特開 2022-93472 リナクロチドの改変放出製剤または遅延放出製剤による過敏性腸症候群の処置方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022093472

(43)【公開日】2022-06-23

(54)【発明の名称】リナクロチドの改変放出製剤または遅延放出製剤による過敏性腸症候群の処置方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/12 20060101AFI20220616BHJP

   A61K 9/30 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 1/10 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20220616BHJP

   C07K 7/00 20060101ALN20220616BHJP

【ＦＩ】

A61K38/12

A61K9/30

A61K47/22

A61K47/18

A61K47/02

A61K47/32

A61P1/00

A61P1/10

A61P25/04

C07K7/00 ZNA

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2022073214

(22)【出願日】2022-04-27

(62)【分割の表示】P 2019533167の分割

【原出願日】2017-12-21

(31)【優先権主張番号】62/437,566

(32)【優先日】2016-12-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】511039371

【氏名又は名称】アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】アハマド ハシャシュ

(57)【要約】

【課題】リナクロチドの改変放出製剤または遅延放出製剤による過敏性腸症候群の処置方法の提供。
【解決手段】本発明は、リナクロチドを含む遅延放出医薬組成物の治療有効量を投与することによって、障害、例えばＧＩ障害、またはＧＩもしくは非ＧＩ障害と関連する症状を有する患者を処置するための方法を提供する。リナクロチドの遅延放出組成物が必要とされているにもかかわらず、リナクロチドの固有の化学的不安定性に起因して、例えば、湿気誘導性の分解反応、例えば、加水分解、脱アミド、異性化および多量体化によって、かかる製剤を調製するにあたっては困難が存在する。本願は、この課題を解決するための手段を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、胃腸（ＧＩ）障害、例えば、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｃ）、およびＧＩまたは非ＧＩ障害と関連する症状、例えば腹部疼痛を含む種々の適応症を処置するための、リナクロチドを含む遅延放出医薬組成物の使用に関する。
配列表

【0002】

優先権の主張
本出願は、２０１６年１２月２１日に出願された米国仮特許出願番号第６２／４３７，５６６号への米国特許法第１１９条（ｅ）項の下の優先権を主張しており、この仮特許出願の全体の内容は、参考として本明細書によって援用される。

【0003】

配列表
本出願は、２０１７年１２月２０日に作成され、本明細書と共に電子的に提出された表題「ＩＷ１９６ＰＣＴ１＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」（４，５１４バイト）の配列表を、その全体を参照として取り込む。

【背景技術】

【0004】

発明の背景
米国では、数千万人もの成人が、胃腸（ＧＩ）障害、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、憩室炎および潰瘍性大腸炎に罹患している。他の多くの人々が、ＧＩまたは非ＧＩ障害と関連する腹部の疼痛、不快感および膨満などの症状に罹患している。米国では、推定１３００万人の成人が、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｃ）に罹患している。ＩＢＳ－ｃは、変更された排便習慣と関連する腹部の疼痛、不快感および膨満によって特徴付けられる慢性の機能性胃腸障害である。これらの障害を処置するための現在利用可能な治療はほとんどなく、そのような治療は不満の率が高い。ＩＢＳ－ｃなどのＧＩ障害に罹患している患者は、肉体的、心理的、社会的および経済的に影響され得る。

【0005】

過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のローマＩＩＩ診断基準は、以下のうち２つまたはそれより多くと関連する、診断の少なくとも６ヶ月前に開始した、診断前の３ヶ月間にわたって１ヶ月に３日よりも多い再発性の腹部の疼痛または不快感を含む：
ａ．腹部の不快感または疼痛が、排便によって軽減される；
ｂ．症状の開始が、便の頻度における変化と関連する；
ｃ．症状の開始が、便の形態または外観における変化と関連する。

【0006】

ローマＩＩＩ診断基準は、患者における便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｃ）を、少なくとも２５％のＢＭと共に硬い便または塊状の便（ブリストル便性状スケール１～２）を有し、２５％未満のＢＭと共に軟便または水様便（ブリストル便性状スケール６～７）を有するとしてさらに定義している。

【0007】

ＩＢＳ－ｃを有する患者は、（ｉ）便秘と正常便との間での変更、および（ｉｉ）摂食によって一般に誘発される、下部腹部の痙攣、痛みまたは不快感を含む症状を報告する場合もある。

【0008】

参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第７，３０４，０３６号および同第７，３７１，７２７号は、胃腸（ＧＩ）障害の処置のための、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）受容体のアゴニストとして作用するペプチドを開示している。開示された１つの特定のペプチドは、リナクロチドであり、これは、以下のアミノ酸配列からなる：Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ｔｙｒ。リナクロチドは、

【化1】

の化学構造を有する。

【0009】

リナクロチドは、経口投与され、米国では便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｃ）および慢性特発性便秘（ＣＩＣ）の処置のためにＦＤＡによって承認されている。ヒトでは、リナクロチドは、内臓疼痛を低減させること、膨満を低減させることおよびＧＩ通過を加速させることを含め、ＧＩ生理学に影響を与え、これが、便の頻度を増加させ、便の硬さを改善し得ることが示されている。経口投与されたリナクロチドは、腸の管腔表面においてＧＣ－Ｃ受容体に結合しそれを活性化することによって、局所的に作用する。ＧＣ－Ｃ受容体は、哺乳動物における腸機能の重要な調節因子であり、ＧＩ管の管腔表面の至る所で見出される。ＧＣ－Ｃ受容体は、内因性ホルモンであるグアニリンおよびウログアニリンに対して応答し、熱安定性エンテロトキシンファミリー由来の腸内細菌ペプチド（ＳＴペプチド）に対して応答する。リナクロチドがＧＣ－Ｃ受容体に結合すると、セカンドメッセンジャーであるサイクリックＧＭＰ（ｃ－ＧＭＰ）の細胞内上昇、ならびに塩化物および重炭酸塩の分泌における増加が生じ、それが腸液分泌における増加を生じ、腹部疼痛を低減させる。

【0010】

ＦＤＡによる承認においては、リナクロチドは、薬物層状化ビーズをゼラチンカプセル中に充填することによって製造された経口固体即時放出カプセル製剤として投与される。ＧＩ管の至る所でのＧＣ－Ｃ受容体の高い発現に起因して、即時放出製剤からのリナクロチドは、上部ＧＩ管から始まってＧＣ－Ｃ受容体を活性化し、顕著な量の腸液を下部ＧＩ管にもたらす。この効果を低減または和らげるために、胃腸管の遠位または下部区画におけるリナクロチドの放出を標的化した遅延放出組成物が必要とされる。リナクロチド放出のために下部ＧＩを標的化することは、過剰な腸液分泌を回避することを助けるが、同時にＧＩ障害の腹部および腸症状を処置するためのリナクロチドの有効性を維持または改善することも助け得る。

【0011】

腸溶性コーティングまたはｐＨ応答性ポリマーの使用を含む種々の製剤化技術が、薬学的に活性な薬剤のための遅延放出組成物を開発するために使用されてきた。しかし、これらの組成物の具体的な成分は、大きく変動し、特定の薬学的に活性な薬剤および所望の特性に著しく依存する。例えば、製剤は、薬学的に活性な薬剤と適合性でなければならず、必要な溶解性能および安定性特性も提供しなければならない。

【0012】

リナクロチドは、ＧＩ管における内臓疼痛を低減させることが以前に実証されており、これは、ｃＧＭＰの増加によって媒介されると考えられる。動物研究は、経口投与されたリナクロチドが、結腸過敏症および痛覚過敏を処置できることを示している。しかし、腸管の還元的環境に起因して、経口リナクロチド用量の多くは、遠位結腸に達する前に分解されることが公知である。リナクロチドで処置されたヒトボランティアでは、経口用量の約５％のみが、大便中で見出される。下部ＧＩを標的化するリナクロチドの遅延放出（「ＤＲ」）組成物は、結腸へのより高い用量のリナクロチドの送達を可能にすることによって、種々のＧＩ障害と関連する疼痛を軽減することに向けてリナクロチドの有効性を改善し得る。リナクロチドのかかるＤＲ組成物は、下部ＧＩにおいてリナクロチドを優勢に（または完全に）放出する潜在力を有する。結果として、例えば、ＤＲ製剤または組成物は、下部ＧＩ関連障害を処置する増加した能力を有し得る。驚くべきことに、経口投与されたリナクロチドは、非ＧＩ組織における内臓疼痛も低減させることが実証されており、リナクロチドを介した内臓疼痛軽減の機構が、分泌を促進することによってのみ媒介されるわけではないというさらなる証拠を提供している。この結果は、その分布がＧＩに限定されるｃＧＭＰモジュレーターが、疼痛を軽減でき、身体の他の部分において疼痛を軽減するための治療として使用され得ることを示唆している。しかし、非便秘患者について、リナクロチドが、非ＧＩ組織における内臓疼痛（例えば、潰瘍性大腸炎、憩室炎、ＩＢＳ、過活動膀胱症候群、膀胱過敏症または結腸炎誘導性の膀胱求心性活動亢進など）の処置のための有用な治療であるためには、リナクロチドの分泌促進効果を低減または排除することが必要である。このように、一態様では、リナクロチドの、内臓疼痛を軽減する効果から、分泌を促進する効果を少なくとも部分的にまたは完全に分離する手段を開発することが必要である。

【0013】

さらに、例えば、これは、上部ＧＩにおいてＧＣ－Ｃ受容体を活性化しないことによって、より低い全体的腸液分泌を引き起こすので、即時放出投薬形態よりも低い発生率で有害事象（例えば、下痢）を引き起こす能力を有し得る。これは、疼痛などのＧＩ障害の症状を処置するためのリナクロチドの有効性を維持しまたはさらには改善しつつ、実現される。

【0014】

リナクロチドの遅延放出組成物が必要とされているにもかかわらず、リナクロチドの固有の化学的不安定性に起因して、例えば、湿気誘導性の分解反応、例えば、加水分解、脱アミド、異性化および多量体化によって、かかる製剤を調製するにあたっては困難が存在する。これらの困難は、より低い投薬量のリナクロチドを有する製剤を産生する場合、深刻になり得る。
したがって、胃腸管の標的化された領域へのリナクロチドの安定かつ信頼性のある送達を提供する遅延放出組成物が必要とされている。リナクロチドの遅延放出組成物を投与することによってＩＢＳ－ｃを処置する方法もまた、必要とされている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0015】

【特許文献1】米国特許第７，３０４，０３６号明細書

【特許文献2】米国特許第７，３７１，７２７号明細書

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0016】

発明の要旨
一般に、本発明は、障害、例えば、胃腸（ＧＩ）障害（例えば、ＩＢＳ－ｃ）、またはＧＩもしくは非ＧＩ障害と関連する症状（例えば、腹部疼痛）を処置する方法に関する。

【0017】

本発明の一態様は、リナクロチドの投与と関連する有害事象の発生率または重症度を低減させる方法であって、リナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を対象に経口投与するステップを含み、錠剤が、即時放出投薬形態のリナクロチドの等しい用量の投与と比較した場合に対象のより下部のＧＩにおいてリナクロチドを放出するｐＨ感受性ポリマーを含む腸溶性コーティングを含み、遅延放出医薬錠剤組成物が、対象において便秘および／または疼痛を処置するための治療有効量のリナクロチドをさらに含む、方法である。

【0018】

本発明の別の態様は、対象においてリナクロチドの投与と関連する有害事象の発生率または重症度を低減させる方法であって、リナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含み、錠剤が、対象において便秘および／または疼痛を処置するための治療有効量のリナクロチドを放出するｐＨ感受性ポリマーを含む腸溶性コーティングを含む、方法である。

【0019】

本発明の別の態様は、リナクロチドの腸液分泌促進効果を低減させる方法であって、リナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を対象に経口投与するステップを含み、錠剤が、対象の下部ＧＩにおいてリナクロチドを放出するｐＨ感受性ポリマーを含む腸溶性コーティングをさらに含む、方法である。

【0020】

本発明のさらに別の態様は、非便秘対象において内臓または腹部の疼痛を処置する方法であって、リナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含み、錠剤が、対象の胃において、対象における分泌を誘導するのに有効な量未満の量のリナクロチドを放出する腸溶性コーティングおよびｐＨ感受性ポリマーをさらに含む、方法である。

【0021】

本発明の別の態様は、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｃ）を処置する方法であって、治療有効量のリナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を、それを必要とする患者に経口投与するステップを含む、方法である。

【0022】

本発明のなお別の態様は、腹部疼痛を処置する方法であって、治療有効量のリナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を、それを必要とする患者に経口投与するステップを含む、方法である。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
リナクロチドの投与と関連する有害事象の発生率または重症度を低減させる方法であって、リナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を対象に経口投与するステップを含み、前記錠剤が、即時放出投薬形態のリナクロチドの等しい用量の投与と比較した場合に前記対象のより下部のＧＩにおいてリナクロチドを放出するｐＨ感受性ポリマーを含む腸溶性コーティングを含み、前記遅延放出医薬錠剤組成物が、前記対象において便秘および／または疼痛を処置するための治療有効量のリナクロチドをさらに含む、方法。
（項目２）
対象においてリナクロチドの投与と関連する有害事象の発生率または重症度を低減させる方法であって、リナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含み、前記錠剤が、ｐＨ感受性ポリマーを含む腸溶性コーティングを含み、前記遅延放出医薬錠剤組成物が、前記対象において便秘および／または疼痛を処置するための治療有効量のリナクロチドを放出する、方法。
（項目３）
前記有害事象の発生率または重症度における低減が、即時放出投薬形態のリナクロチドの等しい用量の投与と比較した、前記有害事象の発生率または重症度における低減である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記有害事象が下痢である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記有害事象の発生率が低減される、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目６）
前記有害事象の重症度が低減される、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目７）
リナクロチドの腸液分泌促進効果を低減させる方法であって、リナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を対象に経口投与するステップを含み、前記錠剤が、前記対象のより下部のＧＩにおいてリナクロチドを放出するｐＨ感受性ポリマーを含む腸溶性コーティングをさらに含む、方法。
（項目８）
非便秘対象において内臓または腹部の疼痛を処置する方法であって、リナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含み、前記錠剤が、前記対象の胃において治療有効量未満のリナクロチドを放出する腸溶性コーティングおよびｐＨ感受性ポリマーをさらに含む、方法。
（項目９）
便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｃ）を処置する方法であって、治療有効量のリナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を、それを必要とする患者に経口投与するステップを含む、方法。
（項目１０）
腹部疼痛を処置する方法であって、治療有効量のリナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を、それを必要とする患者に経口投与するステップを含む、方法。
（項目１１）
前記遅延放出医薬錠剤組成物が、前記対象において疼痛または便秘を低減、予防または軽減するための治療有効量のリナクロチドを含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記遅延放出医薬錠剤組成物が、前記対象において疼痛を低減、予防または軽減するが、排便習慣には影響を与えない治療有効量のリナクロチドを含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記排便習慣が、ＣＳＢＭ率、ＳＢＭ率または便の硬さから選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記遅延放出医薬錠剤組成物が、排便習慣に実質的に影響を与えるのに有効な量未満のリナクロチドを提供する、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記対象が、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｃ）と診断される、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
リナクロチドを含む前記遅延放出医薬錠剤組成物が、胃において前記リナクロチドの５０％未満、４０％未満、２５％未満または１０％未満を放出する、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記リナクロチドが、３０μｇ～１，０００μｇの間の量で前記遅延放出医薬錠剤組成物中に存在する、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記リナクロチドが、約３０μｇ、約１００μｇ、約３００μｇ、約５００μｇ、約６００μｇもしくは約１，０００μｇの量で存在する、または１００μｇ、３００μｇ、５００μｇ、６００μｇもしくは１，０００μｇの量で存在する、項目１７に記載の方法。（項目１９）
前記遅延放出医薬錠剤組成物が、０重量％～２重量％の間の、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリン、またはそれらの任意の混合物からなる群から選択されるアミノ酸をさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
前記遅延放出医薬錠剤組成物が、０重量％～２重量％の間または０．５重量％～１．５重量％の間のヒスチジンをさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
前記遅延放出医薬錠剤組成物が、０重量％～３重量％の間の、カルシウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、バリウム、およびナトリウム、またはそれらの任意の組合せもしくは混合物からなる群から選択されるカチオン塩をさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
前記遅延放出医薬錠剤組成物が、０重量％～３重量％の間のカルシウム塩をさらに含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記遅延放出医薬錠剤組成物が、０重量％～２重量％の間または０．２重量％～０．８重量％の間の無水塩化カルシウムをさらに含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記遅延放出医薬錠剤組成物が、０重量％～５重量％の間、１重量％～３重量％の間または１重量％～１．８８重量％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）をさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
ｐＨ感受性ポリマーが、少なくとも６．０、少なくとも６．５または少なくとも７．０の溶解ｐＨを有する、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
ｐＨ感受性ポリマーが、アクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
ｐＨ感受性ポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
ｐＨ感受性ポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２９）
ｐＨ感受性ポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００から本質的になる、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３０）
ｐＨ感受性ポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００の混合物を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
前記ｐＨ感受性ポリマーが、１：１と６：１（Ｓ１００：Ｌ１００）との間の重量比、４．５：１と５．５：１（Ｓ１００：Ｌ１００）との間の重量比、または４．８７５：１（Ｓ１００：Ｌ１００）との間の重量比で、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００の混合物を含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記遅延放出医薬錠剤組成物が、腸溶性コーティングされた錠剤を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３３）
前記遅延放出医薬錠剤組成物が、
Ｃａ^２＋；
ヒスチジン；および
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）
を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３４）
保護的ポリマーフィルムまたはサブコーティングをさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３５）
前記サブコーティングが、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（登録商標）を含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記遅延放出医薬錠剤組成物が、１日１回投与される、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３７）
前記遅延放出医薬錠剤組成物が、午前中に１日１回投与される、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３８）
前記遅延放出医薬錠剤組成物が、朝食の少なくとも３０分前に、午前中に１日１回投与される、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３９）
前記遅延放出医薬錠剤組成物が、前記患者が少なくとも２時間にわたって絶食した後に投与される、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目４０）
前記遅延放出医薬錠剤組成物が、少なくとも１２週間にわたって投与される、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目４１）
前記投与するステップが、患者による残便感のない自発的排便（ＣＳＢＭ）の回数を増加させる、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目４２）
前記投与するステップが、患者において腹部疼痛を減少させる、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目４３）
前記投与するステップが、１２週間のうち少なくとも６週間の間、ベースラインから、患者による残便感のない自発的排便（ＣＳＢＭ）の回数を、少なくとも１週間当たり１回分増加させる、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目４４）
前記投与するステップが、１２週間のうち少なくとも６週間の間、ベースラインから、患者において腹部疼痛を少なくとも３０％減少させる、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目４５）
前記投与するステップが、１２週間のうち少なくとも６週間の間、ベースラインから、患者による残便感のない自発的排便（ＣＳＢＭ）の回数を、少なくとも１週間当たり１回分増加させ；前記投与するステップが、１２週間のうち少なくとも６週間の間、ベースラインから、前記患者において腹部疼痛を少なくとも３０％減少させる、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目４６）
前記投与するステップが、以下のうち１つまたは複数を改善する、前記項目のいずれかに記載の方法：腹部疼痛、ＣＳＢＭ頻度率、ＳＢＭ頻度率、便の硬さ、しぶり腹、腹部不快感、腹部膨満、腹部症状スコア、便秘重症度、ＩＢＳ症状重症度、パープロトコールレスキュー薬の使用日数、処置満足度、および適切な軽減の評価。
（項目４７）
前記投与するステップが、以下のうち２つまたはそれよりも多くを改善する、項目４６に記載の方法：腹部疼痛、ＣＳＢＭ頻度率、ＳＢＭ頻度率、便の硬さ、しぶり腹、腹部不快感、腹部膨満、腹部症状スコア、便秘重症度、ＩＢＳ症状重症度、パープロトコールレスキュー薬の使用日数、処置満足度、および適切な軽減の評価。
（項目４８）
前記投与するステップが、以下の有効性パラメーターのうち１つまたは複数における改善を生じる、前記項目のいずれかに記載の方法：腹部疼痛におけるベースラインからの週ごとの変化、ＣＳＢＭ頻度におけるベースラインからの週ごとの変化、６／１２週のＡＰＣ＋１レスポンダー、６／１２週のＣＳＢＭ＋１レスポンダー、９／１２週のＣＳＢＭ＋１レスポンダー、６／１２週の腹部疼痛レスポンダー、９／１２週の腹部疼痛レスポンダー、週ごとのＣＳＢＭ＋１レスポンダー、週ごとの腹部疼痛レスポンダー、週ごとのＡＰＣ＋１レスポンダー、１２週の腹部疼痛におけるベースラインからの変化、１２週のＣＳＢＭ頻度率におけるベースラインからの変化、１２週のＳＢＭ頻度率におけるベースラインからの変化、１２週の便の硬さにおけるベースラインからの変化、１２週のしぶり腹におけるベースラインからの変化、１２週の腹部不快感におけるベースラインからの変化、１２週の腹部膨満におけるベースラインからの変化、１２週の腹部症状スコアにおけるベースラインからの変化、１２週の便秘重症度におけるベースラインからの変化、１２週のＩＢＳ症状重症度におけるベースラインからの変化、パープロトコールレスキュー薬の使用日数の１２週のパーセントにおけるベースラインからの変化、処置満足度、および適切な軽減の評価。
（項目４９）
前記投与するステップが、以下の有効性パラメーターのうち２つまたはそれよりも多くにおける改善を生じる、項目４８に記載の方法：腹部疼痛におけるベースラインからの週ごとの変化、ＣＳＢＭ頻度におけるベースラインからの週ごとの変化、６／１２週のＡＰＣ＋１レスポンダー、６／１２週のＣＳＢＭ＋１レスポンダー、９／１２週のＣＳＢＭ＋１レスポンダー、６／１２週の腹部疼痛レスポンダー、９／１２週の腹部疼痛レスポンダー、週ごとのＣＳＢＭ＋１レスポンダー、週ごとの腹部疼痛レスポンダー、週ごとのＡＰＣ＋１レスポンダー、１２週の腹部疼痛におけるベースラインからの変化、１２週のＣＳＢＭ頻度率におけるベースラインからの変化、１２週のＳＢＭ頻度率におけるベースラインからの変化、１２週の便の硬さにおけるベースラインからの変化、１２週のしぶり腹におけるベースラインからの変化、１２週の腹部不快感におけるベースラインからの変化、１２週の腹部膨満におけるベースラインからの変化、１２週の腹部症状スコアにおけるベースラインからの変化、１２週の便秘重症度におけるベースラインからの変化、１２週のＩＢＳ症状重症度におけるベースラインからの変化、パープロトコールレスキュー薬の使用日数の１２週のパーセントにおけるベースラインからの変化、処置満足度、および適切な軽減の評価。
（項目５０）
前記投与するステップが、リナクロチドの即時放出組成物による処置と比較して、以下のうち１つまたは複数を改善する、前記項目のいずれかに記載の方法：腹部疼痛、ＣＳＢＭ頻度率、ＳＢＭ頻度率、便の硬さ、しぶり腹、腹部不快感、腹部膨満、腹部症状スコア、便秘重症度、ＩＢＳ症状重症度、パープロトコールレスキュー薬の使用日数、処置満足度、および適切な軽減の評価。
（項目５１）
前記投与するステップが、リナクロチドの即時放出組成物による処置と比較して、以下の有効性パラメーターのうち１つまたは複数における改善を生じる、前記項目のいずれかに記載の方法：腹部疼痛におけるベースラインからの週ごとの変化、ＣＳＢＭ頻度におけるベースラインからの週ごとの変化、６／１２週のＡＰ＋１レスポンダー、６／１２週のＣＳＢＭ＋１レスポンダー、９／１２週のＣＳＢＭ＋１レスポンダー、６／１２週の腹部疼痛レスポンダー、９／１２週の腹部疼痛レスポンダー、週ごとのＣＳＢＭ＋１レスポンダー、週ごとの腹部疼痛レスポンダー、週ごとのＡＰＣ＋１レスポンダー、１２週の腹部疼痛におけるベースラインからの変化、１２週のＣＳＢＭ頻度率におけるベースラインからの変化、１２週のＳＢＭ頻度率におけるベースラインからの変化、１２週の便の硬さにおけるベースラインからの変化、１２週のしぶり腹におけるベースラインからの変化、１２週の腹部不快感におけるベースラインからの変化、１２週の腹部膨満におけるベースラインからの変化、１２週の腹部症状スコアにおけるベースラインからの変化、１２週の便秘重症度におけるベースラインからの変化、１２週のＩＢＳ症状重症度におけるベースラインからの変化、パープロトコールレスキュー薬の使用日数の１２週のパーセントにおけるベースラインからの変化、処置満足度、および適切な軽減の評価。
（項目５２）
前記投与するステップが、リナクロチドの即時放出組成物による処置と比較して、患者において有害事象のリスクにおける減少を生じる、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目５３）
前記投与するステップが、リナクロチドの即時放出組成物による処置と比較して、前記患者において下痢のリスクにおける減少を生じる、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記投与するステップが、リナクロチドの即時放出組成物による処置と比較して、前記患者において下痢のリスクにおける少なくとも２０％の減少を生じる、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
前記投与するステップが、リナクロチドの即時放出組成物による処置と比較して、前記患者において重症の下痢のリスクにおける減少を生じる、項目５２に記載の方法。
（項目５６）
疼痛を処置または軽減する方法であって、治療有効量の前記項目のいずれかに記載の遅延放出医薬錠剤組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
（項目５７）
前記疼痛が、内臓疼痛；憩室炎疼痛；骨盤疼痛；腹部疼痛；または胃腸障害、性病、膀胱疼痛症候群もしくは間質性膀胱炎と関連する疼痛から選択される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記疼痛が、腹部全体の疼痛、憩室性疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と関連する疼痛、慢性または急性放射線直腸障害（放射線直腸炎とも呼ばれる）、直腸疼痛、慢性肛門周囲痛、一過性直腸痛、肛門疼痛、慢性裂肛、術後肛門疼痛、過活動膀胱症候群、腹圧性失禁、間質性膀胱炎、膀胱疼痛症候群、がんと関連する疼痛、胃腸管新生物と関連する疼痛、骨盤全体の疼痛、子宮内膜症、陰のう痛、慢性前立腺炎、前立腺痛、外陰部痛、尿道症候群、陰茎疼痛、肛門周囲疼痛、および潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎またはクローン病と関連する疼痛から選択される、項目５６に記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】図１は、実施例１８で記載した治験の３つの別個の期間の図である。

【0024】

【図2】図２は、実施例２０で記載したような８つの処置群についての主要有効性パラメーター、６／１２週ＡＰＣ＋１レスポンダーのプロット図である。

【0025】

【図3】図３Ａおよび３Ｂは、実施例２０で記載したような８つの処置群についての副次的有効性パラメーター、ベースラインを上回る週ごとのＳＢＭ頻度のプロット図である。

【0026】

【図4】図４は、実施例２０で記載したような８つの処置群についての主要有効性パラメーター、ベースラインからの週ごとの腹部疼痛変化のプロット図である。

【0027】

【図5】図５は、実施例２０で記載したような８つの処置群についての副次的有効性パラメーター、１２週のベースラインを上回るＣＳＢＭ頻度のプロット図である。

【0028】

【図6】図６Ａおよび６Ｂは、実施例２０で記載したような８つの処置群についての副次的有効性パラメーター、６／１２および９／１２ＣＳＢＭレスポンダーのプロット図である。

【0029】

【図7】図７Ａおよび７Ｂは、実施例２０で記載したような８つの処置群についての副次的有効性パラメーター、６／１２および９／１２腹部疼痛レスポンダーのプロット図である。

【0030】

【図8】図８は、実施例２０で記載したような８つの処置群についての副次的有効性パラメーター、１２週のベースラインからの腹部疼痛変化のプロット図である。

【0031】

【図9】図９は、実施例２０で記載したような８つの処置群についての副次的有効性パラメーター、１２週のベースラインを上回るＳＢＭ頻度のプロット図である。

【0032】

【図10】図１０は、実施例２０で記載したような８つの処置群についての副次的有効性パラメーター、週ごとのベースラインを上回るＳＢＭ頻度のプロット図である。

【0033】

【図11】図１１は、実施例２０で記載したような８つの処置群についての副次的有効性パラメーター、１２週のベースラインからの便の硬さ（ＢＳＦＳ）の変化のプロット図である。

【0034】

【図12】図１２は、実施例２０で記載したような８つの処置群についての副次的有効性パラメーター、１２週のベースラインを上回る腹部症状スコアの変化、１２週のベースラインを上回る腹部疼痛の変化、１２週のベースラインを上回る腹部不快感の変化、および１２週のベースラインを上回る腹部膨満の変化のプロット図である。

【0035】

【図13】図１３は、実施例２０で記載したような８つの処置群についての副次的有効性パラメーター、処置満足度のプロット図である。

【0036】

【図14】図１４は、実施例２０で記載したような８つの処置群についての全下痢ＴＥＡＥ率のプロット図である。

【0037】

【図15】図１５は、実施例２０で記載したような８つの処置群についての全下痢および下痢が引き起こすドロップアウト（ＡＤＯ）率のプロット図である。

【0038】

【図16】図１６は、実施例２０で記載したような８つの処置群についての重症度による下痢ＴＥＡＥのプロット図である。

【0039】

【図17A】図１７Ａ、１７Ｂおよび１７Ｃは、Ｌｉｎｚｅｓｓ（登録商標）の第ＩＩＩ相臨床試験のデータと比較したある特定の有効性パラメーターのプロット図である。

【図17B】同上

【図17C】同上

【0040】

【図18】図１８は、Ｌｉｎｚｅｓｓ（登録商標）の第ＩＩＩ相臨床試験のデータと比較した下痢ＴＥＡＥ率のプロット図である。

【0041】

【図19】図１９は、Ｌｉｎｚｅｓｓ（登録商標）の第ＩＩＩ相臨床試験のデータと比較した重症度による下痢ＴＥＡＥのプロット図である。

【0042】

【図20A】図２０Ａは、リナクロチド１００μｇを含む遅延放出組成物の様々なｐＨでの放出プロファイルを示す図である。

【図20B】図２０Ｂは、放出プロファイルに対するｐＨ感受性ポリマーの比の変化の効果を示す図である。

【0043】

【図21】図２１は、ＤＲ１組成物、ＩＲ組成物およびプラセボについての１２週での週ごとの腹部疼痛におけるベースラインからのパーセント変化のプロット図である。

【発明を実施するための形態】

【0044】

発明の詳細な説明
Ａ．処置の方法

【0045】

一態様では、便秘および／または疼痛（例えば、内臓疼痛、腹部疼痛）を含むいくつもの疾患、障害または症状を処置するために使用される、リナクロチドを含む遅延放出組成物を経口投与するステップを含む処置の方法が、本明細書に一般に記載される。例えば、本明細書に記載される、リナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含む処置の方法は、それを必要とする患者において便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｃ）を処置するために使用される。患者は、ローマ基準（例えば、ローマＩＩＩ）に従ってＩＢＳ－ｃと診断され得る。別の実施形態では、本明細書に記載される、リナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含む処置の方法は、それを必要とする患者において腹部疼痛を処置するために使用される。

【0046】

本発明の一態様は、リナクロチドの投与と関連する有害事象の発生率または重症度を低減させる方法であって、リナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を対象に経口投与するステップを含み、錠剤が、即時放出投薬形態のリナクロチドの等しい用量の投与と比較した場合に対象のより下部のＧＩにおいてリナクロチドを放出するｐＨ感受性ポリマーを含む腸溶性コーティングを含み、遅延放出医薬錠剤組成物が、対象において便秘および／または疼痛を処置するための治療有効量のリナクロチドをさらに含む、方法である。

【0047】

本発明の別の態様は、対象においてリナクロチドの投与と関連する有害事象の発生率または重症度を低減させる方法であって、リナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含み、錠剤が、対象において便秘および／または疼痛を処置するための治療有効量のリナクロチドを放出するｐＨ感受性ポリマーを含む腸溶性コーティングを含む、方法である。

【0048】

一部の実施形態では、有害事象の発生率または重症度における低減は、即時放出投薬形態のリナクロチドの等しい用量の投与と比較した、有害事象の発生率または重症度における低減である。一部の実施形態では、有害事象は下痢である。一部の実施形態では、有害事象の発生率は低減される。一部の実施形態では、有害事象の重症度は低減される。

【0049】

本発明の別の態様は、リナクロチドの腸液分泌促進効果を低減させる方法であって、リナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を対象に経口投与するステップを含み、錠剤が、対象の下部ＧＩにおいてリナクロチドを放出するｐＨ感受性ポリマーを含む腸溶性コーティングをさらに含む、方法である。

【0050】

本発明のさらに別の態様は、非便秘対象において内臓または腹部の疼痛を処置する方法であって、リナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含み、錠剤が、対象の胃において、対象における分泌を誘導するのに有効な量未満の量のリナクロチドを放出する腸溶性コーティングおよびｐＨ感受性ポリマーをさらに含む、方法である。

【0051】

本発明の別の態様は、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｃ）を処置する方法であって、治療有効量のリナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を、それを必要とする患者に経口投与するステップを含む、方法である。

【0052】

本発明のなお別の態様は、腹部疼痛を処置する方法であって、治療有効量のリナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を、それを必要とする患者に経口投与するステップを含む、方法である。

【0053】

一部の実施形態では、遅延放出医薬錠剤組成物は、対象において疼痛または便秘を低減、予防または軽減するための治療有効量のリナクロチドを含む。一部の実施形態では、遅延放出医薬組成物は、対象において疼痛を低減、予防または軽減するが、排便習慣には影響を与えない治療有効量のリナクロチドを含む。一部の実施形態では、遅延放出医薬組成物は、排便習慣に実質的に影響を与えるのに有効な量未満のリナクロチドを提供する。一部の実施形態では、排便習慣は、ＣＳＢＭ率、ＳＢＭ率または便の硬さから選択される。

【0054】

一部の実施形態では、対象は、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｃ）と診断される。

【0055】

一部の実施形態では、リナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物は、胃においてリナクロチドの５０％未満、４０％未満、２５％未満または１０％未満を放出する。

【0056】

一部の実施形態では、遅延放出医薬錠剤組成物は、１日１回投与される。一部の実施形態では、遅延放出医薬錠剤組成物は、午前中に１日１回投与される。一部の実施形態では、遅延放出医薬錠剤組成物は、朝食の少なくとも３０分前に、午前中に１日１回投与される。一部の実施形態では、遅延放出医薬錠剤組成物は、患者が少なくとも２時間にわたって絶食した後に投与される。一部の実施形態では、遅延放出医薬錠剤組成物は、少なくとも１２週間にわたって投与される。

【0057】

一部の実施形態では、投与するステップは、患者による残便感のない自発的排便（ＣＳＢＭ）の回数を増加させる。一部の実施形態では、投与するステップは、患者において腹部疼痛を減少させる。一部の実施形態では、投与するステップは、１２週間のうち少なくとも６週間の間、ベースラインから、患者による残便感のない自発的排便（ＣＳＢＭ）の回数を、少なくとも１週間当たり１回分増加させる。一部の実施形態では、投与するステップは、１２週間のうち少なくとも６週間の間、ベースラインから、患者において腹部疼痛を少なくとも３０％減少させる。一部の実施形態では、投与するステップが、１２週間のうち少なくとも６週間の間、ベースラインから、患者による残便感のない自発的排便（ＣＳＢＭ）の回数を、少なくとも１週間当たり１回分増加させ；投与するステップが、１２週間のうち少なくとも６週間の間、ベースラインから、患者において腹部疼痛を少なくとも３０％減少させる、前記請求項のいずれかに記載の方法。

【0058】

一部の実施形態では、投与するステップは、以下のうち１つまたは複数（例えば、２つまたはそれよりも多く）を改善する：腹部疼痛、ＣＳＢＭ頻度率、ＳＢＭ頻度率、便の硬さ、しぶり腹、腹部不快感、腹部膨満、腹部症状スコア、便秘重症度、ＩＢＳ症状重症度、パープロトコールレスキュー薬の使用日数、処置満足度、および適切な軽減の評価。

【0059】

一部の実施形態では、投与するステップは、以下の有効性パラメーターのうち１つまたは複数（例えば、２つまたはそれよりも多く）における改善を生じる：腹部疼痛におけるベースラインからの週ごとの変化、ＣＳＢＭ頻度におけるベースラインからの週ごとの変化、６／１２週のＡＰＣ＋１レスポンダー、６／１２週のＣＳＢＭ＋１レスポンダー、９／１２週のＣＳＢＭ＋１レスポンダー、６／１２週の腹部疼痛レスポンダー、９／１２週の腹部疼痛レスポンダー、週ごとのＣＳＢＭ＋１レスポンダー、週ごとの腹部疼痛レスポンダー、週ごとのＡＰＣ＋１レスポンダー、１２週の腹部疼痛におけるベースラインからの変化、１２週のＣＳＢＭ頻度率におけるベースラインからの変化、１２週のＳＢＭ頻度率におけるベースラインからの変化、１２週の便の硬さにおけるベースラインからの変化、１２週のしぶり腹におけるベースラインからの変化、１２週の腹部不快感におけるベースラインからの変化、１２週の腹部膨満におけるベースラインからの変化、１２週の腹部症状スコアにおけるベースラインからの変化、１２週の便秘重症度におけるベースラインからの変化、１２週のＩＢＳ症状重症度におけるベースラインからの変化、パープロトコールレスキュー薬の使用日数の１２週のパーセントにおけるベースラインからの変化、処置満足度、および適切な軽減の評価。

【0060】

一部の実施形態では、投与するステップは、リナクロチドの即時放出組成物による処置と比較して、以下のうち１つまたは複数を改善する：腹部疼痛、ＣＳＢＭ頻度率、ＳＢＭ頻度率、便の硬さ、しぶり腹、腹部不快感、腹部膨満、腹部症状スコア、便秘重症度、ＩＢＳ症状重症度、パープロトコールレスキュー薬の使用日数、処置満足度、および適切な軽減の評価。

【0061】

一部の実施形態では、投与するステップは、リナクロチドの即時放出組成物による処置と比較して、以下の有効性パラメーターのうち１つまたは複数における改善を生じる：腹部疼痛におけるベースラインからの週ごとの変化、ＣＳＢＭ頻度におけるベースラインからの週ごとの変化、６／１２週のＡＰ＋１レスポンダー、６／１２週のＣＳＢＭ＋１レスポンダー、９／１２週のＣＳＢＭ＋１レスポンダー、６／１２週の腹部疼痛レスポンダー、９／１２週の腹部疼痛レスポンダー、週ごとのＣＳＢＭ＋１レスポンダー、週ごとの腹部疼痛レスポンダー、週ごとのＡＰＣ＋１レスポンダー、１２週の腹部疼痛におけるベースラインからの変化、１２週のＣＳＢＭ頻度率におけるベースラインからの変化、１２週のＳＢＭ頻度率におけるベースラインからの変化、１２週の便の硬さにおけるベースラインからの変化、１２週のしぶり腹におけるベースラインからの変化、１２週の腹部不快感におけるベースラインからの変化、１２週の腹部膨満におけるベースラインからの変化、１２週の腹部症状スコアにおけるベースラインからの変化、１２週の便秘重症度におけるベースラインからの変化、１２週のＩＢＳ症状重症度におけるベースラインからの変化、パープロトコールレスキュー薬の使用日数の１２週のパーセントにおけるベースラインからの変化、処置満足度、および適切な軽減の評価。

【0062】

一部の実施形態では、投与するステップは、リナクロチドの即時放出組成物による処置と比較して、患者において有害事象のリスクにおける減少を生じる。一部の実施形態では、投与するステップは、リナクロチドの即時放出組成物による処置と比較して、患者において下痢のリスクにおける減少を生じる。一部の実施形態では、投与するステップは、リナクロチドの即時放出組成物による処置と比較して、患者において下痢のリスクにおける少なくとも２０％の減少を生じる。一部の実施形態では、投与するステップは、リナクロチドの即時放出組成物による処置と比較して、患者において重症の下痢のリスクにおける減少を生じる。

【0063】

本発明の別の態様は、疼痛を処置または軽減する方法であって、治療有効量の本明細書に記載される遅延放出医薬錠剤組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法である。

【0064】

一部の実施形態では、疼痛は、内臓疼痛；憩室炎疼痛；骨盤疼痛；腹部疼痛；または胃腸障害、性病、膀胱疼痛症候群もしくは間質性膀胱炎と関連する疼痛から選択される。一部の実施形態では、疼痛は、腹部全体の疼痛、憩室性疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と関連する疼痛、慢性または急性放射線直腸障害（放射線直腸炎とも呼ばれる）、直腸疼痛、慢性肛門周囲痛、一過性直腸痛、肛門疼痛、慢性裂肛、術後肛門疼痛、過活動膀胱症候群、腹圧性失禁、間質性膀胱炎、膀胱疼痛症候群、がんと関連する疼痛、胃腸管新生物と関連する疼痛、骨盤全体の疼痛、子宮内膜症、陰のう痛、慢性前立腺炎、前立腺痛、外陰部痛、尿道症候群、陰茎疼痛、肛門周囲疼痛、および潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎またはクローン病と関連する疼痛から選択される。

【0065】

一部の実施形態では、患者を処置する方法は、治療有効量のリナクロチドを含む遅延放出組成物を１日１回投与するステップを含む。一部の実施形態では、組成物は、午前中に１日１回投与される。一部の実施形態では、組成物は、食物の摂取の少なくとも３０分前に１日１回、例えば、朝食の少なくとも３０分前に、午前中に１日１回投与される。一部の実施形態では、組成物は、患者が絶食した後に、例えば、患者が、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも８時間または少なくとも１０時間にわたって絶食した後に投与される。

【0066】

本発明の方法のある特定の態様では、組成物は、４週間よりも長い期間（例えば、少なくとも８週間、少なくとも１２週間または少なくとも２６週間）にわたって投与される。本発明の方法の一部の態様では、リナクロチドは、週の各日に、１週間に少なくとも１回、１週間に少なくとも２回、１週間に少なくとも３回、１週間に少なくとも４回、１週間に少なくとも５回または１週間に少なくとも６回、投与される。

【0067】

一態様では、患者を処置する方法は、治療有効量のリナクロチドを含む遅延放出組成物を経口投与するステップを含み、投与するステップは、患者による残便感のない自発的排便（ＣＳＢＭ）の頻度を増加させる。一部の実施形態では、ＣＳＢＭ頻度率は、１週間に３回またはそれよりも多いＣＳＢＭまで増加する。一部の実施形態では、ＣＳＢＭ頻度率は、リナクロチドの遅延放出組成物による処置前のＣＳＢＭのベースラインレベルと比較して、１週間に１回または複数のＣＳＢＭ、増加する。一部の実施形態では、患者によるＣＳＢＭの頻度は、リナクロチドの即時放出組成物による処置と比較して増加する。一部の態様では、投与するステップは、患者についての自発的排便（ＳＢＭ）頻度率を増加させる。一部の実施形態では、ＳＢＭの頻度は、リナクロチドの即時放出組成物による処置と比較して増加する。

【0068】

別の態様では、患者を処置する方法は、治療有効量のリナクロチドを含む遅延放出組成物を投与するステップを含み、投与するステップは、患者において腹部疼痛を減少させる。一部の実施形態では、腹部疼痛は、リナクロチドの遅延放出組成物による処置前の腹部疼痛のベースラインレベルと比較して、少なくとも３０％（例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％）減少する。一部の実施形態では、患者における腹部疼痛は、リナクロチドの即時放出組成物による処置と比較して減少する。一部の実施形態では、腹部疼痛は、１２週間の投与後、１２週目に、少なくとも３０％（例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％）減少する。

【0069】

別の態様では、患者を処置する方法は、治療有効量のリナクロチドを含む遅延放出組成物を投与するステップを含み、投与するステップは、患者による残便感のない自発的排便（ＣＳＢＭ）の頻度を増加させ、患者において腹部疼痛を減少させる。

【0070】

別の態様では、患者を処置する方法は、治療有効量のリナクロチドを含む遅延放出組成物を投与するステップを含み、投与するステップは、中程度よりも上の腹部疼痛を有する患者、中程度～重症の腹部疼痛を有する患者、または重症～非常に重症の腹部疼痛を有する患者において、腹部症状（例えば、疼痛、不快感、膨満）および／または腸症状（例えば、１週間当たりのＣＳＢＭ、１週間当たりのＳＢＭ、便の硬さ、しぶり腹）を改善する。

【0071】

重要なことに、本明細書に記載されるリナクロチドを含む遅延放出組成物の投与は、以下の利点：ＣＳＢＭの回数における増加、腹部の疼痛または不快感における減少、膨満における減少、便秘重症度における減少、便の硬さにおける改善、ＳＢＭ頻度における増加、ＢＭ頻度における増加、排便の間のしぶり腹における減少、腹部症状スコアにおける改善、ＩＢＳ症状重症度における改善、パープロトコールレスキュー薬の使用における減少、のうち１つまたは複数を提供し得、改善は、生活の質、処置満足度または適切な軽減の患者評価である。改善は、リナクロチドの即時放出組成物による処置と比較した改善であり得る。

【0072】

一部の実施形態では、患者を処置する方法は、それを必要とする患者において、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｃ）、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｄ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ－ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ－ｕ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、結腸がん、憩室炎、潰瘍性大腸炎、機能性胃腸障害、胃食道逆流性疾患、機能性胸やけ、ディスペプシア、内臓疼痛、腹部疼痛、胃不全麻痺、慢性偽性腸閉塞症、偽性結腸閉塞症、クローン病、炎症性腸疾患、過活動膀胱症候群、膀胱過敏症または結腸炎誘導性の膀胱求心性活動亢進から選択される障害を処置することを含む。一部の実施形態では、患者を処置する方法は、それを必要とする患者において、障害、例えば、ＧＩ障害、またはあるいは非ＧＩ障害と関連する症状を処置することを含む。例えば、処置は、腹部の疼痛、不快感もしくは膨満、または障害（ＧＩもしくは非ＧＩ）と関連する内臓疼痛に対してであり得る。例えば、患者は、非便秘患者であり得る。

【0073】

さらなる実施形態では、処置される障害または症状は、内臓疼痛；憩室炎疼痛；骨盤疼痛；腹部疼痛；または胃腸障害、性病、膀胱疼痛症候群もしくは間質性膀胱炎と関連する疼痛から選択される。さらなる実施形態では、処置される障害または症状は、腹部全体の疼痛、憩室性疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と関連する疼痛、慢性または急性放射線直腸障害（proctopathy）（放射線直腸炎とも呼ばれる）、直腸疼痛、慢性肛門周囲痛、一
過性直腸痛、肛門疼痛、慢性裂肛、術後肛門疼痛、過活動膀胱症候群、腹圧性失禁、間質性膀胱炎、膀胱疼痛症候群、がんと関連する疼痛、胃腸管新生物と関連する疼痛、骨盤全体の疼痛、子宮内膜症、陰のう痛、慢性前立腺炎、前立腺痛、外陰部痛、尿道症候群、陰茎疼痛、肛門周囲疼痛、および潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎またはクローン病と関連する疼痛から選択される疼痛である。さらなる実施形態では、処置される障害または症状は、便秘、例えば、慢性便秘、オピオイド誘導性の便秘、手術後便秘（術後イレウス）、および神経障害性障害と関連する便秘またはその症状の組合せ（例えば、過敏性腸症候群および慢性便秘の組合せ）、神経障害性障害と関連する便秘（例えば、パーキンソン病と関連する便秘）、嚢胞性線維症または甲状腺疾患と関連する便秘、と関連する障害または症状である。

【0074】

一部の実施形態では、処置される障害または症状は、下部ＧＩと関連する障害または症状（例えば、下部ＧＩ障害）である。

【0075】

一部の実施形態では、本明細書に記載される処置の方法は、腹部全体の疼痛、憩室性疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と関連する疼痛、慢性または急性放射線直腸障害（放射線直腸炎とも呼ばれる）、直腸疼痛、慢性肛門周囲痛、一過性直腸痛、肛門疼痛、慢性裂肛、術後肛門疼痛、過活動膀胱症候群、腹圧性失禁、間質性膀胱炎、膀胱疼痛症候群、がんと関連する疼痛、胃腸管新生物と関連する疼痛、骨盤全体の疼痛、子宮内膜症、陰のう痛、慢性前立腺炎、前立腺痛、外陰部痛、尿道症候群、陰茎疼痛、肛門周囲疼痛、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎およびクローン病からなる群から選択される内臓疼痛と関連する疾患または症状の処置のために有用である。特定の一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、膀胱疼痛症候群処置のために有用である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、過活動膀胱症候群（例えば、膀胱過敏症または結腸炎誘導性の膀胱求心性活動亢進が含まれる）の処置のために有用である。

【0076】

なお別の実施形態では、本明細書に記載される処置の方法は、間質性膀胱炎の処置のために有用である。なお別の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、子宮内膜症の処置のために有用である。別の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、肛門疼痛の処置のために有用である。

【0077】

一部の実施形態では、治療有効量の本明細書に記載される組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、障害を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、障害は、結腸直腸／局所転移した結腸直腸がん、腸ポリープ、バレット食道、胃腸管がん、肺がん、上皮細胞のがんまたはプレがん性成長もしくは転移性成長、ポリープ、乳房、結腸直腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎、胃、膀胱、肝臓、食道および精巣癌から選択されるがんである。

【0078】

一部の実施形態では、それを必要とする患者において胃腸管のがんもしくは過形成を予防するための方法または胃腸管のがんもしくは過形成の再発を予防するための方法であって、有効量の組成物または経口投薬形態を患者に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、がんまたは過形成は、結腸直腸がん、腸ポリープ、または胃腸上皮細胞のプレがん性成長もしくは転移性成長である。一部の実施形態では、組成物または経口投薬形態は、有効量のＣＯＸ－２阻害剤と同時にまたは順次投与される。高度に選択的および選択的なＣＯＸ－２阻害剤の例には、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、スリンダク、ジクロフェナク、メロキシカムおよびエトドラクが含まれる。ＣＯＸ－２を阻害する非選択的なＮＳＡＩＤには、ナプロキセン、イブプロフェン、サリチル酸ナトリウムおよびジフルニサルが含まれる。本明細書で使用される場合、用語「予防する（prevent）
」または「予防すること（preventing）」とは、本明細書に記載される組成物で処置されていない患者と比較して、がんもしくは過形成を停止させる、がんもしくは過形成の開始（すなわち、疾患の臨床的顕在化の前の期間）もしくは再発を遅延させる、および／またはがんもしくは過形成を発症するリスクを低減させることを意味する。

【0079】

一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および経口投薬形態を用いて小児患者において胃腸障害を処置するための方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数の胃腸障害または状態と診断された小児患者において胃腸障害を処置するための方法であって、有効量の組成物または経口投薬形態を患者に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ＧＩ運動障害、過敏性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｃ）、混合型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｍ）、慢性便秘、慢性特発性便秘、オピオイド誘導性の便秘、手術後便秘（術後イレウス）、神経障害性障害と関連する便秘、嚢胞性線維症または甲状腺疾患と関連する便秘、ディスペプシア（機能性ディスペプシアまたは非潰瘍性ディスペプシアが含まれる）、胃不全麻痺、胃腸運動障害、機能性胃腸障害、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、機能性胸やけ、慢性偽性腸閉塞症（または偽性結腸閉塞症）、内臓疼痛、腹部疼痛、骨盤疼痛、裂肛疼痛、外陰部痛と関連する疼痛、子宮内膜症と関連する疼痛、線維筋痛症と関連する疼痛、機能性腹部疼痛、間質性膀胱炎疼痛、憩室炎、憩室炎と関連する疼痛、およびセリアックスプルーと関連する疼痛が含まれるがこれらに限定されない胃腸障害を処置するために組成物および経口投薬形態を使用する方法が提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および経口投薬形態を用いて、小児患者においてＩＢＳ－ｃ、ＩＢＳ－ｍまたは慢性便秘（例えば、慢性特発性便秘）を処置するための方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする小児患者においてＩＢＳ－ｃを処置するための方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする小児患者において慢性特発性便秘を処置するための方法が提供される。

【0080】

一部の実施形態では、方法は、治療有効量の本明細書に記載される組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、疼痛を処置または軽減するための方法である。一部の実施形態では、疼痛は、内臓疼痛；腹部疼痛；骨盤疼痛；または胃腸障害、性病、膀胱疼痛症候群、憩室炎疼痛、前立腺炎、精巣疼痛、子宮内膜症、外陰部痛、直腸疼痛もしくは間質性膀胱炎と関連する疼痛から選択される。一部の実施形態では、疼痛は、骨盤疼痛、直腸炎と関連する疼痛、裂肛疼痛、外陰部痛と関連する疼痛、子宮内膜症と関連する疼痛、線維筋痛症と関連する疼痛、機能性腹部疼痛、間質性膀胱炎疼痛、性病と関連する疼痛、憩室炎、憩室炎と関連する疼痛、およびセリアックスプルーと関連する疼痛から選択される。

【0081】

一部の実施形態では、ヒト成人のためのリナクロチドの有効用量範囲は、１日当たり経口で２５μｇ～６ｍｇである。

【0082】

一部の実施形態では、用量範囲は、１日当たり経口で１５μｇ～２ｍｇである。一部の実施形態では、ヒト成人のための用量範囲は、１日当たり経口で１５μｇ～１ｍｇ（例えば、１５μｇ、３０μｇ、５０μｇ、７２μｇ、１００μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、２９０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０μｇ、５７９μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇまたは１ｍｇ）である。一部の実施形態では、ヒト成人のための用量範囲は、１日当たり経口で３０μｇ～３００μｇである。一部の実施形態では、用量範囲は、１日当たり経口で１００μｇ～６００μｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり経口で３０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇまたは６００μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり経口で５０μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり経口で１００μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり経口で１４５μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり経口で２００μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり経口で２９０μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり経口で３００μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり経口で５００μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり経口で６００μｇのリナクロチドである。

【0083】

一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で０．０５μｇ～２ｍｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で０．０５μｇ～１００μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で０．１μｇ～９０μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で０．１μｇ～５０μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で０．１μｇ～２５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で０．１μｇ～１０μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で０．１μｇ～５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で０．１μｇ～１μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で０．１μｇ～０．５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で０．１μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で０．１５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で０．２５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で０．５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で３．５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で１５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で３６μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で４５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で６０μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、１日当たり経口で９０μｇである。一部の実施形態では、単位投薬形態および１日用量は、等価である。

【0084】

一部の実施形態では、単位投薬形態は、１日のいつでも食物と共に、１日のいつでも食物を伴わずに、一晩の絶食後に食物と共に（例えば、朝食と共に）、投与される。一部の実施形態では、単位投薬形態は、１日１回、１日２回または１日３回投与される。一部の実施形態では、１、２または３つの単位投薬形態が、リナクロチドの１日経口用量を含む。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任である。しかし、使用される用量は、患者の年齢および性別、処置される正確な障害、ならびにその重症度を含むいくつかの因子に依存する。

【0085】

一部の実施形態では、組成物は、単独療法として投与される。一部の実施形態では、組成物は、有効量のリナクロチドから本質的になる。一部の実施形態では、組成物は、有効量のリナクロチドからなる。

【0086】

一部の実施形態では、組成物は、例えば、遅延放出錠剤または遅延放出カプセルの形態で、患者に直接投与される。一部の実施形態では、組成物は、患者（例えば、高齢または小児患者）への投与の前に、溶解され、崩壊され、および／または食品もしくは飲料上もしくはその中に混合される。一部の実施形態では、組成物は、患者（例えば、高齢または小児患者）への投与の前に、安定化剤（単数または複数）、防腐剤（単数または複数）、甘味料（単数または複数）などを必要に応じて含む液体、溶液または流体中で、溶解または崩壊される。一部の実施形態では、組成物は、複数用量の組成物、すなわち、２、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０またはそれよりも多くの１日用量のリナクロチドを含む組成物である。

【0087】

他の実施形態では、組成物は、併用療法の一部として投与される。例えば、組成物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の処置、予防、抑制および／または軽快において使用される他の薬物または治療と組み合わせて使用され得る。リナクロチドは、他の薬物療法と共投与または共製剤化され得る。一実施形態では、リナクロチド組成物は、制酸剤、例えば、ヒスタミン－２受容体アゴニスト（Ｈ２Ａ）および／またはプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）が含まれるがこれらに限定されない、胃腸障害を処置するために使用される他の薬物療法と共投与され得る。一実施形態では、リナクロチド組成物は、メサラミンなどの５－ＡＳＡを含む、胃腸障害を処置するために使用される他の薬物療法と共投与され得る。

【0088】

かかる他の薬物（単数または複数）は、一般に使用される経路によっておよび量で、したがって、本発明の化合物と同時的にまたは順次投与され得る。本発明の化合物が１種または複数の他の薬物と同時的に使用される場合、本発明の化合物に加えてかかる他の薬物を含む医薬品単位投薬形態が使用され得る。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１種または複数の他の活性な成分もまた含む医薬組成物が含まれる。

【0089】

イムノアッセイ（例えば、酵素結合免疫吸着検定法）、ラジオイムノアッセイ、免疫放射線測定アッセイ、ゲル電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および／または高速キャピラリー電気泳動（ＨＰＣＥ）が含まれるがこれらに限定されないいくつかの方法が、リナクロチド組成物の生理活性を評価するために使用され得る。一部の実施形態では、組成物の生理活性は、リナクロチドを固定するステップ、リナクロチドをグアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣＣ）と共にインキュベートするステップ、ＧＣＣに結合したリナクロチドを、ＧＣＣに対する抗体と共にインキュベートするステップ、ＧＣＣ抗体に結合したリナクロチドを、ＧＣＣ抗体に対する蛍光標識抗体と共にインキュベートするステップ、およびＧＣＣ抗体に結合したリナクロチドを、プレートリーダーを使用して蛍光強度を測定することによって検出するステップを含む方法によって、評価される。次いで、薬物濃度が、溶液の蛍光読み取りに基づいて計算され得る。

【0090】

例えば、リナクロチド組成物の生理活性は、以下の方法を使用して評価および定量化され得るが、他の方法も利用可能である。組成物は、４．５のｐＨを有するリン酸緩衝剤６０ｍｌを含むメスフラスコに添加され、このフラスコが６０分間振盪される。次いで、０．２ｍｌの上清が取り出され、ＧＣ－Ｃ受容体でコーティングされた９６ウェルプレートの１つまたは複数のウェル中に添加される。プレートが密封され、３７℃で２時間インキュベートされる。インキュベーションの最後に、試料が取り出され、プレートがリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄される。次いで、結合したリナクロチドが、室温で１時間、フルオレセインイソチオシアネート（fluorescein isocyanate）（ＦＩＴＣ）で標識した
ＧＣ－Ｃ（例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｉｎｃ．から入手可能）と共に、ブロッキング緩衝剤中でインキュベートされる。インキュベーション後、ウェルがＰＢＳで洗浄される。最終産物の蛍光強度は、例えば、プレートリーダーを使用することによって検出される。次いで、リナクロチド濃度が、溶液の蛍光読み取りに基づいて計算される。

【0091】

Ｂ．遅延放出組成物

【0092】

遅延放出経口投薬形態のリナクロチド（集合的に「ＤＲ」）が、本明細書に提供される。本発明の遅延放出医薬組成物は、下部胃腸管へのリナクロチドの遅延放出を示す、安定な固体経口投薬形態のリナクロチドに関する。今日まで、リナクロチドの唯一の承認された製剤は、即時放出（「ＩＲ」）を示すカプセルである。これらのＩＲ投薬形態は、上部ＧＩにおいて、その中に含まれたリナクロチドのほとんどまたは全てを放出する。これは次に、上部ＧＩにおいて、および下部ＧＩにおいてより低い程度まで、ＧＣ－Ｃ受容体活性化および腸液分泌を引き起こす。ＩＲ投薬形態による上部と下部との間でのＧＩ活性化および腸液分泌の差異は、リナクロチドが、（投薬形態から放出されると）タンパク質分解性消化を受け、特に、下部ＧＩ（例えば、回腸、回腸終末部、回盲弁または結腸）にそれが達する時までに、ＧＣ－Ｃ受容体を活性化する能力の一部または全てを喪失するという事実に、一部起因する。

【0093】

一部の実施形態では、リナクロチドは、３０μｇ～１，０００μｇの間の量で組成物中に存在する。例えば、一部の実施形態では、リナクロチドは、約３０μｇ、約１００μｇ、約３００μｇ、約５００μｇ、約６００μｇもしくは約１，０００μｇの量で存在する、またはリナクロチドは、１００μｇ、３００μｇ、５００μｇ、６００μｇもしくは１，０００μｇの量で存在する。

【0094】

一部の実施形態では、組成物は、０重量％～２重量％の間の、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリン、またはそれらの任意の混合物からなる群から選択されるアミノ酸をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、０重量％～２重量％の間または０．５重量％～１．５重量％の間のヒスチジンをさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、０重量％～３重量％の間の、カルシウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、バリウム、およびナトリウム、またはそれらの任意の組合せもしくは混合物からなる群から選択されるカチオン塩をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、０重量％～３重量％の間のカルシウム塩をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、０重量％～２重量％の間または０．２重量％～０．８重量％の間の無水塩化カルシウムをさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、０重量％～５重量％の間、１重量％～３重量％の間または１重量％～１．８８重量％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）をさらに含む。

【0095】

一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、少なくとも６．０、少なくとも６．５または少なくとも７．０の溶解ｐＨを有する。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、アクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））を含む。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００を含む。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００から本質的になる。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００の混合物を含む。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、１：１と６：１（Ｓ１００：Ｌ１００）との間の重量比、４．５：１と５．５：１（Ｓ１００：Ｌ１００）との間の重量比、または４．８７５：１（Ｓ１００：Ｌ１００）との間の重量比で、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００の混合物を含む。

【0096】

一部の実施形態では、遅延放出医薬錠剤組成物は、腸溶性コーティングされた錠剤を含む。一部の実施形態では、遅延放出医薬錠剤組成物は、
Ｃａ^２＋；
ヒスチジン；および
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）
を含む。

【0097】

一部の実施形態では、組成物は、保護的ポリマーフィルムまたはサブコーティングをさらに含む。一部の実施形態では、サブコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（登録商標）を含む。

【0098】

本明細書に記載されるＤＲ投薬形態は、下部ＧＩ内、例えば、回盲弁に対して近位、または結腸内で、その中に含まれたリナクロチドのほとんどまたは全てを放出する（胃、十二指腸および／または空腸ではあまり放出しないまたは全く放出しない）。したがって、本発明の投薬形態は、障害（例えば、ＧＩ障害、例えばＩＢＳ－ｃ、または障害と関連する症状、例えば腹部疼痛）を処置するための優れた有効性を改善しまたはなおも維持しつつ、上部ＧＩにおいてＩＲ投薬形態よりも低い全体的腸液分泌を達成する能力を有する。ＩＢＳ患者は、自身の障害の症状として、左下四半部の腹部疼痛を報告し、したがって、ＩＢＳの疼痛は結腸に起源すると考えられている。さらに、ＤＲ投薬形態は、下部ＧＩ関連の疾患および障害を処置するのに理想的に適していると考えられる。ＤＲ投薬形態は、胃および上部ＧＩにおいてそのリナクロチドを全く放出しない（または小さいパーセンテージを放出する）（これは、腸におけるリナクロチドの迅速な消化を引き起こし得る）ので、ＤＲ投薬形態の一部の好ましい実施形態は、（承認されたＩＲ形態中の量と比較して）低い用量のリナクロチドを取り込むが、ＧＩ症状の処置においてＩＲと同じ有効性レベルを維持する。遅延放出組成物による処置に適切な障害には、それを必要とする患者における、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｃ）、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｄ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ－ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ－ｕ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、憩室炎、潰瘍性大腸炎、機能性胃腸障害、胃食道逆流性疾患、機能性胸やけ、ディスペプシア、内臓疼痛、腹部疼痛、胃不全麻痺、慢性偽性腸閉塞症、偽性結腸閉塞症、クローン病、炎症性腸疾患、過活動膀胱症候群、膀胱過敏症または結腸炎誘導性の膀胱求心性活動亢進が含まれる。遅延放出組成物による処置に適切な症状には、例えば、非便秘患者における、腹部の疼痛、不快感もしくは膨満、または内臓疼痛が含まれる。

【0099】

一般に、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）受容体は、胃、腸および下部ＧＩ中の上皮細胞の頂端表面上に位置する膜貫通受容体である。この受容体は、細胞外リガンド結合ドメイン、一回膜貫通領域およびＣ末端グアニリルシクラーゼドメインを有する。リガンドがＧＣ－Ｃの細胞外ドメインに結合すると、細胞内触媒ドメインが、ＧＴＰからのｃＧＭＰの産生を触媒する。ｉｎ ｖｉｖｏで、細胞内ｃＧＭＰにおけるこの増加は、とりわけ、腸管腔中への塩化物および重炭酸塩の増加した分泌、増加した管腔ｐＨ、減少した管腔ナトリウム吸収、増加した腸液分泌、ならびに腸通過の加速をもたらす事象のカスケードを開始させる。ｃＧＭＰは、上皮から粘膜下層および管腔中へと二方向に分泌される。通常、ＧＩ管のｐＨは、胃（ｐＨ１．５～３）から回腸終末部（ｐＨ７～８）へと次第に増加し、その後結腸でｐＨ５．５～７．０まで低下する。さらに、ｉｎ ｖｉｖｏでのリナクロチドの強力な鎮痛効果は、リナクロチドによるＧＣ－Ｃ／ｃＧＭＰ経路の活性化後にＩＥＣ（腸上皮細胞）から粘膜下層中に分泌される細胞外ｃＧＭＰを、結腸侵害受容器の変更された機能に結び付け、末梢鎮痛を生じる経路によって媒介されるという証拠が増加している。

【0100】

リナクロチドは、腸における腸液および電解質のバランスの調節因子である腸ＧＣ－Ｃ受容体に結合する。リナクロチドは、アミノ酸配列Ｃｙｓ_１ Ｃｙｓ_２ Ｇｌｕ_３ Ｔｙｒ_４ Ｃｙｓ_５ Ｃｙｓ_６ Ａｓｎ_７ Ｐｒｏ_８ Ａｌａ_９ Ｃｙｓ_１０ Ｔｈｒ_１１ Ｇｌｙ_１２ Ｃｙｓ_１３ Ｔｙｒ_１４からなるペプチドである。任意の所望の形態のリナクロチドは、例えば、このペプチドの任意の薬学的に許容される塩もしくは水和物、その任意の単離および／もしくは精製された形態、またはその任意のジスルフィド形態で、組成物中で使用され得る。リナクロチドは、Ｃｙｓ_１とＣｙｓ_６との間、Ｃｙｓ_２とＣｙｓ_１０との間、およびＣｙｓ_５とＣｙｓ_１３との間にジスルフィド結合を有する。

【0101】

一部の実施形態では、ＤＲ組成物は、即時放出錠剤コアを含み、腸の遠位区画のｐＨ条件下でのみ溶解する単位用量のリナクロチドを含む、腸溶性コーティングされた錠剤を含む。一部の実施形態では、腸溶性または機能的コーティングは、ｐＨ感受性ポリマーを含む。

【0102】

ｐＨ感受性ポリマーは、放出が所望されるＧＩ管の部分のｐＨと一致する閾値ｐＨ（または溶解ｐＨ）に基づいて選択される。したがって、一実施形態では、腸溶性コーティングは、少なくとも６．０のｐＨ、例えば、少なくとも６．２のｐＨ、少なくとも６．４のｐＨ、少なくとも６．５のｐＨ、少なくとも６．６のｐＨ、少なくとも６．８のｐＨ、少なくとも７．０のｐＨ、少なくとも７．２のｐＨ、少なくとも７．４のｐＨ、少なくとも７．６のｐＨまたはそれよりも高いｐＨの溶解プロファイルを有するｐＨ感受性ポリマーを含む。

【0103】

別の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、アクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））；セルロースアセテートサクシネート（ＣＡＳ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ＰＶＡ；ＰＶＰ；ＰＶＰ－ＬＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）；メタクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー；アルギン酸ナトリウムおよびステアリン酸；グアーガム；ならびにカルボマーから選択される。さらなる実施形態では、腸溶性コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、ＰｌａｓＡｃｒｙｌ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＣ、またはそれらの混合物から選択される。一実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００を含む。別の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。なお別の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００から本質的になる。なお別の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００の混合物を含む。なお別の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、１：１と６：１（Ｓ１００：Ｌ１００）との間の重量比で、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００の混合物を含む。別の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、４．５：１と５．５：１（Ｓ１００：Ｌ１００）との間の重量比で、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００の混合物を含む。特定の一実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、４．８７５：１（Ｓ１００：Ｌ１００）との間の重量比で、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００の混合物を含む。

【0104】

さらに別の実施形態では、腸溶性コーティングは、平均厚さが少なくとも４０ミクロン、例えば、平均厚さが少なくとも４５ミクロン、平均厚さが少なくとも５０ミクロン、平均厚さが少なくとも５５ミクロン、平均厚さが少なくとも６０ミクロン、平均厚さが少なくとも６５ミクロン、平均厚さが少なくとも７０ミクロン、平均厚さが少なくとも７５ミクロン、平均厚さが少なくとも８０ミクロン、平均厚さが少なくとも８５ミクロン、平均厚さが少なくとも９０ミクロン、平均厚さが少なくとも９５ミクロン、平均厚さが少なくとも１００ミクロン、平均厚さが少なくとも１０５ミクロン、平均厚さが少なくとも１１０ミクロン、平均厚さが少なくとも１１５ミクロン、または平均厚さが少なくとも１２０ミクロンである。別の実施形態では、腸溶性コーティングは、５５ミクロンと１００ミクロンとの間の平均厚さを有する。なお別の実施形態では、腸溶性コーティングは、６５ミクロンと９５ミクロンとの間の平均厚さを有する。特定の実施形態では、腸溶性コーティングは、約７５ミクロンおよび８５ミクロンの平均厚さを有する。

【0105】

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、少なくとも１．２５％（ｗ／ｗ）のＰＶＡ、例えば、少なくとも１．４９％（ｗ／ｗ）のＰＶＡを含む。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、少なくとも０．４４％（ｗ／ｗ）のＣａＣｌ_２、例えば、少なくとも０．７１％（ｗ／ｗ）のＣａＣｌ_２を含む。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、少なくとも０．９３％（ｗ／ｗ）のヒスチジン、例えば、少なくとも１．４９％（ｗ／ｗ）のヒスチジンを含む。

【0106】

遅延放出組成物は、任意の有効量のリナクロチドを含み得る。一部の実施形態では、例えば、組成物は、０．０５μｇ～６ｍｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、１μｇ～２ｍｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、２５μｇ～２ｍｇのリナクロチド、例えば、５０μｇ～１ｍｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、０．１μｇ～９０μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、０．１μｇ～４５μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、０．１μｇ～２５μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、３０μｇ～３００μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．０５μｇ、０．１μｇ、０．１５μｇ、０．２５μｇ、０．５μｇ、０．７５μｇ、１μｇ、１．５μｇ、２μｇ、２．５μｇ、３μｇ、３．５μｇ、４μｇ、４．５μｇ、５μｇ、７．５μｇ、９μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、３５μｇ、３６μｇ、４０μｇ、４５μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７２μｇ、７５μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、２９０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０μｇ、５７９μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇまたは１ｍｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、１００μｇ～６００μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、３０μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２９０μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇまたは６００μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、９μｇ、１０μｇ、１５μｇ、３６μｇ、７２μｇ、７５μｇ、１４５μｇ、２９０μｇ、５７９μｇまたは６００μｇのリナクロチドを含む。

【0107】

一部の実施形態では、組成物は、３０μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、５０μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、１００μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、１４５μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、３００μｇのリナクロチドを含む。

【0108】

一部の実施形態では、リナクロチドの遅延放出組成物の安定性は、適切な量の、立体障害を受けている一級アミン（例えば、アミノ酸）成分、カチオン（例えば、金属カチオン）成分および／またはポリマー成分を組成物中に含めることによって、増加または改善され得ることが見出された。これらの成分は、例えば、組成物内のリナクロチドの分解（例えば、湿気駆動性の分解反応、例えば、加水分解、脱アミドおよび／または多量体化反応に起因する）を防止する、減らすおよび／または減少させることによって、リナクロチドの遅延放出組成物の安定性を増加または増強する。例えば、一部の実施形態では、組成物中の適切な量のカチオン（例えば、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋）の添加または含有は、リナクロチドの酸化的分解に対する組成物の安定性を増加させることが見出された。さらに、一部の実施形態では、組成物中に例えばアミノ酸（例えば、ヒスチジン）の形態で適切な量の、立体障害を受けている一級アミンを含めることは、例えば、スカベンジャーとして作用することによって、および／または組成物を緩衝することによって、例えば、リナクロチドのＮ末端へのホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等価物の求核付加に対する組成物の安定性を増加させることが見出された。さらに、一部の実施形態では、組成物中に立体障害を受けている一級アミン（例えば、ヒスチジン）およびカチオン（例えば、Ｃａ^２＋）の両方を適切な量で含めることは、リナクロチドの加水分解およびホルムアルデヒド（Ｃｙｓ^１－ＩＭＤ）産物の形成に対する組成物の安定性を増加させることが見出された。一部の実施形態では、遅延放出組成物中に適切な量のポリマー（例えば、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコール）を含めることは、例えば、組成物内のリナクロチドの可動性および／または反応性を減少させることによって、例えば、リナクロチドとの複合体もしくはマトリックス（例えば、ガラス状および／または剛性のマトリックス）を（例えば、ガラス化反応によって）形成することによって、リナクロチドと水分子との間の水素結合形成を防止もしくは減らすことによって、および／またはリナクロチドの三次元構造の完全性を増強することによって、組成物の安定性を増加させることもまた見出された。

【0109】

これに関して、一部の実施形態では、遅延放出医薬組成物中のリナクロチドを、特定の濃度またはモル比のカチオンおよび立体障害を受けている一級アミンと組み合わせることで、例えば、カチオンおよび／もしくは立体障害を受けている一級アミンならびに／または同じ濃度のこれらの成分を含まない類似の組成物と比較して、組成物内でのリナクロチドの安定性における相乗的な増強または改善を引き起こすことが見出されている。一部の実施形態では、組成物は、任意の、安定化をもたらす量の、立体障害を受けている一級アミン成分を含み得る。他の実施形態では、組成物は、４００：１と１：１との間の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。さらなる実施形態では、組成物は、２００：１と５０：１との間の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。他の実施形態では、組成物は、１００：１と１：１００との間の、立体障害を受けている一級アミン（例えば、アミノ酸）のリナクロチドに対するモル比を含み得る。一部の実施形態では、組成物は、１００：１と１：１との間の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、９０：１と２：１との間の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、８０：１と５：１との間の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、７０：１と１０：１との間の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、６０：１と２０：１との間の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、５０：１と３０：１との間の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、４０：１と２０：１との間の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、１００：１と２０：１との間の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、１００：１と２５：１との間の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、１００：１と３０：１との間の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、１００：１と４０：１との間の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、１００：１と５０：１との間の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、１００：１と６０：１との間の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、１００：１と７０：１との間の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも５：１の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも１０：１の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも２０：１の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも２５：１の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも３０：１の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも４０：１の、立体障害を受けている一級アミンのリナクロチドに対するモル比を含む。

【0110】

遅延放出組成物中に含めるのに適切な立体障害を受けている一級アミンは、例えば、天然に存在するアミノ酸（例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メグルミン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン）、合成アミノ酸（例えば、ランチオニン、テアニンまたは１－アミノシクロヘキサン）、アミノ糖（例えば、キトサンまたはグルコサミン）、またはそれらの組合せもしくは混合物である。一部の実施形態では、組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはそれらの混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、システイン、アラニン、セリン、スレオニン、チロシン、プロリン、トリプトファン、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシン、イソロイシン、アラニン、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシン、メチオニン、アラニン、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシン、メチオニン、またはそれらの混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシン、イソロイシン、またはそれらの混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシン、アラニン、またはそれらの混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシンを含む。一部の実施形態では、組成物は、イソロイシンを含む。一部の実施形態では、組成物は、メチオニンを含む。一部の実施形態では、組成物は、アラニンを含む。一部の実施形態では、組成物は、ヒスチジンを含む。

【0111】

遅延放出組成物は、任意の、安定化をもたらす量のカチオン（例えば、金属カチオン）を含み得る。一部の実施形態では、組成物は、３００：１と１：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。さらなる実施形態では、組成物は、２５０：１と３０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。他の実施形態では、組成物は、１００：１と１：１００との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含み得る。一部の実施形態では、組成物は、１００：１と１：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、９０：１と２：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、８０：１と５：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、７０：１と１０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、６０：１と２０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、５０：１と３０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、４０：１と２０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、１００：１と２０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、１００：１と２５：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、１００：１と３０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、１００：１と４０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、１００：１と５０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、１００：１と６０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、１００：１と７０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも５：１の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも１０：１の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも２０：１の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも２５：１の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも３０：１の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも４０：１の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも６０：１の、カチオンのリナクロチドに対するモル比を含む。

【0112】

任意の適切なカチオン（単数または複数）、例えば、任意の適切な金属カチオンまたは有機カチオンが、組成物中に含まれ得る。一部の実施形態では、組成物は、カルシウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、鉄、スズ、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、バリウム、ナトリウム、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択される金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、カルシウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、バリウム、ナトリウム、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択される金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、アルミニウム、カルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択される金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択される金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、二価金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、Ａｌ^３＋、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｚｎ^２＋、Ｍｎ^２＋、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択される二価金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｍｇ^２＋を含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｃａ^２＋を含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｚｎ^２＋を含む。一部の実施形態では、組成物は、アルミニウムを含む。

【0113】

さらに、金属カチオンは、任意の適切な形態、例えば、任意の適切な対イオンとの任意の薬学的に許容される塩で、組成物に添加され得る。適切な金属塩には、例えば、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、またはそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、組成物は、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸亜鉛、またはそれらの任意の組合せもしくは混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、塩化カルシウムを含む。一部の実施形態では、組成物は、塩化マグネシウムを含む。一部の実施形態では、組成物は、酢酸亜鉛を含む。適切な有機カチオンには、例えば、水酸化アンモニウム、Ｄ－アルギニン、Ｌ－アルギニン、ｔ－ブチルアミン、酢酸カルシウム水和物、炭酸カルシウム、ＤＬ－リンゴ酸カルシウム、水酸化カルシウム、コリン、エタノールアミン、エチレンジアミン、グリシン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－リシン、水酸化マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｌ－オルニチン塩酸塩、水酸化カリウム、プロカイン塩酸塩、Ｌ－プロリン、ピリドキシン、Ｌ－セリン、水酸化ナトリウム、ＤＬ－トリプトファン、トロメタミン、Ｌ－チロシン、Ｌ－バリン、カルニチン、タウリン、リンゴ酸クレアチン、アルファケトグルタル酸アルギニン、アルファケトグルタル酸オルニチン、酢酸スペルミン、塩化スペルミジン、またはそれらの組合せもしくは混合物が含まれる。一部の実施形態では、有機カチオンは、Ｎ－メチル Ｄ－グルカミン、コリン、アルギニン、リシン、プロカイン、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、スペルミン、Ｎ－メチル－モルホリン、グルコサミン、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）グリシン、ジアザビシクロウンデセン、クレアチン、アルギニンエチルエステル、アマンタジン、リマンタジン、オルニチン、タウリンおよびシトルリン、またはそれらの任意の組合せもしくは混合物からなる群から選択される。

【0114】

組成物は、任意の、安定化をもたらす量のポリマーを含み得る。一部の実施形態では、組成物は、組成物の総重量に対して、１重量％と２５重量％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の総重量に対して、１重量％と１０重量％との間のポリマーを含む。

【0115】

一部の実施形態では、組成物は、組成物の総重量に対して、２重量％と４重量％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と７５ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と５５ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と３５ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と３０ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と２５ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と２５ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、５ｗｔ．％と２５ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、１０ｗｔ．％と２５ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、１５ｗｔ．％と２５ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と２２ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と２２ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、５ｗｔ．％と２２ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、１０ｗｔ．％と２２ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と２０ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と２０ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、５ｗｔ．％と２０ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、１０ｗｔ．％と２０ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．０１ｗｔ．％と１５ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．０１ｗｔ．％と１０ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．０１ｗｔ．％と５ｗｔ．％との間のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と９５ｗｔ．％との間、例えば、５ｗｔ．％と９５ｗｔ．％との間、１５ｗｔ．％と９５ｗｔ．％との間、２５ｗｔ．％と９５ｗｔ．％との間、３５ｗｔ．％と９５ｗｔ．％との間、４５ｗｔ．％と９５ｗｔ．％との間、０．１ｗｔ．％と８５ｗｔ．％との間、１ｗｔ．％と８５ｗｔ．％との間、５ｗｔ．％と８５ｗｔ．％との間、１５ｗｔ．％と８５ｗｔ．％との間、２５ｗｔ．％と８５ｗｔ．％との間、３５ｗｔ．％と８５ｗｔ．％との間、０．１ｗｔ．％と８０ｗｔ．％との間、１ｗｔ．％と８０ｗｔ．％との間、５ｗｔ．％と８０ｗｔ．％との間、１５ｗｔ．％と８０ｗｔ．％との間、２５ｗｔ．％と８０ｗｔ．％との間、３５ｗｔ．％と８０ｗｔ．％との間、０．１ｗｔ．％と７５ｗｔ．％との間、１ｗｔ．％と７５ｗｔ．％との間、５ｗｔ．％と７５ｗｔ．％との間、１５ｗｔ．％と７５ｗｔ．％との間、２５ｗｔ．％と７５ｗｔ．％との間、３５ｗｔ．％と７５ｗｔ．％との間、０．１ｗｔ．％と６５ｗｔ．％との間、１ｗｔ．％と６５ｗｔ．％との間、５ｗｔ．％と６５ｗｔ．％との間、１５ｗｔ．％と６５ｗｔ．％との間、２５ｗｔ．％と６５ｗｔ．％との間、３５ｗｔ．％と６５ｗｔ．％との間、０．１ｗｔ．％と６０ｗｔ．％との間、１ｗｔ．％と６０ｗｔ．％との間、５ｗｔ．％と６０ｗｔ．％との間、１５ｗｔ．％と６０ｗｔ．％との間、２５ｗｔ．％と６０ｗｔ．％との間または３５ｗｔ．％と６０ｗｔ．％との間のポリマーを含む。

【0116】

一部の実施形態では、ポリマーは、遅延放出組成物内で、安定剤、保護的コーティングの両方として、またはフィルム形成剤として作用する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、８０：１と３００：１との間、例えば、１００：１と２００：１との間、１１０：１と１９０：１との間、またはさらには１２０：１と１８０：１との間の、ポリマー（例えば、ＰＶＰまたはＰＶＡ）のリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、約８０：１よりも高い、例えば、約１００：１よりも高い、またはさらには約１２０：１よりも高い、ポリマー（例えば、ＰＶＰまたはＰＶＡ）のリナクロチドに対するモル比を含む。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、１０：１と３００：１との間、例えば、８０：１と２００：１との間、１００：１と１８０：１との間、またはさらには１１０：１と１５０：１との間の、ポリマー（例えば、ＰＶＰまたはＰＶＡ）のリナクロチドに対する重量比を含む。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、１００：１と５００：１との間、例えば、２００：１と４００：１との間、２５０：１と３５０：１との間、またはさらには３００：１と３５０：１との間の、ポリマー（例えば、ＰＶＰまたはＰＶＡ）のリナクロチドに対する重量比を含む。

【0117】

遅延放出組成物中に含めるのに適切なポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール低過酸化物（ＰＶＡ－ＬＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxylpropyl methyl cellulose）
（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxylpropyl cellulose）（ＨＰＣ
）、メチルセルロース、メタクリレートポリマー、シクロデキストリン、デキストリン、デキストラン、ポリアクリル酸、キトサン、グアーガム、キサンタンガム、ポリ酸化エチレン（例えば、ポリエチレンポリプロピレンオキシド）、ポリ（ビニルスルホン酸ナトリウム）、ポリエチレングリコール、ポリ（アルギニン）、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン－コ－酢酸ビニル、ポロクサマー（例えば、ＢＡＳＦから入手可能なＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）製品）、アルギネート、トレハロース、スクロース、イヌリン、またはそれらの組合せもしくは混合物である。一部の実施形態では、組成物は、ＰＶＰ、ＰＶＡ、メタクリレートポリマー、シクロデキストリン、デキストラン、ポリアクリル酸、キトサン、グアーガム、キサンタンガム、ポリ酸化エチレン、ポリエチレングリコール、ポリ（アルギニン）、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン－コ－酢酸ビニル、ポロクサマー、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択されるポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、ＰＶＰ、ＰＶＡ、ポリ酸化エチレン、またはそれらの混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、ＰＶＰ、ＰＶＡ、またはそれらの混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、ＰＶＰを含む。一部の実施形態では、組成物は、ＰＶＡを含む。

【0118】

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、２種またはそれよりも多くの安定化剤を含む。例えば、組成物は、安定化をもたらす量のポリマーおよび安定化をもたらす量の、立体障害を受けている一級アミンを含み得る。さらに、組成物は、安定化をもたらす量のポリマーおよび安定化をもたらす量のカチオン（例えば、金属カチオン）を含み得る。さらに、組成物は、安定化をもたらす量の、立体障害を受けている一級アミン、および安定化をもたらす量のカチオン（例えば、金属カチオン）を含み得る。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のポリマー、安定化をもたらす量の、立体障害を受けている一級アミン、および安定化をもたらす量のカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。

【0119】

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＰ、および安定化をもたらす量の、ヒスチジン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはそれらの混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＰ、および安定化をもたらす量の、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはそれらの混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＰ、および安定化をもたらす量の、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、またはそれらの組合せもしくは混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＰおよび安定化をもたらす量のヒスチジンを含む。

【0120】

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＡ、および安定化をもたらす量の、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはそれらの混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＡ、および安定化をもたらす量の、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはそれらの混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＡ、および安定化をもたらす量の、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、またはそれらの組合せもしくは混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＡおよび安定化をもたらす量のロイシンを含む。

【0121】

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＰおよび安定化をもたらす量のカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＰおよび安定化をもたらす量の二価金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＰおよび安定化をもたらす量のＭｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋もしくはそれらの塩またはそれらの組合せもしくは混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＰおよび安定化をもたらす量のＣａ^２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＰおよび安定化をもたらす量のＭｇ^２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＰおよび安定化をもたらす量のＺｎ^２＋またはその塩を含む。

【0122】

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＡおよび安定化をもたらす量のカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＡおよび安定化をもたらす量の二価金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＡおよび安定化をもたらす量のＭｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋もしくはそれらの塩またはそれらの組合せもしくは混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＡおよび安定化をもたらす量のＣａ^２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＡおよび安定化をもたらす量のＭｇ^２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＡおよび安定化をもたらす量のＺｎ^２＋またはその塩を含む。

【0123】

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、安定化をもたらす量の、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニンから選択されるアミノ酸；および安定化をもたらす量の、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋もしくはそれらの塩またはそれらの組合せもしくは混合物から選択される二価金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量の、ロイシンおよびイソロイシンから選択されるアミノ酸；ならびに安定化をもたらす量の、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋もしくはそれらの塩またはそれらの組合せもしくは混合物から選択される二価金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量の、ロイシンまたはメチオニンから選択されるアミノ酸；および安定化をもたらす量の、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋もしくはそれらの塩またはそれらの組合せもしくは混合物から選択される二価金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のロイシンおよび安定化をもたらす量のＣａ^２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のカチオン、および安定化をもたらす量の、立体障害を受けている一級アミンを含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも１．５：１、例えば、少なくとも２：１、少なくとも２．５：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、またはさらには少なくとも５：１の、カチオン：立体障害を受けている一級アミン（例えば、Ｃａ^２＋：ロイシン）のモル比（例えば、１．５：１と５：１との間、例えば、２：１と４：１との間のモル比）で、カチオンおよび立体障害を受けている一級アミンを含む。

【0124】

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、（ｉ）安定化をもたらす量のＰＶＰまたはＰＶＡ、（ｉｉ）安定化をもたらす量のロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、および（ｉｉｉ）安定化をもたらす量のＭｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋もしくはそれらの塩またはそれらの組合せもしくは混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＰ、安定化をもたらす量のロイシン、および安定化をもたらす量の金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＡ、安定化をもたらす量のヒスチジン、および安定化をもたらす量のＣａ^２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＰ、安定化をもたらす量のロイシン、および安定化をもたらす量のＭｇ^２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＰ、安定化をもたらす量のロイシン、および安定化をもたらす量のＺｎ^２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＡ、安定化をもたらす量のロイシン、および安定化をもたらす量のＣａ^２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＡ、安定化をもたらす量のロイシン、および安定化をもたらす量のＭｇ^２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化をもたらす量のＰＶＡ、安定化をもたらす量のロイシン、および安定化をもたらす量のＺｎ^２＋またはその塩を含む。

【0125】

一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）０．１ｗｔ．％と３０ｗｔ．％との間のポリマー、（ｉｉ）１００：１と１０：１との間の、一級アミンのリナクロチドに対するモル比の、立体障害を受けている一級アミン（例えば、アミノ酸）、および（ｉｉｉ）１００：１と４０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比の、カチオン（例えば、金属カチオン）を含む。一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）５ｗｔ．％と２５ｗｔ．％との間のポリマー、（ｉｉ）１００：１と３０：１との間（例えば、６０：１と３０：１との間またはさらには５０：１と３０：１との間）の、一級アミンのリナクロチドに対するモル比の、立体障害を受けている一級アミン（例えば、アミノ酸）、および（ｉｉｉ）１００：１と６０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比の、カチオン（例えば、金属カチオン）を含む。一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）０．１ｗｔ．％と３０ｗｔ．％との間の、ＰＶＰおよびＰＶＡから選択されるポリマー、（ｉｉ）１００：１と１０：１との間の、アミノ酸のリナクロチドに対するモル比の、ロイシン、イソロイシン、アラニンおよびメチオニンから選択されるアミノ酸、ならびに（ｉｉｉ）１００：１と４０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比の、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋およびＺｎ^２＋から選択される金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）５ｗｔ．％と２５ｗｔ．％との間の、ＰＶＰおよびＰＶＡから選択されるポリマー、（ｉｉ）１００：１と３０：１との間（例えば、６０：１と３０：１との間）の、アミノ酸のリナクロチドに対するモル比の、ロイシン、イソロイシン、アラニンおよびメチオニンから選択されるアミノ酸、ならびに（ｉｉｉ）１００：１と６０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比の、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋およびＺｎ^２＋から選択される金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）０．１ｗｔ．％と３０ｗｔ．％との間（例えば、５ｗｔ．％と２５ｗｔ．％との間）のＰＶＰまたはＰＶＡ、（ｉｉ）１００：１と３０：１との間（例えば、６０：１と３０：１との間またはさらには５０：１と３０：１との間）の、ロイシンのリナクロチドに対するモル比のロイシン、および（ｉｉｉ）１００：１と６０：１との間の、Ｃａ^２＋のリナクロチドに対するモル比のＣａ^２＋を含む。

【0126】

一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）４５ｗｔ．％と９９ｗｔ．％との間のポリマー、（ｉｉ）１００：１と１０：１との間の、一級アミンのリナクロチドに対するモル比の、立体障害を受けている一級アミン（例えば、アミノ酸）、および（ｉｉｉ）１００：１と４０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比の、カチオン（例えば、金属カチオン）を含む。一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）４５ｗｔ．％と７０ｗｔ．％との間のポリマー、（ｉｉ）１００：１と３０：１との間（例えば、６０：１と３０：１との間またはさらには５０：１と３０：１との間）の、一級アミンのリナクロチドに対するモル比の、立体障害を受けている一級アミン（例えば、アミノ酸）、および（ｉｉｉ）１００：１と６０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比の、カチオン（例えば、金属カチオン）を含む。一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）４５ｗｔ．％と９９ｗｔ．％との間の、ＰＶＰおよびＰＶＡから選択されるポリマー、（ｉｉ）１００：１と１０：１との間の、アミノ酸のリナクロチドに対するモル比の、ロイシン、イソロイシン、アラニンおよびメチオニンから選択されるアミノ酸、ならびに（ｉｉｉ）１００：１と４０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比の、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋およびＺｎ^２＋から選択される金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）４５ｗｔ．％と７０ｗｔ．％との間の、ＰＶＰおよびＰＶＡから選択されるポリマー、（ｉｉ）１００：１と３０：１との間（例えば、６０：１と３０：１との間）の、アミノ酸のリナクロチドに対するモル比の、ロイシン、イソロイシン、アラニンおよびメチオニンから選択されるアミノ酸、ならびに（ｉｉｉ）１００：１と６０：１との間の、カチオンのリナクロチドに対するモル比の、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋およびＺｎ^２＋から選択される金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）４５ｗｔ．％と９９ｗｔ．％との間（例えば、４５ｗｔ．％と７０ｗｔ．％との間）のＰＶＰまたはＰＶＡ、（ｉｉ）１００：１と３０：１との間（例えば、６０：１と３０：１との間またはさらには５０：１と３０：１との間）の、ロイシンのリナクロチドに対するモル比のロイシン、および（ｉｉｉ）１００：１と６０：１との間の、Ｃａ^２＋のリナクロチドに対するモル比のＣａ^２＋を含む。

【0127】

遅延放出組成物（例えば、遅延放出錠剤）は、任意の１種または複数の充填剤もまた含み得る。適切な充填剤には、デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フルクトース、メチルセルロース、デキストレート（dextrate）、デキストロース、デキストラン、ラクチトール、マルトース、スクロース、ソルビトール、イソマルト、アルファ化デンプン、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、マンニトール、ゼラチン、トレハロース、エリスリトール、マルチトール、ラクトース、グルコース、またはそれらの組合せ、またはそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、充填剤は、イソマルトである。一部の実施形態では、充填剤は、ゼラチンである。一部の実施形態では、充填剤は、マンニトールである。一部の実施形態では、充填剤は、アルファ化デンプンである。一部の実施形態では、充填剤は、微結晶セルロースである。

【0128】

遅延放出組成物（例えば、遅延放出錠剤）は、任意の適切な濃度の充填剤を含み得る。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、０．１～９９重量％の濃度で、１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、１～９５ｗｔ．％の充填剤（単数または複数）の濃度で、１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、１０～９０ｗｔ．％の充填剤（単数または複数）の濃度で、１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、２０～９０ｗｔ．％の充填剤（単数または複数）の濃度で、１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、２５～８５ｗｔ．％の充填剤（単数または複数）の濃度で、１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、３０～８０ｗｔ．％の充填剤（単数または複数）の濃度で、１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、４０～７０ｗｔ．％の充填剤（単数または複数）の濃度で、１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、１０～６０ｗｔ．％の充填剤（単数または複数）の濃度で、１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、２０～５０ｗｔ．％の充填剤（単数または複数）の濃度で、１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも２０ｗｔ．％、例えば、少なくとも４０ｗｔ．％、少なくとも６０ｗｔ．％、少なくとも７０ｗｔ．％、少なくとも８０ｗｔ．％または少なくとも９０ｗｔ．％の濃度で、１種または複数の充填剤を含む。

【0129】

一部の実施形態では、遅延放出組成物（例えば、遅延放出フィルム）は、１種または複数の可塑剤を含む。適切な可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、グリセロール、モノアセチン、ジアセチン、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、トリエチルチトレート（triethyl titrate）、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン
酸トリエチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、ソルビトールまたはそれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。例示的な実施形態では、製剤中の可塑剤の濃度は、約０～約３０ｗｔ．％、例えば、約１～約２０ｗｔ．％、約０～約１０ｗｔ．％、約１～約５ｗｔ．％、またはさらには０～約４ｗｔ．％であり得る。

【0130】

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、フィルム形成剤、水溶性ポリマー、ｐＨ感受性ポリマー、生分解性ポリマー、またはそれらの組合せを含む。本発明の経口溶解性製剤において使用され得る水溶性、ｐＨ感受性または生分解性のポリマーには、セルロース誘導体、合成ポリマーポリアクリレートおよび天然ガムが含まれるがこれらに限定されない。例えば、本発明の経口溶解性製剤において使用される水溶性ポリマーには、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、アミロース、デキストラン、カゼイン、プルラン、ゼラチン、ペクチン、寒天、カラゲナン、キサンタンガム、トラガント、グアーガム、アカシアゴム、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ポリ酸化エチレン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、シクロデキストリン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートまたはそれらの混合物が含まれ得るがこれらに限定されない。例示的な実施形態では、製剤中の水溶性ポリマーの濃度は、約２０％～約９０％（重量）、好ましくは約４０％～約８０％（重量）の間であり得る。

【0131】

一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、６．０の閾値ｐＨ（溶解ｐＨとも呼ばれる）を有するＥｕｄａｇｒｉｔ（登録商標）Ｌ１００である。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、７．０の閾値ｐＨを有するＥｕｄａｇｒｉｔ（登録商標）Ｓ１００である。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．６の閾値ｐＨを有するＥｕｄａｇｒｉｔ（登録商標）Ｌ－３０Ｄである。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、６．８の閾値ｐＨを有するＥｕｄａｇｒｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄである。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．５の閾値ｐＨを有するＥｕｄａｇｒｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５である。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．０の閾値ｐＨを有するポリビニルアセテートフタレートである。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、４．５～４．８の閾値ｐＨを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．２の閾値ｐＨを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５０である。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．４の閾値ｐＨを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５５である。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、４．８の閾値ｐＨを有するセルロースアセテートトリメリテート（Cellulose acetate trimelliate）で
ある。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．０の閾値ｐＨを有するセルロースアセテートフタレートである。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、上述のｐＨ感受性ポリマーの組合せを含む。

【0132】

当業者は、本開示を利用して、他の成分が、遅延放出組成物の１つまたは複数の特性を増強するために含まれ得ることを理解する。一部の実施形態では、例えば、遅延放出組成物は、１種または複数の錠剤分解物質、滑沢剤、アンチケーキング添加物、抗菌剤、消泡剤、乳化剤、界面活性剤、緩衝化剤および／または着色剤を含み得る。

【0133】

適切な錠剤分解物質には、例えば、寒天－寒天、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、錠剤分解物質は、クロスポビドンである。一部の実施形態では、錠剤分解物質は、クロスカルメロースナトリウムである。

【0134】

適切な滑沢剤には、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シロイドシリカゲル（syloid silica gel）（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ Ｃ
ｏ．、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ ＵＳＡ）、合成シリカの凝固エアロゾル（Ｅｖｏｎｉｋ Ｄｅｇｕｓｓａ Ｃｏ．、Ｐｌａｎｏ、ＴＸ ＵＳＡ）、発熱性二酸化ケイ素（ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ、Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ ＵＳＡ）、およびそれらの混合物が含まれる。

【0135】

適切なアンチケーキング添加物には、例えば、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、グリセリル、およびそれらの混合物が含まれる。

【0136】

例えば、リナクロチド組成物のための防腐剤として使用され得る適切な抗菌添加物には、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール（thimersol）、チモール、およびそれらの混合物が含まれる
。

【0137】

組成物は、任意の適切な薬学的に許容される担体または媒体もまた含み得る。適切な薬学的に許容される担体には、例えば、任意の溶媒、分散剤、ｐＨ緩衝化剤、コーティング、吸収促進剤、制御放出剤、および１種または複数の不活性賦形剤（例えば、充填剤、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶セルロース、希釈剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤）などが含まれる。さらに、組成物は、任意の所望のさらなる成分、添加物および／または種、例えば、表面活性添加物、分散添加物、保水剤、懸濁剤、可溶化剤、緩衝化剤、錠剤分解物質、防腐剤、着色料、香料（flavorant）などを含み得る。一部の実施形態では
、組成物は、リナクロチドと相互作用する１つまたは複数のイオン種を含む。

【0138】

組成物は、任意の適切なｐＨ緩衝化剤もまた含み得る。一部の実施形態では、ｐＨ緩衝化剤は、リナクロチドの等電点を達成するのに十分な量で、組成物中に存在する。これに関して、組成物は、任意の所望のｐＨを有し得る。一部の実施形態では、組成物は、２～５のｐＨ（例えば、２～４．５のｐＨ、２～４のｐＨ、２．５～４のｐＨ、２．５～３．５のｐＨ、２．５～３のｐＨ、またはさらには３のｐＨ）を有する、

【0139】

一部の実施形態では、組成物は、リナクロチドおよび加水分解産物、例えば、

【化2】

の構造を含むまたは有する加水分解産物を含む。組成物は、任意の所望の濃度の加水分解産物を含み得る。一部の実施形態では、組成物は、１０ｗｔ．％未満の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、７ｗｔ．％未満の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、６ｗｔ．％未満の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、５ｗｔ．％未満の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、４ｗｔ．％未満の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、３ｗｔ．％未満の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、２ｗｔ．％未満の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％未満の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．０１ｗｔ．％と１０ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と７ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と５ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と５ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と５ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と４ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と４ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と４ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と３ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と３ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と３ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と２．５ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と２．５ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と２．５ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と２ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と２ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と２ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と１．５ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と１．５ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と１ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と１ｗｔ．％との間の加水分解産物を含む。

【0140】

一部の実施形態では、組成物は、リナクロチドおよび酸化産物、例えば、

【化3】

の構造を含むまたは有する酸化産物を含む。あるいは、またはさらに、組成物は、リナクロチドおよび示された構造を有する酸化産物を含むが、酸化は、６つの示されたシステイニル硫黄のうち任意の１つまたは複数において生じる。組成物は、任意の所望の濃度の酸化産物を含み得る。一部の実施形態では、組成物は、１０ｗｔ．％未満の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、７ｗｔ．％未満の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、６ｗｔ．％未満の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、５ｗｔ．％未満の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、４ｗｔ．％未満の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、３ｗｔ．％未満の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、２ｗｔ．％未満の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％未満の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．０１ｗｔ．％と１０ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と７ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と５ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と５ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と５ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と４ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と４ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と４ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と３ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と３ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と３ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と２．５ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と２．５ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と２．５ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と２ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と２ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と２ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と１．５ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と１．５ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と１ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と１ｗｔ．％との間の酸化産物を含む。

【0141】

一部の実施形態では、組成物は、リナクロチドおよびアセチル化産物、例えば、

【化4】

を含むまたは有するアセチル化産物を含む。組成物は、任意の所望の濃度のアセチル化産物を含み得る。一部の実施形態では、組成物は、１０ｗｔ．％未満のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、７ｗｔ．％未満のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、６ｗｔ．％未満のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、５ｗｔ．％未満のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、４ｗｔ．％未満のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、３ｗｔ．％未満のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、２ｗｔ．％未満のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％未満のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．０１ｗｔ．％と１０ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と７ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と５ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と５ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と５ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と４ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と４ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と４ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と３ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と３ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と３ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と２．５ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と２．５ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と２．５ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と２ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と２ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％と２ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と１．５ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と１．５ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ．％と１ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と１ｗｔ．％との間のアセチル化産物を含む。

【0142】

一部の実施形態では、リナクロチドおよび以下から選択される１種または複数のペプチドを含む医薬組成物が提供される：
ｉ．ペプチド（「Ｃｙｓ^１－ＩＭＤ」）もしくはその薬学的に許容される塩であって、このペプチドは、

【化5】

のアミノ酸構造を含む；
ｉｉ．加水分解ペプチド（「Ａｓｐ^７」）もしくはその薬学的に許容される塩であって、このペプチドは、

【化6】

のアミノ酸構造を含む；
ｉｉｉ．アセチル化ペプチド（「Ｃｙｓ^１－Ｎ－アセチル」）もしくはその薬学的に許容される塩であって、このペプチドは、

【化7】

のアミノ酸構造を含む；
ｉｖ．リナクロチド三硫化物ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩であって、このペプチドは、Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ｔｙｒのアミノ酸配列を含み、さらなる硫黄原子が、６つのシステイニル硫黄のうちいずれか１つに結合され得る；
ｖ．ペプチド（「Ｄｅｓ－Ｔｙｒ^１４」）もしくはその薬学的に許容される塩であって、このペプチドは、

【化8】

のアミノ酸構造を含む；または
ｖｉ．ペプチド（Ｃｙｓ^１－α－ケトン）もしくはその薬学的に許容される塩であって、このペプチドは、

【化9】

のアミノ酸構造を含む。

【0143】

一部の実施形態では、Ｃｙｓ^１－α－ケトンペプチドは、その水和形態またはその薬学的に許容される塩で存在し得、このペプチドは、

【化10】

のアミノ酸構造を含む。当業者は、Ｃｙｓ^１－α－ケトンペプチドが、その水和物とケトン形態との間で容易に変換することを認識する。

【0144】

一部の実施形態では、Ｃｙｓ^１－α－ケトンペプチドは、組成物の約１５重量％未満、組成物の約１０重量％未満、組成物の約７重量％未満、組成物の約５重量％未満、組成物の約４重量％未満、組成物の約３重量％未満、組成物の約２重量％未満、組成物の約１．５重量％未満、または組成物の約１重量％未満を構成する。他の例示的な実施形態では、Ｃｙｓ^１－α－ケトンペプチドは、組成物の約０．０１重量％～約１５重量％、組成物の約０．０５重量％～約１０重量％、組成物の約０．０５重量％～約７重量％または組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成する。

【0145】

一部の実施形態では、Ｃｙｓ^１－ＩＭＤペプチドは、組成物の約１５重量％未満、組成物の約１０重量％未満、組成物の約７重量％未満、組成物の約５重量％未満、組成物の約４重量％未満、組成物の約３．５重量％未満、組成物の約３重量％未満、組成物の約２重量％未満、または組成物の約１重量％未満を構成する。他の例示的な実施形態では、Ｃｙｓ^１－ＩＭＤペプチドは、組成物の約０．０１重量％～約１５重量％、組成物の約０．０５重量％～約１０重量％、組成物の約０．０５重量％～約７重量％または組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成する。

【0146】

一部の実施形態では、加水分解ペプチド（「Ａｓｐ^７」）は、組成物の約１５重量％未満、組成物の約１０重量％未満、組成物の約７重量％未満、組成物の約５重量％未満、組成物の約４重量％未満、組成物の約３．５重量％未満、組成物の約３重量％未満、組成物の約２重量％未満、または組成物の約１重量％未満を構成する。他の例示的な実施形態では、加水分解ペプチド（「Ａｓｐ^７」）は、組成物の約０．０１重量％～約１５重量％、組成物の約０．０５重量％～約１０重量％、組成物の約０．０５重量％～約７重量％または組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成する。

【0147】

一部の実施形態では、アセチル化ペプチド（「Ｃｙｓ^１－Ｎ－アセチル」）は、組成物の約１５重量％未満、組成物の約１０重量％未満、組成物の約７重量％未満、組成物の約５重量％未満、組成物の約４重量％未満、組成物の約３．５重量％未満、組成物の約３重量％未満、組成物の約２重量％未満、または組成物の約１重量％未満を構成する。他の例示的な実施形態では、アセチル化ペプチド（「Ｃｙｓ^１－Ｎ－アセチル」）は、組成物の約０．０１重量％～約１５重量％、組成物の約０．０５重量％～約１０重量％、組成物の約０．０５重量％～約７重量％または組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成する。

【0148】

一部の実施形態では、リナクロチド三硫化物ペプチドは、組成物の約１５重量％未満、組成物の約１０重量％未満、組成物の約７重量％未満、組成物の約５重量％未満、組成物の約４重量％未満、組成物の約３．５重量％未満、組成物の約３重量％未満、組成物の約２重量％未満、または組成物の約１重量％未満を構成する。他の例示的な実施形態では、リナクロチド三硫化物ペプチドは、組成物の約０．０１重量％～約１５重量％、組成物の約０．０５重量％～約１０重量％、組成物の約０．０５重量％～約７重量％または組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成する。

【0149】

一部の実施形態では、Ｄｅｓ－Ｔｙｒ^１４ペプチドは、組成物の約１５重量％未満、組成物の約１０重量％未満、組成物の約７重量％未満、組成物の約５重量％未満、組成物の約４重量％未満、組成物の約３．５重量％未満、組成物の約３重量％未満、組成物の約２重量％未満、または組成物の約１重量％未満を構成する。他の例示的な実施形態では、Ｄｅｓ－Ｔｙｒ^１４ペプチドは、組成物の約０．０１重量％～約１５重量％、組成物の約０．０５重量％～約１０重量％、組成物の約０．０５重量％～約７重量％または組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成する。

【0150】

一部の実施形態では、組成物は、リナクロチドおよび任意の所望の濃度のマルチマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、１０ｗｔ．％未満のマルチマー（単数または複数）を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と１ｗｔ．％との間のマルチマー（単数または複数）を含む。

【0151】

一部の実施形態では、組成物は、有効量のリナクロチドおよび任意の所望の量の還元形態のリナクロチドを含む。本明細書で使用される場合、用語「還元形態のリナクロチド」とは、システインアミノ酸間にジスルフィド結合を有さないリナクロチドを指す。一部の実施形態では、組成物は、１０ｗｔ．％未満の還元形態のリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と１ｗｔ．％との間の還元形態のリナクロチドを含む。

【0152】

一部の実施形態では、組成物は、有効量のリナクロチドおよび任意の所望の量のスクランブル形態のリナクロチドを含む。本明細書で使用される場合、用語「スクランブル形態のリナクロチド」とは、Ｃｙｓ_１とＣｙｓ_１０との間、Ｃｙｓ_１とＣｙｓ_１３との間、Ｃｙｓ_１とＣｙｓ_５との間、Ｃｙｓ_１とＣｙｓ_２との間、Ｃｙｓ_２とＣｙｓ_６との間、Ｃｙｓ_２とＣｙｓ_１３との間、Ｃｙｓ_２とＣｙｓ_５との間、Ｃｙｓ_５とＣｙｓ_６との間および／またはＣｙｓ_５とＣｙｓ_１０との間にジスルフィド結合を有するリナクロチドを指す。一部の実施形態では、組成物は、０．５ｗｔ．％と１ｗｔ．％との間のスクランブル形態のリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、１０ｗｔ．％未満のスクランブル形態のリナクロチドを含む。

【0153】

一部の実施形態では、組成物は、約１０ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、組成物は、約８ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、組成物は、約７ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、組成物は、約６．５ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、組成物は、約６ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、組成物は、約５．５ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、組成物は、約５ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、組成物は、約４ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、組成物は、約３ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、組成物は、約２．５ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、組成物は、約２ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、組成物は、約１ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。

【0154】

一部の実施形態では、組成物は、薬物の微粒子（例えば、マイクロカプセルまたはミクロスフェア）を調製するために使用される技術であるスプレー乾燥によって調製され得る。スプレー乾燥されたペプチドは一般に、溶解の際にそれらの生物活性を保持し、均一な粒子サイズおよび球状形状を含む、有用な物理的特徴を有し得る。さらに、スプレー乾燥によって調製された微粒子は、自由流動性である場合が多く、これは、錠剤を形成するおよびカプセルを充填するなどの医薬品製造プロセスに有益である。スプレー乾燥プロセスはまた、臨床的および商業用の製造のために容易にスケールアップ可能であるので、有用である。一実施形態では、スプレー緩衝剤は、ＨＣｌ、ヒスチジン、１．５％ＰＶＡおよび０．６％タルクを含む。この製剤は、３６～２９０μｇの間のより低い投薬範囲を生じるために使用され得る。

【0155】

組成物は、投与されると、胃腸管の標的化された領域において溶解して、リナクロチドを放出する。製剤は、いくつかの異なる因子によって決定される期間にわたって、リナクロチドを放出し得る。これらの因子には、製剤の寸法、リナクロチドの濃度、およびリナクロチドが製剤中にどのように分散されているかが含まれる。例えば、製剤の厚さおよび表面積を変動させることによって、溶解の速度が調整され得る。厚い製剤は、他の点では類似の薄い製剤よりも緩徐に溶解し、高い投薬量のリナクロチドを投与するために望まれ得る。

【0156】

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化されたｐＨ条件において、約６０分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化されたｐＨ条件において、約３０分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、約２５分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、約２０分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、約１５分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、約１０分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入した後、約３０分未満で崩壊する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入した後、約２５分未満で崩壊する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入した後、約２０分未満で崩壊する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入した後、約１５分未満で崩壊する。

【0157】

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入して６０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約７５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約７５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約８０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約８５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約９０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約９５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約９９％を放出する。

【0158】

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入して１５分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約４０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入して１５分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約５０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入して１５分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約６０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入して１５分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約７０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入して１５分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約８０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入して１５分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約８５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入して１５分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約９０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入して１５分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約９５％を放出する。

【0159】

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に進入して約２～約２時間との間に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約８０％を放出する。

【0160】

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５よりも高いｐＨと接触して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約７５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５よりも高いｐＨと接触して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約８０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５よりも高いｐＨと接触して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約８５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５よりも高いｐＨと接触して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約９０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５よりも高いｐＨと接触して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約９５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５よりも高いｐＨと接触して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約９９％を放出する。

【0161】

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７よりも高いｐＨと接触して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約７５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７よりも高いｐＨと接触して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約８０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７よりも高いｐＨと接触して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約８５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７よりも高いｐＨと接触して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約９０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７よりも高いｐＨと接触して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約９５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７よりも高いｐＨと接触して３０分以内に、その中に含まれたリナクロチドの少なくとも約９９％を放出する。

【0162】

一部の実施形態では、リナクロチドＤＲ組成物は、回腸、下部回腸（late ileum）ま
たは結腸へのリナクロチドの送達のために製剤化される。一部の実施形態では、リナクロチドＤＲ組成物は、回腸または回腸領域へのリナクロチドの送達のために製剤化される。一部の実施形態では、リナクロチドＤＲ組成物は、下部回腸内から上行結腸（例えば、回盲接合部またはその近傍）までのリナクロチドの送達のために製剤化される。

【0163】

一部の実施形態では、組成物または経口投薬形態は、錠剤、カプセルまたはサシェとして、それを必要とする小児患者に投与される。一部の実施形態では、組成物を含むサシェが開封され、内容物が、アップルソースなどの食品上に散布されもしくはその中に撹拌され、または水などの飲料中に撹拌される。一部の実施形態では、カプセルは、水などの流体と共に丸ごと嚥下され、または開封され、食品もしくは飲料上に散布されもしくはその中に撹拌される。錠剤は、丸ごと嚥下され得、粉砕されて、食品もしくは飲料中に撹拌され得、または咀嚼錠剤として製剤化され得る。

【0164】

医薬組成物の投与が疾患または障害に対する有効な治療レジメンである対象または患者は、好ましくはヒトであるが、臨床試験またはスクリーニングまたは活性実験に関する実験動物を含む任意の動物であり得る。したがって、当業者によって容易に理解できるように、本明細書に記載される方法、化合物および組成物は、例えば、獣医学的使用のための、特に哺乳動物であるが、ヒト、げっ歯類および非げっ歯類、例えば、ネコまたはイヌ対象、例えばウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジおよびブタ対象であるがこれらに限定されない家畜、野生動物（野生状態にあるか動物園にいるかを問わない）、研究動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど、鳥種、例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、鳴鳥などが含まれるがこれらに限定されない任意の動物への投与に特に適している。

【0165】

一部の実施形態では、リナクロチド組成物は、直腸投与のための直腸投薬形態として製剤化され得る。直腸投薬形態には、直腸坐剤、直腸フォームまたはエアロゾル、浣腸、直腸ゲルおよび直腸軟膏が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、直腸投薬形態は、それを必要とする患者に投与され得る。一部の実施形態では、直腸投薬形態は、小児または老年患者に投与され得る。

【0166】

本発明の別の態様は、遅延放出組成物を作製する方法であって、リナクロチド基剤、事前に造粒された充填剤およびプラセボ基剤を調製するステップ；ならびにリナクロチド基剤、事前に造粒された充填剤およびプラセボ基剤をブレンドし、それを錠剤へと圧縮するステップを含む方法である。一部の実施形態では、事前に造粒された充填剤は、湿式造粒を介して調製され、乾燥され、その後ブレンドされて錠剤へと圧縮される。一部の実施形態では、この方法は、サブコートを錠剤に適用するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、腸溶性または機能的コーティングを錠剤に適用するステップをさらに含む。

【0167】

本発明の別の態様は、遅延放出組成物を作製する方法であって、リナクロチドまたはその薬学的に許容される塩を含む水溶液を調製するステップ；およびこの水溶液を薬学的に許容される担体に適用するステップを含む方法である。
定義

【0168】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、用語「遅延放出」とは、リナクロチドの実質的に全てが製剤、組成物または投薬形態中にそれ以上残存しないように、組成物が、胃腸管の標的化された領域において、溶解、融解、崩壊、液化などすることを意味する。遅延放出組成物には、徐放性組成物、胃保持性組成物、標的化放出組成物（例えば、結腸放出組成物、または回盲弁を標的化する組成物など）、延長放出組成物および／またはそれらの組合せが含まれる。

【0169】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、用語「遅延放出組成物」（「ＤＲ」）とは、その組成物が、経口投与の直後以外の時点でリナクロチドを放出する投薬形態であることを意味する。

【0170】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、用語「延長放出組成物」とは、その組成物が、投与後延長された期間にわたってリナクロチドを放出する投薬形態であることを意味する。これにより、即時放出組成物と比較して、投薬頻度における低減が可能になる。

【0171】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、「崩壊」および「放出」は、リナクロチドの実質的に全てが、例えば、５もしくは７よりも高いｐＨで、またはリン酸緩衝液中で３７±１℃で維持される場合に、製剤形態中にそれ以上残存しないように、リナクロチドを含むカプセル、フィルム、ビーズまたは錠剤が、口腔の環境において、溶解、融解、崩壊、液化などすることを意味するために、本明細書で使用される。

【0172】

用語「～から放出される」は、組成物からのリナクロチドの放出に関して、特記しない限り、リナクロチドが組成物形態中にそれ以上残存しないことを意味するために、本明細書で使用される。

【0173】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、用語「標的化された環境中への進入」とは、標的化された臓器もしくはその区画における、またはリナクロチド放出が意図される、例えば、５または７よりも高いｐＨを有するＧＩの区画内での、患者内での組成物の接触を意味する。

【0174】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、用語「下部胃腸（ＧＩ）」とは、胃腸管の遠位区画、例えば、回腸、回腸終末部、回盲弁または結腸を意味する。

【0175】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、用語「上部胃腸（ＧＩ）」とは、胃腸管の近位区画、例えば、胃、十二指腸および／または空腸を意味する。

【0176】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、「安定化剤」とは、安定化をもたらす量で組成物中に含まれる、組成物のポリマー、立体障害を受けている一級アミン（例えば、アミノ酸）またはカチオン（例えば、金属カチオン）成分を指す。例えば、ポリマー性安定化剤は、安定化をもたらす量で組成物中に含まれるポリマーである。同様に、立体障害を受けている一級アミン安定化剤は、安定化をもたらす量で組成物中に含まれる立体障害を受けている一級アミンである。さらに、カチオン性安定化剤は、安定化をもたらす量で組成物中に含まれるカチオンである。

【0177】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、「安定化をもたらす量」とは、安定化をもたらす量の同じ成分を有さない類似の組成物と比較して、組成物中のリナクロチドの安定性を成分が増加させる、組成物内のポリマー、立体障害を受けている一級アミン（例えば、アミノ酸）または金属カチオン成分の濃度を指す。

【0178】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、用語「実質的に全て」とは、少なくとも約９０％、例えば、少なくとも約９５％またはさらには少なくとも約９９％を意味する。

【0179】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、用語「単離および精製された」とは、例えば、ＨＰＬＣを使用してクロマトグラフィー純度によって測定した場合に、少なくとも９５パーセント純粋（例えば、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、またはさらには少なくとも９９％純粋）であることを意味する。

【0180】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、「治療有効量」とは、状況、障害または状態を処置するために哺乳動物に投与した場合に、処置（以下で定義される）をもたらすのに十分な、リナクロチドまたはその薬学的に許容される塩の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、性別、体重、健康状態および応答性に依存して変動する。例えば、リナクロチドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の治療有効量は、便秘型過敏性腸症候群を含む胃腸障害を処置するために有効な量であり得る。

【0181】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、「薬学的に許容される」とは、動物またはヒトにおけるｉｎ ｖｉｖｏ使用のために生物学的または薬理学的に適合性であることを意味し、好ましくは、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されたこと、または動物における、より特にはヒトにおける使用のために米国薬局方もしくは他の一般に認識された薬局方に列挙されていることを意味する。

【0182】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、用語「処置する」は、その全ての動詞形態で、対象における障害、例えば、胃腸障害、例えば便秘型過敏性腸症候群を含む障害の少なくとも１つの症状を軽減、緩和、予防および／または管理することを意味するために、本明細書で使用される。本発明の意味の範囲内では、用語「処置する」はまた、疾患を停止させる、開始（すなわち、疾患の臨床的顕在化の前の期間）を遅延させる、および／または疾患を発症するもしくは悪化させるリスクを低減させることを示す。用語「処置」とは、上で定義した「処置する」という行為を意味する。

【0183】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、用語「予防する」とは、対象がその状態を発症する確率における減少を生じる、ある状態（例えば、ストレス関連障害）を発症するリスクがある対象の予防的処置を指す。

【0184】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、用語「有害事象」とは、処置との因果関係を必ずしも有さない、医薬品製品が投与された患者または臨床調査対象における任意の望ましくない医学的出来事を指す。例えば、１つの有害事象は下痢である。

【0185】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、用語「添加物」とは、薬学的に許容される添加物を指す。薬学的に許容される添加物には、バインダー、錠剤分解物質、分散添加物、滑沢剤、流動促進剤、抗酸化剤、コーティング添加物、希釈剤、界面活性剤、風味付け添加物、保水剤、吸収促進性添加物、制御放出添加物、アンチケーキング添加物、抗菌剤（例えば、防腐剤）、着色料、乾燥剤、可塑剤および色素が含まれるがこれらに限定されない。

【0186】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、「賦形剤」は、任意の薬学的に許容される添加物、充填剤、バインダーまたは薬剤である。

【0187】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、「ストレス条件」とは、４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）を指す。

【0188】

本明細書で使用される場合、特記しない限り、用語「約」および「およそ」とは、その値がどのように測定または決定されたか、すなわち、測定システムの限界に一部依存する、当業者によって決定される特定の値についての許容される誤差範囲内であることを意味する。例えば、「約」とは、当技術分野での実務に従って、１標準偏差以内または１標準偏差超以内を意味し得る。あるいは、「約」とは、組成物に関して、プラスまたはマイナス最大で２０％、好ましくは最大で１０％の範囲であることを意味し得る。あるいは、特に、生物システムまたはプロセスに関して、この用語は、あるオーダーの大きさ以内、好ましくは、ある値の５倍以内、より好ましくは２倍以内であることを意味する。特定の値が本出願および特許請求の範囲で記載される場合、特記しない限り、用語「約」とは、その特定の値についての許容される誤差範囲内であることを意味する。

【0189】

本明細書で言及される全ての重量パーセンテージ（すなわち、「重量％」および「ｗｔ．％」およびｗ／ｗ）は、特記しない限り、医薬組成物の総重量と比較して測定される。

【0190】

用語「～から本質的になる」およびそのバリアントは、組成物に言及して使用される場合、その組成物が、リナクロチドならびに他の所望の薬学的に不活性な添加物、賦形剤および／または成分（例えば、ポリマー、立体障害を受けている一級アミン、カチオン、充填剤、バインダー、担体、賦形剤、希釈剤、崩壊性添加物、滑沢剤、溶媒、分散剤、コーティング添加物、吸収促進性添加物、加水分解産物、ホルムアルデヒドイミン産物、酸化産物、アセチル化産物、脱アミド産物、マルチマー、制御放出添加物、アンチケーキング添加物、抗菌添加物、防腐剤、甘味添加物、着色料、香料、乾燥剤、可塑剤、色素など）を含み、他の活性な医薬品成分（単数または複数）を含まないことを意味するために、本明細書で使用される。

【実施例0191】

以下の実施例は本発明を例示しているに過ぎず、本開示を読めば、本発明に包含される多くの変形形態および等価物が当業者には明らかになるので、けっして本発明の範囲を制限するものではない。

【0192】

単位用量のリナクロチドを含有するコア即時放出錠剤を含む腸溶性コーティングされた錠剤は、リナクロチドが下部ＧＩ管中に放出されるように、腸の遠位区画のｐＨ条件下でのみ溶解するコーティングでコーティングされ得る。

【0193】

リナクロチドまたはその薬学的に許容される塩は、当業界で公知の標準的技術、例えば、標準的技術を使用する化学合成または組換え発現、それに続く精製を使用して生成し、精製することができる。

【0194】

ビーズ用のリナクロチドコーティング溶液の調製：ｐＨが１．５から２．０の間の溶液を作製するために、約３２ｇから４２ｇの精製水を塩酸と混合する。カチオンは、使用するならば、所望する濃度をもたらす量でこの溶液に添加され、溶液は透明な溶液が生じるのに十分な時間混合される。立体障害を受けている一級アミンは、使用するならば、所望する濃度をもたらす量でこの溶液に添加され、溶液は透明な溶液が生じるのに十分な時間混合される。所望するならば、次に、抗酸化剤などの他の添加物が添加される。溶液のｐＨを試験して、ｐＨが１．５から２．０の間の溶液を生成するために、必要ならば塩酸が添加される。次に結合剤が溶液に添加され、次に、透明な溶液を実現するのに十分な時間、混合物は撹拌される。所望する量のリナクロチドが溶液に添加され、３０～１００分間混合してコーティング溶液をもたらす。

【0195】

一実施形態では、コーティング溶液は、リナクロチド、ヒスチジン、１．５％ＰＶＡおよび０．６％タルクを含む。この配合は、３０～３００μｇの範囲の投薬範囲を生じるために使用され得る。

【0196】

活性ビーズの調製：乾燥微結晶セルロースビーズ約３０～３６ｇはミニカラム流動床コーターに添加される。微結晶セルロースビーズは流動化され、加熱してから積層される。次に、コーティング溶液をビーズに積層される。噴霧温度は、入口温度、噴霧速度、微粒化圧および空気体積を制御することによって２４℃から５５℃の間で制御する。全コーティング溶液がビーズに積層された後、ビーズを乾燥させる。このプロセスの生成物を活性ビーズと称する。
（実施例１）
遅延放出リナクロチド錠剤

【0197】

リナクロチドは、遅延薬物放出のために錠剤に製剤化され得る。等しい体積のビーズと比較して錠剤ははるかに小さい比表面積を有し、それにより、これらが湿度、酸化、アミド分解などの環境的要因によって誘発される分解を受ける傾向が少なくなる可能性がある。さらに、錠剤のより小さい表面積は、腸溶性コーティングが必要とされる場合、剤形の表面を覆うために必要とされるコーティング材料がはるかに少ないため、有利となり得る。

【0198】

腸溶性コーティングは、錠剤コーティングパン中に適用されてもよく、遅延放出ビーズに使用されるコーティングは、遅延放出錠剤を形成するために錠剤に使用され得る。錠剤上のコーティングポリマーの量は、錠剤の大きさ、形状および表面特性に応じて５から６０％（重量増加）で変化し得る。サブコートは、リナクロチドを腸溶性または機能性コートから分離するために錠剤に適用され得る。
（実施例２）
腸溶性コーティングされた錠剤

【表1】

製造プロセス：
Ａ．錠剤

【0199】

造粒溶液は、ＰＶＰ、ヒスチジンおよび塩化カルシウムを水中に溶解し、溶液のｐＨを２に調節し、リナクロチドを溶解することによって調製され得る。造粒は、造粒溶液を流動床で充填剤イソマルト上に噴霧することによって実施される。造粒の最後に、顆粒を３０分間乾燥させる。次いで、この顆粒は、イソマルト、クロスポビドン、ステアリン酸Ｍｇおよびタルクを含む錠剤成分と均一になるまでブレンドされ、錠剤に圧縮される。
Ｂ．腸溶性コーティング

【0200】

錠剤コーティングのために、リナクロチドコア錠剤をパンコーター中に入れ、３５℃まで加温する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄ懸濁液で錠剤コーティングを開始し、生成物の温度を２８℃から３２℃、微粒化空気圧力を３バールに維持する。コーティングの最後に、錠剤を排出し、それらを空気循環オーブン中に入れ、４０℃で２時間乾燥させる。同様に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｓ、エチルセルロース、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＡＰ、ＣＡＰ、ＣＡＳなどの他の腸溶性コーティングも、様々な重量増加で遅延放出錠剤を形成するために適用され得る。
（実施例３）
リナクロチドを含む遅延放出組成物

【0201】

リナクロチドを含む遅延放出カプセル剤は、回腸または結腸（例えば、回腸、下部回腸および／または上行結腸）を標的とするために製剤化され得る。この組成物は、リナクロチド錠剤、カプセル剤または硬ゼラチンカプセル剤に含有されるリナクロチドコーティングビーズの腸溶性コーティングに基づいて、ｐＨ誘起放出を含むように製剤化され得る。組成物は、２価カチオンおよびアミノ酸などの安定化添加剤をさらに含むように製剤化され得る。ＰＶＡは、リナクロチドと腸溶性コーティングとの間の結合剤ならびに保護層として使用され得る。リナクロチドまたは（ビーズ、カプセル、または錠剤として）ＰＶＡオーバーコートを備えるリナクロチドは、ＧＩ管の回腸において適切なｐＨ７で放出するために、ｐＨ依存性様式で溶解する追加の腸溶性コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５）でコーティングされ得る。腸溶性コーティングは、異なる種類のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）を組み合わせるブレンド－異なる比（例えば、５０／５０比）のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００；様々な比のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５；様々な比のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳまたはＥＣからなり得る。組成物はさらに、クエン酸トリエチルなどの可塑剤を含む他の賦形剤を含んでいてもよい。コーティングはさらに、適当なｐＨ誘起放出を促進するための懸濁固形物として錠剤分解物質を含んでもよく、クロスカルメロースナトリウム／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓのような混合系を生じる。加工を容易にするために、粘着防止剤（例えば、タルク、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００またはＰｌａｓＡｃｒｙｌ（商標））が、ビーズの粘着を予防するために使用され得る。

【0202】

さらに、部分的に中和されたコーティング系を含め、２種のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コーティングを適用して、ＧＩ管の所望ｐＨ領域に到達したら確実に迅速に放出することができる。リン酸水素カリウムなどの緩衝化剤が、２つのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）フィルムのうちの１つに含まれていてもよい。代替となる非Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ｐＨ依存性フィルムコーティングには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、例えば、Ａｑｏａｔ（登録商標）ＡＳ－ＨＦ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ、例えば、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標））またはシェラックが含まれる。
（実施例４）
例示的ペプチドの含量および純度の測定

【0203】

リナクロチド、イミダゾリジノン分解生成物（「Ｃｙｓ^１－ＩＭＤ」）およびα－ケトン分解生成物（「Ｃｙｓ^１－α－ケトン」）は、本明細書に参照により組み込まれるＵＳ２０１０／００４８４８９、ＵＳ２０１３／０１９０２３８およびＵＳ２０１５／００９４２７２に記載されたように測定し、精製することができる。全般的に、リナクロチドの含量および純度は、Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ Ｒｅｖ Ａ．０９．０３ソフトウェアまたは同等物を用いたＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅｓ １１００ ＬＣ Ｓｙｓｔｅｍを使用して逆相勾配液体クロマトグラフィーによって決定され得る。ＹＭＣ Ｐｒｏ（商標）Ｃ１８カラム（寸法：３．０×１５０ｍｍ、３．５ｕｍ、１２０Å；Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）または同等物が使用され、４０℃で維持される。移動相Ａ（ＭＰＡ）は、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水からなり、一方、移動相Ｂ（ＭＰＢ）は、０．１％トリフルオロ酢酸を含む９５％アセトニトリル：５％水からなる。リナクロチドの溶出は、ＭＰＢ ０％から４７％の勾配で２８分間、次いでＭＰＢ １００％までの４分間の傾斜、ＭＰＢ １００％で５分間保持してカラムを洗浄することにより達成される。１分でＭＰＢ ０％に戻し、次いでＭＰＡ １００％で１０分間保持することによってカラムの再平衡化を実施する。流速は０．６ｍＬ／分であり、検出は２２０ｎｍのＵＶによって達成される。
（実施例５）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出試験

【0204】

コーティングされた錠剤からのリナクロチド放出は、ＵＳＰ ＸＸＩＶ ＩＩ型パドル溶解装置（モデルＰＴＷＳ、Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｓｔ、Ｈａｉｎｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して溶解試験によって評価することができる。試験は、３７．０±０．５℃で維持される９００ｍｌの溶解媒体中において１００ｒｐｍのパドル速度で、３連で行われる。錠剤は、まず胃空間を模倣するために０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．２）中で３０分間または２時間、次いで、小腸のｐＨ条件と類似する様々なｐＨおよびイオン組成物の緩衝媒体中で６時間、試験される。リナクロチド放出は、２つの公定緩衝媒体：０．０６７Ｍの混合リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウム（セーレンセン）緩衝剤ならびに０．０５Ｍのリン酸カリウム緩衝剤中でｐＨ６．８～７．４で、ならびにイオン組成に関して腸液に類似するｐＨ７．４の多電解質塩溶液（ハンクス）緩衝剤中で、評価され得る。緩衝剤は全て、使用する前に脱イオン水を用いて新たに調製され、ヘリウムをスパージングすることによって脱気される。剤形から放出されるリナクロチドの量は、実施例４に記載したように逆相勾配液体クロマトグラフィーによって決定され得る。
（実施例６）
リナクロチド錠剤放出プロファイル

【0205】

リナクロチド錠剤放出プロファイルは、様々なｐＨで３つの遅延放出製剤について試験された。試料１８１－６４Ｂは、１００μｇ用量のリナクロチド、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩのサブコート、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄおよびタルクの機能性コートを含有する。試料１８１－６４Ｃは、１００μｇ用量のリナクロチド、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩのサブコート、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＰｌａｓＡｃｒｙｌ（商標）の機能性コートを含有する。ロット１８１－６４Ｂおよびロット１８１－６４Ｃの放出プロファイルは、図２０上部に提供される。さらに、様々な製剤は、様々な比のＥｕｄａｇｒｉｔ Ｌ１００およびＥｕｄａｇｒｉｔ Ｓ１００を使用して試験され、Ｐｈｙｓｉｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標）溶解デバイス（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｕｔｉｏｎ ＧｍｂＨ、Ｇｒｅｉｆｓｗａｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して試験された。簡単に説明すると、様々な錠剤は、溶解の位置を決定するために、生理学的緩衝剤中において、胃腸経路を模倣する様々なｐＨの条件下での薬物溶解について試験された。図２０Ｂに示したように、薬物放出の率は、デバイスが表４０に従ってｐＨを変化させる間の時間に対してプロットされる。

【表40-1】

【表40-2】

図２０Ｂでは、本明細書に記載したように調製したリナクロチドの同一コア錠剤は、異なる比のＥｕｄａｇｒｉｔ Ｌ１００（ｐＨ６．０を上回ると分解する）およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００（ｐＨ７．０を上回ると分解する）でコーティングされた。比を４０：６０（Ｓ１００：Ｌ１００）から９５：５（Ｓ１００：Ｌ１００）に変化させることによって、薬物の放出は、十二指腸／空腸（４０：６０、５０：５０）、回腸（６０：４０、８０：２０および８５：１５）の条件における実質的な放出から下部回腸／結腸（９０：１０および９５：５）まで劇的に変化させ得る。これらの研究に基づいて、下部ＧＩの上部（８３：１７ Ｓ１００：Ｌ１００）および下部（１００％ Ｓ１００）での放出をもたらす比が、遅延放出製剤のために選択された。
（実施例７）
リナクロチド錠剤の調製

【0206】

遅延放出錠剤は、まず以下のコア錠剤成分：プラセボ基剤、リナクロチド７５０μｇ／２２５ｍｇ基剤および前造粒充填剤を調製することによって調製され得る。
造粒物製造プロセス：

【0207】

錠剤成分は、錠剤圧縮前にブレンドするために別々の造粒物に調製され得る。プラセボ基剤および前造粒充填剤基剤などの別々の錠剤成分を使用することは、とりわけ、錠剤の安定性および放出プロファイルに有利な特性をもたらした。例えば、表２に列記される全錠剤成分は、湿式造粒によって別々に調製して圧縮前にブレンドされるか、または一緒にブレンドして湿式造粒のための混合物として加工され得る。別のプロセスでは、表２に列記される錠剤成分は、乾燥造粒によって別々に調製して圧縮前にブレンドされるか、または一緒にブレンドして乾燥造粒のための混合物として加工され得る。別のプロセスでは、錠剤成分は、圧縮のために直接ブレンドされる。好ましいプロセスでは、前造粒充填剤基剤および／またはプラセボ基剤は、湿式造粒によって調製されて、乾燥させてから７５０μｇ／２２５ｍｇのリナクロチド基剤と混合する。リナクロチド基剤は、湿式造粒プロセスによって、またはＷｕｒｓｔｅｒコーティングプロセスによって調製され得る。この好ましいプロセスは、加工中のリナクロチドの水分曝露を低減し、錠剤コア中の残留水分を最小限に抑えることにより、錠剤の安定性のさらなる増加を示した。

【表2】

【0208】

次いで、上記のブレンドを適切な錠剤プレス上で２２５ｍｇの標的コア錠剤重量に圧縮する。有孔パンコーター内で、サブコート（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ）を４％ｗ／ｗの重量増加で添加する。コーティング条件は、コーティング中の水分取込みが最小に維持されるように設定されてモニターされなければならない。乾燥減量法（ＬＯＤ）によって測定される場合、サブコーティングされた錠剤は、１．５％以下のＬＯＤを有するべきである。有孔パンコーター内で、サブコーティングされた錠剤上に機能性コートを添加する。機能性コートは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００のいずれかである。機能性コートを５ｍｇポリマー重量／ｃｍ^２の錠剤表面で適用する。これは、機能性コーティング中の約４．５％の総ポリマーの重量増加になる。コーティング条件は、コーティング中の水分取込みが最小に維持されるように設定されてモニターされなければならない。乾燥減量法で測定する場合、機能的にコーティングされた錠剤は、２．０％以下のＬＯＤを有するべきである。
プラセボ基剤の調製：

【0209】

表３は、プラセボ基剤造粒物のための配合を表す：

【表3】

【0210】

プラセボ基剤調製物は、まず表４の原材料を分配することによって調製され得る。

【表4】

【0211】

混合容器の重量を計量し、２６８２．１±５．０ｇの処理水を容器中に添加する。ミキサーを設置し、水の撹拌を開始する。撹拌しながらＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）をこの水に添加し、タイマーを起動する。撹拌しながら、溶液を覆って７０℃に加熱し、材料が視覚的に溶解するまで温度を維持する。

【0212】

溶液のｐＨを塩酸で１．５に調節する。撹拌しながら塩化カルシウム２水和物を溶液に添加する。溶解するまで混合する。撹拌しながらＬ－ヒスチジンを溶液に添加する。約１５分間撹拌する。初期ｐＨを記録する。溶液のｐＨを塩酸で５．０に調節する。溶液の最終ｐＨおよび塩酸の添加を記録する。全ての材料が溶解するまで混合する。混合しながら、溶液のｐＨを塩酸で２．５に調節する。溶液の最終ｐＨおよび塩酸の添加を記録する。２５Ｌのボウル、混合羽根およびチョッパを備える高剪断造粒機を、造粒のために確実に正しく設置する。微結晶セルロースを、１６メッシュスクリーンを通して造粒機のボウルに通過させる。造粒溶液の正味重量を計算し、添加する。造粒溶液を、以下のパラメーター：羽根車速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパ速度１（１７６０ｒｐｍ）で混合しながら、約３００ｇ／分の速度で造粒機内にポンプで吸い上げる。造粒機を停止し、ボウルの側部および底部をこすり下ろす。以下のパラメーター：羽根車速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパ速度１（１７６０ｒｐｍ）に従って、さらに３分間混合する。ポリ袋の重量を計量して、完成した湿式造粒物をその中に排出する。造粒物を秤量する。この湿式造粒物を乾燥のためにＦＬＭ－３流動床に移す。以下のおよその設定を使用して、造粒物を乾燥させる。造粒物のＬＯＤが、１．２％水分以下になるまで乾燥させる。乾燥させた造粒物を、重量を計量したポリ袋の中に排出する。

【表A】

設定は推奨設定に過ぎず、最適な乾燥のために調節してもよい。

【0213】

乾燥させた造粒物を、＃３０メッシュシーブを通して篩い分けする。ポリ袋の重量を計量して、乾燥させた造粒物をその中に排出する。造粒物を秤量する。乾燥させた造粒物を、乾燥剤とともにホイルの密封袋に包装する。
リナクロチド基剤調製物（すなわち、７５０μｇ／２２５ｍｇ）：

【0214】

表５は、７５０μｇ／２２５ｍｇの基剤造粒物の配合を表す。

【表5】

【0215】

７５０μｇ／２２５ｍｇの基剤造粒物は、まず、表６の原材料を分配することによって調製され得る。

【表6】

【0216】

混合しながら、リナクロチドを造粒溶液に添加する。溶解するまで混合する。２５Ｌのボウル、混合羽根、およびチョッパを備える高剪断造粒機を、造粒のために確実に正しく設置する。微結晶セルロースを、１６メッシュスクリーンを通して造粒機のボウル内に通過させる。造粒溶液を、以下のパラメーター：羽根車速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパ速度１（１７６０ｒｐｍ）で混合しながら、約３００ｇ／分の速度で造粒機内にポンプで吸い上げる。ポリ袋の重量を計量して、完成した湿式造粒物をその中に排出する。造粒物を秤量する。湿式造粒物を乾燥のために流動床に移す。以下のおよその設定を使用して、造粒物を乾燥させる。造粒物のＬＯＤが、１．２％水分以下になるまで乾燥させる。乾燥させた造粒物を、重量を計量したポリ袋の中に排出する。

【表B】

【0217】

乾燥させた造粒物を、＃３０メッシュシーブを通して篩い分けする。ポリ袋の重量を計量して、乾燥させた造粒物をその中に排出する。造粒物を秤量する。乾燥させた造粒物を、乾燥剤とともにホイルの密封袋に包装する。
前造粒充填剤調製物：

【0218】

表７は、前造粒充填剤のための配合を表す。

【表7】

【0219】

充填剤調製物は、まず表８の原材料を分配することによって調製され得る。

【表8】

【0220】

次いで、ステンレス鋼容器の風袋重量を記録する。容器の重量を計量し、容器中に処理水の所要量を秤量する。水を二重釜中に移す。ミキサーを設置し、釜内で水の撹拌を開始する。撹拌しながらＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）（ポリビニルアルコール）を水に添加し、タイマーを起動する。撹拌しながら溶液を覆って７０℃に加熱し、材料が視覚的に溶解するまで温度を維持する。加熱中の蒸発による水分損失の重量を計算する。この量の処理水を溶液に添加する。微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびマンニトールそれぞれを、高剪断造粒機のボウルに添加する。以下のパラメーター：羽根車速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパ速度１（１７６０ｒｐｍ）に従って、約２分間混合する。２２１７±５ｇの造粒溶液を、以下のパラメーター：羽根車速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパ速度１（１７６０ｒｐｍ）で混合しながら、約３００ｇ／分の速度で造粒機内にポンプで吸い上げる。造粒機を停止し、ボウルの側部および底部をこすり下ろす。以下のパラメーター：羽根車速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパ速度１（１７６０ｒｐｍ）に従って、さらに３０秒から１分間混合する。ポリ袋の重量を計量して、完成した湿式造粒物をその中に排出する。造粒物を秤量する。湿式造粒物を、５～１０％の力で２Ａ３７５Ｑ０３７６３スクリーンを備えるＣｏｍｉｌを通して通過させる。湿式造粒物を乾燥のためにＦＬＭ－３流動床に移す。以下のおよその設定を使用して、造粒物を乾燥させる。この造粒物のＬＯＤが、１．０％水分以下になるまで乾燥させる。乾燥させた造粒物を、重量を計量したポリ袋の中に排出する。

【表C】

【0221】

Ｃｏｍｉｌ、円形の羽根車、２Ａ０４５Ｒ０３１３７スクリーンを用いて、造粒物を製粉する。ポリ袋の重量を計量して、乾燥させて製粉した造粒物をその中に排出する。造粒物を秤量する。乾燥させた造粒物を、乾燥剤とともにホイルの密封袋に包装する。
（実施例８）
２５μｇ錠剤のブレンドおよび圧縮

【0222】

実施例７の手順に従って、リナクロチドの２５μｇ用量錠剤は、表９の配合を用いて調製され得る。

【表9】

【0223】

まず、表１０の原材料を分配する。

【表10】

【0224】

プレブレンド：８ｑｔのブレンダーを設置し、７５０μｇ／２２５ｍｇの基剤およびプラセボ基剤を添加する。蓋を閉じて、１０分間ブレンドする。ポリ袋の重量を計量して、その中にプレブレンドを排出する。

【0225】

サブブレンドＡ：６５０ｇのプレブレンドを１６ｑｔ ｖ－ブレンダーに添加する。サブブレンドＡのための前造粒充填剤を１６ｑｔ ｖ－ブレンダーに添加する。蓋を閉じて、１０分間ブレンドする。サブブレンドＡのためのステアリン酸マグネシウムを、４０メッシュスクリーンを通して通過させる。１６ｑｔ ｖ－ブレンダーに添加する。蓋を閉じて、３分間ブレンドする。ポリ袋の重量を計量して、その中にブレンドを排出する。

【0226】

サブブレンドＢ：プレブレンド６５０ｇを１６ｑｔ ｖ－ブレンダーに添加する。サブブレンドＢのための前造粒充填剤を１６ｑｔ ｖ－ブレンダーに添加する。蓋を閉じて、１０分間ブレンドする。サブブレンドＢのためのステアリン酸マグネシウムを、４０メッシュスクリーンを通して通過させる。１６ｑｔ ｖ－ブレンダーに添加する。蓋を閉じて、３分間ブレンドする。ポリ袋の重量を計量して、その中にブレンドを排出する。

【0227】

圧縮：０．３２インチのｓｃ工具を備えるＫｏｒｓｃｈ ＸＬ１００錠剤プレス機を０．３２インチの円凹形状の工具（１０個のステーションが望ましい）、パドルフィーダーとともに確実に設置し、その上他の全ての部品を正しく固定する。適正な取り付けを確実にするために、ダイテーブルを少なくとも１回、手動で全回転させる。全てのダイおよびパンチの存在と、ダイがダイテーブルと同一平面にあることを目視確認する。錠剤の仕様が、表１１のインプロセス錠剤の仕様を満たすことを確認する。

【表11】

【0228】

ブレンドをホッパー内に投入する。タレット速度を適切な速度に設定する。ダイ充填量および圧縮パラメーターを、２２５ｍｇの標的重量および８～１２ｋＰの標的硬度を有する錠剤を得られるように調節する。廃棄物は全て、錠剤化廃棄物ポリ袋内に収集されなければならない。タイマーを起動して錠剤を圧縮する。
（実施例９）
１００μｇ錠剤のブレンドおよび圧縮

【0229】

実施例７の手順に従って、リナクロチドの１００μｇ用量錠剤は、表１２の配合を用いて調製され得る。

【表12】

【0230】

まず、表１３の原材料を分配する。

【表13】

【0231】

プレブレンド：１６ｑｔのブレンダーを設置し、７５０μｇ／２２５ｍｇの基剤およびプラセボ基剤を添加する。蓋を閉じて、１０分間ブレンドする。ポリ袋の重量を計量して、その中にプレブレンドを排出する。

【0232】

プレブレンド２５００ｇを１立体フィート ｖ－ブレンダーに添加する。前造粒充填剤をこの１立体フィート ｖ－ブレンダーに添加する。蓋を閉じて、１０分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを、４０メッシュスクリーンを通して通過させる。１立体フィート ｖ－ブレンダーに添加する。蓋を閉じて、３分間ブレンドする。ポリ袋の重量を計量して、その中にブレンドを排出する。

【0233】

圧縮：０．３２インチのｓｃ工具を備えるＫｏｒｓｃｈ ＸＬ１００錠剤プレス機を０．３２インチの円凹形状の工具（１０個のステーションが望ましい）、パドルフィーダーとともに確実に設置し、その上他の全ての部品を正しく固定する。適正な取り付けを確実にするために、ダイテーブルを少なくとも１回、手動で全回転させる。全てのダイおよびパンチの存在と、ダイがダイテーブルと同一平面にあることを目視確認する。錠剤の仕様が、表１４のインプロセス錠剤の仕様を満たすことを確認する。

【表14】

【0234】

ブレンドをホッパー内に投入する。タレット速度を適切な速度に設定する。ダイ充填量および圧縮パラメーターを、２２５ｍｇの標的重量および８～１２ｋＰの標的硬度を有する錠剤を得られるように調節する。廃棄物は全て、錠剤化廃棄物ポリ袋内に収集されなければならない。タイマーを起動して錠剤を圧縮する。
（実施例１０）
２９０μｇ錠剤のブレンドおよび圧縮

【0235】

実施例７の手順に従って、リナクロチドの２９０μｇ用量錠剤は、表１５の配合を用いて調製され得る。

【表15】

【0236】

まず、表１６の原材料を分配する。

【表16】

【0237】

サブブレンドＡ：サブブレンドＡのための前造粒充填剤およびリナクロチド基剤を１６ｑｔ ｖ－ブレンダーに添加する。蓋を閉じて、１０分間ブレンドする。サブブレンドＡのためのステアリン酸マグネシウムを、４０メッシュスクリーンを通して通過させる。１６ｑｔ ｖ－ブレンダーに添加する。蓋を閉じて、３分間ブレンドする。ポリ袋の重量を計量して、その中にブレンド排出する。

【0238】

サブブレンドＢ：サブブレンドＢのための前造粒充填剤およびリナクロチド基剤を１６ｑｔ ｖ－ブレンダーに添加する。蓋を閉じて、１０分間ブレンドする。サブブレンドＢのためのステアリン酸マグネシウムを、４０メッシュスクリーンを通して通過させる。１６ｑｔ ｖ－ブレンダーに添加する。蓋を閉じて、３分間ブレンドする。ポリ袋の重量を計量して、その中にブレンド排出する。

【0239】

圧縮：０．３２インチのｓｃ工具を備えるＫｏｒｓｃｈ ＸＬ１００錠剤プレス機を０．３２インチの円凹形状の工具（１０個のステーションが望ましい）、パドルフィーダーとともに確実に設置し、その上他の全ての部品を正しく固定する。適正な取り付けを確実にするために、ダイテーブルを少なくとも１回、手動で全回転させる。全てのダイおよびパンチの存在と、ダイがダイテーブルと同一平面にあることを目視確認する。錠剤の仕様が、表１７のインプロセス錠剤の仕様を満たすことを確認する。

【表17】

【0240】

ブレンドをホッパー内に投入する。タレット速度を適切な速度に設定する。ダイ充填量および圧縮パラメーターを、２２５ｍｇの標的重量および８～１２ｋＰの標的硬度を有する錠剤を得られるように調節する。廃棄物は全て、錠剤化廃棄物ポリ袋内に収集されなければならない。タイマーを起動して錠剤を圧縮する。
（実施例１１）
リナクロチド２５μｇ錠剤のサブコーティング

【0241】

実施例８の２５μｇ錠剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩのサブコーティングでサブコーティングされてもよい。表１８の処方は、コーティングプロセスにおける損失に対処するために過剰に調製されるコーティング材料を調製するのに必要な量を表す。

【表18】

【0242】

精製水１６００ｇを適切な大きさの容器中に分配する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ
４００ｇを適切な大きさの容器中に分配する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を水に添加する。８５％の理論効率で、４．０％の重量増加を適用するために必要とされる溶液の理論量を計算する。コーティングプロセス中に収集される廃棄錠剤のためのポリ袋を用意する。Ｃｏｍｐｕ－Ｌａｂは、１９インチのパンおよびプレナムアセンブリを備えて確実に設定された。液体供給ラインが、Ｔｙｇｏｎ１７チューブであることを確認する。ガンアセンブリが、パンに取り付けられていることを確認する。噴霧ガンアセンブリは、４０１００ＡＢ液体噴霧ノズルおよびマッチングエアキャップが搭載された１×１／４ＪＡＵ噴霧ガンで構成されるべきである。ガンアセンブリは、錠剤床から可能な限り離して、床の上部３分の１に垂直な噴霧角度で取り付けられるべきである。１００個のコーティングされていない錠剤を秤量することによって、初期錠剤重量を確認する。錠剤の重量を１００で除して、単一錠剤の平均重量を計算する。約１グラムの錠剤を粉砕し、１０５℃で１０分間ＬＯＤを行うことによって、初期錠剤水分を調べる。液体流速が約１０ｇ／分になるようにポンプを調節する。ガンを通してラインを準備し、ラインまたはガンに漏出がないことを確認する。錠剤をコーティングパン中に投入し、５０℃の入口温度および３５０ ＣＦＭの気流で２０分間の加温を開始する。予熱の間、時折揺り動かす。

【0243】

一旦標的の床温度に達したら、以下の表１９に概説される標的プロセスパラメーターに従って、コーティング懸濁液の噴霧を開始する。所望に応じて、定期的に錠剤の水分含量を調べて報告する。一旦理論量の溶液が適用されたら、錠剤の重量増加を検査する。４％の重量増加が実現されたとき、噴霧を停止し、パン速度を最低または微動に低減させて、５０℃の入口温度で錠剤を３０分間乾燥させる。錠剤を排出し、コーティングされた錠剤の新たな重量を決定する。

【表19】

（実施例１２）
１００μｇリナクロチド錠剤のサブコーティング

【0244】

実施例９の１００μｇ錠剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩコーティングでサブコーティングされてもよい。表２０の処方は、コーティングプロセスにおける損失に対処するために過剰に調製されるコーティング材料を調製するのに必要な量を表す。

【表20】

【0245】

精製水４０００ｇを適切な大きさの容器中に分配する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ
１０００ｇを適切な大きさの容器中に分配する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を水に添加する。８５％の理論効率で、４．０％の重量増加を適用するために必要とされる溶液の理論量を計算する。Ｃｏｍｐｕ－Ｌａｂは、２４インチのパンおよびプレナムアセンブリを備えて確実に設定された。液体供給ラインが、Ｔｙｇｏｎ１７チューブであることを確認する。ガンアセンブリが、パンに取り付けられていることを確認する。噴霧ガンアセンブリは、４０１００ ＡＢ液体噴霧ノズルおよびマッチングエアキャップを搭載した２×１／４ＪＡＵ噴霧ガンで構成されるべきである。ガンアセンブリは、錠剤床から可能な限り離して、床の上部３分の１に垂直な噴霧角度で取り付けられるべきである。１００個のコーティングされていない錠剤を秤量することによって、初期錠剤重量を確認する。錠剤の重量を１００で除して、単一錠剤の平均重量を計算する。約１グラムの錠剤を粉砕し、１０５℃で１０分間ＬＯＤを行うことによって、初期錠剤水分を調べる。液体流速が約２０ｇ／分になるようにポンプを調節する。ガンを通してラインを準備し、ラインまたはガンに漏出がないことを確認する。錠剤をコーティングパン中に投入し、５０℃の入口温度および４００ ＣＦＭの気流で２０分間の加温を開始する。予熱の間、時折揺り動かす。

【0246】

一旦標的の床温度に達したら、以下の表２１に概説される標的プロセスパラメーターに従って、コーティング懸濁液の噴霧を開始する。所望に応じて、定期的に錠剤の水分含量を調べて報告する。一旦理論量の溶液が適用されたら、錠剤の重量増加を検査する。４％の重量増加が実現されたとき、噴霧を停止し、パン速度を最低または微動に低減させて、５０℃の入口温度で錠剤を３０分間乾燥させる。錠剤を排出し、コーティングされた錠剤の新たな重量を決定する。

【表21】

（実施例１３）
２９０μｇリナクロチド錠剤のサブコーティング

【0247】

実施例１０の２９０μｇ錠剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩコーティングでサブコーティングされてもよい。表２２の処方は、コーティングプロセスにおける損失に対処するために過剰に調製されるコーティング材料を調製するのに必要な量を表す。

【表22】

【0248】

精製水１６００ｇを適切な大きさの容器中に分配する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ
４００ｇを適切な大きさの容器中に分配する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を水に添加する。８５％の理論効率で、４．０％の重量増加を適用するために必要とされる溶液の理論量を計算する。Ｃｏｍｐｕ－Ｌａｂは、１９インチのパンおよびプレナムアセンブリを備えて確実に設定された。液体供給ラインが、Ｔｙｇｏｎ１７チューブであることを確認する。ガンアセンブリが、パンに取り付けられていることを確認する。噴霧ガンアセンブリは、４０１００ ＡＢ液体噴霧ノズルおよびマッチングエアキャップを搭載した１×１／４ＪＡＵ噴霧ガンで構成されるべきである。ガンアセンブリは、錠剤床から可能な限り離して、床の上部３分の１に垂直の噴霧角度で取り付けられるべきである。１００個のコーティングされていない錠剤を秤量することによって、初期錠剤重量を確認する。錠剤の重量を１００で除して、単一錠剤の平均重量を計算する。約１グラムの錠剤を粉砕し、１０５℃で１０分間ＬＯＤを行うことによって、初期錠剤水分を調べる。液体流速が約１０ｇ／分になるようにポンプを調節する。ガンを通してラインを準備し、ラインまたはガンに漏出がないことを確認する。錠剤をコーティングパン中に投入し、５０℃の入口温度および３５０ ＣＦＭの気流で２０分間の加温を開始する。予熱の間、時折揺り動かす。

【0249】

一旦標的の床温度に達したら、以下の表２３に概説される標的プロセスパラメーターに従って、コーティング懸濁液の噴霧を開始する。所望に応じて、定期的に錠剤の水分含量を調べて報告する。一旦理論量の溶液が適用されたら、錠剤の重量増加を検査する。４％の重量増加が実現されたとき、噴霧を停止し、パン速度を最低または微動に低減させて、５０℃の入口温度で錠剤を３０分間乾燥させる。錠剤を排出し、コーティングされた錠剤の新たな重量を決定する。

【表23】

（実施例１４）
リナクロチド錠剤の機能性または腸溶性コーティング（「ＤＲ１」）

【0250】

以前の実施例の錠剤は、機能性コーティングを備えて調製されてもよい。表２４の配合は、コーティングプロセスにおける損失に対処するために過剰に調製されるコーティング材料を調製するのに必要な量を表す：

【表24】

【0251】

機能性コーティングを調製するために、所要量のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を適切な大きさの容器中に分配する。所要量の２／３の精製水を適切な大きさの容器中に分配する。ボルテックスが実現されるまで、水の撹拌を開始する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を水にゆっくり添加し、粉末が完全に湿って、塊または泡の形成が消散するまで混合する（約５分）。

【0252】

所要量の１Ｎ ＮＨ３を、適切な大きさの容器に分配する。１Ｎ ＮＨ３をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）懸濁液にゆっくり添加し、最短でも６０分間混合する。所要量のクエン酸トリエチルを、適切な大きさの容器に分配する。クエン酸トリエチルをＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）懸濁液に添加し、最短でも６０分間混合する。所要量のタルクを、適切な大きさの容器も分配する。Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒを使用して、残り１／３の精製水中においてタルクを１０分間（または均質になるまで）均質化する。タルク懸濁液を、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）懸濁液に混合しながら注ぐ。５分以下混合する。コーティング懸濁液を、＃３０メッシュスクリーンを通して篩い分けする。

【0253】

９０％の理論効率で、９．０％の重量増加を適用するために必要とされる溶液の理論量を計算する。Ｃｏｍｐｕ－Ｌａｂは、１９インチのパンおよびプレナムアセンブリを備えて確実に設定された。液体供給ラインが、Ｔｙｇｏｎ１７チューブであることを確認する。ガンアセンブリが、パンに取り付けられていることを確認する。噴霧ガンアセンブリは、４０１００ ＡＢ液体噴霧ノズルおよびマッチングエアキャップを搭載した１×１／４ＪＡＵ噴霧ガンで構成されるべきである。ガンアセンブリは、錠剤床から可能な限り離して、床の上部３分の１に垂直の噴霧角度で取り付けられるべきである。錠剤をコーティングパンに投入する。３０度の入口温度で錠剤を加温する。次のステップに進む前に床温度が確実に約３０度に達するようにする。液体流速が約１２ｇ／分になるようにポンプを調節する。ガンを通してラインを準備し、ラインまたはガンに漏出がないことを確認する。約２グラムの錠剤を粉砕し、１０５℃で１０分間ＬＯＤを行うことによって、開始錠剤水分を調べる。

【0254】

一旦標的の床温度に達したら、以下の表２５に概説される標的プロセスパラメーターに従って、コーティング懸濁液の噴霧を開始する。所望に応じて、定期的に錠剤の水分含量を調べて報告する。一旦理論量の溶液が適用されたら、錠剤の重量増加を検査する。９％の重量増加が実現されたとき、噴霧を停止し、パン速度を最低または微動に低減させて、４０℃の入口温度で錠剤を５～１０分間乾燥させる。

【表25】

【0255】

約２グラムの錠剤を粉砕し、１０５℃で１０分間ＬＯＤを行うことによって、最終錠剤水分を調べる。水分は、≦初期錠剤水分のはずである。錠剤を排出し、コーティングされた錠剤の新たな重量を決定する。温度を４０℃に設定された機械式対流式オーブン内で、少なくとも２時間錠剤を乾燥させる。錠剤を、乾燥剤とともにホイル袋内にバルク包装し、５℃で保存する。この実施例１４のコーティングは、本明細書で述べたＤＲ１遅延放出組成物のコーティングとして使用される。
（実施例１５）
リナクロチド錠剤の代替の機能性または腸溶性コーティング（「ＤＲ２」）

【0256】

代替のコーティングは、実施例１４の方法に従って調製することができるが、表２６の配合を有する。この実施例１５のコーティングは、本明細書で述べたＤＲ２遅延放出組成物のコーティングとして使用される。

【表26】

（実施例１６）
リナクロチド錠剤の有機コーティング

【0257】

有機コーティングは、上記の実施例のリナクロチド錠剤のために提供され得る。１００μｇ錠剤のコーティングのために、表２７の処方を使用した。

【表27】

【0258】

所要量の精製水を適切な大きさの容器中に分配する。所要量のアセトンを適切な大きさの容器中に分配する。アセトンの混合を開始し、水を添加する。所要量のイソプロパノールを適切な大きさの容器中に分配する。イソプロパノールをこの水およびアセトンに添加し、希釈混合物を作製する。希釈混合物の約半分を第２の容器に注ぎ、希釈混合物の第１の半分の混合を再開する。所要量のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００を適切な大きさの容器中に分配する。希釈混合物の第２の半分の混合を開始し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００を添加する。所要量のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を適切な大きさの容器中に分配する。

【0259】

Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００を含有する希釈混合物にＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を添加し、タイマーを起動する。ポリマーが完全に溶解するまで撹拌する。高剪断ミキサーで混合しながら、クエン酸トリエチルを希釈混合物の第１の半分に添加する。所要量のタルクを、適切な大きさの容器に分配する。高剪断ミキサーで混合しながら、タルクを希釈混合物の第１の半分に添加して、賦形剤懸濁液を作製する。タイマーを起動し、少なくとも１０分間混合する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ溶液の混合時間を記録する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ溶液の混合を継続しながら、賦形剤懸濁液をＥｕｄｒａｇｉｔ溶液にゆっくり注ぐ。一旦、コーティング懸濁液が均一になったら、それを３５メッシュスクリーンに通す。混合を再開する。８８％の理論効率で、８．５％の重量増加を適用するために必要とされる溶液の理論量を計算する。

【0260】

コーティングプロセス中に収集される廃棄錠剤のためのポリ袋を用意する。Ｃｏｍｐｕ－Ｌａｂは、１５インチのパンおよびプレナムアセンブリを備えて確実に設定された。液体供給ラインが、溶媒耐性１７チューブであることを確認する。ガンアセンブリが、パンに取り付けられていることを確認する。噴霧ガンアセンブリは、４０１００ ＡＢ液体噴霧ノズルおよびマッチングエアキャップを搭載した１×１／４ＪＡＵ噴霧ガンで構成されるべきである。ガンアセンブリは、錠剤床から可能な限り離して、床の上部３分の１に垂直の噴霧角度で取り付けられるべきである。液体流速が約２８ｇ／分になるようにポンプを調節する。ガンを通してラインを準備し、ラインまたはガンに漏出がないことを確認する。錠剤をコーティングパン中に投入し、３８℃の入口温度および２００ ＣＦＭの気流で加温を開始する。予熱の間、時折揺り動かす。一旦生成物温度が約２７℃に達したら、以下に概説される標的プロセスパラメーターに従って、コーティング懸濁液の噴霧を開始する。８．５％の重量増加が実現されたとき、噴霧を停止し、パン速度を最低または微動に低減させて、４０℃の入口温度で錠剤を１０分間乾燥させる。

【表D】

【0261】

錠剤をトレイに置き、温度が４５℃に設定された機械式対流式オーブン内で、少なくとも２４時間乾燥させる。
（実施例１７）
代替のリナクロチド錠剤の調製

【0262】

遅延放出錠剤は、以下のコア錠剤成分：プラセボ基剤、リナクロチド１０００μｇ／２２５ｍｇ基剤および前造粒充填剤をまず調製することによって調製された。
造粒製造プロセス：

【0263】

錠剤成分は、本質的に実施例７に前述されたように調製されたが、以下に記載したように少し変更した。表２８で記載したようなプラセボ基剤を使用して、表２８に列挙した成分を有するコア錠剤を提供した。プラセボおよび活性基剤造粒物のために最終ｐＨ２．２５を使用した。

【表28】

プラセボ基剤の調製：

【0264】

表２９は、プラセボ基剤造粒物のための配合を表す：

【表29】

【0265】

プラセボ基剤調製物は、まず表３０の原材料を分配することによって調製された。

【表30】

【0266】

混合容器の重量を計量し、２２００±５．０ｇの処理水（２６８２．１±５．０ｇではなく）を容器中に添加する。
リナクロチド基剤調製物（１０００μｇ／２２５ｍｇ）：

【0267】

表３１は、１０００μｇ／２２５ｍｇの基剤造粒物のための配合を表す。

【表31】

【0268】

１０００μｇ／２２５ｍｇの基剤造粒物は、まず、表３２の原材料を分配することによって調製され得る。

【表32】

前造粒充填剤調製物：

【0269】

表３３は、前造粒充填剤のための配合を表す。

【表33】

【0270】

充填剤調製物は、まず表３４の原材料を分配することによって調製される。

【表34-1】

（実施例１８）
代替の２２５ｍｇリナクロチド錠剤の配合

【0271】

遅延放出２２５ｍｇ錠剤は、表３４および表３５に示したような賦形剤の割合で調製され得る。この実施例１８の２２５ｍｇ錠剤は、３０μｇ、１００μｇまたは３００μｇの有効成分含量で調製され得る。賦形剤の割合の２つの例示的実施形態、ＡおよびＢは、各有効成分含量について提供される。表３４における実施形態Ａ（各投薬量で）は、実施例２０におけるＤＲ１製剤に対応し、表３５における実施形態Ａ（各投薬量で）は実施例２０におけるＤＲ２製剤に対応する。この錠剤は、錠剤コア、バリアコート、機能性コートおよび場合によって、審美コートを含む。

【0272】

【表34-2】

【0273】

【表35】

（実施例１９）
代替の４５０ｍｇリナクロチド錠剤の配合

【0274】

遅延放出４５０ｍｇ錠剤は、表３６および表３７に示したような賦形剤の割合で調製され得る。この実施例１９の４５０ｍｇ錠剤は、３００μｇまたは６００μｇの有効成分含量で調製され得る。錠剤は、錠剤コア、バリアコート、機能性コートおよび審美コートを含む。

【0275】

【表36】

【0276】

【表37】

（実施例２０）
便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｃ）の処置のためのリナクロチドの投与

【0277】

ＩＢＳ－ｃの患者に対して１２週間経口投与したリナクロチドの２つの遅延放出製剤（「ＤＲ１」および「ＤＲ２」）の無作為化二重盲検ダブルダミープラセボ対照併行群用量範囲設定後期第２相試験において遅延放出リナクロチド錠剤を投与した（「治験」）。

【0278】

治験の方法

【0279】

治験は、３つの異なる期間：スクリーニング期間、前処置期間および処置期間からなる多施設複数用量試験であった（図１参照のこと）。試験にはＲｏｍｅＩＩＩ基準を使用してＩＢＳ－ｃと診断された患者が参加した。適格と判断された患者を等しい割合で、８つの処置：リナクロチドＤＲ１製剤の３０μｇ、１００μｇまたは３００μｇ；リナクロチドＤＲ２製剤の３０μｇ、１００μｇまたは３００μｇ；リナクロチドの即時放出（ＩＲ）製剤の２９０μｇ；またはプラセボの１つに無作為化した。リナクロチドＩＲは、安全性および有効性を比較するために陽性対照として含まれた。ＤＲ１遅延放出組成物は、リナクロチドコア錠剤を回腸領域に放出するように設計された。ＤＲ２遅延放出組成物は、リナクロチドコア錠剤を下部回腸内から上行結腸まで（すなわち、回盲部接合またはその近くに）放出するように設計された。

【0280】

前処置期間：

【0281】

（患者の適格性を決定するための）スクリーニング期間後、前処置期間が開始した。前処置期間は、処置期間の開始直前の１４から２１暦日と定義された。前処置期間中、患者は、腸の動きに関する毎日の症状の重症度、毎日の腹部症状重症度、週ごとの便秘重症度、週ごとのＩＢＳ症状重症度、週ごとの十分な軽減およびパープロコントロールレスキュー薬もしくは他の緩下剤、坐剤または浣腸の使用に関する情報を、事象が生じた場合に提供することを原則として、提供した。参加基準の全てを満たす患者を処置期間に入れた。前処置期間の患者情報は、表３８に集計したベースラインの特徴のデータのために使用した。疼痛、膨満および不快感は、１１点のＮＲＳ（０＝無し、；１０＝非常に悪い）であった。しぶり腹は５点のスコア（１＝全く無し、５＝極めて大きい）であった。

【表38】

【0282】

処置期間：

【0283】

処置期間は、処置の割当（無作為化）で開始し、１２週間続けた。患者を、リナクロチドによる８つの処置：リナクロチドＤＲ１製剤の３０μｇ、１００μｇまたは３００μｇ；リナクロチドＤＲ２製剤の３０μｇ、１００μｇまたは３００μｇ；ＩＲ製剤の２９０μｇ；またはプラセボの１つに無作為に割り当てた。患者は、毎日１回朝に、朝食の少なくとも３０分前に試験薬を摂取するように指示された。患者は、毎日の腸の動きに関する症状の重症度、毎日の腹部症状重症度、週ごとの便秘重症度、週ごとのＩＢＳ症状重症度、週ごとの十分な軽減およびパープロコントロールレスキュー薬もしくは他の緩下剤、坐剤または浣腸の使用に関する評価を、事象が生じた場合に提供することを原則として、提供し続けた。

【0284】

この治験において、各処置群の患者についての毎日および週ごとの評価データを集計し、ＩＢＳ－ｃの有効性の試験について米国および欧州の規制当局によって定義されている、以下の主要および副次的処置有効性パラメーターを与えた。

【0285】

主要有効性パラメーター：

【0286】

腹部疼痛におけるベースラインからの週ごとの変化、

【0287】

ＣＳＢＭ頻度におけるベースラインからの週ごとの変化、および

【0288】

６／１２週の腹部疼痛および便秘（ＡＰＣ）＋１レスポンダー。患者は、処置期間の１２週間のうち≧６週間にわたって週ごとのＡＰＣ＋１レスポンダーであった場合、６／１２週の腹部疼痛および便秘（ＡＰＣ）＋１レスポンダーとして分類された。週ごとのＡＰＣ＋１レスポンダーは、所与の週における週ごとのＣＳＢＭ＋１レスポンダーおよび週ごとの腹部疼痛レスポンダーの両基準を満たす患者として定義された。

【0289】

副次的有効性パラメーター：

【0290】

６／１２週のＣＳＢＭ＋１レスポンダー；患者は、処置期間の１２週間のうち≧６週間にわたって週ごとのＣＳＢＭ＋１レスポンダーであった場合、６／１２週のＣＳＢＭ＋１レスポンダーとして分類された。週ごとのＣＳＢＭ＋１レスポンダーは、所与の週についてＣＳＢＭの週ごとの率においてベースラインから少なくとも１の増加を有する患者として定義された。

【0291】

６／１２週の腹部疼痛レスポンダー；患者は、処置期間の１２週間のうち≧６週間にわたって週ごとの腹部疼痛レスポンダーであった場合、６／１２週の腹部疼痛レスポンダーとして分類された。週ごとの腹部疼痛レスポンダーは、所与の週について平均腹部疼痛スコアにおいてベースラインから少なくとも３０％の減少を有する患者として定義された。

【0292】

１２週（全処置期間）の腹部疼痛におけるベースラインからの変化；

【0293】

１２週（全処置期間）のＣＳＢＭ頻度率におけるベースラインからの変化；

【0294】

１２週（全処置期間）のＳＢＭ頻度率におけるベースラインからの変化；

【0295】

１２週（全処置期間）の便の硬さ（ＢＳＦＳ）におけるベースラインからの変化；

【0296】

１２週（全処置期間）のしぶり腹におけるベースラインからの変化；

【0297】

１２週（全処置期間）の腹部不快感におけるベースラインからの変化；

【0298】

１２週（全処置期間）の腹部膨満におけるベースラインからの変化；

【0299】

１２週（全処置期間）の便秘重症度におけるベースラインからの変化；

【0300】

１２週（全処置期間）の腹部症状スコアにおけるベースラインからの変化；および

【0301】

１２週（全処置期間）のＩＢＳ症状重症度におけるベースラインからの変化；

【0302】

１２週（全処置期間）のパープロコントロールレスキュー薬の使用日数のパーセントにおけるベースラインからの変化；

【0303】

処置満足度；および

【0304】

適当な軽減の評価。

【0305】

治験の結果：

【0306】

治験の有効性パラメーターの結果を図２～１３、１７および２１に示す。これらの図のデータは、プラセボ群および即時放出リナクロチド群と比較して、遅延放出リナクロチド組成物で処置されたＩＢＳ－ｃ患者について、臨床的に意味があり、かつ統計的に有意な改善が実現されたことを明らかに示している。改善は、主要有効性パラメーター、副次的有効性パラメーターおよび有害事象の発生率の３つ全てにわたって示された。

【0307】

治験の結果は、ＤＲ１組成物の投与が主要および副次的有効性パラメーターにわたる有効性を有することを実証する。治験の結果はまた、ＤＲ２組成物の投与はＣＳＢＭおよびＢＳＦＳデータによって示されたように（例えば、図５および１１）便秘に対して効果を有さないが、ＤＲ２組成物の投与は患者における腹部疼痛の症状を改善した（有害事象の発生率は非常に低い）ことを実証し、ＤＲ２組成物は便秘ではない患者における腹部症状（疼痛、不快感、膨満）の低減に有用であることを示唆する。

【0308】

図２は、６／１２週のＡＰＣ＋１パラメーターの結果を示す。ＤＲ１組成物３００μｇは、同程度のＩＲ組成物を上回る改善を示した（３８．８％対３１．８％）。他のＤＲ１およびＤＲ２組成物はプラセボを上回る改善を示した。

【0309】

図３は、ＳＢＭ頻度におけるベースラインからの週ごとの変化を示す。

【0310】

図４は、１２週の処置期間にわたる各週についての腹部疼痛におけるベースラインからの週ごとの変化を示す。再度、ＤＲ１組成物３００μｇは同程度のＩＲ組成物よりも性能が優れており、他のＤＲ組成物はプラセボよりも性能が優れていた。さらに、ＤＲ２組成物３０μｇは、ＩＲ組成物と同程度の腹部疼痛レベルの変化を示した。

【0311】

図５～１３は、副次的有効性パラメーターについての治験結果を示し、遅延放出組成物は患者の成績において全体的な改善を実証した。過去の研究において、ブリストル便性状スケールは、ＩＢＳ－ｃ治験における有効性の基準として最も信頼のおける安定した評価項目の１つであることが見出された。図１１に示したように、ＤＲ１はＢＳＦＳスコアにおいて用量に依存した改善を示すようである。

【0312】

図１７は、治験のＤＲ１組成物３００μｇ、ＩＲ組成物２９０μｇ、プラセボおよびＬｉｎｚｅｓｓ（登録商標）の第ＩＩＩ相治験のＩＲ組成物２９０μｇおよびＬｉｎｚｅｓｓ（登録商標）第ＩＩＩ相治験のプラセボの間を比較して選択された有効性パラメーターの結果を示す。ＤＲ１組成物の結果は、Ｌｉｎｚｅｓｓ（登録商標）第ＩＩＩ相治験のＩＲ組成物の結果と比べて遜色ない。

【0313】

図２１は、ＤＲ１組成物、ＩＲ組成物およびプラセボについての１２週での週ごとの腹部疼痛におけるベースラインからのパーセント変化のプロット図である。

【0314】

早期臨床試験は、リナクロチド７２ｍｃｇから５７９ｍｃｇの即時放出用量を検査し、腹部疼痛の改善を検査した。週ごとの腹部疼痛スコアにおいて２９０ｍｃｇと５７９ｍｃｇ用量との間には差は認められなかった。これに鑑みて、ＤＲ１（図２１ではＣＲ１と称する）の３００ｍｃｇ用量における優れた疼痛軽減は驚くべきことであり、予想外である。

【0315】

有害事象：

【0316】

有害事象の発生率も、治験中モニターされた。治験の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の概要を表３９に挙げる。ＳＡＥは重篤な有害事象を意味する。ＡＤＯは、脱落（すなわち、処置の中止）を引き起こす下痢を意味する。

【表39】

【0317】

有害事象のさらなるデータは図１４～１６、１８および１９に示す。図１４～１６は、ＤＲ１およびＤＲ２遅延放出組成物の試験した投与量は全てＩＲ組成物群と比較して、下痢（全体およびＡＤＯ）の比率はより低く、中程度から重症の下痢のより低い比率が含まれる（図１６）。図１８および１９は、Ｌｉｎｚｅｓｓ（登録商標）第ＩＩＩ相治と比較した下痢の比率を示し、Ｌｉｎｚｅｓｓ（登録商標）第ＩＩＩ相の結果と比較してＤＲ１組成物３００μｇの有害な下痢事象の改善も示した。
（実施例１９）
食物の効果の研究

【0318】

空の胃（絶食後）と比較して（食物で）満腹の胃に対する遅延放出組成物の摂取の効果を決定するために、本発明の遅延放出組成物による食物の効果の研究を行った。患者を２つの群に分離した。群１の患者は、摂食状態下で３００μｇ用量のリナクロチドのＤＲ１またはＤＲ２遅延放出組成物を与えられた。具体的には、群１の患者は、高脂肪、高カロリーの朝食を水８オンスとともに開始して３０分後に組成物を与えられた。群２の患者は、同じ組成物（ＤＲ１またはＤＲ２）は与えられたが、絶食状態下で食物は与えられなかった。具体的には、群２の患者は、一晩少なくとも１０時間の絶食後に水約８オンスとともに組成物を与えられた。両群において、治療薬を摂取後４時間食物は消費されなかった。７日間の洗出し期間の後、群１の患者は次に絶食状態下で組成物を与えられ、群２の患者は摂食状態下で組成物を与えられた。

【0319】

研究の結果は、絶食状態下での患者へのＤＲ１組成物の投与は下痢を発生させなかったことを実証した。摂食状態下でＤＲ１組成物を摂取した一部の患者には下痢が発生した。ＤＲ２組成物を摂取した患者は、摂食および絶食状態下で下痢は発生しなかった。これらの結果は、健康な対象においてリナクロチドの即時放出剤形を使用し、それぞれ、２９０μｇ用量の投与が摂食対象では下痢を１００％の割合で引き起こし、絶食対象では９４．７％の割合で引き起こした以前の研究とは対照的である。したがって、下部ＧＩにおいて放出するように設計されているＤＲ１およびＤＲ２製剤は、即時放出製剤における上部ＧＩ放出と比較して、ＤＲ１製剤の場合、下痢が摂食対象においてのみ認められ、ＤＲ２では、どちらの対象群においても下痢は認められない程度まで、下痢の発生率を有意に低減させる。したがって、薬物放出の部位は、下痢などの有害事象のモジュレートにおいて非常に効果的な役割を担う。
他の実施形態

【0320】

本発明は、本明細書で記載した特定の実施形態によって範囲を制限されない。実際に、上記の説明および添付の図面から、当業者には、本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な変更が明らとなるであろう。このような変更は、添付の特許請求の範囲内であるものとする。値は全ておよそであり、説明のために提供されていることもさらに理解されたい。

【0321】

特許、特許出願、刊行物、製品説明およびプロトコールは全て本出願を通じて引用され、その開示は全体としてあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17A】

【図17B】

【図17C】

【図18】

【図19】

【図20A】

【図20B】

【図21】

【配列表】

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【外国語明細書】