特開 2023-1064 ニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶を調製する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023001064

(43)【公開日】2023-01-04

(54)【発明の名称】ニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶を調製する方法

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/6553 20060101AFI20221222BHJP

   C07H 19/048 20060101ALI20221222BHJP

【ＦＩ】

C07F9/6553

C07H19/048

【審査請求】有

【請求項の数】7

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022094949

(22)【出願日】2022-06-13

(31)【優先権主張番号】202110677769.7

(32)【優先日】2021-06-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(71)【出願人】

【識別番号】522233728

【氏名又は名称】邦泰生物工程（深▲セン▼）有限公司

(71)【出願人】

【識別番号】522235146

【氏名又は名称】中山市邦泰合盛生物科技有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100125265

【弁理士】

【氏名又は名称】貝塚 亮平

(72)【発明者】

【氏名】ジアン ジャン

(72)【発明者】

【氏名】チン ミン

【テーマコード（参考）】

4C057

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C057AA04

4C057AA14

4C057BB02

4C057CC03

4C057DD01

4C057LL05

4C057LL18

4C057LL21

4H050AA02

4H050AD15

4H050BB25

4H050BB31

(57)【要約】

【課題】本発明は、ニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶を調製する方法を提供し、従来のニコチンアミドモノヌクレオチド結晶の流動性が低く、ＮＭＮ医薬品またはヘルスケア製品の充填量／重量に大きな差があり、品質が不均一の技術的問題を解決することを目的とする。
【解決手段】本発明は、ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分として、イソニコチノイドを共結晶形成剤として使用し、溶液合成法を採用してニコチンアミドモノヌクレオチドをイソニコチンアミドと混合して結晶を析出し、操作が簡単で、適用範囲が広いという利点を有する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分として、イソニコチノイドを共結晶形成剤として使用し、溶液合成法を使用して前記ニコチンアミドモノヌクレオチドと前記イソニコチンアミドを混合して結晶を析出し、前記混合および前記結晶の析出プロセスはいずれも、有機溶媒と水との混合系で行われ、前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはアセトンであることを特徴とする、ニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶を調製する方法。

【請求項2】

前記ニコチンアミドモノヌクレオチドと前記イソニコチンアミドとの混合比は、モル比に応じて１：１であることを特徴とする、請求項１に記載のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶を調製する方法。

【請求項3】

前記有機溶媒と水との混合系において、前記有機溶媒と前記水との体積比は１：１～５であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶を調製する方法。

【請求項4】

前記混合プロセスにおいて、前記有機溶媒と水との混合系の温度は３０～５５℃に保たれることを特徴とする、請求項１又は２に記載のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶を調製する方法。

【請求項5】

前記有機溶媒と水との混合系は、前記有機溶媒を前記水に滴下して得られ、前記有機溶媒を滴下する前に、前記ニコチンアミドモノヌクレオチドおよび前記イソニコチンアミドを前記水に溶解することを特徴とする、請求項１又は２に記載のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶を調製する方法。

【請求項6】

前記有機溶媒を前記水に滴下する過程において、前記有機溶媒と水との混合系の温度は、３０～５５℃に保たれることを特徴とする、請求項５に記載のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶を調製する方法。

【請求項7】

前記結晶の析出プロセスは、前記有機溶媒と水との混合系の温度を４～８℃に下げて、静置した状態で行われることを特徴とする、請求項１又は２に記載のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶を調製する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、化合物結晶の調製の技術分野に関し、特にニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ニコチンアミドモノヌクレオチド（Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、略してＮＭＮという）は生体細胞内の固有な生化学物質の一種であり、細胞内にニコチンアミドヌクレオチドアデノシルトランスフェラーゼによってアデニル化されて生体細胞の生存にとって重要物質であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（略してＮＡＤ、補酵素Ｉともいい、すべての細胞に存在し、数千の生体触媒反応に関与し、生物学的細胞エネルギーの生成に重要な役割を果たす）に変換される。ＮＭＮはＮＡＤの直接的な前駆体であり、生体細胞内のＮＡＤの補充合成経路の重要な中間体として、その生体細胞内のレベルはＮＡＤの濃度に直接影響する。

【0003】

研究によると、ＮＭＮを体外から補充することは細胞内のＮＡＤ濃度を上げる最も理想的な方式であることがわかっている。さらに、ＮＭＮを体外から補充すると、老化の遅延、パーキンソン病などの老年病の治療、インスリン分泌の調節、ｍＲＮＡ発現への影響などのような多くの医療保健の効果を取得できることもわかっており、それにますます多くのＮＭＮの新しい医学的使用が絶えず報告されている。さらに、李嘉誠がＮＭＮ「エリクサー」に投資したというニュースが速く広まり、ＮＭＮはしばらくの間人気が高くなり、多くの投資家から支持を集め、一般の人々もＮＭＮの医薬品またはヘルスケア製品を追求するために急いでいる。市場には、ＮＭＮ医薬品またはヘルスケア製品に対する需要量は日増しに増えている。

【0004】

ＮＭＮの安定性が十分でないため、ＮＭＮアモルファス粉末を使用して製造された医薬品またはヘルスケア製品は、保管および輸送中に薬剤活性を失いやすくなり、したがって、ＮＭＮの結晶が開発され、例えば、中国の特許出願ＣＮ１０８６９７７２２Ａで開示された無水結晶（形態１）およびジメチルスルホキシド溶媒和物結晶（形態２）というβ－ニコチンアミドモノヌクレオチドの２つの結晶形態がある。現在、関連企業はＮＭＮを結晶形態のＮＭＮを使用して、医薬品またはヘルスケア製品を製造し、製品の安定性が大幅に向上されたが、ＮＭＮの流動性が低いなどの問題があり、製品の充填量／重量に大きな違いがあり、品質が不均一である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

上記の背景技術に言及された欠点に鑑みて、本発明は、従来のニコチンアミドモノヌクレオチド結晶の流動性が低く、ＮＭＮ医薬品またはヘルスケア製品の充填量／重量に大きな違いがあり、品質が不均一な技術的問題を解決するために、より流動性の高いニコチンアミドモノヌクレオチド結晶を得ることができるニコチンアミドモノヌクレオチドの調製方法を開発することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

上記の目的を達成するために、本発明は、ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分として、イソニコチンアミドを共結晶形成剤として使用し、溶液合成法を使用してニコチンアミドモノヌクレオチドとイソニコチンアミドを混合して結晶化することを含む、ニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶を調製する方法を提供する。

【0007】

ＦＤＡが公布した『薬物共結晶の規制上分類のためのガイドライン（２０１１）』の定義によると、いわゆる共結晶とは、同じ結晶格子内に２つ以上の異なる分子を含む結晶性物質を指し、共結晶成分は非イオン相互作用によって中性状態になる。共結晶成分には２つの種類があり、１つは有効成分（Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ、略してＡＰＩという）で、もう１つは共結晶形成剤（Ｃｏｃｒｙｓｔａｌ Ｆｏｒｍｅｒ、略してＣＣＦという）であり、この２つの共結晶成分は、水素結合、π－πスタッキング、ファンデルワールス力、またはその他の非共有結合の作用下で一定の化学量論比で結合されて、新しい固体形態を形成する。

【0008】

共結晶を調製する一般的な方法は、調製時の各成分の形態に応じて、溶液合成法と固体合成法の２つの種類に分類できる。いわゆる溶液合成法とは、蒸発晶析、冷却晶析、懸濁法などを含む合成時にＡＰＩとＣＣＦの両方が流動状態であることを意味する。いわゆる固体合成法とは、昇華法、溶融法、粉砕法を含む合成時にＡＰＩとＣＣＦの両方が固体形態であることを意味する。

【0009】

溶液合成法を使用して共結晶を調製する場合、ＡＰＩとＣＣＦの計量比が共結晶の析出量に影響を及ぼし、計量比が適切でない場合、そのうちの１つの物質が個別析出されるおそれがあり、それによって共結晶の析出速度に影響を及ぼす。本発明によって提供される上記のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法において、好ましくは、ニコチンアミドモノヌクレオチドとイソニコチンアミドをモル比１：１で混合させ、ニコチンアミドモノヌクレオチド－イソニコチノイド共結晶を最大限に析出させることができる。

【0010】

本発明によって提供される上記のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法において、混合および結晶化のプロセスはいずれも、有機溶媒と水との混合系において行われる。該方法における有機溶媒の種類は、結晶をうまく析出させることができるか否かに重要な役割を果たす。本発明によって提供される上記のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法における有機溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはアセトンである。

【0011】

より好ましくは、本発明によって提供される上記のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法における有機溶媒と水との混合系において、有機溶媒と水との体積比は１：１～５である。

【0012】

好ましくは、本発明によって提供される上記のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法において、混合プロセス全体の間、有機溶媒と水との混合系の温度を、３０～５５℃に保ち、後続の冷却と結晶化の準備だけでなく、混合プロセスをスピードアップし、時間を節約することができる。

【0013】

本発明によって提供される上記のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法において、有機溶媒と水との混合系は、有機溶媒と水を直接混合するか、または有機溶媒を水に徐々に滴下することによって得ることができる。前者の方法では、有機溶媒を水と混合した後にニコチンアミドモノヌクレオチドとイソニコチンアミドを加えることができる。後者の方法では、有機溶媒を水に滴下する前にニコチンアミドモノヌクレオチドとイソニコチノイドを水に溶解する。

【0014】

好ましくは、本発明によって提供される上記のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法において、上記の後者の方法を使用して、有機溶媒と水との混合系を調製し、即ち、まずニコチンアミドモノヌクレオチドとイソニコチンアミドを水に溶解し、次に、有機溶媒を徐々に水に滴下する。該方法は、結晶のかさ密度をさらに高めることができ、それにより、より流動性の高い結晶を得る。

【0015】

より好ましくは、本発明によって提供される上記のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法において、有機溶媒を徐々に水に滴下するプロセスに、有機溶媒と水との混合系の温度が、３０～５５℃に保たれ、この利点は、後続の冷却と結晶化の準備をするだけでなく、混合プロセスをスピードアップし、時間を節約できることである。

【0016】

好ましくは、本発明によって提供される上記のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法において、結晶化プロセスは、有機溶媒と水との混合系の温度を４～８°Ｃに下げて静置した状態で行われる。

【0017】

本発明者らは、長期にわたって多くの実験模索および創造的労働を行って、本発明によって提供される上記のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法を最終的に開発し、該方法は、共結晶の形態で示されるニコチンアミドモノヌクレオチドの新しい結晶形を成功に調製することができ、成功率が１００％であることが繰り返しの実験によって確認された。

【0018】

本発明によって提供される上記のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法によって調製されたニコチンアミドモノヌクレオチド－イソニコチノイド共結晶に対して、Ｃｕ－Ｋα照射、２θ角で示されるＸ－線粉末回折を使用して、９．６±０．２°、約１３．３±０．３°、約２２．８±０．２°および約３６．５±０．２°で回折ピークを有する。示差走査熱量測定分析図において、５５．８±３°Ｃと１５１．９±３°Ｃで吸熱ピークを有する。

【0019】

さらに、本発明によって提供される上記のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法によって調製されたニコチンアミドモノヌクレオチド－イソニコチノイド共結晶に対して、Ｃｕ－Ｋα照射、２θ角で示されるＸ－線粉末回折を使用し、約９．６±０．２°、約９．８±０．２°、約１０．６±０．２°、約１３．３±０．３°、約１６．３±０．２°、約２１．３±０．２°、約２２．８±０．２°、約３２．１±０．２°および約３６．５±０．２°で回折ピークを有する。

【0020】

実験により、本発明によって提供される上記のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法によって調製されたニコチンアミドモノヌクレオチド－イソニコチノイド共結晶は、ニコチンアミドモノヌクレオチド自体の薬物活性に影響を及ぼさなかっただけでなく、従来の結晶よりもより高いかさ密度を有し、ニコチンアミドモノヌクレオチドの流動性を大幅に向上させることがわかっている。かさ密度の大きさは、結晶の形態および粒度などの特性に関係し、結晶の形態および粒度などの特性は、調製プロセスにおけるステップ、溶媒の種類、温度などの制御条件によって決まる。したがって、より高いかさ密度を有する結晶の取得は、本発明によって提供される上記のニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法における特定のプロセス条件の選択および設定に完全に依存する。

【発明の効果】

【0021】

従来技術と比べると、本発明は、以下の利点を有する。
１、本発明は、共結晶の形態で示されるニコチンアミドモノヌクレオチドの新しい結晶を調製することができるニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法を提供し、ニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶のブランクを充填し、該方法は、操作が簡単で、適用範囲が広い。
２、実験により、本発明によって提供されるニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法によって調製されたニコチンアミドモノヌクレオチド－イソニコチノイド共結晶は、ニコチンアミドモノヌクレオチド自体の薬物活性に影響を及ぼさないだけでなく、従来の結晶よりもより高いかさ密度を有し、ニコチンアミドモノヌクレオチドの流動性を大幅に向上させ、企業の生産におけるＮＭＮ薬品またはヘルスケア製品の充填量／重量に大きな違いがあり、品質が不均一である技術的問題を解決できることがわかっている。
３、本発明は、ニコチンアミドモノヌクレオチド結晶のかさ密度を高めることができる調製方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】本発明によって提供されるニコチンアミドモノヌクレオチド－イソニコチノイド共結晶のＸ－線粉末回折パターンである。

【図2】本発明によって提供されるニコチンアミドモノヌクレオチド－イソニコチノイド共結晶の示差走査熱量測定分析図である。

【発明を実施するための形態】

【0023】

以下に本発明について添付の図面および具体的な実施例を参照してさらに詳細に説明する。以下の実施例は本発明に対する説明であり、本発明は以下の実施例に限定されるわけではない。

【0024】

以下の実施例で使用される原料と試薬は、特記しない限り、市場から購入されるものである。

【0025】

中国特許出願ＣＮ１０８６９７７２２Ａの実施例１に開示される方法を参照して、ニコチンアミドモノヌクレオチド無水結晶（形態１）を調製する。

【0026】

中国特許出願ＣＮ１０８６９７７２２Ａの実施例４に開示される方法を参照して、ニコチンアミドモノヌクレオチドジメチルスルホキシド溶媒和物結晶（形態２）を調製する。

【0027】

具体的には、本発明によって提供されるニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法は、以下の２つの解決手段（そのうちの有機溶媒がテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはアセトンである）を含む。

【0028】

（解決手段一）
有機溶媒と水を１：１～５の体積比で混合し、有機溶媒と水との混合系を得、混合系の温度を３０～５５℃に調整し、ニコチンアミドモノヌクレオチドとイソニコチンアミドをモル比１：１で、混合系に加えて均一に混合し、その後、混合系の温度を４～８°Ｃに下げ、結晶が析出するように静置する。

【0029】

（解決手段二）
ニコチンアミドモノヌクレオチドとイソニコチンアミドをモル比１：１で、水に溶解し、水の体積の０．２～１倍を占める有機溶媒を、ニコチンアミドモノヌクレオチドとイソニコチンアミドが溶解された水に徐々に滴下して、有機溶媒と水との混合系を得、滴下過程において、有機溶媒と水との混合系の温度を３０～５５℃に保ち、滴下しながら攪拌を行い、滴下完了した後、混合系の温度を４～８℃に下げ、結晶が析出するように静置する。

【実施例0030】

本発明によって提供されるニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法を使用して、ニコチンアミドモノヌクレオチド－イソニコチノイド共結晶を調製する。
６７ｇのβ－ニコチンアミドモノヌクレオチドと２４ｇのイソニコチンアミドを２Ｌの水に溶解し、２Ｌのテトラヒドロフランを徐々に滴下し、滴下しながら攪拌し、滴下過程において、溶液の温度を４５℃に保ち、滴下完了した後、溶液の温度を６℃に下げ、結晶が析出するように静置して、結晶の析出が終わった後溶液を濾過して、ニコチンアミドモノヌクレオチド－イソニコチノイド共結晶を得る。

【実施例0031】

本発明によって提供されるニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶の調製方法を使用して、ニコチンアミドモノヌクレオチド－イソニコチノイド共結晶を調製する。
６７ｇのβ－ニコチンアミドモノヌクレオチドおよび２４ｇのイソニコチンアミドを２Ｌの水に溶解し、そして２Ｌのアセトニトリルを徐々に滴下し、滴下しながら攪拌し、滴下過程において溶液の温度を５５℃に保ち、滴下完了した後、溶液の温度を４℃に下げ、結晶が析出するように静置して、結晶の析出が終わった後、溶液を濾過して、ニコチンアミドモノヌクレオチド－イソニコチノイド共結晶を得る。