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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022076938
(43)【公開日】2022-05-20
(54)【発明の名称】細菌検査デバイス及び細菌検査システム
(51)【国際特許分類】
G01N 27/22 20060101AFI20220513BHJP
G01R 27/26 20060101ALI20220513BHJP
G01R 27/22 20060101ALI20220513BHJP
【ＦＩ】
G01N27/22 Z
G01R27/26 H
G01R27/22 Z
【審査請求】未請求
【請求項の数】6
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2020187605
(22)【出願日】2020-11-10
(71)【出願人】
【識別番号】319006047
【氏名又は名称】シャープセミコンダクターイノベーション株式会社
(71)【出願人】
【識別番号】504132272
【氏名又は名称】国立大学法人京都大学
(71)【出願人】
【識別番号】506208908
【氏名又は名称】学校法人兵庫医科大学
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】特許業務法人ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】飯塚 邦彦
(72)【発明者】
【氏名】満仲 健
(72)【発明者】
【氏名】小川 雄一
(72)【発明者】
【氏名】菊池 正二郎
【テーマコード（参考）】
2G028
2G060
【Ｆターム（参考）】
2G028BC04
2G028BC10
2G028CG09
2G060AA16
2G060AA19
2G060AD08
2G060AF03
2G060AF11
2G060AG08
2G060GA02
2G060HC13
2G060KA09
(57)【要約】
【課題】細菌を含む液体の誘電率変化を短時間で検出する。
【解決手段】細菌検査デバイス（１）は、ウェル（５）内に配置され被検査体（８）の誘電率変化により発振周波数が変化する複数個の発振回路（６）を備え、発振回路（６）に対応して誘電率変化を検知可能なセンシング領域が、寸法Ｘμｍ、Ｙμｍ、及びＺμｍを有し、発振回路（６）の個数Ｎが、Ｎ≧ｌｏｇ（０．００１）・１０７／（Ｘ・Ｙ・Ｚ）、を満たす。
【選択図】図１
【解決手段】細菌検査デバイス（１）は、ウェル（５）内に配置され被検査体（８）の誘電率変化により発振周波数が変化する複数個の発振回路（６）を備え、発振回路（６）に対応して誘電率変化を検知可能なセンシング領域が、寸法Ｘμｍ、Ｙμｍ、及びＺμｍを有し、発振回路（６）の個数Ｎが、Ｎ≧ｌｏｇ（０．００１）・１０７／（Ｘ・Ｙ・Ｚ）、を満たす。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
半導体集積回路と、
前記半導体集積回路の表面の一部を露出させるように前記半導体集積回路上に形成されて検査対象とする液体を保持するウェルと、
前記ウェル内の前記半導体集積回路に配置され、前記液体の誘電率変化により発振周波数が変化する複数個の発振回路とを備え、
前記複数個の発振回路のそれぞれに対応して、前記誘電率変化を検知可能なセンシング領域が前記液体中に存在し、
各ウェル内の前記半導体集積回路に配置された前記発振回路の個数が、２３１個以上であることを特徴とする細菌検査デバイス。
前記半導体集積回路の表面の一部を露出させるように前記半導体集積回路上に形成されて検査対象とする液体を保持するウェルと、
前記ウェル内の前記半導体集積回路に配置され、前記液体の誘電率変化により発振周波数が変化する複数個の発振回路とを備え、
前記複数個の発振回路のそれぞれに対応して、前記誘電率変化を検知可能なセンシング領域が前記液体中に存在し、
各ウェル内の前記半導体集積回路に配置された前記発振回路の個数が、２３１個以上であることを特徴とする細菌検査デバイス。
【請求項2】
半導体集積回路と、
前記半導体集積回路の表面の一部を露出させるように前記半導体集積回路上に形成されて検査対象とする液体を保持するウェルと、
前記ウェル内の前記半導体集積回路に配置され、前記液体の誘電率変化により発振周波数が変化する複数個の発振回路とを備え、
前記複数個の発振回路のそれぞれに対応して、前記誘電率変化を検知可能なセンシング領域が前記液体中に存在し、
前記センシング領域は、前記半導体集積回路の表面に沿って互いに交差する方向の寸法Ｘμｍ及び寸法Ｙμｍと、前記半導体集積回路の表面に交差する方向の寸法Ｚμｍとを有し、
前記発振回路の個数がＮ個であり、
前記Ｎが、
Ｎ≧ｌｏｇ（０．００１）・１０７／（Ｘ・Ｙ・Ｚ）、
を満たすことを特徴とする細菌検査デバイス。
前記半導体集積回路の表面の一部を露出させるように前記半導体集積回路上に形成されて検査対象とする液体を保持するウェルと、
前記ウェル内の前記半導体集積回路に配置され、前記液体の誘電率変化により発振周波数が変化する複数個の発振回路とを備え、
前記複数個の発振回路のそれぞれに対応して、前記誘電率変化を検知可能なセンシング領域が前記液体中に存在し、
前記センシング領域は、前記半導体集積回路の表面に沿って互いに交差する方向の寸法Ｘμｍ及び寸法Ｙμｍと、前記半導体集積回路の表面に交差する方向の寸法Ｚμｍとを有し、
前記発振回路の個数がＮ個であり、
前記Ｎが、
Ｎ≧ｌｏｇ（０．００１）・１０７／（Ｘ・Ｙ・Ｚ）、
を満たすことを特徴とする細菌検査デバイス。
【請求項3】
前記半導体集積回路が複数個設けられ、
前記ウェルが各半導体集積回路上にそれぞれ形成され、
各ウェル内の前記半導体集積回路に配置された前記発振回路の個数が、２３１個以上である請求項２に記載の細菌検査デバイス。
前記ウェルが各半導体集積回路上にそれぞれ形成され、
各ウェル内の前記半導体集積回路に配置された前記発振回路の個数が、２３１個以上である請求項２に記載の細菌検査デバイス。
【請求項4】
請求項１又は２に記載の細菌検査デバイスと、
前記細菌検査デバイスを内部に保持する筐体とを備え、
前記筐体が、その内部に保持した前記細菌検査デバイスを含む空間の温度を制御する温度制御器を有することを特徴とする細菌検査システム。
前記細菌検査デバイスを内部に保持する筐体とを備え、
前記筐体が、その内部に保持した前記細菌検査デバイスを含む空間の温度を制御する温度制御器を有することを特徴とする細菌検査システム。
【請求項5】
前記筐体が、前記細菌検査デバイスを制御する制御回路を有する請求項４に記載の細菌検査システム。
【請求項6】
前記筐体が、複数個の細菌検査デバイスを内部に保持する請求項４又は５に記載の細菌検査システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、半導体集積回路の表面に被検出体を接触させて、この被検出体の誘電率又は誘電率変化を検知するセンサＩＣ（Integrated Circuit：半導体集積回路）を備えた細菌検査デバイス及び細菌検査システムに関する。
【背景技術】
【0002】
半導体集積回路の表面における同一平面上にセンサとして機能する複数の発振回路を千鳥状に配置し、半導体集積回路の表面近傍に存在する被検出体における各部分の誘電率変化の面内分布を観測するセンサＩＣが従来技術として知られている（特許文献１、非特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】特許第6486740号明細書（2019年3月1日登録）
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】T.Mitsunaka, et.al, “CMOS Biosensor IC Focusing on Dielectric Relaxations of Biological Water with 120-GHz and 60-GHz Oscillator Arrays”, JSSC
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
【0006】
従来の細菌検査デバイスは、プリント配線基板上に形成された半導体集積回路９４と、半導体集積回路９４の表面の一部を円形状に露出させるように半導体集積回路９４上に形成されて検査対象とする細菌９８を含む液体を保持するウェル９５と、ウェル９５内の半導体集積回路９４に交互に互い違いに（千鳥状に）配置され、センサとして機能するように上記液体の誘電率変化により発振周波数が変化する複数個の発振回路９６とを備える。
【0007】
複数個の発振回路９６のそれぞれに対して、上記誘電率変化を検知可能なセンシング領域が、上記液体中において複数個の発振回路９６のそれぞれの上方に各発振回路９６の形状に対応して存在する。この従来の細菌検査デバイスでは、図８に示すように、検査対象の細菌９８の菌濃度が低い場合、細菌９８がセンシング領域の上に存在しない確率が高い。このため、時間をかけて細菌９８を培養し、図９に示すように、細菌９８がセンシング領域を覆うコロニー９８Ａ（菌集団）に成長してから誘電率変化の検出が可能となる。従って、この従来の検出方法では、誘電率変化の検出のためには、細菌９８が成長するまでの時間がかかる上に、細菌９８の菌濃度が低い場合、誘電率変化を定量化できないという課題が存在する。
【0008】
本発明の一態様は、検査対象とする細菌を含む液体の誘電率変化を短時間で検出することができ、また、細菌の菌濃度が低い場合も誘電率変化を検出することができる細菌検査デバイス及び細菌検査システムを実現することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
上記の課題を解決するために、本発明の一態様に係る細菌検査デバイスは、半導体集積回路と、前記半導体集積回路の表面の一部を露出させるように前記半導体集積回路上に形成されて検査対象とする液体を保持するウェルと、前記ウェル内の前記半導体集積回路に配置され、前記液体の誘電率変化により発振周波数が変化する複数個の発振回路とを備え、前記複数個の発振回路のそれぞれに対応して、前記誘電率変化を検知可能なセンシング領域が前記液体中に存在し、各ウェル内の前記半導体集積回路に配置された前記発振回路の個数が、２３１個以上であることを特徴とする。
【0010】
上記の課題を解決するために、本発明の一態様に係る他の細菌検査デバイスは、半導体集積回路と、前記半導体集積回路の表面の一部を露出させるように前記半導体集積回路上に形成されて検査対象とする液体を保持するウェルと、前記ウェル内の前記半導体集積回路に配置され、前記液体の誘電率変化により発振周波数が変化する複数個の発振回路とを備え、前記複数個の発振回路のそれぞれに対応して、前記誘電率変化を検知可能なセンシング領域が前記液体中に存在し、前記センシング領域は、前記半導体集積回路の表面に沿って互いに交差する方向の寸法Ｘμｍ及び寸法Ｙμｍと、前記半導体集積回路の表面に交差する方向の寸法Ｚμｍとを有し、前記発振回路の個数がＮ個であり、前記Ｎが、Ｎ≧ｌｏｇ（０．００１）・１０７／（Ｘ・Ｙ・Ｚ）、を満たすことを特徴とする。
【0011】
上記の課題を解決するために、本発明の一態様に係る細菌検査システムは、本発明の一態様に係る細菌検査デバイスと、前記細菌検査デバイスを内部に保持する筐体とを備え、前記筐体が、その内部に保持した前記細菌検査デバイスを含む空間の温度を制御する温度制御器を有することを特徴とする。
【発明の効果】
【0012】
本発明の一態様によれば、検査対象とする細菌を含む液体の誘電率変化を短時間で検出することができ、また、細菌の菌濃度が低い場合も誘電率変化を検出することができる。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】実施形態１に係る細菌検査デバイスの概略構成を示す斜視図である。
【図2】上記細菌検査デバイスの要部平面図である。
【図3】上記細菌検査デバイスに設けられたセンサ回路の概略構成を示すブロック図である。
【図4】上記細菌検査デバイスに設けられた半導体集積回路の一部と被検査体との位置関係を示す断面図である。
【図5】実施形態３に係る細菌検査デバイスの概略構成を示す斜視図である。
【図6】実施形態４に係る細菌検査システムの概略構成を示す斜視図である。
【図7】実施形態４に係る他の細菌検査システムの概略構成を示す斜視図である。
【図8】従来の細菌検査デバイスの構成を示す平面図である。
【図9】上記細菌検査デバイスの動作を説明するための平面図である。
【発明を実施するための形態】
【0014】
〔実施形態１〕
以下、本発明の一実施形態について、詳細に説明する。
以下、本発明の一実施形態について、詳細に説明する。
【0015】
様々な菌濃度の検体に対して、菌検出のためのセンサとして機能する複数個の発振回路の数を変えて検出実験を行った結果、細菌検査デバイスの構成では、検体中の菌数あるいはコロニー（菌集団）数が、１ｍＬ当たり１０５個（１０５ＣＦＵ／ｍｌ、ＣＦＵはColony Forming Unitの略）以上あれば、複数個の発振回路のうちの少なくとも一つ以上の発振回路で、菌検出が可能であることが実験で確認された。
【0016】
また、１０５ＣＦＵ／ｍｌ付近の濃度の検体に対しては、各センサが菌有無を１／０判定すれば、１（陽性）となるセンサの数の割合から検体の菌濃度が定量化できることもわかった。
【0017】
【0018】
（細菌検査デバイス１の全体構成）
図１は実施形態１に係る細菌検査デバイス１の概略構成を示す斜視図である。細菌検査デバイス１は、プリント配線基板２０を備える。プリント配線基板２０の上に、半導体集積回路４と周波数検出回路１８とが実装される。
図１は実施形態１に係る細菌検査デバイス１の概略構成を示す斜視図である。細菌検査デバイス１は、プリント配線基板２０を備える。プリント配線基板２０の上に、半導体集積回路４と周波数検出回路１８とが実装される。
【0019】
細菌検査デバイス１が検査対象とする液体を保持するウェル５が、半導体集積回路４の表面の円形状の部分を露出させるように半導体集積回路４の上に形成される。このウェル５は、例えばＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）により構成される。
【0020】
図２は細菌検査デバイス１の要部平面図である。ウェル５の内周の位置を示す円の内部が、検査対象となる液体に半導体集積回路４の表面が接する領域となる。図２に示す例では、半導体集積回路４の表面に縦横１６×１６、合計２５６個の発振回路６がマトリックス状に並置されている。それらの２５６個の発振回路６の内、塗りつぶされている２３２個の発振回路６は、ウェル５の内周面の内側に配置されているため、検査対象となる液体の下に配置されていて、液体の誘電率変化を検出できる検査に有効な発振回路である。
【0021】
これに対して、塗りつぶされていない四隅の１６個の発振回路６はウェル５の内周面の内側に配置されていないため、検査に有効な発振回路ではない。
【0022】
従って、２３２個の有効な発振回路６を用いることでウェル５に収容された液体に含まれる細菌の菌検査が実現できる。なお、四隅の１６個の無効な発振回路６は、実際には形成しなくてもよいし、形成しても、その無効な発振回路の出力は検査対象としなければよい。
【0023】
（センサ回路１２の構成）
図３は細菌検査デバイス１に設けられたセンサ回路１２の概略構成を示すブロック図である。センサ回路１２は、複数の発振回路６と、複数の発振回路６のそれぞれに接続された複数の分周回路１６と、複数の分周回路１６に接続されたマルチプレクサ１７と、マルチプレクサ１７に接続された周波数検出回路１８とを備える。
図３は細菌検査デバイス１に設けられたセンサ回路１２の概略構成を示すブロック図である。センサ回路１２は、複数の発振回路６と、複数の発振回路６のそれぞれに接続された複数の分周回路１６と、複数の分周回路１６に接続されたマルチプレクサ１７と、マルチプレクサ１７に接続された周波数検出回路１８とを備える。
【0024】
ここで、発振回路６とマルチプレクサ１７とは半導体集積回路４の中に形成されているが、分周回路１６と周波数検出回路１８とは、発振回路６と同一の半導体集積回路４の中に形成されていてもよいし、半導体集積回路４の外に形成されていてもよい。図３においては、発振回路６と分周回路１６とマルチプレクサ１７とが同一の半導体集積回路４内に形成されていて、周波数検出回路１８は半導体集積回路４の外に形成されている例を示している。
【0025】
また、図３はセンサ回路１２が有する発振回路６が２個の例を示している。さらに、周波数検出回路１８が発振回路６の発振周波数を直接検出できる場合には分周回路１６は無くてもよい。周波数を読む対象となる各発振回路６の発振信号は、分周回路１６であらかじめ定められた整数Ｎに対してＮ分周されたのち、マルチプレクサ１７にて選択されて、周波数検出回路１８へ送られる。周波数検出回路１８は発振信号の立ち上がりエッジを一定の時間カウントすることにより、発振回路６の発振周波数を推定する。
【0026】
（発振回路６の構成）
発振回路６は、共振器１３と差動回路１９とを備える。共振器１３はインダクタ１４とキャパシタ１５とを含む。この発振回路６は、被検査体である液体の物性（誘電率）に応じて発振周波数を変化させ、液体の物性を感知するセンサ部として機能する。共振器１３は、差動回路１９の差動入力間に形成されたＬＣ回路である。差動回路１９は、例えば、互いにクロスカップルされたトランジスタから成る差動回路のような公知の差動回路を適宜用いてよい。
発振回路６は、共振器１３と差動回路１９とを備える。共振器１３はインダクタ１４とキャパシタ１５とを含む。この発振回路６は、被検査体である液体の物性（誘電率）に応じて発振周波数を変化させ、液体の物性を感知するセンサ部として機能する。共振器１３は、差動回路１９の差動入力間に形成されたＬＣ回路である。差動回路１９は、例えば、互いにクロスカップルされたトランジスタから成る差動回路のような公知の差動回路を適宜用いてよい。
【0027】
（半導体集積回路４と被検査体８）
図４は細菌検査デバイス１に設けられた半導体集積回路４と被検査体８との間の位置関係を示す断面図である。半導体集積回路４は、半導体基板２１と、半導体基板２１の上に形成された配線層２２と、配線層２２の上に形成された保護膜２３とを含む。配線層２２には、発振回路６の共振器１３に含まれるインダクタ１４が配置される。このように、発振回路６のインダクタ１４と被検査体８である液体とは保護膜２３により絶縁される。被検査体８の誘電率の変化を感度良くとらえるためには保護膜２３は薄いことが望ましい。
図４は細菌検査デバイス１に設けられた半導体集積回路４と被検査体８との間の位置関係を示す断面図である。半導体集積回路４は、半導体基板２１と、半導体基板２１の上に形成された配線層２２と、配線層２２の上に形成された保護膜２３とを含む。配線層２２には、発振回路６の共振器１３に含まれるインダクタ１４が配置される。このように、発振回路６のインダクタ１４と被検査体８である液体とは保護膜２３により絶縁される。被検査体８の誘電率の変化を感度良くとらえるためには保護膜２３は薄いことが望ましい。
【0028】
（細菌検査デバイス１の検査方法）
このように構成された細菌検査デバイス１は、以下のようにして被検査体８を検査する。
このように構成された細菌検査デバイス１は、以下のようにして被検査体８を検査する。
【0029】
まず、菌を含まない参照液体をウェル５に注入した状態での、有効な各発振回路６の発振周波数を記録する。次に、参照液体をウェル５から取り除き、被検査体８の液体をウェル５に注入する。そして、有効な各発振回路６の発振周波数を記録し、参照液体を注入したときの発振周波数との差を確認する。この差があらかじめ実験により決定した周波数よりも大きい発振回路６のセンシング領域に菌が存在していると判定される。
【0030】
また、別の検査方法においては、被検査体８の液体をウェル５に注入して、有効な各発振回路６の発振周波数を一定時間ごとに記録し、有効な各発振回路６毎の発振周波数の変化を確認する。生菌がセンシング領域に存在する発振回路６においては、その発振周波数の変化が、生菌をセンシング領域に含まない発振回路６の発振周波数の変化よりも大きくなる。これは、生菌の周囲の水は、生菌の活動により水分子の構造が変化していくためと考えられ、実験的に確認されている。そこで、あらかじめ実験により決めた変化量よりも速い周波数変化を示す発振回路６の存在により、生菌の存在を判定することができる。
【0031】
また、生菌の存在が確認された発振回路６の数Ｎｏｎと検査に用いた全発振回路６の数Ｎｔｏｔａｌにより、検査体８中の菌濃度を、
菌濃度＝ＮＯＮ／（センシング領域体積×Ｎｔｏｔａｌ）、
と推定することができる。
菌濃度＝ＮＯＮ／（センシング領域体積×Ｎｔｏｔａｌ）、
と推定することができる。
【0032】
この結果を考察するに、被検査体８が１０５ＣＦＵ／ｍｌ付近の菌濃度を有する場合（ＣＦＵはColony Forming Unitの略）、各発振回路６のセンシング領域に細菌が存在する確率は低く、存在しても高々一個の細菌であることがほとんどである。これを計算により確認すると以下の通りである。
【0033】
非特許文献１に示されているように、一つの発振回路６が検出対象とするセンシング領域の体積に対応する寸法は、大きくても、発振回路６の表面に水平な方向に１００μｍ×１００μｍ、発振回路６の表面に垂直方向に３０μｍである。この体積を持つ菌濃度１０５ＣＦＵ／ｍｌの被検査体８のサンプルが、サンプル中に有するＣＦＵの平均値は、
センシング領域体積／１０５ＣＦＵ／ｍｌ
＝（１００μｍ×１００μｍ×３０μｍ）×（１０５／１０ｍｍ×１０ｍｍ×１０ｍｍ）
＝０．０３
である。
センシング領域体積／１０５ＣＦＵ／ｍｌ
＝（１００μｍ×１００μｍ×３０μｍ）×（１０５／１０ｍｍ×１０ｍｍ×１０ｍｍ）
＝０．０３
である。
【0034】
即ち、一つの発振回路６が検査対象とするセンシング領域の中には、平均で０．０３個の菌又は菌集団が含まれる。センシング領域に存在する菌数の確率分布はポワソン分布になるため、この程度の低濃度の被検査体８に対しては各発振回路６が菌の有無を１／０（有無）判定すれば、その１（有）の数の割合から被検査体８の菌濃度が定量化できることが理解される。センシング領域に存在する菌数が２個以上となる確率が極めて低いためである。
【0035】
さらに、統計的考察により実施形態１は、以下のように理解することができる。サンプル中に有するＣＦＵの平均値が平均で０．０３個ということは、多くの場合、センシング領域の検査体体積中に菌が含まれないことを意味する。そこで、このような検査体体積を持つ発振回路６を複数並べることで、少なくとも一つの発振回路６はその検査体体積中に菌を含むようにすることを考える。検査体体積中に含まれる菌数の分布は、平均値０．０３のポアソン分布に従うことから、一つの検査体体積中に菌が含まれない確率は、
Ｐ（０）＝０．０３×ｅｘｐ（－０．０３）／０！＝０．９７０４５、
となる。Ｎ個の発振回路６がそれぞれ菌濃度１０５ＣＦＵ／ｍｌの検査体体積を観測したとき、少なくとも一つの発振回路６のセンシング領域中に菌が一つ以上含まれる確率は、
１－Ｐ（０）Ｎ、
である。この確率を０．９９９以上とするには、
１－Ｐ（０）Ｎ≧０．９９９、
を解いて、Ｎ≧２３１となる。したがって、２３１個以上の発振回路６が菌濃度１０５ＣＦＵ／ｍｌの被検査体８を観測すれば、少なくとも一つの発振回路６が、菌による誘電率の変化を観測することが９９．９％以上の確率で可能となる。
Ｐ（０）＝０．０３×ｅｘｐ（－０．０３）／０！＝０．９７０４５、
となる。Ｎ個の発振回路６がそれぞれ菌濃度１０５ＣＦＵ／ｍｌの検査体体積を観測したとき、少なくとも一つの発振回路６のセンシング領域中に菌が一つ以上含まれる確率は、
１－Ｐ（０）Ｎ、
である。この確率を０．９９９以上とするには、
１－Ｐ（０）Ｎ≧０．９９９、
を解いて、Ｎ≧２３１となる。したがって、２３１個以上の発振回路６が菌濃度１０５ＣＦＵ／ｍｌの被検査体８を観測すれば、少なくとも一つの発振回路６が、菌による誘電率の変化を観測することが９９．９％以上の確率で可能となる。
【0036】
（実施形態１の効果）
実施形態１は、センシングの解像度を高くするために発振回路６を稠密に配置するなどの困難な技術的改良をセンサ回路１２に加えることなく、発振回路６の数を増やすことだけで検出感度を改善できるという効果を有する。さらに、この手法では、各発振回路６は、菌の有無という０／１の判定だけをすればよく、トータルの発振回路６の数に対する陽性反応の発振回路６の数により、被検査体８の濃度を定量できるという効果も有する。
実施形態１は、センシングの解像度を高くするために発振回路６を稠密に配置するなどの困難な技術的改良をセンサ回路１２に加えることなく、発振回路６の数を増やすことだけで検出感度を改善できるという効果を有する。さらに、この手法では、各発振回路６は、菌の有無という０／１の判定だけをすればよく、トータルの発振回路６の数に対する陽性反応の発振回路６の数により、被検査体８の濃度を定量できるという効果も有する。
【0037】
〔実施形態２〕
本発明の他の実施形態について、以下に説明する。なお、説明の便宜上、上記実施形態にて説明した部材と同じ機能を有する部材については、同じ符号を付記し、その説明を繰り返さない。
本発明の他の実施形態について、以下に説明する。なお、説明の便宜上、上記実施形態にて説明した部材と同じ機能を有する部材については、同じ符号を付記し、その説明を繰り返さない。
【0038】
特定の菌を対象とする迅速菌検査において、検体中の対象生菌数、あるいは対象生菌コロニー（対象菌集団）数が、１ｍＬ当たり１０Ｋ個（１０ＫＣＦＵ／ｍｌ、ＣＦＵはColony Forming Unitの略）以上である時に、対象菌が存在すると判定できる確率が９９．９％以上となる場合、１０ＫＣＦＵ／ｍｌを、該菌検査の検出限界濃度と呼ぶこととする。
【0039】
一つの発振回路６が検出対象とするセンシング領域の寸法をセンサ回路１２の表面の方向にＸμｍ×Ｙμｍ、センサ回路１２の表面に垂直な方向にＺμｍとする。このセンシング領域に検出限界濃度の検体サンプルがあるとき、サンプル中に存在する生菌あるいは生菌コロニーの数の期待値は、
センシング領域体積／検出限界濃度
＝（Ｘμｍ×Ｙμｍ×Ｚμｍ）×（１０Ｋ／１０４μｍ×１０４μｍ×１０４μｍ）
＝Ｘ・Ｙ・Ｚ・１０（Ｋ－１２）
である。
センシング領域体積／検出限界濃度
＝（Ｘμｍ×Ｙμｍ×Ｚμｍ）×（１０Ｋ／１０４μｍ×１０４μｍ×１０４μｍ）
＝Ｘ・Ｙ・Ｚ・１０（Ｋ－１２）
である。
【0040】
該センシング領域に含まれる生菌あるいは生菌コロニーの数の分布は、平均値Ｘ・Ｙ・Ｚ・１０（Ｋ－１２）のポワソン分布Ｐ（ｘ）になるため、このようなセンシング領域を持つ発振回路６をＮ個並べた時に、少なくとも一つの発振回路６がそのセンシング領域中に生菌を一個以上含む確率は、
１－Ｐ（０）Ｎ＝１－ｅｘｐ（－Ｘ・Ｙ・Ｚ・１０（Ｋ－１２））Ｎ、
となる。この確率が０．９９９以上なので、
１－Ｐ（０）Ｎ≧０．９９９、
となり、式を変形すると、
Ｎ≧ｌｏｇ（０．００１）・１０（１２－Ｋ）／（Ｘ・Ｙ・Ｚ） （式１）
となる。
１－Ｐ（０）Ｎ＝１－ｅｘｐ（－Ｘ・Ｙ・Ｚ・１０（Ｋ－１２））Ｎ、
となる。この確率が０．９９９以上なので、
１－Ｐ（０）Ｎ≧０．９９９、
となり、式を変形すると、
Ｎ≧ｌｏｇ（０．００１）・１０（１２－Ｋ）／（Ｘ・Ｙ・Ｚ） （式１）
となる。
【0041】
Ｎ個の発振回路６を、被検査体８を保持するウェル５の底面に配置した細菌検査デバイス１により、検出限界濃度が１０ＫＣＦＵ／ｍｌを達成することができる。
【0042】
〔実施形態３〕
図５は実施形態３に係る細菌検査デバイス１Ａの概略構成を示す斜視図である。なお、説明の便宜上、上記実施形態にて説明した部材と同じ機能を有する部材については、同じ符号を付記し、その説明を繰り返さない。
図５は実施形態３に係る細菌検査デバイス１Ａの概略構成を示す斜視図である。なお、説明の便宜上、上記実施形態にて説明した部材と同じ機能を有する部材については、同じ符号を付記し、その説明を繰り返さない。
【0043】
細菌検査デバイス１Ａは、プリント配線基板２０を備える。プリント配線基板２０の上に、２行２列に配列された４個の半導体集積回路４と、周波数検出回路１８とが実装される。
【0044】
この４個の半導体集積回路４のそれぞれの表面の円形状の部分を露出させるように、４個のウェル５が各半導体集積回路４の上に形成される。この４個のウェル５は、例えばＰＤＭＳにより一体に構成される。
【0045】
このように、同一のプリント配線基板２０上に４個の半導体集積回路４を実装し、各半導体集積回路４の上に検査対象の液体を保持するウェル５を形成している。これにより、複数の検査対象の検査を同時に行うことが可能となり、検査効率の改善につながる。
【0046】
半導体集積回路４は、複数個であれば良く、４個に限定されない。
【0047】
（細菌検査デバイス１Ａの検査方法）
まず、４個のウェル５のうちの一つに参照となる菌を含まない液体を入れ、他のウェル５に検査対象の液体を入れる。そして、検査対象の液体を入れたウェル５の有効な各発振回路６の周波数変動を、参照となる液体を入れたウェル５の発振回路６の周波数変動と一定時間ごとに比較する。次に、参照液体を観測している発振回路６の周波数変動との差が、あらかじめ実験により定めた差よりも大きい発振回路６を、生菌を含む検査対象の液体を観測していると判定する。
まず、４個のウェル５のうちの一つに参照となる菌を含まない液体を入れ、他のウェル５に検査対象の液体を入れる。そして、検査対象の液体を入れたウェル５の有効な各発振回路６の周波数変動を、参照となる液体を入れたウェル５の発振回路６の周波数変動と一定時間ごとに比較する。次に、参照液体を観測している発振回路６の周波数変動との差が、あらかじめ実験により定めた差よりも大きい発振回路６を、生菌を含む検査対象の液体を観測していると判定する。
【0048】
また、本実施形態に係る細菌検査デバイス１Ａは、抗菌薬に対する細菌の薬剤感受性試験に用いることも可能である。まず、一つのウェル５には、生菌の存在が確認されている検査対象の液体を注入し、他の３個のウェル５には、生菌の存在が確認されている検査対象の液体に、薬剤感受性試験の対象となる３種類の抗菌薬をそれぞれ加えた液体を注入する。そして、４個のウェル５の有効な各発振回路６の発振周波数の時間的変化を記録し、抗菌薬を加えていない上記一つのウェル５の底に配置された発振回路６の中には、あらかじめ決めた閾値よりも大きな周波数変化を示す発振回路６が存在することを確認する（生菌の存在の確認）。
【0049】
次に、並行して記録した他の３個のウェル５の底に配置された発振回路６の中に、あらかじめ決めた閾値よりも大きな周波数変化を示す発振回路６が無ければ、そのウェル５に入れた抗菌薬はその液体中の生菌に有効に作用して、生菌の活動を弱めたと判断することができる。
【0050】
また、他の３個のウェル５の底に配置された発振回路６の中に、あらかじめ決めた閾値よりも大きな周波数変化を示す発振回路６が存在すれば、そのウェル５に入れた抗菌薬はその液体中の生菌に対する抗菌効果が弱いと判断できる。
【0051】
〔実施形態４〕
図６は実施形態４に係る細菌検査システム３の概略構成を示す斜視図である。なお、説明の便宜上、上記実施形態にて説明した部材と同じ機能を有する部材については、同じ符号を付記し、その説明を繰り返さない。
図６は実施形態４に係る細菌検査システム３の概略構成を示す斜視図である。なお、説明の便宜上、上記実施形態にて説明した部材と同じ機能を有する部材については、同じ符号を付記し、その説明を繰り返さない。
【0052】
細菌検査システム３は、細菌検査デバイス１Ａと、細菌検査デバイス１Ａを内部に保持する筐体２とを備える。筐体２は、その内部に保持した細菌検査デバイス１Ａを含む空間の温度を制御する温度制御器１０を有する。
【0053】
液体の誘電率はその温度により大きく変化する。このため、細菌による誘電率変化を観測するためには、細菌を含む液体の温度を一定にすることが望ましい。本実施形態における細菌検査システム３においては、細菌検査デバイス１Ａを内部に固定できる筐体２を用いる。この筐体２は内部に細菌検査デバイス１Ａを１個又は複数個、固定できて、かつ、固定した細菌検査デバイス１Ａを含む空間の温度が一定になるように温度制御する温度制御器１０を有している。温度制御には、温度計測によりヒーター、クーラーなどを制御する一般的な方法を用いることができる。
【0054】
筐体２は、細菌検査デバイス１Ａを制御する制御回路１１を有する。筐体２は細菌検査デバイス１Ａを固定するときに、細菌検査デバイス１Ａが制御回路１１と電気的に接続するように構成することが可能である。この場合、制御回路１１は細菌検査デバイス１Ａに必要な電力を筐体２側から供給することが可能である。また、内部に固定した細菌検査デバイス１Ａの電気的制御や発振周波数の検出、記録を筐体２側の制御回路１１で行うことも可能である。
【0055】
このように構成された筐体２を用いることで、細菌検査デバイス１Ａを用いた生菌検査を安定的に効率よく行うことが可能となる。
【0056】
また、生菌検査においてはクロスコンタミネーションの予防のため、細菌検査デバイス１Ａを生菌検査ごとに使い捨てにすることが望ましい。この場合、周波数検出回路１８など、半導体集積回路４に内蔵しなくてもよい回路は筐体２側に備えてもよい。これにより、使い捨てとなる細菌検査デバイス１Ａのコスト削減が可能である。
【0057】
図７は実施形態４に係る他の細菌検査システム３Ａの概略構成を示す斜視図である。なお、説明の便宜上、前述した部材と同じ機能を有する部材については、同じ符号を付記し、その説明を繰り返さない。
【0058】
細菌検査システム３Ａは、複数個の細菌検査デバイス１Ａと、この複数個の細菌検査デバイス１Ａを内部に保持する筐体２とを備える。これにより、多数の検査対象の検査を同時に且つ速やかに行うことが可能となる。
【0059】
〔まとめ〕
本発明の態様１に係る細菌検査デバイス１・１Ａは、半導体集積回路４と、前記半導体集積回路４の表面の一部を露出させるように前記半導体集積回路４上に形成されて検査対象とする液体（被検査体８）を保持するウェル５と、前記ウェル５内の前記半導体集積回路４に配置され、前記液体（被検査体８）の誘電率変化により発振周波数が変化する複数個の発振回路６とを備え、前記複数個の発振回路６のそれぞれに対応して、前記誘電率変化を検知可能なセンシング領域が前記液体（被検査体８）中に存在し、前記センシング領域は、前記半導体集積回路４の表面に沿って互いに交差する方向の寸法Ｘμｍ及び寸法Ｙμｍと、前記半導体集積回路４の表面に交差する方向の寸法Ｚμｍとを有し、前記発振回路６の個数がＮ個であり、前記Ｎが、Ｎ≧ｌｏｇ（０．００１）・１０７／（Ｘ・Ｙ・Ｚ）、を満たす。
本発明の態様１に係る細菌検査デバイス１・１Ａは、半導体集積回路４と、前記半導体集積回路４の表面の一部を露出させるように前記半導体集積回路４上に形成されて検査対象とする液体（被検査体８）を保持するウェル５と、前記ウェル５内の前記半導体集積回路４に配置され、前記液体（被検査体８）の誘電率変化により発振周波数が変化する複数個の発振回路６とを備え、前記複数個の発振回路６のそれぞれに対応して、前記誘電率変化を検知可能なセンシング領域が前記液体（被検査体８）中に存在し、前記センシング領域は、前記半導体集積回路４の表面に沿って互いに交差する方向の寸法Ｘμｍ及び寸法Ｙμｍと、前記半導体集積回路４の表面に交差する方向の寸法Ｚμｍとを有し、前記発振回路６の個数がＮ個であり、前記Ｎが、Ｎ≧ｌｏｇ（０．００１）・１０７／（Ｘ・Ｙ・Ｚ）、を満たす。
【0060】
この特徴によれば、センシング領域は、半導体集積回路の表面に沿って互いに交差する方向の寸法Ｘμｍ及び寸法Ｙμｍと、半導体集積回路４の表面に交差する方向の寸法Ｚμｍとを有し、発振回路の個数がＮが、Ｎ≧ｌｏｇ（０．００１）・１０７／（Ｘ・Ｙ・Ｚ）、を満たす。このため、検体中の対象生菌数が１ｍＬ当たり１０５個以上である時に、対象菌が存在すると判定できる確率が９９．９％以上となる。従って、９９．９％以上の確率で少なくとも一つ以上の発振回路が菌を検出することができる。この結果、細菌が成長するまで誘電率変化の検知を待つ必要が無くなり、細菌の菌濃度が低い場合も誘電率変化を検出することができる。
【0061】
本発明の態様２に係る細菌検査デバイス１・１Ａは、半導体集積回路４と、前記半導体集積回路４の表面の一部を露出させるように前記半導体集積回路４上に形成されて検査対象とする液体（被検査体８）を保持するウェル５と、前記ウェル５内の前記半導体集積回路４に配置され、前記液体（被検査体８）の誘電率変化により発振周波数が変化する複数個の発振回路６とを備え、前記複数個の発振回路６のそれぞれに対応して、前記誘電率変化を検知可能なセンシング領域が前記液体（被検査体８）中に存在し、前記センシング領域は、前記半導体集積回路４の表面に沿って互いに交差する方向の寸法Ｘ＝１００μｍ及び寸法Ｙ＝１００μｍと、前記半導体集積回路４の表面に交差する方向の寸法Ｚ＝３０μｍとを有し、前記検査対象の菌濃度が１０５ＣＦＵ／ｍｌであり、各ウェル５内の前記半導体集積回路４に配置された前記発振回路６の個数が、２３１個以上である。
【0062】
この特徴によれば、センシング領域は、半導体集積回路の表面に沿って互いに交差する方向の寸法Ｘ＝１００μｍ及び寸法Ｙ＝１００μｍと、半導体集積回路の表面に交差する方向の寸法Ｚ＝３０μｍとを有し、検査対象の菌濃度が１０５ＣＦＵ／ｍｌであり、各ウェル内の半導体集積回路に配置された発振回路の個数が、２３１個以上である。このため、少なくとも一つの発振回路が、菌による誘電率の変化を観測することが９９．９％以上の確率で可能となる。この結果、細菌が成長するまで誘電率変化の検知を待つ必要が無くなり、細菌の菌濃度が低い場合も誘電率変化を検出することができる。
【0063】
本発明の態様３に係る細菌検査デバイス１Ａは、上記態様２において、前記半導体集積回路４が複数個設けられ、前記ウェル５が各半導体集積回路４上にそれぞれ形成され、各ウェル５内の前記半導体集積回路４に配置された前記発振回路６の個数が、２３１個以上であることが好ましい。
【0064】
上記構成によれば、複数の検査対象の検査を同時に且つ速やかに行うことが可能となる。
【0065】
本発明の態様４に係る細菌検査システム３・３Ａは、本発明の態様１又は２に係る細菌検査デバイス１・１Ａと、前記細菌検査デバイス１・１Ａを内部に保持する筐体２・２Ａとを備え、前記筐体２・２Ａが、その内部に保持した前記細菌検査デバイス１・１Ａを含む空間の温度を制御する温度制御器１０を有する。
【0066】
上記構成によれば、温度により大きく変化する液体の誘電率を温度を一定にして測定することができる。
【0067】
本発明の態様５に係る細菌検査システム３・３Ａは、上記態様４において、前記筐体２・２Ａが、前記細菌検査デバイス１・１Ａを制御する制御回路１１を有することが好ましい。
【0068】
上記構成によれば、細菌検査デバイスに必要な電力を筐体側から供給することが可能となり、また、内部に固定した細菌検査デバイスの電気的制御や発振周波数の検出、記録を筐体側で行うことも可能となる。
【0069】
本発明の態様６に係る細菌検査システム３Ａは、上記態様４又は５において、前記筐体２Ａが、複数個の細菌検査デバイス１Ａを内部に保持することが好ましい。
【0070】
上記構成によれば、多数の検査対象の検査を同時に且つ速やかに行うことが可能となる。
【0071】
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
【符号の説明】
【0072】
１ 細菌検査デバイス
２ 筐体
３ 細菌検査システム
４ 半導体集積回路
５ ウェル
６ 発振回路
８ 被検査体（液体）
１０ 温度制御器
１１ 制御回路
１２ センサ回路
１３ 共振器
１４ インダクタ
１５ キャパシタ
１６ 分周回路
１７ マルチプレクサ
１８ 周波数検出回路
１９ 差動回路
２０ プリント配線基板
２１ 半導体基板
２２ 配線層
２３ 保護膜
２ 筐体
３ 細菌検査システム
４ 半導体集積回路
５ ウェル
６ 発振回路
８ 被検査体（液体）
１０ 温度制御器
１１ 制御回路
１２ センサ回路
１３ 共振器
１４ インダクタ
１５ キャパシタ
１６ 分周回路
１７ マルチプレクサ
１８ 周波数検出回路
１９ 差動回路
２０ プリント配線基板
２１ 半導体基板
２２ 配線層
２３ 保護膜
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】