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特開2023-102778ベンゾイソキサゾール誘導体を含有する医薬組成物

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023102778

(43)【公開日】2023-07-25

(54)【発明の名称】ベンゾイソキサゾール誘導体を含有する医薬組成物

(51)【国際特許分類】

A61K 31/423 20060101AFI20230718BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20230718BHJP

A61P 25/00 20060101ALI20230718BHJP

A61P 25/08 20060101ALI20230718BHJP

A61P 25/14 20060101ALI20230718BHJP

A61P 25/16 20060101ALI20230718BHJP

A61P 29/02 20060101ALI20230718BHJP

A61P 25/04 20060101ALI20230718BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20230718BHJP

A61P 25/18 20060101ALI20230718BHJP

A61P 25/24 20060101ALI20230718BHJP

A61P 25/20 20060101ALI20230718BHJP

A61P 25/22 20060101ALI20230718BHJP

A61P 9/06 20060101ALI20230718BHJP

A61P 9/12 20060101ALI20230718BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20230718BHJP

A61P 3/10 20060101ALI20230718BHJP

A61P 15/00 20060101ALI20230718BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20230718BHJP

【ＦＩ】

A61K31/423

A61P43/00 111

A61P25/00

A61P25/08

A61P25/14

A61P25/16

A61P29/02

A61P25/04

A61P29/00

A61P25/18

A61P25/24

A61P25/20

A61P25/22

A61P9/06

A61P9/12

A61P35/00

A61P3/10

A61P15/00

A61K45/00

【審査請求】有

【請求項の数】26

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023002533

(22)【出願日】2023-01-11

(31)【優先権主張番号】P 2022002703

(32)【優先日】2022-01-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(71)【出願人】

【識別番号】000002912

【氏名又は名称】住友ファーマ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原正弘

(72)【発明者】

【氏名】田中知行

(72)【発明者】

【氏名】磯部義明

(72)【発明者】

【氏名】北野浩之

(72)【発明者】

【氏名】奈良井峻

(72)【発明者】

【氏名】田中洋明

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA14

4C084ZA021

4C084ZA022

4C084ZA062

4C084ZA081

4C084ZA082

4C084ZA122

4C084ZA182

4C084ZA362

4C084ZA422

4C084ZA812

4C084ZB112

4C084ZB262

4C084ZC352

4C084ZC411

4C084ZC412

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA04

4C086BC68

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA06

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA18

4C086ZA36

4C086ZA42

4C086ZA81

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZC35

4C086ZC41

(57)【要約】（修正有）

【課題】パーキンソン病治療薬、本態性振戦治療薬および神経因性疼痛治療薬として有用な化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【解決手段】式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩（式中、Ｒ^１は水素等を表し、Ｒ^２はハロゲン等を表し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は水素等を表す）を有効成分として含有する、治療剤を提供する。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^２は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を表し、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_１－６アルコキシ（該アルコキシはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表す。］

【請求項2】

Ｒ^１が、水素、フッ素、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２が、フッ素、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２がそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基である、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、同一又は異なって、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_１－６アルコキシ（該アルコキシはフッ素、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

Ｒ^１が、水素、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２が、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２がそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基である、
請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項5】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、同一又は異なって、水素、ハロゲン、又はＣ_１－３アルコキシ（該アルコキシは、１～３個のフッ素で置換されていてもよい）である、
請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項6】

Ｒ^１が、水素、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２が、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２がそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、同一又は異なって、水素、ハロゲン、又はＣ_１－３アルコキシ（該アルコキシは、１～３個のフッ素で置換されていてもよい）である、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

式（１）で表される化合物が以下の化合物から選択される、請求項１に記載の医薬組成物：
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）プロパン－２－スルホンアミド、
1－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１－フルオロメタンスルホンアミド、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１，１－ジフルオロメタンスルホンアミド、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）シクロプロパン－１－スルホンアミド、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）プロパン－１－スルホンアミド、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）ブタン－１－スルホンアミド、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１－フルオロエタン－１－スルホンアミド、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－２－メチルプロパン－１－スルホンアミド、
１－（５－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド、
１－（５－フルオロ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド、
１－（５－クロロ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド、
（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド、または
（１Ｓ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド。

【請求項8】

式（１）で表される化合物が以下の化合物から選択される、請求項１に記載の医薬組成物：
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）プロパン－２－スルホンアミド、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１－フルオロメタンスルホンアミド、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１，１－ジフルオロメタンスルホンアミド、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）シクロプロパン－１－スルホンアミド、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１－フルオロエタン－１－スルホンアミド、
（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド、または
（１Ｓ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド。

【請求項9】

式（１）で表される化合物が以下の化合物から選択される、請求項１に記載の医薬組成物：
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）プロパン－２－スルホンアミド、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）シクロプロパン－１－スルホンアミド、
（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド、または
（１Ｓ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド。

【請求項10】

式（１）で表される化合物が、Ｘ線粉末回折において、５．７°±０．２、および１７．３°±０．２°に回折角（２θ°）ピークを有する、形態Ｉの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

式（１）で表される化合物が、Ｘ線粉末回折において、５．７°±０．２、１４．１±０．２°、１７．３°±０．２°、１９．１°±０．２°、１９．３±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．５±０．２°、２３．１°±０．２°、２３．３°±０．２°、および２６．５°±０．２°から選択される４つ以上の回折角（２θ°）ピークを有する、形態Ｉの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項12】

式（１）で表される化合物が、Ｘ線粉末回折において、８．７°±０．２°、および１７．６°±０．２°に回折角（２θ°）ピークを有する、形態ＩＩの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

式（１）で表される化合物が、Ｘ線粉末回折において、８．７°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．５°±０．２°、１７．６°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．６°±０．２°、２６．２°±０．２°、２６．８°±０．２°、および３５．２°±０．２°から選択される４つ以上の回折角（２θ°）ピークを有する、形態ＩＩの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

式（１）で表される化合物が、Ｘ線粉末回折において、１１．１°±０．２°、および２０．３°±０．２°に回折角（２θ°）ピークを有する、形態ＩＩＩの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項15】

式（１）で表される化合物が、Ｘ線粉末回折において、１１．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１７．０°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、２２．４°±０．２°、２４．８°±０．２°、２６．３°±０．２°、および２７．９°±０．２°から選択される４つ以上の回折角（２θ°）ピークを有する、形態ＩＩＩの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項16】

請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患又は精神疾患の治療剤および／又は予防剤。

【請求項17】

Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患が、てんかん、発作性疾患、運動機能異常（痙攣を含む筋肉痙縮に関連する障害、振戦、本態性振戦、ハンチントン舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢静止不能症候群及びジストニー）、無動症及び硬直症候群を含む運動障害およびパーキンソニズム（パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、突発性及び薬剤誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、小脳性運動失調、パーキンソニズム－ＡＬＳ認知症複合及び大脳基底核石灰化を含む）、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、薬剤誘発性ジスキネジア、侵害受容性疼痛（外傷痛、片頭痛、頭痛、慢性疼痛（腰背部痛、リウマチ性関節痛、繊維筋痛症、骨関節炎など）、炎症性疼痛）、神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）、疲労（パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害又は日周期リズムの障害により引き起こされる疲労、投薬誘発性パーキンソニズムを含む慢性疲労症候群など）、片頭痛、統合失調症、自閉症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、双極性障害、うつ病、不安（全般的不安障害、パニック障害及び強迫性障害を含む）、睡眠障害（不眠症、過眠症、睡眠発作、レム睡眠障害を含む）、うつ病における睡眠障害、心不整脈、高血圧、癌、糖尿病、不妊症及び性機能不全を含む多様な疾患及び障害である、請求項１６に記載の治療剤および／又は予防剤。

【請求項18】

Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患が、パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、本態性振戦、不安（全般的不安障害）、または神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）である、請求項１６に記載の治療剤及び／又は予防剤。

【請求項19】

Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患が、パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害を含む）、本態性振戦、または化学療法誘発性末梢神経障害である、請求項１６に記載の治療剤及び／又は予防剤。

【請求項20】

Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。

【請求項21】

パーキンソン病治療薬、本態性振戦治療薬、または神経因性疼痛治療薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することを特徴とする、Ｔ型カルシウムチャネルの異常が関与する疾患を治療するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。

【請求項22】

請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬と、パーキンソン病治療薬、本態性振戦治療薬、または神経因性疼痛治療薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

【請求項23】

パーキンソン病治療薬、本態性振戦治療薬、または神経因性疼痛治療薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することを特徴とする、神経系疾患又は精神疾患を治療するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。

【請求項24】

式（２）：

【化2】

［式中、
Ｒ^１Ａは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^２Ａは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、ここにおいて、Ｒ^１ＡとＲ^２Ａは、異なる置換基であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_１－６アルコキシ（該アルコキシはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表す。］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記の工程１～３を含む製造方法；
（工程１）式（３）：

【化3】

［式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、上記と同じ基を表す。］
で表される化合物またはその塩と式（４ａ）または（４ｂ）：

【化4】

［式中、Ｒ^７は、２－（メトキシカルボニル）エチル、メシチレンカルボニロキシメチル、２－ベンゾチアゾイル（該基は、ベンゼン環上に、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_１－６アルコキシ（該アルコキシはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、水酸基、シアノ、ニトロ、アミノ（該アミノは、Ｃ_１－３アルキルによって１～２個置換されていてもよい）、カルボン酸、カルバモイル（該カルバモイルは、アミノ部分がＣ_１－３アルキルによって１～２個置換されていてもよい）、Ｃ_１－６アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、２-ピリジル、２-ピリミジニルまたは２－（トリメチルシリル）エチルから選択されるスルフィン酸塩を放出することが可能な脱離基を表す。］
で表される化合物またはその塩を反応させて、式（５）：

【化5】

[式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、上記と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩を製造する工程、
（工程２）式（５）で表される化合物またはその塩を酸化して、式（６）：

【化6】

[式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、上記と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩を製造する工程、
（工程３）式（６）で表される化合物またはその塩のＲ^７を除去してスルホンアミド化して、式（２）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する工程。

【請求項25】

以下の工程を含む、請求項２４に記載の製造方法；
（工程４ａ）式（７）：

【化7】

[式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、請求項２１と同じ基を表し、Ｒ^８は、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルカルボニロキシメトキシを表す。]
で表される化合物またはその塩を、リパーゼ、エステラーゼ、アミダーゼ、またはプロテアーゼから選択される加水分解酵素を用いて光学選択的に加水分解し、式（３）で表される化合物を製造する工程。

【請求項26】

Ｒ^１Ａが水素であり、以下の工程を含む、請求項２４に記載の製造方法；
（工程４ｂ）式（８）：

【化8】

[式中、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、請求項２１と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩を、還元酵素、およびＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨから選択される補酵素を用いて光学選択的に還元し、式（３）で表される化合物を製造する工程。

【請求項27】

Ｒ^７が、２－ベンゾチアゾイルである、請求項２４～２６のいずれかに記載の製造方法。

【請求項28】

Ｒ^８が、メチルであり、加水分解酵素が、リパーゼである、請求項２５または２７に記載の製造方法。

【請求項29】

Ｒ^２Ａが、メチルであり、還元酵素が、カルボニル還元酵素またはアルコール脱水素酵素である、請求項２６または２７に記載の製造方法。

【請求項30】

式（２）：

【化9】

［式中、
Ｒ^１Ａは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^２Ａは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、ここにおいて、Ｒ^１ＡとＲ^２Ａは、異なる置換基であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_１－６アルコキシ（該アルコキシはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表す。］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記の工程１～２を含む製造方法；
（工程１）式（９）：

【化10】

［式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、上記と同じ基を表し、Ｘ^１Ａは、ハロゲンを表す。］
で表される化合物またはその塩と式（１０）：

【化11】

［式中、Ｐ^１Ａは、２－インダノール－１－イル、２－フェニルエタン－１－オール－２－イル、または３－メチルブタン－１－オール－２－イルを表し、Ｐ^２Ａは、水素またはベンジル（該基は、ベンゼン環上に、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表す。］
で表される光学活性化合物またはその塩を反応させてジアステレオマー分割をして、式（１１）：

【化12】

［式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｐ^１Ａ、およびＰ^２Ａは、上記と同じ基を表す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程、
（工程２）式（１１）で表される化合物またはその塩を脱保護して、式（２）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する工程。

【請求項31】

Ｒ^１Ａが、水素であり、Ｒ^２Ａが、メチルである、請求項３０に記載の製造方法。

【請求項32】

Ｐ^１Ａが、２－インダノール－１－イルであり、Ｐ^２Ａが、水素である、請求項３０または３１に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、カルシウムチャネル阻害活性を有するベンゾイソキサゾール誘導体及びその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する医薬組成物又はパーキンソン病治療剤、本態性振戦治療剤、および神経因性疼痛治療剤に関する。

【背景技術】

【0002】

細胞膜上にあるカルシウムチャネルは、電位依存型チャネルタンパク質の多種多様なスーパーファミリーのひとつであり、細胞外液から細胞内へのＣａ^２＋イオンの進入を制御する膜貫通型サブユニットタンパク質である。生体細胞において存在する電位依存型カルシウムチャネルは開口する電位により、高電位で活性化するＬ型（Cav.1）および非Ｌ型（Ｐ／Ｑ型、Ｎ型およびＲ型）（Cav.2）と低電位で活性化するＴ型（Cav.3）に分類される。Ｌ型チャネルは骨格筋、心臓、内分泌組織、脳、網膜などに発現が認められ、非Ｌ型は神経細胞に発現しており、Ｔ型チャネルは脳に広くかつ豊富に発現している（非特許文献１）。

【0003】

Ｔ型カルシウムチャネルは、てんかん、本態性振戦、パーキンソン病、小脳性運動失調、痛覚過敏およびアロディニアを含む神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、片頭痛、統合失調症、自閉症、双極性障害、うつ病、不安、睡眠障害、心不整脈、高血圧、癌、糖尿病、不妊症及び性機能不全を含む多様な疾患及び障害に関与していることが報告されている（非特許文献２、３および４）。現在、これら疾患及び障害に対する治療剤・治療方法は数多く存在するが、それらの効果が患者の治療満足度を十分満たされているとは言えず、よりよい治療剤の登場はいまなお熱望されているところである。

【0004】

特許文献１および２には、ベンゾイソキサゾール誘導体が記載されているが、後述の式（１）で表される化合物と化学構造が異なる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特開昭53-77057号

【特許文献2】米国4172896号

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Pharmacological Reviews 57(4) 397-409 (2005)

【非特許文献2】Drug Discovery Today 11(5/6) 245-253 (2006)

【非特許文献3】Neuron 98(3) 466-481 (2018)

【非特許文献4】Q. Ashton Acton, PhD. (Eds.), Ion Channels－Advances in Research and Application. 2013 Edition. ScholarlyEditionsTM, Atlanta, Georgia, pp. 1-106.

【非特許文献5】泌尿器科紀要 57, 125-128 (2011)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の課題は、様々な神経系疾患または精神疾患に対する治療薬、具体的にはパーキンソン病治療薬、本態性振戦治療薬および神経因性疼痛治療薬として有用な化合物を含有する医薬組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（１）で表される化合物がＴ型カルシウムチャネル阻害活性を有することを見出し、抗パーキンソン病作用（レボドパ作用の増強効果および抗振戦作用）および抗本態性振戦作用を有すること、加えて化学療法誘発性末梢神経障害に対して有効であることを見出し、本発明を完成した。本発明によれば、下記式（１）で表されるベンゾイソキサゾール誘導体（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。

【0009】

すなわち、本発明は、以下の通りである。

【0010】

［項１］
式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

【化1】

【0011】

［項２］
Ｒ^１が、水素、フッ素、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２が、フッ素、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２がそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基である、
項１に記載の医薬組成物。

【0012】

［項３］
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、同一又は異なって、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_１－６アルコキシ（該アルコキシはフッ素、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１または２に記載の医薬組成物。

【0013】

［項４］
Ｒ^１が、水素、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２が、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２がそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基である、
項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。

【0014】

［項５］
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、同一又は異なって、水素、ハロゲン、又はＣ_１－３アルコキシ（該アルコキシは、１～３個のフッ素で置換されていてもよい）である、
項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。

【0015】

［項６］
Ｒ^１が、水素、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２が、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２がそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、同一又は異なって、水素、ハロゲン、又はＣ_１－３アルコキシ（該アルコキシは、１～３個のフッ素で置換されていてもよい）である、
項１に記載の医薬組成物。

【0016】

［項７］
式（１）で表される化合物が以下の化合物から選択される、項１に記載の医薬組成物：
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１）、
２－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）プロパン－２－スルホンアミド（実施例２)、
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル－フルオロメタンスルホンアミド（実施例３）、
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル－ジフルオロメタンスルホンアミド（実施例４）、
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）シクロプロパン－１－スルホンアミド（実施例５）、
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）プロパン－１－スルホンアミド（実施例６）、
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）ブタン－１－スルホンアミド（実施例７）、
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）－１－フルオロエタン－１－スルホンアミド（実施例８）、
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）－２－メチルプロパン－１－スルホンアミド（実施例９）、
１－（５－メトキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１０）、
１－(５－フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１１）、
１－(５－クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１２）、
（Ｒ）－１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド、または
（Ｓ）－１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１３、または１４）。

【0017】

［項７ａ］
式（１）で表される化合物が以下の化合物から選択される、項１に記載の医薬組成物：
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１）、
２－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）プロパン－２－スルホンアミド（実施例２)、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１－フルオロメタンスルホンアミド（実施例３）、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１，１－ジフルオロメタンスルホンアミド（実施例４）、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）シクロプロパン－１－スルホンアミド（実施例５）、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）プロパン－１－スルホンアミド（実施例６）、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）ブタン－１－スルホンアミド（実施例７）、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１－フルオロエタン－１－スルホンアミド（実施例８）、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－２－メチルプロパン－１－スルホンアミド（実施例９）、
１－（５－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１０）、
１－（５－フルオロ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１１）、
１－（５－クロロ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１２）、
（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１３）、または
（１Ｓ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１４）。

【0018】

［項８］
式（１）で表される化合物が以下の化合物から選択される、項１に記載の医薬組成物：
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１）、
２－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）プロパン－２－スルホンアミド（実施例２)、
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル－フルオロメタンスルホンアミド（実施例３)、
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル－ジフルオロメタンスルホンアミド（実施例４)、
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）シクロプロパン－１－スルホンアミド（実施例５）、
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）－１－フルオロエタン－１－スルホンアミド（実施例８）、
（Ｒ）－１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド、または
（Ｓ）－１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１３、または１４）。

【0019】

［項８ａ］
式（１）で表される化合物が以下の化合物から選択される、項１に記載の医薬組成物：
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１）、
２－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）プロパン－２－スルホンアミド（実施例２)、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１－フルオロメタンスルホンアミド（実施例３)、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１，１－ジフルオロメタンスルホンアミド（実施例４)、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）シクロプロパン－１－スルホンアミド（実施例５）、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１－フルオロエタン－１－スルホンアミド（実施例８）、
（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１３）、または
（１Ｓ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１４）。

【0020】

［項９］
式（１）で表される化合物が以下の化合物から選択される、項１に記載の医薬組成物：
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１）、
２－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）プロパン－２－スルホンアミド（実施例２）、
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）シクロプロパン－１－スルホンアミド（実施例５）、
（Ｒ）－１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド、または
（Ｓ）－１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１３、または１４）。

【0021】

［項９ａ］
式（１）で表される化合物が以下の化合物から選択される、項１に記載の医薬組成物：
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１）、
２－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）プロパン－２－スルホンアミド（実施例２）、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）シクロプロパン－１－スルホンアミド（実施例５）、
（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１３）、または
（１Ｓ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１４）。

【0022】

［項１０］
式（１）で表される化合物が、Ｘ線粉末回折において、５．７°±０．２、および１７．３°±０．２°に回折角（２θ°）ピークを有する、形態Ｉの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、項１に記載の医薬組成物。

【0023】

［項１１］
式（１）で表される化合物が、Ｘ線粉末回折において、５．７°±０．２、１４．１±０．２°、１７．３°±０．２°、１９．１°±０．２°、１９．３±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．５±０．２°、２３．１°±０．２°、２３．３°±０．２°、および２６．５°±０．２°から選択される４つ以上の回折角（２θ°）ピークを有する、形態Ｉの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、項１に記載の医薬組成物。

【0024】

［項１２］
式（１）で表される化合物が、Ｘ線粉末回折において、８．７°±０．２°、および１７．６°±０．２°に回折角（２θ°）ピークを有する、形態ＩＩの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、項１に記載の医薬組成物。

【0025】

［項１３］
式（１）で表される化合物が、Ｘ線粉末回折において、８．７°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．５°±０．２°、１７．６°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．６°±０．２°、２６．２°±０．２°、２６．８°±０．２°、および３５．２°±０．２°から選択される４つ以上の回折角（２θ°）ピークを有する、形態ＩＩの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、項１に記載の医薬組成物。

【0026】

［項１４］
式（１）で表される化合物が、Ｘ線粉末回折において、１１．１°±０．２°、および２０．３°±０．２°に回折角（２θ°）ピークを有する、形態ＩＩＩの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、項１に記載の医薬組成物。

【0027】

［項１５］
式（１）で表される化合物が、Ｘ線粉末回折において、１１．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１７．０°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、２２．４°±０．２°、２４．８°±０．２°、２６．３°±０．２°、および２７．９°±０．２°から選択される４つ以上の回折角（２θ°）ピークを有する、形態ＩＩＩの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、項１に記載の医薬組成物。

【0028】

［項１６］
項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患又は精神疾患の治療剤および／又は予防剤。

【0029】

［項１７］
Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患が、てんかん、発作性疾患、運動機能異常（痙攣を含む筋肉痙縮に関連する障害、振戦、本態性振戦、ハンチントン舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢静止不能症候群及びジストニー）、無動症及び硬直症候群を含む運動障害およびパーキンソニズム（パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、突発性及び薬剤誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、小脳性運動失調、パーキンソニズム－ＡＬＳ認知症複合及び大脳基底核石灰化を含む）、薬剤誘発性ジスキネジア、侵害受容性疼痛（外傷痛、片頭痛、頭痛、慢性疼痛（腰背部痛、リウマチ性関節痛、繊維筋痛症、骨関節炎など）、炎症性疼痛）、神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）、疲労（パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害又は日周期リズムの障害により引き起こされる疲労、投薬誘発性パーキンソニズムを含む慢性疲労症候群など）、片頭痛、統合失調症、自閉症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、双極性障害、うつ病、不安（全般的不安障害、パニック障害及び強迫性障害を含む）、睡眠障害（不眠症、過眠症、睡眠発作、レム睡眠障害を含む）、心不整脈、高血圧、癌、糖尿病、不妊症及び性機能不全を含む多様な疾患及び障害である、項１６に記載の治療剤および／又は予防剤。

【0030】

［項１７ａ］
Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患が、てんかん、発作性疾患、運動機能異常（痙攣を含む筋肉痙縮に関連する障害、振戦、本態性振戦、ハンチントン舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢静止不能症候群及びジストニー）、無動症及び硬直症候群を含む運動障害およびパーキンソニズム（パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、突発性及び薬剤誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、小脳性運動失調、パーキンソニズム－ＡＬＳ認知症複合及び大脳基底核石灰化を含む）、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、薬剤誘発性ジスキネジア、侵害受容性疼痛（外傷痛、片頭痛、頭痛、慢性疼痛（腰背部痛、リウマチ性関節痛、繊維筋痛症、骨関節炎など）、炎症性疼痛）、神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）、疲労（パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害又は日周期リズムの障害により引き起こされる疲労、投薬誘発性パーキンソニズムを含む慢性疲労症候群など）、片頭痛、統合失調症、自閉症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、双極性障害、うつ病、不安（全般的不安障害、パニック障害及び強迫性障害を含む）、睡眠障害（不眠症、過眠症、睡眠発作、レム睡眠障害を含む）、うつ病における睡眠障害、心不整脈、高血圧、癌、糖尿病、不妊症及び性機能不全を含む多様な疾患及び障害である、項１６に記載の治療剤および／又は予防剤。

【0031】

［項１８］
Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患が、パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、本態性振戦、または神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）である、項１６に記載の治療剤及び／又は予防剤。

【0032】

［項１８ａ］
Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患が、パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、本態性振戦、不安（全般的不安障害）、または神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）である、項１６に記載の治療剤及び／又は予防剤。

【0033】

［項１９］
Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患が、パーキンソン病における振戦、本態性振戦、または化学療法誘発性末梢神経障害である、項１６に記載の治療剤及び／又は予防剤。

【0034】

［項１９ａ］
Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患が、パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害を含む）、本態性振戦、または化学療法誘発性末梢神経障害である、項１６に記載の治療剤及び／又は予防剤。

【0035】

［項２０］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患を治療及び／又は予防するための方法。

【0036】

［項２１］
Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。

【0037】

［項２２］
Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患の治療及び／又は予防に使用するための、項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。

【0038】

［項２３］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、本態性振戦、または神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）の治療及び／又は予防するための方法。

【0039】

［項２３ａ］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、本態性振戦、不安（全般的不安障害）、または神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）の治療及び／又は予防するための方法。

【0040】

［項２４］
パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、本態性振戦、または神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。

【0041】

［項２４ａ］
パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、本態性振戦、不安（全般的不安障害）、または神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。

【0042】

［項２５］
パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、本態性振戦、または神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）の治療及び／又は予防に使用するための、項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。

【0043】

［項２５ａ］
パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、本態性振戦、不安（全般的不安障害）、または神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）の治療及び／又は予防に使用するための、項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。

【0044】

［項２６］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、パーキンソン病における振戦、本態性振戦、または化学療法誘発性末梢神経障害の治療及び／又は予防するための方法。

【0045】

［項２６ａ］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害を含む）、本態性振戦、または化学療法誘発性末梢神経障害の治療及び／又は予防するための方法。

【0046】

［項２７］
パーキンソン病における振戦、本態性振戦、または化学療法誘発性末梢神経障害の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。

【0047】

［項２７ａ］
パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害を含む）、本態性振戦、または化学療法誘発性末梢神経障害の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。

【0048】

［項２８］
パーキンソン病における振戦、本態性振戦、または化学療法誘発性末梢神経障害の治療及び／又は予防に使用するための、項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。

【0049】

［項２８ａ］
パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害を含む）、本態性振戦、または化学療法誘発性末梢神経障害の治療及び／又は予防に使用するための、項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。

【0050】

［項２９］
パーキンソン病治療薬、本態性振戦治療薬、または神経因性疼痛治療薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することを特徴とする、Ｔ型カルシウムチャネルの異常が関与する疾患を治療するための、項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。

【0051】

［項３０］
項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬と、パーキンソン病治療薬、本態性振戦治療薬、または神経因性疼痛治療薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

【0052】

［項３１］
パーキンソン病治療薬、本態性振戦治療薬、または神経因性疼痛治療薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することを特徴とする、神経系疾患又は精神疾患を治療するための、項１～１５（項７ａ～９ａを含む）のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。

【0053】

［項３２］
式（２）：

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【0054】

［項３３］
以下の工程を含む、項３２に記載の製造方法；
（工程４ａ）式（７）：

【化7】

[式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、項３２と同じ基を表し、Ｒ^８は、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルカルボニロキシメトキシを表す。]
で表される化合物またはその塩を、リパーゼ、エステラーゼ、アミダーゼ、またはプロテアーゼから選択される加水分解酵素を用いて光学選択的に加水分解し、式（３）で表される化合物を製造する工程。

【0055】

［項３４］
Ｒ^１Ａが水素であり、以下の工程を含む、項３２に記載の製造方法；
（工程４ｂ）式（８）：

【化8】

[式中、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、項３２と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩を、還元酵素、およびＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨから選択される補酵素を用いて光学選択的に還元し、式（３）で表される化合物を製造する工程。

【0056】

［項３５］
Ｒ^７が、２－ベンゾチアゾイルである、項３２～３４のいずれかに記載の製造方法。

【0057】

［項３６］
Ｒ^８が、メチルであり、加水分解酵素が、リパーゼである、項３３または３５に記載の製造方法。

【0058】

［項３７］
Ｒ^２Ａが、メチルであり、還元酵素が、カルボニル還元酵素またはアルコール脱水素酵素である、項３４または３５に記載の製造方法。

【0059】

［項３８］
式（２）：

【化9】

［式中、
Ｒ^１Ａは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^２Ａは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、ここにおいて、Ｒ^１ＡとＲ^２Ａは、異なる置換基であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_１－６アルコキシ（該アルコキシはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表す。］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記の工程１～２を含む製造方法；
（工程１）式（９）：

【化10】

【化11】

【化12】

【0060】

［項３９］
Ｒ^１Ａが、水素であり、Ｒ^２Ａが、メチルである、項３８に記載の製造方法。

【0061】

［項４０］
Ｐ^１Ａが、２－インダノール－１－イルであり、Ｐ^２Ａが、水素である、項３８または３９に記載の製造方法。

【0062】

［項４１］
式（２－１）：

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

[式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、上記と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩を製造する工程、
（工程２）式（５－１）で表される化合物またはその塩を酸化して、式（６－１）：

【化17】

[式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、上記と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩を製造する工程、
（工程３）式（６－１）で表される化合物またはその塩のＲ^７を除去してスルホンアミド化して、式（２－１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する工程。

【0063】

［項４２］
以下の工程を含む、項４１に記載の製造方法；
（工程４ａ）式（７）：

【化18】

[式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、項４１と同じ基を表し、Ｒ^８は、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルカルボニロキシメトキシを表す。]
で表される化合物またはその塩を、リパーゼ、エステラーゼ、アミダーゼ、またはプロテアーゼから選択される加水分解酵素を用いて光学選択的に加水分解し、式（３－１）で表される化合物を製造する工程。

【0064】

［項４３］
Ｒ^１Ａが水素であり、以下の工程を含む、項４１に記載の製造方法；
（工程４ｂ）式（８）：

【化19】

[式中、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、項４１と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩を、還元酵素、およびＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨから選択される補酵素を用いて光学選択的に還元し、式（３－１）で表される化合物を製造する工程。

【0065】

［項４４］
Ｒ^７が、２－ベンゾチアゾイルである、項４１～４３のいずれかに記載の製造方法。

【0066】

［項４５］
Ｒ^８が、メチルであり、加水分解酵素が、リパーゼである、項４２または４４に記載の製造方法。

【0067】

［項４６］
Ｒ^２Ａが、メチルであり、還元酵素が、カルボニル還元酵素またはアルコール脱水素酵素である、項４３または４４に記載の製造方法。

【0068】

［項４７］
式（２－１）：

【化20】

［式中、
Ｒ^１Ａは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^２Ａは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、ここにおいて、Ｒ^１ＡとＲ^２Ａは、異なる置換基であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_１－６アルコキシ（該アルコキシはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表す。］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記の工程１～２を含む製造方法；
（工程１）式（９）：

【化21】

【化22】

【化23】

［式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｐ^１Ａ、およびＰ^２Ａは、上記と同じ基を表す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程、
（工程２）式（１１－１）で表される化合物またはその塩を脱保護して、式（２－１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する工程。

【0069】

［項４８］
Ｒ^１Ａが、水素であり、Ｒ^２Ａが、メチルである、項４７に記載の製造方法。

【0070】

［項４９］
Ｐ^１Ａが、２－インダノール－１－イルであり、Ｐ^２Ａが、水素である、項４７または４８に記載の製造方法。

【0071】

［項５０］
式（２－２）：

【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

[式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、上記と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩を製造する工程、
（工程２）式（５－２）で表される化合物またはその塩を酸化して、式（６－２）：

【化28】

[式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、上記と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩を製造する工程、
（工程３）式（６－２）で表される化合物またはその塩のＲ^７を除去してスルホンアミド化して、式（２－２）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する工程。

【0072】

［項５１］
以下の工程を含む、項５０に記載の製造方法；
（工程４ａ）式（７）：

【化29】

[式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、項５０と同じ基を表し、Ｒ^８は、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルカルボニロキシメトキシを表す。]
で表される化合物またはその塩を、酸または塩基を用いて加水分解し、式（３－２）で表される化合物を製造する工程。

【0073】

［項５２］
Ｒ^１Ａが水素であり、以下の工程を含む、項５０に記載の製造方法；
（工程４ｂ）式（８）：

【化30】

[式中、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、項５０と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩を、還元剤を用いて還元し、式（３－２）で表される化合物を製造する工程。

【0074】

［項５３］
Ｒ^７が、２－ベンゾチアゾイルである、項５０～５２のいずれかに記載の製造方法。

【0075】

［項５４］
Ｒ^１Ａが、水素であり、Ｒ^２Ａが、メチルである、項５０～５３のいずれかに記載の製造方法。

【0076】

［項５５］
式（２－２）：

【化31】

［式中、
Ｒ^１Ａは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^２Ａは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、ここにおいて、Ｒ^１ＡとＲ^２Ａは、異なる置換基であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_１－６アルコキシ（該アルコキシはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表す。］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記の工程１～２を含む製造方法；
（工程１）式（９）：

【化32】

［式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、上記と同じ基を表し、Ｘ^１Ａは、ハロゲンを表す。］
で表される化合物またはその塩と式（１０－２）：

【化33】

［式中、Ｐ^１ＢおよびＰ^２Ｂは、同一または異なって、水素または窒素原子の保護基を表す。］
で表される化合物またはその塩を反応させて、式（１１－２）：

【化34】

［式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｐ^１Ｂ、およびＰ^２Ｂは、上記と同じ基を表す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程、
（工程２）式（１１－２）で表される化合物またはその塩を脱保護して、式（２－２）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する工程、ただし、Ｐ^１Ｂ、およびＰ^２Ｂがいずれも水素である場合は、本工程は不要である。

【0077】

［項５６］
Ｒ^１Ａが、水素であり、Ｒ^２Ａが、メチルである、項５５に記載の製造方法。

【発明の効果】

【0078】

本発明の化合物は、Ｔ型カルシウムチャネル阻害活性を有することから、様々な神経系疾患または精神疾患（例えば、てんかん、本態性振戦、パーキンソン病、小脳性運動失調、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、薬剤誘発性ジスキネジア、痛覚過敏およびアロディニアを含む神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、片頭痛、統合失調症、自閉症、双極性障害、うつ病、不安、睡眠障害、うつ病における睡眠障害、心不整脈、高血圧、癌、糖尿病、不妊症及び性機能不全等）に対する治療薬及び／又は予防薬として有用である。本発明の化合物はまた、モノアミン酸化酵素Ｂ（monoamine oxidase B、以下「ＭＡＯＢ」という）阻害作用によらないレボドパ誘発運動亢進増強作用を有し、好ましい化合物においては炭酸脱水酵素阻害作用の減弱により腎結石リスクが低減していることから、安全性の高いパーキンソン病治療のためのレボドパ製剤との併用薬として有用である。本発明の化合物は更に、レボドパ誘発ジスキネジアモデルにおいてジスキネジアの発症を抑制したことから、既存のレボドパとの併用薬とは異なり安全性の高いパーキンソン病治療薬及び／又は予防薬として有用である。加えて、パーキンソン病振戦モデルや本態性振戦モデルに対して有効性を示したことから、パーキンソン病における振戦、本態性振戦、さらには神経系疾患又は精神疾患に認められるパーキンソニズムの治療薬及び／又は予防薬としても有用である。さらに、オキサリプラチン誘発疼痛モデルにおいて抗アロディニア作用を示したことから、神経因性疼痛（特に、化学療法誘発性末梢神経障害における疼痛やアロディニア）の治療薬及び／又は予防薬としても有用である。

【図面の簡単な説明】

【0079】

【図1-1】図１－１は、実施例１５で行った実施例１３の化合物のＸ線結晶構造図を示す。図１－１はベンゾイソキサゾール環を正面から見た図である。

【図1-2】図１－２は、実施例１５で行った実施例１３の化合物のＸ線結晶構造図を示す。図１－２はベンゾイソキサゾール環を横から見た図である。

【図2】図２は、実施例２３で行った実施例１３の化合物（形態Ｉ）のＸ線粉末回折パターンである。ｘ軸は２θ値、ｙ軸は強度を示す。

【図3】図３は、実施例２３で行った実施例１３の化合物（形態ＩＩ）のＸ線粉末回折パターンである。ｘ軸は２θ値、ｙ軸は強度を示す。

【図4】図４は、実施例２３で行った実施例１３の化合物（形態ＩＩＩ）のＸ線粉末回折パターンである。ｘ軸は２θ値、ｙ軸は強度を示す。

【図5】図５は、実施例２４で行った実施例１３の化合物（形態Ｉ）に関する示差走査熱量測定（DSC）を示す。ｘ軸は温度（℃）、ｙ軸は熱流量（ワット/ｇ）を示す。

【図6】図６は、実施例２４で行った実施例１３の化合物（形態ＩＩ）に関する示差走査熱量測定（DSC）を示す。ｘ軸は温度（℃）、ｙ軸は熱流量（ワット/ｇ）を示す。

【図7】図７は、実施例２４で行った実施例１３の化合物（形態ＩＩＩ）に関する示差走査熱量測定（DSC）を示す。ｘ軸は温度（℃）、ｙ軸は熱流量（ワット/ｇ）を示す。

【図8】図８は、実施例２５で行った実施例１３の化合物（形態Ｉ）に関する熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。ｘ軸は温度（℃）、ｙ軸は重量変動（％）を示す。

【図9】図９は、実施例２５で行った実施例１３の化合物（形態ＩＩ）に関する熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。ｘ軸は温度（℃）、ｙ軸は重量変動（％）を示す。

【図10】図１０は、実施例２５で行った実施例１３の化合物（形態ＩＩＩ）に関する熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。ｘ軸は温度（℃）、ｙ軸は重量変動（％）を示す。

【図11】図１１は、実施例２６で行った実施例１３の化合物（形態Ｉ）に関する動的蒸気吸着（ＤＶＳ）を示す。ｘ軸は相対湿度（％）、ｙ軸は質量変動（％）を示す。

【図12】図１２は、実施例２６で行った実施例１３の化合物（形態ＩＩ）に関する動的蒸気吸着（ＤＶＳ）を示す。ｘ軸は相対湿度（％）、ｙ軸は質量変動（％）を示す。

【図13】図１３は、実施例２６で行った実施例１３の化合物（形態ＩＩＩ）に関する動的蒸気吸着（ＤＶＳ）を示す。ｘ軸は相対湿度（％）、ｙ軸は質量変動（％）を示す。

【図14】図１４は、試験例２において、実施例１～５の化合物についての、レセルピン誘発パーキンソン病モデルマウスにおけるレボドパ誘発運動亢進に対する増強効果を示す図である。白カラムは、レボドパ単独投与群のトータル運動量を１００％として表し、色付きカラムは、レボドパ単独投与群のトータル運動量に対するレボドパと実施例化合物もしくはラサギリンのそれぞれの投与量（ｍｇ／ｋｇ）との併用投与におけるトータル運動量の割合（％）を表す。

【図15】図１５は、試験例３において、実施例１、２、３、５、８、１３、および１４の化合物についての、６－ヒドロキシドパミン（６－ＯＨＤＡ）による片側黒質線条体ドパミン神経破壊モデルにおけるレボドパ誘発回転行動の持続時間延長効果を示す図である。縦軸は、後期相回転数（回転行動観察開始から１００分から１２０分の間）を表す。白カラム（Veh）はレボドパ単独投与群を表し、色付きカラムは、レボドパと実施例化合物、サフィナミドもしくはラサギリンとの併用投与群を、併用するそれぞれの化合物の投与量（ｍｇ／ｋｇ）とともに表す。

【図16】図１６は、試験例４において、実施例１および１３の化合物についての、タクリン誘発パーキンソン病振戦モデルにおける抗振戦作用を示す図である。縦軸は、タクリン投与１０分後から１０分間の下顎振戦回数を表す。白カラム（Vehicle）はタクリン単独投与群を表し、色付きカラムはタクリンと実施例化合物との併用投与群を、それぞれの実施例化合物の投与量（ｍｇ／ｋｇ）とともに表す。

【図17】図１７は、試験例５において、実施例１および１３の化合物についての、レボドパ誘発ジスキネジア抑制効果を示す図である。縦軸は、レボドパ投与後２０分から１８０分まで２０分ごとにスコア付けしたトータルジスキネジア様症状スコアを表す。白カラム（MC）はレボドパと溶媒反復投与群を表し、色付きカラムはレボドパと実施例化合物もしくはラサギリンとの併用反復投与群を、併用するそれぞれの化合物の投与量（ｍｇ／ｋｇ）とともに表す。

【図18】図１８は、試験例７において、実施例１、１３および１４の化合物についての、ハルマリン誘発本態性振戦モデルマウスにおける振戦抑制効果を示す図である。縦軸は、ハルマリンによって誘発される振戦の強度を表す。白カラム（Vehicle）はハルマリン単独投与群を表し、斜線カラム（Propranolol）はハルマリンとβ－プロプラノロール（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用投与群を、色付きカラムはハルマリンと実施例化合物との併用投与群を、併用するそれぞれの化合物の投与量（ｍｇ／ｋｇ）とともに表す。

【図19】図１９は、試験例８において、実施例１３の化合物についての、化学療法誘発性末梢神経障害モデルにおける抗冷感アロディニア作用を示す図である。縦軸は、アセトン試験におけるトータルスコアを表す。白カラムは、オキサリプラチン反復処置前と反復処置後のオキサリプラチン＋溶媒反復投与群を表し、色付きカラムはオキサリプラチン＋実施例化合物もしくはデュロキセチンの反復投与群を表す。

【図20】図２０は、試験例１０において、実施例１３の化合物についての、６－ＯＨＤＡ片側黒質線条体ドパミン神経破壊モデルにおける抗振戦作用を示す図である。縦軸は、本モデルにおける１０分間の下顎振戦回数を表す。白カラム（Vehicle）は溶媒投与群を表し、色付きカラムは実施例化合物の投与群をその投与量（ｍｇ／ｋｇ）とともに表す。

【図21】図２１は、試験例１１において、実施例１３の化合物についての、マウス脳スライスにおける神経細胞発火抑制作用を示す図である。縦軸は、パッチクランプ手法により測定された、神経細胞における実施例化合物添加前と添加後のスパイク発火頻度の比を百分率で示している。A、Bはそれぞれ視床下核神経細胞および小脳プルキンエ細胞における結果を表す。化合物の用量は脳スライスを潅流する記録溶液中の濃度（μmol/L）として示している。

【図22】図２２は、試験例１２において、実施例１３の化合物についての、抗不安作用を示す図である。図９Ａおける縦軸は、全アーム進入回数に対するオープンアーム進入の割合、図９Ｂにおける縦軸は、全探索時間に対するオープンアーム滞在時間の割合を示す。白色カラム（Vehicle）は溶媒投与群を表し、斜線カラム（DZP_3）は陽性対照物質として用いた抗不安薬であるジアゼパム（diazepam）3 mg/kg投与群、色付きカラムは実施例１３の投与群を表し、カラムの下限に記載の数字はその投与量を表す。

【図23】図２３は、試験例１３において、実施例１３の化合物についての、（Ａ）ノンレム睡眠潜時、（Ｂ）レム睡眠潜時（Ｃ）覚醒時間、（Ｄ）ノンレム睡眠時間、（Ｅ）レム睡眠時間に対する作用を示す図である。縦軸は投与後6時間までの合計時間を分で表している。白色カラムは溶媒投与群を表し、灰色カラムは実施例１３の化合物投与量群であり、投与量（ｍｇ／ｋｇ）を数字で示す。

【発明を実施するための形態】

【0080】

本明細書における用語について以下に説明する。

【0081】

本明細書において、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。

【0082】

「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素、又は塩素である。さらに好ましくは、フッ素である。

【0083】

「Ｃ_１－６アルキル」とは、炭素原子数が１～６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ_６アルキル」とは、炭素原子数が６のアルキルを意味する。他の数字の場合も同様である。「Ｃ_１－６アルキル」として、好ましくは「Ｃ_１－４アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_１－３アルキル」が挙げられる。「Ｃ_１－３アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチル等が挙げられる。「Ｃ_１－４アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブチル、１，１－ジメチルエチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル等が挙げられる。「Ｃ_１－６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２-メチルペンチル、１－メチルペンチル、ヘキシル等が挙げられる。

【0084】

「Ｃ_３－６シクロアルキル」とは、炭素原子数が３～６の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ_３－６シクロアルキル」として、好ましくは「Ｃ_３－５シクロアルキル」が挙げられる。「Ｃ_３－５シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。「Ｃ_３－６シクロアルキル」の具体例としては、例えば、前記「「Ｃ_３－５シクロアルキル」の具体例として挙げたものに加え、シクロへキシル等が挙げられる。

【0085】

「Ｃ_１－６アルコキシ」とは、前記「Ｃ_１－６アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_１－６アルコキシ基」として、好ましくは「Ｃ_１－４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_１－３アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ_１－３アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１－メチルエトキシ等が挙げられる。「Ｃ_１－４アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－３アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、ブトキシ、１，１－ジメチルエトキシ、１－メチルプロポキシ、２－メチルプロポキシが挙げられる。「Ｃ_１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－４アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシ、３－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、２，２－ジメチルプロポキシ、１－エチルプロポキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、４－メチルペンチロキシ、３－メチルペンチロキシ、２-メチルペンチロキシ、１－メチルペンチロキシ、ヘキシロキシ等が挙げられる。

【0086】

「Ｃ_１－６アルコキシカルボニル」とは、前記「Ｃ_１－６アルコキシ」によって置換されたカルボニル基を意味する。「Ｃ_１－６アルコキシカルボニル基」として、好ましくは「Ｃ_１－４アルコキシカルボニル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_１－３アルコキシカルボニル」が挙げられる。「Ｃ_１－３アルコキシカルボニル」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１－メチルエトキシカルボニル等が挙げられる。「Ｃ_１－４アルコキシカルボニル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－３アルコキシカルボニル」の具体例として挙げたものに加え、ブトキシカルボニル、１，１－ジメチルエトキシカルボニル、１－メチルプロポキシカルボニル、２－メチルプロポキシカルボニルが挙げられる。「Ｃ_１－６アルコキシカルボニル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－４アルコキシカルボニル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシカルボニル、３－メチルブトキシカルボニル、２－メチルブトキシカルボニル、２，２－ジメチルプロポキシカルボニル、１－エチルプロポキシカルボニル、１，１－ジメチルプロポキシカルボニル、４－メチルペンチロキシカルボニル、３－メチルペンチロキシカルボニル、２-メチルペンチロキシカルボニル、１－メチルペンチロキシカルボニル、ヘキシロキシカルボニル等が挙げられる。

【0087】

「Ｃ_１－６アルキルカルボニロキシメトキシ」とは、前記「Ｃ_１－６アルキル」によって置換されたカルボニロキシメトキシ基を意味する。「Ｃ_１－６アルキルカルボニロキシメトキシ基」として、好ましくは「Ｃ_１－４アルキルカルボニロキシメトキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_１－３アルキルカルボニロキシメトキシ」が挙げられる。「Ｃ_１－３アルキルカルボニロキシメトキシ」の具体例としては、例えば、メチルカルボニロキシメトキシ、エチルカルボニロキシメトキシ、プロピルカルボニロキシメトキシ、１－メチルエチルカルボニロキシメトキシ等が挙げられる。「Ｃ_１－４アルキルカルボニロキシメトキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－３アルキルカルボニロキシメトキシ」の具体例として挙げたものに加え、ブトキシカルボニロキシメトキシ、１，１－ジメチルエチルカルボニロキシメトキシ、１－メチルプロピルカルボニロキシメトキシ、２－メチルプロピルカルボニロキシメトキシが挙げられる。「Ｃ_１－６アルキルカルボニロキシメトキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－４アルキルカルボニロキシメトキシ」の具体例として挙げたものに加え、ペンチルカルボニロキシメトキシ、３－メチルブチルカルボニロキシメトキシ、２－メチルブチルカルボニロキシメトキシ、２，２－ジメチルプロピルカルボニロキシメトキシ、１－エチルプロピルカルボニロキシメトキシ、１，１－ジメチルプロピルカルボニロキシメトキシ、４－メチルペンチルカルボニロキシメトキシ、３－メチルペンチルカルボニロキシメトキシ、２-メチルペンチルカルボニロキシメトキシ、１－メチルペンチルカルボニロキシメトキシ、ヘキシルカルボニロキシメトキシ等が挙げられる。

【0088】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。

【0089】

Ｒ^１及びＲ^２の好ましい態様としては、Ｒ^１が、水素、フッ素、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２が、フッ素、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基が挙げられる。

【0090】

Ｒ^１及びＲ^２のより好ましい態様としては、Ｒ^１が、水素、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２が、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基が挙げられる。

【0091】

Ｒ^１及びＲ^２の更により好ましい態様としては、Ｒ^１が、水素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基が挙げられる。

【0092】

Ｒ^１及びＲ^２が結合する炭素原子と一緒になって構成したＣ_３－６シクロアルキルとしては、例えば以下の（２ａ）～（２ｄ）が挙げられる。好ましくは（２ａ）または（２ｂ）が挙げられ、より好ましくは、（２ａ）が挙げられる。

【化35】

【0093】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６の好ましい態様としては、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、同一又は異なって、水素、ハロゲン（該ハロゲンとしては、フッ素、塩素、または臭素が好ましい）、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_１－６アルコキシ（該アルコキシはフッ素、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。

【0094】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６のより好ましい態様としては、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、同一又は異なって、水素、ハロゲン（該ハロゲンとしては、フッ素、または塩素が好ましい）、又はＣ_１－３アルコキシ（該アルコキシは、１～３個のフッ素で置換されていてもよい）が挙げられる。

【0095】

Ｒ^１Ａ及びＲ^２Ａの好ましい態様としては、Ｒ^１Ａが、水素、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２Ａが、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）挙げられる。ここにおいて、Ｒ^１ＡとＲ^２Ａは、異なる置換基である。

【0096】

Ｒ^１Ａ及びＲ^２Ａのより好ましい態様としては、Ｒ^１Ａが、水素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２Ａが、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。ここにおいて、Ｒ^１ＡとＲ^２Ａは、異なる置換基である。

【0097】

Ｒ^１Ａ及びＲ^２Ａの更により好ましい態様としては、Ｒ^１Ａが、水素であり、
Ｒ^２Ａが、メチルが挙げられる。

【0098】

Ｒ^７の好ましい態様としては、２－（メトキシカルボニル）エチル、メシチレンカルボニロキシメチル、２－ベンゾチアゾイル（該基は、ベンゼン環上に、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_１－６アルコキシ（該アルコキシはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、２-ピリジル、２-ピリミジニルまたは２－（トリメチルシリル）エチルが挙げられる。

【0099】

Ｒ^７のより好ましい態様としては、２－ベンゾチアゾイル（該基は、ベンゼン環上に、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_１－６アルコキシ（該アルコキシはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、２-ピリミジニルまたは２－（トリメチルシリル）エチルが挙げられる。

【0100】

Ｒ^７の更により好ましい態様としては、２－ベンゾチアゾイルが挙げられる。

【0101】

Ｒ^８の好ましい態様としては、Ｃ_１－６アルキルが挙げられ、より好ましい態様としては、メチルが挙げられる。

【0102】

Ｘ^１Ａの好ましい態様としてはハロゲンが挙げられ、より好ましい態様としては、塩素または臭素が挙げられ、更により好ましい態様としては、塩素が挙げられる。

【0103】

Ｐ^１Ａ及びＰ^２Ａの好ましい態様としては、Ｐ^１Ａが、２－インダノール－１－イルまたは２－フェニルエタン－１－オール－２－イル、３－メチルブタン－１－オール－２－イルであり、
Ｐ^２Ａが、水素、２，４－ジメトキシベンジル、ｐ－メトキシベンジルが挙げられる。

【0104】

Ｐ^１Ａ及びＰ^２Ａのより好ましい態様としては、Ｐ^１Ａが、２－インダノール－１－イルまたは２－フェニルエタン－１－オール－２－イルであり、
Ｐ^２Ａが、水素が挙げられる。

【0105】

Ｐ^１Ａ及びＰ^２Ａの更により好ましい態様としては、Ｐ^１Ａが、２－インダノール－１－イルであり、
Ｐ^２Ａが、水素が挙げられる。

【0106】

Ｐ^１Ｂ及びＰ^２Ｂの好ましい態様としては、同一または異なって、水素、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（該ベンジルオキシカルボニルは、フェニル部分にＣ_１－６アルコキシによって１～５個置換されていてもよい）、ベンジル（該ベンジルは、フェニル部分にＣ_１－６アルコキシによって１～５個置換されていてもよい）が挙げられる。

【0107】

Ｐ^１Ｂ及びＰ^２Ｂのより好ましい態様としては、同一または異なって、水素、２，４－ジメトキシベンジルまたはｐ－メトキシベンジルが挙げられる。

【0108】

加水分解酵素の好ましい態様としては、リパーゼ、エステラーゼ、アミダーゼ、またはプロテアーゼが挙げられる。

【0109】

加水分解酵素のより好ましい態様としては、リパーゼが挙げられる。

【0110】

還元酵素の好ましい態様としては、カルボニル還元酵素またはアルコール脱水素酵素が挙げられ、より好ましくは、カルボニル還元酵素が挙げられる。

【0111】

補酵素の好ましい態様としては、ＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨが挙げられ、より好ましくは、ＮＡＤＰＨが挙げられる。

【0112】

加水分解反応に用いる酸または塩基の好ましい態様としては、酸としては塩酸、硫酸、またはトリフルオロ酢酸が挙げられ、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムが挙げられる。

【0113】

還元剤の好ましい態様としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。

【0114】

窒素原子の保護基の好ましい態様としては、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（該ベンジルオキシカルボニルは、フェニル部分にＣ_１－６アルコキシによって１～５個置換されていてもよい）、ベンジル（該ベンジルは、フェニル部分にＣ_１－６アルコキシによって１～５個置換されていてもよい）が挙げられ、好ましくは、２，４－ジメトキシベンジルまたはｐ－メトキシベンジルが挙げられる。

【0115】

式（１）で表される化合物のうちで、好ましい化合物としては、以下のような化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0116】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ｒ^１が、水素又はハロゲンであり、
Ｒ^２が、ハロゲン又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、同一又は異なって、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_１－６アルコキシ（該アルコキシはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0117】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
Ｒ^１及びＲ^２が、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－6シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、同一又は異なって、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_１－６アルコキシ（該アルコキシはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0118】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、同一又は異なって、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_１－６アルコキシ（該アルコキシはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0119】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
Ｒ^１が、水素、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２が、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、同一又は異なって、水素、ハロゲン（該ハロゲンとしては、フッ素、または塩素が好ましい）、又はＣ_１－３アルコキシ（該アルコキシは、１～３個のフッ素で置換されていてもよい）である化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0120】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｅ）が挙げられる。
（Ｅ）
Ｒ^１が、水素又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、同一又は異なって、水素、ハロゲン（該ハロゲンとしては、フッ素、または塩素が好ましい）、又はＣ_１－６アルコキシ（該アルコキシは、フッ素によって１～３個置換されていてもよい）である化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0121】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の化合物が挙げられる。
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１）、
２－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）プロパン－２－スルホンアミド（実施例２)、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１－フルオロメタンスルホンアミド（実施例３）、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１，１－ジフルオロメタンスルホンアミド（実施例４）、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）シクロプロパン－１－スルホンアミド（実施例５）、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）プロパン－１－スルホンアミド（実施例６）、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）ブタン－１－スルホンアミド（実施例７）、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１－フルオロエタン－１－スルホンアミド（実施例８）、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－２－メチルプロパン－１－スルホンアミド（実施例９）、
１－（５－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１０）、
１－（５－フルオロ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１１）、
１－（５－クロロ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１２）、
（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１３）、または
（１Ｓ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１４）。

【0122】

【0123】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の化合物が挙げられる。
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１）、
２－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）プロパン－２－スルホンアミド（実施例２）、
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）シクロプロパン－１－スルホンアミド（実施例５）、
（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１３）、または
（１Ｓ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１４）。

【0124】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の化合物が挙げられる。
１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１）、
（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１３）、または
（１Ｓ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（実施例１４）。

【0125】

式（Ｉ）の化合物のいくつかには多形が存在する。結晶性物質を、Ｘ線粉末回折（以下、「ＸＲＰＤ」）分析、示差走査熱量測定（以下、「ＤＳＣ」）、熱重量分析（以下、「ＴＧＡ」）、動的蒸気吸着（以下、「ＤＶＳ」）、拡散反射赤外フーリエ変換（ＤＲＩＦＴ）分光法、近赤外（ＮＩＲ）分光法、液相および／または固相核磁気共鳴分光法などの慣用技術を用いて分析できることが一般に知られている。また、結晶性物質の含水率は、カールフィッシャー分析により測定できる。

【0126】

例えば、実施例１３の化合物には多形が存在し、本明細書では３つの結晶形（形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩ）が特定されるが、本発明の結晶形はこれらの結晶形に限られるものではない。

【0127】

本発明のさらなる態様としては、形態Ｉの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドが挙げられる。

【0128】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、２θで表して、少なくとも５．７°±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態（形態Ｉ）が挙げられる。

【0129】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、２θで表して、少なくとも１７．３°±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態（形態Ｉ）が挙げられる。

【0130】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、２θで表して、少なくとも５．７°±０．２°、および１７．３°±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態（形態Ｉ）が挙げられる。

【0131】

本発明のさらなる態様としては、形態Ｉの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、２θで表して、５．７°±０．２°、１４．１±０．２°、１７．３°±０．２°、１９．１°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．５°±０．２°、２３．１°±０．２°、２３．３°±０．２°、および２６．５°±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが挙げられる。これら１０個のピークから選択される４つまたは５つを有することで、当該結晶は特定される。

【0132】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、図２に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態（形態Ｉ）が挙げられる。

【0133】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において１４４．０℃±５℃に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを有する結晶形態（形態Ｉ）が挙げられる。

【0134】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、図５に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する結晶形態（形態Ｉ）が挙げられる。

【0135】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、図８に示すＴＧＡグラフと実質的に同じＴＧＡグラフを有する結晶形態（形態Ｉ）が挙げられる。

【0136】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、図１１に示すＤＶＳグラフと実質的に同じＤＶＳグラフを有する結晶形態（形態Ｉ）が挙げられる。

【0137】

実施例１３の形態Ｉは、実施例１３のアセトニトリル溶液を濃縮する、または、実施例１３の形態ＩとＩＩの混合物の水懸濁液を２５℃で９～１１日間振とうすることで製造できる。

【0138】

本発明のさらなる態様としては、形態ＩＩの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドが挙げられる。

【0139】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、２θで表して、少なくとも１７．６°±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態（形態ＩＩ）が挙げられる。

【0140】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、２θで表して、少なくとも８．７°±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態（形態ＩＩ）が挙げられる。

【0141】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、２θで表して、少なくとも８．７°±０．２°、および１７．６°±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態（形態ＩＩ）が挙げられる。

【0142】

本発明のさらなる態様としては、形態ＩＩの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、２θで表して、８．７°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．５°±０．２°、１７．６°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．６°±０．２°、２６．２°±０．２°、２６．８°±０．２°および３５．２°±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが挙げられる。これら１０個のピークから選択される４つまたは５つを有することで、当該結晶は特定される。

【0143】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、図３に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態（形態ＩＩ）が挙げられる。

【0144】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において１４３．８℃±５℃に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを有する結晶形態（形態ＩＩ）が挙げられる。

【0145】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、図６に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する結晶形態（形態ＩＩ）が挙げられる。

【0146】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、図９に示すＴＧＡグラフと実質的に同じＴＧＡグラフを有する結晶形態（形態ＩＩ）が挙げられる。

【0147】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、図１２に示すＤＶＳグラフと実質的に同じＤＶＳグラフを有する結晶形態（形態ＩＩ）が挙げられる。

【0148】

実施例１３の形態ＩＩは、実施例１３のアセトニトリル／水混液（１：１）溶液またはアセトン／ヘプタン混液（１：１）溶液を約８０℃で約１時間加熱し、室温で１日静置することで製造できる。

【0149】

本発明のさらなる態様としては、形態ＩＩＩの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドが挙げられる。

【0150】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、２θで表して、少なくとも１１．１°±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態（形態ＩＩＩ）が挙げられる。

【0151】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、２θで表して、少なくとも２０．３°±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態（形態ＩＩＩ）が挙げられる。

【0152】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、２θで表して、少なくとも１１．１°±０．２°、および２０．３°±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態（形態ＩＩＩ）が挙げられる。

【0153】

本発明のさらなる態様としては、形態ＩＩＩの結晶形態の（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、２θで表して、１１．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１７．０°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、２２．４°±０．２°、２４．８°±０．２°、２６．３°±０．２°、および２７．９°±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが挙げられる。これら１０個のピークから選択される４つまたは５つを有することで、当該結晶は特定される。

【0154】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、図４に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態（形態ＩＩＩ）が挙げられる。

【0155】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において１４２．５℃±５℃に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを有する結晶形態（形態ＩＩＩ）が挙げられる。

【0156】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、図７に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する結晶形態（形態ＩＩＩ）が挙げられる。

【0157】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、図１０に示すＴＧＡグラフと実質的に同じＴＧＡグラフを有する結晶形態（形態ＩＩＩ）が挙げられる。

【0158】

本発明のさらなる態様としては、（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドであって、図１３に示すＤＶＳグラフと実質的に同じＤＶＳグラフを有する結晶形態（形態ＩＩＩ）が挙げられる。

【0159】

実施例１３の形態ＩＩＩは、実施例１３の有機溶媒（エタノール、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン及びテトラヒドロフラン／ヘプタン混液（１：１））等）懸濁液を約５０℃で９～１１日間振とうすることで製造できる。または、実施例１３の有機溶媒（アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、アセトン／水混液（１：１）、及びテトラヒドロフラン／ヘプタン混液（１：１））等）懸濁液を約２５℃で９～１１日間振とうすることで製造できる。または、実施例１３の形態ＩとＩＩの混合物の有機溶媒（エタノール、２－プロパノール、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、及びテトラヒドロフラン／ヘプタン混液（１：１））等）懸濁液を約５０℃で９～１１日間振とうすることで製造できる。または、実施例１３の形態ＩとＩＩの混合物の有機溶媒（２－プロパノール、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、メタノール／水混液（１：１）、２－プロパノール／水混液（１：１）、アセトン／水混液（１：１）、及びテトラヒドロフラン／ヘプタン混液（１：１））等）懸濁液を約２５℃で９～１１日間振とうすることで製造できる。または、実施例１３のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル溶液を約８０℃で約１時間加熱し、室温で１日静置することで製造できる。形態ＩＩＩは、Ｉ～ＩＩＩの形態の、複数種類の溶媒による懸濁液を９～１１日間振とうすることにより再現性良く製造できることから、再安定の形態である。

【0160】

Ｘ線粉末回折パターンの２θ値は、機器毎にまたは試料毎にわずかに変化し得るので、本明細書に記載した数値は絶対ではない（Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. （1948）, Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. （1974）, X-Ray Diffraction Procedures参照）。一般に、Ｘ線粉末回折スペクトルにおける回折角の測定誤差は、２θで例えば約±０．２°であり、Ｘ線粉末回折データを検討する際にはその程度の測定誤差を考慮に入れるべきである。さらに、実験条件や試料調製（好ましい配向）によって強度が変動し得る。本願においては、銅放射（ＣｕＫα１、λ＝１．５４０６Å、Ｋα２、λ＝１．５４４４Å）を使用して実施した際の測定値で示している。

【0161】

また、測定条件（たとえば、使用する機器または装置）によって１またはそれ以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られる可能性があることも知られている。例えば、３０ミクロンを超えるサイズやアスペクト比が単一ではない結晶粒は、ピークの相対強度に影響を及ぼす可能性がある。また、反射の位置が、回折計にサンプルを置いた際の厳密な高さと回折計のゼロ校正によって影響を受ける可能性もある。サンプル表面の平面性も多少影響を及ぼしうる。したがって、特に記載しない限り、上記の本発明の結晶形態は、図２、３および４に示すＸ線粉末回折パターンをもたらす結晶に限定されるわけではなく、これらの図に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンをもたらす結晶はいずれも本発明の範囲に含まれる。

【0162】

また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の補外開始温度（Ｔｉｍ）、吸熱ピーク温度（Ｔｐｍ）等においては、±５℃が許容される。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の補外開始温度（Ｔｉｍ）とは、吸熱ピークの曲線の立ち上がり部分と基線とのそれぞれの外挿線が交わる点の温度を言い、吸熱ピーク温度（Ｔｐｍ）とは、吸熱ピークのピークトップの温度を言う。

【0163】

「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミン、の有機塩基塩等が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。

【0164】

原料化合物及び中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。

【0165】

本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。

【0166】

本発明において、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、式（１）で表される化合物に包含される。
本発明には、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。さらに、本発明には、本発明の化合物（１）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。

【0167】

本発明の化合物（１）の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体、ラセミ体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。

【0168】

特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。

【0169】

製造法１
式（Ｉ）の化合物［下記式（Ｉａ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。

【化36】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は項１の定義に同じである。Ｐ^１は、２，４－ジメトキシベンジル、ｐ－メトキシベンジル、２－インダノール－１－イル、２－フェニルエタン－１－オール－２－イル、３－メチルブタン－１－オール－２－イル等の、酸性条件で除去することのできる窒素原子の保護基であり、Ｐ^２は、水素、または２，４－ジメトキシベンジル、ｐ－メトキシベンジル、２－インダノール－１－イル、２－フェニルエタン－１－オール－２－イル、３－メチルブタン－１－オール－２－イル等の、酸性条件で除去することのできる窒素原子の保護基である。）

【0170】

化合物（ＩＩａ）を脱保護すると、化合物（Ｉａ）が得られる。

【0171】

化合物（ＩＩａ）の脱保護は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＩＩａ）とトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機強酸、あるいは塩酸、硫酸、硝酸等の無機強酸と反応させることによって達成される。

【0172】

化合物（ＩＩａ）の脱保護は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物（ＩＩａ）の保護基として２，４－ジメトキシベンジル基以外でも、ｔ－ブトキシカルボニル基、ｔ－ブチル基、ｐ－メトキシベンジル基等酸性条件で開裂する保護基で代用してもよい。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約－３０℃～約１５０℃、好ましくは約－１０℃～約７０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

【0173】

製造法２
前記製造法で用いられる化合物（ＩＩａ）は、下記反応式で示される方法に従って製造される。

【化37】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は項１の定義に同じである。Ｐ^１及びＰ^２は、製造法１と同義である。）

【0174】

（工程１）：化合物（ＶＩＩａ）をヒドロキシルアミンと反応させると、化合物（ＶＩａ）が得られる。

【0175】

工程１の反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＶＩＩａ）を適当な溶媒中塩基存在下又は非存在下でヒドロキシルアミンを反応させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＥｔ_２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ等のエーテル類やメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、水、トルエン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、ｔ－ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

【0176】

（工程２）：化合物（ＶＩａ）をクロロ硫酸と反応させると、化合物（Ｖａ）が得られる。

【0177】

工程２の反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＶＩａ）を溶媒中、クロロ硫酸と反応させることによって達成される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＥｔ_２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

【0178】

（工程３）：化合物（Ｖａ）をスルホンアミド化すると、化合物（ＩＶａ）が得られる。

【0179】

工程３の反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（Ｖａ）をスルホニルクロリドに変換後、アミンと反応させることによって達成される。スルホニルクロリドへの変換は溶媒中又は無溶媒中でオキシ塩化リンを作用させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＥｔ_２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

【0180】

工程３の中間体であるスルホニルクロリドのスルホンアミドへの変換は、溶媒中塩基存在下又は非存在下で、酸性条件で除去することのできる保護基によってモノまたはジ置換されたアミンＮＨＰ^１Ｐ^２を作用させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＥｔ_２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、アセトニトリル、トルエン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、ｔ－ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

【0181】

（工程４）：化合物（ＩＶａ）をアルキル化又はハロゲン化すると、化合物（ＩＩＩａ）が得られる。ただし、当該工程は、Ｒ^１が水素の場合は省略される。

【0182】

工程４のアルキル化あるいはハロゲン化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、このアルキル化反応は適当な溶媒中で塩基存在下で化合物（ＩＶａ）とアルキルハライドＲ^１Ｘを、ハロゲン化反応は適当な溶媒中で塩基存在下で化合物（ＩＶａ）とハロゲン化試薬を反応させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される塩基の具体例としては、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、ｔ－ブトキシカリウム等のアルカリ金属試薬が挙げられる。ハロゲン化試薬の具体例としては、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－1００～５０℃、好ましくは－７８～２５℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

【0183】

（工程５）：化合物（ＩＩＩａ）をアルキル化あるいはハロゲン化すると、化合物（ＩＩａ）が得られる。

【0184】

工程５のアルキル化あるいはハロゲン化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、このアルキル化反応は適当な溶媒中で塩基存在下で化合物（ＩＩＩａ）とアルキルハライドＲ^２Ｘを、ハロゲン化反応は適当な溶媒中で塩基存在下で化合物（ＩＩＩａ）とハロゲン化試薬を反応させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される塩基の具体例としては、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、ｔ－ブトキシカリウム等のアルカリ金属試薬が挙げられる。ハロゲン化試薬の具体例としては、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－1００～５０℃、好ましくは－７８～２５℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

【0185】

化合物（ＩＩａ）において、Ｒ^１とＲ^２が異なり、かつＰ^１とＰ^２のうち少なくとも一方が光学活性体である場合、化合物（ＩＩａ）はジアステレオマー混合物である。化合物（ＩＩａ）がジアステレオマー混合物である場合、常法に従って分割することができる。例えば、ジアステレオマーの分割は、クロマトグラフィー、分別結晶化等により達成される。

【0186】

製造法３
製造法１で用いられる化合物（ＩＩａ）は、下記反応式で示される方法に従っても製造される。

【化38】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＰ^２は製造法１と同義である。Ｐ^１Ｂは、水素、または２，４－ジメトキシベンジル、ｐ－メトキシベンジル、２－インダノール－１－イル、２－フェニルエタン－１－オール－２－イル、３－メチルブタン－１－オール－２－イル等の、酸性条件で除去することのできる窒素原子の保護基であり、Ｐ^３は置換されていてもよいＣ_１－６アルキルまたは置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル等の、酸素原子の保護基である。）

【0187】

（工程１）：化合物（Ｖａ）をエステル化すると、化合物（ＶIIIａ）が得られる。

【0188】

工程１の反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（Ｖａ）を適当な溶媒中、銀塩存在下でハロゲン化アルキルを反応させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＥｔ_２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ等のエーテル類やメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、水、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。また、使用される銀塩の具体例としては、酸化銀、塩化銀、臭化銀等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

【0189】

（工程２）：化合物（ＶIIIａ）をアルキル化又はハロゲン化すると、化合物（ＩＸａ）が得られる。ただし、当該工程は、Ｒ^１が水素の場合は省略される。

【0190】

工程２のアルキル化あるいはハロゲン化反応は、製造法２の工程４に記載の方法に従って行うことができる。

【0191】

（工程３）：化合物（ＩＸａ）をアルキル化あるいはハロゲン化すると、化合物（Ｘａ）が得られる。

【0192】

工程３のアルキル化あるいはハロゲン化反応は、製造法２の工程５に記載の方法に従って行うことができる。

【0193】

（工程４）：化合物（Ｘａ）を脱エステル化すると、化合物（ＸＩａ）が得られる。

【0194】

工程４の反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で化合物（Ｘａ）をアルカリ金属のヨウ化物塩と反応させることによって達成される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。アルカリ金属のヨウ化物塩の具体例としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

【0195】

（工程５）：化合物（ＸIａ）をスルホンアミド化すると、化合物（IIａ）が得られる。

【0196】

工程５の反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＸＩａ）をスルホニルクロリド等に変換後、アミンと反応させることによって達成される。スルホニルクロリドへの変換は溶媒中又は無溶媒中でオキシ塩化リンを作用させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＥｔ_２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。工程５の中間体であるスルホニルクロリドのスルホンアミドへの変換は、製造法２の工程３に記載の方法に従って行うことができる。

【0197】

化合物（ＩＩａ）において、Ｒ^１およびＲ^２が共に水素である場合は、その後に続く脱保護の工程は不要である。

【0198】

化合物（ＩＩａ）において、Ｒ^１とＲ^２が異なり、かつＰ^１ＢとＰ^２のうち少なくとも一方が光学活性体である場合、化合物（ＩＩａ）はジアステレオマー混合物である。化合物（ＩＩａ）がジアステレオマー混合物である場合、製造法２の工程５に記載の方法に従って分割することができる。

【0199】

製造法４
製造法３で用いられる化合物（ＸＩａ）は、下記製造法によっても製造することができる。

【化39】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は項１の定義に同じである。Ｘはハロゲン、トルエンスルホニロキシ、メタンスルホニロキシ、トリフルオロメタンスルホニロキシ等の脱離基を意味する。

【0200】

（工程１）：化合物（ＸＩＩａ）を置換反応すると、化合物（ＸＩａ）が得られる。

【0201】

工程１の置換反応は、常法に従って行うことができる。例えば、適当な溶媒中で化合物（ＸＩＩａ）と亜硫酸塩を反応させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦ、アセトン、水、エタノール、メタノール等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される亜硫酸塩としては亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸アンモニウム、メチルアミン亜硫酸塩、エチルアミン亜硫酸塩、ジメチルアミン亜硫酸塩、トリエチルアミン亜硫酸塩等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００～１５０℃、好ましくは０～１００℃である。反応時間は、通常３０分～１週間である。

【0202】

製造法５
製造法１で用いられる化合物（Ｉａ）は、下記製造法によっても製造することができる。

【化40】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は項１の定義に同じである。Ｒ^７は２－（メトキシカルボニル）エチル、メシチレンカルボニロキシメチル、２－ベンゾチアゾイル（該基は、ベンゼン環上に、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_１－６アルコキシ（該アルコキシはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、水酸基、シアノ、ニトロ、アミノ（該アミノは、Ｃ_１－３アルキルによって１～２個置換されていてもよい）、カルボン酸、カルバモイル（該カルバモイルは、アミノ部分がＣ_１－３アルキルによって１～２個置換されていてもよい）、Ｃ_１－６アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、２－ピリジル、２－ピリミジニルまたは２－（トリメチルシリル）エチル等の適当な条件下で除去しスルフィン酸塩を放出することが可能な脱離基である。Ｍは金属イオンまたは４級アンモニウムイオンである。）

【0203】

化合物（ＸIIIａ）を分解した後、アミノ化試薬と反応すると化合物（Ｉａ）が得られる。

【0204】

化合物（ＸIIIａ）の脱離基の除去は、常法に従って行うことができる。例えば、Ｒ^７が２－（メトキシカルボニル）エチル基であれば、適当な溶媒中、塩基を作用させることで達成される。塩基としてはナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム等が挙げられる。また、Ｒ^７が２－ピリジル基、２－ピリミジニル基や２－ベンゾチアゾイル基であれば、適当な溶媒中で適当な求核剤を用いて達成される。求核剤としてはナトリウムエトキシド、エタンチオールナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。また、Ｒ^７が２－（トリメチルシリル）エチル基であれば、適当な溶媒中で適当なフッ化物試薬を用いて達成される。フッ化物試薬としてテトラブチルアンモニウムフルオリド、ジフルオロトリメチルケイ酸トリス(ジメチルアミノ)スルホニウム等が挙げられる。

【0205】

中間体であるスルフィン酸塩のスルホンアミドへの変換は、溶媒中、塩基存在下でアンモニアまたはその塩と酸化剤を反応させるか、または、溶媒中、塩基存在下で脱離基の結合したアンモニアを作用させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばエタノール、メタノール、水、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、アセトニトリル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。また、使用される塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）等が挙げられる。脱離基の結合したアンモニアの具体例としてはヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸、Ｏ－メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン、モノクロラミン等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００℃～２００℃、好ましくは-2０℃～１0０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

【0206】

製造法６
製造法５で用いられる化合物（ＸIIIａ）は、下記製造法によって製造することができる。

【化41】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は項１の定義に同じであり、Ｒ^７は製造法５と同義であり、Ｘは製造法４と同義である。

【0207】

（工程１）：化合物（ＸIIａ）を置換反応すると、化合物（ＸＩＶａ）が得られる。

【0208】

工程１の置換反応は、常法に従って行うことができる。例えば、適当な溶媒中で化合物（ＸIIａ）にチオール（Ｒ^７－ＳＨ）のアルカリ金属塩を作用させることにより達成される。アルカリ金属塩の具体例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、クロロベンゼン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－1００～１５０℃、好ましくは－２０～１００℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

【0209】

（工程２）：化合物（ＸＩＶａ）を酸化反応すると、化合物（ＸIIIａ）が得られる。

【0210】

工程２の酸化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、適当な溶媒中で化合物（ＸＩＶａ）に酸化剤を作用させることにより達成される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、クロロベンゼン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される酸化剤としては過マンガン酸カリウム、タングステン酸ナトリウムと過酸化水素、ｍＣＰＢＡ、ビス(モノペルオキシフタル酸)マグネシウム六水和物、Ｏｘｏｎｅ等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００～１５０℃、好ましくは－１０～１００℃である。反応時間は、通常３０分～４８時間である。

【0211】

製造法７
製造法６で用いられる化合物（ＸＩＶａ）は、下記製造法によって製造することができる。

【化42】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は項１の定義に同じであり、Ｒ^７は製造法５と同義である。Ｒ^８はＣ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_１－６アルコキシまたはＣ_１－６アルキルカルボニロキシメトキシである。）

【0212】

（工程１）：化合物（ＸＶａ）を加水分解すると、化合物（ＸＶＩａ）が得られる。

【0213】

工程１の反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＸＶａ）を適当な水性溶媒中、酸または塩基存在下で反応を行うことにより達成される。水性溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＥｔ_２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥやＤＭＦ、アセトニトリル、アセトン、トルエン、メタノール、エタノール等が挙げられる溶媒を、単独あるいは複数を水に加えて使用することができる。また、使用される酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０℃～１２０℃、好ましくは４０℃～１0０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

【0214】

Ｒ^１とＲ^２が異なる場合、化合物（ＸＶａ）を水性溶媒中で加水分解酵素を用いて反応させると光学活性な化合物（ＸＶＩａ）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、アセトン、トルエン、エタノール、ヘキサン等の溶媒を、単独あるいは複数を水に加えて使用することができる。また、使用される加水分解酵素としては、リパーゼ、エステラーゼ、アミダーゼ、プロテアーゼ等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０℃～１００℃、好ましくは２０℃～６０℃である。反応時間は、通常３０分～１週間である。

【0215】

（工程２）：化合物（ＸＶＩａ）を置換反応すると、化合物（ＸＩＶａ）が得られる。

【0216】

工程２の置換反応は、常法に従って行うことができる。例えば、適当な溶媒中で化合物（ＸＶＩａ）にチオール（Ｒ^７ＳＨ）、光延試薬およびホスフィン試薬を作用させるか、あるいはジスルフィド（Ｒ^７Ｓ－ＳＲ^７）とホスフィン試薬を作用させることにより達成される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、クロロベンゼン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される光延試薬としてはジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン等が挙げられる。ホスフィン試薬としてはトリフェニルホスフィン、トリ－ｎ－ブチルホスフィン等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００～１５０℃、好ましくは－２０～１００℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

【0217】

製造法８
製造法７で用いられる化合物（ＸＶＩａ）のうちＲ^１が水素である（ＸＶＩｂ）は、下記製造法によっても製造することができる。

【化43】

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は項１の定義に同じであり、Ｒ^２Ｂは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である。）

【0218】

（工程１）：化合物（ＸＶIIｂ）を還元反応すると化合物（ＸＶＩｂ）が得られる。

【0219】

工程１の化合物（ＸＶIIｂ）の還元は、常法に従って行うことができる。例えば、適当な溶媒中で化合物（ＸＶIIｂ）に還元剤を作用させることにより達成される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、メタノール、エタノール、２―プロパノール、水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００～１５０℃、好ましくは－１０～１００℃である。反応時間は、通常３０分～４８時間である。

【0220】

不斉還元により光学活性な化合物（ＸＶＩｂ）を得ることができる。例えばこの反応は化合物（ＸＶIIｂ）を水性溶媒中、還元酵素と補酵素を用いて反応させることで達成される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、アセトン、トルエン、エタノール、ヘキサン等の溶媒を、単独あるいは複数を水に加えて使用することができる。また、使用される還元酵素としては、カルボニル還元酵素またはアルコール脱水素酵素等が挙げられる。補酵素としてはＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０℃～１００℃、好ましくは２０℃～６０℃である。反応時間は、通常３０分～１週間である。

【0221】

また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等から種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。

【0222】

式（１）で表される本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１）で表される本発明の化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１－フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。

【0223】

塩を形成させる温度としては、－５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から溶媒の沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５～約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。

【0224】

以上説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、若しくはそれに準じた方法によって合成することができる。

【0225】

本発明の新規ベンゾイソキサゾール誘導体は、Ｔ型カルシウムチャネル阻害活性を有することから、Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される様々な神経系疾患または精神疾患（例えば、てんかん、発作性疾患、運動機能異常（痙攣を含む筋肉痙縮に関連する障害、振戦、本態性振戦、ハンチントン舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢静止不能症候群及びジストニー）、無動症及び硬直症候群を含む運動障害およびパーキンソニズム（パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、突発性及び薬剤誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、小脳性運動失調、パーキンソニズム－ＡＬＳ認知症複合及び大脳基底核石灰化を含む）、薬剤誘発性ジスキネジア、侵害受容性疼痛（外傷痛、片頭痛、頭痛、慢性疼痛（腰背部痛、リウマチ性関節痛、繊維筋痛症、骨関節炎など）、炎症性疼痛）、神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）、疲労（パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害又は日周期リズムの障害により引き起こされる疲労、投薬誘発性パーキンソニズムを含む慢性疲労症候群など）、片頭痛、統合失調症、自閉症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、双極性障害、うつ病、不安（全般的不安障害、パニック障害及び強迫性障害を含む）、睡眠障害（不眠症、過眠症、睡眠発作、レム睡眠障害を含む）、心不整脈、高血圧、癌、糖尿病、不妊症及び性機能不全を含む多様な疾患及び障害等）に対する治療薬及び／又は予防薬として有用である。
本発明の新規ベンゾイソキサゾール誘導体は、好ましくは、本態性振戦、パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）、に対する治療薬及び／又は予防薬として有用である。
本発明の新規ベンゾイソキサゾール誘導体は、より好ましくは、本態性振戦、パーキンソン病における振戦、化学療法誘発性末梢神経障害に対する治療薬及び／又は予防薬として有用である。

【0226】

本発明の新規ベンゾイソキサゾール誘導体は、てんかん、発作性疾患、運動機能異常（痙攣を含む筋肉痙縮に関連する障害、振戦、本態性振戦、ハンチントン舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢静止不能症候群及びジストニー）、無動症及び硬直症候群を含む運動障害およびパーキンソニズム（パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、突発性及び薬剤誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、小脳性運動失調、パーキンソニズム－ＡＬＳ認知症複合及び大脳基底核石灰化を含む）、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、薬剤誘発性ジスキネジア、侵害受容性疼痛（外傷痛、片頭痛、頭痛、慢性疼痛（腰背部痛、リウマチ性関節痛、繊維筋痛症、骨関節炎など）、炎症性疼痛）、神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）、疲労（パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害又は日周期リズムの障害により引き起こされる疲労、投薬誘発性パーキンソニズムを含む慢性疲労症候群など）、片頭痛、統合失調症、自閉症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、双極性障害、うつ病、不安（全般的不安障害、パニック障害及び強迫性障害を含む）、睡眠障害（不眠症、過眠症、睡眠発作、レム睡眠障害を含む）、うつ病における睡眠障害、心不整脈、高血圧、癌、糖尿病、不妊症及び性機能不全を含む多様な疾患及び障害等に対する治療薬及び／又は予防薬として有用である。
本発明の新規ベンゾイソキサゾール誘導体は、好ましくは、パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、本態性振戦、不安（全般的不安障害）、または神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）に対する治療薬及び／又は予防薬として有用である。
本発明の新規ベンゾイソキサゾール誘導体は、より好ましくは、パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害を含む）、本態性振戦、または化学療法誘発性末梢神経障害に対する治療薬及び／又は予防薬として有用である。

【0227】

本発明の化合物はまた、ＭＡＯＢ阻害作用によらないレボドパ誘発運動亢進増強作用を有し、好ましい化合物においては炭酸脱水酵素阻害作用の減弱により腎結石リスクが低減していることから、安全性の高いパーキンソン病治療のためのレボドパ製剤との併用薬として有用である。本発明の化合物は更に、レボドパ誘発ジスキネジアモデルにおいてジスキネジアの発症を抑制したことから、薬剤誘発性ジスキネジア発症リスクの高い既存のレボドパとの併用薬とは異なり安全性の高いパーキンソン病治療薬及び／又は予防薬として有用である。加えて、パーキンソン病振戦モデルや本態性振戦モデルに対して有効性を示したことから、パーキンソン病における振戦や、本態性振戦、さらには神経系疾患又は精神疾患に認められるパーキンソニズムの治療薬及び／又は予防薬としても有用である。また、本発明の化合物は高架式十字迷路における抗不安様作用や睡眠脳波評価においてノンレム睡眠潜時の短縮や覚醒時間の短縮作用を示したことから、精神症状や睡眠障害などのパーキンソン病の非運動症状に対する治療薬及び／又は予防薬としても有用である。さらに、オキサリプラチン誘発疼痛モデルにおいて抗アロディニア作用を示したことから、神経因性疼痛（特に、化学療法誘発性末梢神経障害における疼痛やアロディニア）の治療薬及び／又は予防薬としても有用である。
なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為である。かかる疾患に罹患している患者が、かかる疾患に関連する発作を抑えるために服用する行為も、ここでの「予防」または「治療」に該当する。

【0228】

本発明の新規ベンゾイソキサゾール誘導体は、ＭＡＯＢ阻害薬であるラサギリンやサフィナミドと比較してＭＡＯＢ阻害活性が弱いことから、レボドパと併用して反復投与した際にジスキネジアを発症しにくい安全な薬剤である。本明細書において、「ＭＡＯＢ阻害活性が弱い」とは、本明細書の試験例６に記載の条件でＭＡＯＢ阻害活性を測定した際に、ＩＣ_５０の値が70μmol/L以上の値であることを意味し、好ましくは、100μmol/L以上の値であることを意味する。

【0229】

本発明の新規ベンゾイソキサゾール誘導体の好ましい態様においては、炭酸脱水酵素阻害薬であるトピラマートやアセタゾラミドと比較してＣＡ－ＩＩ阻害活性が弱いことから、尿路結石等のリスクが低い安全な薬剤である。本明細書において、「ＣＡ－ＩＩ阻害活性が弱い」とは、本明細書の試験例９に記載の条件でＣＡ－ＩＩ阻害活性を測定した際に、ＩＣ_５０の値が1 μmol/L以上の値であることを意味し、好ましくは、3 μmol/L以上の値であることを意味し、より好ましくは、10 μmol/L以上の値であることを意味する。

【0230】

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１～１０００ｍｇ、さらに好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～３００ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ～１００ｍｇを投与することができる。

【0231】

本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。

【0232】

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。さらに、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。

【0233】

本発明の化合物は、パーキンソン病治療薬、本態性振戦治療薬、または神経因性疼痛治療薬に分類される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。なお、ここで併用とは、本発明の化合物とは別に調製された製剤として投与される形態であり、投与対象に対し、本発明の化合物を含有する製剤と同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
パーキンソン病治療薬に分類される薬剤としては、例えば、レボドパ、カルビドパ、エンタカポン、ＭＡＯＢ阻害剤（例えば、セレギリン、ラサギリン、サフィナミド等）、ドパミン受容体アゴニスト（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、タリペキソール、カベルゴリン、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルヒネ等）、アマンタジン、ドロキシドパ、イストラデフィリン、抗コリン薬（例えば、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等）等が挙げられる。
本態性振戦治療薬に分類される薬剤としては、例えば、アロチノロール、プリミドン、プロプラノロール等が挙げられる。
神経因性疼痛治療薬に分類される薬剤としては、例えば、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン等）、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、デシプラミン等）、セロトニン再取り込み薬（例えば、パロキセチン塩酸塩、エスシタロプラム、フルボキサミンマレイン酸塩、セルトラリン塩酸塩等）、ミルタザピン、ワクシニアウィルス接種家兎炎症皮膚抽出液、トラマドール、ブプレノルフィン、ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、トピラマート、デキストロメトルファン臭化水素塩酸、メキシレチン塩酸塩、ビタミンＢ１２等が挙げられる。

【実施例0234】

以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。

【0235】

明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＭＳＯはジメチルスホキシド、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、Ｅｔ_２Ｏはジエチルエーテル、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＥは１，２－ジメトキシエタン、ＮＭＰはＮ－メチルピロリドン、ＨＭＰＡはヘキサメチルリン酸トリアミド、ＨＭＰＵはジメチルプロピレンウレアを意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｓは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。光学活性体の合成時に用いられる用語としては、ｅｅは鏡像体過剰率（Enantiomeric Excess）を意味する。

【0236】

参考例および実施例記載の各種データは以下の機器で取得した。

【0237】

ＮＭＲスペクトル：[¹H-NMR]400 MHz：JEOL JNM-ALシリーズAL400
ＬＣ－ＭＳスペクトル：Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC, Agilent 1260 InfinityHPLC - Agilent 6120 Quadrupole LC/MS
光学純度測定：Shimadzu LC-20AT HPLCシステム, Agilent 1200 HPLCシステム

【0238】

高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ^－で、保持時間をＲｔ（分）で示す。

【0239】

測定条件（ｉ）
カラム：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1×30 mm column
溶媒：Ａ液：0.05% HCOOH/H₂O、Ｂ液：CH₃CN
グラジエント条件：0.0～1.3分；A/B = 90/10～5/95（linear gradient）1.3～1.5分；A/B = 90/10
流速：0.80 mL/min
ＵＶ：220 nm, 254 nm
カラム温度：40℃
測定条件（ii）カラム：ZORBAX SB-C18 2.1×50 mm 1.8 μm
溶媒：Ａ液：0.1% HCOOH/H₂O、Ｂ液：CH₃CN
グラジエント条件：B% 5% (ini)→90% (5-6分)→5% (6-10分)
流速：0.60 mL/min
ＵＶ：210 nm, 254 nm, 280 nm
カラム温度：40℃

【0240】

参考例１：
２－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）酢酸（IUPAC名：（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）酢酸）

【化44】

４－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－２－オン（１．００ｇ）、エチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム二水和物（０．１８ｇ）を硫酸ヒドロキシルアミン（２．０３ｇ）、水（５．６ｍＬ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍＬ）の混合液に加え、８５℃加温下で４時間撹拌した。溶液を硫酸で酸性に調整後、ジクロロエタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物（８６２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ：４．０９（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ）

【0241】

参考例２－４：
対応する原料化合物を用い、参考例１に記載の方法と同様に反応・処理して表１に示す化合物を得た。

【表1】

【0242】

参考例５：
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イルメタンスルホン酸（IUPAC名：（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）メタンスルホン酸）

【化45】

参考例１で得られた化合物（１７．０ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）／酢酸エチル（２５ｍＬ）混合溶媒懸濁液に、クロロ硫酸（９．６ｍＬ）の１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液を室温で滴下後、８０度加温下で２時間撹拌した。析出固体をろ取し、トルエンで洗浄後乾燥し、表題化合物（２０．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）２１２（ＭＨ－），Ｒｔ＝０．２８ｍｉｎ．

【0243】

参考例６－８：
対応する原料化合物を用い、参考例５に記載の方法と同様に反応・処理して表２に示す化合物を得た。

【表2】

【0244】

参考例９：
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）メタンスルホンアミド（IUPAC名：１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］メタンスルホンアミド）

【化46】

参考例５で得られた化合物（５．３０ｇ）のトルエン（８０ｍＬ）懸濁液に、オキシ塩化リン（２２．９ｇ）を加え２時間加熱還流後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１３．９ｍｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．３０ｇ）、ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミン（７．８９ｍＬ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）へ滴下後、室温で１２時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；１：２）で精製することにより、表題化合物（５．０５ｇ）を固体として得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ：３．７７（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．３９－６．４１（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５２－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ）

【0245】

参考例１０－１２：
対応する原料化合物を用い、参考例９に記載の方法と同様に反応・処理して表３に示す化合物を得た。

【表3】

【0246】

参考例１３：
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）エタン－１－スルホンアミド（IUPAC名：１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］エタン－１－スルホンアミド）

【化47】

参考例９で得られた化合物（４．６９ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウム（１．５５ｍоｌ／Ｌヘキサン溶液、７．１ｍｌ）を窒素雰囲気下－７８℃で加え、そのままの温度で１時間撹拌した。－７８℃冷却下でヨードメタン（０．６３ｍＬ）を加えた後に、ゆっくりと室温に戻しながら１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；２：１）で精製し、表題化合物（４．２６ｇ）を油状物として得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ：１．８１（ｄ，３Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），４．２０（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｑ，１Ｈ），６．３６－６．４０（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．２６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）

【0247】

参考例１４～２１：
対応する原料化合物を用い、参考例１３に記載の方法と同様に反応・処理して表４に示す化合物を得た。

【表4】

【0248】

参考例２２：
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－１－フルオロメタンスルホンアミド（IUPAC名：１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－フルオロメタンスルホンアミド）

【化48】

参考例９で得られた化合物（２．００ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に窒素気流下－７８℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ｍоｌ／ｌＴＨＦ溶液、４．２９ｍＬ）を加えた後に、０℃冷却下で２０分撹拌した。再度－７８℃へ冷却し、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（１．２９ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。ゆっくりと室温へ昇温し１２時間撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；１：１）で精製し、表題化合物（１．９８ｇ）を油状物として得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ：３．８０（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），６．４５－６．４７（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．３２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．６１（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ）

【0249】

参考例２３－２４：
対応する原料化合物を用い、参考例２２に記載の方法と同様に反応・処理して表５に示す化合物を得た。

【表5】

【0250】

参考例２５：
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－３－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミド（IUPAC名：１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミド）

【化49】

参考例２１で得られた化合物（４．６４ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に窒素気流下０℃でリチウムアルミニウムヒドリド（１ｍоｌ／ｌＴＨＦ溶液、７．９４ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え還元剤を失活させたのちに、析出した固体をセライト濾過により除去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；１：１９）で精製することにより、表題化合物（３．１３ｇ）をアモルファスとして得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ：２．４４－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），４．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．３６－６．３９（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４９－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）

【0251】

参考例２６：
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）－３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミド（IUPAC名：１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］プロパン－１－スルホンアミド）

【化50】

参考例２５で得られた化合物（３．１３ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に窒素気流下で１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロペニルアミン（１．１２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；１：１）で精製することにより、表題化合物（３．１２ｇ）を油状物として得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ：２．７２－２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），４．２１（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．３８－６．４２（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５０－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）

【0252】

参考例２７：
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）シクロプロパン－１－スルホンアミド（IUPAC名：１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］シクロプロパン－１－スルホンアミド）

【化51】

参考例２６で得られた化合物（３．１２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウム（２．６５ｍоｌ／Ｌヘキサン溶液、２．５ｍＬ）を窒素雰囲気下－７８℃で加えた後に、１時間かけ室温へ昇温した。室温で終夜撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；１：１）で精製し、表題化合物（２．８６ｇ）をアモルファスとして得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ：１．４０（ｄｄ，２Ｈ），１．８１（ｄｄ，２Ｈ），３．６０（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），６．１８（ｄ，２Ｈ），６．２４（ｄｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．３０－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．５４（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）

【0253】

実施例１：
１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（IUPAC名：１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド）

【化52】

参考例１３で得られた化合物（４．２６ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え室温で３時間撹拌後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え撹拌後、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；１：１）で精製し、表題化合物（１．１６ｇ）を固体として得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ：１．８１（ｄ，３Ｈ），４．９２（ｑ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．３８－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）２２５（ＭＨ－），Ｒｔ＝０．５０ｍｉｎ．

【0254】

実施例２－１２：
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表６に示す化合物を得た。

【表6-1】

【表6-2】

【0255】

実施例１３及び１４：
（Ｒ）－１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（IUPAC名：（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド）及び（Ｓ）－１－（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（IUPAC名：（１Ｓ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド）

【化53】

実施例１の化合物をダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ^TM ＡＹ－Ｈ（移動相：１００％アセトニトリル）で分取し、前ピーク（エナンチオマーＡ、絶対配置未決定）及び後ピーク（エナンチオマーＢ、絶対配置未決定）を得た。
実施例１３（エナンチオマーＡ）：保持時間 3.46分、Chiral HPLC（Chiralpak^TM AY-H、0.46 cm I.D.×25 cm L、移動相：100 %アセトニトリル、流量：1.0 mL/min、温度：40℃、波長：238 nm)
実施例１４（エナンチオマーＢ）：保持時間 4.15分、Chiral HPLC（Chiralpak^TM AY-H、0.46 cm I.D.×25 cm L、移動相：100 %アセトニトリル、流量：1.0 mL/min、温度：40℃、波長：238 nm)

【0256】

実施例１３および実施例１４の化合物の比旋光度を以下の条件で測定した。
測定機器：JASCO P-1020 Polarimeter
温度：21.6℃
溶液濃度：10 mg/mL
測定溶媒：MeOH
波長：589 nm
セル長：50 mm
実施例１３（エナンチオマーＡ）：比旋光度 -30.1886
実施例１４（エナンチオマーＢ）：比旋光度 +31.4743

【0257】

実施例１５：
実施例１３の単結晶Ｘ線結晶構造解析
結晶の構造を決定するために実施例１３の単結晶に対し、回折計（ピンポイント構造計測装置）を用いて、－１７３℃において単結晶Ｘ線回折測定を実施した。

【0258】

単結晶の取得
実施例１３（０．０１～０．０３ｇ）をガラススクリュー管に添加し、テトラヒドロフラン（約０．０２ｍＬ）を添加し、スクリュー管にキャップをし、懸濁液を約５０℃で約１０日間振とうし、実施例１３の単結晶を取得した。

【0259】

単結晶Ｘ線結晶構造解析
実施例１３の単結晶を回折計に取り付け、－１７３℃の不活性ガス気流中で、所定の波長のＸ線を用いて、回折画像を測定した。次に、回折画像から算出された面指数と回折強度の組から、直接法による構造決定と最小二乗法による構造精密化［ＡｃｔａＣｒｙｓｔ．Ａ６４，１１２（２００８）］を行い、分子構造、および結晶構造を得た。Ｘ線結晶構造解析の結果から、実施例１３の化合物（比旋光度が-30.1886であるエナンチオマーＡ）のベンゾイソキサゾールのα位における絶対立体配置はＲであった。解析した結果は表７、図１－１および図１－２に示される。

【表7】

【0260】

実施例１６：
（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドの製造（実施例１３の別法）

【化54】

標題の化合物を以下に記載する工程により製造した：
（ｉ）プロパン－２－イル（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）メタンスルホネート

【化55】

（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）メタンスルホン酸(13.00 g) のアセトニトリル(130 ml) 溶液に酸化銀（16.96 g）と２－ヨウ化プロピル（7.32 ml）を加え室温で１時間撹拌した。不溶物をセライトろ過で除きろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル；１９：１→１：１)で精製し黄色固体の表題化合物を13.00 g得た。収率84 %。
¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ 1.34 (d, J=6.4 Hz, 6H), 4.75 (s, 2H), 4.85 (dt, J=12.8, 6.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H),

【0261】

（ｉｉ）プロパン－２－イル１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホネート

【化56】

実施例１６工程（ｉ）で得られた化合物(13.00 g, 50.9 mmol)のＴＨＦ（255 ml）溶液に水素化ナトリウム（2.222 g, 50.9 mmol）を0℃で加え、同温度で10分撹拌した。そこへヨウ化メチル（3.80 ml, 61.1 mmol）を加え 0℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；１９：１→３：１）で精製し黄色オイル状の標題化合物を10.60 g得た。収率77％。
¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.95 (d, J=7.2 Hz, 3H), 4.72 (sep, 6.2 Hz, 2H), 4.82 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H),
MS(m/z): 270.2 [M+1]+ , Rt=0.99 min.

【0262】

（ｉｉｉ）ナトリウム１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホネート

【化57】

実施例１６工程（ｉｉ）で得られた化合物（7.80 g, 29.0 mmol）のアセトン（250 ml）溶液にヨウ化ナトリウム（4.34 g, 29.0 mmol）を加え、4時間加熱還流した。白色析出物をろ取しアセトンでかけ洗いして白色固体の表題化合物（6.60 g, 91 % yield）を得た。
¹H NMR (400 Hz, DMSO-d₆) δ 1.65 (d, J=7.2 Hz, 3H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.57 (dt, J=8.8, 1.2 Hz, 1H), 765 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H)
MS(m/z): 228.1 [M-21]+, Rt=0.48 min.

【0263】

（ｉｉｉ－ａ）ナトリウム１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホナート（実施例１６工程（ｉｉｉ）の別法）

【化58】

３－（１－ブロモエチル）－１，２－ベンゾオキサゾール（226 mg）、亜硫酸ナトリウム（189 mg）およびヨウ化カリウム（17 mg）をＴＨＦ（0.5 mL）、水（1 mL）に懸濁し50℃で80時間撹拌した。冷却後、反応液に酢酸エチル（1 mL）を加えて混合し、分液した。水層を濃縮乾固し、掲題化合物の混合物416 mgを得た。収率96 %。
¹H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ 1.65 (d, J=7.2 Hz, 3H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.57 (dt, J=8.8, 1.2 Hz, 1H), 765 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H)

【0264】

（ｉｖ）１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホニルクロリド

【化59】

実施例１６工程（ｉｉｉ）で得られた化合物（600 mg, 2.408 mmol）のＴＨＦ（10 ml）懸濁液に塩化チオニル（0.210 ml, 2.89 mmol）とＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（9.32μl, 0.120 mmol）を加え、４時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチルで希釈し冷水で3回洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し、褐色オイル状の表題化合物（606.00 mg、収率102 %）を得た。
MS(m/z): 246.1 [M+1]+, Rt=1.00 min.

【0265】

（ｖ）（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］エタン－１－スルホンアミド

【化60】

（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－１－アミノ－２－インダノール（359 mg, 2.406 mmol）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.880 ml）のアセトニトリル（10 ml）溶液に実施例１６工程（ｉｖ）で得られた化合物（591 mg, 2.406 mmol）のアセトニトリル（10 ml）溶液を加え、室温で１５時間撹拌した。10％クエン酸水溶液で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル；１９：１→１：１)で精製し、白色固体の表題化合物（174 mg、収率20.18 %)とそのジアステレオマーである（１Ｓ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］エタン－１－スルホンアミド（192.00 mg、収率22.27 %）を得た。
（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］エタン－１－スルホンアミド
¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ 2.10 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.89 (dd, J=15.2, 9.2 Hz, 1H), 3.20 (dd, J=16.0, 8.0 Hz, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.36 (d, 9.6 Hz, 1H), 4.63 (d, 3.6 Hz, 1H), 4.74 (dd, J=9.6, 7.2 Hz, 1H), 5.14 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.62 (d, J=3.6 Hz, 2H), 8.03 (dd, J=9.2, 1.2 Hz, 1H)
MS(m/z): 359.2 [M+1]+, Rt=0.92 min.
（１Ｓ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］エタン－１－スルホンアミド
¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ 2.13 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.84 (dd, J=16.0, 8.0 Hz, 1H), 3.24 (dd, J=16.0, 8.0 Hz, 1H), 3.59 (d, 3.2 Hz, 1H), 4.36-4.42 (m, 1H), 4.48 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=8.8, 6.8 Hz, 1H), 5.07 (q, 7.2 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.97-8.00 (m, 1H)
MS(m/z): 359.2 [M+1]+, Rt=0.90 min.

【0266】

（ｖｉ）（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド

【化61】

実施例１６工程（ｖ）で得られた化合物（51 mg, 0.142 mmol）のトルエン（1 ml）懸濁液に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸（0.252 ml, 2.85 mmol）加え0℃で0.5時間撹拌した。アセトニトリル1 mLを加え、酢酸エチルで希釈して分液した。有機層を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；１９：１→１：１）で精製し、白色固体の表題化合物（27.50 mg、収率85 %、>99% ee）を得た。

【0267】

実施例１７：
（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドの製造（実施例１３の別法）

【化62】

標題の化合物を以下に記載する工程により製造した：
（ｉ）１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エチルアセテート

【化63】

３－（１－ブロモエチル）－１，２－ベンゾオキサゾール（4.52 g）、酢酸ナトリウム（3.28 g）およびヨウ化カリウム（3.32 g）にDMF（20 mL）を加えて50℃で14時間撹拌した。冷却後、反応液をチオ硫酸ナトリウム五水和物（2 g）の水（40 g）溶液を加え、酢酸エチル（40 mL）で抽出した。水層を酢酸エチル（20 mL）で2回抽出し、合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム五水和物（1 g）の水（20 g）溶液で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；９８：２→７０：３０）で精製し、無色オイル状の標題化合物3.72 g（収率91 %）を得た。
¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ 1.79 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.144 (s, 3H), 6.39 (q, J=6.8 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=8.0, 6.4, 1.6 Hz,1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H).

【0268】

（ｉｉ）１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－オール

【化64】

実施例１７工程（ｉ）で得られた化合物（1.54 g）のメタノール（15 mL）溶液に氷冷下1N 水酸化ナトリウム水溶液（7.5 mL）を加えて室温で4時間撹拌した。反応液をある程度濃縮した後、酢酸エチル（25 mL）で3回抽出した後、有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；９８：２→７０：３０）で精製し、無色オイル状の標題化合物1.20 gを得た。収率98 ％。
¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ 1.77 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.32 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.39 (ddd, J=13.6, 6.8, 4.8 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J=8.0, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.89 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H)

【0269】

（ｉｉｉ）１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－オン

【化65】

実施例１７工程（ｉｉ）で得られた化合物（1.42 g）と二酸化マンガン（7.58 g）のジクロロメタン（20 g）溶液を室温で20時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮乾固して標題化合物を1.31 g（収率93 %）を得た。
¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ 2.81 (s, 3H), 7.41-7.469 (m, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 8.24 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H)

【0270】

（ｉｖ）（１Ｓ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－オール

【化66】

リン酸二水素ナトリウム・2水和物（1.25 g）、リン酸水素二ナトリウム・12水和物（2.87 g）および硫酸マグネシウム（38 mg）を脱イオン水（160 g）に室温で溶解した。Codexis社製ケトリダクターゼ(KRED P1-B05)（200 mg）およびＮＡＤＰ^＋（80 mg）を加えて室温で撹拌して溶解した。実施例１７工程（ｉｉｉ）で得られた化合物(10.00 g）のイソプロピルアルコール（31.5 g）溶液を加えて35℃で41時間撹拌した。反応液をある程度濃縮した後、クロロベンゼン（200 g）を加えてセライトろ過したろ液を分液した。有機層を水（200 g）で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。淡黄色オイル状の掲題化合物を含む混合物9.61 gを得た。混合物1gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；９８：２→９６：４）で精製し、無色オイル状の標題化合物901 mgを得た。収率85 ％, 99.3 %ee。

【0271】

（ｉｖ-ａ）（１Ｓ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－オール

【化67】

カルボニル還元酵素スクリーニングキット（ＣＯＤＥＸ（登録商標）、ＣＯＤＥＸＩＳ社）を用いて、表８に示す１－２４に示すカルボニル還元酵素と補酵素の組み合わせを用いて、実施例１７工程（ｉｉｉ）で得られた化合物の還元反応を行った。
表８に示すカルボニル還元酵素１－１９においては、以下の操作を行った。
補酵素混合物（128 mM リン酸ナトリウム、1.7 mM 硫酸マグネシウム、1.1 mM ＮＡＤＰ^＋, pH 7.0）（０．６ｇ）の脱イオン水（３３ｇ）溶液を調製し、そのうち０．９ｍＬずつをカルボニル還元酵素１－１９（１０ｍｇ）にそれぞれ添加し、溶解するまで撹拌した。実施例１７工程（ｉｉｉ）で得られた化合物（１６１ｍｇ）のイソプロピルアルコール（４ｍＬ）溶液を調整し、そのうち０．１ｍＬずつを上記反応系にそれぞれ添加し、３０℃で２０時間撹拌した。酢酸エチルを加えて混合し、遠心分離を行い、酢酸エチル層をＨＰＬＣにて分析した。
表８に示すカルボニル還元酵素２０－２４においては、以下の操作を行った。
補酵素混合物（263 mM リン酸ナトリウム、1.7 mM 硫酸マグネシウム、1.1 mM ＮＡＤＰ^＋、1.1 mM ＮＡＤ^＋、80 mM Ｄ－グルコース、4.3 U/mL グルコース脱水素酵素、pH 7.0）（０．３ｇ）の脱イオン水（６ｇ）溶液を調製し、実施例１７工程（ｉｉｉ）で得られた化合物（４８ｍｇ）のＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）溶液と混合した。混合液１ｍＬずつをカルボニル還元酵素２０－２４（１０ｍｇ）にそれぞれ添加し、３０℃で２０時間撹拌した。酢酸エチルを加えて混合し、遠心分離を行い、酢酸エチル層をＨＰＬＣにて分析した。
表８に示す通り、カルボニル還元酵素（１－２４）と補酵素（ＮＡＤＰＨまたはＮＡＤＨ）の組み合わせにおいて、実施例１７工程（ｉｉｉ）で得られた化合物が光学選択的に還元されることを確認した。

【表8】

【0272】

（ｉｖ－ｂ）（１Ｓ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－オール（実施例１７工程（ｉｖ）の別法）

【化68】

実施例１７工程（ｉ）で得られた化合物（3.50 g）にリン酸緩衝液（pH 7.0）（35 mL）とノボザイム435（0.70 g）を加え37℃で7時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を酢酸エチル（70 mL、35 mL×2）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；９８：２→７０：３０）で精製し、無色オイル状の（Ｒ）－酢酸１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エチル 1.74 g（収率50 %, 97.4% ee）とともに、無色オイル状の標題化合物1.37 g（収率49 %, 99.1 % ee）を得た。
¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ 1.77 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.32 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.39 (ddd, J=13.6, 6.8, 4.8 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J=8.0, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.89 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H)

【0273】

（ｖ）３－｛（１Ｒ）－１－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スルファニル］エチル｝－１，２－ベンゾオキサゾール

【化69】

実施例１７工程（ｉｖ）または（ｉｖ－ｂ）で得られた化合物（979 mg）とジベンゾチアゾイルジスルフィド（2.39 g）のＴＨＦ（20 mL）懸濁液に水冷下トリｎ－ブチルホスフィン（1.78 mL）を10分かけて滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（50 mL）および5%炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）を加えて分液した。水層を酢酸エチル（50 mL）で2回抽出し、有機層を合わせて5%炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；９８：２→８２：１８）で精製し、無色ガム状の標題化合物1.873 gを得た。収率100 %、98.0 %ee。
¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ 2.07 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.74 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.44 (dt, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.76 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.0Hz, 1H)

【0274】

（ｖｉ）３－［（１Ｒ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－スルホニル）エチル］－１，２－ベンゾオキサゾール

【化70】

実施例１７工程（ｖ）で得られた化合物（250 mg）のクロロベンゼン(7.5 g)溶液にビス(モノペルオキシフタル酸)マグネシウム六水和物（0.95 g）の水（5 g）溶液を加えて室温で4日間撹拌した。ビス(モノペルオキシフタル酸)マグネシウム六水和物（0.24 g）の水（1.25 g）溶液を追加し室温で8時間撹拌した後、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（0.24 g/1 g）を水冷下に滴下してクエンチした。クロロベンゼン（20 g）、水（20 g）を加えて分液した。有機層をリン酸二水素カリウム（272 mg）とリン酸水素二カリウム（87 mg）の水（10 g）溶液で洗浄し、続いて水（10 g）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。濃縮残渣をクロロベンゼン（2 g）およびヘプタン（4 g）でリスラリーした後析出結晶をろ取し、ヘプタン（1 g）でかけ洗いした。40℃で真空乾燥し、標題化合物（10.44 g）を白色結晶として得た。収率72 %、99.8 %ee。
¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ 2.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.37 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 3H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 2H) 8.24 (d, J= 8.4Hz, 1H)

【0275】

（ｖｉｉ）（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド

【化71】

塩化マグネシウム（0.69 g）のＮＭＰ（20 g）溶液に実施例１７工程（ｖｉ）で得られた化合物（5.0 g）を加えて懸濁させたものを、０℃に冷やした水素化ホウ素ナトリウム（1.10 g）のエタノール（22.5 g）懸濁液に滴下し、ＮＭＰ（2.5 g）で洗い込んだ後、０℃で２時間反応させた。０℃に冷やした酢酸ナトリウム（11.91 g）とヒドロキシアミン－Ｏ－スルホン酸（16.42 g）の水（62.5 g）溶液に、上記の反応液を滴下し、水（5 g）で洗い込んだ後、０℃で３．５時間反応させた。反応液に６Ｍ塩酸（25 g）および酢酸エチル（90 g）を加えて分液した。水層を酢酸エチル（45 g）で２回抽出した後、有機層を１Ｍ塩酸（90 g）で洗浄した。有機層に活性炭（0.25 g）を加えて1時間撹拌した後、ろ過し濃縮した。酢酸エチルを加えて全量を22.5 gに調製し、２０℃でヘプタンを20 g滴下して結晶化させた。０℃まで冷却した後、析出結晶をろ取し、ヘプタン-酢酸エチル（5 g/2.5 g）混合液でかけ洗いした。結晶を４０℃で真空乾燥し、粗結晶2.40 gを帯黄白色結晶として得た。
粗結晶（2.0 g）に酢酸イソプロピル（19.6 g）を加え５０℃で１時間撹拌した後１０℃に冷却し３時間撹拌した。不溶物をろ去した後酢酸イソプロピル0.5 gで洗浄した。ろ液を濃縮した後、酢酸イソプロイルを加えて全量を4.4 gに調製し、５０℃で４時間懸濁撹拌した。０℃まで冷却した後、析出結晶をろ取し、酢酸イソプロピル(1.5 g)でかけ洗いした。結晶を４０℃で真空乾燥し、標題化合物10.44 gを白色結晶として得た。収率37.6 %、98.5 %ee。

【0276】

実施例１８：
（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドの製造（実施例１３の別法）

【化72】

標題の化合物を以下に記載する工程により製造した：
（ｉ）３－｛（１Ｒ）－１－［（ピリミジン－２－イル）スルファニル］エチル｝－１，２－ベンゾオキサゾール

【化73】

トリフェニルホスフィン(531 mg)のトルエン(1.5 mL)溶液に０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(90 %, 420μL)を滴下して０℃で１５分撹拌した。実施例１７工程（ｉｖ）または（ｉｖ－ａ）で得られた化合物(245mg)のトルエン(2 mL)溶液を滴下して０℃で３０分撹拌した。反応液にピリミジン－２－チオール(227 mg)を加えて０℃で５時間撹拌した。析出物をろ去し、ろ液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；８０：２０→７０：３０）で精製して表題化合物を290 mg得た。収率75％、100 %ee。
¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ 1.98 (d, J=7.2 Hz, 3H), 5.64 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J=5.0, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.87 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 5.2Hz, 2H)

【0277】

（ｉｉ）３－［（１Ｒ）－１－（ピリミジン－２－スルホニル）エチル］－１，２－ベンゾオキサゾール

【化74】

実施例１８工程（ｉ）で得られた化合物(257 mg)のジクロロメタン(5 mL)溶液に氷冷下ｍ－クロロ過安息香酸(542 mg)を加えて室温で5時間撹拌した。酢酸エチル(5 mL)、チオ硫酸ナトリウム5水和物(250 mg)と炭酸水素ナトリウム(250 mg)の水(5 mL)溶液を加えて分液した。水層を酢酸エチル(2 mL)で２回抽出し、有機層を合わせてチオ硫酸ナトリウム5水和物(250 mg)と炭酸水素ナトリウム(250 mg)の水(5 mL)溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；８０：２０→２０：８０）で精製して表題化合物を238 mg得た。収率82％、99.3 %ee。
¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ 2.08 (d, J=7.2 Hz, 3H), 5.57 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J=8.4, 6.4, 2.0 Hz 1H), 7.53-7.60 (m, 3H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J=4.8Hz, 2H)

【0278】

（ｉｉｉ）（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド

【化75】

実施例１８工程（ｉｉ）で得られた化合物(28.9 mg)と塩化マグネシウム(28.6 mg)のＤＭＦ(300μL)溶液に１０℃で水素化ホウ素ナトリウム(22.7 mg)のエタノール(300μL)を滴下して２０℃で１時間撹拌した後１０℃に冷却した。酢酸ナトリウム(82 mg)を加えた後、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸(113 mg)の水(600μL)溶液を滴下し、２０℃で1時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸(1.5 mL)に加え、酢酸エチル(3 mL)で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸(1.5 mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル88/12-0-100)で精製して標題化合物17 mgを白色結晶として得た。収率75 %、25.2 %ee。

【0279】

実施例１９：
（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドの製造（実施例１３の別法）

【化76】

標題の化合物を以下に記載する工程により製造した：
（ｉ）３－［（１Ｒ）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エチル］スルファニル｝エチル］－１，２－ベンゾオキサゾール

【化77】

（ｉ－１）実施例１７工程（ｉｖ）または（ｉｖ－ａ）で得られた化合物(979 mg)とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド(1550 mg)のＴＨＦ(10 mL)溶液にチオ酢酸(0.67 mL)を加え撹拌した。水冷下、トリｎ－ブチルホスフィン(2.27 mL)を滴下し、室温で６時間撹拌した。水(25mL)で希釈した後、酢酸エチル(25mL)で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；９４：６→７０：３０）で精製してチオ酢酸（Ｒ）－Ｓ－（１，２－ベンゾキサゾール－３－イル）エチル）を285 mg得た。収率21 ％、99.6 %ee。
¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ 1.87 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.39 (s, 1H), 4.58 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=8.0, 6.0, 1.6 Hz 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.88 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H)
（ｉ－２）実施例１９工程（ｉ－１）で得られた化合物(221 mg)のメタノール(2 mL)溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を滴下し室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、水(1 mL)を加え、１Ｎ塩酸(1 mL)を滴下しpH＜3にし、酢酸エチル(4.5 mL)で３回抽出した。有機層を水(2 mL)で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；９４：６→７０：３０）で精製して、（Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタンチオールを140 mg得た。収率78％。
¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ 1.92 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.22 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.24 (q, J=3.2 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=8.0, 5.6, 1.6 Hz 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H)
（ｉ－３）実施例１９工程（ｉ－２）で得られた化合物(139 mg)、トリメチルシリル(ビニル)シラン(93mg)および２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）(2.6 mg)を混合し、７０℃で６時間撹拌した。トリメチルシリル(ビニル)シラン(93 mg)およびＡＩＢＮ(2.6 mg)を追加し、７０℃で２時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；９８：２→８２：１８）で精製して表題化合物を117 mg得た。収率54％。
¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ -0.06 (s, 9H), 0.69-0.77 (m, 1H), 0.83-0.91 (m, 1H), 1.80 (d, J=7.6 Hz, 3H), 2.37-2.48 (m, 2H), 4.45 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=8.0, 6.0, 2.0 Hz 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.94 (dt, J=8.0, 1.2 Hz, 1H)

【0280】

（ｉｉ）３－｛（１Ｒ）－１－［２－（トリメチルシリル）エタンスルホニル］エチル｝－１，２－ベンゾオキサゾール

【化78】

実施例１９工程（ｉ）で得られた化合物(112 mg)のｎ－ブタノール－水(1 mL/1 mL))溶液に氷冷下、ビス(モノペルオキシフタル酸)マグネシウム六水和物(476 mg)を加え室温で５時間撹拌した。１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液(2 mL)を加えてクエンチし酢酸エチル（2 ｍL)で３回抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；９８：２→７０：３０）で精製して表題化合物を126 mg得た。収率100 ％、93.1 %ee。
¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ -0.01 (s, 9H), 0.92-1.11 (m, 2H), 2.01 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.78-2.90 (m, 2H), 4.86 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J=8.0, 6.0, 2.0 Hz 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H)

【0281】

（ｉｉｉ）（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミド

【化79】

実施例１９工程（ｉｉ）で得られた化合物(31.1 mg)のＴＨＦ(300μL)溶液に１０℃で1 mol/Lのフッ化テトラブチルアンモニウム(300μL)を加えて２０℃で５時間撹拌した後、１０℃に冷却した。酢酸ナトリウム(41 mg)を加えた後、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸(57 mg)の水(600μL)溶液を滴下し、２０℃で２時間撹拌した。反応液に水(3 mL)を加え、酢酸エチル(3 mL)で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル；８８／１２→０：１００) で精製して標題化合物13 mgを白色結晶として得た。収率58 %、0 %ee。

【0282】

実施例２０：
実施例１３の形態Ｉの調製
実施例１の化合物をダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＹ－Ｈ（移動相：１００％アセトニトリル）で分取し、得た実施例１３のアセトニトリル溶液を濃縮することで実施例１３の化合物の形態Ｉを単離し、以下に論じる通り特徴付けた。

【0283】

実施例２１：
実施例１３の形態ＩＩの調製
実施例１３（０．０１～０．０３ｇ）をガラススクリュー管に添加し、アセトン／ヘプタン混液（１：１）（約０．０２ｍＬ）を添加し、スクリュー管にキャップをし、溶液を約８０℃で約１時間加熱した。スクリュー管のキャップを外し、室温で１日静置して実施例１３の化合物の形態ＩＩを単離し、以下に論じる通り特徴付けた。

【0284】

実施例２２：
実施例１３形態ＩＩＩの調製
実施例１３（０．０１～０．０３ｇ）をガラススクリュー管に添加し、酢酸エチル（約０．０２ｍＬ）を添加し、スクリュー管にキャップをし、懸濁液を約５０℃で約１０日間振とうした。実施例１３の化合物の形態ＩＩＩを単離し、以下に論じる通り特徴付けた。

【0285】

結晶形態の特徴付け
本発明の結晶形態を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および動的蒸気吸着（ＤＶＳ）を含む様々な分析技術によって、下記の手順を使用して特徴付けた。

【0286】

実施例２３：
実施例２０～２２で得られた化合物のＸ線粉末解析（ＸＲＰＤ）
実施例１３の形態Ｉ～形態ＩＩＩのＸＲＰＤ分析を、以下の測定条件により実施した。
Ｘ線粉末回折（測定条件Ａ）：ＸＲＰＤ分析を、回折計（ＢｒｕｋｅｒＡＸＳＤ８ＡＤＶＡＮＣＥ、Ｂｒｕｋｅｒ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａ）で、銅放射（ＣｕＫα１、λ＝１．５４０６Å、Ｋα２、λ＝１．５４４４Å）を使用して実施した。試料を、ゼロバックグラウンドプレートを備えた鋼ホルダーの中心に粉末化試料を載せて、分析のための調製をした。発電機を、電圧４０ｋＶおよびアンペア数４０ｍＡで操作した。使用したスリットは、Ｓｏｌｌｅｒｓｌｉｔ２．５００ｒａｄ、散乱線除去１．０°、および発散であった。試料回転速度は、０．２５回転／秒であった。走査は、２～４０°の２θで１０分間、ステップサイズ０．０１５°の２θで実施した。データ分析を、ＤＩＦＦＲＡＣ．ＥＶＡ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａ）によって実施した。

【0287】

Ｘ線粉末回折（測定条件Ｂ）：ＸＲＰＤ分析を、回折計（ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌＸＰＥＲＴ－ＰＲＯ、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌＢ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で、銅放射（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を使用して実施した。試料を、ゼロバックグラウンドプレートを備えた鋼ホルダーの中心に粉末化試料を載せて、分析のための調製をした。発電機を、電圧４０ｋＶおよびアンペア数４０ｍＡで操作した。使用したスリットは、Ｓｏｌｌｅｒｓｌｉｔ２．５００ｒａｄ、散乱線除去１．０°、および発散であった。試料回転速度は、０．２５回転／秒であった。走査は、４～４０°の２θで１０分間、ステップサイズ０．０１５°の２θで実施した。データ分析を、ＨｉｇｉＳｃｏｒｅＰｌｕｓｖｅｒ. ４．９（ＭａｌｖｅｒｎＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＢ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）によって実施した。

【0288】

実施例１３の形態ＩのＸＲＰＤ分析を、測定条件Ａにより実施した。実施例１３の形態ＩのＸＲＰＤパターンは、表９および図２に示される。

【表9】

【0289】

実施例１３の形態ＩＩのＸＲＰＤ分析を、測定条件Ｂにより実施した。実施例１３の形態ＩＩのＸＲＰＤパターンは、表１０および図３に示される。

【表10】

【0290】

実施例１３の形態ＩＩＩのＸＲＰＤ分析を、測定条件Aにより実施した。実施例１３の形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、表１１および図４に示される。

【表11】

【0291】

実施例２４：
実施例２０～２２で得られた化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
実施例１３の形態Ｉ～形態ＩＩＩの示差走査熱量測定を、以下の手法により実施した。
示差走査熱量測定：熱的特性を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）機器（ＤＳＣＱ１０００、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＮｅｗＣａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を使用して評価した。固体試料およそ１～１０ｍｇを、各実験に対して、ピンホールで通気した標準アルミニウム鍋に入れ、５～１０℃／分の速度で、５０ｍＬ／分の窒素パージ下で加熱した。データ分析を、ＵｎｉｖｅｒｓａｌＡｎａｌｙｓｉｓ２０００Ｖｅｒｓｉｏｎ４．１Ｄ（ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＮｅｗＣａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を使用して実施した。

【0292】

実施例１３の形態ＩのＤＳＣは、図５に示される。形態Ｉは、融点が１００℃以上であり、結晶の安定性が高い。

【0293】

実施例１３の形態ＩＩのＤＳＣは、図６に示される。形態ＩＩは、融点が１００℃以上であり、結晶の安定性が高い。

【0294】

実施例１３の形態ＩＩＩのＤＳＣは、図７に示される。形態ＩＩＩは、融点が１００℃以上であり、結晶の安定性が高い。

【0295】

実施例２５：
実施例２０～２２で得られた化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）
実施例１３の形態Ｉ～形態ＩＩＩの熱重量分析を、以下の手法により実施した。
熱重量分析：熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＧＡ機器（ＴＧＡＱ５００、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＮｅｗＣａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）で実施した。固体試料およそ１～１０ｍｇを、各実験に対して、開放アルミニウム鍋に入れ、５～１０℃／分の速度で、６０ｍＬ／分の窒素パージ下で加熱した。データ分析を、ＵｎｉｖｅｒｓａｌＡｎａｌｙｓｉｓ２０００Ｖｅｒｓｉｏｎ４．１Ｄ（ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＮｅｗＣａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を使用して実施した。

【0296】

実施例１３の形態ＩのＴＧＡは、図８に示される。形態Ｉは、融解温度まで減量がなく、製剤化に適している。

【0297】

実施例１３の形態ＩＩのＴＧＡは、図９に示される。形態ＩＩは、融解温度まで減量がなく、製剤化に適している。

【0298】

実施例１３の形態ＩＩＩのＴＧＡは、図１０に示される。形態ＩＩＩは、融解温度まで減量がなく、製剤化に適している。

【0299】

実施例２６：
実施例２０～２２で得られた化合物の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）
実施例１３の形態Ｉ～形態ＩＩＩの動的蒸気吸着測定を、以下の手法により実施した。
動的蒸気吸着：吸湿性を、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）機器（ＩＧＡｓｏｒｐ、ＨｉｄｅｎＩｓｏｃｈｅｍａ、Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）を使用して室温で評価した。水吸着および脱着を、相対湿度（ＲＨ）の関数として、０～９０％の範囲にわたって２５℃で研究した。チャンバ内の相対湿度を、１０％ＲＨずつ増大し、固体および雰囲気が平衡に達するまで保持した。平衡試験を、５時間または１０時間後に合格または失効するまで継続した。この時点で、ＲＨは１０％上昇し、プロセスを、９０％ＲＨに達し平衡化するまで反復した。この期間中、水分収着をモニタリングした。脱着のために、相対湿度を同様の様式で低減して、完全な収着／脱着サイクルを測定した。サイクルは、必要に応じて反復した。すべての実験を、ｄｍ／ｄｔモード（経時的に質量変動）で操作して、平衡化エンドポイントを決定した。固体およそ５～１０ｍｇを使用した。データ分析を、Ｈｉｓｏｒｐｖ４．０２（ＨｉｄｅｎＩｓｏｃｈｅｍａ、Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）を使用して実施した。

【0300】

実施例１３の形態ＩのＤＶＳは、図１１に示される。形態Ｉは、０－９０％ＲＨにおいて重量変化が１％以内であり、製剤化に適している。

【0301】

実施例１３の形態ＩＩのＤＶＳは、図１２に示される。形態ＩＩは、０－９０％ＲＨにおいて重量変化が１％以内であり、製剤化に適している。

【0302】

実施例１３の形態ＩＩＩのＤＶＳは、図１３に示される。形態ＩＩＩは、０－９０％ＲＨにおいて重量変化が１％以内であり、製剤化に適している。

【0303】

実施例２７：実施例１３の形態ＩＩＩの製造実施例（別法）
実施例１３の形態Ｉ、形態ＩＩ及び形態ＩＩＩ（０．０８～０．１２ｇ）をそれぞれガラススクリュー管に添加し、エタノール、２－プロパノール、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン及びテトラヒドロフラン／ヘプタン混液（１：１）（約０．０２ｍＬ）を添加し、スクリュー管にキャップをし、懸濁液を４５～５５℃で約９～１１日間振とうした。その結果、すべてのガラススクリュー管で実施例１３の化合物の形態ＩＩＩを単離した。

【0304】

以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

【0305】

試験例１．Ｔ型カルシウムチャネル阻害活性
本発明化合物のＴ型カルシウムチャネルに対する阻害活性を、ヒトＣａｖ３．１、ヒトＣａｖ３．２およびヒトＣａｖ３．３をそれぞれ発現させたＨＥＫ２９３細胞（ＨＥＫ２９３細胞入手元：ATCC, Manassas, VA, USA、発現細胞構築元：ChanTest Corporation., Cleveland, OH, USA）を用いて全細胞パッチクランプ手法にて計測した。ＨＥＫ２９３細胞の培養溶液には、ダルベッコ改変イーグル培地／ハムＦ－１２混合培地にウシ胎児血清を１０％、ペニシリンＧナトリウムを100 U/mL、ストレプトマイシン硫酸塩を100 μg/mL、Ｇ４１８を500 μg/mL加えたものを用いた。全細胞電流の評価には、IonWorks BarracudaシステムおよびPopulation Patch Clamp（いずれもMolecular Device Corporation, Union City, CA, USA）を用いた。記録時の細胞外記録溶液にはハンクス緩衝塩溶液を用いた。内部記録溶液には、50 mmol/L ＣｓＣｌ、90 mmol/L ＣｓＦ、5 mmol/L ＭｇＣｌ_２、1 mmol/L グリコールエーテルジアミン四酢酸（ＥＧＴＡ）および10 mmol/L ４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ（pH 7.2）を用いた。-90 mVの保持電圧を維持した後、-65 mVの保持電圧に変え、６０秒後に-20 mVのパルスを200ミリ秒加えて細胞膜上のチャネルを活性化しカルシウム電流を惹起させた。カルシウム電流をIonWorks Barracudaシステムの増幅器を介して記録し、同システムのプログラム（Version 2.0.2）にて解析した。カルシウム電流の記録は、化合物の添加前と後の２回実施した。化合物添加後の測定の際には、化合物を含む記録溶液に５分間以上暴露したのちに電流を記録した。解析に際しては、化合物添加前の電流計測値に対する化合物添加後の電流計測値の比を１から引き、百分率に換算した。さらに陽性対照化合物および溶媒処置時について得られた同様の値をそれぞれ阻害率１００％、０％とみなして正規化した値を各化合物の阻害率とした。陽性対照化合物にはＴ型カルシウムチャネル阻害剤として知られるＴＴＡ－Ａ２を用いた。ＩＣ_５０値はヒルの式（Hill equation）に当てはめて算出した。

【0306】

本発明化合物のＴ型カルシウムチャネルに対する評価濃度（600 μmol/L）における阻害率（％）（括弧内は用量反応性試験により算出したＩＣ_５０値（μmol/L））を表１２に示す。

【表12】

【0307】

試験例２．レセルピン誘発パーキンソン病モデルマウスにおけるレボドパ誘発運動亢進に対する増強効果
レセルピン処置によりドパミンが枯渇したマウスはパーキンソン病の寡動症状を反映したモデル動物であり、レボドパ（Ｌ－ＤＯＰＡ）によりその症状は緩和される。本発明化合物のレボドパの効果に対する増強効果について検証した。

【0308】

本試験においては、雄性Crl:CD1 (ICR)マウス（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。運動量測定開始の２０～２４時間前にレセルピン（3 mg/kg）を腹腔内投与した。本発明化合物（実施例１、２、３、４および５、それぞれ12.5 mg/kgまたは25 mg/kg）を運動量測定の１時間前に経口投与し、運動量測定開始直前にフリー体濃度換算でレボドパの１／４量のベンセラジドを含むレボドパ（200 mg/kg）を腹腔内投与した。運動量は９０分間測定し、トータルの運動量を比較した。図１４にその結果を示すが、実施例１、２、３、４及び５の化合物は有意にレボドパによる寡動マウスの運動量増加作用を示した。一方、パーキンソン病治療薬として臨床使用されているＭＡＯＢ阻害剤であるラサギリン（3 mg/kgまたは10 mg/kg）は運動量増加傾向を示したが統計学的に有意な差は認められなかった。

【0309】

この結果は、本発明化合物がパーキンソン病治療に用いられるレボドパの効果を増強する可能性を示すものである。ヒトにおいても同様に、従来公知のプロトコールを用いてレボドパによるパーキンソン病治療効果の増強作用が期待される。
図１４において、（Ａ）Ｎ＝７または８、（Ｂ）Ｎ＝８、（Ｃ）Ｎ＝７、（Ｄ）Ｎ＝１３または１４、（Ｅ）Ｎ＝６、７または８、（Ｆ）Ｎ＝７または８である。また、＃はＬ－ＤＯＰＡ単独投与群との統計学的比較（Dunnett's test）においてp<0.05であることを表す。

【0310】

試験例３．６－ヒドロキシドパミン（６－ＯＨＤＡ）による片側黒質線条体ドパミン神経破壊モデルにおけるレボドパ誘発回転行動の持続時間延長効果
６－ＯＨＤＡはドパミン神経を特異的に破壊する神経毒である。６－ＯＨＤＡを片側内側前脳束（ＭＦＢ）へ注入することにより片側の黒質から線条体へ投射するドパミン神経を破壊したモデル動物は、レボドパやドパミン受容体アゴニストなど脳内ドパミン神経系を賦活化するパーキンソン病治療薬によって回転行動を示すことが知られており、この回転行動を指標にパーキンソン病治療薬の有用性が評価できる。レボドパによる回転行動時間を延長することは、パーキンソン病におけるＯＮ時間の延長につながる。本発明化合物のＯＮ時間延長効果を評価するため、本モデルを用いてレボドパ誘発回転行動時間の延長について評価した。

【0311】

本試験においては、雄性Slc:Wistarラット（日本エスエルシー株式会社）を用いた。破壊術実施時の麻酔３０分前にデシプラミン（25 mg/kg）を腹腔内投与した。麻酔下、ラットを脳固定装置に固定し、内側前脳束（bregmaを起点として、AP: -4.4 mm, ML: 1.5 mm, DV: 7.8 mm）へ６－ＯＨＤＡ（含0.02 %アスコルビン酸）9 μg/4 μLを４分間かけて投与した。手術２週間後、塩酸アポモルヒネ（0.5 mg/kg）を皮下投与し回転運動を観察し、１分間に７回転以上したラットをモデル動物として採用した。

【0312】

これらのラットに本発明化合物（実施例１、２、３、５、８、１３および１４、それぞれ10 mg/kgまたは30 mg/kg）を回転行動観察の６０分前に経口投与し、フリー体重量換算でレボドパの１／４量のベンセラジドを含むレボドパメチルエステル塩酸塩（レボドパフリー体重量に換算して5 mg/kg）を回転行動観察の２０分前に腹腔内投与した。１２０分間回転行動を観察し、観察開始から１００分から１２０分の間の回転数を後期相回転数として集計した。

【0313】

図１５にその結果を示すが、実施例１、２、１３、および１４の化合物ならびにＭＡＯＢ阻害剤であるラサギリン（0.6 mg/kg）は後期相回転数を有意に増加させた。また、実施例３、５、および８の化合物ならびにＭＡＯＢ阻害剤であるサフィナミドにおいては、統計学的有意差は認められなかったものの、後期相回転数を増加させる傾向を示した。

【0314】

この結果は、本発明の化合物がパーキンソン病治療に用いられるレボドパの効果を持続させることが出来ることを示すものである。ヒトにおいても同様に、従来公知のプロトコールを用いてレボドパによるパーキンソン病治療におけるオン時間の延長効果が期待される。
図１５において、（Ａ）Ｎ＝１２、（Ｂ）Ｎ＝１０、１１または１２、（Ｃ）Ｎ＝９または１１、（Ｄ）Ｎ＝７または１２、（Ｅ）Ｎ＝１０または１１、（Ｆ）Ｎ＝１２または１６、（Ｇ）Ｎ＝１２または１６、（Ｈ）Ｎ＝１０、１１または１２、（Ｉ）Ｎ＝１０または１１である。また、＃および＃＃はそれぞれＬ－ＤＯＰＡ単独投与群との統計学的比較（Dunnett's test）においてp<0.05およびp<0.01であることを表す。

【0315】

試験例４．タクリン誘発パーキンソン病振戦モデルにおける抗振戦作用
パーキンソン病に認められる振戦は、その原因のひとつに、脳内のドパミン量が減少するため相対的にアセチルコリン神経系が過活動となり発症すると考えられている。本モデルでは、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬によってアセチルコリン神経系を賦活化させ、脳内のドパミンとアセチルコリンのバランスを崩すことにより振戦症状を惹起させることから、パーキンソン病における振戦を模した薬剤誘発性モデルとして広く知られている。本モデルを用いて、本発明化合物のパーキンソン病における振戦抑制効果について評価した。

【0316】

本試験においては、雄性Slc:SDラット（日本エスエルシー株式会社）を用いた。本発明化合物（実施例１（10 mg/kg、30 mg/kgまたは100 mg/kg）、実施例１３（3 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kgまたは100 mg/kg））を経口投与し、１時間後にタクリン（2.5 mg/kg）を腹腔内投与した。タクリン投与の１０分後から１０分間、下顎振戦数をカウントした。結果を図１６に示す。実施例１および１３の化合物は、単位時間当たりの下顎振戦回数を有意に減少させた。

【0317】

この結果は、本発明の化合物は経口投与でパーキンソン病における振戦症状を緩和する可能性を示すものである。ヒトにおいても同様に、従来公知のプロトコールを用いてパーキンソン病振戦の治療効果が期待される。
図１６において、（Ａ）Ｎ＝９または１０、（Ｂ）Ｎ＝１０または１２である。また、＃および＃＃はそれぞれタクリン単独投与群との統計学的比較（Dunnett's test）においてp<0.05およびp<0.01であることを表す。

【0318】

試験例５．レボドパ誘発ジスキネジア抑制効果
６－ヒドロキシドパミン（６－ＯＨＤＡ）による片側黒質線条体ドパミン神経破壊モデルは、試験例２に記載した通りパーキンソン病治療薬の薬効評価に汎用されている。一方、本モデルに対するレボドパの反復投与は、ジスキネジアを誘発させることが知られており、これは臨床におけるレボドパ長期服用がパーキンソン病患者にジスキネジアを生じさせることに類似している。本モデルを用いて、本発明化合物のレボドパ反復投与によるジスキネジア誘発に対する影響について評価した。

【0319】

試験例２に記載した通り片側黒質線条体ドパミン神経破壊モデルを作成した。レボドパの反復投与開始前日に、ベンセラジド塩酸塩（22.8 mg/kg）を含むレボドパメチルエステル塩酸塩（5.86 mg/kg）（フリー体重量換算で４：１）を腹腔内へ投与し、回転行動を投与後２０分から１４０分まで観察した。回転行動を示した個体から総回転数（投与後２０～１４０分間）と回転後期（投与後１２０～１４０分間）および回転持続時間の３因子を用いて各群での分散が均等になるように群分けを行った。

【0320】

群分けの２日後より、レボドパメチルエステル塩酸塩（6 mg/kg）およびベンセラジド塩酸塩（12 mg/kg）を１日１回２週間の反復投与を行った。また、実施例１の化合物（30 mg/kgまたは100 mg/kg）および１３の化合物（30 mg/kgまたは100 mg/kg）およびＭＡＯＢ阻害剤であるラサギリン（0.2 mg/kgまたは0.6 mg/kg）は、レボドパ投与の１時間前に毎日経口投与した。

【0321】

反復投与１週間および２週間においてジスキネジア評価を行った。Ｌ－ＤＯＰＡ投与後ジスキネジア測定用の透明円筒ケージにそれぞれのラットを入れ、２０分後から２０分おきに１分間行動観察を行いジスキネジア様症状のスコア付けを行った。スコア付けは、ラット用Abnormal Involuntary Movement Scales (AIMS; Neurobiology of Disease 10, 165-186 (2002))に基づいて行った（評価内容：［回転行動］破壊反対側への回転行動、［上肢の動き］不随意な曲げ伸ばし、掌の開閉、手首の上下、舞踏病様の震え、ジストニア様の硬直、［体軸の状態］破壊反対側への上半身・首のねじり、バランスを崩して倒れる、ジストニア様の姿勢の維持、［口舌］顎の不随意的異常運動、舌の前方への突き出し、［スコア付け］０：なし、１：３０秒未満発現、２：３０秒以上発現、３：常時発現（音などの刺激によって止める）、４：常時発現（音などの刺激によっても止めない））。観察はレボドパ投与後１８０分まで行った。

【0322】

結果を図１７に示す。実施例１および１３の化合物の反復投与群においては、レボドパ反復投与によるジスキネジアの発症を抑制し、溶媒反復投与群との比較において統計学的に有意な差が認められた。一方、ＭＡＯＢ阻害剤であるラサギリン反復投与群においては、レボドパ反復投与によるジスキネジアを有意に増悪させた。この結果は、本発明の化合物は反復経口投与でパーキンソン病におけるレボドパ誘発ジスキネジアの発症を抑制する可能性を示すものである。ヒトにおいても同様に、従来公知のプロトコールを用いてレボドパ長期服用によって発症する薬剤誘発性ジスキネジアの発症抑制効果が期待される。
図１７において、（Ａ）Ｎ＝１０、（Ｂ）Ｎ＝１０または１１、（Ｃ）Ｎ＝１０である。また、＃＃はＬ－ＤＯＰＡと溶媒反復投与群との統計学的比較（Dunnett's test）においてp<0.01であることを表す。

【0323】

試験例６．モノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯＢ）阻害活性
ＭＡＯＢは、ドパミンを始めとする内因性モノアミン神経伝達物質の酸化的脱アミノ酸反応に関与する酵素である。ＭＡＯＢ阻害剤はドパミン分解を阻害することで脳内のドパミン濃度を上昇させ、パーキンソニズムを改善する一方、過剰なドパミン濃度上昇により、ジスキネジアなどの副作用が生じる原因ともなる。本発明の化合物におけるラット線条体およびサル線条体のＭＡＯＢに対する阻害活性を評価した。

【0324】

ＭＡＯＢを含むミトコンドリア・シナプトソーム画分を以下の方法にて調製した。雄性Slc: Wistarラット（日本エスエルシー株式会社）および雄性カニクイザル（ハムリー株式会社）線条体に対して、組織の湿重量1 gあたり10 mLの0.32 mol/Lのスクロース水溶液を加えてホモジナイズした。ホモジネートを４℃条件下で1,000 gにて１０分間遠心分離して得られた上清を、再び４℃条件下で17,200 gにて２０分間遠心分離した。得られた沈殿に、元の組織湿重量1 gあたり10 mLの調製緩衝液（10 mmol/L Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（pH 7.4）、0.25 mol/L スクロース水溶液、0.5 mmol/L ＥＤＴＡ－２Ｋ）を添加して懸濁し、再び４℃条件下で17,200 gにて２０分間遠心分離した。得られた沈殿に、元の組織湿重量1 gあたり40 mLの調製緩衝液を添加し、懸濁後、酵素ホモジネート液として用いた。

【0325】

ＭＡＯＢの分解基質として、^１４Ｃで標識したβフェニルエチルアミン（［^１４Ｃ］β－ＰＥＡ）を用いた。［^１４Ｃ］β－ＰＥＡおよび各濃度に希釈した本発明の化合物を酵素ホモジネート液と共に３７℃条件下で所定の時間インキュベートした後、3 mol/Lの氷冷ＨＣｌを添加することで反応を停止させた。反応生成物は、水飽和トルエンおよび酢酸エチルの１：１混合物にて抽出した。有機層上清を分取し液体シンチレーションカクテル（ACSII、GEライフサイエンス社）を加え、液体シンチレーションカウンタ（TRI－CARB 3100TR, Packard）にて放射活性を定量した。化合物のＩＣ_５０値は、複数回の試験から得た各濃度の阻害率データを２パラメータのロジスティックモデルに当てはめて求めた。なお実験系の陽性対照化合物として、選択的ＭＡＯＢ阻害剤であるサフィナミドを用いた。

【0326】

表１３にその結果を示すが、サフィナミドは強いＭＡＯＢ阻害活性を示しているのに対して、本発明の化合物におけるＭＡＯＢ阻害活性はいずれも極めて弱かった。この結果と〔試験例１〕および〔試験例２〕の結果を総合的に考察すると、本発明化合物はＭＡＯＢ阻害によらないレボドパ増強薬であることを示している。

【表13】

【0327】

試験例７．ハルマリン誘発本態性振戦モデルにおける抗振戦作用
本態性振戦の動物モデルとしてハルマリンを投与する試験が広く用いられている。ハルマリンは延髄の下オリーブ核を過剰活動させることで、運動制御に関わる小脳－視床－皮質ループのネットワーク異常を引き起こし、本態性振戦に特徴的な動作時振戦を誘発する。ハルマリン急性投与により誘発される振戦に対する本発明化合物の抑制効果について検討した。

【0328】

雄性Crl:CD1マウス（６～７週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）に対しハルマリン（30 mg/kg）を腹腔内投与し、振戦を誘発させた。本発明化合物（実施例１（25 mg/kgまたは50 mg/kg）、実施例１３（25 mg/kgまたは50 mg/kg）、実施例１４（3.125 mg/kg、6.25 mg/kg、12.5 mg/kgまたは25 mg/kg））はハルマリン投与の１時間前に経口投与した。また、生理食塩液もしくは陽性対照化合物のβ－プロプラノロール（10 mg/kg）を、ハルマリン投与の２０分前に腹腔内投与した。マウスはハルマリン投与の３５分前に驚愕反応装置（O'hara & Co., Ltd.、東京）の防音箱内にある測定ケージ（水平方向に接地されたアクリル製円筒、φ65 mm、長さ145 mm）に１個体ずつ入れた。マウスが引き起こす振動データを振戦現象として経時的に記録した。動物を入れた後、ハルマリン投与直前の２０分間（ＰＲＥ）および投与直後の２０分間（ＰＯＳＴ）を記録した。時系列信号データに対しては、解析ソフトウェアとしてVitalTracerおよびBIMUTAS II－A（いずれもKissei Comtech Co., Ltd.、松本市）を用いて周波数解析をおこなった。振戦に伴い増加する値として12～15 Hzまたは12～18 Hzのスペクトル含有量を抽出し、各個体の振戦強度Tを以下の式で算出した。
Ｔ＝ＰＯＳＴ／ＰＲＥ

【0329】

結果を図１８に示す。実施例１、１３および１４の化合物はハルマリン誘発振戦を抑制した。本態性振戦治療剤として臨床において用いられているβ－プロプラノロールも有意にハルマリン誘発振戦を抑制した。これらのことは、本発明化合物が本態性振戦に対して有効であることを示している。ヒトにおいても同様に、従来公知のプロトコールを用いて本態性振戦の治療効果が期待される。
図１８において、（Ａ）Ｎ＝１１または１２、（Ｂ）Ｎ＝１６、（Ｃ）Ｎ＝７、１３または１４である。また、＊＊はハルマリン単独投与群との統計学的比較（Welch's t-test）においてp<0.01であることを表す。＃および＃＃はそれぞれハルマリン単独投与群との統計学的比較（Dunnett's test）においてp<0.05およびp<0.01であることを表す。

【0330】

試験例８．化学療法誘発性末梢神経障害モデルにおける抗アロディニア作用
化学療法誘発性末梢神経障害のひとつには、抗がん剤シスプラチンやオキサリプラチンといった白金製剤によって引き起こされる神経細胞体障害による感覚障害があり、この障害は薬剤中止後も回復が困難である。オキサリプラチンの反復投与による感覚障害に対する治療効果について検討した。

【0331】

雄性Crl:CD (SD)ラット（７週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）に対し、オキサリプラチン（5 mg/kg）を１週間に１日１回２回連続腹腔内投与を計６回行い、化学療法誘発性末梢神経障害モデルを作成した。実施例１３の化合物（100 mg/kg）は、１日１回反復経口投与を計１７回行った。なお、オキサリプラチン投与日においては、実施例１３の化合物は、オキサリプラチン投与の１時間前に投与した。陽性対照物質デュロキセチン（30 mg/kg）はアセトンテストの１時間前に経口投与した。オキサリプラチン処置開始から１８日目にアセトンテストを行った。アセトンテストではラット後肢の足底に0.1 mLのアセトンを噴射し、その反応をスコア付け（Cold Score）により評価した。アセトン噴射後２０秒間観察し、何も反応を示さなかった場合はスコア０として観察終了、２０秒間で何らかの反応を示した場合は噴射４０秒後まで観察を続け、評価スケールに従いスコア付けを行った。左右後肢２回ずつアセトン噴射を行い、トータルスコアを算出した。

【0332】

評価スケールは以下の通りである。
スコア０：反応なし、スコア１：Stamping、Flickingなどの行動（瞬時もしくは１回）を示す、スコア２：持続的あるいは複数回のStamping、Flickingなどの行動を示す、スコア３：Licking、Bitingなどの行動を伴う逃避行動を示す。

【0333】

結果を図１９に示す。実施例１３の化合物は、反復経口投与により溶媒反復投与群に比べ有意にCold Scoreが低値であった。また、臨床において化学療法性末梢神経障害に起因するアロディニア治療に用いられるデュロキセチン単回投与群のCold Scoreも有意に低値であった。このことは、実施例１３の化合物が化学療法誘発性末梢神経障害（冷感アロディニア）に対して有効であることを示している。ヒトにおいても同様に、従来公知のプロトコールを用いて化学療法性末梢神経障害に対する治療効果が期待される。
図１９において、Ｎ＝１２である。また、＃＃はオキサリプラチン＋溶媒反復投与群との統計学的比較（Wilcoxon test）においてp<0.01であることを表す。

【0334】

試験例９．炭酸脱水酵素（ＣＡ）阻害活性
ＣＡは、二酸化炭素から重炭酸およびプロトンへの可逆的水和を触媒する亜鉛金属酵素ファミリーである。アセタゾラミド、トピラマートなどスルホンアミド骨格を持つ化合物はしばしばＣＡ阻害活性を有しており、ＣＡ阻害剤は尿細管のＣＡを阻害することで高カルシウム尿症および尿ｐＨの上昇を引き起こし、尿路結石といった重篤な副作用の原因となることが知られている（非特許文献５）。本発明の化合物もスルホンアミド骨格を有することから、ＣＡ阻害作用について以下の方法で評価した。なおここでは、全身に発現する高活性なＣＡアイソザイムであり、アセタゾラミドで強く阻害されることが知られているＣＡ－ＩＩに関して検討した。

【0335】

ＣＡ－ＩＩの分解基質には、４－ニトロフェニル酢酸を用いた。４－ニトロフェニル酢酸はＣＡ－ＩＩにより脱水化され４－ニトロフェノールが生成される。市販のヒトＣＡ－ＩＩ（組換えタンパク、2184-CA、R&D Systems, Inc. USA）を調製緩衝液（12.5 mmol/L Ｔｒｉｓ、75 mmol/L ＮａＣｌ、pH 7.5）にて終濃度が2 μg/mLになるよう希釈した。４－ニトロフェニル酢酸（終濃度5 mmol/L）および各濃度に調製した本発明の化合物を加えて、遮光条件下にて３７℃で３０分間インキュベートした。緩衝液（12.5 mmol/L Tｒｉｓ、pH 8.0）を加え反応を停止したのち、反応生成物である４－ニトロフェノールの量を吸光光度法（410 nm）にて定量した。化合物のＩＣ_５０値は、複数回の試験から得た各濃度の阻害率データを２パラメータのロジスティックモデルにあてはめて求めた。実験系の陽性対照化合物として、ＣＡ阻害剤であるトピラマートとアセタゾラミドを用いた。

【0336】

結果を表１４に示す。トピラマートとアセタゾラミドはいずれも強いＣＡ－ＩＩ阻害作用を示した。一方、本発明化合物のCA-II阻害活性は、実施例３、４及び８の化合物を除いて総じて弱いことが明らかとなった。この結果は、本発明化合物はヒトにおける尿路結石リスクが低いことを示唆するものである。

【表14】

【0337】

試験例１０．６－ヒドロキシドパミン（６－ＯＨＤＡ）による片側黒質線条体ドパミン神経破壊モデルにおける抗振戦作用
６－ＯＨＤＡによる片側黒質線条体ドパミン神経破壊モデルは、試験例３に記載した通りパーキンソン病治療薬の薬効評価に汎用されている。さらに本モデルにおいてはパーキンソン病患者の振戦周期と一致した下顎振戦が生じることが知られており、パーキンソン病における振戦モデルとしても期待できる。本モデルを用いて、本発明化合物のパーキンソン病における振戦抑制効果について評価した。

【0338】

試験例３に記載した通り片側黒質線条体ドパミン神経破壊モデルを作成した。実施例１３の化合物（3 mg/kg）を経口投与し、１時間後に１０分間、下顎振戦数をカウントした。結果を図２０に示す。実施例１３の化合物は、単位時間当たりの下顎振戦回数を有意に減少させた。

【0339】

この結果は、本発明の化合物は経口投与でパーキンソン病における振戦症状を緩和する可能性を示すものである。ヒトにおいても同様に、従来公知のプロトコールを用いてパーキンソン病振戦の治療効果が期待される。
図２０において、Ｎ＝８である。また、＊は溶媒投与群との統計学的比較（Dunnett's test）においてp<0.05であることを表す。

【0340】

試験例１１．マウス脳スライスにおける神経細胞発火抑制作用
パーキンソン病や本態性振戦等の神経疾患における運動症状には、視床下核や小脳などの過剰興奮による運動回路調節異常が関与することが示唆されている。本発明化合物の視床下核神経細胞および小脳プルキンエ細胞における自発発火頻度の調節作用を、マウス脳スライスに対するパッチクランプ測定により計測した。雄性C57BL/6Jマウス（＞７週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）より脳組織を摘出し、切片作成溶液中にて脳スライスを作成した（切片作成溶媒の組成：９２ mmol/L Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン(ＮＭＤＧ)、25 mmol/L Ｄ－「グルコース、20 mmol/L ＨＥＰＥＳ、30 mmol/L ＮａＨＣＯ_３、0.5 mmol/L ＣａＣｌ_２、10 mmol/L ＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ、2.5 mmol/L ＫＣｌ、1.25 mmol/L ＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、2 mmol/L チオウレア、5 mmol/L アスコルビン酸、3 mmol/L ピルビン酸、12 mmol/L Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン(ＮＡＣ)（pH 7.4、5％ＣＯ_２・95%Ｏ_２混合ガスにて通気））。脳スライスは３７℃に加温した記録溶液（記録溶媒の組成：11.9 mmol/L ＮａＣｌ、0.2 mmol/L ＣａＣｌ_２、0.2 mmol/L ＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ、0.25 mmol/L ＫＣｌ、0.125 mmol/L ＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（5％ＣＯ_２・95%Ｏ_２混合ガスにて通気））にて３０分間培養したのち、同記録溶液を室温にて潅流しパッチクランプ測定を実施した。ガラス電極内部の記録溶液には1 mmol/L ＭｇＣｌ_２、20 mmol/L ＫＣｌ、 1 mmol/L ＥＧＴＡ、10 mmol/L ＨＥＰＥＳ、4 mmol/L Ｄ－グルコース、123 mmol/L グルコン酸カリウム（ｐH 7.4）を用いた。電極を記録対象の細胞に密着させ、ギガオームレベルのシール抵抗が形成されたことを確認し、電位を静止膜電位付近に固定し、電極に陰圧を付加して細胞膜を穿孔させた。刺激プロトコールとして、+200pAまたは+400pAの電流を400ミリ秒間加え、惹起される活動電位を記録した。上記刺激プロトコールは各電流量に対してそれぞれ10回ずつ実施した。活動電位は増幅器（MultiClamp 700B）を介して、デジタイザ（Digidata1400A）にてデジタル化した。刺激制御とデジタル化された活動電位の記録にはClampex (Version 10.2)ソフトウェアを用いた（いずれもMolecular Device Corporation, Union City, CA, USA）。活動電位の記録は実施例１３の化合物（500μmol/L）の添加前と後の２回実施した。実施例１３の化合物添加後の測定の際には、実施例１３の化合物を含む記録溶液を１０分間以上潅流させたのちに活動電位を記録した。解析に際しては、実施例１３の化合物添加前の電流刺激時におけるスパイク発火頻度(Hz)に対する実施例１３の化合物添加後の電流刺激時におけるスパイク発火頻度の比を百分率に換算し、各細胞についてのスパイク発火頻度の変化率とした。

【0341】

結果を図２１に示す。実施例１３の化合物は（Ａ）視床下核神経細胞および（Ｂ）小脳プルキンエ細胞のスパイク発火頻度を有意に抑制した。これらの結果は、本発明化合物が神経疾患における運動症状の治療に有効であることを示唆している。
図２１において、（Ａ）Ｎ＝１０または１１、（Ｂ）Ｎ＝５または６である。また、＊は溶媒添加群との統計学的比較（Welch's t-test）においてp<0.0５であることを表す。

【0342】

試験例１２．抗不安様作用
パーキンソン病においては、非運動症状の一つに精神症状（うつや不安）が知られている。本発明品の抗不安様作用について、マウス高架式十字迷路を用いて評価した。なお、本試験法は薬剤の抗不安様作用を評価する手法として広く一般的に用いられている。

【0343】

本試験においては、雄性Crl:CD1 (ICR)マウス（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。試験開始の１時間前に溶媒、実施例１３の化合物（3 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg、または100 mg/kg）あるいは陽性対照物質のジアゼパム（diazepam）（3 mg/kg）を経口投与した。マウスを中央プラットホーム（照度を80-100 Luxレベルに調整）に、頭をclosed armに向けて置いて試験を開始し、５分間自由に探索行動させた。マウスの体の1/3がアームに侵入した場合に、アーム進入としてカウントし、また、open armの滞在時間をストップウォッチで計測した。全アーム進入回数に対するオープンアーム進入回数の割合と探索時間５分間に対するオープンアーム滞在時間の割合を計算した。高架式十字迷路において、マウスは壁のないオープンアームでは不安を感じるため、好んでオープンアームへの進入や探索行動をとらない。このため、全アーム進入回数に対するオープンアーム進入の割合や全探索時間に対するオープンアーム滞在時間の割合で評価した場合、値が小さくなる。溶媒投与群に比べ薬剤投与群においてそれらの割合が高い場合は、抗不安様作用を有する薬剤であると判断できる。

【0344】

結果を図２２に示す。ジアゼパム（DZP）はオープンアーム進入回数の割合とオープンアーム滞在時間の割合を有意に増加させ、このことは、本試験が抗不安様作用の評価系として成立したことを示している。実施例１３の化合物は10 mg/kgの用量から有意にオープンアーム進入回数の割合とオープンアーム滞在時間の割合を増加させた。この結果は、実施例１３の化合物が抗不安様作用を有することを示唆するものである。
図２２において、Vehicle：Ｎ＝１３、DZP：Ｎ＝１１、実施例１３：３ｍｇ/ｋｇＮ＝７、１０ｍｇ/ｋｇＮ＝１３、３０ｍｇ/ｋｇＮ＝１２、１００ｍｇ/ｋｇＮ＝１３である。＊＊は、溶媒投与群とジアゼパム投与群との統計学的比較（Student’s t-test）においてp<0.01であることを表す。また、＃および＃＃は、溶媒投与群と実施例１３投与群との統計学的比較（Dunnett’s test）においてp<0.05およびp<0.01であることを表す。

【0345】

試験例１３．睡眠・覚醒ステージに対する作用
パーキンソン病においては、非運動症状として不眠などの睡眠障害（入眠障害や中途覚醒など）が知られており、睡眠の質を改善することは重要である。本発明品の睡眠に対する作用について、ラット睡眠脳波を計測して評価した。

【0346】

本試験においては、雄性Crlj:WIラット（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。麻酔下ラットに対して、腹腔内にラジオ波送信機（HD-S02, Data Science International, Inc.）を留置し、頭蓋骨内部に２本の脳波測定電極を定位固定した（前頭頭頂電極：bregmaより２ｍｍ前方かつ正中線より２ｍｍ左側、頭頂電極：bregmaより５ｍｍ後方かつ正中線の２ｍｍ右側）。背側頸部の筋肉に筋電図記録用の電極を留置した。手術後１週間以上の回復期間をおいた後、睡眠脳波測定に用いた。

【0347】

ラットに実施例１３の化合物（30 mg/kgまたは100 mg/kg）を明期直前に経口投与し、防音箱内の飼育ケージにて脳波および筋電を５００Ｈｚにて６時間に渡り記録した。記録された信号は睡眠解析プログラム Sleepsign（version 3, Kissei Comtec Co., Ltd.）にて、１０秒おきに覚醒・レム睡眠・ノンレム睡眠の３ステージに分類し集計した。具体的には、個体ごとに定めた閾値以上の筋電応答があれば覚醒とみなし、それ以外を睡眠とみなした。睡眠において、脳波の周波数成分におけるデルタ波（０．５－４Ｈｚ）のパワー値が事前に個体ごとに設定した閾値を超えている場合をノンレム睡眠、シータ波（４－８Ｈｚ）のパワー値が０．５－８０Ｈｚのパワー値全体の４０％を超えている場合をレム睡眠と分類した。

【0348】

結果を図２３に示す。実施例１３の化合物は用量依存的かつ有意にノンレム睡眠潜時を短縮させるとともにノンレム睡眠時間を増加させ、覚醒時間を有意に短縮させた。一方、レム睡眠潜時を延長させる傾向を示すとともにレム睡眠時間を用量依存的かつ有意に短縮させた。これらの結果は、実施例１３の化合物が入眠障害や中途覚醒などの睡眠障害を改善しうる可能性を示すものである。
図２３において、各群Ｎ＝８である。＊、＊＊および＊＊＊は、溶媒投与群と実施例１３投与群との統計学的比較（One-way ANOVA, followed by parametric Dunnett’s test）においてそれぞれｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１およびｐ＜０．００１であることを示す。

【産業上の利用可能性】

【0349】

本発明の化合物は、Ｔ型カルシウムチャネル阻害活性を有することから、様々な神経系疾患または精神疾患に対する治療薬及び／又は予防薬として有用である。また、ＭＡＯＢ阻害作用によらないレボドパ誘発運動亢進増強作用を有し、好ましい化合物においては炭酸脱水酵素阻害作用の減弱により腎結石リスクが低減していることから、安全性の高いパーキンソン病治療のためのレボドパ製剤との併用薬として有用である。また、レボドパ誘発ジスキネジアモデルにおいてジスキネジアの発症を抑制したことから、既存のレボドパとの併用薬とは異なり安全性の高いパーキンソン病治療薬及び／又は予防薬として有用である。加えて、パーキンソン病振戦モデルや本態性振戦モデルに対して有効性を示したことから、パーキンソン病における振戦の治療薬や本態性振戦、さらには神経系疾患又は精神疾患に認められるパーキンソニズムの治療薬及び／又は予防薬としても有用である。また、高架式十字迷路における抗不安様作用や睡眠脳波評価においてノンレム睡眠潜時の短縮や覚醒時間の短縮作用を示したことから、精神症状や睡眠障害などのパーキンソン病の非運動症状に対する治療薬及び／又は予防薬としても有用である。さらに、オキサリプラチン誘発疼痛モデルにおいて抗アロディニア作用を示したことから、神経因性疼痛（特に、化学療法誘発性末梢神経障害における疼痛やアロディニア）の治療薬及び／又は予防薬としても有用である。

【図1-1】

【図1-2】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【手続補正書】

【提出日】2023-02-08

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

【化1】

【請求項2】

【請求項3】

【請求項4】

【請求項5】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、同一又は異なって、水素、ハロゲン、又はＣ_１－３アルコキシ（該アルコキシは、１～３個のフッ素で置換されていてもよい）である、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

Ｒ^１が、水素、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２が、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２がそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、同一又は異なって、水素、ハロゲン、又はＣ_１－３アルコキシ（該アルコキシは、１～３個のフッ素で置換されていてもよい）である、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

【請求項8】

【請求項9】

【請求項10】

式（１）で表される化合物が１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

式（１）で表される化合物が（１Ｒ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項12】

式（１）で表される化合物が（１Ｓ）－１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

【請求項14】

【請求項15】

【請求項16】

【請求項17】

【請求項18】

【請求項19】

請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患又は精神疾患の治療剤および／又は予防剤。

【請求項20】

Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患が、てんかん、発作性疾患、運動機能異常（痙攣を含む筋肉痙縮に関連する障害、振戦、本態性振戦、ハンチントン舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢静止不能症候群及びジストニー）、無動症及び硬直症候群を含む運動障害およびパーキンソニズム（パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、突発性及び薬剤誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、小脳性運動失調、パーキンソニズム－ＡＬＳ認知症複合及び大脳基底核石灰化を含む）、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、薬剤誘発性ジスキネジア、侵害受容性疼痛（外傷痛、片頭痛、頭痛、慢性疼痛（腰背部痛、リウマチ性関節痛、繊維筋痛症、骨関節炎など）、炎症性疼痛）、神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）、疲労（パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害又は日周期リズムの障害により引き起こされる疲労、投薬誘発性パーキンソニズムを含む慢性疲労症候群など）、片頭痛、統合失調症、自閉症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、双極性障害、うつ病、不安（全般的不安障害、パニック障害及び強迫性障害を含む）、睡眠障害（不眠症、過眠症、睡眠発作、レム睡眠障害を含む）、うつ病における睡眠障害、心不整脈、高血圧、癌、糖尿病、不妊症及び性機能不全を含む多様な疾患及び障害である、請求項１９に記載の治療剤および／又は予防剤。

【請求項21】

【請求項22】

Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患が、パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害を含む）、本態性振戦、または化学療法誘発性末梢神経障害である、請求項１９に記載の治療剤及び／又は予防剤。

【請求項23】

Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。

【請求項24】

パーキンソン病治療薬、本態性振戦治療薬、または神経因性疼痛治療薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することを特徴とする、Ｔ型カルシウムチャネルの異常が関与する疾患を治療するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。

【請求項25】

請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬と、パーキンソン病治療薬、本態性振戦治療薬、または神経因性疼痛治療薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

【請求項26】

パーキンソン病治療薬、本態性振戦治療薬、または神経因性疼痛治療薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することを特徴とする、神経系疾患又は精神疾患を治療するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。

【手続補正書】

【提出日】2023-04-28

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

【化1】

【請求項2】

【請求項3】

【請求項4】

【請求項5】

【請求項6】

Ｒ^１が、水素、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２が、フッ素、又はＣ_１－６アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２がそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、同一又は異なって、水素、ハロゲン、又はＣ_１－３アルコキシ（該アルコキシは、１～３個のフッ素で置換されていてもよい）である、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

【請求項8】

【請求項9】

【請求項10】

式（１）で表される化合物が１－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）エタン－１－スルホンアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

【請求項12】

【請求項13】

【請求項14】

【請求項15】

【請求項16】

【請求項17】

【請求項18】

【請求項19】

請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患又は精神疾患の治療剤および／又は予防剤。

【請求項20】

Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患が、てんかん、発作性疾患、運動機能異常（痙攣を含む筋肉痙縮に関連する障害、振戦、本態性振戦、ハンチントン舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢静止不能症候群及びジストニー）、無動症及び硬直症候群を含む運動障害およびパーキンソニズム（パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、突発性及び薬剤誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、小脳性運動失調、パーキンソニズム－ＡＬＳ認知症複合及び大脳基底核石灰化を含む）、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、薬剤誘発性ジスキネジア、侵害受容性疼痛（外傷痛、片頭痛、頭痛、慢性疼痛（腰背部痛、リウマチ性関節痛、繊維筋痛症、骨関節炎など）、炎症性疼痛）、神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）、疲労（パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害又は日周期リズムの障害により引き起こされる疲労、投薬誘発性パーキンソニズムを含む慢性疲労症候群など）、片頭痛、統合失調症、自閉症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、双極性障害、うつ病、不安（全般的不安障害、パニック障害及び強迫性障害を含む）、睡眠障害（不眠症、過眠症、睡眠発作、レム睡眠障害を含む）、うつ病における睡眠障害、心不整脈、高血圧、癌、糖尿病、不妊症及び性機能不全を含む多様な疾患及び障害である、請求項１９に記載の治療剤および／又は予防剤。

【請求項21】

Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患が、パーキンソン病（振戦、筋硬直・筋固縮、無動・寡動、姿勢反射障害、嗅覚障害、レム睡眠障害、便秘、睡眠障害、記憶障害、うつ、不安、頭痛、腰痛の症状を含む）、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア、本態性振戦、全般的不安障害、または神経因性疼痛（帯状疱疹痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、ハンセン病など）、化学療法誘発性末梢神経障害、幻影痛、中枢性疼痛（脊椎損傷後痛、脳卒中後痛など）、ギランバレー症候群に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、パーキンソン病に伴う疼痛、神経因性疼痛に伴う痛覚過敏またはアロディニア）である、請求項１９に記載の治療剤及び／又は予防剤。

【請求項22】

【請求項23】

Ｔ型カルシウムチャネルの異常によって惹起される神経系疾患または精神疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

【請求項24】

パーキンソン病治療薬、本態性振戦治療薬、または神経因性疼痛治療薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することを特徴とする、Ｔ型カルシウムチャネルの異常が関与する疾患を治療するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する医薬。

【請求項25】

請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する医薬と、パーキンソン病治療薬、本態性振戦治療薬、または神経因性疼痛治療薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

【請求項26】

パーキンソン病治療薬、本態性振戦治療薬、または神経因性疼痛治療薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することを特徴とする、神経系疾患又は精神疾患を治療するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する医薬。

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