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特開2022-84843抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用の危険性を評価する方法、その検出試薬、およびその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022084843
(43)【公開日】2022-06-07
(54)【発明の名称】抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用の危険性を評価する方法、その検出試薬、およびその使用
(51)【国際特許分類】
C12Q 1/06 20060101AFI20220531BHJP
C12Q 1/6813 20180101ALI20220531BHJP
【ＦＩ】
C12Q1/06 ZNA
C12Q1/6813 Z
【審査請求】未請求
【請求項の数】9
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022048589
(22)【出願日】2022-03-24
(62)【分割の表示】P 2020543661の分割
【原出願日】2017-10-27
(71)【出願人】
【識別番号】516171001
【氏名又は名称】チャン グァン メモリアル ホスピタル，リンコウ
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈａｎｇ Ｇｕｎｇ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｌｉｎｋｏｕ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．５，Ｆｕｓｉｎｇ Ｓｔ．，Ｇｕｉｓｈａｎ Ｄｉｓｔ．，Ｔａｏｙｕａｎ Ｃｉｔｙ，３３３０５，Ｔａｉｗａｎ
(71)【出願人】
【識別番号】520144934
【氏名又は名称】ホン，シュエン－ユ
(74)【代理人】
【識別番号】110000671
【氏名又は名称】八田国際特許業務法人
(72)【発明者】
【氏名】ホン，シュエン－ユ
(72)【発明者】
【氏名】チュン，ウェン－ホン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発された薬剤による皮膚副作用の危険性を評価する方法を提供する。前記皮膚副作用は、播種状紅斑丘疹、固定薬疹、スティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹を含む。
【解決手段】ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルと、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルと、の存在を検出するステップを含み、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルとＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとの存在は、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルとＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとが存在しない患者と比べて、患者における薬剤による皮膚副作用の発症の危険性が高いことを示し、かつ、前記薬剤が抗てんかん薬ラモトリギンである。
【選択図】なし
【解決手段】ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルと、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルと、の存在を検出するステップを含み、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルとＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとの存在は、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルとＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとが存在しない患者と比べて、患者における薬剤による皮膚副作用の発症の危険性が高いことを示し、かつ、前記薬剤が抗てんかん薬ラモトリギンである。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルと
、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルと、の存在を検出するステップを含み、
ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルと
ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとの存在は、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２
、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルとＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとが存在しない患者
と比べて、患者における薬剤による皮膚副作用の発症の危険性が高いことを示し、かつ、
前記薬剤が抗てんかん薬ラモトリギンである、患者における薬剤による皮膚副作用の発
症の危険性を評価する方法。
、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルと、の存在を検出するステップを含み、
ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルと
ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとの存在は、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２
、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルとＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとが存在しない患者
と比べて、患者における薬剤による皮膚副作用の発症の危険性が高いことを示し、かつ、
前記薬剤が抗てんかん薬ラモトリギンである、患者における薬剤による皮膚副作用の発
症の危険性を評価する方法。
【請求項2】
前記薬剤による皮膚副作用が以下の副作用：播種状紅斑丘疹（ＭＰＥ）、固定薬疹（Ｆ
ＤＥ）、およびスティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥ
Ｎ）、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）の少なくとも一つを含む
、請求項１に記載の方法。
ＤＥ）、およびスティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥ
Ｎ）、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）の少なくとも一つを含む
、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレ
ルとＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとを、患者の末梢血から調製したＤＮＡ、ＲＮＡ、タン
パク質、細胞、または血清検体から検出する、請求項１に記載の方法。
ルとＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとを、患者の末梢血から調製したＤＮＡ、ＲＮＡ、タン
パク質、細胞、または血清検体から検出する、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルと
ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとの存在を検出する剤を含み、
ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルと
ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとの存在は、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２
、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７とＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとが存在しない患者と比べ
て、患者における薬剤による皮膚副作用の発症の危険性が高いことを示し、かつ、
前記薬剤が抗てんかん薬ラモトリギンである、患者における薬剤による皮膚副作用の発
症の危険性を評価する検出試薬。
ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとの存在を検出する剤を含み、
ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルと
ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとの存在は、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２
、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７とＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとが存在しない患者と比べ
て、患者における薬剤による皮膚副作用の発症の危険性が高いことを示し、かつ、
前記薬剤が抗てんかん薬ラモトリギンである、患者における薬剤による皮膚副作用の発
症の危険性を評価する検出試薬。
【請求項5】
前記薬剤による皮膚副作用が以下の副作用：播種状紅斑丘疹（ＭＰＥ）、固定薬疹（Ｆ
ＤＥ）、およびスティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥ
Ｎ）、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）の少なくとも一つを含む
、請求項４に記載の検出試薬。
ＤＥ）、およびスティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥ
Ｎ）、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）の少なくとも一つを含む
、請求項４に記載の検出試薬。
【請求項6】
前記剤が、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０
７アレル、およびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルと特異的にハイブリダイズするオリゴヌク
レオチドを含む、請求項４に記載の検出試薬。
７アレル、およびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルと特異的にハイブリダイズするオリゴヌク
レオチドを含む、請求項４に記載の検出試薬。
【請求項7】
抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発された薬剤による皮膚副作用を発症する危険性を
評価するための検出試薬の製造における、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２
、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルとＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとを検出するための
剤の使用。
評価するための検出試薬の製造における、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２
、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルとＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルとを検出するための
剤の使用。
【請求項8】
前記剤が、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０
７アレル、およびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルと特異的にハイブリダイズするオリゴヌク
レオチドを含む、請求項７に記載の使用。
７アレル、およびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルと特異的にハイブリダイズするオリゴヌク
レオチドを含む、請求項７に記載の使用。
【請求項9】
前記薬剤による皮膚副作用が以下の副作用：播種状紅斑丘疹（ＭＰＥ）、固定薬疹（Ｆ
ＤＥ）、およびスティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥ
Ｎ）、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）の少なくとも一つを含む
、請求項７に記載の使用。
ＤＥ）、およびスティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥ
Ｎ）、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）の少なくとも一つを含む
、請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は皮膚副作用発症の危険性を評価する方法、より具体的には抗てんかん薬ラモト
リギンにより誘発される皮膚の副作用発祥の危険性を評価する方法を提供する。
リギンにより誘発される皮膚の副作用発祥の危険性を評価する方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
薬剤による皮膚副作用（ＣＡＤＲ）は、播種状紅斑丘疹（ＭＰＥ）、固定薬疹（ＦＤＥ
）から、好酸球増加と全身症状を伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）、スティーヴンス・ジョンソン
症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＳＪＳ）、および中毒性
表皮壊死症（ＴＥＮ）などの重症皮膚副作用（ＳＣＡＲ）に及ぶ非常に様々な症状に関す
る重要な臨床疾患である。ＭＰＥは最も一般的な薬疹であり、通常散在した紅斑と丘疹か
ら始まり、さらにびまん性紅斑へと合併する。固定薬疹（ＦＤＥ）は患者が同じ薬を服用
した後に、毎回同じ位置に噴き出る薬疹を指す。最も一般的な位置は、顔、唇、外性器、
および四肢である。症状は通常、かゆみと痛みとを伴う円形または楕円形の赤紫斑である
。斑は一つまたは複数の場合があり、より重篤な場合は大きな水疱となることがある。急
性期の後に、茶色がかった黒色の色素沈着が残る。スティーヴンス・ジョンソン症候群（
ＳＪＳ）および中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）は、熱、のどの痛み、唇の腫れなどを含む通
常の風邪の症状と似た前駆症状を有し、続いて全身紅斑、水疱、および目、口、性器内の
炎症性、潰瘍性粘膜が急に噴出する。さらに重篤な場合、患者は全身が焼かれたように見
える。ＳＪＳとＴＥＮの最も大きな違いは、前者においては表皮剥離が体表面積の１０％
未満であるのに対し、ＴＥＮは３０％より多い表皮剥離を有する。好酸球増加と全身症状
とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）の主要な臨床的特徴は、熱、皮膚発疹、血中の好酸球の増加
、リンパ節腫脹、および内臓病変を含む。最も一般的かつ重篤な臓器病変は肝臓で、劇症
肝炎を引き起こす可能性があり、この患者における最も一般的な死因である。他の臓器病
変としては、腎炎、心筋炎、肺炎、および甲状腺炎が挙げられる。
）から、好酸球増加と全身症状を伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）、スティーヴンス・ジョンソン
症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＳＪＳ）、および中毒性
表皮壊死症（ＴＥＮ）などの重症皮膚副作用（ＳＣＡＲ）に及ぶ非常に様々な症状に関す
る重要な臨床疾患である。ＭＰＥは最も一般的な薬疹であり、通常散在した紅斑と丘疹か
ら始まり、さらにびまん性紅斑へと合併する。固定薬疹（ＦＤＥ）は患者が同じ薬を服用
した後に、毎回同じ位置に噴き出る薬疹を指す。最も一般的な位置は、顔、唇、外性器、
および四肢である。症状は通常、かゆみと痛みとを伴う円形または楕円形の赤紫斑である
。斑は一つまたは複数の場合があり、より重篤な場合は大きな水疱となることがある。急
性期の後に、茶色がかった黒色の色素沈着が残る。スティーヴンス・ジョンソン症候群（
ＳＪＳ）および中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）は、熱、のどの痛み、唇の腫れなどを含む通
常の風邪の症状と似た前駆症状を有し、続いて全身紅斑、水疱、および目、口、性器内の
炎症性、潰瘍性粘膜が急に噴出する。さらに重篤な場合、患者は全身が焼かれたように見
える。ＳＪＳとＴＥＮの最も大きな違いは、前者においては表皮剥離が体表面積の１０％
未満であるのに対し、ＴＥＮは３０％より多い表皮剥離を有する。好酸球増加と全身症状
とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）の主要な臨床的特徴は、熱、皮膚発疹、血中の好酸球の増加
、リンパ節腫脹、および内臓病変を含む。最も一般的かつ重篤な臓器病変は肝臓で、劇症
肝炎を引き起こす可能性があり、この患者における最も一般的な死因である。他の臓器病
変としては、腎炎、心筋炎、肺炎、および甲状腺炎が挙げられる。
【0003】
副作用は多くの場合、免疫応答に関連している。患者が特定の薬にアレルギーを持ち、
その薬を服用した場合、二度目の副作用はより急速かつより重篤に発症する。しかしなが
ら、免疫機構は非常に複雑である。例えば、ＨＬＡ－Ａは３００を超える遺伝子型を有し
ており、ＨＬＡ－Ｂは６００を超える遺伝子型を有している。従って、副作用を明確に示
す免疫機構を探すのは困難である。
その薬を服用した場合、二度目の副作用はより急速かつより重篤に発症する。しかしなが
ら、免疫機構は非常に複雑である。例えば、ＨＬＡ－Ａは３００を超える遺伝子型を有し
ており、ＨＬＡ－Ｂは６００を超える遺伝子型を有している。従って、副作用を明確に示
す免疫機構を探すのは困難である。
【0004】
ラモトリギン（ＬＴＧ）（商号：ＬｍｉｔａｌＴＭ、以下ＬＴＧという）は近年臨床の
場で利用可能となった抗てんかん薬である。その作用機序は電位感受性ナトリウムイオン
チャネルを阻害することによるもので、つまり、シナプス終末においてグルタミン酸の放
出を減少させ、神経安定化の効果をもたらす。従来の抗てんかん薬と比較して、ＬＴＧは
１９８０年代後半に開発された比較的新しい薬である。その構造は従来の抗てんかん薬と
やや異なり、トリアジン類に分類される。アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の指示による
と、ＬＴＧは現在焦点発作、全般発作、レノックス・ガストー症候群、双極性障害１型の
治療に承認されている。一方で、他の適応外使用は体重減少、片頭痛、三叉神経痛、うつ
病が含まれる（Ｍｉｃｒｏｍｅｄｅｘ）。
場で利用可能となった抗てんかん薬である。その作用機序は電位感受性ナトリウムイオン
チャネルを阻害することによるもので、つまり、シナプス終末においてグルタミン酸の放
出を減少させ、神経安定化の効果をもたらす。従来の抗てんかん薬と比較して、ＬＴＧは
１９８０年代後半に開発された比較的新しい薬である。その構造は従来の抗てんかん薬と
やや異なり、トリアジン類に分類される。アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の指示による
と、ＬＴＧは現在焦点発作、全般発作、レノックス・ガストー症候群、双極性障害１型の
治療に承認されている。一方で、他の適応外使用は体重減少、片頭痛、三叉神経痛、うつ
病が含まれる（Ｍｉｃｒｏｍｅｄｅｘ）。
【0005】
ＬＴＧは多くの種類のてんかんを治療するのに用いられうるにも関わらず、臨床の場に
おける副作用の発生率が高いため、その使用は制限されている。臨床の場において最も重
篤な副作用はＳＪＳ、ＴＥＮ、ＤＲＥＳＳなどの重症皮膚副作用である。ＤＲＥＳＳは肝
不全、貧血、顆粒細胞の減少、血小板減少症、播種性血管内凝集、および好酸球増加とい
った全身反応をも引き起こす。従って、現在もなおＬＴＧが誘発する薬剤による皮膚副作
用の危険性を評価する必要性がある。本発明は、この要求に応えるものである。
おける副作用の発生率が高いため、その使用は制限されている。臨床の場において最も重
篤な副作用はＳＪＳ、ＴＥＮ、ＤＲＥＳＳなどの重症皮膚副作用である。ＤＲＥＳＳは肝
不全、貧血、顆粒細胞の減少、血小板減少症、播種性血管内凝集、および好酸球増加とい
った全身反応をも引き起こす。従って、現在もなおＬＴＧが誘発する薬剤による皮膚副作
用の危険性を評価する必要性がある。本発明は、この要求に応えるものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明は、抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用を発症す
る危険性を評価する方法を提供し、前記薬剤による皮膚副作用は、播種状紅斑丘疹（ＭＰ
Ｅ）、固定薬疹（ＦＤＥ）、重症皮膚副作用（ＳＣＡＲ）を含み、前記ＳＣＡＲはスティ
ーヴンス・ジョンソン症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｓ
ＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ
）を含む。本発明は、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１アレルと、抗てんかん薬ラモトリギンにより
誘発される薬剤による皮膚副作用との関連の発見に関するものである。
る危険性を評価する方法を提供し、前記薬剤による皮膚副作用は、播種状紅斑丘疹（ＭＰ
Ｅ）、固定薬疹（ＦＤＥ）、重症皮膚副作用（ＳＣＡＲ）を含み、前記ＳＣＡＲはスティ
ーヴンス・ジョンソン症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｓ
ＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ
）を含む。本発明は、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１アレルと、抗てんかん薬ラモトリギンにより
誘発される薬剤による皮膚副作用との関連の発見に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【0007】
詳細には、本発明は、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルおよび／またはＨＬＡ－Ｂ＊１５０
２アレルの存在を検出するステップを含む、患者において薬剤による皮膚副作用を発症す
る危険性を評価する方法を提供し、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルおよび／またはＨＬＡ－
Ｂ＊１５０２アレルの存在を皮膚副作用の危険性の指標とする。一実施形態では、薬は抗
てんかん薬ラモトリギンである。薬剤による皮膚副作用としては、播種状紅斑丘疹（ＭＰ
Ｅ）、固定薬疹（ＦＤＥ）、スティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮
壊死症（ＴＥＮ）、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）からなる群
から選択された少なくとも一つの反応が挙げられる。一実施形態では、患者はＨＬＡ－Ａ
＊０２０７アレルを持つ。一実施形態では、患者はＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルを持つ。
他の実施形態では、患者はＨＬＡ－Ａ＊０２０７およびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルを持
つ。
２アレルの存在を検出するステップを含む、患者において薬剤による皮膚副作用を発症す
る危険性を評価する方法を提供し、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルおよび／またはＨＬＡ－
Ｂ＊１５０２アレルの存在を皮膚副作用の危険性の指標とする。一実施形態では、薬は抗
てんかん薬ラモトリギンである。薬剤による皮膚副作用としては、播種状紅斑丘疹（ＭＰ
Ｅ）、固定薬疹（ＦＤＥ）、スティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮
壊死症（ＴＥＮ）、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）からなる群
から選択された少なくとも一つの反応が挙げられる。一実施形態では、患者はＨＬＡ－Ａ
＊０２０７アレルを持つ。一実施形態では、患者はＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルを持つ。
他の実施形態では、患者はＨＬＡ－Ａ＊０２０７およびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルを持
つ。
【0008】
一実施形態では、患者はＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルを持ち、皮膚副作用はスティーヴ
ンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹
である。一実施形態では、患者はＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルを持ち、皮膚副作用は播種
状紅斑丘疹または固定薬疹である。一実施形態では、患者はＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレル
を持ち、皮膚副作用は播種状紅斑丘疹または固定薬疹である。一実施形態では、患者はＨ
ＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルを持ち、皮膚副作用は播種状紅斑丘疹、固定薬疹、または好酸
球増加と全身症状とを伴う薬疹である。一つの特定の実施形態では、患者はＨＬＡ－Ａ＊
０２０７およびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルを持ち、皮膚副作用はスティーヴンス・ジョ
ンソン症候群、中毒性表皮壊死症、または好酸球増加と全身症状を伴う薬疹である。一つ
の特定の実施形態では、患者はＨＬＡ－Ａ＊０２０７およびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレル
を持ち、皮膚副作用は播種状紅斑丘疹または固定薬疹である。他の特定の実施形態では、
患者はＨＬＡ－Ａ＊０２０７、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７およびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２
アレルを持ち、皮膚副作用は播種状紅斑丘疹、固定薬疹、スティーヴンス・ジョンソン症
候群、中毒性表皮壊死症、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹からなる群から選択
される少なくとも一つの副作用を含む。
ンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹
である。一実施形態では、患者はＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルを持ち、皮膚副作用は播種
状紅斑丘疹または固定薬疹である。一実施形態では、患者はＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレル
を持ち、皮膚副作用は播種状紅斑丘疹または固定薬疹である。一実施形態では、患者はＨ
ＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルを持ち、皮膚副作用は播種状紅斑丘疹、固定薬疹、または好酸
球増加と全身症状とを伴う薬疹である。一つの特定の実施形態では、患者はＨＬＡ－Ａ＊
０２０７およびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルを持ち、皮膚副作用はスティーヴンス・ジョ
ンソン症候群、中毒性表皮壊死症、または好酸球増加と全身症状を伴う薬疹である。一つ
の特定の実施形態では、患者はＨＬＡ－Ａ＊０２０７およびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレル
を持ち、皮膚副作用は播種状紅斑丘疹または固定薬疹である。他の特定の実施形態では、
患者はＨＬＡ－Ａ＊０２０７、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７およびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２
アレルを持ち、皮膚副作用は播種状紅斑丘疹、固定薬疹、スティーヴンス・ジョンソン症
候群、中毒性表皮壊死症、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹からなる群から選択
される少なくとも一つの副作用を含む。
【0009】
本発明は、抗てんかん薬ラモトリギンから誘発される薬剤による皮膚副作用を発症する
危険性を評価する検出試薬の製造における、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルおよび／または
ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルを検出する剤を提供する。前記剤は、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７
アレルおよび／またはＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルの存在を検出する。前記皮膚副作用と
しては、播種状紅斑丘疹、固定薬疹、スティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊
死症、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹からなる群から選択される少なくとも一
つの副作用が挙げられる。
危険性を評価する検出試薬の製造における、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルおよび／または
ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルを検出する剤を提供する。前記剤は、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７
アレルおよび／またはＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルの存在を検出する。前記皮膚副作用と
しては、播種状紅斑丘疹、固定薬疹、スティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊
死症、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹からなる群から選択される少なくとも一
つの副作用が挙げられる。
【0010】
ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルお
よびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルの存在は、患者が薬剤による皮膚副作用を発症する危険
性が、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレ
ルおよびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルを持たない被験者と比較して１倍より高い、２倍よ
り高い、３倍より高い、４倍より高い、５倍より高い、６倍より高い、７倍より高い、８
倍より高い、９倍より高い、１０倍より高い、３倍から４倍より高い、１倍から４倍より
高いことを示している。
よびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルの存在は、患者が薬剤による皮膚副作用を発症する危険
性が、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレ
ルおよびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルを持たない被験者と比較して１倍より高い、２倍よ
り高い、３倍より高い、４倍より高い、５倍より高い、６倍より高い、７倍より高い、８
倍より高い、９倍より高い、１０倍より高い、３倍から４倍より高い、１倍から４倍より
高いことを示している。
【0011】
アレルと特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド法、血清型法、微量細胞障害
試験法のような当技術分野で知られているアレルの検出方法が、アレルのｃＤＮＡ、ＲＮ
Ａ、タンパク質生成物を検出する目的で用いられ得るが、これらに限定されない［Ｋｅｎ
ｎｅｔｈ Ｄ． ＭｃＣｌａｔｃｈｅｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ．２００２］。一実施形態では、前記オリゴヌクレオチドは患者の末梢血
のＤＮＡと特異的にハイブリダイズする。前記オリゴヌクレオチドはＨＬＡ－Ａ＊０２０
７アレルおよび／またはＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルの最も可変な配列に対して設計され
る。例えば、図１に示すように、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルおよびＨＬＡ－Ｂ＊１５０
２アレルのエキソン２（配列番号２）およびエキソン３（配列番号１）。
試験法のような当技術分野で知られているアレルの検出方法が、アレルのｃＤＮＡ、ＲＮ
Ａ、タンパク質生成物を検出する目的で用いられ得るが、これらに限定されない［Ｋｅｎ
ｎｅｔｈ Ｄ． ＭｃＣｌａｔｃｈｅｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ．２００２］。一実施形態では、前記オリゴヌクレオチドは患者の末梢血
のＤＮＡと特異的にハイブリダイズする。前記オリゴヌクレオチドはＨＬＡ－Ａ＊０２０
７アレルおよび／またはＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルの最も可変な配列に対して設計され
る。例えば、図１に示すように、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルおよびＨＬＡ－Ｂ＊１５０
２アレルのエキソン２（配列番号２）およびエキソン３（配列番号１）。
【0012】
一つの例示的な実施形態では、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７の存在を検出するのに用いられる
フォワードプライマーのオリゴヌクレオチド配列は５’－ＴＣＣＧＧＡＧＴＡＴＴＧＧＧ
ＡＣＧＧＧＧＡＧＡＣＡＣＧＧＡＡＡ－３’（配列番号３）であり、リバースプライマー
の配列は５’－ＴＣＡＡＣＴＧＣＴＣＣＧＣＣＡＣＡＴＧＧＧＣＣＧＣＣＴ－３’（配列
番号４）であり、プローブの配列は５’－ＴＣＣＡＧＡＧＧＡＴＧＴＧＴＧＧＣＴ－３’
（配列番号５）および５’－ＴＣＣＡＧＡＧＧＡＴＧＴＡＴＧＧＣＴ－３’（配列番号６
）である。他の例示的な実施形態では、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２の存在を検出するのに用い
られるフォワードプライマーのオリゴヌクレオチド配列は５’－ＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＧ
ＧＧ－３’（配列番号７）であり、リバースプライマーの配列は５’－ＴＡＧＴＡＧＣＣ
ＧＣＧＣＡＧＧＴＴＣＣ－３’（配列番号８）であり、プローブの配列は５’－ＡＡＣＡ
ＣＡＣＡＧＡＴＣＴＡＣＡＡＧＧ－３’（配列番号９）および５’－ＡＡＣＡＣＡＣＡＧ
ＡＴＣＴＣＣＡＡＧＡ－３’（配列番号１０）である。他の実施形態では、患者の末梢血
からのＲＮＡ、タンパク質、細胞、または血清を用いて、血清型法または微量細胞障害試
験法が実行される。
フォワードプライマーのオリゴヌクレオチド配列は５’－ＴＣＣＧＧＡＧＴＡＴＴＧＧＧ
ＡＣＧＧＧＧＡＧＡＣＡＣＧＧＡＡＡ－３’（配列番号３）であり、リバースプライマー
の配列は５’－ＴＣＡＡＣＴＧＣＴＣＣＧＣＣＡＣＡＴＧＧＧＣＣＧＣＣＴ－３’（配列
番号４）であり、プローブの配列は５’－ＴＣＣＡＧＡＧＧＡＴＧＴＧＴＧＧＣＴ－３’
（配列番号５）および５’－ＴＣＣＡＧＡＧＧＡＴＧＴＡＴＧＧＣＴ－３’（配列番号６
）である。他の例示的な実施形態では、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２の存在を検出するのに用い
られるフォワードプライマーのオリゴヌクレオチド配列は５’－ＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＧ
ＧＧ－３’（配列番号７）であり、リバースプライマーの配列は５’－ＴＡＧＴＡＧＣＣ
ＧＣＧＣＡＧＧＴＴＣＣ－３’（配列番号８）であり、プローブの配列は５’－ＡＡＣＡ
ＣＡＣＡＧＡＴＣＴＡＣＡＡＧＧ－３’（配列番号９）および５’－ＡＡＣＡＣＡＣＡＧ
ＡＴＣＴＣＣＡＡＧＡ－３’（配列番号１０）である。他の実施形態では、患者の末梢血
からのＲＮＡ、タンパク質、細胞、または血清を用いて、血清型法または微量細胞障害試
験法が実行される。
【発明の効果】
【0013】
本発明は、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルおよび／またはＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルの
存在を検出することにより、誘発される薬剤による皮膚副作用を発症する危険性を評価す
るための試薬を提供し、ここで、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルおよび／またはＨＬＡ－Ｂ
＊１５０２アレルの存在は薬剤による皮膚副作用を発症する危険性を示し、前記薬剤によ
る皮膚副作用としては、播種状紅斑丘疹、固定薬疹、スティーヴンス・ジョンソン症候群
、中毒性表皮壊死症、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹からなる群から選択され
る少なくとも一つの副作用が挙げられる。
存在を検出することにより、誘発される薬剤による皮膚副作用を発症する危険性を評価す
るための試薬を提供し、ここで、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルおよび／またはＨＬＡ－Ｂ
＊１５０２アレルの存在は薬剤による皮膚副作用を発症する危険性を示し、前記薬剤によ
る皮膚副作用としては、播種状紅斑丘疹、固定薬疹、スティーヴンス・ジョンソン症候群
、中毒性表皮壊死症、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹からなる群から選択され
る少なくとも一つの副作用が挙げられる。
【0014】
本発明で使用される用語「発明」および「本発明」は、広く本出願および特許請求の範
囲を指すことを意図している。これらの用語を含む記載は本出願の範囲または特許請求の
範囲に限定されないと理解されるべきである。本発明の実施例は本出願によって明示され
ており、本発明の内容によってではない。この概要は発明のさまざまな態様の高い水準で
の概説であり、以下のセクションにさらに示されるいくつかの概念の説明である。この概
要は、特許請求された出願の重要な、または必要不可欠な特徴を特定することを意図して
おらず、単に特許請求された出願の範囲を決定する目的のみに使用されることを意図して
いない。本出願の目的は、いずれかのまたはすべての図および各特許請求の範囲の適切な
部分を参照することにより理解されるべきである。
囲を指すことを意図している。これらの用語を含む記載は本出願の範囲または特許請求の
範囲に限定されないと理解されるべきである。本発明の実施例は本出願によって明示され
ており、本発明の内容によってではない。この概要は発明のさまざまな態様の高い水準で
の概説であり、以下のセクションにさらに示されるいくつかの概念の説明である。この概
要は、特許請求された出願の重要な、または必要不可欠な特徴を特定することを意図して
おらず、単に特許請求された出願の範囲を決定する目的のみに使用されることを意図して
いない。本出願の目的は、いずれかのまたはすべての図および各特許請求の範囲の適切な
部分を参照することにより理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【発明を実施するための形態】
【0016】
実施例
本発明は、抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用を発症す
る危険性を評価する方法を提供し、前記薬剤による皮膚副作用は、播種状紅斑丘疹（ＭＰ
Ｅ）、固定薬疹（ＦＤＥ）、および重症皮膚副作用（ＳＣＡＲ）からなる群から選択され
る少なくとも一つの副作用を含み、前記ＳＣＡＲは、好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹
（ＤＲＥＳＳ）、スティーヴンス・ジョンソン症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ Ｊｏｈｎｓｏｎ
Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＳＪＳ）、または中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）からなる群から選択
される少なくとも一つの重症皮膚副作用を含む。本発明は、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬ
Ａ－Ｂ＊１５０２またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７およびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２といったＨＬ
Ａアレルが抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用に関連する
という発見に関するものである。
本発明は、抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用を発症す
る危険性を評価する方法を提供し、前記薬剤による皮膚副作用は、播種状紅斑丘疹（ＭＰ
Ｅ）、固定薬疹（ＦＤＥ）、および重症皮膚副作用（ＳＣＡＲ）からなる群から選択され
る少なくとも一つの副作用を含み、前記ＳＣＡＲは、好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹
（ＤＲＥＳＳ）、スティーヴンス・ジョンソン症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ Ｊｏｈｎｓｏｎ
Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＳＪＳ）、または中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）からなる群から選択
される少なくとも一つの重症皮膚副作用を含む。本発明は、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬ
Ａ－Ｂ＊１５０２またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７およびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２といったＨＬ
Ａアレルが抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用に関連する
という発見に関するものである。
【0017】
以下の実施例においては、ラモトリギンにより誘発された薬剤による皮膚副作用を有す
る２６人の患者（ＳＣＡＲ、ＭＰＥ、およびＦＤＥの患者を含む）がＨＬＡタイピングに
登録され、７５５人の正常な健康対照者と比較された。その結果、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７
、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルおよびＨＬＡ－Ｂ＊１５０
２アレルがラモトリギン誘発の皮膚副作用と関連することが示された。ＨＬＡ－Ａ＊０２
０７アレルに関して、ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用（ＣＡＤＲ）
を有する２６人の患者のうち、１１人がこの遺伝子型を持っており（４２．３１％）、一
方、７５５人の正常な健康対照者（コントロール）のうち、２００人のみがこの遺伝子型
を持っていた（１６．８２％）。これは、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７が、ラモトリギンにより
誘発されるＣＡＤＲと関連していることを示している（ＣＡＤＲ対コントロール：Ｐ＝２
．４８×１０－３、オッズ比（ＯＲ）＝３．６３（１．６３－８．０８）、感度：４２．
３１％、特異度：８３．１８％）。ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルに関して、ラモトリギン
により誘発される薬剤による皮膚副作用（ＣＡＤＲ）を有する２６人の患者のうち、７人
がこの遺伝子型を持っており（２６．９２％）、７５５人の正常な健康対照者のうち、７
３人のみがこの遺伝子型を持っていた（１０．７０％）。これは、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２
が、ラモトリギンにより誘発されるＣＡＤＲと関連していることを示している（ＣＡＤＲ
対コントロール：Ｐ＝１．２×１０－２、オッズ比＝３．４４（１．４０－８．４６）、
感度：２６．９２％、特異度：９０．３３％）。ＨＬＡ－Ａ＊０２０７およびＨＬＡ－Ｂ
＊１５０２アレルのさらなる分析により、ラモトリギンにより誘発されるＣＡＤＲの危険
性を評価する感度が有意に増加したことが示された（ＣＡＤＲ対コントロール：Ｐ＝４．
３２×１０－４、オッズ比＝４．４４（１．９８－９．４５）、感度：６１．５４％、特
異度：７３．５１％）。上記の結果は、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、
またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルおよびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルの有無が抗てんか
ん薬ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用の発症の危険性を評価するため
に利用され得ることを示している。
る２６人の患者（ＳＣＡＲ、ＭＰＥ、およびＦＤＥの患者を含む）がＨＬＡタイピングに
登録され、７５５人の正常な健康対照者と比較された。その結果、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７
、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルおよびＨＬＡ－Ｂ＊１５０
２アレルがラモトリギン誘発の皮膚副作用と関連することが示された。ＨＬＡ－Ａ＊０２
０７アレルに関して、ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用（ＣＡＤＲ）
を有する２６人の患者のうち、１１人がこの遺伝子型を持っており（４２．３１％）、一
方、７５５人の正常な健康対照者（コントロール）のうち、２００人のみがこの遺伝子型
を持っていた（１６．８２％）。これは、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７が、ラモトリギンにより
誘発されるＣＡＤＲと関連していることを示している（ＣＡＤＲ対コントロール：Ｐ＝２
．４８×１０－３、オッズ比（ＯＲ）＝３．６３（１．６３－８．０８）、感度：４２．
３１％、特異度：８３．１８％）。ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルに関して、ラモトリギン
により誘発される薬剤による皮膚副作用（ＣＡＤＲ）を有する２６人の患者のうち、７人
がこの遺伝子型を持っており（２６．９２％）、７５５人の正常な健康対照者のうち、７
３人のみがこの遺伝子型を持っていた（１０．７０％）。これは、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２
が、ラモトリギンにより誘発されるＣＡＤＲと関連していることを示している（ＣＡＤＲ
対コントロール：Ｐ＝１．２×１０－２、オッズ比＝３．４４（１．４０－８．４６）、
感度：２６．９２％、特異度：９０．３３％）。ＨＬＡ－Ａ＊０２０７およびＨＬＡ－Ｂ
＊１５０２アレルのさらなる分析により、ラモトリギンにより誘発されるＣＡＤＲの危険
性を評価する感度が有意に増加したことが示された（ＣＡＤＲ対コントロール：Ｐ＝４．
３２×１０－４、オッズ比＝４．４４（１．９８－９．４５）、感度：６１．５４％、特
異度：７３．５１％）。上記の結果は、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２、
またはＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルおよびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルの有無が抗てんか
ん薬ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用の発症の危険性を評価するため
に利用され得ることを示している。
【0018】
【表1】
【0019】
したがって、本発明は、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルおよび／またはＨＬＡ－Ｂ＊１５
０２アレルの存在を決定するステップを含む、薬を服用した後の患者が薬剤による皮膚副
作用を発症する危険性を評価する方法を提供し、ここで、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルお
よび／またはＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルの存在は、薬剤による皮膚副作用の発症の危険
性の指標である。前記薬剤は抗てんかん薬ラモトリギンである。薬剤による皮膚副作用と
しては、播種状紅斑丘疹（ＭＰＥ）、固定薬疹（ＦＤＥ）、スティーヴンス・ジョンソン
症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、または好酸球増加と全身症状とを伴う
薬疹（ＤＲＥＳＳ）からなる群から選択される少なくとも一つの副作用が挙げられる。
０２アレルの存在を決定するステップを含む、薬を服用した後の患者が薬剤による皮膚副
作用を発症する危険性を評価する方法を提供し、ここで、ＨＬＡ－Ａ＊０２０７アレルお
よび／またはＨＬＡ－Ｂ＊１５０２アレルの存在は、薬剤による皮膚副作用の発症の危険
性の指標である。前記薬剤は抗てんかん薬ラモトリギンである。薬剤による皮膚副作用と
しては、播種状紅斑丘疹（ＭＰＥ）、固定薬疹（ＦＤＥ）、スティーヴンス・ジョンソン
症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、または好酸球増加と全身症状とを伴う
薬疹（ＤＲＥＳＳ）からなる群から選択される少なくとも一つの副作用が挙げられる。
【0020】
上記は本発明の好ましい実施態様の説明であり、本発明は詳細に説明され、本発明の対
象は前述の発明の思想および範囲を逸脱することなく変更および修正され得る。修正は以
下の特許請求の範囲の範囲内に含まれることを意図する。
象は前述の発明の思想および範囲を逸脱することなく変更および修正され得る。修正は以
下の特許請求の範囲の範囲内に含まれることを意図する。
【図1】
【配列表】