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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022007461
(43)【公開日】2022-01-13
(54)【発明の名称】トルバプタン含有口腔内崩壊錠
(51)【国際特許分類】
   A61K 31/55 20060101AFI20220105BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20220105BHJP
   A61P 9/04 20060101ALI20220105BHJP
   A61P 7/00 20060101ALI20220105BHJP
   A61P 13/12 20060101ALI20220105BHJP
   A61K 9/20 20060101ALI20220105BHJP
   A61K 47/26 20060101ALI20220105BHJP
   A61K 47/38 20060101ALI20220105BHJP
   A61K 47/36 20060101ALI20220105BHJP
   A61K 47/32 20060101ALI20220105BHJP
   A61K 47/12 20060101ALI20220105BHJP
【FI】
A61K31/55
A61P43/00 111
A61P9/04
A61P7/00
A61P13/12
A61K9/20
A61K47/26
A61K47/38
A61K47/36
A61K47/32
A61K47/12
【審査請求】未請求
【請求項の数】8
【出願形態】OL
(21)【出願番号】P 2020110463
(22)【出願日】2020-06-26
(71)【出願人】
【識別番号】000207252
【氏名又は名称】ダイト株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100083301
【弁理士】
【氏名又は名称】草間 攻
(72)【発明者】
【氏名】長田 結佳里
(72)【発明者】
【氏名】辻井 賢
(72)【発明者】
【氏名】豊岡 勝
(72)【発明者】
【氏名】松 優佑
【テーマコード(参考)】
4C076
4C086
【Fターム(参考)】
4C076AA36
4C076BB01
4C076CC11
4C076CC14
4C076CC17
4C076DD38
4C076DD41C
4C076DD67T
4C076EE06
4C076EE16B
4C076EE31
4C076EE38
4C076EE45B
4C076FF04
4C076FF05
4C076FF06
4C076FF09
4C076FF33
4C076FF52
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC32
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA20
4C086ZA36
4C086ZA51
4C086ZA81
(57)【要約】
【課題】 有効成分としてトルバプタンを含有する口腔内崩壊錠であって、製剤からの有効成分であるトルバプタンの溶出遅延が改善された口腔内崩壊錠を提供すること。
【解決手段】 有効成分としてトルバプタン、及び添加剤としてD-マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、スクラロース、ステアリン酸マグネシウム並びに結合剤を含有するトルバブタン含有口腔内崩壊錠において、結合剤としてポリビニルアルコール(部分けん化物)を用いたことを特徴とする口腔内崩壊錠であり、当該結合剤を、製剤全重量を基準として0.8~1.5重量%用いるものである口腔内崩壊錠である。
【選択図】 なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
有効成分としてトルバプタン、及び添加剤として賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含有するトルバプタン含有口腔内崩壊錠において、結合剤としてポリビニルアルコール(部分けん化物)を用いたことを特徴とする口腔内崩壊錠。
【請求項2】
有効成分としてのトルバプタンが製剤全重量を基準として7~20重量%含有する請求項1に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項3】
賦形剤が、D-マンニトール、結晶セルロース及びトウモロコシデンプンである請求項1に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項4】
崩壊剤が、クロスポビドンである請求項1に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項5】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである請求項1に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項6】
さらに甘味剤を含有する請求項1に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項7】
甘味剤が、スクラロースである請求項6に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項8】
添加する添加剤が製剤全重量を基準として、D-マンニトールを65~75重量%、結晶セルロースを10~15重量%、トウモロコシデンプンを2~5重量%、クロスポビドンを3~7重量%、スクラロースを0.1~1重量%、ステアリン酸マグネシウムを0.5~1.5重量%含有し、結合剤としてのポリビニルアルコール(部分けん化物)が0.8~1.5重量%である請求項1に記載の口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、トルバプタンを含有する口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【0002】
下記化学式:
【0003】
【化1】
【0004】
で示されるトルバプタンタンは、心不全や肝硬変における体液貯留及び常染色体優位多発性嚢胞腎の進行抑制のために用いられる選択的競合的バソプレシン受容体拮抗薬であり、臨床的に、鬱血性心不全、肝硬変に伴う体液貯留の改善、常染色体雄性多発性嚢胞腎の進行抑制等に使用されている薬物である(非特許文献1)。
【0005】
ところで、鬱血性心不全、肝硬変の患者には比較的に高齢者が多いこともあり、嚥下障害がある患者も少なくないことから、少量の水、又は水なしで服用することができる口腔内崩壊錠も開発されている。
【0006】
臨床的に使用されているトルバプタン含有口腔内崩壊錠は、例えば、有効成分であるトルバプタンと共に、添加剤としてD-マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース及びトウモロコシデンプンである賦形剤、崩壊剤としてクロスポビドン、甘味剤としてスクラロース、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムと共に、結合剤であるポリビニルアルコール(完全けん化物)が配合されている(非特許文献2)。
【0007】
しかしながら現在臨床的に使用されているトルバプタン含有口腔内崩壊錠は、熱苛酷条件下での保存において早期から製剤から有効成分であるトルバプタンの溶出遅延が生じていることが判明し、臨床的効果を向上させるためには、溶出遅延が改善されたトルバプタン含有口腔内崩壊錠の開発が望まれていた。
【0008】
そのため、特許文献1においては、(a)トルバプタンと、(b)ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも1種の成分と、(c)D-マンニトール及び乳糖からなる群から選択される少なくとも1種の成分と、(d)軽質無水ケイ酸とを含有する口腔内崩壊錠が提案されている。
【0009】
本発明者らも、トルバプタン含有口腔内崩壊錠における有効成分であるトルバプタンの溶出性の改善の検討を鋭意行ったところ、口腔内崩壊錠における配合成分について、結合剤として使用されているポリビニルアルコールについて、従来の口腔内崩壊錠で使用されている完全けん化物としてのポリビニルアルコールに代えて、部分けん化物のポリビニルアルコールを使用したところ、溶出遅延が改善されることを新規に見出し、本発明を完成させるに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】特開2019-019125号公報
【非特許文献】
【0011】
【非特許文献1】サムスカ(登録商標)錠 医薬品インタビューフォーム 2019年11月改訂(第19版)
【非特許文献2】サムスカ(登録商標)OD錠添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
したがって、本発明は有効成分としてトルバプタンを含有する口腔内崩壊錠において、製剤からの有効成分であるトルバプタンの溶出遅延が改善された口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0013】
かかる課題を解決するための本発明は、その基本的態様として、
(1)有効成分としてトルバプタン、及び添加剤として賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含有するトルバプタン含有口腔内崩壊錠において、結合剤としてポリビニルアルコール(部分けん化物)を用いたことを特徴とする口腔内崩壊錠である。
【0014】
より具体的に本発明は、
(2)有効成分としてのトルバプタンが製剤全重量を基準として7~20重量%含有する上記(1)に記載の口腔内崩壊錠;
(3)賦形剤が、D-マンニトール、結晶セルロース及びトウモロコシデンプンである上記(1)に記載の口腔内崩壊錠;
(4)崩壊剤が、クロスポビドンである上記(1)に記載の口腔内崩壊錠;
(5)滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである上記(1)に記載の口腔内崩壊錠;
(6)さらに甘味剤を含有する上記(1)に記載の口腔内崩壊錠;
(7)甘味剤が、スクラロースである上記(6)に記載の口腔内崩壊錠;
である。
【0015】
最も具体的な本発明は、有効成分としてのトルバプタンを製剤全重量を基準として7~20重量%含有し、添加する添加剤が製剤全重量を基準として、D-マンニトールを65~75重量%、結晶セルロースを10~15重量%、トウモロコシデンプンを2~5重量%、クロスポビドンを3~7重量%、スクラロースを0.1~1重量%、ステアリン酸マグネシウムを0.5~1.5重量%含有し、結合剤としてのポリビニルアルコール(部分けん化物)が0.8~1.5重量%である口腔内崩壊錠;
である。
【発明の効果】
【0016】
本発明は、具体的には、トルバプタン含有口腔内崩壊錠において、添加剤であるD-マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン等の賦形剤、崩壊剤としてのクロスポビドンと共に、結合剤として添加するポリビニルアルコールとして従来の口腔内崩壊錠に添加されているポリビニルアルコール(完全けん化物)に代えてポリビニルアルコール(部分けん化物)を配合する点に特徴があるものであって、かかる部分けん化物のポリビニルアルコールを配合することにより、製剤からの有効成分であるトルバプタンの溶出遅延が改善されるものであり、その臨床的効果は著しいものといえる。
【発明を実施するための形態】
【0017】
本発明が提供するトルバプタン含有口腔内崩壊錠において、有効成分としてトルバプタンの含有量は、臨床的に使用されている口腔内崩壊錠(サムスカ(登録商標)OD錠)と同様に、製剤中7.5mg、15mg或いは30mg含有させるのが良い。したがって、これらの有効量を含有するそれぞれの製剤の全重量により異なるが、製剤全重量に対して7~20重量%含有するのが良い。
【0018】
賦形剤として添加されるD-マンニトールにあっては、製剤全重量を基準として65~75重量%、結晶セルロースにあっては10~15重量%、トウモロコシデンプンにあっては2~5重量%程度含有させるのが良い。
また、本発明は口腔内崩壊錠であることから崩壊剤を含有させるのが良く、崩壊剤としてクロスポビドンを3~7重量%程度含有させるのが良い、
【0019】
本発明が提供する口腔内崩壊錠にあっては、特に添加剤として含有させる結合剤として部分けん化物であるポリビニルアルコールを用いるものであるが、当該ポリビニルアルコール(部分けん化物)の配合量は、製剤全重量を基準として0.8~1.5重量%とするのが良い。
【0020】
結合剤としてかかるポリビニルアルコール(部分けん化物)を用いることにより、調製された口腔内崩壊錠から有効成分であるトルバプタンの溶出の改善が図られ、口腔内崩壊錠としての所望の特性が発揮されるのである。
【0021】
本発明が提供する口腔内崩壊錠の調製にあっては、その特性を阻害しない限り、製剤学的に汎用されている種々の添加物を配合することも可能であり、また上記した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤以外に汎用的に使用されている他の賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等を選択し使用することも可能である。
【0022】
本発明が提供する口腔内崩壊錠の調製にあっては、通常の製剤学的に行われている秤量、混合、造粒、乾燥、整粒、打錠等の製造工程を用いて、調製することができる(後記実施例を参照)。
【実施例0023】
以下に、本発明を実施例として、具体的配合例に基づく処方及び製造法を記載することにより、詳細に説明する。
【0024】
実施例1/比較例1
下記表に基づく、トルバプタン15mg含有の口腔内崩壊錠(製剤全重量:170mg)として、実施例1並びに比較例1の錠剤を調製した。
なお、下記実施例はトルバプタン15mg含有錠剤であるが、7.5mg含有錠剤並びに30mg含有錠剤も、同様に調整されることはいうまでもない。
【0025】
【表1】

(注)PVA:ポリビニルアルコール
【0026】
製造方法
以下の工程(作業条件/方法)により調製した。
【0027】
1.各原料を秤量した。
2.ポリビニルアルコール(部分けん化物)を精製水に分散し、約50℃まで昇温させ、溶解したものを結合液とした。
3.流動層造粒乾燥機に造粒部の原料を投入し、結合液を噴霧して造粒、乾燥した。
4.乾燥末をパワーミルへ投入し、破砕した。
5.破砕した整粒末とステアリン酸マグネシウムを混合した。
6.ロータリー打錠機を用い、Φ8.0mm、質量約170mgの錠剤を得た。
【0028】
試験例:保存条件下における錠剤からのトルバプタンの溶出率の検討
上記で調製した実施例1及び比較例1の口腔内崩壊錠をガラス瓶に入れ、密栓して保管用検体とした。
<保管条件>
保管条件は、60℃として、1週間及び2週間保管後、錠剤からのトルバプタンの溶出挙動を確認した。
【0029】
<溶出試験>
日本薬局方溶出試験法第2法に準じ、試験液として溶出試験第2液900mLを用い、保管前後の溶出を測定した。
その結果を下記第2表に示した。
【0030】
【表2】
【0031】
上記表中に示した結果からも明らかなように、結合剤としてポリビニルアルコール(完全けん化物)を使用した口腔内崩壊錠(比較例1の錠剤)よりも、ポリビニルアルコール(部分けん化物)を使用した本発明の口腔内崩壊錠(実施例1の錠剤)のほうが、保存後のトルバプタンの溶出遅延の抑制ができることが示された。
なお、トルバプタン7.5mg並びに30mg含有口腔内崩壊剤にあっても同様の結果であった。
【産業上の利用可能性】
【0032】
以上記載のように、本発明はトルバプタン含有口腔内崩壊錠の調製において、結合剤としてポリビニルアルコール(部分けん化物)を用いることにより、従来の結合剤としてのポリビニルアルコール(完全けん化物)を用いたものに比較してトルバプタンの錠剤からの溶出遅延が改善されており、臨床上極めて有用な口腔内崩壊錠を提供できる点で、産業上の利用性は多大なものである。