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特開2022-74106ロキソプロフェンとグリシンを含有する固形製剤及びその製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022074106
(43)【公開日】2022-05-17
(54)【発明の名称】ロキソプロフェンとグリシンを含有する固形製剤及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/192 20060101AFI20220510BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220510BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220510BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20220510BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20220510BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20220510BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20220510BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20220510BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20220510BHJP
【ＦＩ】
A61K31/192
A61P29/00
A61P43/00 121
A61K47/02
A61K9/20
A61K9/16
A61K9/14
A61K9/48
A61K47/26
【審査請求】未請求
【請求項の数】12
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021177020
(22)【出願日】2021-10-29
(31)【優先権主張番号】P 2020182257
(32)【優先日】2020-10-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】306014736
【氏名又は名称】第一三共ヘルスケア株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000109
【氏名又は名称】特許業務法人特許事務所サイクス
(72)【発明者】
【氏名】山西 香里
(72)【発明者】
【氏名】吉田 寛恵
(72)【発明者】
【氏名】望月 裕介
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA30
4C076AA31
4C076AA36
4C076AA53
4C076CC05
4C076DD26Q
4C076DD38
4C076DD41
4C076EE31
4C076EE32
4C076FF36
4C076FF63
4C076GG12
4C206AA01
4C206AA02
4C206DA23
4C206FA53
4C206KA01
4C206KA12
4C206MA03
4C206MA05
4C206MA54
4C206MA72
4C206NA03
4C206ZA07
4C206ZA08
4C206ZB11
4C206ZC75
(57)【要約】
【課題】ロキソプロフェン又はその塩及びグリシンが配合された固形製剤において、有効成分の含量低下がない、安定な固形製剤を提供すること。
【解決手段】ロキソプロフェン又はその塩、グリシン、及びリン酸二水素カリウムを含有する固形製剤。
【選択図】なし
【解決手段】ロキソプロフェン又はその塩、グリシン、及びリン酸二水素カリウムを含有する固形製剤。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ロキソプロフェン又はその塩、グリシン、及びリン酸二水素カリウムを含有する固形製剤。
【請求項2】
前記ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム２水和物である、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項3】
前記ロキソプロフェン又はその塩、前記グリシン、及び前記リン酸二水素カリウムが均質に混合された混合物を少なくとも一部に含む、請求項１又は２に記載の固形製剤。
【請求項4】
剤形が、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤又は丸剤である、請求項１～３のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項5】
ロキソプロフェン又はその塩と、グリシンと、リン酸二水素カリウムとを含有する錠剤の製造方法であって、
ロキソプロフェン又はその塩と、グリシンと、リン酸二水素カリウムとを均質に混合して混合物を得る工程と、
前記混合物を湿式造粒する工程と、
を含む、錠剤の製造方法。
ロキソプロフェン又はその塩と、グリシンと、リン酸二水素カリウムとを均質に混合して混合物を得る工程と、
前記混合物を湿式造粒する工程と、
を含む、錠剤の製造方法。
【請求項6】
前記混合物を湿式造粒する工程の後に、さらに得られた造粒物を圧縮成型する工程を含む、請求項５に記載の錠剤の製造方法。
【請求項7】
前記造粒物を圧縮成型する工程の後に、さらに得られた錠剤をコーティングする工程を含む、請求項６に記載の錠剤の製造方法。
【請求項8】
ロキソプロフェン又はその塩と、グリシンと、リン酸二水素カリウムとを含有する錠剤の製造方法であって、
ロキソプロフェン又はその塩とグリシンとを別々に造粒する工程であって、ロキソプロフェン又はその塩を含む顆粒とグリシンを含む顆粒とのうち少なくとも一方の顆粒にリン酸二水素カリウムが添加される工程
を含む、錠剤の製造方法。
ロキソプロフェン又はその塩とグリシンとを別々に造粒する工程であって、ロキソプロフェン又はその塩を含む顆粒とグリシンを含む顆粒とのうち少なくとも一方の顆粒にリン酸二水素カリウムが添加される工程
を含む、錠剤の製造方法。
【請求項9】
ロキソプロフェン又はその塩と、グリシンと、リン酸二水素カリウムとを含有する錠剤の製造方法であって、
ロキソプロフェン又はその塩とグリシンとを別々に造粒する工程と、
その後に、後末としてリン酸二水素カリウムを添加する工程と、
を含む、錠剤の製造方法。
ロキソプロフェン又はその塩とグリシンとを別々に造粒する工程と、
その後に、後末としてリン酸二水素カリウムを添加する工程と、
を含む、錠剤の製造方法。
【請求項10】
前記ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム２水和物である、請求項５～９のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。
【請求項11】
リン酸二水素カリウムを含有する、ロキソプロフェン又はその塩及びグリシンを含有する固形製剤におけるロキソプロフェン又はその塩の安定化剤。
【請求項12】
リン酸二水素カリウムを含有する、ロキソプロフェン又はその塩及びグリシンを含有する固形製剤の安定化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、安定性に優れた、ロキソプロフェン又はその塩とグリシンを含有する固形製剤、及びその製造方法に関する。本発明はさらに、ロキソプロフェン又はその塩の安定化剤に関する。
【背景技術】
【0002】
プロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（以下、ＮＳＡＩＤｓと称する）であるロキソプロフェンは、他のＮＳＡＩＤｓと同様なプロスタグランジン生合成の抑制作用による、強い解熱・鎮痛・抗炎症作用を有することが知られている。ロキソプロフェンは経口投与後に胃粘膜刺激作用の弱い未変化体のまま消化管から吸収され、体内で活性体となるプロドラッグであるため、他のＮＳＡＩＤｓと比較して胃粘膜障害は少ないという特徴を有することでも知られている（例えば、非特許文献１）。
【0003】
ロキソプロフェン又はその塩と他の有効成分とを併用して経口投与することで胃粘膜障害を更に抑制する技術として、ロキソプロフェンに特定の糖類（乳糖、蔗糖、マルチトール、果糖、キシリトール又はラクチトール）を含有させる技術（特許文献１）、制酸剤（酸化マグネシウム）を含有させる技術（特許文献２）、抗プラスミン薬のトラネキサム酸を含有させる技術（特許文献３）などが開示されている。
【0004】
また、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物は、吸湿性が高く、安定して製剤化すること、及び、製剤化後の保存安定性に優れた製剤とするのが困難であることが開示されている（特許文献４）。
【0005】
アミノ酸の一種であるグリシンは、混合アミノ酸製剤の成分として用いられるほか、制酸剤として効果を有することが知られており、解熱鎮痛薬にも配合されている。また、矯味剤等の用途で医薬品添加物としても用いられている。
【0006】
ロキソプロフェン又はその塩とグリシンの併用や、ロキソプロフェン又はその塩とグリシンを配合した医薬組成物については、ロキソプロフェン又はその塩を含む第１の層とグリシンを含む第２の層が設けられるように薬剤が別々の層に含まれるように構成された二層の積層錠剤が報告されている（特許文献５）。
【0007】
しかしながら、ロキソプロフェン又はその塩とグリシンが混在した状態で配合された製剤や顆粒剤を製造した場合に、如何なる変化が起こるのかは報告されていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】特許第４５８５２２０号
【特許文献2】特許第６１０６７２７号
【特許文献3】特許第５８３５８６５号
【特許文献4】特許第６２９２７４４号
【特許文献5】特許第６５１７５７５号
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】薬理と治療 Ｖｏｌ．１６ Ｎｏ．２ １９８８ ｐ．６１１－６１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明者らは、ロキソプロフェン又はその塩とグリシンが混在している固形製剤を製造した場合、保存中に経時的にロキソプロフェンの含量低下が発生する問題があることを見出した。したがって、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩とグリシンが配合された固形製剤において、製剤のロキソプロフェンの含量低下が抑制された安定な固形製剤、及びその製造方法を提供することにある。本発明の課題はさらに、ロキソプロフェン又はその塩及びグリシンを含有する固形製剤におけるロキソプロフェン又はその塩の安定化剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、リン酸二水素カリウムを添加することにより、ロキソプロフェン又はその塩、及びグリシンが混在した固形製剤であっても、ロキソプロフェンの含量低下が抑制され、優れた製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0012】
すなわち、本発明の態様は、以下に示す通りである。
（１） ロキソプロフェン又はその塩、グリシン、及びリン酸二水素カリウムを含有する固形製剤。
（２） 前記ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム２水和物である、（１）に記載の固形製剤。
（３） 前記ロキソプロフェン又はその塩、前記グリシン、及び前記リン酸二水素カリウムが均質に混合された混合物を少なくとも一部に含む、（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（４） 剤形が、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤又は丸剤である、（１）～（３）のいずれか一に記載の固形製剤。
（５） ロキソプロフェン又はその塩と、グリシンと、リン酸二水素カリウムとを含有する錠剤の製造方法であって、
ロキソプロフェン又はその塩と、グリシンと、リン酸二水素カリウムとを均質に混合して混合物を得る工程と、
前記混合物を湿式造粒する工程と、
を含む、錠剤の製造方法。
（６） 前記混合物を湿式造粒する工程の後に、さらに得られた造粒物を圧縮成型する工程を含む、（５）に記載の錠剤の製造方法。
（７） 前記造粒物を圧縮成型する工程の後に、さらに得られた錠剤をコーティングする工程を含む、（６）に記載の錠剤の製造方法。
（８） ロキソプロフェン又はその塩と、グリシンと、リン酸二水素カリウムとを含有する錠剤の製造方法であって、
ロキソプロフェン又はその塩とグリシンとを別々に造粒する工程であって、ロキソプロフェン又はその塩を含む顆粒とグリシンを含む顆粒とのうち少なくとも一方の顆粒にリン酸二水素カリウムが添加される工程
を含む、錠剤の製造方法。
（９） ロキソプロフェン又はその塩と、グリシンと、リン酸二水素カリウムとを含有する錠剤の製造方法であって、
ロキソプロフェン又はその塩とグリシンとを別々に造粒する工程と、
その後に、後末としてリン酸二水素カリウムを添加する工程と、
を含む、錠剤の製造方法。
（１０） 前記ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム２水和物である、（５）～（９）のいずれか一に記載の錠剤の製造方法。
（１１） リン酸二水素カリウムを含有する、ロキソプロフェン又はその塩及びグリシンを含有する固形製剤におけるロキソプロフェン又はその塩の安定化剤。
（１２） リン酸二水素カリウムを含有する、ロキソプロフェン又はその塩及びグリシンを含有する固形製剤の安定化剤。
（１） ロキソプロフェン又はその塩、グリシン、及びリン酸二水素カリウムを含有する固形製剤。
（２） 前記ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム２水和物である、（１）に記載の固形製剤。
（３） 前記ロキソプロフェン又はその塩、前記グリシン、及び前記リン酸二水素カリウムが均質に混合された混合物を少なくとも一部に含む、（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（４） 剤形が、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤又は丸剤である、（１）～（３）のいずれか一に記載の固形製剤。
（５） ロキソプロフェン又はその塩と、グリシンと、リン酸二水素カリウムとを含有する錠剤の製造方法であって、
ロキソプロフェン又はその塩と、グリシンと、リン酸二水素カリウムとを均質に混合して混合物を得る工程と、
前記混合物を湿式造粒する工程と、
を含む、錠剤の製造方法。
（６） 前記混合物を湿式造粒する工程の後に、さらに得られた造粒物を圧縮成型する工程を含む、（５）に記載の錠剤の製造方法。
（７） 前記造粒物を圧縮成型する工程の後に、さらに得られた錠剤をコーティングする工程を含む、（６）に記載の錠剤の製造方法。
（８） ロキソプロフェン又はその塩と、グリシンと、リン酸二水素カリウムとを含有する錠剤の製造方法であって、
ロキソプロフェン又はその塩とグリシンとを別々に造粒する工程であって、ロキソプロフェン又はその塩を含む顆粒とグリシンを含む顆粒とのうち少なくとも一方の顆粒にリン酸二水素カリウムが添加される工程
を含む、錠剤の製造方法。
（９） ロキソプロフェン又はその塩と、グリシンと、リン酸二水素カリウムとを含有する錠剤の製造方法であって、
ロキソプロフェン又はその塩とグリシンとを別々に造粒する工程と、
その後に、後末としてリン酸二水素カリウムを添加する工程と、
を含む、錠剤の製造方法。
（１０） 前記ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム２水和物である、（５）～（９）のいずれか一に記載の錠剤の製造方法。
（１１） リン酸二水素カリウムを含有する、ロキソプロフェン又はその塩及びグリシンを含有する固形製剤におけるロキソプロフェン又はその塩の安定化剤。
（１２） リン酸二水素カリウムを含有する、ロキソプロフェン又はその塩及びグリシンを含有する固形製剤の安定化剤。
【発明の効果】
【0013】
本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩とグリシンとを含有する組成物にリン酸二水素カリウムを添加することにより、ロキソプロフェン又はその塩とグリシンとの共存による含量低下などの配合変化を回避した安定な固形製剤を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本発明の固形製剤は、ロキソプロフェン又はその塩、グリシン、及びリン酸二水素カリウムを含有する。
本発明の「固形製剤」は、第１７改正日本薬局方に記載されている錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤又は丸剤であり、好適には、顆粒剤又は錠剤である。最も好ましいのは錠剤である。また、顆粒剤において、第１７改正日本薬局方に従い製剤の粒度の試験法を行うとき、１８号（８５０μｍ）ふるいを全量通過し、３０号（５００μｍ）ふるいに残留するものは全量の１０％以下のものを細粒剤と称することがある。
本発明の「固形製剤」は、第１７改正日本薬局方に記載されている錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤又は丸剤であり、好適には、顆粒剤又は錠剤である。最も好ましいのは錠剤である。また、顆粒剤において、第１７改正日本薬局方に従い製剤の粒度の試験法を行うとき、１８号（８５０μｍ）ふるいを全量通過し、３０号（５００μｍ）ふるいに残留するものは全量の１０％以下のものを細粒剤と称することがある。
【0015】
また、本発明の顆粒剤又は錠剤の態様として、水溶性の高分子などで製剤をコーティングしたものも好適である。すなわち、フィルムコーティング顆粒、フィルムコーティング錠等が挙げられる。また、本発明の固形製剤は、糖衣コーティングしてもよい。
【0016】
さらに、本発明の固形製剤が錠剤の場合、本明細書で主に示しているような単層錠の他に、組成の異なる粉末又は顆粒を２層又は３層以上に積み重ねて圧縮成型した多層錠とすることもできる。なお、本発明においては、錠剤を多層錠とした際には、ロキソプロフェン又はその塩、グリシン、及びリン酸二水素カリウムは同じ層に入っている。
【0017】
本発明に用いられる「ロキソプロフェン又はその塩」とは、ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩であり、例えば、ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩が挙げられる。また、ロキソプロフェン又はその塩は、大気中に放置したり又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明では、そのような各種の水和物も包含する。ロキソプロフェン又はその塩として、好適にはロキソプロフェンナトリウム又はその水和物が挙げられ、さらに好適には、ロキソプロフェンナトリウム２水和物を挙げることができる。ロキソプロフェンナトリウム２水和物は、第１７改正日本薬局方に「ロキソプロフェンナトリウム水和物」として収載されている。
本発明の固形製剤中に含まれるロキソプロフェン又はその塩の含有量としては、特に制限はされないが、成人１投与単位（１回投与量）あたりの錠剤に含まれる成分の量として、無水物換算量として好ましくは１０～１８０ｍｇ、より好ましくは３０～１２０ｍｇ、さらに好ましくは６０～９０ｍｇであり、投与回数については、服用する際は、１日１～３回（１日３回まで）である。
本発明の固形製剤中に含まれるロキソプロフェン又はその塩の含有量としては、特に制限はされないが、成人１投与単位（１回投与量）あたりの錠剤に含まれる成分の量として、無水物換算量として好ましくは１０～１８０ｍｇ、より好ましくは３０～１２０ｍｇ、さらに好ましくは６０～９０ｍｇであり、投与回数については、服用する際は、１日１～３回（１日３回まで）である。
【0018】
本発明に用いられる「グリシン」は、第１７改正日本薬局方に収載されており、市販品を容易に入手可能である。市販品のグリシンは、適宜粉砕して使用してもよい。例えば、グリシン（有機合成薬品工業株式会社）、グリシン「製造専用」（富士フイルム和光純薬株式会社）、グリシン（味の素ヘルシーサプライ株式会社）、グリシン（結晶）（メルク株式会社）、グリシン（顆粒）（メルク株式会社）等が挙げられる。
本発明の固形製剤中に含まれるグリシンの含有量としては、特に制限はされないが、成人１投与単位（１回投与量）あたりの錠剤に含まれる成分の量として、好ましくは５～１３９０ｍｇ、より好ましくは６０～９００ｍｇ、さらに好ましくは６０～２００ｍｇであり、投与回数は１日１～３回である。
本発明の固形製剤中に含まれるグリシンの含有量としては、特に制限はされないが、成人１投与単位（１回投与量）あたりの錠剤に含まれる成分の量として、好ましくは５～１３９０ｍｇ、より好ましくは６０～９００ｍｇ、さらに好ましくは６０～２００ｍｇであり、投与回数は１日１～３回である。
【0019】
本発明に用いられる「リン酸二水素カリウム」は、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されており、市販品を容易に入手可能である。市販品のリン酸二水素カリウムは、適宜粉砕して使用してもよい。例えば、リン酸二カリウム（太平化学産業株式会社）、リン酸二水素カリウム「製造専用」（富士フイルム和光純薬株式会社）、リン酸二水素カリウム（関東化学株式会社）等が挙げられる。
【0020】
本発明の固形製剤中に含まれるリン酸二水素カリウムの含有量としては、特に制限はされないが、リン酸二水素カリウムによるロキソプロフェンの安定化効果を考慮して、成人１投与単位（１回投与量）あたりの錠剤に含まれる成分の量として、好ましくは０．５～７２ｍｇであり、より好ましくは９～７２ｍｇであり、２５～７２ｍｇであってもよく、投与回数は１日１～３回である。例えば、リン酸二水素カリウムの含有量としては、成人１投与単位（１回投与量）あたりの錠剤に含まれる成分の量として、９～７２ｍｇであれば、リン酸二水素カリウムによるロキソプロフェンの安定化効果が良好に得られる。
【0021】
本発明においては、リン酸二水素カリウムは、ロキソプロフェン又はその塩及びグリシンを含有する固形製剤におけるロキソプロフェン又はその塩の安定化剤として使用される。ロキソプロフェン又はその塩の安定化剤とは、ロキソプロフェン又はその塩及びグリシンを含有する固形製剤を長期保存した際におけるロキソプロフェン又はその塩の含量の低下を抑制する作用を有する剤のことを意味する。
【0022】
なお、本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩、グリシン、及びリン酸二水素カリウムが均質に混合された混合物（３成分の均質混合物）を少なくとも一部に含むことが好ましい。
例えば、３成分の均質混合物の少なくとも一部が同一顆粒内に含まれていてもよく、後末に含まれていてもよい。
例えば、３成分の均質混合物の少なくとも一部が同一顆粒内に含まれていてもよく、後末に含まれていてもよい。
【0023】
固形製剤の中に３成分の均質混合物を含むことにより、ロキソプロフェン又はその塩、および、グリシンのいずれも含量低下が抑制された固形製剤を得ることができる。
また、グリシン含量低下を抑制しつつ、ロキソプロフェン又はその塩の含量低下を大きく抑制できることから、３成分の均質混合物が同一顆粒内に含まれていることが好ましい。
また、グリシン含量低下を抑制しつつ、ロキソプロフェン又はその塩の含量低下を大きく抑制できることから、３成分の均質混合物が同一顆粒内に含まれていることが好ましい。
【0024】
また、本発明においては、リン酸二水素カリウムを含有することにより、ロキソプロフェン又はその塩及びグリシンのいずれの含量低下も抑制された固形製剤が得られることから、リン酸二水素カリウムは、ロキソプロフェン又はその塩及びグリシンを含有する固形製剤の安定化剤としても用いることができる。
【0025】
本発明の固形製剤における、ロキソプロフェン又はその塩と、グリシンと、の含有比は、特に限定されないが、ロキソプロフェンナトリウム（無水物として）１質量部に対し、グリシンが０．８～５質量部であってよく、好ましくは、１～５質量部であり、より好ましくは、１～２質量部である。
【0026】
本発明の固形製剤における、ロキソプロフェン又はその塩と、リン酸二水素カリウムと、の含有比は、特に限定されないが、ロキソプロフェンナトリウム（無水物として）１質量部に対し、リン酸二水素カリウムが、０．００１～０．６質量部であってよく、好ましくは０．００１～０．４質量部であり、より好ましくは、０．０１～０．３５質量部であり、特に好ましくは、０．１～０．３５質量部である。本発明において、例えば、ロキソプロフェンナトリウム（無水物として）１質量部に対し、リン酸二水素カリウムが０．１質量部以上含まれていれば、より優れたロキソプロフェン又はその塩の含量低下抑制効果が得られる。
【0027】
本発明の第一実施形態に係る固形製剤の製造方法としては、ロキソプロフェン又はその塩、グリシン、及びリン酸二水素カリウムが均質に混合する工程が含まれていれば、特に制限はない。
ここで、「均質に混合する」とは、ロキソプロフェン又はその塩、グリシン、リン酸二水素カリウムを、通常使用される混合機、例えば攪拌型混合機や流動層造粒乾燥機などにより混合・混和すればよい。
ここで、「均質に混合する」とは、ロキソプロフェン又はその塩、グリシン、リン酸二水素カリウムを、通常使用される混合機、例えば攪拌型混合機や流動層造粒乾燥機などにより混合・混和すればよい。
【0028】
なお、本発明の第一実施形態に係る固形製剤において、顆粒分けを行なう場合には、例えば、ロキソプロフェン又はその塩、グリシン、及びリン酸二水素カリウムの３成分（例えば、３成分の均質混合物）を顆粒（第一顆粒）内に配置し、ロキソプロフェン又はその塩、グリシン、及びリン酸二水素カリウムの３成分のうち１成分だけ、配合量の一部分を別顆粒（第二顆粒）内に配置することが好ましい。
【0029】
また、本発明の第一実施形態に係る固形製剤において、顆粒外への成分の添加を行なう場合には、例えば、ロキソプロフェン又はその塩、グリシン、及びリン酸二水素カリウムの３成分（例えば、３成分の均質混合物）を顆粒内に配置し、ロキソプロフェン又はその塩、グリシン、及びリン酸二水素カリウムの３成分のうち１成分だけ、配合量の一部分を顆粒外に配置することが好ましい。
【0030】
このように、本発明の第一実施形態においては、固形製剤における顆粒分け、顆粒外への成分の添加を行なう場合にも、ロキソプロフェン又はその塩、グリシン、及びリン酸二水素カリウムの３成分が均質に混合する工程（３成分の均質混合物）が含まれていることが好ましい。
【0031】
また、本発明に用いられる「混合」、「混和」とは、「混合」は２種以上の成分を、例えば製剤的に通常使用される混合機、例えば攪拌型混合機や流動層造粒乾燥機を用いた「混合」を意味し、「混和」とは２種以上の成分を均質に混合した状態で、元の成分が識別できない状態を意味する。
【0032】
さらに、本発明の第一実施形態に係る固形製剤の製造方法としては、例えば、ロキソプロフェン又はその塩、グリシン、及びリン酸二水素カリウムを含む組成物を造粒するのが好ましい。かかる造粒としては、乾式造粒や湿式造粒を挙げることができるが、本発明においては、湿式造粒が好ましい。本発明の固形製剤を製造する際の湿式造粒としては、攪拌造粒、噴霧造粒、転動造粒、流動層造粒、押し出し造粒等の通常に医薬品等の分野で使用されている湿式造粒法であれば、特に限定されない。
例えば、本発明の第一実施形態に係る固形製剤の製造方法は、ロキソプロフェン又はその塩と、グリシンと、リン酸二水素カリウムとを均質に混合して混合物を得る工程と、前記混合物を湿式造粒する工程と、を含んでいてよい。
例えば、本発明の第一実施形態に係る固形製剤の製造方法は、ロキソプロフェン又はその塩と、グリシンと、リン酸二水素カリウムとを均質に混合して混合物を得る工程と、前記混合物を湿式造粒する工程と、を含んでいてよい。
【0033】
また、本発明の第二実施形態に係る固形製剤の製造方法においては、例えば、ロキソプロフェン又はその塩とグリシンとを別々に造粒し、その造粒の際に、ロキソプロフェン又はその塩を含む顆粒とグリシンを含む顆粒とのうち少なくとも一方の顆粒にリン酸二水素カリウムが配合されている態様としてもよい。
なお、第二実施形態においては、上記態様のように製造方法を変更したほかは、第一実施形態と同様の手法により、固形製剤を製造することできる。
なお、第二実施形態においては、上記態様のように製造方法を変更したほかは、第一実施形態と同様の手法により、固形製剤を製造することできる。
【0034】
また、本発明の第三実施形態に係る固形製剤の製造方法においては、例えば、ロキソプロフェン又はその塩とグリシンとを別々に造粒し、後末にリン酸二水素カリウムを添加する態様としてもよい。
なお、第三実施形態においては、上記態様のように製造方法を変更したほかは、第一実施形態と同様の手法により、固形製剤を製造することができる。
なお、第三実施形態においては、上記態様のように製造方法を変更したほかは、第一実施形態と同様の手法により、固形製剤を製造することができる。
【0035】
上記第二実施形態のように、例えば、ロキソプロフェン又はその塩の顆粒とグリシンの顆粒との顆粒分けを行なうとともに少なくとも一方の顆粒にリン酸二水素カリウムを配合することや、上記第三実施形態のように、例えば、ロキソプロフェン又はその塩の顆粒とグリシンの顆粒との顆粒分けを行なうとともにリン酸二水素カリウムを後末に添加することによっても製剤の配合変化を抑えることができる。
【0036】
さらに本発明においては、前記造粒によって得られた造粒物を圧縮成型し、錠剤とするのが好ましい。
例えば、前記混合物を湿式造粒する工程の後に、さらに得られた造粒物を圧縮成型する工程を含んでいてもよい。
また、造粒物を圧縮成型する工程の後に、さらに得られた錠剤（素錠）をコーティングする工程を含んでいてもよい。
例えば、前記混合物を湿式造粒する工程の後に、さらに得られた造粒物を圧縮成型する工程を含んでいてもよい。
また、造粒物を圧縮成型する工程の後に、さらに得られた錠剤（素錠）をコーティングする工程を含んでいてもよい。
【0037】
本発明の固形製剤を調製する際には、必要により他の薬効成分を配合し、さらに必要に応じて前記に挙げられたリン酸二水素カリウム以外の製剤添加剤を添加してもよい。本発明の固形製剤の製剤化に使用される製剤添加剤としては、薬学的に許容される担体、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、発泡剤、防湿剤、界面活性剤、安定化剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、香料、芳香剤、着色剤、基材、コーティング剤、糖衣剤、可塑剤、分散剤、及び消泡剤等が挙げられ、従来公知の固形製剤に使用しうる製剤添加剤を上記の目的で使用し得る。
【0038】
賦形剤としては、例えば、アメ粉、アラビアゴム、アラビアゴム末、カカオ脂、カラメル、カルボキシメチルスターチナトリウム、含水二酸化ケイ素、無水無晶形酸化ケイ素、キシリトール、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カルシウム水和物、リン酸二水素ナトリウム水和物、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、結晶セルロース（微粒子）、結晶セルロース（粒）、粉末セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、コムギデンプン、米粉、コメデンプン、重質無水ケイ酸、精製白糖、精製白糖球状顆粒、ゼラチン、Ｄ－ソルビトール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 、デキストリン、トウモロコシデンプン、トウモロコシデンプン造粒物、トレハロース、二酸化ケイ素、乳糖水和物、乳糖造粒物、白糖、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン、粉糖、粉末飴、粉末還元麦芽糖水アメ、粉末セルロース、ペクチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マルチトール、Ｄ－マンニトール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、エリスリトール、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。
【0039】
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、アラビアゴム末、寒梅粉、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコール（完全けん化物）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸ブチル・メタクリル酸メチルコポリマー、メチルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等から選ばれる１種又は２種以上の成分を配合することができる。
【0040】
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン、等を挙げることができる。
【0041】
崩壊補助剤としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００等を挙げることができる。
【0042】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウム等を挙げることができる。
【0043】
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム造粒物等から選ばれる１種又は２種以上の成分を配合することができる。
【0044】
光沢化剤としては、例えば、カルナウバロウ、サラシミツロウ、精製セラック、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール６０００ＮＦ、ミツロウ等から選ばれる１種又は２種以上の成分を配合することができる。
【0045】
発泡剤としては、例えば、乾燥炭酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、無水クエン酸等から選ばれる１種又は２種以上の成分を配合することができる。
【0046】
防湿剤としては、例えば、エチルセルロース、オリブ油、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、精製セラック、精製白糖、タルク、中性無水硫酸ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等から選ばれる１種又は２種以上の成分を配合することができる。
【0047】
界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、マクロゴール４００、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ラウリル流酸ナトリウム等から選ばれる１種又は２種以上の成分を配合することができる。
【0048】
安定化剤としては、例えば、アジピン酸、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、ＤＬ－アラニン、Ｌ－アラニン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アルギニン塩酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸四ナトリウム四水塩、塩化亜鉛、塩化アンモニウム、塩化カルシウム水和物、塩化セチルピリジニウム、塩化第二鉄、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸システイン、Ｌ－塩酸ヒスチジン、カカオ脂、カルボキシビニルポリマー、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、乾燥炭酸ナトリウム、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、グルコン酸カルシウム水和物、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、Ｌ－グルタミン酸カリウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸Ｌ－リジン、軽質無水ケイ酸、結晶リン酸二水素ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、酸化亜鉛、Ｌ－シスチン、Ｌ－システイン、酒石酸、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、精製ゼラチン、精製大豆レシチン、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、ソルビタン脂肪酸エステル、タウリン、タルク、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、炭酸マグネシウム、天然ビタミンＥ、トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、乳糖、濃グリセリン、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレンヤシ油脂脂肪グリセリル（７Ｅ．Ｏ．）、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、ｌ－メントール、モノステアリン酸グリセリン、薬用炭、硫酸マグネシウム水和物、ＤＬ－リンゴ酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カルシウム水和物、Ｌ－ロイシン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等から選ばれる１種又は２種以上の成分を配合することができる。
【0049】
乳化剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、水素添加大豆リン脂質等を挙げることができる。
【0050】
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、Ｌ－アスコルビン酸ステアリン酸エステル、クエン酸水和物、大豆レシチン、天然ビタミンＥ、天然ビタミンＥ、トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、パルミチン酸アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等を挙げることができる。
【0051】
充填剤としては、例えば、ＲＳＳ Ｎｏ．１生ゴム、アクリル酸デンプン１０００、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化ケイ素、リン酸一水素カルシウム等を挙げることができる。
【0052】
保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、フェノキシエタノール等を挙げることができる。
【0053】
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、アマチャ、アマチャ末、還元麦芽糖水アメ、カンゾウ、カンゾウエキス、カンゾウ末、キシリトール、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、スクラロース、ステビアエキス、ステビア抽出精製物、精製白糖、果糖、白糖、マルチトール、Ｄ－マンニトール、エリスリトール等から選ばれる１種又は２種以上の成分を配合することができる。
【0054】
矯味剤としては、例えば、塩化ナトリウム、オウバク末、オウヒエキス、オウレン、オウレン末、オレンジ、オレンジ油、カカオ末、果糖、カラメル、カンゾウ、カンゾウエキス、カンゾウ末、キシリトール、クエン酸カルシウム、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、グレープフルーツエキス、黒砂糖、ケイヒ末、ケイヒ油、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、サンショウ末、酒石酸、Ｄ－酒石酸、酒石酸水素カリウム、ＤＬ－酒石酸ナトリウム、ショウキョウ末、スクラロース、ステビアエキス、ステビア抽出精製物、センブリ、Ｄ－ソルビトール、タンニン酸、チョウジ油、チンピチンキ、トウガラシ、トウガラシ末、トウヒ末、トレハロース水和物、ニガキ末、梅肉エキス、フラクトオリゴ糖、粉糖、ペパーミントパウダー、Ｄ－マンニトール、ｄｌ－メントール、ｌ－メントール、メントールパウダー、リュウノウ、リュウノウ末、緑茶末、ＤＬ－リンゴ酸、ＤＬ－リンゴ酸ナトリウム、レモン油、ローズ油等から選ばれる１種又は２種以上の成分を配合することができる。
【0055】
清涼化剤としては、例えば、ウイキョウ油、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、ケイヒ油、ハッカ水、ハッカ油、ｌ－メントール等を挙げることができる。
【0056】
香料としては、例えば、オレンジフレーバー、ガラナエキス、スイートオレンジ、ストロベリー、黒糖フレーバー、ストロベリーフレーバー、チェリーフレーバー、バナナパウダーフレーバー、ピーチエッセンス、フルーツエッセンス、ペパーミント、メロンパウダーフレーバー、ｌ－メントール、ハッカ油等から選ばれる１種又は２種以上の成分を配合することができる。
【0057】
芳香剤としては、例えば、ウイキョウ末、ウイキョウ油、エチルバニリン、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、ケイヒ末、ケイヒ油、ショウキョウ油、ジンコウ末、スペアミント油、チョウジ油、テレビン油、トウガラシ末、パイナップル粉末香料５１３５７、パイナップル粉末香料５９４９２、ハッカ水、ハッカ油、バニラ粉末香料５４２８６、バニリン、ベルガモット油、ｄ－ボルネオール、ｄｌ－ボルネオール、ｄｌ－メントール、ｌ－メントール、ユーカリ油、ローズ水、ローズ油等を挙げることができる。
【0058】
着色剤としては、例えば、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、オレンジエッセンス、褐色酸化鉄、カーボンブラック、カラメル、β－カロテン、カンゾウエキス、金箔、黒酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、ジズアゾイエロー、食用青色１号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、三二酸化鉄・グリセリン懸濁液、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィル、フェノールレッド、マラカイトグリーン、メチレンブルー、薬用炭、リボフラビン、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、緑茶末、ローズ油等から選ばれる１種又は２種以上の成分を配合することができる。
【0059】
基剤としては、アラビアゴム末、アルファー化デンプン、エチルセルロース、カカオ脂、カルナウバロウ、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、カルメロースナトリウム、還元麦芽糖水アメ、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カンテン、カンテン末、キサンタンガム、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸マグネシウムナトリウム、酸化チタン、酒石酸、ショ糖脂肪酸エステル、シリコン油、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、Ｄ－ソルビトール、タルク、炭酸カルシウム、トウモロコシデンプン、乳酸、乳酸エチル、乳酸カルシウム水和物、乳酸・グリコール酸共重合体、濃グリセリン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ペクチン、ポビドン、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、マイクロクリスタリンワックス、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール６０００ＮＦ、マクロゴール２００００、Ｄ－マンニトール、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸バチル、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ラウリル流酸ナトリウム、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等から選ばれる１種又は２種以上の成分を配合することができる。
【0060】
コーティング剤としては、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アラビアゴム、アラビアゴム末、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液、カルナウバロウ、カルボキシビニルポリマー、金箔、銀箔、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、酸化チタン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、精製ゼラチン、精製セラック、ゼラチン、Ｄ－ソルビトール、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、中金箔、沈降炭酸カルシウム、濃グリセリン、白色セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０・酸化チタン・マクロゴール４００混合物、ヒプロメロース、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０混合物、プルラン、ポリソルベート８０、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポビドン、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール６０００ＮＦ、マクロゴール２００００、マクロゴール３５０００、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルアクリレート・メタアクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマー、メチルセルロース、２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、硫酸カルシウム、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等を挙げることができる。
【0061】
糖衣剤としては、例えば、アラビアゴム、アラビアゴム末、エチルセルロース、カルナウバロウ、カルメロースナトリウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル４０、精製ゼラチン、精製セラック、精製白糖、ゼラチン、セラック、タルク、沈降炭酸カルシウム、白色セラック、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール６０００ＮＦ、リン酸水素カルシウム水和物、リン酸二水素カルシウム水和物、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等から選ばれる１種又は２種以上の成分を配合することができる。
【0062】
可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、Ｄ－ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、濃グリセリン、ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリソルベート８０、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール６０００ＮＦ、モノステアリン酸グリセリン、リノール酸イソプロピル、流動パラフィン等から選ばれる１種又は２種以上の成分を配合することができる。
【0063】
分散剤としては、アミノアルキルメタクリレートポリマーＲＳ、アラビアゴム、アラビアゴム末、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、カンテン末、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウム、軽質酸化アルミニウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、酸化チタン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、Ｄ－ソルビトール、大豆レシチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 、デキストリン、トウモロコシデンプン、乳糖水和物、濃グリセリン、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、マイクロクリスタリンワックス、マクロゴール３００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール６０００ＮＦ、無水クエン酸ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、モノオレイン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム等から選ばれる１種又は２種以上の成分を配合することができる。
【0064】
消泡剤としては、エタノール、グリセリン脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン（内服用）、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、ショ糖脂肪酸エステル、シリコン消泡剤、シリコン油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０等から選ばれる１種又は２種以上の成分を配合することができる。
【0065】
これら添加物は、上記に挙げたものに限定されるものではなく、また、これらのうち１種を用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【0066】
本発明の固形製剤は、好適には発熱、痛み、炎症を抑制する目的で使用することができる。有効成分であるロキソプロフェン又はその塩は、解熱鎮痛抗炎症作用を有していることから、鎮痛剤及び解熱剤として、特に、頭痛、月経痛（生理痛）、歯痛、抜歯後疼痛、咽喉痛、腰痛、関節痛、筋肉痛、肩こり痛、耳痛、打撲痛、骨折痛、ねんざ痛、外傷痛等の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱に好適に使用され、又、感冒治療剤として、かぜの諸症状（鼻水、鼻づまり、せき、たん、のどの痛み、発熱、悪寒、頭痛、くしゃみ、関節の痛み、筋肉の痛み）の緩和を目的として好適に使用することができる。
【0067】
本発明の固形製剤の包装形態は、特に限定されないが、本発明の固形製剤を、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、スティック包装、瓶包装等により一旦包装して気密保存してもよい。さらにそれらをピロー包装してもよく、それらを箱等に格納してもよい。
ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、スティック包装、ピロー包装に用いられる材料としては、特に限定されず、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ポリエチレンフィルム等の樹脂フィルムやこれら樹脂フィルムにアルミニウム箔を付着させたものを用いることができる。
ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、スティック包装、ピロー包装に用いられる材料としては、特に限定されず、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ポリエチレンフィルム等の樹脂フィルムやこれら樹脂フィルムにアルミニウム箔を付着させたものを用いることができる。
【実施例0068】
本発明をより詳細に説明するため、以下に実施例及び比較例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0069】
試験例１：物理混和物の保存安定性試験
【0070】
１．物理混和物の製造
（参考例１）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）を篩（３０号）にて篩過した。
（参考例１）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）を篩（３０号）にて篩過した。
【0071】
（比較例１）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２２．６８ｇ及びグリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）２０．００ｇを、ポリ袋にて混合した後、混合末を篩（３０号）にて篩過し、その後再びポリ袋にて混合し物理混和物を得た。
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２２．６８ｇ及びグリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）２０．００ｇを、ポリ袋にて混合した後、混合末を篩（３０号）にて篩過し、その後再びポリ袋にて混合し物理混和物を得た。
【0072】
（実施例１）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２２．６８ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）２０．００ｇ、及び乳鉢粉砕したリン酸二水素カリウム（太平化学産業株式会社製）１０．００ｇを、ポリ袋にて混合した後、混合末を篩（３０号）にて篩過し、その後再びポリ袋にて混合し物理混和物を得た。
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２２．６８ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）２０．００ｇ、及び乳鉢粉砕したリン酸二水素カリウム（太平化学産業株式会社製）１０．００ｇを、ポリ袋にて混合した後、混合末を篩（３０号）にて篩過し、その後再びポリ袋にて混合し物理混和物を得た。
【0073】
（比較例２）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２２．６８ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）２０．００ｇ、及び乳鉢粉砕したリン酸二水素ナトリウム（太平化学産業株式会社製）１０．００ｇを、ポリ袋にて混合した。
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２２．６８ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）２０．００ｇ、及び乳鉢粉砕したリン酸二水素ナトリウム（太平化学産業株式会社製）１０．００ｇを、ポリ袋にて混合した。
【0074】
（比較例３）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２２．６８ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）２０．００ｇ、及び乳鉢粉砕したクエン酸水和物（富士フイルム和光純薬株式会社製）１０．００ｇを、ポリ袋にて混合した。
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２２．６８ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）２０．００ｇ、及び乳鉢粉砕したクエン酸水和物（富士フイルム和光純薬株式会社製）１０．００ｇを、ポリ袋にて混合した。
【0075】
（比較例４）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２２．６８ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）２０．００ｇ、及びアスコルビン酸（ＤＳＭニュートリションジャパン株式会社）１０．００ｇを、ポリ袋にて混合した。
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２２．６８ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）２０．００ｇ、及びアスコルビン酸（ＤＳＭニュートリションジャパン株式会社）１０．００ｇを、ポリ袋にて混合した。
【0076】
２．試験方法
参考例１、比較例１、及び実施例１の物理混和物をガラス瓶（３ｋ規格瓶）に充填し、４０℃７５％ＲＨ開放の条件で３ヶ月放置した。保管後にＨＰＬＣ法によりロキソプロフェンナトリウム含量を測定し、保管前からの残存率を算出した。
参考例１、比較例１、及び実施例１の物理混和物をガラス瓶（３ｋ規格瓶）に充填し、４０℃７５％ＲＨ開放の条件で３ヶ月放置した。保管後にＨＰＬＣ法によりロキソプロフェンナトリウム含量を測定し、保管前からの残存率を算出した。
【0077】
３．試験結果
比較例２～４については混合工程中に直ちに湿潤固化が発生したため均質な混合ができず、物理混和物を得ることができなかった。
参考例１、比較例１、及び実施例１のロキソプロフェンナトリウム残存率は表１に示すようになった。参考例１、比較例１の結果が示すように、ロキソプロフェンナトリウムは単体では安定であるが、ロキソプロフェンナトリウム２水和物及びグリシンの物理混和物においては、ロキソプロフェンナトリウムの顕著な含量低下が認められた。
一方、ロキソプロフェンナトリウム２水和物及びグリシンの物理混和物において観察されたロキソプロフェンナトリウムの含量低下は実施例１の結果が示すように、リン酸二水素カリウムの添加により抑制されることがわかった。
比較例２～４については混合工程中に直ちに湿潤固化が発生したため均質な混合ができず、物理混和物を得ることができなかった。
参考例１、比較例１、及び実施例１のロキソプロフェンナトリウム残存率は表１に示すようになった。参考例１、比較例１の結果が示すように、ロキソプロフェンナトリウムは単体では安定であるが、ロキソプロフェンナトリウム２水和物及びグリシンの物理混和物においては、ロキソプロフェンナトリウムの顕著な含量低下が認められた。
一方、ロキソプロフェンナトリウム２水和物及びグリシンの物理混和物において観察されたロキソプロフェンナトリウムの含量低下は実施例１の結果が示すように、リン酸二水素カリウムの添加により抑制されることがわかった。
【0078】
【表1】
【0079】
試験例２：錠剤の保存安定性試験
【0080】
１．錠剤の製造
（参考例２）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）１６３．４ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）２３４．３ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）６４．００ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒２８５．０ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１２．００ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．００ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
（参考例２）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）１６３．４ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）２３４．３ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）６４．００ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒２８５．０ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１２．００ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．００ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【0081】
（比較例５）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）１６３．４ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）１４４．０ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）９０．３２ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）６４．００ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒２８５．０ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１２．００ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．００ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）１６３．４ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）１４４．０ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）９０．３２ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）６４．００ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒２８５．０ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１２．００ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．００ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【0082】
（比較例６）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）１６３．４ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）１４４．０ｇ、軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学株式会社、サイリシア３２０）１３．６８ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）７６．６４ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）６４．００ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒２８５．０ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１２．００ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．００ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）１６３．４ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）１４４．０ｇ、軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学株式会社、サイリシア３２０）１３．６８ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）７６．６４ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）６４．００ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒２８５．０ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１２．００ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．００ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【0083】
（実施例２）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）１６３．４ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）１４４．０ｇ、リン酸二水素カリウム（太平化学産業株式会社製）２２．８０ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）６７．５２ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）６４．００ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒２８５．０ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１２．００ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．００ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）１６３．４ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）１４４．０ｇ、リン酸二水素カリウム（太平化学産業株式会社製）２２．８０ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）６７．５２ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）６４．００ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒２８５．０ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１２．００ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．００ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【0084】
（実施例３）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）１６３．４ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）１４４．０ｇ、リン酸二水素カリウム（太平化学産業株式会社製）２２．８０ｇ、軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学株式会社、サイリシア３２０）１３．６８ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）５３．８４ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）６４．００ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒２８５．０ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１２．００ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．００ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）１６３．４ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）１４４．０ｇ、リン酸二水素カリウム（太平化学産業株式会社製）２２．８０ｇ、軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学株式会社、サイリシア３２０）１３．６８ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）５３．８４ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）６４．００ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒２８５．０ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１２．００ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．００ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【0085】
（実施例４）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２１５．１ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）１８９．５ｇ、リン酸二水素カリウム（太平化学産業株式会社製）１０．５ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）１０８．４ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）８４．２ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒３３１．５ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．５ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２１５．１ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）１８９．５ｇ、リン酸二水素カリウム（太平化学産業株式会社製）１０．５ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）１０８．４ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）８４．２ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒３３１．５ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．５ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【0086】
（実施例５）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２１５．１ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）１８９．５ｇ、リン酸二水素カリウム（太平化学産業株式会社製）６１．１ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）５７．９ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）８４．２ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒３３１．５ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．５ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２１５．１ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）１８９．５ｇ、リン酸二水素カリウム（太平化学産業株式会社製）６１．１ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）５７．９ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）８４．２ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒３３１．５ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．５ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【0087】
（比較例７）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２１５．１ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）１８９．５ｇ、リン酸一水素カルシウム（Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍ社製、ＤＩＣＡＦＯＳ Ａ１５０）３０．５ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）８８．４ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）８４．２ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒３３１．５ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．５ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２１５．１ｇ、グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）１８９．５ｇ、リン酸一水素カルシウム（Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍ社製、ＤＩＣＡＦＯＳ Ａ１５０）３０．５ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）８８．４ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）８４．２ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒３３１．５ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．５ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【0088】
（実施例６）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２５５．４ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）２６７．８ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）８９．５ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒（Ａ）を調製した。グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）２２５．０ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）２６７．８ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）８９．５ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒（Ｂ）を調製した。造粒顆粒（Ａ）１６０．９ｇ、造粒顆粒（Ｂ）１６０．９ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１４．８ｇ、リン酸二水素カリウム（太平化学産業株式会社製）１０．１ｇ、及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．４ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２５５．４ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）２６７．８ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）８９．５ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒（Ａ）を調製した。グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）２２５．０ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）２６７．８ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）８９．５ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒（Ｂ）を調製した。造粒顆粒（Ａ）１６０．９ｇ、造粒顆粒（Ｂ）１６０．９ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１４．８ｇ、リン酸二水素カリウム（太平化学産業株式会社製）１０．１ｇ、及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．４ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【0089】
（比較例８）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２５５．４ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）２６７．８
ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）８９．５ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒（Ａ）を調製した。グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）２２５．０ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）２６７．８ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）８９．５ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒（Ｂ）を調製した。造粒顆粒（Ａ）１６０．９ｇ、造粒顆粒（Ｂ）１６０．９ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１４．８ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ３０１）１０．１ｇ、及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．４ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（ＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＩＮＣ．製）２５５．４ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）２６７．８
ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）８９．５ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒（Ａ）を調製した。グリシン（富士フイルム和光純薬株式会社製）２２５．０ｇ、Ｄ－マンニトール（物産フードサイエンス株式会社）２６７．８ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ１０１）８９．５ｇを投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を噴霧して造粒顆粒（Ｂ）を調製した。造粒顆粒（Ａ）１６０．９ｇ、造粒顆粒（Ｂ）１６０．９ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＵＳＡ Ｉｎｃ．製、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１４．８ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ３０１）１０．１ｇ、及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、ステアリン酸マグネシウム（植物性））３．４ｇを添加し混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【0090】
２．試験方法
参考例２、比較例５～８、及び実施例２～６の錠剤をガラス瓶（３ｋ規格瓶）に充填し、４０℃７５％ＲＨ開放の条件で６ヶ月放置した。
保管後にＨＰＬＣ法によりロキソプロフェンナトリウム含量を測定し、保管前からの残存率を算出した。
また、比較例５、比較例６、実施例２、及び実施例３においては、同様に、保管後の試料についてＨＰＬＣ法によりグリシン含量を測定し、保管前からの残存率を算出した。
参考例２、比較例５～８、及び実施例２～６の錠剤をガラス瓶（３ｋ規格瓶）に充填し、４０℃７５％ＲＨ開放の条件で６ヶ月放置した。
保管後にＨＰＬＣ法によりロキソプロフェンナトリウム含量を測定し、保管前からの残存率を算出した。
また、比較例５、比較例６、実施例２、及び実施例３においては、同様に、保管後の試料についてＨＰＬＣ法によりグリシン含量を測定し、保管前からの残存率を算出した。
【0091】
３．試験結果
ロキソプロフェンナトリウム残存率は表２～表４に示すような結果が得られた。なお、表２～表４中の「－」は錠剤中に該当する物質を含まないことを意味している。
また、本試験におけるロキソプロフェンナトリウム残存率の指標としては、以下に示す基準で評価した。Ａ～Ｃであれば実用上は問題はない。
Ａ（優）：ロキソプロフェンナトリウム残存率が９５％以上
Ｂ（良）：ロキソプロフェンナトリウム残存率が９０％以上９５％未満
Ｃ（可）：ロキソプロフェンナトリウム残存率が８５％以上９０％未満
Ｄ（不可）：ロキソプロフェンナトリウム残存率が８５％未満
ロキソプロフェンナトリウム残存率は表２～表４に示すような結果が得られた。なお、表２～表４中の「－」は錠剤中に該当する物質を含まないことを意味している。
また、本試験におけるロキソプロフェンナトリウム残存率の指標としては、以下に示す基準で評価した。Ａ～Ｃであれば実用上は問題はない。
Ａ（優）：ロキソプロフェンナトリウム残存率が９５％以上
Ｂ（良）：ロキソプロフェンナトリウム残存率が９０％以上９５％未満
Ｃ（可）：ロキソプロフェンナトリウム残存率が８５％以上９０％未満
Ｄ（不可）：ロキソプロフェンナトリウム残存率が８５％未満
【0092】
【表2】
【0093】
【表3】
【0094】
【表4】
【0095】
表２に示す結果より、ロキソプロフェンナトリウム２水和物とグリシンを均質に混合した場合（実施例２）、吸着剤である軽質無水ケイ酸を混合した場合（比較例６）では効果を示さないが、リン酸二水素カリウムをともに均質に混在させることによりロキソプロフェンナトリウムの著しい含量低下を抑制できることがわかった。また、実施例２に示すように、グリシンの含量は、ロキソプロフェンナトリウムを配合しても安定に保たれていた。すなわち、ロキソプロフェンナトリウム２水和物とグリシンを均質に混合した場合には、グリシンの含量も安定に保ちつつ、ロキソプロフェンナトリウムの著しい含量低下を抑制できることがわかった。
【0096】
表２および表３に示す結果より、ロキソプロフェンナトリウム２水和物とグリシンを均質に混合した場合において、リン酸二水素カリウムを増量し、割合を増やすことにより、ロキソプロフェンの残存率が高く維持されることがわかった（実施例２、４、５）。
また、リン酸含有化合物の一種であるリン酸一水素カルシウムを用いても、ロキソプロフェンの残存率が低下してしまうことがわかった（比較例７）。
また、リン酸含有化合物の一種であるリン酸一水素カルシウムを用いても、ロキソプロフェンの残存率が低下してしまうことがわかった（比較例７）。
【0097】
表４に示す結果より、ロキソプロフェンナトリウムとグリシンとを顆粒分けした場合にも、ロキソプロフェンの残存率が低下してしまうことがわかった（比較例８）。
また、実施例６に示すように、ロキソプロフェンナトリウムとグリシンとを顆粒分けした場合でも、後末にリン酸二水素カリウムを加えると、ロキソプロフェンの残存率の低下を抑制できる傾向にあることがわかった。
また、実施例６に示すように、ロキソプロフェンナトリウムとグリシンとを顆粒分けした場合でも、後末にリン酸二水素カリウムを加えると、ロキソプロフェンの残存率の低下を抑制できる傾向にあることがわかった。
【0098】
以上、本発明の好ましい実施形態および実施例を説明したが、本発明はこれらに限定されることはない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、構成の付加、省略、置換、およびその他の変更が可能である。
【産業上の利用可能性】
【0099】
本発明により、ロキソプロフェン又はその塩とグリシンを含有する固形製剤を、簡便かつ低コストに製造することができる。
本発明の固形製剤は、解熱鎮痛剤として、特に、頭痛、月経痛（生理痛）、歯痛、抜歯後疼痛、咽喉痛、腰痛、関節痛、筋肉痛、肩こり痛、耳痛、打撲痛、骨折痛、ねんざ痛、外傷痛等の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱に好適に用いられ、又、感冒治療剤として、かぜの諸症状（鼻水、鼻づまり、せき、たん、のどの痛み、発熱、悪寒、頭痛、くしゃみ、関節の痛み、筋肉の痛み）の緩和に好適に用いられる。
本発明の固形製剤は、解熱鎮痛剤として、特に、頭痛、月経痛（生理痛）、歯痛、抜歯後疼痛、咽喉痛、腰痛、関節痛、筋肉痛、肩こり痛、耳痛、打撲痛、骨折痛、ねんざ痛、外傷痛等の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱に好適に用いられ、又、感冒治療剤として、かぜの諸症状（鼻水、鼻づまり、せき、たん、のどの痛み、発熱、悪寒、頭痛、くしゃみ、関節の痛み、筋肉の痛み）の緩和に好適に用いられる。