日の間、好ましくは０．１～５００ｍｇ／日の間、さらにより好ましくは０．２～２０００ｍｇ／日の間、さらにより好ましくは０．１～４０００ｍｇ／日の間に含まれる投薬量で投与することができる。

【0138】

本発明により得られる式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０又は１である）は、呼吸障害、例えば慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及びすべてのタイプの喘息を含めた幅広い状態に関して、予防目的又は症状緩和のために使用することができる。しかし、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０又は１である）は、ＰＤＥ４受容体の活性が関与しており、ＰＤＥ４受容体活性の阻害が所望される任意の疾患、又はＰＤＥ４活性によって媒介される病態（例えば、ＰＤＥ４が過剰発現しているか、過剰活性である病態）の予防及び／又は治療のために投与することができる。そうした疾患の例としては、以下が挙げられる：アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎などのアレルギー性病態、好酸球性肉芽腫、乾せん、炎症性関節炎、関節慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、嚢胞性線維症、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症、角化症、リウマチ性脊椎炎、骨関節症、発熱、糖尿病、じん肺症、毒性及びアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、日焼け、肛門性器部のかゆみ、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、濾胞性及び広領域の膿皮症、内因性及び外因性の座瘡、酒土性座瘡、ベーチェット病、アナフィラクトイド紫斑病性腎炎、炎症性腸疾患、白血病、多発性硬化症、胃腸疾患、自己免疫疾患など。

【0139】

これらとしては、神経系及び精神系障害、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、うつ病、卒中及び脊髄損傷も挙げられる。

【0140】

一実施形態では、本発明は、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、すべてのタイプの喘息、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性鼻炎のうちのいずれかの予防又は治療のための医薬の製造における、本発明の方法のうちのいずれかに従って製造された式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０又は１である）の使用を提供する。

【0141】

さらなる実施形態では、本発明は、患者における、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、すべてのタイプの喘息、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性鼻炎のうちのいずれかの治療の予防方法であって、本発明の方法のうちのいずれかに従って製造された、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０又は１である）を患者へ投与することを含む方法を提供する。

【0142】

「治療有効量」の物質は、治療される状態の１種若しくは複数の臨床症状の検出可能な改善につながる量、又は疾患状態若しくはその症状の発症の確率を測定可能な程度に低減させる量として、本明細書で定義される。

【0143】

【化33】

【0144】

【化34】

【0145】

【化35】

【0146】

【化36】

【0147】

【化37】

【0148】

【化38】

【0149】

本発明は、以下のステップに従って、一般式（Ｉ）（式中、ｎは０又は１である）の化合物を製造するための方法を提供する。

【0150】

経路Ａ－特許文献１の実施例１に記載されている手順に従って得られた中間体（ＶＩ）（式中、ｎは０又は１である）を、ＭｎＯ_２などの金属酸化物、２－ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）又はデス－マーチンペルヨージナンのような高原子価ヨウ素、三酸化硫黄ピリジン錯体のようなジメチルスルホキシドベースの酸化体（Ｓｗｅｒｎ）から選択される酸化剤の存在下で、（ＶＩＩ）（式中、ｎは０又は１である）に酸化する。合成は、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトン、イソプロピルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン及びそれらの混合物から選択される溶媒中で、好ましくは行われる。反応は、ＭｎＯ_２を用いてトルエン中で、又はＳｗｅｒｎ酸化体を用いてＤＭＳＯ中で、好ましくは行われる。

【0151】

あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物は、式Ｂ”の中間体

【0152】

【化39】

（式中、Ｒは直鎖状又は分枝状の（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル基又はアリールアルキル基である）を、式Ｄの中間体

【0153】

【化40】

（式中、ｎは上で報告した意味を有する）と、好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、ペンチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）－アミド、カリウムｔ－ブチレートから選択される塩基の存在下で、適切な溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチル－テトラヒドロフラン、ジオキサン、２－メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物の存在下で反応させて、得ることができる。

【0154】

より好ましくは、Ｒはメチルであり、上記の反応は、ＬＨＭＤＳを用いてＴＨＦ中で達成される。

【0155】

化合物Ｂ”は、塩化チオニル、塩酸、硫酸と、他の溶媒を用いて又は用いずに、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ベンジルアルコール中で反応させることによって、又は適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ジクロロメタン及びそれらの混合物、並びに、好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基、ジイソプロピルエチルアミン）、ＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）、ピリジンから選択される塩基の存在下で、関連するアルキルハライドと反応させることによって、化合物Ｂ’から得ることができる。

【0156】

より好ましくは、上記の反応は、炭酸カリウムを用いて、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド中で行われる。

【0157】

化合物Ｂ’は、過酸化水素、過酢酸若しくはｍ－クロロ過安息香酸のような有機過酸又は過硫酸若しくはＯｘｏｎｅ（商標）（ＫＨＳＯ_５＊１／２ＫＨＳＯ_４ ^＊１／２Ｋ_２ＳＯ_４）のような無機過酸から選択される酸化剤を用いて、適切な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２－メトキシエチルエーテル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル及びそれらの混合物の存在下で、化合物Ｂから得ることができる。より好ましくは、上記の反応は、Ｏｘｏｎｅ（商標）を用いて、メタノール中で達成される。

【0158】

あるいは、式Ｂ”の中間体は、好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基、ジイソプロピルエチルアミン）、ＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）、ピリジン、ＤＢＵ、ＤＢＯ、ＤＭＡＰから選択される塩基の存在下で、適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２－メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ジクロロメタン及びそれらの混合物中で、ブロモ－メチルシクロプロパンを用いてアルキル化することによって、式Ｃ”の中間体から得ることができる。より好ましくは、上記の反応は、炭酸カリウムを用いて、ジメチルホルムアミド中で達成される。

【0159】

中間体Ｃ”は、アルコール、及び塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなアリールスルホン酸、三臭化アルミニウム、三塩化アルミニウム、チタン（ＩＶ）テトラクロリド、チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド、塩化スズ（ＩＶ）、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩＩ）、アルミニウムイソプロポキシド、塩化チオニル、塩化オキサリル、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、トリメチルシリルトリフラート（Ｍｅ３ＳｉＯＴｆ）から選択されるルイス酸の存在下で、適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２－メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物を用いて又は用いずに、ピナー反応によって中間体Ｃ’から得ることができる。より好ましくは、上記の反応は硫酸を用いてメタノール中で達成される。

【0160】

その後の（ＶＩＩ）（式中、ｎは０又は１である）のエナンチオ選択的還元は、単一の鏡像異性体（ＩＩ）（式中、ｎは０又は１である）を提供する。

【0161】

還元剤は、Ｒｕ－、Ｒｈ－又はＩｒ錯体、例えばＲｕＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_３、［Ｒｕ（ｐ－シメン）Ｃｌ_２］_２、［ＲｈＣＩ_２（Ｃｐ^＊）］_２又は［ＩｒＣＩ_２（Ｃｐ^＊）］_２を_、キラル配位子、例えば、ＳＬ－Ｎ００４－１（（Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［（Ｒ）－２－（ビス（１－フェニル）ホスフィノ）フェロセン－ｌ－イル］オキサゾリン）、ＳＬ－Ｎ００３－１（（Ｒ）－４－イソプロピル－２－［（Ｒ）－２－（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン－ｌ－イル］オキサゾリン）、（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ（（１Ｓ，２Ｓ）－（－）－Ｎ－ｐ－トシル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン）、（Ｓ，Ｓ）－Ｍｓ－ＤＰＥＮ（（１Ｓ，２Ｓ）－（－）－Ｎ－メシル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン）、（Ｒ）－ＤＡＩＰＥＮ（（２Ｒ）－（－）－１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－３－メチル－１，２－ブタンジアミン）、（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－インダノールと反応させてインサイチュで予め形成された又は形成される重金属キラル錯体の存在下における水素から選択される。反応は、好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムＣ_１～Ｃ_４アルコラート、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、カリウムＣ_１～Ｃ_４アルコラート、重炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、リチウムＣ_１～Ｃ_４アルコラート、水酸化セシウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジン及び４－ジメチルアミノピリジンから選択される塩基の存在下で行われる。

【0162】

合成は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、２－メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル及びそれらの混合物から選択される溶媒中で、好ましくは行われる。

【0163】

反応は、トルエン中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下において、ＲｕＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_３及びキラル配位子ＳＬ－Ｎ００４－１を反応させることによってインサイチュで形成される錯体を用いて、好ましくは行われる。

【0164】

あるいは、（ＩＩ）（式中ｎは１である）は、過酸化水素、過酢酸若しくはｍ－クロロ過安息香酸のような有機過酸又は過硫酸若しくはＯｘｏｎｅ（商標）（ＫＨＳＯ_５ ^＊１／２ＫＨＳＯ_４ ^＊１／２Ｋ_２ＳＯ_４）のような無機過酸から選択される酸化剤を用いて、（ＩＩ）（式中、ｎは０である）の酸化によって得られる。反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトン、イソプロピルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、酢酸及びそれらの混合物から選択される。反応は、Ｏｘｏｎｅ（商標）を用いて水及びメタノール中で、好ましくは行われる。

【0165】

経路Ｂ－経路Ａの代わりに、中間体（ＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）（式中、ｎは０又は１である）は、鏡像異性体の分取キラルＨＰＬＣ分離によって、（ＶＩ）（式中、ｎは０又は１である）から得られる。

【0166】

いくつかの運転においてキラルカラムをラセミ（ＶＩ）の溶液で装填して、及び分離された鏡像異性体の溶出画分を収集して、バッチ手順を取り入れることができる。大量の材料を分離するために、擬似移動床（ＳＭＢ）の手順を考慮すべきである。

【0167】

分取キラルＨＰＬＣ法によって一旦式（ＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物が分離されれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、対応する式（ＶＩＩ）の誘導体への酸化及びその後の還元を介して、式（ＶＩ）の化合物に都合よく再変換することができ、先に報告したように、クロマトグラフィー分離方法で再処理することができる。

【0168】

このようにして、（ＶＩＩＩ）を再利用することによって、式（Ｉ）の化合物の最終的な収率は、さらに増大し得る。

【0169】

中間体（ＩＩＩ）（ここでは、Ｘは－ＮＨＳＯ_２Ｍｅであり、Ｚは、－ＯＨ、塩素、臭素、直鎖状又は分枝状の（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ及びアリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシから選択される）では、Ｚは、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」及びＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９７３）による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」に従って、標準的な手順を使用して導入及び除去することができる、保護基である。

【0170】

したがって、中間体（ＩＩＩ）（ここでは、Ｘは－ＮＨＳＯ_２Ｍｅであり、Ｚは上記で定義された通りである）は、国際公開第２００７／０８９１０７号の実施例１８に記載されているように又は３－ヒドロキシ－４－ニトロ安息香酸の関連するエステルから出発する同じ合成経路に従って得られる３－シクロプロピルメトキシ－４－メタンスルホニルアミノ－安息香酸メチルエステルから出発する周知の条件下で、得ることができる。

【0171】

中間体（ＩＩＩ）（ここでは、Ｘは－ＮＨＳＯ_２Ｍｅであり、Ｚは上記で定義された通りである）は、好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化セシウム、炭酸セシウムから選択される塩基中での加水分解によって、（ＩＩＩ）（ここでは、Ｚは－ＯＨである）に変換し、溶媒は、水単独又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ジメチルスルホキシド、スルホラン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン及びそれらの混合物と混合した水からなる群から選択される。好ましい実施形態では、反応は、ＮａＯＨを用いてＴＨＦ及び水の中で行われる。

【0172】

経路Ｃ－化合物（Ｉ）（ここでは、ｎは０又は１である）は、ＣＤＩ（１，１’－カルボニルジイミダゾール）、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸）、ＨＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾル－ｌ－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸）、ＴＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾル－ｌ－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＤＭＴＭＭ（４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド）、ＣＯＭＵ（（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸）、ＥＤＣＩ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロライド）及びＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド）から選択されるカップリング試薬、又は塩化アシル、臭化アシル、活性化エステル若しくは混合無水物にカルボン酸を変換することができるの試薬存在下で、ＨＯＢｔ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いて又は用いずに、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＢＯ、ピリジン及ＤＭＡＰのような有機塩基を用いて又は用いずに、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトン、イソプロピルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＴＨＦ、ジオキサン、２－メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で、中間体（ＩＩＩ）（ここでは、Ｘは－ＮＨＳＯ_２Ｍｅであり、Ｚは－ＯＨである）を（ＩＩ）（ここでは、ｎは０又は１である）と縮合することにより得られる。

【0173】

式（ＩＩＩ）の化合物が塩化アシル若しくは臭化アシル又は活性化エステル及び混合無水物である場合、反応は、カップリング試薬を用いずに、上記のように行われる。

【0174】

好ましい実施形態では、反応は、ＣＤＩ及びＤＢＵを用いて、酢酸エチル中で達成される。

【0175】

中間体（ＩＶ）（式中、ｎは０又は１である）は、（ＩＩ）との（ＩＩＩ）（ここでは、Ｘは－ＮＨＳＯ_２Ｍｅである）の縮合に関して上で述べたものと同じ条件下における、（ＩＩ）（ここでは、ｎは０又は１である）との（ＩＩＩ）（ここでは、Ｘは－ＮＯ_２である）の縮合によって得られる。好ましい実施形態では、反応は、ＥＤＣＩ及びＤＭＡＰを用いて、ＤＭＦ中で行われる。

【0176】

中間体（Ｖ）（ここでは、ｎは０又は１である）は、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム、ギ酸、鉄、二塩化スズ、スズ、塩化ニッケル、ニッケル、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ホウ素カリウム、ハイドロサルファイトナトリウムからなる群選択される還元剤を用いて、（ＩＶ）（ここでは、ｎは０又は１である）を還元することによって得られる。水素、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム及びギ酸を用いる場合は、反応は、好ましくはパラジウムベース、白金ベース又はニッケルベースの触媒、より好ましくはパラジウム／炭素、パラジウム／硫酸バリウム及びパラジウム／炭酸カルシウムから選択される触媒の存在下で行われる。ギ酸が使用される場合は、反応は、アンモニア又はアミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で行われる。

【0177】

上記の還元ステップに適した溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、２－メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル及びそれらの混合物から選択される。好ましい実施形態では、反応は、水素を用いて、酢酸エチル中で硫化されたパラジウム５％／活性炭粉末、Ａ１０３０３８型を用いて行われる。

【0178】

別の好ましい実施形態では、反応は、水素を用いて、白金／炭を用いて、酢酸エチル中で行われる。

【0179】

化合物（Ｉ）（ここでは、ｎは０又は１である）は、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２－メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン及びそれらの混合物から選択される適切な溶媒、並びに、好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基、ジイソプロピルエチルアミン）、ＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）、ＤＢＯ（１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、ピリジン及びＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）、ピリジンからなる群から選択される塩基の存在下で、（Ｖ）（ここでは、ｎは０又は１である）をメタンスルホニルクロリドと反応させることによって得られる。ピリジンが過度に使用される場合は、他の溶媒を避けることができる。

【0180】

反応は、トリエチルアミンを用いて、ジクロロメタン中で好ましくは行われる。

【0181】

化合物（ＩＩ）（式中ｎは１である）への化合物（ＩＩ）（式中、ｎは０である）の酸化に関して上で述べたように、ｎが１である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）のすべての化合物が、ｎが０である対応する化合物を酸化することによって得ることができる。

【0182】

化合物（Ｉ）（ここでは、ｎは０又は１である）が得られる場合、好ましくは、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトン、イソプロピルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＴＨＦ、ジオキサン、２－メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、脂肪族若しくは芳香族炭化水素（好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン及びメチルシクロヘキサンからなる群から選択される）又はそれらの混合物から選択される１種又は複数の溶媒からの結晶化又は破砕により、この化合物（Ｉ）を精製することができる。反応は、酢酸エチル中でｎ－ヘプタンを用いて、好ましくは行われる。

【0183】

したがって、例えば、結晶形態Ａは、酢酸エチル／ヘプタン又は酢酸イソプロピルの存在下で製造され得る。

【0184】

反応は、反応器中で行うことができ、ここでは、式（Ｉ）の化合物を、上記のリストから選択される１種又は複数の溶媒とともに装填し、この懸濁液を、固体が完全に溶解するまで、５０～９０℃の間の温度に加熱しながら攪拌することができる。この懸濁液を、０～５℃の間に１～５時間冷却し、濾過し、乾燥することができる。

【0185】

結晶化がエタノールの存在下で行われる場合、式（Ｉ）の化合物の溶媒和化合物を得ることができる。

【0186】

反応は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びジクロロメタンからなる群から選択される１種又は複数の溶媒中で、式（Ｉ）の化合物から出発して行うことができ、濃縮し、次いでエタノールを加えることができる溶液を得る。この溶液を濃縮することができ、得られた懸濁液を０～１０℃の間の温度で冷却し、１～５時間攪拌することができる。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、２５～５５℃の間の温度で１０～３０時間乾燥する。

【0187】

本発明を、下記の実施例において、より詳細に以下に説明する。

【実施例0188】

３－（シクロプロピルメトキシ）－４－（メチルスルホンアミド）安息香酸（中間体（ＩＩＩ）、Ｘ＝－ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、Ｚ＝－ＯＨ）の製造

【0189】

【化41】

【0190】

（ＩＩＩ）（式中、Ｘは－ＮＨＳＯ_２Ｍｅであり、Ｚは－ＯＭｅである）を、国際公開第２０１０／０８９１０号の実施例１８に記載されているように得た。この（ＩＩＩ）（６．０ｋｇ）及び１８ＬのＴＨＦを反応器に装填した。別々に、６．６ｋｇの３５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム及び２１Ｌの精製水を混合し、反応器に移し、すべてのＴＨＦを留去しながら、この混合物を６５℃まで加熱した。加水分解反応が完了した後、この塩基性溶液を２４Ｌの精製水及び７．２ｋｇの３７％ｗ／ｗ塩酸の溶液を含む別の反応器にゆっくりと移し、４０℃以下の温度に維持し、１５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、２４Ｌの水で洗浄した。この湿潤固体（ＩＩＩ）（１６．６ｋｇ ｗｅｔ）を６０Ｌの酢酸エチルとともに反応器に再装填し、次いで、還流するまで加熱して、３０Ｌの溶媒を留去した。１２．６Ｌのヘプタンを反応器に装填し、この混合物を、１５～３０分間撹拌しながら維持した。次いでこれを５℃に冷却し、撹拌しながら２時間維持した。得られた固体を濾過し、反応器及びケークを１２Ｌのヘプタンで洗浄した。湿潤固体を、静置棚乾燥機において真空下で乾燥した。６２３５ｇの白色固体を得た（収率９３．９％）。

【0191】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ １２．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４０－７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、１．１１－１．４２（ｍ，１Ｈ）、０．５０－０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．１８－０．４１（ｍ，２Ｈ）。

【実施例0192】

１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３，５－ジクロロ－１－ピリジン－４－イル）エタノン（中間体（ＶＩＩ）、ｎ＝０）の製造

【0193】

特許文献１の実施例１に記載されている製造手順に従って、中間体（ＶＩ）（式中、ｎは０である）を得た。

【0194】

【化42】

【0195】

中間体（ＶＩＩ）（ｎ＝０）を得るための代替手順：
ＭｎＯ_２を用いる手順
５ｋｇの（ＶＩ）（式中、ｎは０である）を反応器中の３０Ｌのトルエンに溶解し、３．１５ｋｇの活性化ＭｎＯ_２を有機混合物に加え、この懸濁液を還流するまで３時間加熱した。この混合物を５０℃に冷却し、セライトパッドでＭｎＯ_２を濾過して取り除いた。有機溶液を反応器に装填し、トルエンを３残留量まで留去した。トルエンを全量除去するために、２０Ｌの２－プロパノールを反応器に加え、２残留量まで再度濃縮した。さらに２０Ｌの２－プロパノールを装填し、反応器中に４残留量を有するように、溶媒を部分的に蒸留した。この懸濁液を冷却し、撹拌しながら１０℃で一晩維持した。固体を濾過し、Ｔ＝５０℃で１２時間、真空オーブン中で湿潤固体を乾燥し、白色固体を得た（４．１２ｋｇ、収率８２．８％）。

【0196】

生成物の特性評価は、国際公開第２００９０１８９０９号の実施例２（中間体１ｂ）に記載されている。

【0197】

Ｓｗｅｒｎの手順
２５℃で攪拌しながら、トリエチルアミン（４．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を、アルコール（ＶＩ）（式中、ｎは０である）（５．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１５ｍＬ）に滴加した。内部バッチ温度が３５℃よりも高く上昇しないように、ピリジン．ＳＯ_３錯体（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、内部バッチ温度が３５℃よりも高く上昇しないように約１時間かけて小量ずつ加える。この反応混合物を２５℃で４時間攪拌し、次いで、水（６０ｍＬ）及び１０％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液１０％（１０ｍＬ）でクエンチする。得られた混合物を２５℃で攪拌し、固体を濾過して取り出し、減圧下５０℃で乾燥させて、４．６ｇ（収率９２％）の純粋なケトン（ＶＩＩ）を無色固体として得る。

【0198】

ＩＢＸを用いる手順
（ＶＩ）（式中、ｎは０である）（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、文献（ＪＯＣ １９９９ ｐｇ４５３７）に従って製造した２－ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）（０．９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ懸濁液（５ｍＬ）に一度に加え、得られた混合物を２５℃で１時間攪拌し、次いで、５０℃まで２時間攪拌した。２５℃に冷却した後に１０％炭酸カリウム水溶液（４０ｍＬ）で反応をクエンチし、固体を濾過して取り出して、定量的収率でケトン（ＶＩＩ）を得た。

【0199】

ｓＩＢＸ（商標）を用いる手順
市販のｓＩＢＸ（商標）（「Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ＩＢＸ」、安息香酸（２２％）、イソフタル酸（２９％）及びＳＩＭＡＦＥＸのｏ－ヨードキシ安息香酸（４９％）の混合物からなる、ＩＢＸの白色粉末調合物）（２．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、（ＶＩ）（式中、ｎは０である）（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１５ｍＬ）に２５℃で一度に加え、得られた混合物を２．５時間還流し、２５℃で冷却し、次いで、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び１０％炭酸カリウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、固体を濾過して取り出して、定量的収率でケトン（ＶＩＩ）（式中、ｎは０である）を得た。

【0200】

ＤＭＰを用いる手順
デス－マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）（１．３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をアルコール（ＶＩ）（式中、ｎは０である）（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５ｍＬ）に一度に加えた。この反応混合物を２５～３０℃で１時間攪拌し、１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び１５％炭酸カリウム水溶液の（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、固体を濾過して取り出して、定量的収率で（ＶＩＩ）（式中、ｎは０である）を得た。

【0201】

実施例２Ａ
３，５－ジクロロ－４－メチル－ｌ－オキシ－ピリジン（中間体Ａ）の製造

【0202】

【化43】

【0203】

３，５－ジクロロ－４－メチル－ピリジン（０．５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及びＯｘｏｎｅ（商標）（１．５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌフラスコ中のメタノール及び水（５．５ｍｌ）の８：３混合物に懸濁した。この懸濁液を攪拌し、１０～１５時間５５℃に温めた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の固体を、高温のトルエン（８０℃）中に、撹拌しながら２０分間懸濁した。次いで、この不均一な高温の溶液を濾液し、母液を室温に冷却し、固体の沈殿を得た。０～５℃で３０分間撹拌し、濾過した後に、純粋な生成物を白色固体として得た（０．４３ｇ、収率７８％）。

【0204】

実施例２Ｂ
（Ｒ／Ｓ）－１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３，５－ジクロロ－ｌ－オキシ－ピリジン－４－イル）エタノール（中間体（ＶＩ）、ｎ＝１）の製造

【0205】

【化44】

【0206】

窒素雰囲気下の三つ口５０ｍｌフラスコ中に、中間体Ａ（０．４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ（０．７８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。攪拌したこの溶液を－３５℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ－ブチレート（０．３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、この溶液に１０分かけて小量ずつ加えた。－３５℃で６０分反応させた後に、この溶液を２５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）でクエンチする。ＥｔＯＡｃ（８ｍｌ）及び水（８ｍｌ）をこの懸濁液に加え、攪拌し、相を分離し、有機相を抽出し、５％ＮａＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で無水化し、減圧下で除去して、粗製の白色固体を得た。これを高温のトルエンから結晶化し、白色固体を得た（０．４０ｇ、収率４２％）。