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特開2022-71252２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールの製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022071252
(43)【公開日】2022-05-16
(54)【発明の名称】２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールの製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 29/40 20060101AFI20220509BHJP
C07C 33/22 20060101ALI20220509BHJP
【ＦＩ】
C07C29/40
C07C33/22
【審査請求】未請求
【請求項の数】3
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2020180099
(22)【出願日】2020-10-28
(71)【出願人】
【識別番号】000187046
【氏名又は名称】東レ・ファインケミカル株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110001368
【氏名又は名称】清流国際特許業務法人
(74)【代理人】
【識別番号】100129252
【弁理士】
【氏名又は名称】昼間 孝良
(74)【代理人】
【識別番号】100155033
【弁理士】
【氏名又は名称】境澤 正夫
(72)【発明者】
【氏名】西川 健
(72)【発明者】
【氏名】中谷 仁郎
【テーマコード（参考）】
4H006
【Ｆターム（参考）】
4H006AA02
4H006AB84
4H006AC41
4H006FC50
4H006FE11
(57)【要約】 （修正有）
【課題】２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールを、安価に製造する方法の提供。
【解決手段】塩素含有芳香族化合物とマグネシウムを、塩素含有芳香族化合物に対し０．１～２．０当量の塩化リチウムの存在下で反応させグリニャール試薬を合成し、グリニャール試薬とケトン化合物を１５～４０℃で反応させた後、ｐＫａが２以上の酸を含む水溶液を用いて加水分解処理して合成する、一般式（３）で示される第３級アルコールの製造方法。
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はアルキル基を示す）
【選択図】なし
【解決手段】塩素含有芳香族化合物とマグネシウムを、塩素含有芳香族化合物に対し０．１～２．０当量の塩化リチウムの存在下で反応させグリニャール試薬を合成し、グリニャール試薬とケトン化合物を１５～４０℃で反応させた後、ｐＫａが２以上の酸を含む水溶液を用いて加水分解処理して合成する、一般式（３）で示される第３級アルコールの製造方法。
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はアルキル基を示す）
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２はアルキル基を示す）
で示される塩素含有芳香族化合物とマグネシウムを、前記塩素含有芳香族化合物に対し０．１～２．０当量の塩化リチウムの存在下で、反応させグリニャール試薬を合成し、該グリニャール試薬と下記一般式（２）
（式中、Ｒ３、Ｒ４はアルキル基を示す）
で示されるケトン化合物を１５～４０℃で反応させた後、ｐＫａが２以上の酸を含む水溶液を用いて加水分解処理して合成する下記一般式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はアルキル基を示す）
で示される２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールの製造方法。
【化1】
で示される塩素含有芳香族化合物とマグネシウムを、前記塩素含有芳香族化合物に対し０．１～２．０当量の塩化リチウムの存在下で、反応させグリニャール試薬を合成し、該グリニャール試薬と下記一般式（２）
【化2】
で示されるケトン化合物を１５～４０℃で反応させた後、ｐＫａが２以上の酸を含む水溶液を用いて加水分解処理して合成する下記一般式（３）
【化3】
で示される２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールの製造方法。
【請求項2】
前記一般式（１）で示される塩素含有芳香族化合物のＲ１とＲ２がメチル基である請求項１記載の第３級アルコールの製造方法。
【請求項3】
前記ｐＫａが２以上の酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸またはリン酸二水素ナトリウム二水和物であることを特徴とする請求項１または２記載の第３級アルコールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールの工業的に優れた製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールは、医薬原料、塗料原料、光学材料などの原料として有用な化合物である。例えばアドレナリン作動薬の一つあるメデトミジンの構造には２，３－ジメチル基を有する芳香族環を保有しており、その原料には２，３－ジメチル芳香族を持つ第３級アルコールが必要である（特許文献１参照）。
【0003】
この医薬や塗料などの原料として有用な第３級アルコールの製造方法として、３－ブロモ－ｏ－キシレンを出発原料にグリニャール試薬を合成し、合成したグリニャール試薬とアセトンとを反応させて合成する例が報告されている。しかしこの製造方法には一般的に高価な臭素原料を用いており、第３級アルコールを安価に供給することは難しい状況であった。
【0004】
また、一般的に製造した第３級アルコールは容易に脱水反応を起こしやすく、２，３－ジメチル－α－メチルスチレンが生成する。この化合物は重合性の化合物であり容易に重合が起こりポリスチレンになる可能性がある。このことから、反応で得られた２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールは脱水反応を抑制しなければならない。
これらのことから、安価な２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールの製造方法が望まれていた。
これらのことから、安価な２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールの製造方法が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】特開２０１８－５０５１７９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の目的は、安価な原料を使用し、工業的に生産が可能となる２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明の２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールの製造方法は、下記一般式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２はアルキル基を示す）
で示される塩素含有芳香族化合物とマグネシウムを、前記塩素含有芳香族化合物に対し０．１～２．０当量の塩化リチウムの存在下で、反応させたグリニャール試薬を合成し、該グリニャール試薬と下記一般式（２）
（式中、Ｒ３、Ｒ４はアルキル基を示す）
で示されるケトン化合物を１５～４０℃で反応させた後、ｐＫａが２以上の酸を含む水溶液を用いて加水分解処理して合成する下記一般式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はアルキル基を示す）
で示される２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールの製造方法である。
【化1】
で示される塩素含有芳香族化合物とマグネシウムを、前記塩素含有芳香族化合物に対し０．１～２．０当量の塩化リチウムの存在下で、反応させたグリニャール試薬を合成し、該グリニャール試薬と下記一般式（２）
【化2】
で示されるケトン化合物を１５～４０℃で反応させた後、ｐＫａが２以上の酸を含む水溶液を用いて加水分解処理して合成する下記一般式（３）
【化3】
で示される２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールの製造方法である。
【発明の効果】
【0008】
本発明の２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールの製造方法は、原料価格が安価な塩素基を有する塩素含有芳香族化合物を出発原料に用いており、２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールを、工業的に安価に製造することが出来る。
【0009】
また、本発明により得られた２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコール類はファインケミカル、医農薬原料、樹脂・プラスチック原料、電子材料・光学材料として用いることが出来る。
【発明を実施するための形態】
【0010】
以下、本発明の製造方法の詳細を記載する。
本発明の２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコール類の製造方法は、２，３－ジアルキルクロロ芳香族化合物を出発物質とする。この２，３－ジアルキルクロロ芳香族化合物は、安価で入手が容易な工業原料で、下記一般式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２はアルキル基を示す）
で示される塩素含有芳香族化合物である。式中Ｒ１、Ｒ２は互いに独立したアルキル基であり、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、更に好ましくは炭素数１～４のアルキル基である。アルキル基は、直鎖状、分岐状のいずれでもよい。アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基などを挙げることができる。アルキル基Ｒ１とＲ２は同じでも別々でも構わない。この２，３－ジアルキルクロロ芳香族化合物は立体的に込み合っており、原料入手の容易さからＲ１，Ｒ２として、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基が好ましく、Ｒ１およびＲ２がメチル基であるとよい。
本発明の２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコール類の製造方法は、２，３－ジアルキルクロロ芳香族化合物を出発物質とする。この２，３－ジアルキルクロロ芳香族化合物は、安価で入手が容易な工業原料で、下記一般式（１）
【化4】
で示される塩素含有芳香族化合物である。式中Ｒ１、Ｒ２は互いに独立したアルキル基であり、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、更に好ましくは炭素数１～４のアルキル基である。アルキル基は、直鎖状、分岐状のいずれでもよい。アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基などを挙げることができる。アルキル基Ｒ１とＲ２は同じでも別々でも構わない。この２，３－ジアルキルクロロ芳香族化合物は立体的に込み合っており、原料入手の容易さからＲ１，Ｒ２として、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基が好ましく、Ｒ１およびＲ２がメチル基であるとよい。
【0011】
出発物質である２，３－ジアルキルクロロ芳香族化合物とマグネシウムを、塩化リチウムの存在下で、反応させグリニャール試薬を合成する。使用するマグネシウムは、切削屑、リボン状、粉末状の金属マグネシウムを用いることが出来るが、金属の表面が多い切削屑、粉末状の金属マグネシウムが好ましい。金属マグネシウムの使用量は２，３－ジアルキルクロロ芳香族化合物に対して１．０から３．０モル倍が好ましく、使用量が多いと後工程で未反応の金属マグネシウムを分解しなければならないため、１．０から１．５モル倍がさらに好ましい。
【0012】
反応溶媒としては、エーテル溶媒が用いられ、一般的なジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテルなどの炭化水素基を有するエーテルやテトラヒドロフランなどの環状エーテルを用いることができるが、原料の入手を考慮するとテトラヒドロフランが好ましい。溶媒の使用量は、グリニャール試薬の溶解度やスラリー濃度に調整する必要があるが、２，３－ジアルキルクロロ芳香族化合物に対して２から１０モル倍が好ましく、２から５モル倍がさらに好ましい。
【0013】
グリニャール試薬製造において、２，３－ジアルキルクロロ芳香族化合物と金属マグネシウムとを反応させてグリニャール試薬を合成する際、塩化リチウムを共存させるとグリニャール試薬の収率が向上する。塩化リチウムの添加量は２，３－ジアルキルクロロ芳香族化合物に対して０．１～２．０当量、好ましくは０．２から２．０当量がよく、更に好ましくは０．２から１．０当量がよい。塩化リチウムが、２，３－ジアルキルクロロ芳香族化合物に対し、０．１当量より少ないとグリニャール試薬の収率を十分に高くすることができない。また、２．０当量より多いと、グリニャール試薬の製造コストが高くなり、更に過剰な塩化リチウムが析出してグリニャール試薬の撹拌ができなくなる。
【0014】
グリニャール試薬製造において、２，３－ジアルキルクロロ芳香族化合物と金属マグネシウムとを反応させてグリニャール試薬を合成する反応温度は、５０℃以上の温度が好ましく、反応が確実に進行する６０℃以上の反応温度がさらに好ましい。反応温度が５０℃未満であるとグリニャール試薬の反応が進行しなくなる可能性がある。
【0015】
反応開始には、反応性を高めるため、少量のヨウ素、臭素あるいはこれらを含む安価な化合物を添加することが好ましい。このような化合物の例としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、１，２－ジブロモエタンなどが好ましい。
【0016】
グリニャール試薬調製は、通常の方法で行うことができる。例えば、フラスコ等の反応容器にマグネシウムと反応溶媒を仕込み、必要であれば、ヨウ素などの反応活性化剤を入れておくことができる。その後、グリニャール反応を開始させるため、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、１，２－ジブロモエタンから選ばれる化合物を加えることができる。これら化合物の投入量はマグネシウムに対して０．００５から０．１モル倍が好ましく、０．０１から０．０５モル倍がさらに好ましい。化合物を投入した後、発熱が発生し、グリニャール反応の開始を確認してから、２，３－ジアルキルクロロ芳香族化合物を滴下するとよい。滴下終了後の熟成時間は、目的とするグリニャール試薬の合成に時間がかかることから、６時間以上が好ましく、１２時間以上がさらに好ましい。反応液を少量採取しガスクロマトグラフィーで反応の進行を確認することが好ましい。また、熟成温度は、５０℃以上の温度が好ましく、反応が確実に進行する６０℃以上の熟成温度がさらに好ましい。熟成温度が５０℃未満になるとグリニャール試薬の反応が進行しなくなる可能性がある。
【0017】
次に、グリニャール試薬合成後、得られたグリニャール試薬と下記一般式（２）で示されるケトン化合物との反応を行う。
（式中、Ｒ３、Ｒ４はアルキル基を示す）
式中、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立したアルキル基であり、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、更に好ましくは炭素数１～４のアルキル基である。アルキル基Ｒ３、Ｒ４は、直鎖状、分岐状のいずれでもよい。アルキル基Ｒ３、Ｒ４として、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基などを挙げることができる。アルキル基Ｒ３とＲ４は同じでも別々でも構わない。一般式（２）で示されるケトン化合物として、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチル－ｎ－プロピルケトン、メチル－ｉｓｏ－プロピルケトン、メチル－ｉｓｏ－ブチルケトンなどが挙げられる。一般的に安価で入手可能な、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチル－ｉｓｏ－ブチルケトンがさらに好ましい。
【化5】
式中、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立したアルキル基であり、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、更に好ましくは炭素数１～４のアルキル基である。アルキル基Ｒ３、Ｒ４は、直鎖状、分岐状のいずれでもよい。アルキル基Ｒ３、Ｒ４として、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基などを挙げることができる。アルキル基Ｒ３とＲ４は同じでも別々でも構わない。一般式（２）で示されるケトン化合物として、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチル－ｎ－プロピルケトン、メチル－ｉｓｏ－プロピルケトン、メチル－ｉｓｏ－ブチルケトンなどが挙げられる。一般的に安価で入手可能な、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチル－ｉｓｏ－ブチルケトンがさらに好ましい。
【0018】
グリニャール試薬とケトン化合物との反応では、１５から４０℃で反応させるとよい。反応温度が１５℃未満では、付加反応が十分に進行しないため好ましくない。また反応温度が４０℃を超えると、副反応が進行し収率が低下するため好ましくない。また、反応が発熱反応であるので、反応を制御しやすい１５℃から３５℃がさらに好ましい。
【0019】
グリニャール試薬とケトン化合物との反応後、ｐＫａが２以上の酸および水からなる酸性水溶液を加えて加水分解処理を行う。反応後に水をそのまま投入すると溶媒不溶の水酸化マグネシウムが生成し、反応缶内が撹拌できなくなるため、ｐＫａが２以上の酸を含む水溶液を投入するとよい。投入する酸はｐＫａが２以上の酸であり、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、２－メチルプロパン酸、ペンタン酸、２，２－ジメチルプロパン酸、フェニルエタン酸などのカルボン酸化合物が挙げられ、ハロゲン原子が結合したクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ブロモ酢酸でも良い。また、リン酸、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウムなどのリン酸化合物でもよい。用いる酸のｐＫａは、好ましくは２～７であるとよい。酸のｐＫａが２未満だと、製造した第３級アルコールが脱水反応を起こし、スチレン誘導体が生成する。このスチレン誘導体は重合性化合物で容易に重合しポリスチレンとなるため好ましくない。また酸のｐＫａが７を超えると、グリニャール試薬が加水分解して生成した水酸化マグネシウムを中和することができない。さらに安価で工業的に入手可能なギ酸、酢酸、プロピオン酸、リン酸二水素ナトリウム二水和物がさらに好ましい。
【0020】
加水分解の反応温度は、０から３０℃が好ましく、０から２０℃がさらに好ましい。加水分解の温度が高いと得られた第３級アルコール部分が脱水反応を起こし、重合性の高いスチレン誘導体に変化するため、好ましくない。
【0021】
加水分解で使用する酸の量は、グリニャール試薬のマグネシウムに対して１．０モル倍から３．０モル倍が好ましく、さらに１．５から２．５モル倍使用することが好ましい。酸性水溶液投入後は反応溶液のｐＨが７以下の中性から酸性になっていることを確認しなければならない。
【0022】
また加水分解後は反応液のｐＨが２未満の酸性の場合は、そのまま精製を進めると脱水反応が生じスチレン誘導体に変化する可能性があるため、一度ｐＨを７以上の中性もしくはアルカリ性にしなければならない。酸性の場合はアルカリ性水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの水溶液を加え水溶液のｐＨを７以上の中性からアルカリ性側にした後、洗浄することが好ましい。
【0023】
反応液を洗浄後、溶媒を濃縮し、炭化水素系溶媒、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの溶媒に溶媒を置き換え、冷却して再結晶させることで、目的の２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールを入手することができる。
【0024】
得られた２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールは、下記一般式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はアルキル基を示す）
で示される。式（３）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はアルキル基であり、式（１）中のＲ１、Ｒ２、および式（２）中のＲ３、Ｒ４と同様である。得られた２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールは、多岐に渡る分野で有用な化合物であることから、効率的よく工業的に安価に製造できることの意義は大きい。
【化6】
で示される。式（３）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はアルキル基であり、式（１）中のＲ１、Ｒ２、および式（２）中のＲ３、Ｒ４と同様である。得られた２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールは、多岐に渡る分野で有用な化合物であることから、効率的よく工業的に安価に製造できることの意義は大きい。
【実施例0025】
以下、実施例により、本発明を具体的に説明する。
実施例において、一般式（３）で示される２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールの含有率と純度は下記ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）で分析した。
＜純度分析＞
カラム：ＤＢ－５（０．２５ｍｍ×３０ｍ×０．２５μｍ）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊ＆Ｗ社製）
キャリアガス：ヘリウム
注入口温度：３００℃
検出器温度：３００℃
カラム温度：５０℃（２ｍｉｎＨｏｌｄ）→１０℃／ｍｉｎ→３００℃（３ｍｉｎＨｏｌｄ）
カラム流量：３．６５ｍＬ／ｍｉｎ
パージ流量：５．０ｍｉｎ／ｍｉｎ
スプリット比：２０
サンプル量：１μＬ
サンプル調製：サンプル０．５ｇを１０ｍＬのメスフラスコに秤量し、アセトニトリルでメスアップする。
また、実験に使用した試薬類は市販の試薬を用いた。
実施例において、一般式（３）で示される２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールの含有率と純度は下記ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）で分析した。
＜純度分析＞
カラム：ＤＢ－５（０．２５ｍｍ×３０ｍ×０．２５μｍ）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊ＆Ｗ社製）
キャリアガス：ヘリウム
注入口温度：３００℃
検出器温度：３００℃
カラム温度：５０℃（２ｍｉｎＨｏｌｄ）→１０℃／ｍｉｎ→３００℃（３ｍｉｎＨｏｌｄ）
カラム流量：３．６５ｍＬ／ｍｉｎ
パージ流量：５．０ｍｉｎ／ｍｉｎ
スプリット比：２０
サンプル量：１μＬ
サンプル調製：サンプル０．５ｇを１０ｍＬのメスフラスコに秤量し、アセトニトリルでメスアップする。
また、実験に使用した試薬類は市販の試薬を用いた。
【0026】
［実施例１］
撹拌、冷却器を備えた３００ｍＬのフラスコにテトラヒドロフラン６１．５ｇ（０．８５３モル）とマグネシウム５．３９ｇ（０．２２１モル）、塩化リチウム３．６２ｇ（０．０８５４モル、後に添加する３－クロロ－ｏ－キシレンのモル数に対し０．４当量）を仕込み撹拌を開始した。そこに臭化エチル０．４６５ｇ（０．００４２７モル）を加えた。しばらく撹拌すると発熱が確認され、５℃以上の発熱が確認できた。その後、加熱し反応温度６０から６５℃で３－クロロ－ｏ－キシレン３０ｇ（０．２１３モル）を２時間かけて滴下した。滴下終了後トルエン９ｇを添加した。滴下終了後６０から６５℃で１５時間熟成を行った。反応終了後、冷却しガスクロマトグラフィーで分析を行ったところ、グリニャール試薬への反応収率は９４．７％であった。
引き続き、反応液を水浴で冷却しアセトン１７．３ｇ（０．２９９モル）を反応温度２０から３０℃の範囲で滴下し、そのままの温度で２時間熟成した。
撹拌、冷却器を備えた３００ｍＬのフラスコにテトラヒドロフラン６１．５ｇ（０．８５３モル）とマグネシウム５．３９ｇ（０．２２１モル）、塩化リチウム３．６２ｇ（０．０８５４モル、後に添加する３－クロロ－ｏ－キシレンのモル数に対し０．４当量）を仕込み撹拌を開始した。そこに臭化エチル０．４６５ｇ（０．００４２７モル）を加えた。しばらく撹拌すると発熱が確認され、５℃以上の発熱が確認できた。その後、加熱し反応温度６０から６５℃で３－クロロ－ｏ－キシレン３０ｇ（０．２１３モル）を２時間かけて滴下した。滴下終了後トルエン９ｇを添加した。滴下終了後６０から６５℃で１５時間熟成を行った。反応終了後、冷却しガスクロマトグラフィーで分析を行ったところ、グリニャール試薬への反応収率は９４．７％であった。
引き続き、反応液を水浴で冷却しアセトン１７．３ｇ（０．２９９モル）を反応温度２０から３０℃の範囲で滴下し、そのままの温度で２時間熟成した。
【0027】
反応終了後、反応液を１５℃以下に冷却し、酢酸２６．６ｇ（０．４４４モル）を水８０ｇで希釈した溶液を、２０℃を超えない温度で滴下し、そのまま１時間撹拌した。その後水層を排出し、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ｐＨが７以上の中性からアルカリ性になっていることを確認後、水で洗浄を２回行い、溶媒を留去し黄色結晶を得た。粗結晶をガスクロマトグラフィーで分析を行ったところ、目的物の含有量は２５．５ｇ（０．１５５モル）で収率は７２．７％（３－クロロ－ｏ－キシレンに対して）であった。また、目的物が脱水反応を起こして得られる２，３－ジメチル－α－メチルスチレンの比率は、目的物に対して８．５％であった。
【0028】
その後、ヘプタン２５ｇ加えて再結晶を行い、－１０℃以下まで冷却し結晶を濾別して１９．１ｇの白色結晶を得た。採取した白色結晶をガスクロマトグラフィーで分析を行った結果、純度は９９．７％の２－（２，３－ジメチルフェニル）プロパン－２－オールであった。収率は５４．４％（３－クロロ－ｏ－キシレンに対して）であった。
【0029】
［実施例２］
実施例１記載の内容でグリニャール試薬の合成反応を実施し、その後、実施例１記載のとおりアセトンと反応させた。その後、酢酸に換え、リン酸二水素ナトリウム二水和物６９．２ｇ（０．４４４モル）を水１００ｇで希釈した溶液を、２０℃を超えない温度で滴下し、そのまま１時間撹拌した。その後、実施例１記載の条件で中和、水洗浄および溶媒留去を実施し黄色結晶を得た。粗結晶をガスクロマトグラフィーで分析を行ったところ、目的物の含有量は２４．２ｇ（０．１４７モル）で収率は６９．１％（３－クロロ－ｏ－キシレンに対して）であった。また、目的物が脱水反応を起こして得られる２，３－ジメチル－α－メチルスチレンの比率は、目的物に対して９．３％であった。
実施例１記載の内容でグリニャール試薬の合成反応を実施し、その後、実施例１記載のとおりアセトンと反応させた。その後、酢酸に換え、リン酸二水素ナトリウム二水和物６９．２ｇ（０．４４４モル）を水１００ｇで希釈した溶液を、２０℃を超えない温度で滴下し、そのまま１時間撹拌した。その後、実施例１記載の条件で中和、水洗浄および溶媒留去を実施し黄色結晶を得た。粗結晶をガスクロマトグラフィーで分析を行ったところ、目的物の含有量は２４．２ｇ（０．１４７モル）で収率は６９．１％（３－クロロ－ｏ－キシレンに対して）であった。また、目的物が脱水反応を起こして得られる２，３－ジメチル－α－メチルスチレンの比率は、目的物に対して９．３％であった。
【0030】
その後、ヘプタン２５ｇ加えて再結晶を行い、－１０℃以下まで冷却し結晶を濾別して１７．７ｇの白色結晶を得た。採取した白色結晶をガスクロマトグラフィーで分析を行った結果、純度は９９．７％の２－（２，３－ジメチルフェニル）プロパン－２－オールであった。収率は５０．５％（３－クロロ－ｏ－キシレンに対して）であった。
【0031】
［比較例１］
実施例１記載の内容のグリニャール試薬の合成を、塩化リチウムを加えずに実施し、アセトンとの反応以降、実施例１記載どおりの操作を行い、黄色の粗結晶を得た。粗結晶をガスクロマトグラフィーで分析を行ったところ、目的物の含有量は２０．５ｇ（０．１２５モル）で収率は５８．４％（３－クロロ－ｏ－キシレンに対して）であった。また、目的物が脱水反応を起こして得られる２，３－ジメチル－α－メチルスチレンの比率は、目的物に対して８．５％であった。
実施例１記載の内容のグリニャール試薬の合成を、塩化リチウムを加えずに実施し、アセトンとの反応以降、実施例１記載どおりの操作を行い、黄色の粗結晶を得た。粗結晶をガスクロマトグラフィーで分析を行ったところ、目的物の含有量は２０．５ｇ（０．１２５モル）で収率は５８．４％（３－クロロ－ｏ－キシレンに対して）であった。また、目的物が脱水反応を起こして得られる２，３－ジメチル－α－メチルスチレンの比率は、目的物に対して８．５％であった。
【0032】
その後、ヘプタン２５ｇ加えて再結晶を行い、－１０℃以下まで冷却し結晶を濾別して１４．６ｇの白色結晶を得た。採取した白色結晶をガスクロマトグラフィーで分析を行った結果、純度は９９．７％の２－（２，３－ジメチルフェニル）プロパン－２－オールであった。収率は４１．７％（３－クロロ－ｏ－キシレンに対して）であった。
【0033】
［比較例２］
実施例１記載の内容でグリニャール試薬を合成し、アセトンとの反応を実施した。反応後、反応液を１５℃以下に冷却し３５％塩酸水溶液６９．２ｇ（０．４４４モル）を、２０℃を超えない範囲で滴下した。その後実施例１記載どおり操作を行い、黄色溶液を得た。粗結晶をガスクロマトグラフィーで分析を行ったところ、目的物の含有量は１３．５ｇ（０．０８１９モル）で収率は３８．４％（３－クロロ－ｏ－キシレンに対して）であった。また、目的物が脱水反応を起こして得られる２，３－ジメチル－α－メチルスチレンの比率は、目的物に対して６８．８％で、脱水反応が進行していた。
そのままヘプタンを入れて再結晶を行ったが、－２０℃まで冷却したが、結晶を得ることは出来なかった。
実施例１記載の内容でグリニャール試薬を合成し、アセトンとの反応を実施した。反応後、反応液を１５℃以下に冷却し３５％塩酸水溶液６９．２ｇ（０．４４４モル）を、２０℃を超えない範囲で滴下した。その後実施例１記載どおり操作を行い、黄色溶液を得た。粗結晶をガスクロマトグラフィーで分析を行ったところ、目的物の含有量は１３．５ｇ（０．０８１９モル）で収率は３８．４％（３－クロロ－ｏ－キシレンに対して）であった。また、目的物が脱水反応を起こして得られる２，３－ジメチル－α－メチルスチレンの比率は、目的物に対して６８．８％で、脱水反応が進行していた。
そのままヘプタンを入れて再結晶を行ったが、－２０℃まで冷却したが、結晶を得ることは出来なかった。
【0034】
［比較例３］
実施例１記載の内容でグリニャール試薬を合成し、反応温度５から１０℃でアセトンを滴下し、滴下終了後、そのままの温度で熟成を２時間実施した。その後実施例１記載どおり操作を行い、黄色結晶を得た。粗結晶をガスクロマトグラフィーで分析を行ったところ、目的物の含有量は１８．０ｇ（０．０７９０モル）で収率は５１．４％（３－クロロ－ｏ－キシレンに対して）であった。また、目的物が脱水反応を起こして得られる２，３－ジメチル－α－メチルスチレンの比率は、目的物に対して８．６％であった。
実施例１記載の内容でグリニャール試薬を合成し、反応温度５から１０℃でアセトンを滴下し、滴下終了後、そのままの温度で熟成を２時間実施した。その後実施例１記載どおり操作を行い、黄色結晶を得た。粗結晶をガスクロマトグラフィーで分析を行ったところ、目的物の含有量は１８．０ｇ（０．０７９０モル）で収率は５１．４％（３－クロロ－ｏ－キシレンに対して）であった。また、目的物が脱水反応を起こして得られる２，３－ジメチル－α－メチルスチレンの比率は、目的物に対して８．６％であった。
【0035】
その後、ヘプタン２５ｇ加えて再結晶を行い、－１０℃以下まで冷却し結晶を濾別して１３．０ｇの白色結晶を得た。採取した白色結晶をガスクロマトグラフィーで分析を行った結果、純度は９９．６％の２－（２，３－ジメチルフェニル）プロパン－２－オールであった。収率は３７．０％（３－クロロ－ｏ－キシレンに対して）であった。
【0036】
上記実施例１、２および比較例１から３の結果を、以下の表１に記載する。
【表1】
【産業上の利用可能性】
【0037】
本発明の２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールの製造方法は、安価な塩素化物である２，３－ジアルキルクロロ芳香族を出発原料に、塩化リチウム存在下、グリニャール試薬を合成し、次いでアルキルケトン類と１５から４０℃で反応させた後、ｐＫａ２以上の酸を含む水溶液で加水分解することで目的の第３級アルコールを合成する製造法である。本発明の２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールは、工業的に優れた製造法である。
【0038】
本発明の２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコールの製造方法により製造された２，３－ジアルキル芳香族を有する第３級アルコール類は、ファインケミカル、医農薬原料、樹脂・プラスチック原料、電子情報材料、光学材料などとして用いることができる。