特開 2023-102787 癌の治療におけるドセタキセルの長期使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023102787

(43)【公開日】2023-07-25

(54)【発明の名称】癌の治療におけるドセタキセルの長期使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/337 20060101AFI20230718BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20230718BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230718BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230718BHJP

【ＦＩ】

A61K31/337

A61K31/427

A61P35/00

A61P43/00 111

A61P43/00 121

【審査請求】有

【請求項の数】23

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023075517

(22)【出願日】2023-05-01

(62)【分割の表示】P 2021536409の分割

【原出願日】2019-12-18

(31)【優先権主張番号】18215472.4

(32)【優先日】2018-12-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】521271222

【氏名又は名称】モドラ ファーマシューティカルズ ビー．ブイ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001807

【氏名又は名称】弁理士法人磯野国際特許商標事務所

(72)【発明者】

【氏名】ベイネン、ジェイコブ ヘンドリック

(72)【発明者】

【氏名】シェレンス、ヨハネス ヘンリクス マティアス

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA02

4C086BC82

4C086GA10

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA06

4C086NA10

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC75

(57)【要約】      （修正有）

【課題】許容可能な毒性を維持しつつドセタキセル経口投薬量の有効な用量を達成する、癌の治療方法を提供する。
【解決手段】有効なドセタキセルの用量を経口投与し、副作用を誘導するドセタキセルのピーク血漿濃度を防ぐ一方で、腫瘍細胞を根絶するのに有効なドセタキセルの血漿濃度を維持することによって、副作用を抑制するステップを含む、患者における癌の治療方法である。ドセタキセルの血漿濃度が、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を投与することによって少なくとも一部抑制される、前記方法である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

有効なドセタキセルの用量を経口投与し、副作用を誘導するドセタキセルのピーク血漿濃度を防ぐ一方で腫瘍細胞を根絶するのに有効なドセタキセルの血漿濃度を維持することによって、副作用を抑制するステップを含むことを特徴とする患者における癌の治療方法。

【請求項2】

ドセタキセルの投与を含み、前記ドセタキセルを経口投与し、副作用を誘導するドセタキセルのピーク血漿濃度を防ぐ一方で腫瘍細胞を根絶するのに有効なドセタキセルの血漿濃度を維持することによって副作用を抑制することを特徴とする患者における癌の治療の副作用を減少させる方法。

【請求項3】

投与が制限する副作用は好中球減少である請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

ドセタキセルの血漿濃度が、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を投与することによって少なくとも一部抑制される請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がリトナビルである請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記ＣＹＰ３Ａ阻害剤が同時に投与される請求項４または５に記載の方法。

【請求項7】

前記癌の治療が３０週を超える長期使用を含む請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

ドセタキセルのピーク血漿濃度が３０００ｎｇ／ｍＬ未満である請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

ドセタキセルの有効な血漿濃度が少なくとも８００ｎｇ．ｈ／ｍＬである請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

癌が固形腫瘍である請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

ドセタキセルを毎週投与する請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

ドセタキセルを少なくとも５０ｍｇの投薬量で週ごとに１日２回投与する請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

ドセタキセルの経口投与を含み、副作用を誘導するドセタキセルのピーク血漿濃度を防ぐ一方で、腫瘍細胞を根絶するドセタキセルの血漿濃度を維持することを含む癌の治療における使用のためのＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせ。

【請求項14】

ＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて投与され、ドセタキセルの経口投与を含み、副作用を誘導するドセタキセルのピーク血漿濃度を防ぐ一方で、腫瘍細胞を根絶するドセタキセルの血漿濃度を維持することを含むことを特徴とする癌の治療における組み合わせ治療での使用のためのドセタキセル。

【請求項15】

ドセタキセルと組み合わせて投与され、ドセタキセルを経口投与し、副作用を誘導するドセタキセルのピーク血漿濃度を防ぐ一方で、腫瘍細胞を根絶するドセタキセルの血漿濃度を維持することを含むことを特徴とする癌の治療における組み合わせ治療での使用のためのＣＹＰ３Ａ阻害剤。

【請求項16】

最大３０００ｎｇ／ｍＬのドセタキセルのピーク血漿濃度を含む請求項１３～１５のいずれか１項に記載の使用。

【請求項17】

少なくとも８００ｎｇ．ｈ／ｍＬの曲線下の面積を含む請求項１３～１６のいずれか１項に記載の使用。

【請求項18】

３０週を超える長期使用を含む請求項１３～１７のいずれか１項に記載の使用。

【請求項19】

癌が固形腫瘍である請求項１３～１８のいずれか１項に記載の使用。

【請求項20】

前記ＣＹＰ３Ａ阻害剤がリトナビルである請求項１３～１９のいずれか１項に記載の使用。

【請求項21】

癌が、胃癌、乳癌、頭頸部癌、肺癌および前立腺癌からなる群から選択される請求項１３～２０のいずれか１項に記載の使用。

【請求項22】

ドセタキセルを含む経口投与のための医薬組成物と、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を含む医薬組成物とを含むこととを特徴とする癌の治療における長期使用のためのキット。

【請求項23】

ドセタキセルを含む経口投与のための医薬組成物と、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を含む医薬組成物とを含むことを特徴とする請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法における使用のためのキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、タキサン、特にドセタキセルを用いる腫瘍の化学療法に関する。より詳細には、許容可能な毒性を維持しつつドセタキセル経口投薬量の有効な用量を達成することに関する。より詳細には、副作用を抑制し、長期使用を可能にする有効なドセタキセルの用量経口投薬量を達成することに関する。

【背景技術】

【0002】

癌の治療は広範囲の治療を伴う。治療には、とりわけ手術、放射線治療、化学療法、免疫療法および細胞治療がある。多くの場合、癌治療は、異なる治療薬の組み合わせを含めた異なる形態の治療の組み合わせを含む。最前線の化学療法の一部として、タキサンであるドセタキセルが種々の癌の治療に広く使用されている。ドセタキセルは細胞毒性薬であり、その作用の主な形態は、有糸細胞分裂を阻害する微小管の重合および分解への干渉を含むと理解されている。推奨される投薬量は３週ごとの静脈内投与であり、用量は７５～１００ｍｇ／ｍ２体表面積の範囲内である。ドセタキセルは、乳癌、肺癌、前立腺癌、胃癌、頭部癌および頸部癌、および卵巣癌を含む様々な癌の治療に使用される。患者に利益をもたらし、余命および生活の質を改善する可能性がある一方で、ドセタキセルの使用は重大な副作用を伴う。典型的な副作用としては、とりわけ好中球減少、感染症の高いリスク、血小板減少症、貧血、脱毛症、体液鬱滞、下痢、爪毒性、末梢感覚神経毒性および輸液関連反応が挙げられる。それ故に、推奨される使用形態には、ドセタキセルのサイクル数（通常４～６サイクル）の制限がある。さらに、高用量のデキサメタゾンの標準の前投薬が毎サイクル必要とされる。

【発明の概要】

【0003】

驚いたことに、ドセタキセルの経口投与を用いた際に、静脈内投与で見られるものより副作用が少ない効果的な治療を得ることができることを見出した。経口投与を用いるため、血漿で測定されるドセタキセルの高いピーク濃度（血清、または全血で測定し得る）を回避でき、それによって長期投与が可能となる。血液中のドセタキセルの高いピーク濃度は、静脈内投与で見られる多くの副作用と関連している。経口投与を用いて、より頻繁なスケジュールで、ドセタキセルの静脈内投与の標準治療の３週ごとに代わり日ごとから週ごとで、投与した場合、ピーク濃度をさらに減少できる一方で、血漿中のドセタキセル濃度を維持し、対照患者の癌を効果的に抑制できるようになる。したがって、本発明は、患者における癌の治療方法を提供し、該方法は、有効なドセタキセルの用量を経口投与し、前記副作用を誘導するドセタキセルのピーク血漿濃度を防ぐ一方で腫瘍細胞を根絶するのに有効なドセタキセルの血漿濃度を維持することによって、副作用を抑制することを含む。本発明は、患者における癌の治療の副作用を減少させる方法も提供し、該方法は、ドセタキセルの投与を含み、前記ドセタキセルを経口投与し、前記副作用を誘導するドセタキセルのピーク血漿濃度を防ぐ一方で腫瘍細胞を根絶するのに有効なドセタキセルの血漿濃度を維持することによって副作用を抑制する。副作用を減少させるおよび副作用を抑制することは、ドセタキセルを用いる場合概して重要である。また、副作用を減少または抑制することは、ドセタキセルの長期使用を可能にする。これは組み合わせ治療にとって重要であり得、例えば、長期間、癌の抑制を維持するために、抗癌治療の組み合わせが組み合わせられる。さらに、経口投与したドセタキセルとリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ阻害剤の使用の組み合わせた使用は、腫瘍細胞を根絶する一方でドセタキセルの使用と関連した副作用を抑制または減少させる効果的なドセタキセルの血漿濃度を維持する更なる手段を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0004】

【図1】ＭｏｄｒａＤｏｃ００６（ドセタキセル）に対するリトナビル（ＲＴＶ）のＡＵＣ（用量レベルごとの平均ＡＵＣ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））を示すプロットである。Ｍｏｄｒｏｄｏｃ００６の暴露が、全体のリトナビルＡＵＣ（および用量）と非常に相互に関連していることを示す。

【図2A】ＩＶと比較して類似またはやや高いドセタキセル濃度ＡＵＣが患者において得られることを示すプロットである。

【図2B】リトナビルのＡＵＣを示すプロットである。

【図3】ドセタキセルＡＵＣおよびサイクル数のプロットである。治療の長さは、標的のドセタキセル範囲の患者においてより長い傾向があるように見える。図４、５Ａ、５Ｂおよび６は、それぞれ図１、２Ａ、２Ｂ、および３の更新を表す。

【図4】ＭｏｄｒａＤｏｃ００６（ドセタキセル）に対するリトナビル（ＲＴＶ）のＡＵＣ（用量レベルごとの平均ＡＵＣ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））を示すプロットである。Ｍｏｄｒｏｄｏｃ００６の暴露が、全体のリトナビルＡＵＣ（および用量）と非常に相互に関連していることを示す。

【図5A】ＩＶと比較して類似またはやや高いドセタキセル濃度ＡＵＣがＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒによって患者において得られることを示すプロットである。ｍＣＲＰＣ患者の標的最小ＡＵＣ閾値が強調され、約６００～８００ｈ＊ｎｇ／ｍＬである。これは、その下限で、ｍＣＲＰＣ患者におけるＩＶドセタキセルの週ごとのＡＵＣ（１８２０／３＝±６００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ［１８２０のｑ３ｗ ＡＵＣを３で割って、週ごとの同等のものを得たもの］を表す。情報源：ＤｅＶｒｉｅｓＳｃｈｕｌｔｉｎｋｅｔａｌ”Ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ ａｎｄ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ-ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ： Ａ ｍｅｔａ-ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｈｏｒｔ”， Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１９。その上限では、これは、１４１８＊５５％＝±８００ｈ＊ｎｇ／ｍＬを表す。ここで、１４１８は、そのＩ相研究Ｎ１０ＢＯＭでのＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒのＡＵＣを表す。５５％（１８２０／３３００）は、ｍＣＰＲＣ患者対他の腫瘍でのＩＶドセタキセルについてのＡＵＣの比率を表す（Ｄｅ Ｖｒｉｅｓ Ｓｃｈｕｌｔｉｎｋ ｅ ｔａｌ”Ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ ａｎｄ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ-ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ： Ａ ｍｅｔａ-ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｈｏｒｔ”， Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１９）。

【図5B】リトナビルのＡＵＣを示すプロットである。

【図6】ドセタキセルＡＵＣおよびサイクル数のプロットである。治療の長さは、５００～１５００ｈ＊ｎｇ／ｍＬの標的のドセタキセル範囲の患者においてより長い傾向があるように見える。

【図7】評価可能患者のｍＣＲＰＣ（Ｍ１７ＤＯＣ）の多施設臨床ＩＢ相研究におけるベースラインからのＰＳＡ（前立腺特異抗原）変化％のプロットである。患者を、ＰＳＡ進行（黒棒）；ＰＳＡがベースラインに等しいまたは低下（＜５０％）（濃灰色の棒）；ＰＳＡ反応（低下する≧５０％）（中間灰色の棒）；３０週のプロトコールで可能な最大治療期間までの臨床反応（疼痛低下）（薄灰色の棒）、と採点した。

【図8】評価可能患者のｍＣＲＰＣ（Ｍ１７ＤＯＣ）の多施設臨床ＩＢ相研究における治療サイクル数（最大３０）のプロットである。患者を、ＰＳＡ進行（黒棒）；ＰＳＡがベースラインに等しいまたは低下（＜５０％）（濃灰色の棒）；ＰＳＡ反応（低下する≧５０％）（中間灰色の棒）；３０週のプロトコールで可能な最大治療期間までの臨床反応（疼痛低下）（薄灰色の棒）、と採点した。

【図9】腫瘍測定値に関する反応について評価可能な１０人の患者のＨＥＲ２転移性乳癌（ｍＢＣ）（Ｎ１８ＤＭＢ）の多施設ＩＩＡ相研究における最も良い反応者のプロットである。負の％は、腫瘍サイズのパーセンテージ低下を示す。患者を、病状進行（ＰＤ）（黒棒）；病状安定（ＳＤ）（濃灰色の棒）；一部反応（ＰＲ）（中間灰色の棒）；または評価不可能（ＮＥ）（薄灰色の棒）と採点した。星で示した患者は治療継続である。

【図10】安全性評価について評価可能な１２人の患者のＨＥＲ２転移性乳癌（ｍＢＣ）（Ｎ１８ＤＭＢ）の多施設ＩＩＡ相研究における全サイクル数のプロットである。患者のスコアは、病状進行（ＰＤ）（黒棒）；病状安定（ＳＤ）（濃灰色の棒）；一部反応（ＰＲ）（中間灰色の棒）；または評価不可能（ＮＥ）（薄灰色の棒）と示した。星で示した患者は治療継続である。

【発明を実施するための形態】

【0005】

本発明は、患者における癌の治療方法を提供し、該方法は、有効なドセタキセルの用量を経口投与し、前記副作用を誘導するドセタキセルのピーク血漿濃度を防ぐ一方で腫瘍細胞を根絶するのに有効なドセタキセルの血漿濃度を維持することによって、副作用を抑制することを含む。現在臨床で使用されているドセタキセルの標準投与経路は、ドセタキセルの静脈内投与を含む。静脈内投与は血流に直接であることから、この投与経路は、血漿または血清で測定されるドセタキセルの高いピーク濃度を生じる。しかしながら、高いピーク血漿濃度は副作用を誘導し得る一方で、高いピーク血漿濃度は、癌細胞に対するドセタキセルの細胞毒性効果に寄与し得、治療胃寄与する。しかしながら、驚いたことに、本発明者らは、効果的な患者における癌の治療にとって、効果的な血漿濃度を維持し、ピーク血漿濃度を避けることが重要であることを見出した。代替の投与経路、経口投与を用いて、そのような高いピーク血漿濃度を大きく回避し得る。それ故に、患者における癌の治療の副作用を減少できる。本発明は、患者における癌の治療の副作用を減少させる方法も提供し、該方法は、ドセタキセルの投与を含み、前記ドセタキセルを経口投与し、前記副作用を誘導するドセタキセルのピーク血漿濃度を防ぐ一方で腫瘍細胞を根絶するのに有効なドセタキセルの血漿濃度を維持することによって、とりわけ副作用を抑制する。

【0006】

本明細書で、ピーク血漿濃度は、医薬組成物の投与後に患者から得られる血漿で測定できる化合物の最大濃度と定義される。通常、ピーク血漿濃度は投与後すぐに測定できるが、投与経路および医薬組成物の組成に応じて、投与の時間と測定したピーク血漿濃度との間に時間差があり得る。ドセタキセルの静脈内投与では、ピークレベルは、例えば輸液の終わりに測定できる。ドセタキセルの経口投与では、ピークレベルが経口投与後に生じる時点が変動し得る。ピークレベルは、経口投与後約２～１２時間、例えば４時間で生じる。

【0007】

血漿ドセタキセル濃度は、当分野に既知の方法で（Ｈｅｎｄｒｉｋｘｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｈｒｏｍ．Ｂ、２０１１）測定でき、その方法としては、例えば実施例に記載されているものなどの液体クロマトグラフィーおよび質量分光法方法が挙げられ得る。血漿は血液成分であり、当然ながら、血漿中のドセタキセルを測定する代わりに、全血中または血清中のドセタキセル濃度も決定できる。本明細書で、ドセタキセルの測定値、例えばピーク濃度および血漿濃度-時間曲線下の面積は、短い曲線下の面積（ＡＵＣ）において、（血液）血漿に対して定められるが、全血または血清における対応するピーク濃度に容易に再計算し得る。いずれの場合でも、回避すべき高いピーク血漿濃度は、３０００ｎｇ／ｍＬ以上のドセタキセルのピーク血漿濃度と定義できる。好ましくは、経口投与におけるドセタキセルのピーク血漿濃度は最大２５００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは最大２０００ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは最大１５００ｎｇ／ｍＬであり、最も好ましくは経口投与におけるピーク血漿濃度が最大１０００または５００ｎｇ／ｍＬである。

【0008】

本明細書で、「有効な血漿濃度」は、対象におけるドセタキセルの特異的な薬理効果、すなわち癌細胞根絶をもたらす対象で測定した血漿濃度を意味する。本明細書で有効な血漿濃度は、第１のドセタキセルの投与から４８時間後に決定される曲線下の面積（ＡＵＣ）として定義され、ＡＵＣは、２５０～２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬである。好ましくは、ＡＵＣは７５０～２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬである。好ましくは、ＡＵＣは少なくとも４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも１２００ｎｇ・ｈ／ｍＬである。好ましくは、ＡＵＣは最大２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、より好ましくは最大２２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、より好ましくは最大２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、最大１８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、最大１７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、より好ましくは最大１５００ｎｇ・ｈ／ｍＬである。ＡＵＣは、より好ましくは８００～１４００ｎｇ・ｈ／ｍＬであり得る。曲線下の面積（ＡＵＣ；ｎｇ・ｈ／ｍＬ）は、第１のドセタキセルの投与から４８時間後に決定され、その間、血漿のドセタキセル濃度は、いくつかの時点で測定でき、曲線下の表面積はプロットした値から計算できる。ここで、ドセタキセルについての血漿濃度-時間曲線、曲線下の面積、またはＡＵＣは互換的に使用され、ドセタキセルの投与後の第１の４８時間（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）における曲線下の面積を指す。

【0009】

癌 細胞根絶は、 〆 癌細胞の致死を含むと理解され、 例えば〆 固形 腫瘍の場合、〆 固形腫瘍の増殖がドセタキセルの有効な 血漿濃度 が存在しない腫瘍の増殖と比較して減少する。〆 腫瘍 が同様に根絶し得る程度で〆腫瘍の増殖が減少し得る。Ｉｔ ｉｓ 強調した ｔｈａｔ 〆 有効な 血漿 濃度 は、たとえ当業者が治療上有効としても、必ずしも本明細書に記載の対象の状態の治療に 有効なとは限らない。

【0010】

現在の治療における抑制または低減し得る副作用としては好中球減少がある。そのような好中球減少は発熱性好中球減少症であり得る。好中球減少は、血液中の好中球の異常に低い濃度である。好中球減少は、通常、血液中の絶対好中球数を決定することによって診断される。参考として、血液中の好中球数の健康な範囲は、１５００～４０００細胞／血液μＬであると定義できる。好中球減少は、好中球濃度が１５００細胞／血液μＬ未満であるときに診断され得る。好中球数を決定するアッセイは、例えば完全血球数分析の一部として、日常の研究室試験の一部として、広く利用可能である。したがって、本発明では、好中球減少の発生が、患者集団において優位に減少するとの同時に、患者において効果的な癌の治療をもたらす。それ故に、好ましくは、患者の癌の治療方法において、副作用の好中球減少が抑制または低減される。他の抑制または低減し得る副作用は、血小板減少症、神経障害、脱毛症、体液鬱滞、神経毒性、および／または爪毒性である。

【0011】

本発明に従うドセタキセルの経口投与を用いて回避し得る更なる副作用としては、例えば、ドセタキセルの静脈内製剤に使用される賦形剤（とりわけＴｗｅｅｎ-８０、エタノール）による輸液関連反応がある。デキサメタゾンなどのコルチコステロイドが、現在の静脈内ドセタキセル治療のそのような輸液関連反応の予防として使用される。コルチコステロイド予防を必要としないドセタキセルの経口投与を用いて、コルチコステロイドによる（長期）治療と関連した毒性を同様に回避し得る。

【0012】

本明細書で、対象へのドセタキセルの経口投与には、口を介して対象へ意図された機能を発揮する薬剤を導入または送達するいずれの経路も含まれる。経口投与に適した医薬組成物としては、液剤、錠剤またはカプセルが挙げられる。カプセルおよび錠剤は、ドセタキセルが腸内でカプセルまたは錠剤から放出される腸溶コーティングを有し得る。カプセルおよび錠剤が、ドセタキセルが長期間、例えば数時間以上にわたって、例えば腸管で過ごす間に放出される持続放出製剤で処方され得る。したがって、錠剤およびカプセルは、薬剤は、そこから徐々に放出されるように処方され得る。錠剤およびカプセルは、薬剤が胃または腸内で放出されるように処方され得る。錠剤およびカプセルは、薬剤が胃および腸内で放出されるように処方され得る。投与としては、自己投与および他者による投与が挙げられる。

【0013】

本発明の医薬 組成物は、ドセタキセル、もしくは医薬上許容可能な塩およびそれらのエステル、および／またはリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ阻害剤、（もしくは医薬上許容可能な塩およびそれらのエステル）と共にいずれの医薬上許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含み得る。経口投与に適した 調製物 および／または 医薬 組成物 は 、国際公開第２００９０２７６４４号、国際公開第２０１００２０７９９号およびＭｏｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．２０１３に記載されているものが挙げられ、 参照によってその内容を本明細書に援用する。経口投与に適したいずれの 適した 調製物も考慮できる。

【0014】

〆 本発明は、ドセタキセルの経口投与に制限されない。ドセタキセルの胃腸管を介したいずれの投与も考慮され得る。それ故に、腸内投与が経口投与の代わりに考慮され得る。好ましくは、腸内投与は、カプセル、錠剤、および座薬の形態である。座薬によるドセタキセル投与が、生物学的利用能を経口投与と比較して改善し得ることから好都合である。これは、経口投与では、胃および腸を通過した後、ドセタキセルが門脈を通じて肝臓へ送達されるからである。腸内投与によって、初回通過でドセタキセルを代謝する障壁を回避し得る。いずれの腸内投与も、本明細書で定義される、ピーク濃度が回避され、効果的な血漿濃度が得られる限り十分であり得る。

【0015】

ドセタキセルなどの多くの抗癌薬について、シトクロムＰ４５０は、主な酸化薬剤代謝の酵素システムを表す。シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）イソ酵素、特にＣＹＰ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ５も含み得る）、（参照したｔｏａｓＣＹＰ３Ａと称される）は、肝臓および腸で多く発現されている。この酵素システムによるドセタキセルの腸管抽出および代謝は、経口の生物学的利用能の制限にて重要な役割を果たす。代謝経路輸送体の一部としての役割も果たす。ドセタキセルなどの化合物の細胞内および細胞外の輸送によって、化合物が、ＣＹＰ３Ａ４および／またはＣＹＰ３Ａ５酵素に基質として提供される。例えば、Ｐ糖タンパク質（Ｐ-ｇｐ、ＭＤＲ１、ＡＢＣＢ１）は、代謝経路およびドセタキセルの輸送の役割を果たす。それ故に、ドセタキセルの代謝経路に影響を与えてドセタキセルの代謝を阻害し得るいずれの化合物も、適したＣＹＰ３Ａ阻害剤とみなされ得る。そのような化合物は、ＣＹＰ３Ａ４および／またはＣＹＰ３Ａ５、並びにＰ糖タンパク質（Ｅｒ－ｊｉａＷａｎｇら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００１；Ｗａｃｈｅｒら.，Ｍｏｌ Ｃａｒｃ．１９９５）に影響を与えるか、あるいはＣＹＰ３Ａ４および／またはＣＹＰ３Ａ５、並びにＰ糖タンパク質（Ｅｒ－ｊｉａＷａｎｇら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００１）のいずれかに異なる影響を与え得る。したがって、適したＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ４（およびＣＹＰ３Ａ５）およびＰ糖タンパク質の両方に影響を与える。適したＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ４および／またはＣＹＰ３Ａ５に影響を与える。適したＣＹＰ３Ａ阻害剤は、Ｐ糖タンパク質に影響を与え得る。それ故に、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、本明細書では、細胞内のＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ３Ａ５の代謝を減少させることが可能である化合物と定義される。前記化合物は、好ましくは医薬化合物。好ましくは、例えばリトナビルなど、ＣＹＰ３Ａ４を阻害するＣＹＰ３Ａ阻害剤が選択される。リトナビルは、同様にＣＹＰ３Ａ５およびＰ糖タンパク質を阻害する。ＣＹＰ３Ａ４の選択的な阻害が非常に好ましい。

【0016】

本明細書に記載されている、ドセタキセルを経口投与するステップを含む患者の癌の治療方法は、好ましくはドセタキセルの血漿濃度が、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を投与することによって少なくとも部分的に制御される。ＣＹＰ３Ａ阻害剤を使用すると、細胞内のＣＹＰ３Ａ４および／またはＣＹＰ３Ａ５活性を減少させるか、かつ／または阻害することによって、胃および／または腸から血流へのドセタキセルの輸送を助ける。したがって、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を使用することで、ドセタキセルの生物学的利用能を増加できる。そのような生物学的利用能を増加し得る一方で、ドセタキセルのピーク濃度は実質的に増加させない。それ故に、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を使用することで、効果的なドセタキセルの血漿濃度が、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を用いない場合と比較して増加できることから、より低い投薬量の経口のドセタキセルを使用できるようになる。代わりに、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を使用することで、本明細書で定義される曲線下の面積を有する効果的な血漿濃度がＣＹＰ３Ａ阻害剤を用いない場合と比較してより効率的に得られることから、経口のドセタキセルの頻繁な投薬をより少なくできる。

【0017】

それ故に、本発明に従う方法では、ドセタキセルの血漿濃度は、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を投与することによって少なくとも部分的に制御される。前述したように、ドセタキセルの経口投与をＣＹＰ３Ａ阻害剤の使用と組み合わせる。いずれのＣＹＰ３Ａ阻害剤も十分であり、例えばＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ボセプレビル、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビルおよびボリコナゾールからなる群から選択される強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤であり得る。好ましくは、最も少ない副作用を有するＣＹＰ３Ａ阻害剤が使用される。最も好ましくは、ドセタキセルの経口投与を組み合わせるＣＹＰ３Ａ阻害剤はリトナビルである。好ましくは、本発明に従う組み合わせ治療における使用のためのＣＹＰ３Ａ阻害剤、１００ｎｇまたは２００ｎｇの投薬量で投与されるリトナビル、または別の適したＣＹＰ３Ａ阻害剤の等価な投薬量を含む。対象におけるＣＹＰ３Ａ阻害剤とリトナビルの効果を比較し、別のＣＹＰ３Ａ阻害剤を選択し、同じ効果を得るその投薬量を確立することができることから、いずれの他の適した阻害剤に適した投薬量も容易に確立できる。効果は、ドセタキセル血漿濃度（ＡＵＣ）および／または使用したリトナビルの投薬量で得られるピーク血漿濃度に対する効果として定められる。

【0018】

当然ながら、本発明に従う方法および使用では、ＣＹＰ３Ａ活性に影響を与え得る食物および更なる医薬を含む化合物のいずれの追加の使用も、そのような食物が、治療される対象の血漿で達成されるドセタキセル濃度に影響を与え得ることから、好ましくは回避され得る。それ故に、どの強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤がドセタキセルとの組み合わせ治療のために選択されても、高すぎる曲線下の面積を生じ得ることから、治療を受ける対象によるＣＹＰ３Ａ阻害剤の更なる使用を避ける必要がある。好ましくは回避する更なる阻害剤の例は、例えばＨＩＶ抗ウイルス薬：インジナビル、ネルフィナビルおよびサキナビル；抗菌剤：クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、テリスロマイシン、エリスロマイシン、フルコナゾール、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、ノルフロキサシンおよびボリコナゾール；強心剤：ベラパミル、ジルチアゼム、シメチジンおよびミオダロン；フルボキサミンなどの他の剤；並びにスターフルーツおよびグレープフルーツジュースなどの食物である。逆に、好ましくは、本発明の方法および使用において、治療を受ける対象においてＣＹＰ３Ａ活性を誘導し得る食物および更なる医薬を含む化合物の使用は、そのような使用が、血漿中のドセタキセルの高すぎるピーク濃度を生じ得ることから、好ましくは同様に回避される。好ましくは回避するＣＹＰ３Ａの誘導因子は、ＨＩＶ抗ウイルス薬：エファビレンツおよびネビラピン；他の剤：バルビツール酸塩、カルバマゼピン、モダフィニル、ネビラピン、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、ピオグリタゾン、リファブチン、リファンピシンなど、並びにセント・ジョンズ・ワートである。

【0019】

一実施形態では、本発明に従う方法では、前記ＣＹＰ３Ａ阻害剤はドセタキセルと同時に投与される。当然ながら、同時投与は、別々の投与、例えば別々の医薬品での投与を含み得る。例えば、経口投与に適した１つの医薬品はドセタキセルを含み、別の医薬品はリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ阻害剤を含む。医薬品は、好ましくは経口投与されるリトナビルを含む。当然ながら、同時投与は、ドセタキセルとリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ阻害剤の両方を含む１つの医薬品を含み得る。また、ドセタキセルおよびＣＹＰ３Ａ阻害剤は、それぞれ別々に投与され得る。別々に投与する場合、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、好ましくはドセタキセルの前、および、より好ましくは、ドセタキセル投与前約６０分以内に投与される。本明細書で、同時にとは、例えばＣＹＰ３Ａ阻害剤またはドセタキセルの約２０分以内、より好ましくは１５分以内、より好ましくは１０分以内、さらにより好ましくは５分以内、最も好ましくは２分以内のドセタキセルまたはＣＹＰ３Ａ阻害剤の投与を意味する。一般に、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、治療を受ける対象による自己投与での最適なコンプライアンスをもたらすことから、好ましくはドセタキセルの経口投与と同時に経口投与される。

【0020】

別の実施形態では、本発明に従う方法において、癌の治療は、１８週を超える長期使用を含む。前述したように、標準静脈内投与経路およびドセタキセルの標準使用は、複数回投与と関連した深刻な副作用および毒性増加のため、長期使用を推奨していない。改善した本発明の方法のため、治療方法で、より長い期間に使用を延ばすことが可能となる。本発明の方法は、３０週を超える長期使用を可能にし、前記方法は、ドセタキセルの使用と関連した副作用を抑制または減少させる一方で、腫瘍細胞を根絶するドセタキセルの有効な血漿濃度を維持することを含む。それ故に、一実施形態では、好ましくは、本発明の方法は、少なくとも３０週の治療の長期使用を可能にする。そのような使用は、年以上の長期使用を可能にする。

【0021】

上限の両方、すなわちピーク血漿濃度および／または効果的な血漿濃度の範囲を知ることによって、本発明の方法および使用で投与される範囲は、有効な腫瘍細胞根絶と抑制または低減したドセタキセルの副作用の両方を可能にする。有効な血漿濃度は、ドセタキセルが有効に癌細胞を根絶できる範囲を表すとみなし得る。ピーク血漿濃度は、ドセタキセルの副作用を抑制または低減できる上限を表すとみなし得る。それ故に、この範囲内で動くいずれの適した医薬上許容可能な製剤および／または投薬計画が考慮され得、本明細書に記載されているように、好都合な腫瘍細胞根絶およびドセタキセルの副作用抑制または低下を提供し、標準の認められた静脈内投与したドセタキセルの治療では着想し得ない長期使用も可能にする。

【0022】

本発明に従う方法または使用では、ドセタキセルの投与は、１日３回、１日２回または毎日、２日ごと、週ごとの、２週ごと、３週ごとまたはいずれの他の適した投薬間隔であり得る。これらの投薬計画を組み合わせることもでき、例えば、１日２回投与、毎週１回または２週ごとまたは３週ごとであり得る。例えば、ドセタキセルを１日２回、週に１回投与できる。対象が、例えば、朝の初回用量および夕方の第２の用量、週に１回摂取するように週ごとの用量が分割される。これは、副作用の減少を助け得る血漿中の薬剤のピーク濃度低下の効果がある。薬剤の全身暴露の時間も増加し得る。好ましい実施形態では、本発明に従う方法または使用は、ドセタキセルを毎週投与することを含む。また、ドセタキセルは、週ごとに１日２回投与し得、これは、毎週１日、ドセタキセルを、例えば８～１６時間間隔内で２回投与すること意味する。ピーク血漿濃度を防ぐことによって、副作用を抑制または減少させる一方で腫瘍細胞を根絶するのに効果的な血漿濃度を維持することを可能にするドセタキセルおよびＣＹＰ３Ａ阻害剤（リトナビルなど）の投薬間隔および／または投薬量が選択される限り、そのような投薬間隔および／または投薬量が考慮され得る。

【0023】

更なる実施形態では、そのような投薬量が、腫瘍細胞を根絶し、患者におけるドセタキセルの副作用を抑制または減少させるのに効果的なドセタキセルの血漿濃度をもたらすことができることから、投薬量投与当たり、少なくとも１０ｍｇの投薬量でドセタキセルを投与する。好ましくは、前記投薬量は投薬量投与当たり少なくとも２０ｍｇである。前述したように、ドセタキセルを好ましくはリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ阻害剤と同時に投与する。好ましくはリトナビルは、少なくとも１００ｍｇの投薬量で同時に投与される。それ故に、リトナビルがドセタキセルと同時に投与される本発明に従う方法では、それぞれの投薬時期で、１０ｍｇのドセタキセルおよび１００ｍｇのリトナビルが投与される。それ故に、リトナビルがドセタキセルと同時に投与される更なる本発明に従う方法では、それぞれの投薬時期で、少なくとも１０ｍｇのドセタキセルおよび少なくとも１００ｍｇのリトナビルが投与される。前述したように、そのような投与は、週ごとのスケジュールまたは毎週１日２回のスケジュールであり得る。それ故に、上記の毎週１日２回のスケジュールで、それぞれの投与の時期に、少なくとも１０ｍｇのドセタキセルの投与、または少なくとも１０ｍｇのドセタキセルおよび少なくとも１００ｍｇのリトナビルの投与がある。別の実施形態では、毎週１日２回のスケジュールが癌の治療に提供され、ドセタキセルを１日に投与し、初回投与が３０ｍｇドセタキセルと１００ｍｇリトナビルの投薬量で、第２の投与が２０ｍｇドセタキセルと１００ｍｇリトナビルの投薬量である。別の実施形態では、毎週１日２回のスケジュールが癌の治療に提供され、ドセタキセルを１日に投与し、初回投与が３０ｍｇドセタキセルと２００ｍｇリトナビルの投薬量であり、第２の投与が２０ｍｇドセタキセルと１００ｍｇリトナビルの投薬量である。別の実施形態では、毎週１日２回のスケジュールが癌の治療に提供され、ドセタキセルを１日に投与し、初回投与が３０ｍｇドセタキセルと２００ｍｇリトナビルの投薬量であり、第２の投与が２０ｍｇドセタキセルと２００ｍｇリトナビルの投薬量である。

【0024】

別の実施形態では、毎週１日２回のスケジュールが癌の治療に提供され、ドセタキセルを１日に投与し、初回投与が２０ｍｇドセタキセルと２００ｍｇリトナビルの投薬量であり、第２の投与が２０ｍｇドセタキセルと２００ｍｇリトナビルの投薬量である。別の実施形態では、毎週１日２回のスケジュールが癌の治療に提供され、ドセタキセルを１日に投与し、初回投与が２０ｍｇドセタキセルと１００ｍｇリトナビルの投薬量であり、第２の投与が２０ｍｇドセタキセルと１００ｍｇリトナビルの投薬量である。別の実施形態では、毎週１日２回のスケジュールが癌の治療に提供され、ドセタキセルを１日に投与し初回投与が２０ｍｇドセタキセルと２００ｍｇリトナビルの投薬量であり、第２の投与が２０ｍｇドセタキセルと１００ｍｇリトナビルの投薬量である。

【0025】

別の実施形態では、本発明に従う方法において、癌が固形腫瘍である。本発明に従う方法では、治療される癌は、ドセタキセルの静脈内投与とで現在規定されているものと同じであり得る。それ故に、好ましくは、方法は、癌が、胃癌、乳癌、頭頸部癌、肺癌および前立腺癌からなる群から選択される固形腫瘍である癌の治療を含む。

【0026】

一実施形態では、本発明は、癌の治療における使用のためのＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせを提供し、ドセタキセルの経口投与を含み、副作用を誘導するドセタキセルのピーク血漿濃度を防ぐ一方で、腫瘍細胞を根絶するドセタキセルの血漿濃度を維持することを含む。別の実施形態では、本発明は、癌の治療における組み合わせ治療での使用のためのドセタキセルを提供し、前記ドセタキセルはＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて投与され、ドセタキセルの経口投与を含み、副作用を誘導するドセタキセルのピーク血漿濃度を防ぐ一方で、腫瘍細胞を根絶するドセタキセルの血漿濃度を維持することを含む。さらに別の実施形態では、本発明は、癌の治療における組み合わせ治療での使用のためのＣＹＰ３Ａ阻害剤を提供し、前記ＣＹＰ３Ａ阻害剤はドセタキセルと組み合わせて投与され、ドセタキセルを経口投与し、副作用を誘導するドセタキセルのピーク血漿濃度を防ぐ一方で、腫瘍細胞を根絶するドセタキセルの血漿濃度を維持することを含む。これらの実施形態でのＣＹＰ３Ａ阻害剤は好ましくはリトナビルである。

【0027】

本発明の方法について本明細書に記載されているのと同様に、上記の前記使用は、最大２５００ｎｇ／ｍＬのドセタキセルのピーク血漿濃度を含む。前記上限は、副作用と関連しない血漿濃度をもたらす。上記の前記使用は、好ましくは、８００～２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣの範囲内の効果的なドセタキセルの血漿濃度を含む。同様に、上記の前記使用は、好ましくは、１０００～２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣの範囲内の効果的なドセタキセルの血漿濃度を含む。前記使用は、好ましくは３０週を超える長期使用を含む。前記使用は、好ましくは、癌が固形腫瘍である癌の治療を含む。前記使用は、好ましくは癌を含み、癌が、胃癌、乳癌、頭頸部癌、肺癌および前立腺癌からなる群から選択される固形腫瘍である。

【0028】

本発明は、ドセタキセルを含む経口投与のための医薬組成物とＣＹＰ３Ａ阻害剤を含む医薬組成物とを含む、癌の治療における長期使用のためのキットも提供する。さらに、ドセタキセルを含む経口投与のための医薬組成物と、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を含む医薬組成物とを含む、本明細書に記載されている使用および方法のためのキットが提供される。

【0029】

本明細書および特許請求の範囲で、特に明示がない限り、単数形は互換的に使用され、複数形も同様に含み、それぞれの意味に含まれるものとする。また、本明細書で、「および／または」は、記載された項目の１つ以上のいずれのすべての可能な組み合わせに加えて、選択肢で解釈される場合には組み合わせないこと（「ｏｒ」）も指し、包含する。

【0030】

本明細書で、「約」は当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変動する。この用語が使用される文脈にて当業者に明らかでないその使用がある場合、「約」は、特定の用語の±１０％までを意味する。

【実施例0031】

Ｍｏｄｒａｄｏｃ００６
Ｍｏｄｒａｄｏｃ００６は、錠剤にプレスしたドセタキセルの噴霧乾燥固体分散製剤（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６ １０ｍｇ錠剤）であり、１０ｍｇのドセタキセルを含有する。製剤賦形剤は、ポリビニルピロリドンＫ３０、ドデシル硫酸ナトリウム、ラクトース一水和物、クロスカルメロース、コロイドシリカ無水物およびステアリン酸マグネシウムである。すべての賦形剤は、不活性化合物（経口カプセルおよび錠剤）についてＦＤＡガイドに含まれる。

【0032】

リトナビル
リトナビルは、経口摂取用の１００ｍｇ錠剤として市販されている（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））。この錠剤は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎによって２０１０に承認されている。

【0033】

ドセタキセルおよびリトナビル血漿測定値
ヒト血漿中のドセタキセルおよびリトナビルの決定のための組み合わせたアッセイについて説明する。２００μＬのヒト血漿から、ｔ-ブチルメチルエーテルによる液液抽出を用いて薬を抽出した後、１０ｍＭ水酸化アンモニウムｐＨ１０：メタノール（３：７、ｖ／ｖ）を移動相として用いる高速液体クロマトグラフィー分析を行った。クロマトグラフィーの分離は、Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ（１８）カラムを用いて得られた。被検物質の標識アナログが内部標準として使用される。検出では、正イオンエレクトロスプレータンデム質量分光法を使用した。質量遷移および反応の最適化、移動相最適化およびカラム選択を含む展開方法について議論した。方法は、ＦＤＡガイドラインおよびＧｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＬＰ）の原理に従って実証した。実証された範囲は、ドセタキセルで０.５～５００ｎｇ／ｍＬ、リトナビルで２～２０００ｎｇ／ｍＬであった。定量のために、二次較正曲線を使用した（ｒ（２）＞０.９９）。方法の合計実行時間は９分であり、アッセイは、被検物質と、イオン化および望ましい濃度範囲の違いとを組み合わせる。分析法間の精度および正確さを４つの濃度レベルで試験し、すべての被検物質でそれぞれ１０％以下であった。キャリーオーバーは６％未満であり、内部干渉、または被検物質と内部標準戸の間の干渉は、定量化レベルの下限で反応の２０％未満であった。マトリックス因子および回復を、低い濃度レベル、中間の濃度レベルおよび高い濃度レベルで決定した。マトリックス因子は、すべての被検物質で約１であり、合計の回復は７７.５～１０４％であった。ストック溶液、ヒト血漿、乾燥した抽出物、最終抽出物および３回の凍結／解凍サイクルの間で、安定性を調べた。記載された方法は、リトナビルと組み合わせたドセタキセルの経口投与を用いる臨床研究にうまく適用された。

【0034】

ｍＣＲＰＣ試験
Ｉ相試験では、いくつかの固形腫瘍（前立腺ではない）の患者におけるＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒによる経口治療を示した。この研究から、ＩＩ相の有効性評価に推奨される用量は、
ＭｏｄｒａＤｏｃ００６ ３０ｍｇ＋リトナビル１００ｍｇ、朝に同時に摂取
ＭｏｄｒａＤｏｃ００６ ２０ｍｇ＋リトナビル１００ｍｇ、夕方に同時摂取
と結論付けた。

【0035】

この治療（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／１００～１００と称される）は１日に、毎週１回与えられる。

【0036】

薬物動態研究によって、サイクル１でのこの治療スケジュールのドセタキセルＡＵＣ０～４８ｈは１１２６±３８２ｈ＊ｎｇ／ｍＬであることが明らかになった。ＣＭＡＸ値は１０２±４６ｎｇ／ｍＬ（１６人の治療患者の平均）であった。

【0037】

次のステップでは、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）の患者におけるこの経口の治療スケジュールをＩＢ／ＩＩＡ相試験（Ｍ１７ＤＯＣ）で調べた。驚いたことに、Ｉ相試験（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／１００～１００）から推奨される用量で治療した第１の５人の患者における、４９８±２９８ｈ.ｎｇ／ｍＬのはるかに低いドセタキセル暴露（ＡＵＣ０～４８ｈ）に気づき、これは予想のおよそ半分であった。ＣＭＡＸ値：４５±３１ｎｇ／ｍＬも予想の半分であった。患者は著しい副作用を経験しなかった。ドセタキセルのクリアランスは、他の固形腫瘍の患者よりこのｍＣＲＰＣ患者集団で高いと結論付けた。

【0038】

ＣＹＰ３Ａ阻害剤リトナビルの用量を増加（２倍）させることによって、約１１００±５００ｈ.ｎｇ／ｍＬの目的暴露を達成できるという仮説を立てた。次に、８人のｍＣＲＰＣ患者をＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／２００～２００（１日、１週間に１回摂取）で治療した。この群のドセタキセル暴露は、ＡＵＣ０～４８ｈ：２０３２±１０１８ｈ.ｎｇ／ｍＬおよびＣＭＡＸ１６４±８０ｎｇ／ｍＬであった。これらの値は予想より高かった。また、患者はより多くの副作用を経験した（グレードＩＩＩ）。

【0039】

次に、リトナビル用量を減少させることで、ドセタキセル暴露その目的の値へ低下させると仮定して、ｍＣＲＰＣ患者（ｎ＝３）を、ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／２００～１００の用量で治療した。患者のこの治療群では、ドセタキセル暴露はＡＵＣ０～４８ｈ：１１３０±２５７ｈ.ｎｇ／ｍＬおよびＣＭＡＸ１３５±４６ｎｇ／ｍＬであった。治療によく耐えた。

【0040】

結果は図２Ａおよび２Ｂにも示される。

【0041】

要約すると以下の通りである。

【表1】

【0042】

上記の試験結果記載されたものは、試験中に得られ、中間結果表す。試験を継続し、更新した結果を以下に説明する。
ｍＣＲＰＣでのＩＢ／ＩＩＡ相研究

【0043】

転移した去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）において、ＭｏｄｒａＤｏｃ００６（経口のドセタキセル製剤）と、リトナビルとを組み合わせた（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ）多施設臨床ＩＢ／ＩＩＡ相研究をｍＣＲＰＣ（Ｍ１７ＤＯＣ）で実施した。

【0044】

研究は、転移した去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）と診断した患者を含み、患者に１日２回、１週間に１回（ＢＩＤＷ）４つの用量レベルでの投薬スケジュールで投薬した（下記表参照）。

【表2】

【0045】

前述したように、驚いたことに、第１の５人の患者では、Ｉ相試験（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／１００～１００）から推奨される用量（４５４±１８１ｈ.ｎｇ／ｍＬのサイクル１（中央のＡＵＣ０～４８ｈ±ＳＤ）でのはるかに低いドセタキセル暴露）で治療され、これは予想の約半分であった。ＣＭＡＸ値：３８±１８ｎｇ／ｍＬも予想の半分であった。患者は、著しい副作用を経験しなかった。このｍＣＲＰＣ患者集団でのドセタキセルのクリアランスは他の固形腫瘍の患者より高いと結論付けた。

【0046】

前述したように、次に、ＣＹＰ３Ａ阻害剤リトナビル用量を増加（２倍）させることによって、約１１００±５００ｈ.ｎｇ／ｍＬの目的の暴露を達成できるという仮説を立てた。その後、８人のｍＣＲＰＣ患者（６人が評価可能）を、ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／２００～２００（１日、１週間に１回摂取）で治療した。サイクル１におけるこの群でのドセタキセル暴露は、中央のＡＵＣ０～４８ｈ±ＳＤ１５１０±９９０ｈ.ｎｇ／ｍＬおよびＣＭＡＸ１４６±８２ｎｇ／ｍＬであった。これらの値は予想より高い。また、患者はより多くの副作用を経験した（グレードＩＩＩ）。

【0047】

次に、リトナビル用量を減少させることで、ドセタキセル暴露がその目的の値へ低下すると仮定して、ｍＣＲＰＣ患者（ｎ＝６）をＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／２００～１００の用量で治療した。患者のこの治療群では、サイクル１でのドセタキセル暴露は、０～４８ｈ±ＳＤの中央のＡＵＣ１１８９±４７３ｈ.ｎｇ／ｍＬおよびＣＭＡＸ１５９±４９ｎｇ／ｍＬであった。治療によく耐えている。

【0048】

ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ２０～２０／２００～１００で治療したｍＣＲＰＣ患者（ｎ＝３）において、低減したドセタキセルの朝の用量によって、サイクル１でのドセタキセル暴露は、０～４８ｈ±ＳＤの中央のＡＵＣ４１９±１５８ｈ.ｎｇ／ｍＬおよびＣＭＡＸ５３±２１ｎｇ／ｍＬであった。

【0049】

要約すると以下の通りである。

【表3】

【0050】

試験の結果は、以下にさらに記載され、図４～図８に示される。

【表4】

【0051】

（ＰＳＡ（前立腺特異抗原）；；ＳＤ（病状安定）；非ＣＲ（不完全な反応）；非ＰＤ（非進行性疾患）；ＰＤ（進行性疾患）；ＮＥ（評価不可能）；ＰＲ（一部反応））。

【0052】

有効性の概要：
この研究は、１日２回、１週間に１回（ＢＩＤＷ）投薬スケジュールで４つの用量レベルで投薬した転移した去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）と診断された２０人の評価可能患者を含んでいた（表参照）。７人の患者では、ＰＳＡ反応（ＰＳＡが≧５０％に低下）が見られ、そのうち５人は６週後の第２の測定で確認された。別の７人の患者では、ＰＳＡが＜５０％に低下またはベースラインに等しかった。残りの６人の患者では、ＰＳＡ増加が見られた。１人の患者でのＰＳＡの＜５０％低下、および別の患者でのＰＳＡ増加に関わらず、疼痛低下による顕著な臨床反応が３０週の最大治療継続期間中に達成された。合計５人の患者が最大３０週の治療週間を完了した。中央の治療継続期間は１４週であった。ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／２００～１００は、ｍＣＲＰＣでさらに試験されるのに好ましい初期の用量であり、ＩＶドセタキセルで達成されるのより高い一方で、毒性を許容可能なものとするドセタキセルの暴露レベル（ＡＵＣで測定される）を達成する能力が実証された。代わりに、ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ２０～２０／２００～１００は、ｍＣＲＰＣにおける別の好ましい用量、または好ましい初期の用量であり得る。

【0053】

長期使用
Ｎ０７ＤＯＷ
Ｉ相試験（Ｎ０７ＤＯＷ）において、リトナビルと組み合わせた経口のドセタキセルで癌患者（ｎ＝１００）を治療した。１日（一回の用量）、１週間に１回で用量を投与した。データは、平均±標準偏差として示した。利用可能な場合、患者当たり２つのサイクルの動的データを使用した。
１９人の患者の治療継続期間は１９～最大７２週であった。これらは、以下の癌：頭部癌および首（ｎ＝１）、非小細胞肺（ｎ＝８）、肛門の（ｎ＝１）、初期の未知の（ｎ＝３）、卵巣（ｎ＝１）、食道（ｎ＝１）、尿路上皮細胞（ｎ＝２）、平滑筋肉腫（ｎ＝１）および神経内分泌肺癌（ｎ＝１）の患者であった。これらの患者におけるドセタキセル暴露は、
ＡＵＣ０～４８ｈ ８０３±６３４ｈ.ｎｇ／ｍＬ
ＣＭＡＸ（ピーク） １４８±１１３ｎｇ／ｍＬ
であった。

【0054】

ＳＡＥ（深刻な有害事象）およびＤＬＴ（用量制限毒性）（可能性あり、おそらく、確定；≧グレード３）を１５人の患者で注目した。これらの患者でのドセタキセル暴露は、
ＡＵＣ０～４８ｈ ２３４５±１４５３ｈ.ｎｇ／ｍＬ
ＣＭＡＸ ３５１±２４４ｎｇ／ｍＬ
であった。

【0055】

５２人の患者は、最も良い治療反応としてＳＤ（疾患安定）（ｎ＝４２）またはＰＲ（一部反応）（ｎ＝１０）であった。これらの患者でのドセタキセル暴露は、
ＡＵＣ０～４８ｈ １０８３±１０２３ｈ.ｎｇ／ｍＬ
ＣＭＡＸ １９７±１８６ｎｇ／ｍＬ
であった。

【0056】

Ｎ１０ＢＯＭ
Ｉ相試験（Ｎ１０ＢＯＭ）では、リトナビルと組み合わせた経口のドセタキセルで、癌患者（ｎ＝６４）を治療した。用量を、１日２回、１週間に１回継続的に投与した。
８人の患者の治療継続期間は１９～最大５５週であった。これらは、以下の癌、頭頸部癌（ｎ＝２；ＰＲ）、非小細胞肺（ｎ＝４；ＳＤ）、結腸直腸の（ｎ＝１；ＳＤ）および巨細胞神経内分泌癌（ｎ＝１；ＳＤ）の患者であった。これらの患者でのドセタキセル暴露は、
ＡＵＣ０～４８ｈ １２２４±６２０ｈ.ｎｇ／ｍＬ
ＣＭＡＸ １４３±６７ｎｇ／ｍＬ
であった。

【0057】

ＳＡＥおよびＤＬＴ（可能性あり、おそらく、確定；≧グレード３）を１０人の患者で注目した。これらの患者でのドセタキセル暴露は、
ＡＵＣ０～４８ｈ １８０９±１２５５ｈ.ｎｇ／ｍＬ
ＣＭＡＸ １７５±１１７ｎｇ／ｍＬ
であった。

【0058】

２５人の患者は、最も良い治療反応としてＳＤまたはＰＲである。これらの患者でのドセタキセル暴露は、
ＡＵＣ０～４８ｈ １２４２±７０２ｈ.ｎｇ／ｍＬ
ＣＭＡＸ １４０±８３ｎｇ／ｍＬ
であった。

【0059】

要約すると以下の通りである。

【表5】

【0060】

比較：
０.５ｈ静脈内注入としてのドセタキセルの毎週投与（３５ｍｇ／ｍ２）によって、以下のＡＵＣおよびＣＭＡＸ値が得られる。
ＡＵＣ １４８０±４１０ｈ.ｎｇ／ｍＬ
ＣＭＡＸ １９３０±６００ｎｇ／ｍＬ
Ｂａｋｅｒ ＳＤ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４；１０：１９７６～１９８３。

【0061】

経口のドセタキセルとリトナビル（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ）の１日２回、１週間に１回の使用について、以下の目的の値を提案し得る。
ＡＵＣ １２００±６００ｈ.ｎｇ／ｍＬ
ＣＭＡＸ １４０±７０ｎｇ／ｍＬ

【0062】

この週ごとの経口の治療スケジュールで、週ごとの静脈内治療スケジュールの投与日におけるものと類似のドセタキセル暴露（ＡＵＣ）が日に達成される（また、多くの場合、静脈内は３週連続与えられた後、１週の残りがある一方で、経口のドセタキセルは残りの週がなく継続的に与えられる）。この静脈内投与（３５ｍｇ／ｍ２、０.５ｈ）後のＣＭＡＸ値は、固形腫瘍（前立腺でない）患者における経口のＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／１００～１００後のものより１０倍高い。

【0063】

・静脈内（３５ｍｇ／ｍ２）ドセタキセルおよび経口のドセタキセル治療（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／１００～１００）は、類似のＡＵＣを与え、同等の有効性が予想される。
・静脈内（３５ｍｇ／ｍ２、０.５ｈ）ドセタキセル、経口のドセタキセル治療（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／１００～１００）より１０倍高いＣＭＡＸを与え、これは、静脈内治療でのより高い毒性を説明し得る。
・経口のドセタキセル治療（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ）では、より高いＡＵＣ０～４８ｈ-ＣＭＡＸ値が毒性と相関する。
・経口のドセタキセル治療ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ）では、１２００±６００ｈ.ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ０～４８ｈが最適のようであり、ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／１００～１００の毎週１日２回のスケジュールによって、固形腫瘍（前立腺ではない）の癌患者において達成できる。

【0064】

乳癌のＩＩＡ相研究
転移性乳癌（Ｍ１８ＤＭＢ）において、タキサンによる治療に適した再発または転移性ＨＥＲ-２陰性乳癌の患者でＭｏｄｒａＤｏｃ００６（経口のドセタキセル製剤）をリトナビルと組み合わせた（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ）多施設臨床ＩＩＡ相研究を実施した。試験の結果を以下に要約しし、図９および１０に示す。

【表6】

（ＰＤ（進行性疾患）；ＮＥ（評価不可能）；ＰＲ-ｃ（一部反応確認）、ｏｎｇ（継続）。

【0065】

腫瘍測定値は、ＣＴスキャンによって測定される経時の腫瘍サイズの変化を表し、初期値がベースラインである。

【0066】

有効性概要
この研究では、タキサンによる治療に適した再発または転移性乳癌の合計１２人の患者を、朝に３０ｍｇのＭｏｄｒａＤｏｃ００６と１００ｍｇのリトナビル（／ｒ）とを組み合わせ、夕方に２０ｍｇＭｏｄｒａＤｏｃ００６と１００ｍｇ ／ｒとを組み合わせての、１日２回、週に１回（ＢＩＤＷ）の投薬スケジュールで治療した。有効性が評価可能である（すなわち、ＲＥＣＩＳＴ１.１.に従う疾患評価で、最小６つの週ごとの治療を受けた）１０人の患者では、３人の確認された（＞４週後の繰り返した腫瘍測定）一部の応答（ＰＲ）、６人の疾患安定（ＳＤ）および１人の進行性疾患（ＰＤ）の反応が生じた。１２人の患者での治療の中央値は、現在１１.３週であり、２人の患者はそれぞれ２０および２２週で継続中である。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】