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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023106756
(43)【公開日】2023-08-02
(54)【発明の名称】ボロノフェニルアラニンアミド誘導体
(51)【国際特許分類】
C07F 5/02 20060101AFI20230726BHJP
A61K 31/69 20060101ALI20230726BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230726BHJP
A61K 51/04 20060101ALI20230726BHJP
【ＦＩ】
C07F5/02 C CSP
A61K31/69
A61P35/00
A61K51/04 200
【審査請求】未請求
【請求項の数】7
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022007678
(22)【出願日】2022-01-21
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】507288132
【氏名又は名称】ステラファーマ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000729
【氏名又は名称】弁理士法人ユニアス国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】村田 優介
(72)【発明者】
【氏名】竹中 宏誌
(72)【発明者】
【氏名】大田 洋一郎
(72)【発明者】
【氏名】壽谷 彩
(72)【発明者】
【氏名】石村 美紀
(72)【発明者】
【氏名】鈴木 健介
【テーマコード（参考）】
4C085
4C086
4H048
【Ｆターム（参考）】
4C085HH03
4C085KB99
4C085LL18
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086DA43
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086NA20
4C086ZB26
4C086ZC78
4H048AA01
4H048AA03
4H048AB20
4H048AB28
4H048VA20
4H048VA22
4H048VA30
4H048VA32
4H048VA75
4H048VB10
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ボロノフェニルアラニンアミド誘導体を提供する。
【解決手段】下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩調製する。
［式中、Ｒ1、Ｒ２は、Ｂ原子と共に、ボロン酸（‐Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、又はボロン酸アミドの置換基を表し；Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ等の置換基を表し；ｓは、１～４のいずれかの整数を表し；Ｒ4は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ベンジル、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表し；Ｒ5は、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ヒドロキシ等の置換基を表し、Ｒ6はＨ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、又は隣接するメチレン部とベンゼン環に縮合する形の環構造を形成してもよいことを表す。］
【選択図】なし
【解決手段】下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩調製する。
［式中、Ｒ1、Ｒ２は、Ｂ原子と共に、ボロン酸（‐Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、又はボロン酸アミドの置換基を表し；Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ等の置換基を表し；ｓは、１～４のいずれかの整数を表し；Ｒ4は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ベンジル、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表し；Ｒ5は、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ヒドロキシ等の置換基を表し、Ｒ6はＨ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、又は隣接するメチレン部とベンゼン環に縮合する形の環構造を形成してもよいことを表す。］
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩：
ここで、式（Ｉ）中、
Ｒ1、Ｒ２は、Ｂ原子と共に、ボロン酸（‐Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、又はボロン酸アミドの置換基を表し；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、及びスルファモイルからなる群から、独立して選択される基を表し；
ｓは、１～４のいずれかの整数を表し；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ベンジル、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表し；
Ｒ5は、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表すか、又は、Ｒ４Ｒ５がＮと共に、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ6はＨ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、又は隣接するメチレン部とベンゼン環に縮合する形の環構造を形成してもよいことを表し、ここで、環構造は、非置換のＣ５－７シクロアルキル又は非置換のＣ５－７シクロアルケニルを表す。
【化58】
Ｒ1、Ｒ２は、Ｂ原子と共に、ボロン酸（‐Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、又はボロン酸アミドの置換基を表し；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、及びスルファモイルからなる群から、独立して選択される基を表し；
ｓは、１～４のいずれかの整数を表し；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ベンジル、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表し；
Ｒ5は、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表すか、又は、Ｒ４Ｒ５がＮと共に、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ6はＨ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、又は隣接するメチレン部とベンゼン環に縮合する形の環構造を形成してもよいことを表し、ここで、環構造は、非置換のＣ５－７シクロアルキル又は非置換のＣ５－７シクロアルケニルを表す。
【請求項2】
前記Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨＸ２、又はＣＸ３（ＸはＦを表わす）を表す、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
前記Ｒ4は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルを表し；
前記Ｒ5は、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ5は、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
前記Ｒ4は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルを表し；
前記Ｒ5は、アリール置換Ｃ１－Ｃ６アルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ5は、アリール置換Ｃ１－Ｃ６アルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
前記Ｒ４Ｒ５がＮと共に、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＢＮＣＴ用薬剤。
【請求項7】
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩のＲ３のいずれか１つの部位、Ｒ４、又はＲ５のいずれかに放射性同位体を置換基として含有する診断薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ボロノフェニルアラニンアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【0002】
癌の治療方法として、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）がある。ホウ素中性子捕捉療法は、ホウ素１０同位体（１０Ｂ）を含むホウ素化合物を癌細胞に取り込ませ、低エネルギーの中性子線（例えば熱中性子）を照射して、細胞内で起こる核反応により局所的に癌細胞を破壊する治療方法である。この治療方法では、１０Ｂを含むホウ素化合物を癌組織の細胞に選択的に蓄積させることが、治療効果を高める上で重要であるため、癌細胞に選択的に取り込まれるホウ素化合物を開発することが必要となる。
【0003】
ＢＮＣＴに用いる薬剤として基本骨格にホウ素原子又はホウ素原子団を導入した４－ボロノ－フェニルアラニンの誘導体が合成されている。実際の臨床で用いられている薬剤としては、４－ボロノ－フェニルアラニンの誘導体（Ｌ-ＢＰＡ）やメルカプトウンデカハイドロドデカボレート（ＢＳＨ）がある。４－ボロノ－フェニルアラニンは、フェニルアラニンのミミックとしてアミノ酸トランスポーターの一種であるＬＡＴ１（Ｌ－ｔｙｐｅ Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １）に取り込まれる。癌細胞ではＬＡＴ１の発現が亢進しているため、Ｌ－ＢＰＡが蓄積しやすく、その性質を利用して癌の治療に利用されている（例えば、非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特開２００８－２１４３１９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
しかしながら、腫瘍細胞の種類や悪性度によっては、ＬＡＴ１が亢進していない場合がある。４－ボロノ－フェニルアラニンは、ＬＡＴ１経由で取り込まれるため、ＬＡＴ１が亢進していない部位に蓄積されず、このような場合には、ＢＮＣＴの適用ができない。
【0006】
従って、ＬＡＴ１経由で取り込まれなくても、腫瘍細胞に取り込まれる可能性のある新たな化合物群の創製が求められている。
【0007】
本発明は、ボロノフェニルアラニンアミド誘導体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、新たなボロノフェニルアラニンアミド誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。
【0009】
すなわち、本発明は、下記化合物を提供する。
［１］
下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩：
ここで、式（Ｉ）中、
Ｒ1、Ｒ２は、Ｂ原子と共に、ボロン酸（‐Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、又はボロン酸アミドの置換基を表し；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、及びスルファモイルからなる群から、独立して選択される基を表し；
ｓは、１～４のいずれかの整数を表し；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ベンジル、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表し；
Ｒ5は、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表すか、又は、Ｒ４Ｒ５がＮと共に、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ6はＨ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、又は隣接するメチレン部とベンゼン環に縮合する形の環構造を形成してもよいことを表し、ここで、環構造は、非置換のＣ５－７シクロアルキル又は非置換のＣ５－７シクロアルケニルを表す。
[２]
前記Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨＸ２、又はＣＸ３（ＸはＦを表わす）を表す、[１]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[３]
前記Ｒ4は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルを表し；
前記Ｒ5は、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表す、[１]又は[２]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[４]
前記Ｒ4は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルを表し；
前記Ｒ5は、アリール置換Ｃ１－Ｃ６アルキルを表す、[１]又は[２]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[５]
前記Ｒ４Ｒ５がＮと共に、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する、[１]又は[２]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[６]
[１]～[５]のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＢＮＣＴ用薬剤。
[７]
[１]～[５]のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩のＲ３のいずれか１つの部位、Ｒ４、又はＲ５のいずれかに放射性同位体を置換基として含有する診断薬。
［１］
下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化1】
Ｒ1、Ｒ２は、Ｂ原子と共に、ボロン酸（‐Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、又はボロン酸アミドの置換基を表し；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、及びスルファモイルからなる群から、独立して選択される基を表し；
ｓは、１～４のいずれかの整数を表し；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ベンジル、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表し；
Ｒ5は、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表すか、又は、Ｒ４Ｒ５がＮと共に、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ6はＨ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、又は隣接するメチレン部とベンゼン環に縮合する形の環構造を形成してもよいことを表し、ここで、環構造は、非置換のＣ５－７シクロアルキル又は非置換のＣ５－７シクロアルケニルを表す。
[２]
前記Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨＸ２、又はＣＸ３（ＸはＦを表わす）を表す、[１]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[３]
前記Ｒ4は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルを表し；
前記Ｒ5は、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表す、[１]又は[２]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[４]
前記Ｒ4は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルを表し；
前記Ｒ5は、アリール置換Ｃ１－Ｃ６アルキルを表す、[１]又は[２]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[５]
前記Ｒ４Ｒ５がＮと共に、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する、[１]又は[２]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[６]
[１]～[５]のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＢＮＣＴ用薬剤。
[７]
[１]～[５]のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩のＲ３のいずれか１つの部位、Ｒ４、又はＲ５のいずれかに放射性同位体を置換基として含有する診断薬。
【発明の効果】
【0010】
本発明の新規な化合物は、単独又は他の化合物と併用することで、ＢＮＣＴの更なる適用拡大に有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本明細書において、不斉炭素を持つ化合物を表す場合には、特に示さない限り、当該化合物は、ラセミ体、Ｒ体、Ｓ体のいずれでも良いものとする。
【0012】
[ボロノフェニルアラニンアミド誘導体〕
本発明のボロノフェニルアラニンアミド誘導体は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
（Ｉ）
ここで、式（Ｉ）中、
Ｒ1、Ｒ２は、Ｂ原子と共に、ボロン酸（‐Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、又はボロン酸アミドの置換基を表し；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、及びスルファモイルからなる群から、独立して選択される基を表し；
ｓは、１～４のいずれかの整数を表し；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ベンジル、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表し；
Ｒ5は、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表すか、又は、Ｒ４Ｒ５がＮと共に、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ6はＨ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、又は隣接するメチレン部とベンゼン環に縮合する形の環構造を形成してもよいことを表し、ここで、環構造は、非置換のＣ５－Ｃ７シクロアルキル又は非置換のＣ５－７シクロアルケニルを表す。
本発明のボロノフェニルアラニンアミド誘導体は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【化2】
ここで、式（Ｉ）中、
Ｒ1、Ｒ２は、Ｂ原子と共に、ボロン酸（‐Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、又はボロン酸アミドの置換基を表し；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、及びスルファモイルからなる群から、独立して選択される基を表し；
ｓは、１～４のいずれかの整数を表し；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ベンジル、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表し；
Ｒ5は、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリ一ル、又は置換もしくは非置換のへテロアリ一ルを表すか、又は、Ｒ４Ｒ５がＮと共に、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ6はＨ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、又は隣接するメチレン部とベンゼン環に縮合する形の環構造を形成してもよいことを表し、ここで、環構造は、非置換のＣ５－Ｃ７シクロアルキル又は非置換のＣ５－７シクロアルケニルを表す。
【0013】
本明細書において、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのいずれでも良いが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであることが特に好ましい。
【0014】
本明細書において、Ｃ１－Ｃ６のアルキルとは、直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ６の飽和炭化水素基をいう。Ｃ１－Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）等が含まれる。好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ４のアルキル基であり、限定はされないが、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。
【0015】
本明細書において、Ｃ２－Ｃ６のアルケニルとは、直鎖状又は分岐状のＣ２－Ｃ６の不飽和炭化水素基のうち、二重結合を含む基をいう。Ｃ２－Ｃ６アルケニル基の例としては、エテニル、プロぺニル、ブテニル等が挙げられる。
【0016】
本明細書において、Ｃ２－Ｃ６アルキニルとは、直鎖状又は分岐状のＣ２－Ｃ６の不飽和炭化水素基のうち、三重結合を含む基をいう。Ｃ２－Ｃ６アルキニル基の例としては、アセチレン、メチルアセチレン、ブチン、ペンチン等が挙げられる。
【0017】
本明細書において、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルとは、１つ以上のハロゲン置換基を有するＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基は、好ましくは、Ｃ２Ｘ５、ＣＨ２Ｘ、ＣＨＸ２、又はＣＸ３（ＸはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩを表わす）で表され、限定はされないが、例えば、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５等が含まれる。
【0018】
本明細書において、Ｃ１－Ｃ６アルコキシとは、直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ６アルキル基と酸素分子を有する基を表す。Ｃ１－Ｃ６アルコキシは、好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ４のアルキルを有し、限定はされないが、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等が挙げられる。
【0019】
本明細書において、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキルとしては、限定はされないが、メトキシエチル、エトキシエチル等が挙げられる。
【0020】
本明細書において、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノは、ＮＲ１１Ｒ１２として表され、Ｒ１１Ｒ１２がそれぞれ、独立してＨ又はＣ１－Ｃ６アルキルを表すような基（但し、Ｒ１１とＲ１２とが共にＨである場合を除く）を意味する。限定はされないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ｉ－プロピルアミノ等が挙げられる。
【0021】
本明細書において、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルは、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４として表され、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルを表すような基（但し、Ｒ１３とＲ１４とが共にＨである場合を除く）を意味する。限定はされないが、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｉ－プロピルアミノカルボニル等が挙げられる。
【0022】
本明細書において、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルとしては、限定はされないが、メチルカルボニル、エチルカルボニル等が挙げられる。
【0023】
本明細書において、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニルとしては、限定はされないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【0024】
本明細書において、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキル、アミノ、アルキルアミノ（ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１Ｒ１２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルを表す））としては、限定はされないが、メチルオキシカルボニル、アミノオキシカルボニル等が挙げられる。
【0025】
本明細書において、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルスルホニルとしては、限定はされないが、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル基、又はトリフルオロメチルスルホニル等が挙げられる。
【0026】
本明細書において、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオとしては、限定はされないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘシルチオ等が挙げられる。
【0027】
本明細書において、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニルとしては、限定はされないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が挙げられる。
【0028】
本明細書において、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルとしては、限定はされないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
【0029】
本明細書において、置換されたＣ１－Ｃ６アルキルとしては、限定はされないが、例えば、１か所～３カ所の水素原子が他の基で置換された直鎖又は分岐Ｃ１－Ｃ６アルキルが含まれる。
【0030】
本明細書において、置換されたＣ２－６アルケニルとしては、限定はされないが、例えば、１か所又は２カ所の水素原子が他の基で置換された直鎖又は分岐Ｃ２－６アルケニルが含まれる。
【0031】
本明細書において、置換されたＣ２－６アルキニルとしては、限定はされないが、１か所又は２カ所の水素原子が他の基で置換された直鎖又は分岐Ｃ２－６アルキニルが含まれる。
【0032】
本明細書において、置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシとしては、限定はされないが、１か所又は２カ所の水素原子が他の基で置換された直鎖又は分岐Ｃ１－Ｃ６アルコキシが含まれる。
【0033】
本明細書において、置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキルとしては、限定はされないが、１か所又は２カ所の水素原子が他の基で置換された直鎖又は分岐Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキルが含まれる。
【0034】
ここで、上記、置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されたＣ２－６アルケニル、置換されたＣ２－６アルキニル、置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル等において、水素原子の代わりに置換される基は、例えば、ハロゲン、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリ一ルチオ（フェニルチオ等）、置換もしくは非置換のアリ一ルアミノ(フェニルアミノ等)、置換もしくは非置換のアリ一ル、置換もしくは非置換のへテロアリ一ルである。
【0035】
本明細書において、置換又は非置換のアミノとしては、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノ等が例示される。限定はされないが、置換又は非置換のアミノとしては、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノが挙げられる。この他に、任意に置換されたアミノとしては、ヒドラジン、Ｃ１－Ｃ６アルキル置換ヒドラジン、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルスルホニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリノアミノ、モルホリニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノ等が挙げられる。
【0036】
置換もしくは非置換のアシルとしては、例えば、炭素数１～７の脂肪族アシルおよびアロイルが挙げられる。具体的には、限定はされないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイルおよび
ベンゾイル等が例示される。
ベンゾイル等が例示される。
【0037】
置換もしくは無置換のスルホニルとしては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
【0038】
置換もしくは非置換のカルバモイルとしては、カルバモイル、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル、Ｎ－ｎ－プロピルアミノカルバモイル、Ｎ－イソプロピルカルバモイル、Ｎ－モルホリノカルバモイル、Ｎ－テトラヒドロフラニルカルバモイル、Ｎ－ピペリジルカルバモイル、Ｎ－テトラヒドロピラニルカルバモイル、Ｎ－ベンジルカルバモイル、Ｎ－アセチルカルバモイル、Ｎ－メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル、Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）カルバモイル等が挙げられる。異なる態様として、カルバモイル、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－ｎ－プロピルアミノカルバモイル、Ｎ－イソプロピルカルバモイル、Ｎ－モルホリノカルバモイル、Ｎ－テトラヒドロフラニルカルバモイル、Ｎ－ピペリジルカルバモイル、Ｎ－テトラヒドロピラニルカルバモイル、Ｎ－メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル、Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）カルバモイル等が挙げられる。
【0039】
置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル等が例示される。
【0040】
置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルケニルとしては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が例示される。
【0041】
置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基としては、任意に、１～３個のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ又はハロゲンで置換されていても良いアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ベンゾジオキサン、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルが例示される。
【0042】
置換もしくは非置換のアリ一ルとしては、任意に、１～３個のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ又はハロゲンで置換されていても良いＣ６～Ｃ１４のアリールが挙げられ、より具体的には、フェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル等が例示される。アリールは、好ましくは、フェニルである。
【0043】
置換もしくは非置換のへテロアリ一ルとしては、任意に、１～３個のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ又はハロゲンで置換されていても良い、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルが例示される。
【0044】
本発明の誘導体において、Ｒ１、Ｒ２は、ボロン酸（‐Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、又はボロン酸アミドの置換基のいずれかを表わすが、この定義におけるボロン酸エステル又はボロン酸アミドの基の例としては、Ｒ１、Ｒ２の位置において、‐Ｂ（ＮＲ７１）２、又は‐Ｂ（ＯＲ７１）２のような鎖状構造を有する基、又は原子Ｂと共に、環状構造を有する基を表す。ここで、Ｒ７１は、直鎖状もしくは分岐状のＣ１－Ｃ１０のアルキル基を表す。ここで、「直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ１０のアルキル基」というときには、炭素数１－１０のいずれのアルキル基でも良い。好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ８のアルキル基、より好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ６のアルキル基である。これらの基としては、限定はされないが、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。
【0045】
さらに、ここでいう原子Ｂと共に、環状構造を有する基では、かならずしもＯ原子のみが介在するものではなく、Ｎ原子が介在するものであってもよい。限定はされないが、例えば、ピナコール、２，２－ジメチル－１，３－プロパンジオール、Ｎ－メチルジエタノールアミン、１－６－ジアミノナフタレン、Ｎ－メチルイミノ二酢酸、１，１，１－トリスハイドロキシメチルエタン、及びカテコールからなる群より選択されるいずれかと原子Ｂとで構成されるエステル又はエステル類似体で構成される基である。これらには、限定はされないが、例えば、ボロン酸ピナコールエステル、ボロン酸ＭＩＤＡエステル、ボロン酸１，３－プロパンジオールエステル、ボロン酸ネオペンチルグリコールエステル、ボロン酸カテコールエステル、ボロン酸ピナンジオールエステル、ボロン酸ビスシクロヘキシルジオールエステル、ボロン酸ＭＰＭエステル、トリフルオロボレート塩、環状トリオールボレート塩、ジアミノナフタレンアミドとホウ素との環状体等が含まれる。
【0046】
ここで、ホウ素原子は、限定はされないが、ホウ素１０の割合が、好ましくは、７５質量％以上であり、より好ましくは、８０質量％以上、さらにより好ましくは、９０質量％以上、特に好ましくは、９５質量％以上であってもよい。
【0047】
天然のホウ素（ホウ素）には、ホウ素１０とホウ素１１が同位体として、ホウ素１０が２０％、ホウ素１１が８０％の割合で存在する。従って、本発明のボロノフェニルアラニンアミド誘導体の製造に先立って、質量数が１０のホウ素（ホウ素１０）を濃縮することも好ましい。本発明においては、例えば、ホウ素原子源として、市販されている製品を用いてもよい。市販品としては、例えば、１０Ｂ濃縮ホウ酸（ステラケミファ株式会社製）を用いることができる。
【0048】
ここで、ホウ素１０の測定方法としては、Ａｇｉｌｅｎｔ ７１０（Ａｇｉｌｅｎｔ社製）を使用し、マルチ型ＩＣＰ発光分光分析法（ＩＣＰ-ОＥＳ)にて行うことができる。測定に使用するＩＣＰ－ОＥＳは、ＪＩＳＫ０１１６に準じて調整する。
【0049】
前記化合物中、限定はされないが、Ｒ１Ｒ２は、Ｂ原子と共に、ボロン酸（Ｂ（ＯＨ）２）又は鎖状又は環状構造のボロン酸エステルが好ましく、ボロン酸（Ｂ（ＯＨ）２）又はボロン酸のピナコールエステルであることがより好ましい。
【0050】
前記化合物中、限定はされないが、前記Ｒ３として、いずれか１～４個が、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３であることが特に好ましい。
【0051】
前記化合物中、限定はされないが、前記Ｒ４はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、であることが好ましい。
【0052】
前記化合物中、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換又は無置換のフェニル（置換の場合は、限定はされないが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ニトロ等で置換されているフェニルであることが好ましい）、ナフチル、置換又は無置換のフェニルで置換されているＣ１－Ｃ６アルキル（ここで、置換フェニルというときには、限定はされないが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ニトロ等で置換されているフェニルであることが好ましい）、置換又は無置換のフェニルで置換されているＣ１－Ｃ６アルコキシ（ここで、置換フェニルというときには、限定はされないが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ニトロ等で置換されていることが好ましい）、チエニル、フリル、ピリミジン、チエニル置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、フリル置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、ピリミジン置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニルチオ置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニルアミノ置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシン、又はＲ４とＲ５がＮ原子と共にＣ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、であることが好ましい。ここで、Ｒ４とＲ５がＮ原子と共にＣ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する場合は、該Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルとしては、限定はされないが、モルフォリノ、ピロリジン等が挙げられる。
【0053】
前記化合物中、限定はされないが、前記Ｒ６は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキル、又はＲ６と隣接するメチレンと共にベンゼン環に縮合する形で環構造を形成し、ここで、環構造は、非置換のＣ５－Ｃ７シクロアルキルであることが好ましい。このうち、Ｒ６は、Ｈ、メチル又はエチルを表すことがより好ましい。
【0054】
本発明のボロノフェニルアラニンアミド誘導体のうち、特に好ましいのは以下の化合物からなる群より選択される１種又はその塩である。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（エチルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（ｐ－トリルアミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（ｍ－トリルアミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３，４－ジメチルフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）‐（４‐（２‐アミノ‐３‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルアミノ）‐３‐オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（２，３－ジヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（フェネチルアミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（４－メトキシフェネチル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３－メトキシフェネチル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（４－フルオロフェネチル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（（２－フェノキシエチル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（（３－フェノキシプロピル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸；及び
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（ピリジン－２－イルアミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（エチルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（ｐ－トリルアミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（ｍ－トリルアミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３，４－ジメチルフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）‐（４‐（２‐アミノ‐３‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルアミノ）‐３‐オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（２，３－ジヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（フェネチルアミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（４－メトキシフェネチル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３－メトキシフェネチル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（４－フルオロフェネチル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（（２－フェノキシエチル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸；
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（（３－フェノキシプロピル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸；及び
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（ピリジン－２－イルアミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸。
【0055】
本発明における「薬学的に許容できる塩」とは、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【0056】
〔ボロノフェニルアラニンアミド誘導体の製造方法]
本発明において、新規なボロノフェニルアラニンアミド誘導体の製造方法は、限定はされず、通常のアミノ酸合成方法が用いられる。限定はされないが、特に好ましい方法は、例えば、以下のような方法であり得る。
まず、下記一般式（ＩＩ）で表される有機ハロゲン化物に保護アミノ酸を、有機溶媒、塩基性水溶液、相関移動触媒の存在下にて反応させる。
本発明において、新規なボロノフェニルアラニンアミド誘導体の製造方法は、限定はされず、通常のアミノ酸合成方法が用いられる。限定はされないが、特に好ましい方法は、例えば、以下のような方法であり得る。
まず、下記一般式（ＩＩ）で表される有機ハロゲン化物に保護アミノ酸を、有機溶媒、塩基性水溶液、相関移動触媒の存在下にて反応させる。
【0057】
【化3】
Ｘ１、及びＸ２は、独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を表すものとする。
さらに、式(ＩＩ)中、ベンゼン環は、Ｘ１が存在する箇所以外で任意に１－４個の置換基Ｒ３で置換されていてもよい。
【0058】
ここで、式（ＩＩ）で表される有機ハロゲン化物としては、公知の方法で調製した化合物をそのまま使用するか、又は市販されている製品を使用することもできる。
【0059】
このうち、例えば４－ヨードベンジルブロミド、４－ブロモ－２－フルオロベンジルブロミドは、東京化成工業株式会社やＣｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓから入手可能である。４－ブロモ－３－フルオロベンジルブロミド、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２，３－ジフルオロベンゼン、４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－メトキシベンゼン、４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－ニトロベンゼン、４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－クロロベンゼン、４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン、４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－メチルベンゼン、は、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓより入手可能である。４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－メチルベンゼン、４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジルブロミドは、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄ．より入手可能である。
【0060】
５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾニトリルは、例えば、東京化成工業株式会社より入手可能な５－ブロモ－２－メチルベンゾニトリルから調製でき、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－クロロ－５－フルオロベンゼン、５－ブロモ－２－メチルチオアニソールは、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓより入手可能な４－ブロモ－５－クロロ－２‐フルオロトルエンから調製できる。これらの化合物は、例えば、市販の化合物に、２，２‘－アゾビス（イソブチロニトリル）共存下Ｎ－ブロモスクシンイミドを作用させることで調製可能である。
【0061】
４－（ブロモメチル）－１－ヨード－２－ニトロベンゼンは、例えば、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓより入手可能な（４－ヨード－３－ニトロ－フェニル）－メタノールに対し、臭化水素酸で臭素化することで調製可能である。
【0062】
その他のベンジルブロミドは、市販品から入手可能であり、入手不可のものは、例えば対応する置換基を有するトルエンに対し、２，２‘－アゾビス（イソブチロニトリル）共存下Ｎ－ブロモスクシンイミドを作用させることで調製可能であり、もしくは対応する置換基を有するベンズアルデヒドや安息香酸メチルを水素化ホウ素ナトリウムや水素化アルミニウムリチウムで還元してベンジルアルコールを得た後、臭化水素酸や三臭化りんで臭素化することで調製可能である。
【0063】
式（ＩＩ）で表される有機ハロゲン化物と保護アミノ酸の反応は、有機溶媒、塩基性水溶液、相関移動触媒の存在下にて進めることができる。保護アミノ酸としては、ｐ－クロロベンズアルデヒドイミン又はベンゾフェノンイミン等が例示される。好ましくは、下記の構造のｐ－クロロベンズアルデヒドイミンであり得る。
【化4】
【0064】
ここで、Ｒ６は、Ｈ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルを表す。
【0065】
ここで、使用する有機溶媒は、限定はされないが、好ましくは、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテルなどが挙げられる。
【0066】
塩基性水溶液は、好ましくは、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、水酸化カリウム等の水溶液である。
【0067】
相関移動触媒は、例えば丸岡試薬であり得る。丸岡試薬としては、限定はされないが、好ましくは、（Ｒ）－４，４－ジブチル－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１′，２′－ｅ］アゼピニウムブロミド、（Ｒ）－４，４－ジブチル－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１′，２′－ｅ］アゼピニウムブロミド、（Ｓ）－４，４－ジブチル－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１′，２′－ｅ］アゼピニウムブロミド、（Ｓ）－４，４－ジブチル－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１′，２′－ｅ］アゼピニウムブロミド等を用いることができる。
【0068】
この時の反応温度は、好ましくは、－２０℃～１０℃の間であり、反応時間は、１時間から６０時間程度であり得る。
【0069】
反応終了後、トルエン等の有機溶媒で抽出し、適宜、洗浄、乾燥、濾過工程に供することができる。
【0070】
次にこのような反応生成物に、溶媒を加え、酸と反応させる。ここで、溶媒としては、エーテル系溶媒を使用することが好ましい。ここで、エーテル系溶媒としては、限定はされないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、グライム、ジグライム等が例示される。本発明において、特に好ましくは、テトラヒドロフランが用いられる。
【0071】
酸としては、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸、塩酸、硫酸、硝酸、りん酸のような無機酸等が挙げられる。
【0072】
反応は、好ましくは、０℃から５０℃の範囲の温度で行われる。
【0073】
前記反応時間は、１～１０時間程度であり、より好ましくは、２～８時間であり、さらに好ましくは、３～６時間である。
【0074】
得られた化合物のアミノ基を常法により保護する。保護基は、限定はされないが、例えば、カルバメート系保護基、アミド系保護基、アルキル保護基が好ましく用いられる。このようなカルバメート系保護基としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）等が挙げられ、アミド系保護基としては、アセチル基、ベンゾイル基等が挙げられ、アルキル保護基としては、ベンジル基等が挙げられる。
【0075】
次に、上記のようにして得られる化合物又はボロン酸又はボロノ基を有するアミン体に、アミン化合物を溶媒中で、縮合剤と共に反応させて縮合させる。
【0076】
縮合剤としては、限定はされないが、例えば、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ」）、ジフェニルホスホリルアジド等が挙げられる。
【0077】
上記反応は、塩基存在下で反応を行うこともできる。塩基としては、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ，ピリジン等の有機塩基を挙げることが出来る。
【0078】
上記反応は、ラセミ化抑制のために添加剤を用いることもできる。添加剤としては、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド、３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドなどが挙げられる。
【0079】
溶媒としては、限定はされないが、ハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、アミド類、ニトリル類、又はこれらの混合溶媒が用いられる。
【0080】
ハロゲン系溶媒としては、限定はされないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等が例示される。
【0081】
エーテル系溶媒としては、限定はされないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、グライム、ジグライム等が例示される。
【0082】
アミド類の溶媒としては、限定はされないが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）等が例示される。
【0083】
ニトリル類の溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等が例示される。
【0084】
反応温度は、限定はされないが、－７８℃～２００℃が好ましく、－２０℃～５０℃がより好ましい。
【0085】
反応時間は、限定はされないが、通常、１～２４時間程度である。
【0086】
次に、得られた化合物に、必要に応じて、ホウ素化合物を、溶媒中、パラジウム触媒、有機リン化合物及び塩基の存在下、反応させる。既にボロン酸又はボロノ基を有する化合物であれば、本工程は省略し得る。
【0087】
ここで、パラジウム触媒は、限定はされないが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。
【0088】
有機リン化合物は、限定はされないが、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル等が挙げられる。
【0089】
塩基としては、限定はされないが、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、及び炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【0090】
ホウ素化合物としては、ホウ酸エステル又はホウ酸アミドが例示され、好ましくは、Ｂ（ＯＲ）３、Ｂ（ＮＲ）３、Ｂ（ＯＲ）２（ＮＲ）、（ＲＯ）２Ｂ－Ｂ（ＯＲ）２、又はＢ（ＯＲ）（ＮＲ）２（Ｒは、直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ１０アルキル基、フェニル基、又はベンジル基）で表される化合物等を指す。さらに、このうち、特に好ましくは、（ＲＯ）２Ｂ－Ｂ（ＯＲ）２で表される化合物が用いられる。ここで、「直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ１０のアルキル基」というときには、炭素数１－１０のいずれのアルキル基でも良いが、好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ８のアルキル基、より好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ６のアルキル基である。これらの基としては、限定はされないが、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基などが挙げられる。ホウ素化合物として、限定はされないが、代表的には、ビス（ピナコラート）ジボロンが挙げられる。
【0091】
溶媒としては、限定はされないが、例えば１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシドが挙げられる。反応温度は、例えば２０℃から１６０℃であり、好ましくは６０℃から１２０℃である。
【0092】
次に、得られた化合物を順次脱保護又はそのまま次の工程に供する。脱保護は、常法に従うが、例えば、加水分解や接触水素化、脱炭酸、酸化によって行うことができる。
【0093】
製造方法の各工程において、精製は、常法に従い、また、適宜改変し得る。
【0094】
特に化合物がラセミ体である場合には、そのまま用いることもできるし、例えば、ホウ素中性子捕捉療法に使用する為の好ましい化合物を得る為に、Ｒ体又はＳ体の光学純度を高めることもできる。
【0095】
光学分割は公知の手法を適宜用いてもよいが、例えば、加水分解工程、エステル化工程を経て、光学分割（αキモトリプシンなどを使用）する方法の他、加水分解工程を経て、アシラーゼを使用する簡略した工程を含む簡略化した方法を採用することもできる。
【0096】
〔ＢＮＣＴ(ホウ素中性子捕捉療法)用薬剤〕
本発明のボロノフェニルアラニンアミド誘導体は、上記の化合物あるいは薬学的に許容できる塩の形態でそのまま、又は薬学的に許容できるキャリアーと混合して当業者に公知の製剤の形で、あるいはマイクロ／ナノパーティクルに封入等の形で、ＢＮＣＴに好都合に用いられうる。
本発明のボロノフェニルアラニンアミド誘導体は、上記の化合物あるいは薬学的に許容できる塩の形態でそのまま、又は薬学的に許容できるキャリアーと混合して当業者に公知の製剤の形で、あるいはマイクロ／ナノパーティクルに封入等の形で、ＢＮＣＴに好都合に用いられうる。
【0097】
本発明のボロノフェニルアラニンアミド誘導体製剤を用いる治療は、任意の適当な投与経路で、ボロノフェニルアラニンアミド誘導体が標的腫瘍中に蓄積するような方法で、投与することによって行われる。ボロノフェニルアラニンアミド誘導体は放射線照射前に腫瘍に濃縮することが好ましく、放射線照射前の腫瘍：血液比が、少なくとも１．５以上：１であり、好ましくは、２以上：１である。ボロノフェニルアラニンアミド誘導体は一度に投与することもできるし、持続投与することもできる。場合によって、分けて投与することもできる。腫瘍内に化合物が望ましく蓄積した後、その部位に有効量の低エネルギー中性子線（例えば、熱外中性子線）を照射する。皮膚を通してその部位を照射することができるし、あるいはその部位を照射前に完全にあるいは部分的に露出することもできる。ボロノフェニルアラニンアミド誘導体の投与とそれに続く放射線照射を必要に応じて繰り返すことができる。所望であれば、腫瘍を外科的に可能な程度にまで縮小させる為に、ボロノフェニルアラニンアミド誘導体を使った治療を行い、その後、外科的処置を行うことができる。あるいは、外科的処置を行った後、残りの腫瘍を本発明のボロノフェニルアラニンアミド誘導体を使って破壊する。もう1つの態様として、患者に適当量のボロノフェニルアラニンアミド誘導体を投与し、天然に存在する中性子放射物質である252カリフォルニウムの有効量で照射する。これは腫瘍中に挿入し、適当な時間に取り出すことが好ましい。
【0098】
ここで、腫瘍の種類は特に限定されないが、神経膠芽腫および悪性神経膠腫等を含む脳腫瘍、その他頭頸部がん、悪性黒色腫、乳がん、あるいは前立腺がん等が特に好適な対象となり得る。その他、肺がん、子宮がん、腎臓がん、肝臓がん等の上皮細胞がん、各種肉腫等も対象となり得る。
【0099】
本発明のボロノフェニルアラニンアミド誘導体の投与は、経口および非経口でなされ得る。非経口投与の場合、動脈内（例えば、頚動脈を介する）、筋肉内、皮下、髄内、クモ膜下腔内、脳室内、静脈内、腹腔内、または鼻孔内へなされうる。
【0100】
製剤は、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤等のいずれの形態にもなり得る。また、その剤型に応じ、製剤学的に公知の手法により、適切な添加剤および／または薬学的に受容可能なキャリアーと混合して、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせて患者に投与され得る。添加剤は、例えば賦形剤 ；崩壊剤；結合剤；滑沢剤；希釈剤；リン酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、および他の有機酸またはそれらの塩のような緩衝剤；等張化剤；防腐剤；湿潤剤；乳化剤；分散剤；安定化剤；溶解補助剤；アスコルビン酸のような抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド（例えば、ポリアルギニンまたはトリペプチド）；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン、またはイムノグロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニン）；単糖、二糖および他の炭水化物（セルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）；対イオン（例えば、ナトリウム）；および／または非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート、ポロキサマー）、等が挙げられる。これらの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。好ましく用いられ得るキャリアーは、限定はされないが、薬学的に不活性な水系のキャリアーである。そのようなキャリアーとしては生理食塩水、緩衝化生理食塩水、デキストロース、および水等が含まれる。本発明の一実施形態において、薬学的に受容可能なキャリアーは薬学的に不活性である。適切な添加剤および／または薬学的に受容可能なキャリアーは、使用された投薬量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である。製剤で特に好ましいものは、水系キャリアーとともに調製される注射剤である。
【0101】
処方および投与のための技術は、例えば、日本薬局方の最新版および最新追補、「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ」（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最終版に記載されている。
【0102】
本発明のボロノフェニルアラニンアミド誘導体の製剤は、目的の薬剤が意図する目的を達成するのに有効な量で含有される薬剤であり、「治療的有効量」または「薬理学的有効量」は当業者に十分に認識され、薬理学的結果を生じるために有効な薬剤の量をいう。治療的有効用量の決定は十分に当業者に知られている。
【0103】
治療的有効量とは、ここでは、投与後の放射線照射により疾患の状態を軽減する薬剤の量をいう。このような化合物の治療効果および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。用量は、好ましくは、毒性をほとんどまたは全くともなわないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。この用量は、使用される投与形態、患者の感受性、および投与経路に依存してこの範囲内で変化する。一例として、投与量は、年齢その他の患者の条件、疾患の種類、使用する複合体の種類等により適宜選択される。好ましい用量は、限定はされないが、５～１０００ｍｇ／ｋｇとなるように１度の治療に、投与することができる。特に、処置すべき被験者の体重１ｋｇ当たり誘導体５～５００ｍｇ、より好ましくは、６～４８０ｍｇとすることもできる。
【0104】
〔放射性同位体を含有する診断薬］
本発明のボロノフェニルアラニンアミド誘導体は、放射性同位体を含む薬剤として調製することもできる。放射性同位体射能を含む薬剤として調製する場合には、限定はされないが、典型的には、化合物中に含まれるＦ原子として、１８Ｆを用いること、化合物中に含まれるＩ原子として、１３１Ｉ、１２３Ｉを用いること、又は化合物中に含まれるＣ原子として１１Ｃを用いることができる。これらの放射性同位体の位置としては、Ｒ３のいずれかの位置か、Ｒ４又はＲ５にアリール又はヘテロアリールを含む場合には、その置換基として導入することができる。このようにして得られる化合物を、例えば、ＲＩ検査や核医学検査に用いることが可能である。これらは、限定はされないが、シンチグラフィの断層撮影、ＳＰＥＣＴ（Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｈｏｔｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）やＰＥＴ（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ （陽電子放出断層撮影）用の薬剤を含む。すなわち、対象に対して、放射能を含む本発明のボロノフェニルアラニンアミド誘導体をＰＥＴ用薬剤又はＳＰＥＣＴ用薬剤として投与し、治療前に画像を取得し、誘導体の体内集積分布、腫瘍組織／正常組織存在比（Ｔ／Ｎ比）等の情報を得ることができる。これらの情報を基にＢＮＣＴの治療効果を事前に想定し、研究または治療計画を策定することも可能である。なお、投与態様その他は、〔ＢＮＣＴ（ホウ素中性子捕捉療法）用薬剤〕の項で記載した内容に準じる。
本発明のボロノフェニルアラニンアミド誘導体は、放射性同位体を含む薬剤として調製することもできる。放射性同位体射能を含む薬剤として調製する場合には、限定はされないが、典型的には、化合物中に含まれるＦ原子として、１８Ｆを用いること、化合物中に含まれるＩ原子として、１３１Ｉ、１２３Ｉを用いること、又は化合物中に含まれるＣ原子として１１Ｃを用いることができる。これらの放射性同位体の位置としては、Ｒ３のいずれかの位置か、Ｒ４又はＲ５にアリール又はヘテロアリールを含む場合には、その置換基として導入することができる。このようにして得られる化合物を、例えば、ＲＩ検査や核医学検査に用いることが可能である。これらは、限定はされないが、シンチグラフィの断層撮影、ＳＰＥＣＴ（Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｈｏｔｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）やＰＥＴ（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ （陽電子放出断層撮影）用の薬剤を含む。すなわち、対象に対して、放射能を含む本発明のボロノフェニルアラニンアミド誘導体をＰＥＴ用薬剤又はＳＰＥＣＴ用薬剤として投与し、治療前に画像を取得し、誘導体の体内集積分布、腫瘍組織／正常組織存在比（Ｔ／Ｎ比）等の情報を得ることができる。これらの情報を基にＢＮＣＴの治療効果を事前に想定し、研究または治療計画を策定することも可能である。なお、投与態様その他は、〔ＢＮＣＴ（ホウ素中性子捕捉療法）用薬剤〕の項で記載した内容に準じる。
【実施例0105】
以下の実施例により、本発明をさらに詳述するが、かかる発明はこれに限定されるものではない。
【0106】
なお、下記実施例において、化合物の分析及び分離精製には以下の機種や試薬を用いて行った。
【0107】
・ＮＭＲスペクトル：
（ＪＥＯＬ ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ／ＪＮＭ－ＥＣＺ５００Ｒ／５００ＭＨｚ
（ＪＥＯＬ ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ／ＪＮＭ－ＥＣＺ５００Ｒ／５００ＭＨｚ
【0108】
(実施例１)
（Ｓ）‐（４‐（２‐アミノ‐３‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルアミノ）‐３‐オキソプロピル）フェニル）ボロン酸の製造
（Ｓ）‐（４‐（２‐アミノ‐３‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルアミノ）‐３‐オキソプロピル）フェニル）ボロン酸の製造
【化5】
【0109】
ステップ１
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）‐（１‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルアミノ）‐３‐（４‐ヨードフェニル）‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）カルバメートの製造
Ｂｏｃ－４－ヨード－Ｌ－フェニルアラニン（４．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－オール一水和物（１．８７ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、３，４－メチレンジオキシアニリン（１．６７ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解させた。これを氷浴下、予めＤＭＦ（２７ｍＬ）に溶解させておいた１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．７４ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、室温に戻し、終夜攪拌した。反応終了後、酢酸エチル（２７ｍＬ）および蒸留水（２７ｍＬ）を加えた。約５分間撹拌させた後、分液漏斗に移した。水層をさらに酢酸エチル（２９ｍＬ）にて抽出し、得られた酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水（２７ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて粗精製し、目的物４．２ ｇを得た（収率８１％）。
1H NMR (DMSO-d6); 1.26 (s, 9H, t-Bu), 2.75 (dd, J = 10.5, 14.0 Hz, 1H, β-H), 2.92 (dd, J = 4.0, 13.5 Hz, 1H, β-H), 3.71 (s, OCH 2 O), 4.23-4.28 (m, 1H, α-H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7.11-7.13 (m, 3H, ArH), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.24 (s, 1H, ArH), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 10.05 (s, 1H, NH).
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）‐（１‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルアミノ）‐３‐（４‐ヨードフェニル）‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）カルバメートの製造
Ｂｏｃ－４－ヨード－Ｌ－フェニルアラニン（４．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－オール一水和物（１．８７ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、３，４－メチレンジオキシアニリン（１．６７ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解させた。これを氷浴下、予めＤＭＦ（２７ｍＬ）に溶解させておいた１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．７４ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、室温に戻し、終夜攪拌した。反応終了後、酢酸エチル（２７ｍＬ）および蒸留水（２７ｍＬ）を加えた。約５分間撹拌させた後、分液漏斗に移した。水層をさらに酢酸エチル（２９ｍＬ）にて抽出し、得られた酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水（２７ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて粗精製し、目的物４．２ ｇを得た（収率８１％）。
1H NMR (DMSO-d6); 1.26 (s, 9H, t-Bu), 2.75 (dd, J = 10.5, 14.0 Hz, 1H, β-H), 2.92 (dd, J = 4.0, 13.5 Hz, 1H, β-H), 3.71 (s, OCH 2 O), 4.23-4.28 (m, 1H, α-H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7.11-7.13 (m, 3H, ArH), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.24 (s, 1H, ArH), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 10.05 (s, 1H, NH).
【0110】
ステップ２
（Ｓ）‐（４‐（３‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルアミノ）‐２‐（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）‐３‐オキソプロピル）フェニル）ボロン酸の製造
ＤＭＳＯ（４２ｍＬ）に、ステップ１で得られたＢｏｃ化合物（４．２０ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（３３６ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃、２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷浴中にて冷却させ、酢酸エチル（４２ｍＬ）および蒸留水（４２ｍＬ）を加えた。約５分間撹拌させた後、セライト濾過し、得られた濾液を分液漏斗に移した。水層をさらに酢酸エチル（４２ｍＬ）にて抽出し、得られた酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水（４２ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて粗精製した。
得られた粗生成物をアセトン（２００ｍＬ）に溶解させた。別途、過ヨウ素酸ナトリウム（４．４０ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．００ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を蒸留水（２００ｍＬ）に溶解させておいた水溶液を、このアセトン溶液に加えた。その後、室温にて、２日間反応させた。反応終了後アセトンを減圧留去し、得られた水溶液を酢酸エチル（８４ｍＬ）にて２回抽出した。その後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、これを濾別し、酢酸エチル溶液を減圧留去させた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物１．９ｇを得た（収率５５％）。
1H NMR (DMSO-d6); 1.30 (s, 9H, t-Bu), 2.81 (dd, J = 10.0, 13.5 Hz, 1H, β-H), 2.96 (dd, J = 5.0, 14.0 Hz, 1H, β-H), 3.71 (s, OCH 2 O), 4.27-4.32 (m, 1H, α-H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH), 7.08-7.13 (m, 2H, ArH), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.25-7.27 (m, 3H, ArH), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.98 (s, 2H, B(OH)2), 10.04 (s, 1H, NH).
（Ｓ）‐（４‐（３‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルアミノ）‐２‐（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）‐３‐オキソプロピル）フェニル）ボロン酸の製造
ＤＭＳＯ（４２ｍＬ）に、ステップ１で得られたＢｏｃ化合物（４．２０ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（３３６ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃、２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷浴中にて冷却させ、酢酸エチル（４２ｍＬ）および蒸留水（４２ｍＬ）を加えた。約５分間撹拌させた後、セライト濾過し、得られた濾液を分液漏斗に移した。水層をさらに酢酸エチル（４２ｍＬ）にて抽出し、得られた酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水（４２ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて粗精製した。
得られた粗生成物をアセトン（２００ｍＬ）に溶解させた。別途、過ヨウ素酸ナトリウム（４．４０ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．００ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を蒸留水（２００ｍＬ）に溶解させておいた水溶液を、このアセトン溶液に加えた。その後、室温にて、２日間反応させた。反応終了後アセトンを減圧留去し、得られた水溶液を酢酸エチル（８４ｍＬ）にて２回抽出した。その後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、これを濾別し、酢酸エチル溶液を減圧留去させた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物１．９ｇを得た（収率５５％）。
1H NMR (DMSO-d6); 1.30 (s, 9H, t-Bu), 2.81 (dd, J = 10.0, 13.5 Hz, 1H, β-H), 2.96 (dd, J = 5.0, 14.0 Hz, 1H, β-H), 3.71 (s, OCH 2 O), 4.27-4.32 (m, 1H, α-H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH), 7.08-7.13 (m, 2H, ArH), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.25-7.27 (m, 3H, ArH), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.98 (s, 2H, B(OH)2), 10.04 (s, 1H, NH).
【0111】
ステップ３
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸の製造
ステップ２で得られた脱ピナコール体（１．００ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ ｍＬ）に溶解させた。約３時間静置させた後、減圧濃縮させた。少量の蒸留水で溶解させ、炭酸ナトリウムで中和し、目的物を析出させた。これを濾取し、冷水で洗浄すると目的物０．３５ｇが得られた（収率４６％）。
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 3.22 (dd, J = 8.5, 13.0 Hz, 1H, β-H), 3.37 (dd, J = 6.5, 13.0 Hz, 1H, β-H), 4.27 (dd, J = 6.5, 9.0 Hz, 1H, α-H), 5.96 (s, 1H, OCH2O), 6.60 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H, ArH), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH). 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH).
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸の製造
ステップ２で得られた脱ピナコール体（１．００ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ ｍＬ）に溶解させた。約３時間静置させた後、減圧濃縮させた。少量の蒸留水で溶解させ、炭酸ナトリウムで中和し、目的物を析出させた。これを濾取し、冷水で洗浄すると目的物０．３５ｇが得られた（収率４６％）。
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 3.22 (dd, J = 8.5, 13.0 Hz, 1H, β-H), 3.37 (dd, J = 6.5, 13.0 Hz, 1H, β-H), 4.27 (dd, J = 6.5, 9.0 Hz, 1H, α-H), 5.96 (s, 1H, OCH2O), 6.60 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H, ArH), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH). 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH).
【0112】
（実施例２）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２，３－ジアミノ－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O containing K2CO3): δ 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 0.8H, ArH (minor)), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1.2H, ArH (major)), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 0.8H, ArH), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1.2H, ArH (major)), 4.24 (dd, J = 6.0, 8.5 Hz, 0.4H, CH (minor)), 3.66 (t, J = 6.5 Hz, 0.6H, CH (major)), 3.04 (dd, J = 6.0, 14.0 Hz, 0.4H, CH2), 2.97-2.91 (m, 1H, CH2), 2.86 (dd, J = 6.5, 14.0 Hz, 0.6H, CH2 (major)).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化6】
1H NMR (D2O containing K2CO3): δ 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 0.8H, ArH (minor)), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1.2H, ArH (major)), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 0.8H, ArH), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1.2H, ArH (major)), 4.24 (dd, J = 6.0, 8.5 Hz, 0.4H, CH (minor)), 3.66 (t, J = 6.5 Hz, 0.6H, CH (major)), 3.04 (dd, J = 6.0, 14.0 Hz, 0.4H, CH2), 2.97-2.91 (m, 1H, CH2), 2.86 (dd, J = 6.5, 14.0 Hz, 0.6H, CH2 (major)).
【0113】
（実施例３）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O containing K2CO3): δ 7.53-7.51 (m, 2H, ArH), 7.15-7.10 (m, 2H, ArH), 4.21 (t, J = 7.0 Hz, 0.4H, CH (minor)), 3.59 (t, J = 6.5 Hz, 0.6H, CH (major)), 3.02-2.84 (m, 2H, CH2), 2.69 (s, 1.2H, CH3(minor)), 2.65 (s, 1.8H, CH3 (major)).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化7】
1H NMR (D2O containing K2CO3): δ 7.53-7.51 (m, 2H, ArH), 7.15-7.10 (m, 2H, ArH), 4.21 (t, J = 7.0 Hz, 0.4H, CH (minor)), 3.59 (t, J = 6.5 Hz, 0.6H, CH (major)), 3.02-2.84 (m, 2H, CH2), 2.69 (s, 1.2H, CH3(minor)), 2.65 (s, 1.8H, CH3 (major)).
【0114】
（実施例４）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O containing K2CO3): δ 7.63-7.60 (m, 2H, ArH), 7.23 (d. J = 8.0 Hz, 0.4H, ArH (minor)), 7.19 (d, J = 6.5 Hz, 1.6H, ArH (major)), 4.77 (t, J = 8.0 Hz, 0.2H, CH (minor)), 4.21 (t, J = 7.0 Hz, 0.8H, CH (major)), 2.99-2.72 (m, 8H, CH2, CH3).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化8】
1H NMR (D2O containing K2CO3): δ 7.63-7.60 (m, 2H, ArH), 7.23 (d. J = 8.0 Hz, 0.4H, ArH (minor)), 7.19 (d, J = 6.5 Hz, 1.6H, ArH (major)), 4.77 (t, J = 8.0 Hz, 0.2H, CH (minor)), 4.21 (t, J = 7.0 Hz, 0.8H, CH (major)), 2.99-2.72 (m, 8H, CH2, CH3).
【0115】
（実施例５）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（エチルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H, OCH2 CH 3 ), 3.08 (dd, J = 8.0, 13.5 Hz, 1H, β-H), 3.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H, OCH 2 CH3), 3.29 (dd, J = 6.5, 13.5 Hz, 1H, β-H), 4.22 (dd, J = 6.5, 8.0 Hz, 1H, α-H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化9】
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H, OCH2 CH 3 ), 3.08 (dd, J = 8.0, 13.5 Hz, 1H, β-H), 3.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H, OCH 2 CH3), 3.29 (dd, J = 6.5, 13.5 Hz, 1H, β-H), 4.22 (dd, J = 6.5, 8.0 Hz, 1H, α-H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH).
【0116】
（実施例６）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（ジエチルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O containing K2CO3): δ 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 2H, ArH), 7.15 (dd, J = 5.0, 10.0 Hz, 2H, ArH), 4.71 (t, J = 10.0 Hz, 0.5H, CH), 4.03 (t, J = 10.0 Hz, 0.5H, CH), 3.46 (m, 1H, ArH), 3.26-2.99 (m, 3H, CH2), 2.91-2.82 (m, 2H, CH2), 1.07-0.99 (m, 6H, CH3).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化10】
1H NMR (D2O containing K2CO3): δ 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 2H, ArH), 7.15 (dd, J = 5.0, 10.0 Hz, 2H, ArH), 4.71 (t, J = 10.0 Hz, 0.5H, CH), 4.03 (t, J = 10.0 Hz, 0.5H, CH), 3.46 (m, 1H, ArH), 3.26-2.99 (m, 3H, CH2), 2.91-2.82 (m, 2H, CH2), 1.07-0.99 (m, 6H, CH3).
【0117】
（実施例７）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O containing K2CO3): δ 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 0.6H, ArH (minor)), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1.4H, ArH (major)), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 0.6H, ArH (minor)), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1.4H, ArH (major)), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 0.3H, CH (minor)), 3.49 (t, J = 7.0 Hz, 0.7H, CH (major)), 2.93-2.80 (m, 2H, CH2), 1.24 (s, 2.7H, CH3 (minor)), 1.21 (s, 6.3H, CH3).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化11】
1H NMR (D2O containing K2CO3): δ 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 0.6H, ArH (minor)), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1.4H, ArH (major)), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 0.6H, ArH (minor)), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1.4H, ArH (major)), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 0.3H, CH (minor)), 3.49 (t, J = 7.0 Hz, 0.7H, CH (major)), 2.93-2.80 (m, 2H, CH2), 1.24 (s, 2.7H, CH3 (minor)), 1.21 (s, 6.3H, CH3).
【0118】
（実施例８）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（シクロヘキシルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 4.07 (dd, J = 6.0, 9.5 Hz, 1H, CH), 3.47 (m, 1H, CH), 3.27 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.09 (dd, J = 9.5, 13.5 Hz, 1H, CH2), 1.72 (m, 1H, CH2), 1.62 (m, 1H, CH2), 1.53-1.49 (m, 2H, CH2), 1.41 (m, 1H, CH2), 1.29-1.02 (m, 4H, CH2), 0.81 (m, 1H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化12】
1H NMR (D2O): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 4.07 (dd, J = 6.0, 9.5 Hz, 1H, CH), 3.47 (m, 1H, CH), 3.27 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.09 (dd, J = 9.5, 13.5 Hz, 1H, CH2), 1.72 (m, 1H, CH2), 1.62 (m, 1H, CH2), 1.53-1.49 (m, 2H, CH2), 1.41 (m, 1H, CH2), 1.29-1.02 (m, 4H, CH2), 0.81 (m, 1H, CH2).
【0119】
（実施例９）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O containing K2CO3): δ 7.51-7.49 (m, 2H, ArH), 7.16-7.12 (m, 2H, ArH), 4.53 (dd, J = 6.5, 8.25 Hz, 0.5H, CH (A-isomer)), 3.91 (dd, J = 6.0, 8.5 Hz, 0.5H, CH (B-isomer)), 3.53-3.23 (m, 3H, CH2), 2.95-2.80 (m, 3H, CH2), 1.81-1.59 (m, 4H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化13】
1H NMR (D2O containing K2CO3): δ 7.51-7.49 (m, 2H, ArH), 7.16-7.12 (m, 2H, ArH), 4.53 (dd, J = 6.5, 8.25 Hz, 0.5H, CH (A-isomer)), 3.91 (dd, J = 6.0, 8.5 Hz, 0.5H, CH (B-isomer)), 3.53-3.23 (m, 3H, CH2), 2.95-2.80 (m, 3H, CH2), 1.81-1.59 (m, 4H, CH2).
【0120】
（実施例１０）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－モルホリノ－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 4.76 (dd, J = 6.0, 9.5 Hz, 1H, CH), 3.71-3.62 (m, 2H, CH2), 3.50-3.39 (m, 3H, CH2), 3.34-3.27 (m, 2H, CH2), 3.12 (dd, J = 9.5, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.01 (m, 1H, CH2), 2.69 (m, 1H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化14】
1H NMR (D2O): δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 4.76 (dd, J = 6.0, 9.5 Hz, 1H, CH), 3.71-3.62 (m, 2H, CH2), 3.50-3.39 (m, 3H, CH2), 3.34-3.27 (m, 2H, CH2), 3.12 (dd, J = 9.5, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.01 (m, 1H, CH2), 2.69 (m, 1H, CH2).
【0121】
（実施例１１）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（フェニルアミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O containing K2CO3): δ 7.74 (dd, J = 5.0, 10.0 Hz, 2H, ArH), 7.41-7.34 (m, 4H, ArH), 7.28-7.24 (m, 3H, ArH), 4.39 (t, J = 15.0 Hz, 1H, CH), 3.38 (dd, J = 5.0, 15.0 Hz, 1H, CH2), 3.26 (dd, J = 5.0, 15.0 Hz, 1H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化15】
1H NMR (D2O containing K2CO3): δ 7.74 (dd, J = 5.0, 10.0 Hz, 2H, ArH), 7.41-7.34 (m, 4H, ArH), 7.28-7.24 (m, 3H, ArH), 4.39 (t, J = 15.0 Hz, 1H, CH), 3.38 (dd, J = 5.0, 15.0 Hz, 1H, CH2), 3.26 (dd, J = 5.0, 15.0 Hz, 1H, CH2).
【0122】
（実施例１２）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（ナフタレン－１－イルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.27 (brd, J = 9.5 Hz, 1H), 8.47 (brs, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.82-7.3 (m, 10H, ArH), 4.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 3.27-3.16 (m, 2H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化16】
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.27 (brd, J = 9.5 Hz, 1H), 8.47 (brs, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.82-7.3 (m, 10H, ArH), 4.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 3.27-3.16 (m, 2H, CH2).
【0123】
（実施例１３）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（メチル（フェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O containing K2CO3): δ 7.63-6.86 (m, 9H, ArH), 4.34 (t, J = 10.0 Hz, 0.6H, CH (major)), 3.62 (t, J = 10.0 Hz, 0.4H, CH (minor)), 3.20 (s, 1.8H CH3 (major)), 3.18 (s, 1.4H, CH3(minor)), 2.84 (m, 1H, CH2), 2.65 (m, 1H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化17】
1H NMR (D2O containing K2CO3): δ 7.63-6.86 (m, 9H, ArH), 4.34 (t, J = 10.0 Hz, 0.6H, CH (major)), 3.62 (t, J = 10.0 Hz, 0.4H, CH (minor)), 3.20 (s, 1.8H CH3 (major)), 3.18 (s, 1.4H, CH3(minor)), 2.84 (m, 1H, CH2), 2.65 (m, 1H, CH2).
【0124】
（実施例１４）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（ベンジルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 7.36-7.32 (m, 3H, ArH), 7.06-7.02 (m, 4H, ArH), 6.78-6.75 (m, 2H, ArH), 4.44 (d, J = 15.0 Hz, 1H, CH2), 4.18 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H, CH), 4.13 (d, J = 15.0 Hz, 1H, CH2), 3.19 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.01 (dd, J = 10.0, 13.5 Hz, 1H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化18】
1H NMR (D2O): δ 7.36-7.32 (m, 3H, ArH), 7.06-7.02 (m, 4H, ArH), 6.78-6.75 (m, 2H, ArH), 4.44 (d, J = 15.0 Hz, 1H, CH2), 4.18 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H, CH), 4.13 (d, J = 15.0 Hz, 1H, CH2), 3.19 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.01 (dd, J = 10.0, 13.5 Hz, 1H, CH2).
【0125】
（実施例１５）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（ベンジル（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.34 (brs, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H, ArH), 7.27-6.97 (m, 7H, ArH), 4.53-4.24 (m, 3H, CH2, CH), 2.91-2.89 (m, 2H, CH2), 2.70 (s, 3H, CH3 (minor)), 2.67 (s, 3H, CH3(major)).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化19】
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.34 (brs, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H, ArH), 7.27-6.97 (m, 7H, ArH), 4.53-4.24 (m, 3H, CH2, CH), 2.91-2.89 (m, 2H, CH2), 2.70 (s, 3H, CH3 (minor)), 2.67 (s, 3H, CH3(major)).
【0126】
（実施例１６）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（ジベンジルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.99 (brs, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.28-7.01 (m, 12H, ArH), 4.53-4.29 (m, 4H, CH2), 3.90 (t, J = 7.0 Hz, 1H, CH), 2.90 (dd, J = 7.0, 13.0 Hz, 1H, CH2), 2.72 (dd, J = 7.0, 13.0 Hz, 1H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化20】
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.99 (brs, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.28-7.01 (m, 12H, ArH), 4.53-4.29 (m, 4H, CH2), 3.90 (t, J = 7.0 Hz, 1H, CH), 2.90 (dd, J = 7.0, 13.0 Hz, 1H, CH2), 2.72 (dd, J = 7.0, 13.0 Hz, 1H, CH2).
【0127】
（実施例１７）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.31-7.25 (m, 3H, ArH), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 6.92-6.90 (m, 2H, ArH), 4.82 (m, 1H, CH), 4.15 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H, CH), 3.25 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.01 (dd, J = 10.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 1.35 (d, J = 7.5 Hz, 3H, CH3).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化21】
1H NMR (D2O): δ 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.31-7.25 (m, 3H, ArH), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 6.92-6.90 (m, 2H, ArH), 4.82 (m, 1H, CH), 4.15 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H, CH), 3.25 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.01 (dd, J = 10.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 1.35 (d, J = 7.5 Hz, 3H, CH3).
【0128】
（実施例１８）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－オキソ－３－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.40-7.26 (m, 7H, ArH), 4.72 (m, 1H, CH), 4.19 (m, 1H, CH), 3.32 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.14 (dd, J = 9.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH3).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化22】
1H NMR (D2O): δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.40-7.26 (m, 7H, ArH), 4.72 (m, 1H, CH), 4.19 (m, 1H, CH), 3.32 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.14 (dd, J = 9.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH3).
【0129】
（実施例１９）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（（２－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.36-7.26 (m, 5H, ArH), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 4.31 (dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H, CH), 3.27 (dd, J = 6.0, 14.0 Hz, 1H, CH2), 3.12 (dd, J = 9.0, 14.0 Hz, 1H, CH2), 1.51 (s, 3H, CH3), 1.43 (s, 3H, CH3).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化23】
1H NMR (D2O): δ 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.36-7.26 (m, 5H, ArH), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 4.31 (dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H, CH), 3.27 (dd, J = 6.0, 14.0 Hz, 1H, CH2), 3.12 (dd, J = 9.0, 14.0 Hz, 1H, CH2), 1.51 (s, 3H, CH3), 1.43 (s, 3H, CH3).
【0130】
（実施例２０）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（ｐ－トリルアミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 2.23 (s, 3H, CH3), 3.28 (dd, J = 8.5, 13.5 Hz, 1H, β-H), 3.40 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, β-H), 4.44 (dd, J = 6.5, 8.0 Hz, 1H, α-H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化24】
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 2.23 (s, 3H, CH3), 3.28 (dd, J = 8.5, 13.5 Hz, 1H, β-H), 3.40 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, β-H), 4.44 (dd, J = 6.5, 8.0 Hz, 1H, α-H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH).
【0131】
（実施例２１）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（ｍ－トリルアミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.37 (brs, 1H), 8.35 (brs, 3H), 8.13 (brs, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1.3H, ArH (major)), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 0.7H, ArH (minor)), 7.34-7.20 (m, 5H, ArH), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 4.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H, CH), 3.17 (m, 1H, CH2), 3.08 (m, 1H, CH2), 2.28 (s, 3H, CH3).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化25】
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.37 (brs, 1H), 8.35 (brs, 3H), 8.13 (brs, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1.3H, ArH (major)), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 0.7H, ArH (minor)), 7.34-7.20 (m, 5H, ArH), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 4.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H, CH), 3.17 (m, 1H, CH2), 3.08 (m, 1H, CH2), 2.28 (s, 3H, CH3).
【0132】
（実施例２２）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３，４－ジメチルフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 2.18 (s, 6H, CH 3 ×2), 3.22 (dd, J = 9.0, 13.5 Hz, 1H, β-H), 3.39 (dd, J = 6.5, 13.5 Hz, 1H, β-H), 4.32 (dd, J = 7.0, 9.0 Hz, 1H, α-H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.96 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化26】
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 2.18 (s, 6H, CH 3 ×2), 3.22 (dd, J = 9.0, 13.5 Hz, 1H, β-H), 3.39 (dd, J = 6.5, 13.5 Hz, 1H, β-H), 4.32 (dd, J = 7.0, 9.0 Hz, 1H, α-H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.96 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH).
【0133】
（実施例２３）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（４－（tert－ブチル）フェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.45 (brs, 0.25H (minor)), 10.42 (brs, 0.75H (major)), 8.38 (brs, 2H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1.5H, ArH (major)), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H, ArH (minor)), 7.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H, ArH), 7.35 (d, J = 6.5 Hz, 2H, ArH), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H, ArH (minor)), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1.5H, ArH (major)), 4.17 (m, 1H, CH), 3.21-3.07 (m, 2H, CH2), 1.27 (s, 2.25H, CH3 (minor)), 1.25 (s, 6.75H, CH3 (major)).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化27】
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.45 (brs, 0.25H (minor)), 10.42 (brs, 0.75H (major)), 8.38 (brs, 2H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1.5H, ArH (major)), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H, ArH (minor)), 7.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H, ArH), 7.35 (d, J = 6.5 Hz, 2H, ArH), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H, ArH (minor)), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1.5H, ArH (major)), 4.17 (m, 1H, CH), 3.21-3.07 (m, 2H, CH2), 1.27 (s, 2.25H, CH3 (minor)), 1.25 (s, 6.75H, CH3 (major)).
【0134】
（実施例２４）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（２－メトキシフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.68 (s, 1H), 8.37 (s, 3H), 8.14 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.13 (dt, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.05 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.93 (dt, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H, ArH), 4.44 (t, J = 7.0 Hz, 1H, CH), 3.78 (s, 3H, CH3), 3.14 (dd, J = 7.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.08 (dd, J = 7.0, 13.5 Hz, 1H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化28】
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.68 (s, 1H), 8.37 (s, 3H), 8.14 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.13 (dt, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.05 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.93 (dt, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H, ArH), 4.44 (t, J = 7.0 Hz, 1H, CH), 3.78 (s, 3H, CH3), 3.14 (dd, J = 7.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.08 (dd, J = 7.0, 13.5 Hz, 1H, CH2).
【0135】
（実施例２５）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 3.27 (dd, J = 8.5, 14.0 Hz, 1H, β-H), 3.40 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H, β-H), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.46 (dd, J = 7.0, 8.5 Hz, 1H, α-H), 6.78-81 (m, 2H, ArH), 6.89-6.90 (m, 1H, ArH), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化29】
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 3.27 (dd, J = 8.5, 14.0 Hz, 1H, β-H), 3.40 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H, β-H), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.46 (dd, J = 7.0, 8.5 Hz, 1H, α-H), 6.78-81 (m, 2H, ArH), 6.89-6.90 (m, 1H, ArH), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH).
【0136】
（実施例２６）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｒ）－（４－（２－アミノ－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 3.27 (dd, J = 8.5, 14.0 Hz, 1H, β-H), 3.40 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H, β-H), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.46 (dd, J = 7.0, 8.5 Hz, 1H, α-H), 6.78-81 (m, 2H, ArH), 6.89-6.90 (m, 1H, ArH), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化30】
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 3.27 (dd, J = 8.5, 14.0 Hz, 1H, β-H), 3.40 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H, β-H), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.46 (dd, J = 7.0, 8.5 Hz, 1H, α-H), 6.78-81 (m, 2H, ArH), 6.89-6.90 (m, 1H, ArH), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH).
【0137】
（実施例２７）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３，４－ジメトキシフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 3.23 (dd, J = 8.5, 13.0 Hz, 1H, β-H), 3.41 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, β-H), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.42 (dd, J = 6.0, 8.5 Hz, 1H, α-H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.79 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化31】
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 3.23 (dd, J = 8.5, 13.0 Hz, 1H, β-H), 3.41 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, β-H), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.42 (dd, J = 6.0, 8.5 Hz, 1H, α-H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.79 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH).
【0138】
（実施例２８）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.42 (s, 2H, ArH), 4.31 (dd, J = 6.5, 9.5 Hz, 1H, CH), 3.80 (s, 6H, CH3), 3.74 (s, 3H, CH3), 3.44 (dd, J = 6.5, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.18 (dd, J = 9.5, 13.5 Hz, 1H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化32】
1H NMR (D2O): δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.42 (s, 2H, ArH), 4.31 (dd, J = 6.5, 9.5 Hz, 1H, CH), 3.80 (s, 6H, CH3), 3.74 (s, 3H, CH3), 3.44 (dd, J = 6.5, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.18 (dd, J = 9.5, 13.5 Hz, 1H, CH2).
【0139】
（実施例２９）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（２，３－ジヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 3.27 (dd, J = 8.5, 14.0 Hz, 1H, β-H), 3.38 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H, β-H), 4.24 (s, 4H, OCH2CH2O), 4.44 (dd, J = 7.0, 8.5 Hz, 1H, α-H), 6.69 (dd, J = 2.0 Hz, 8.5, 1H, Ar), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化33】
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 3.27 (dd, J = 8.5, 14.0 Hz, 1H, β-H), 3.38 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H, β-H), 4.24 (s, 4H, OCH2CH2O), 4.44 (dd, J = 7.0, 8.5 Hz, 1H, α-H), 6.69 (dd, J = 2.0 Hz, 8.5, 1H, Ar), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH).
【0140】
（実施例３０）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（４－ニトロフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 3.12 (dd, J = 7.5, 13.5 Hz, 1H, β-H), 3.19 (dd, J = 6.5, 13.5 Hz, 1H, β-H), 4.26 (dd, J = 6.5, 8.0 Hz, 1H, α-H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.92 (d, J = 9.5 Hz, 2H, ArH).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化34】
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 3.12 (dd, J = 7.5, 13.5 Hz, 1H, β-H), 3.19 (dd, J = 6.5, 13.5 Hz, 1H, β-H), 4.26 (dd, J = 6.5, 8.0 Hz, 1H, α-H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.92 (d, J = 9.5 Hz, 2H, ArH).
【0141】
（実施例３１）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（フェネチルアミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.28 (dd, J = 6.0, 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 4.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 3.55 (ddd, J = 7.0, 8.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.31 (ddd, J = 7.0, 8.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.15 (dd, J = 8.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.08 (dd, J = 8.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 2.71-2.61 (m, 2H, ArH).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化35】
1H NMR (D2O): δ 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.28 (dd, J = 6.0, 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 4.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 3.55 (ddd, J = 7.0, 8.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.31 (ddd, J = 7.0, 8.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.15 (dd, J = 8.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.08 (dd, J = 8.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 2.71-2.61 (m, 2H, ArH).
【0142】
（実施例３２）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（４－メトキシフェネチル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 7.70 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.16 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.04 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 2H, ArH), 6.89 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 2H, ArH), 4.12 (dd, J = 6.5, 8.0 Hz, 1H, CH), 3.79 (s, 3H, CH3), 3.53 (ddd, J = 6.5, 7.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.25 (ddd, J = 6.5, 7.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.13 (dd, J = 6.5, 14.0 Hz, 1H, CH2), 3.06 (dd, J = 8.0, 14.0 Hz, 1H, CH2), 2.60 (m, 2H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化36】
1H NMR (D2O): δ 7.70 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.16 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.04 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 2H, ArH), 6.89 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 2H, ArH), 4.12 (dd, J = 6.5, 8.0 Hz, 1H, CH), 3.79 (s, 3H, CH3), 3.53 (ddd, J = 6.5, 7.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.25 (ddd, J = 6.5, 7.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.13 (dd, J = 6.5, 14.0 Hz, 1H, CH2), 3.06 (dd, J = 8.0, 14.0 Hz, 1H, CH2), 2.60 (m, 2H, CH2).
【0143】
（実施例３３）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３－メトキシフェネチル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.85 (m, 1H, ArH), 6.76-6.74 (m, 2H, ArH), 4.12 (dd, J = 6.5, 8.5 Hz, 1H, CH), 3.79 (s, 3H, CH3), 3.56 (m, 1H, CH2), 3.29 (m, 1H, CH2), 3.12 (dd, J = 6.5, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.05 (dd, J = 8.5, 13.5 Hz, 1H, CH2), 2.66-2.63 (m, 2H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化37】
1H NMR (D2O): δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.85 (m, 1H, ArH), 6.76-6.74 (m, 2H, ArH), 4.12 (dd, J = 6.5, 8.5 Hz, 1H, CH), 3.79 (s, 3H, CH3), 3.56 (m, 1H, CH2), 3.29 (m, 1H, CH2), 3.12 (dd, J = 6.5, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.05 (dd, J = 8.5, 13.5 Hz, 1H, CH2), 2.66-2.63 (m, 2H, CH2).
【0144】
（実施例３４）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（４－フルオロフェネチル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (brs, 3H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.16-7.06 (m, 6H, ArH), 3.93 (m, 1H, CH), 3.39 (m, 1H, CH2), 3.18 (m, 1H, CH2), 2.99 (dd, J = 6.5, 13.5 Hz, 1H, CH2), 2.92 (dd, J = 7.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 2.60 (m, 2H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化38】
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (brs, 3H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.16-7.06 (m, 6H, ArH), 3.93 (m, 1H, CH), 3.39 (m, 1H, CH2), 3.18 (m, 1H, CH2), 2.99 (dd, J = 6.5, 13.5 Hz, 1H, CH2), 2.92 (dd, J = 7.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 2.60 (m, 2H, CH2).
【0145】
（実施例３５）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（（３－フェニルプロピル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.05-8.03 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.28-7.11 (m, 9H, ArH, NH2), 3.58 (t, J = 7.0 Hz, 1H, CH), 3.10-2.97 (m, 2H, CH2), 2.94 (dd, J = 7.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 2.76 (dd, J = 7.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 2.49-2.46 (m, 2H, CH2), 1.65-1.59 (m, 2H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化39】
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.05-8.03 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.28-7.11 (m, 9H, ArH, NH2), 3.58 (t, J = 7.0 Hz, 1H, CH), 3.10-2.97 (m, 2H, CH2), 2.94 (dd, J = 7.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 2.76 (dd, J = 7.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 2.49-2.46 (m, 2H, CH2), 1.65-1.59 (m, 2H, CH2).
【0146】
（実施例３６）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（（２－フェノキシエチル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.35 (dd, J = 7.5, 9.0 Hz, 2H, ArH), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 4.19 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H, CH), 3.83 (m, 1H, CH2), 3.75 (m, 1H, CH2), 3.55 (m, 1H, CH2), 3.28 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.22 (m, 1H, CH2), 3.05 (dd, J = 10.0, 13.5 Hz, 1H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化40】
1H NMR (D2O): δ 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.35 (dd, J = 7.5, 9.0 Hz, 2H, ArH), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 4.19 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H, CH), 3.83 (m, 1H, CH2), 3.75 (m, 1H, CH2), 3.55 (m, 1H, CH2), 3.28 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.22 (m, 1H, CH2), 3.05 (dd, J = 10.0, 13.5 Hz, 1H, CH2).
【0147】
（実施例３７）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（（４－フェノキシブチル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (brs, 2H), 8.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.27-7.24 (m, 2H, ArH), 7.16-7.13 (m, 5H, ArH), 3.71 (t, J = 7.0 Hz, 1H, CH), 3.09 (m, 1H, CH2), 3.00-2.92 (m, 2H, CH2), 2.84 (dd, J = 7.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 1.47-1.41 (m, 2H, CH2), 1.34-1.26 (m, 2H, CH2), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化41】
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (brs, 2H), 8.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.27-7.24 (m, 2H, ArH), 7.16-7.13 (m, 5H, ArH), 3.71 (t, J = 7.0 Hz, 1H, CH), 3.09 (m, 1H, CH2), 3.00-2.92 (m, 2H, CH2), 2.84 (dd, J = 7.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 1.47-1.41 (m, 2H, CH2), 1.34-1.26 (m, 2H, CH2), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH2).
【0148】
（実施例３８）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（（３－フェノキシプロピル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 1.66-1.71 (m, 2H, CH2 CH 2 CH2), 3.04-3.11 (m, 2H, CH 2 CH2CH2), 3.31 (dd, J = 5.5, 13.0 Hz, 1H, β-H), 3.44-3.53 (m, 3H, β-H+CH2CH2 CH 2 ), 4.25 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H, α-H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H, ArH), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化42】
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 1.66-1.71 (m, 2H, CH2 CH 2 CH2), 3.04-3.11 (m, 2H, CH 2 CH2CH2), 3.31 (dd, J = 5.5, 13.0 Hz, 1H, β-H), 3.44-3.53 (m, 3H, β-H+CH2CH2 CH 2 ), 4.25 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H, α-H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H, ArH), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH).
【0149】
（実施例３９）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（（３－（フェニルアミノ）プロピル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 1.66-1.72 (m, 2H, CH2 CH 2 CH2), 2.99-3.10 (m, 4H, CH 2 CH2 CH 2 ), 3.27 (dd, J = 6.5 Hz, 14.0, 1H, β-H), 3.35 (d, J = 10.5, 14.0 Hz, 1H, β-H), 4.17 (dd, J = 6.0, 10.5 Hz, 1H, α-H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar), 7.38-7.40 (m, 2H, ArH), 7.58-7.62 (m, 5H, ArH).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化43】
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 1.66-1.72 (m, 2H, CH2 CH 2 CH2), 2.99-3.10 (m, 4H, CH 2 CH2 CH 2 ), 3.27 (dd, J = 6.5 Hz, 14.0, 1H, β-H), 3.35 (d, J = 10.5, 14.0 Hz, 1H, β-H), 4.17 (dd, J = 6.0, 10.5 Hz, 1H, α-H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar), 7.38-7.40 (m, 2H, ArH), 7.58-7.62 (m, 5H, ArH).
【0150】
（実施例４０）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（（３－（フェニルチオ）プロピル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 1.42-1.50 (m, 2H, CH2 CH 2 CH2), 2.39-2.47 (m, 2H, CH2 CH 2 CH2), 2.96 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, β-H), 3.06 (dd, J = 10.0, 13.5 Hz, 1H, β-H), 3.31-3.39 (m, 2H, CH 2 CH2CH2), 4.24 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H, α-H), 7.26-7.31 (m, 5H, ArH), 7.35-7.38 (m, 2H, ArH), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化44】
1H NMR (3.5% DCl in D2O); 1.42-1.50 (m, 2H, CH2 CH 2 CH2), 2.39-2.47 (m, 2H, CH2 CH 2 CH2), 2.96 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, β-H), 3.06 (dd, J = 10.0, 13.5 Hz, 1H, β-H), 3.31-3.39 (m, 2H, CH 2 CH2CH2), 4.24 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H, α-H), 7.26-7.31 (m, 5H, ArH), 7.35-7.38 (m, 2H, ArH), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH).
【0151】
（実施例４１）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３－（ベンジルオキシ）プロピル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.45-7.34 (m, 5H, ArH), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 4.42-4.37 (m, 2H, CH2), 4.11 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H, CH), 3.31 (m, 1H, CH2), 3.25 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.17 (m, 1H, CH2), 3.07-2.94 (m, 3H, CH2), 1.58-1.46 (m, 2H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化45】
1H NMR (D2O): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.45-7.34 (m, 5H, ArH), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 4.42-4.37 (m, 2H, CH2), 4.11 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H, CH), 3.31 (m, 1H, CH2), 3.25 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.17 (m, 1H, CH2), 3.07-2.94 (m, 3H, CH2), 1.58-1.46 (m, 2H, CH2).
【0152】
（実施例４２）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（ピリジン－２－イルアミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 8.47-8.43 (m, 2H, ArH), 7.75 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.70 (dt, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.38 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 2H, ArH), 4.60 (dd, J = 7.0, 8.0 Hz, 1H, CH), 3.45 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H, CH2), 3.36 (dd, J = 8.0, 14.0 Hz, 1H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化46】
1H NMR (D2O): δ 8.47-8.43 (m, 2H, ArH), 7.75 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.70 (dt, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.38 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 2H, ArH), 4.60 (dd, J = 7.0, 8.0 Hz, 1H, CH), 3.45 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H, CH2), 3.36 (dd, J = 8.0, 14.0 Hz, 1H, CH2).
【0153】
（実施例４３）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ‐３－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 8.65 (dd, J = 2.0, 5.5 Hz, 1H, ArH), 8.45 (dt, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.97 (dt, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 4.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H, CH2), 4.49 (d, J = 16.5 Hz, 1H, CH2), 4.34 (dd, J = 6.5, 9.5 Hz, 1H, CH), 3.33 (dd, J = 6.5, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.12 (dd, J = 9.5, 13.5 Hz, 1H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化47】
1H NMR (D2O): δ 8.65 (dd, J = 2.0, 5.5 Hz, 1H, ArH), 8.45 (dt, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.97 (dt, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 4.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H, CH2), 4.49 (d, J = 16.5 Hz, 1H, CH2), 4.34 (dd, J = 6.5, 9.5 Hz, 1H, CH), 3.33 (dd, J = 6.5, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.12 (dd, J = 9.5, 13.5 Hz, 1H, CH2).
【0154】
（実施例４４）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（ピリジン－３－イルアミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 9.19 (s, 1H, ArH), 8.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H, ArH), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 8.04 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 4.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H, CH), 3.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化48】
1H NMR (D2O): δ 9.19 (s, 1H, ArH), 8.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H, ArH), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 8.04 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 4.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H, CH), 3.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH2).
【0155】
（実施例４５）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 8.52 (s, 1H, ArH), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.58 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.20 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 2H, ArH), 4.67 (m, 1H, CH), 4.28-4.23 (m, 2H, CH2), 3.33 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化49】
1H NMR (D2O): δ 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 8.52 (s, 1H, ArH), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.58 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.20 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 2H, ArH), 4.67 (m, 1H, CH), 4.28-4.23 (m, 2H, CH2), 3.33 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H, CH2).
【0156】
（実施例４６）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（ピリジン－４－イルアミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 8.59 (m, 2H, ArH), 8.01 (m, 2H, ArH), 7.71 (m, 2H, ArH), 7.34 (m, 2H, ArH), 4.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H, CH), 3.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化50】
1H NMR (D2O): δ 8.59 (m, 2H, ArH), 8.01 (m, 2H, ArH), 7.71 (m, 2H, ArH), 7.34 (m, 2H, ArH), 4.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H, CH), 3.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH2).
【0157】
（実施例４７）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（（ピリジン－４－イルメチル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 2H, ArH), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.19-7.16 (m, 4H, ArH), 4.43-4.33 (m, 3H, CH2, CH), 3.04-2.95 (m, 2H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化51】
1H NMR (D2O): δ 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 2H, ArH), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.19-7.16 (m, 4H, ArH), 4.43-4.33 (m, 3H, CH2, CH), 3.04-2.95 (m, 2H, CH2).
【0158】
（実施例４８）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－オキソ－３－（（チオフェン－２－イルメチル）アミノ）プロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 (brs, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.38 (dd, J = 1.0, 5.0 Hz, 1H, ArH), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.92 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H, ArH), 6.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H, ArH), 4.47 (dd, J = 6.0, 15.0 Hz, 1H, CH2), 4.39 (dd, J = 6.0, 15.0 Hz, 1H, CH2), 3.86 (t, J = 6.5 Hz, 1H, CH), 3.02 (dd, J = 6.5, 14.0 Hz, 1H, CH2), 2.90 (dd, J = 6.5, 14.0 Hz, 1H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化52】
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 (brs, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.38 (dd, J = 1.0, 5.0 Hz, 1H, ArH), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.92 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H, ArH), 6.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H, ArH), 4.47 (dd, J = 6.0, 15.0 Hz, 1H, CH2), 4.39 (dd, J = 6.0, 15.0 Hz, 1H, CH2), 3.86 (t, J = 6.5 Hz, 1H, CH), 3.02 (dd, J = 6.5, 14.0 Hz, 1H, CH2), 2.90 (dd, J = 6.5, 14.0 Hz, 1H, CH2).
【0159】
（実施例４９）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸
1H NMR (D2O): δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.33 (t, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.92-6.84 (m, 3H, ArH), 3.78 (s, 3H, CH3), 3.39 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH2), 3.25 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH2), 1.79 (s, 3H, CH3).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化53】
1H NMR (D2O): δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.33 (t, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.92-6.84 (m, 3H, ArH), 3.78 (s, 3H, CH3), 3.39 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH2), 3.25 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH2), 1.79 (s, 3H, CH3).
【0160】
（実施例５０）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）－３－クロロフェニル）ボロン酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 8.67 (brs, 4H), 7.79 (s, 1H, ArH), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.10 (t, J = 4.5 Hz, 1H, ArH), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.69 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H, ArH), 4.14 (brs, 1H, CH), 3.71 (s, 3H, CH3), 3.29 (dd, J = 5.5, 14.0 Hz, 1H, CH2), 3.22 (d, J = 9.0, 14.0 Hz, 1H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化54】
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 8.67 (brs, 4H), 7.79 (s, 1H, ArH), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.10 (t, J = 4.5 Hz, 1H, ArH), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.69 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H, ArH), 4.14 (brs, 1H, CH), 3.71 (s, 3H, CH3), 3.29 (dd, J = 5.5, 14.0 Hz, 1H, CH2), 3.22 (d, J = 9.0, 14.0 Hz, 1H, CH2).
【0161】
（実施例５１）
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－５－イルアミノ）－３－オキソプロピル）－３－クロロフェニル）ボロン酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.18 (s, 1H), 8.52 (brs, 4H), 7.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H, ArH), 7.64 (dd, J = 0.5, 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.78 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.00 (s, 2H, CH2), 4.07 (brs, 1H, CH), 3.27 (dd, J = 8.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.20 (dd, J = 7.5, 13.5 Hz, 1H, CH2).
実施例１と同様に下記化合物を調製した。
【化55】
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.18 (s, 1H), 8.52 (brs, 4H), 7.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H, ArH), 7.64 (dd, J = 0.5, 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.78 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.00 (s, 2H, CH2), 4.07 (brs, 1H, CH), 3.27 (dd, J = 8.0, 13.5 Hz, 1H, CH2), 3.20 (dd, J = 7.5, 13.5 Hz, 1H, CH2).
【0162】
（実施例５２）
（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）－３－フルオロフェニル）ボロン酸の製造
（Ｓ）－３－（４－ボロノ－２－フルオロフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．００ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．１ｍＬ）を加えた。この溶液にトリエチルアミン（３４１ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）、ｍ－アニシジン（４１５ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５４ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（６４６ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を氷浴下で加え、室温に昇温した。２０時間攪拌後、水（１０ｍＬ）を加え反応を停止し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和重曹水（１０ｍＬ）、１％塩酸（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物にジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を加え結晶化させ吸引濾過後、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄することで（Ｓ）－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）－３－フルオロフェニル）ボロン酸（７００ ｍｇ）を白色固体として得た。
得られた縮合体（７００ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（３．６９ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、減圧濃縮し、さらにトルエン（２０ｍＬｘ３）を加えて減圧共沸させることでトリフルオロ酢酸を留去した。得られた固体をクロロホルム（５０ｍＬ）を洗浄溶媒に用いて濾過し、洗浄することで（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）－３－フルオロフェニル）ボロン酸（７５４ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ，５５％ｆｏｒ ２ ｓｔｅｐｓ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (D2O): δ 7.43-7.37 (m, 2H, ArH), 7.25-7.19 (m, 2H, ArH), 6.77-6.75 (m, 2H, ArH), 6.69 (m, 1H, ArH), 4.26 (m, 1H, CH), 3.71 (s, 3H, CH3), 3.36 (m, 1H, CH2), 3.20 (m, 1H, CH2).
【化56】
（Ｓ）－３－（４－ボロノ－２－フルオロフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．００ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．１ｍＬ）を加えた。この溶液にトリエチルアミン（３４１ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）、ｍ－アニシジン（４１５ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５４ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（６４６ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を氷浴下で加え、室温に昇温した。２０時間攪拌後、水（１０ｍＬ）を加え反応を停止し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和重曹水（１０ｍＬ）、１％塩酸（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物にジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を加え結晶化させ吸引濾過後、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄することで（Ｓ）－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）－３－フルオロフェニル）ボロン酸（７００ ｍｇ）を白色固体として得た。
得られた縮合体（７００ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（３．６９ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、減圧濃縮し、さらにトルエン（２０ｍＬｘ３）を加えて減圧共沸させることでトリフルオロ酢酸を留去した。得られた固体をクロロホルム（５０ｍＬ）を洗浄溶媒に用いて濾過し、洗浄することで（Ｓ）－（４－（２－アミノ－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）－３－フルオロフェニル）ボロン酸（７５４ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ，５５％ｆｏｒ ２ ｓｔｅｐｓ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (D2O): δ 7.43-7.37 (m, 2H, ArH), 7.25-7.19 (m, 2H, ArH), 6.77-6.75 (m, 2H, ArH), 6.69 (m, 1H, ArH), 4.26 (m, 1H, CH), 3.71 (s, 3H, CH3), 3.36 (m, 1H, CH2), 3.20 (m, 1H, CH2).
【0163】
［取込み試験１］
（１）ヒトＬＡＴ１及びＬＡＴ２高発現ＨＥＫ２９３細胞株の作製
Ｋｈｕｎｗｅｅｒａｐｈｏｎｇ，Ｎらの論文（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１２， ｖｏｌ． １１９， ｐｐ ３６８－３８０）に記載の方法に従って、ヒトＬＡＴ１及びＬＡＴ２を安定的に高発現するＨＥＫ２９３細胞をそれぞれ作製する。
アンピシリン及びネオマイシン耐性マーカーを有し、ヒトＬＡＴ１もしくはＬＡＴ２の全長ｃＤＮＡをＣＭＶ（サイトメガロウィルス）のプロモーター下に挿入した、シャトルベクターＤＮＡ（ＬＡＴ１：ＥＸ－Ｈ４５０９－Ｍ０２、ＬＡＴ２：ＥＸ－Ｕ０５１４－Ｍ０２、ＧｅｎｅＣｏｐｏｅｉａ社製）を構築する。このベクターを、ＨＥＫ２９３細胞にリポフェクタミン（登録商標）２０００（インビトロジェン）を用いた方法により、製造者の指示に従って遺伝子導入する。その後０．９ｍｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）存在下限界希釈法にて導入遺伝子の安定発現細胞クローンを選択し、Ｌ－ボロノフェニルアラニン（Ｌ－ＢＰＡ）の取り込みが遺伝子導入前のＨＥＫ２９３細胞に比べて２～５倍程度亢進した細胞クローンを取得する。この細胞を継代してＬＡＴ１及びＬＡＴ２選択的取り込みの評価に用いる。
（１）ヒトＬＡＴ１及びＬＡＴ２高発現ＨＥＫ２９３細胞株の作製
Ｋｈｕｎｗｅｅｒａｐｈｏｎｇ，Ｎらの論文（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１２， ｖｏｌ． １１９， ｐｐ ３６８－３８０）に記載の方法に従って、ヒトＬＡＴ１及びＬＡＴ２を安定的に高発現するＨＥＫ２９３細胞をそれぞれ作製する。
アンピシリン及びネオマイシン耐性マーカーを有し、ヒトＬＡＴ１もしくはＬＡＴ２の全長ｃＤＮＡをＣＭＶ（サイトメガロウィルス）のプロモーター下に挿入した、シャトルベクターＤＮＡ（ＬＡＴ１：ＥＸ－Ｈ４５０９－Ｍ０２、ＬＡＴ２：ＥＸ－Ｕ０５１４－Ｍ０２、ＧｅｎｅＣｏｐｏｅｉａ社製）を構築する。このベクターを、ＨＥＫ２９３細胞にリポフェクタミン（登録商標）２０００（インビトロジェン）を用いた方法により、製造者の指示に従って遺伝子導入する。その後０．９ｍｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）存在下限界希釈法にて導入遺伝子の安定発現細胞クローンを選択し、Ｌ－ボロノフェニルアラニン（Ｌ－ＢＰＡ）の取り込みが遺伝子導入前のＨＥＫ２９３細胞に比べて２～５倍程度亢進した細胞クローンを取得する。この細胞を継代してＬＡＴ１及びＬＡＴ２選択的取り込みの評価に用いる。
【0164】
（２）ＬＡＴ１及びＬＡＴ２選択的取り込みの評価
細胞の取り込みの評価方法はＫｈｕｎｗｅｅｒａｐｈｏｎｇ，Ｎらの論文（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２， ｖｏｌ．１１９，ｐｐ ３６８－３８０）と同様の手法を用いる。（１）で取得したそれぞれの細胞を用いて、評価する。ただし、放射性同位元素は使用せず、基質濃度０．１ｍＭ、ＬＡＴ１及びＬＡＴ２阻害剤として２ｍＭ ＢＣＨ（２－アミノ－２－ノルボンナンカルボン酸）を使用し、反応後の細胞を０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０で回収して得られた細胞液のボロノフェニルアラニンアミド誘導体の濃度を求める。
細胞内のボロノフェニルアラニンアミド誘導体の定量はＨａｔｔｏｒｉ，Ｙらの論文（Ｓｅｎｓｏｒｓ ２０１７，１７，２４３６）に記載の方法に従い、ホウ素センサーとして２－（２－ヒドロキシフェニル）ピリジン（ホウ素センサー５）を用いて実施する。
細胞取り込みの評価に際しては、実験間の変動を考慮し、同日に実施する比較対象であるＬ－ＢＰＡの取り込みに対する相対値（ＬＡＴ１選択性）として評価する。
ＬＡＴ１選択性＝（ＬＡＴ１細胞における化合物の取り込み定量値／ＬＡＴ１細胞におけるコントロールＬＢＰＡの取り込み定量値）／（ＬＡＴ２細胞における化合物の取り込み定量値／ＬＡＴ２細胞におけるコントロールＬＢＰＡの取り込み定量値）
細胞の取り込みの評価方法はＫｈｕｎｗｅｅｒａｐｈｏｎｇ，Ｎらの論文（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２， ｖｏｌ．１１９，ｐｐ ３６８－３８０）と同様の手法を用いる。（１）で取得したそれぞれの細胞を用いて、評価する。ただし、放射性同位元素は使用せず、基質濃度０．１ｍＭ、ＬＡＴ１及びＬＡＴ２阻害剤として２ｍＭ ＢＣＨ（２－アミノ－２－ノルボンナンカルボン酸）を使用し、反応後の細胞を０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０で回収して得られた細胞液のボロノフェニルアラニンアミド誘導体の濃度を求める。
細胞内のボロノフェニルアラニンアミド誘導体の定量はＨａｔｔｏｒｉ，Ｙらの論文（Ｓｅｎｓｏｒｓ ２０１７，１７，２４３６）に記載の方法に従い、ホウ素センサーとして２－（２－ヒドロキシフェニル）ピリジン（ホウ素センサー５）を用いて実施する。
細胞取り込みの評価に際しては、実験間の変動を考慮し、同日に実施する比較対象であるＬ－ＢＰＡの取り込みに対する相対値（ＬＡＴ１選択性）として評価する。
ＬＡＴ１選択性＝（ＬＡＴ１細胞における化合物の取り込み定量値／ＬＡＴ１細胞におけるコントロールＬＢＰＡの取り込み定量値）／（ＬＡＴ２細胞における化合物の取り込み定量値／ＬＡＴ２細胞におけるコントロールＬＢＰＡの取り込み定量値）
【0165】
［取込み試験２］
（１）腫瘍細胞への取込み評価試験
（生物学的評価２）
１．５x１０６個のヒト舌ガン細胞（ＳＡＳ細胞）、ヒトグリオーマ細胞（Ａ１７２細胞）またはヒト乳がん細胞（ＭＣＦ－７）を１００ｍｍディッシュに播種し、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で２４時間、前培養を行なった。培養液を吸引除去し、各実施例又は参考例の薬剤を１ｍＭ含む培養液を加え、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で３時間暴露培養を行なった。培養液を吸引除去後、ＰＢＳを用いて細胞を１回洗浄した後に、トリプシン処理を行い、細胞を回収した。回収した細胞数をカウントし、遠心分離によりパックした後、ＨＣｌＯ４（６０％、０．３ｍＬ）とＨ２Ｏ２（３１％、０．６ｍＬ）を加えて、一晩、７５℃に加熱して灰化溶液を作成した。灰化溶液を純水で５ｍＬにフィルアップした後５Ｃのろ紙を用いてろ過し、Ａｇｉｌｅｎｔ社７１０ ＩＣＰ－ОＥＳを用いて溶液中のホウ素濃度を測定することによって、細胞１０７個当たりのホウ素量（μｇ）を求めた。細胞取り込みの評価に際しては、実験間の変動を考慮し、同日に実施する比較対象である参考例のＬ－ＢＰＡの取り込みに対する相対値として評価する。
（１）腫瘍細胞への取込み評価試験
（生物学的評価２）
１．５x１０６個のヒト舌ガン細胞（ＳＡＳ細胞）、ヒトグリオーマ細胞（Ａ１７２細胞）またはヒト乳がん細胞（ＭＣＦ－７）を１００ｍｍディッシュに播種し、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で２４時間、前培養を行なった。培養液を吸引除去し、各実施例又は参考例の薬剤を１ｍＭ含む培養液を加え、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で３時間暴露培養を行なった。培養液を吸引除去後、ＰＢＳを用いて細胞を１回洗浄した後に、トリプシン処理を行い、細胞を回収した。回収した細胞数をカウントし、遠心分離によりパックした後、ＨＣｌＯ４（６０％、０．３ｍＬ）とＨ２Ｏ２（３１％、０．６ｍＬ）を加えて、一晩、７５℃に加熱して灰化溶液を作成した。灰化溶液を純水で５ｍＬにフィルアップした後５Ｃのろ紙を用いてろ過し、Ａｇｉｌｅｎｔ社７１０ ＩＣＰ－ОＥＳを用いて溶液中のホウ素濃度を測定することによって、細胞１０７個当たりのホウ素量（μｇ）を求めた。細胞取り込みの評価に際しては、実験間の変動を考慮し、同日に実施する比較対象である参考例のＬ－ＢＰＡの取り込みに対する相対値として評価する。
【0166】
取り込み試験の結果を表に示す。ここで、比較対照にはＢＮＣＴの臨床研究に使用されている４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニン（Ｌ－ＢＰＡ）を設定した。
【0167】
その結果、本発明の化合物の多くは、ＢＰＡと比較して、同濃度の処理で同等以上に細胞に取り込まれることがわかった。
【0168】
主な化合物のその他の取りこみについての結果を以下の表に示す。表中、取込みＡ：ＢＰＡより３倍以上高い、Ｂ：ＢＰＡと同等～３倍未満、Ｃ：取り込まれるが、ＢＰＡより低い意味を表わす。
（以下の表において、特に記載がない限り、Ｌ体を表すものとする）
（以下の表において、特に記載がない限り、Ｌ体を表すものとする）
【0169】
なお、表１～８については、下記で示される化合物の各置換基を置換基別に示している。
【化57】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【0170】
【表9】
【0171】
表から明らかな通り、実施例の化合物は、腫瘍細胞に対して、取り込み能が優れていることが示された。表９に示す化合物は、とりわけ、ＰＣ３細胞及びＬＮＣａｐ細胞に取り込まれる能力が高い。ＰＣ３細胞はＬＡＴ１が高発現し、ＬＮＣａｐ細胞はＬＡＴ１が発現していないことが知られており（参考文献：Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ７７：２２２-２３３（２０１７））、この結果から、これらの化合物は、ＬＡＴ１を経由せず、その他の機構で取り込まれる可能性が示唆された。