特開 2023-109780 ＨＥＲ２二量体化阻害剤ペルツズマブの使用及びペルツズマブを含む製造品

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023109780

(43)【公開日】2023-08-08

(54)【発明の名称】ＨＥＲ２二量体化阻害剤ペルツズマブの使用及びペルツズマブを含む製造品

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20230801BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20230801BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230801BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20230801BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230801BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 T ZNA

A61K31/337

A61P35/00

A61P35/04

A61P43/00 121

【審査請求】有

【請求項の数】4

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023075391

(22)【出願日】2023-05-01

(62)【分割の表示】P 2022000876の分割

【原出願日】2012-10-11

(31)【優先権主張番号】61/547,535

(32)【優先日】2011-10-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】61/567,015

(32)【優先日】2011-12-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】61/657,669

(32)【優先日】2012-06-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】61/682,037

(32)【優先日】2012-08-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】61/694,584

(32)【優先日】2012-08-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】アラバタム， スリードハラ

(72)【発明者】

【氏名】アムラー， ルーカス シー．

(72)【発明者】

【氏名】デ トレド ペリゾン， クリスティーナ エイチ．

(72)【発明者】

【氏名】ベニュネ， マーク シー．

(72)【発明者】

【氏名】クラーク， エマ エル．

(72)【発明者】

【氏名】クウォン グローヴァー， ツェファニア ダブリュ．

(72)【発明者】

【氏名】ミッチェル， ラダ

(72)【発明者】

【氏名】ラトナヤケ， ジャヤンタ

(72)【発明者】

【氏名】ロス，グラハム エー．

(72)【発明者】

【氏名】ウォーカー， ル－アミール

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ファーストインクラスのＨＥＲ２二量体化阻害剤であるペルツズマブの使用及びそれを含む製造品を提供する。
【解決手段】トラスツズマブ及びドセタキセルと組み合わせて、内臓疾患を有するＨＥＲ２陽性乳癌患者において無増悪生存期間を６カ月以上延長することに使用するための医薬であって、ペルツズマブを含み、前記ＨＥＲ２陽性乳癌が、転移性もしくは局所再発性の切除不能乳癌又はデノボのステージＩＶの疾患である、医薬を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＨＥＲ２陽性乳癌患者集団において無増悪生存期間を６カ月以上延長するための方法であって、前記集団の患者にペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤を投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記集団の患者において８０％以上の奏効率をもたらす、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

化学療法剤がタキサンを含む、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

タキサンがドセタキセルである、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

乳癌が、転移性もしくは局所再発性の切除不能乳癌又はデノボのステージＩＶの疾患である、請求項１から４の何れか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記集団の患者が、前治療歴がないか又はアジュバント療法後に再発している、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。

【請求項7】

ＨＥＲ２陽性乳癌が、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）３＋及び／又は蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）増幅比２．０以上と定義される、請求項１から６の何れか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記集団の患者が、ベースラインにおいて５０％以上の左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記集団の患者が、０又は１の米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ）を有する、請求項１から８の何れか一項に記載の方法。

【請求項10】

ＨＥＲ２陽性癌患者集団において心毒性を増加することなくＨＥＲ２陽性癌を治療するために２種のＨＥＲ２抗体を併用する方法であって、前記集団の患者にペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤を投与することを含む、方法。

【請求項11】

前記患者集団の心毒性が、症候性左室収縮機能不全（ＬＶＳＤ）もしくはうっ血性心不全（ＣＨＦ）の発生率又は左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下に関してモニターされる、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

ＨＥＲ２陽性癌が乳癌である、請求項１０又は１１に記載の方法。

【請求項13】

乳癌が、転移性もしくは局所再発性の切除不能乳癌又はデノボのステージＩＶの疾患である、請求項１０から１２の何れか一項に記載の方法。

【請求項14】

ペルツズマブを含むバイアルと添付文書とを含む製造品であって、添付文書が、表３又は表４の安全性データを提供する、製造品。

【請求項15】

添付文書が、表２、表５、図８又は図１０の有効性データを提供する、請求項１４に記載の製造品。

【請求項16】

バイアルが、約４２０ｍｇのペルツズマブを含有する単回用量バイアルである、請求項１４又は請求項１５に記載の製造品。

【請求項17】

ペルツズマブを含むバイアルと添付文書とを一緒に包装することを含む製造品の製造方法であって、添付文書が、表３又は表４の安全性データを提供する、方法。

【請求項18】

ペルツズマブの安全かつ効果的な使用を確実にする方法であって、ペルツズマブを含むバイアルと添付文書とを一緒に包装することを含み、添付文書が、表３又は表４の安全性データ及び表２、表５、図８又は図１０の有効性データを提供する、方法。

【請求項19】

早期ＨＥＲ２陽性乳癌を治療する方法であって、乳癌患者にペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤を投与することを含み、化学療法剤が、アントラサイクリン系化学療法剤又はカルボプラチン系化学療法剤を含む、方法。

【請求項20】

化学療法剤が、５－ＦＵ、エピルビシン及びシクロホスファミド（ＦＥＣ）を含むアントラサイクリン系化学療法剤を含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

ペルツズマブが、アントラサイクリン系化学療法剤と同時に投与される、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

化学療法剤が、ドセタキセル及びカルボプラチンを含むカルボプラチン系化学療法剤を含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項23】

ペルツズマブがカルボプラチン系化学療法剤と同時に投与される、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

ペルツズマブの投与が、ペルツズマブを用いない治療と比較して心毒性を増加させない、請求項１９から２３の何れか一項に記載の方法。

【請求項25】

ネオアジュバント又はアジュバント療法を含む、請求項１９から２４の何れか一項に記載の方法。

【請求項26】

患者のＨＥＲ２陽性癌を治療する方法であって、同一点滴静注バッグからペルツズマブとトラスツズマブの混合物を患者に同時投与することを含む、方法。

【請求項27】

化学療法剤を患者に投与することをさらに含む、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

癌患者への投与に適した、ペルツズマブとトラスツズマブの安定な混合物を含有する点滴静注（ＩＶ）バッグ。

【請求項29】

混合物が生理食塩水溶液である、請求項２８に記載のＩＶバッグ。

【請求項30】

生理食塩水溶液が、約０．９％のＮａＣｌ又は約０．４５％のＮａＣｌを含む、請求項２９に記載のＩＶバッグ。

【請求項31】

２５０ｍＬの０．９％生理食塩水が入ったポリオレフィン製又はポリ塩化ビニル製の点滴バッグである、請求項２８から３０の何れか一項に記載のＩＶバッグ。

【請求項32】

ペルツズマブ約４２０ｍｇ又は約８４０ｍｇとトラスツズマブ約２００ｍｇ～約１０００ｍｇの混合物を含む、請求項２８から３１の何れか一項に記載のＩＶバッグ。

【請求項33】

混合物が、５℃又は３０℃において最長２４時間にわたって安定である、請求項２８から３２の何れか一項に記載のＩＶバッグ。

【請求項34】

安定性が、色、外観及び透明度（ＣＡＣ）、濃度及び濁度分析、粒子分析、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）、キャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）、イメージキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）、及び効力アッセイからなる群から選択されるアッセイによって評価されている、請求項２８から３３の何れか一項に記載のＩＶバッグ。

【請求項35】

ヒト対象におけるＨＥＲ２陽性胃癌を治療する方法であって、ＨＥＲ２陽性胃癌を有する対象にペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤を投与することを含む、方法。

【請求項36】

胃癌が、既知の方法による治癒的療法に受け入れられない可能性がある切除不可能な局所進行性胃癌もしくは転移性胃癌もしくは進行性の術後再発性胃癌、又は胃もしくは胃食道接合部の腺癌を含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

患者が、転移性胃癌のための抗癌治療の前治療歴がなく、０～１の米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータススケール（ＥＣＯＧ ＰＳ）又はＩＨＣ３＋もしくはＩＨＣ２＋／ＩＳＨ＋のＨＥＲ２陽性状態を有する、請求項３５又は請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

化学療法剤が、プラチン（シスプラチン）及び／又はフルオロピリミジン（カペシタビンもしくは５－フルオロウラシル（５－ＦＵ））を含む、請求項３５から３７の何れか一項に記載の方法。

【請求項39】

ペルツズマブ、トラスツズマブ、シスプラチン及びカペシタビン又は５－ＦＵが投与される、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

ペルツズマブが、全治療周期において８４０ｍｇの用量で投与される、請求項３５から３９の何れか一項に記載の方法。

【請求項41】

トラスツズマブ及び化学療法剤のみで治療された患者と比較して全生存期間（ＯＳ）を改善し、又はトラスツズマブ及び化学療法剤のみでの治療と比較して無増悪生存期間（ＰＦＳ）又は奏効率（ＲＲ）を改善する、請求項３５から４０の何れか一項に記載の方法。

【請求項42】

ヒト対象における胃癌を治療する方法であって、胃癌を有する対象にペルツズマブを投与することを含み、ペルツズマブが全治療周期において８４０ｍｇの用量で投与される、方法。

【請求項43】

ペルツズマブが、６つの治療周期に関して８４０ｍｇの用量で投与される、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

対象においてペルツズマブのトラフレベルを約２０μｇ／ｍＬ超に維持する、請求項４２又は請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

トラスツズマブ及び化学療法剤を対象に投与することをさらに含む、請求項４２から４４の何れか一項に記載の方法。

【請求項46】

現在の治療の６カ月より前に完了した以前のアジュバント又はネオアジュバント療法を除いて転移性疾患のための化学療法の前治療歴がないヒト患者における胃又は胃食道接合部のＨＥＲ２陽性の切除不可能な又は転移性の腺癌を治療する方法であって、ペルツズマブ、トラスツズマブ、シスプラチン及びカペシタビン又はフルオロウラシル（５－ＦＵ）を、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）を改善する量で患者に投与することを含み、患者が０～１の米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータススケール（ＥＣＯＧ ＰＳ）を有する、方法。

【請求項47】

胃又は胃食道接合部のＨＥＲ２陽性の切除不可能な又は転移性の腺癌を有するヒト患者において無増悪生存期間（ＰＦＳ）を改善する方法であって、患者にペルツズマブをトラスツズマブ及び化学療法剤と併用投与することを含む、方法。

【請求項48】

患者のＨＥＲ２陽性乳癌を治療する方法であって、ペルツズマブ、トラスツズマブ及びビノレルビンを患者に投与することを含む、方法。

【請求項49】

ペルツズマブ及びトラスツズマブが、単一点滴静注バッグから患者に同時投与される、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

乳癌が、転移性又は局所進行性である、請求項４８又は４９に記載の方法。

【請求項51】

患者が、転移性の設定における全身的非ホルモン性抗癌療法の前治療歴がない、請求項４８から５０の何れか一項に記載の方法。

【請求項52】

患者のＨＥＲ２陽性乳癌を治療する方法であって、患者にペルツズマブ、トラスツズマブ及びアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法。

【請求項53】

アロマターゼ阻害剤がアナストロゾール又はレトロゾールである、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

乳癌が、ホルモン受容体陽性進行性乳癌である、請求項５２又は５３に記載の方法。

【請求項55】

ホルモン受容体が、エストロゲン受容体（ＥＲ）及び／又はプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）である、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

患者が、転移性の設定における全身的非ホルモン性抗癌療法の前治療歴がない、請求項５２から５５の何れか一項に記載の方法。

【請求項57】

患者が、導入化学療法を受ける、請求項５２から５６の何れか一項に記載の方法。

【請求項58】

導入化学療法がタキサンを含む、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

添付文書が、実施例４の警告枠をさらに含む、請求項１７又は１８に記載の方法。

【請求項60】

癌患者を治療する方法であって、初回量８４０ｍｇのペルツズマブを、続いてその後３週間毎に用量４２０ｍｇのペルツズマブを患者に投与することを含み、２つの逐次４２０ｍｇ用量の間隔が６週間以上となったら、８４０ｍｇ用量のペルツズマブを患者に再投与することをさらに含む、方法。

【請求項61】

８４０ｍｇ用量の再投与後３週間毎に４２０ｍｇのペルツズマブを投与することをさらに含む、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

癌患者がＨＥＲ２陽性乳癌を有する、請求項６０又は請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

トラスツズマブ及び化学療法剤で治療された患者と比較して死亡リスクを約３４％以上低下させる、請求項１から１３の何れかに記載の方法。

【請求項64】

添付文書が、実施例９又は表１４の全生存期間（ＯＳ）有効性データをさらに提供する、請求項１７又は１８に記載の方法。

【請求項65】

患者のＨＥＲ２陽性の転移性又は局所再発性乳癌を治療するための方法であって、患者にペルツズマブ、トラスツズマブ及びタキソイドを投与することを含み、患者に、アジュバント療法又はネオアジュバント療法としてのトラスツズマブ及び／又はラパチニブによる前治療歴がある、方法。

【請求項66】

タキソイドが、ドセタキセル、パクリタキセル又はｎａｂ－パクリタキセルである、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

タキソイドが、パクリタキセル又はｎａｂ－パクリタキセルである、請求項６５に記載の方法。

【請求項68】

患者に、ネオアジュバント療法としてトラスツズマブによる前治療歴がある、請求項６５から６７の何れか一項に記載の方法。

【請求項69】

患者の低ＨＥＲ３卵巣癌、原発性腹膜癌又は卵管癌を治療するための方法であって、患者にペルツズマブ及び化学療法剤を投与することを含み、低いＨＥＲ３癌が、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって評価された場合に、約２．８１以下の濃度比でＨＥＲ３ ｍＲＮＡを発現する、方法。

【請求項70】

化学療法剤が、ゲムシタビン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン又はペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）を含む、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

化学療法剤がパクリタキセル又はトポテカンを含む、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

癌が、白金抵抗性又は白金不応性の上皮性卵巣癌である、請求項６９から７１の何れか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

３７ＣＦＲ§１．５３（ｂ）に基づいて出願されたこの非仮出願は、２０１１年１０月１４日に出願された米国特許仮出願第６１／５４７，５３５号、２０１１年１２月５日に出願された米国特許仮出願第６１／５６７，０１５号、２０１２年６月８日に出願された米国特許仮出願第６１／６５７，６６９号、２０１２年８月１０日に出願された米国特許仮出願第６１／６８２，０３７号及び２０１２年８月２９日に出願された米国特許仮出願第６１／６９４，５８４号の、３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）に基づく利益を主張する。これらの出願全体を参照することによって本明細書中に組み込む。

【0002】

本発明は、ファーストインクラスのＨＥＲ２二量体化阻害剤であるペルツズマブの使用及びペルツズマブを含む製造品に関する。

【0003】

詳細には、本発明は、ＨＥＲ２陽性乳癌患者集団において無増悪生存期間を延長すること；心毒性を増加することなくＨＥＲ２陽性癌を治療するために２種のＨＥＲ２抗体を併用すること；早期ＨＥＲ２陽性乳癌を治療すること；同一点滴静注バッグからペルツズマブとトラスツズマブの混合物を同時投与することによってＨＥＲ２陽性癌を治療すること；ＨＥＲ２陽性転移性胃癌を治療すること；ペルツズマブ、トラスツズマブ及びビノレルビンでＨＥＲ２陽性乳癌を治療すること；ペルツズマブ、トラスツズマブ及びアロマターゼ阻害剤でＨＥＲ２陽性乳癌を治療すること；並びに低ＨＥＲ３卵巣癌、原発性腹膜癌又は卵管癌を治療することに関する。

【0004】

本発明はまた、ペルツズマブを含むバイアルと、安全性及び／又は有効性データを提供する添付文書とを含む製造品；前記製造品の製造方法；並びにそれに関連するペルツズマブの安全かつ効果的な使用を確実にする方法に関する。

【0005】

加えて、本発明は、癌患者への投与に好適な、ペルツズマブとトラスツズマブの安定な混合物を含む点滴静注（ＩＶ）バッグに関する。

【背景技術】

【0006】

受容体チロシンキナーゼのＨＥＲファミリーのメンバーは、細胞の増殖、分化及び生存の重要なメディエーターである。受容体ファミリーは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１又はＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２又はｐ１８５^ｎｅｕ）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４又はｔｙｒｏ２）を含む４つの異なるメンバーを含む。受容体ファミリーのメンバーは、種々のタイプのヒト悪性疾患に関与している。

【0007】

組換えヒト化型のマウス抗ＨＥＲ２抗体４Ｄ５（ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－８、ｒｈｕＭＡｂＨＥＲ２、トラスツズマブ又はＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）；米国特許第５，８２１，３３７号）は、広範な抗癌療法の前治療歴がある、ＨＥＲ２を過剰発現する転移性乳癌の患者において臨床的に有効である（Ｂａｓｅｌｇａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ． １４巻：７３７～７４４頁（１９９６年））。

【0008】

トラスツズマブは、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰発現させる転移性乳癌患者の治療に関して、１９９８年９月２５日に食品医薬品局から販売承認を得ている。現在のところ、トラスツズマブは、転移性の設定においては単剤としての使用又は化学療法もしくはホルモン療法との併用が承認されており、早期ＨＥＲ２陽性乳癌患者に関しては単剤としての使用又はアジュバント治療としての化学療法との併用が承認されている。トラスツズマブをベースとする治療法は、現在、その使用に禁忌がないＨＥＲ２陽性早期乳癌患者のための推奨治療である（ハーセプチン（登録商標）処方情報；ＮＣＣＮガイドライン、２０１１年第２版）。トラスツズマブ＋ドセタキセル（又はパクリタキセル）は、第一選択の転移性乳癌（ＭＢＣ）治療の設定において登録されている標準治療である（Ｓｌａｍｏｎら Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００１年；３４４巻（１１号）：７８３～７９２頁；Ｍａｒｔｙら Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００５年；２３巻（１９号）：４２６５～４２７４頁）。

【0009】

トラスツズマブの投与は乳癌の治療において優れた結果につながっているが、ラパチニブの臨床試験からの最近のデータは、トラスツズマブの投与でもＨＥＲ２は腫瘍生物学において積極的な役割を果たすことを示唆しているように思われる（Ｇｅｙｅｒら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００６年；３５５巻：２７３３～２７４３頁）。

【0010】

ＨＥＲ２抗体トラスツズマブで治療される患者は、ＨＥＲ２発現に基づいて治療法のために選択される。例えば、ＷＯ９９／３１１４０（Ｐａｔｏｎら）、ＵＳ２００３／０１７０２３４Ａ１（Ｈｅｌｌｍａｎｎ，Ｓ．）及びＵＳ２００３／０１４７８８４（Ｐａｔｏｎら）；並びにＷＯ０１／８９５６６、ＵＳ２００２／００６４７８５及びＵＳ２００３／０１３４３４４（Ｍａｓｓら）を参照のこと。また、ＨＥＲ２過剰発現及び増幅を検出するための免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）及び蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）に関する、米国特許第６，５７３，０４３号、米国特許第６，９０５，８３０号及びＵＳ２００３／０１５２９８７（Ｃｏｈｅｎら）を参照のこと。したがって、転移性乳癌の最適な管理は、現在、患者の全身状態、病歴及び受容体の状態だけでなく、ＨＥＲ２の状態も考慮に入れる。

【0011】

ペルツズマブ（組換えヒト化モノクローナル抗体２Ｃ４（ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４）としても知られている；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）は、ＨＥＲ二量体化阻害剤（ＨＤＩ）として知られる新種の薬剤において最初のものであり、他のＨＥＲ受容体（例えば、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４）と活性なヘテロ二量体又はホモ二量体を形成するＨＥＲ２の能力を阻害する働きをする。例えば、Ｈａｒａｒｉ及びＹａｒｄｅｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９巻：６１０２～１４頁（２０００年）；Ｙａｒｄｅｎ及びＳｌｉｗｋｏｗｓｋｉ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２巻：１２７～３７頁（２００１年）；Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ １０巻：１５８～９頁（２００３年）；Ｃｈｏら Ｎａｔｕｒｅ ４２１巻：７５６～６０頁（２００３年）；並びにＭａｌｉｋら Ｐｒｏ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ４４巻：１７６～７頁（２００３年）を参照のこと。

【0012】

腫瘍細胞におけるＨＥＲ２－ＨＥＲ３ヘテロ二量体の形成の、ペルツズマブによる遮断は、腫瘍の増殖及び生存を減少させる決定的な細胞シグナル伝達を阻害することが実証されている（Ａｇｕｓら Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２巻：１２７～３７頁（２００２年））。

【0013】

ペルツズマブは、進行癌の患者におけるフェーズＩａ試験と、卵巣癌及び乳癌並びに肺及び前立腺癌の患者におけるフェーズＩＩ試験において、診療所で単剤として試験された。フェーズＩの研究においては、標準的な治療法の間又はその後に増悪した、不治の、局所進行性の、再発性の又は転移性の固形腫瘍の患者が、ペルツズマブを３週毎に静脈内投与することにより治療された。ペルツズマブは一般に忍容性が良好であった。奏効が評価可能な２０例の患者のうち３例において、腫瘍縮小が達成された。２例の患者は、部分奏効を確認した。２．５カ月を超えて持続する安定（ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ）が、２１例の患者のうち６例において観察された（Ａｇｕｓら Ｐｒｏ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２２巻：１９２頁（２００３年））。２．０～１５ｍｇ／ｋｇの用量において、ペルツズマブの薬物動態は線形であり、平均クリアランスは２．６９～３．７４ｍＬ／日／ｋｇの範囲であり、平均終末排出半減期は１５．３～２７．６日の範囲であった。ペルツズマブに対する抗体は検出されなかった（Ａｌｌｉｓｏｎら Ｐｒｏ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２２巻：１９７頁（２００３年））。

【0014】

ＵＳ２００６／００３４８４２は、抗ＥｒｂＢ２抗体の組合せによって、ＥｒｂＢを発現する癌を治療するための方法を記載している。ＵＳ２００８／０１０２０６９は、ＨＥＲ２陽性転移性癌、例えば、乳癌の治療におけるトラスツズマブ及びペルツズマブの使用を記載している。Ｂａｓｅｌｇａら（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ、２００７ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｐａｒｔ Ｉ、Ｃｏｌ．２５、Ｎｏ．１８Ｓ（Ｊｕｎｅ ２０ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、２００７年：１００４頁）は、トラスツズマブの治療中に増悪した、前治療歴があるＨＥＲ２陽性乳癌患者の、トラスツズマブとペルツズマブの併用治療を報告している。Ｐｏｒｔｅｒａら（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００７ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｐａｒｔ Ｉ． Ｖｏｌ．２５、Ｎｏ．１８Ｓ（Ｊｕｎｅ ２０ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、２００７年：１０２８頁）は、トラスツズマブをベースとする治療法時に増悪（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）のあるＨＥＲ２陽性乳癌患者において、トラスツズマブ＋ペルツズマブの併用療法の有効性及び安全性を評価した。著者らは、この治療レジメンの全体的なリスク及びベネフィットを明確にするには、併用治療の有効性のさらなる評価が必要であると結論付けた。

【0015】

ペルツズマブは、フェーズＩＩ研究で、転移性疾患のためのトラスツズマブの前投与歴があるＨＥＲ２陽性転移性乳癌患者において、トラスツズマブとの併用で評価された。国立癌研究所（ＮＣＩ）によって実施された１つの研究は、前治療歴があるＨＥＲ２陽性転移性乳癌の患者１１例を登録した。１１例の患者のうち２例が、部分奏効（ＰＲ）を示した（Ｂａｓｅｌｇａら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００７ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ；２５：１８Ｓ（Ｊｕｎｅ ２０ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：１００４頁）。２０１０年１２月８～１２日にＣＴＲＣ－ＡＡＣＲ Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ（ＳＡＢＣＳ）で発表された、早期ＨＥＲ２陽性乳癌女性においてペルツズマブ及びトラスツズマブ＋化学療法剤（ドセタキセル）の新規併用レジメンの効果を評価するフェーズＩＩネオアジュバント研究の結果は、手術前のネオアジュバントの設定において投与された２種のＨＥＲ２抗体＋ドセタキセルが、乳房における腫瘍の完全消失率（病理学的完全奏効率（ｐＣＲ）４５．８％）を、トラスツズマブ＋ドセタキセル（ｐＣＲ２９．０％）と比較して半分超、有意に改善することを示した（ｐ＝０．０１４）。

【0016】

ＨＥＲ２抗体に関連した特許公報は、以下の通りである：米国特許第５，６７７，１７１号；第５，７２０，９３７号；第５，７２０，９５４号；第５，７２５，８５６号；第５，７７０，１９５号；第５，７７２，９９７号；第６，１６５，４６４号；第６，３８７，３７１号；第６，３９９，０６３号；第６，０１５，５６７号；第６，３３３，１６９号；第４，９６８，６０３号；第５，８２１，３３７号；第６，０５４，２９７号；第６，４０７，２１３号；第６，６３９，０５５号；第６，７１９，９７１号；第６，８００，７３８号；第８，０７５，８９０号；第５，６４８，２３７号；第７，０１８，８０９号；第６，２６７，９５８号；第６，６８５，９４０号；第６，８２１，５１５号；第７，０６０，２６８号；第７，６８２，６０９号；第７，３７１，３７６号；第６，１２７，５２６号；第６，３３３，３９８号；第６，７９７，８１４号；第６，３３９，１４２号；第６，４１７，３３５号；第６，４８９，４４７号；第７，０７４，４０４号；第７，５３１，６４５号；第７，８４６，４４１号；第７，８９２，５４９号；第８，０７５，８９２号；第６，５７３，０４３号；第６，９０５，８３０号；第７，１２９，０５１号；第７，３４４，８４０号；第７，４６８，２５２号；第７，６７４，５８９号；第７，９１９，２５４号；第６，９４９，２４５号；第７，４８５，３０２号；第７，４９８，０３０号；第７，５０１，１２２号；第７，５３７，９３１号；第７，６１８，６３１号；第７，８６２，８１７号；第７，０４１，２９２号；第６，６２７，１９６号；第７，３７１，３７９号；第６，６３２，９７９号；第７，０９７，８４０号；第７，５７５，７４８号；第６，９８４，４９４号；第７，２７９，２８７号；第７，８１１，７７３号；第７，９９３，８３４号；第８，０７６，０６６号；第８，０４４，０１７号；第７，４３５，７９７号；第７，８５０，９６６号；第７，４８５，７０４号；第７，８０７，７９９号；第８，１４２，７８４号；第７，５６０，１１１号；第７，８７９，３２５号；第８，２４１，６３０号；第７，４４９，１８４号；第８，１６３，２８７号；第７，７００，２９９号；第７，９８１，４１８号；第８，２４７，３９７号；及びＵＳ２０１０／００１６５５６；ＵＳ２００５／０２４４９２９；ＵＳ２００１／００１４３２６；ＵＳ２００３／０２０２９７２；ＵＳ２００６／００９９２０１；ＵＳ２０１０／０１５８８９９；ＵＳ２０１１／０２３６３８３；ＵＳ２０１１／００３３４６０；ＵＳ２００８／０２８６２８０；ＵＳ２００５／００６３９７２；ＵＳ２００６／０１８２７３９；ＵＳ２００９／０２２０４９２；ＵＳ２００３／０１４７８８４；ＵＳ２００４／００３７８２３；ＵＳ２００５／０００２９２８；ＵＳ２００７／０２９２４１９；ＵＳ２００８／０１８７５３３；ＵＳ２０１１／０２５０１９４；ＵＳ２０１２／００３４２１３；ＵＳ２００３／０１５２９８７；ＵＳ２００５／０１００９４４；ＵＳ２００６／０１８３１５０；ＵＳ２００８／００５０７４８；ＵＳ２００９／０１５５８０３；ＵＳ２０１０／０１２００５３；ＵＳ２００５／０２４４４１７；ＵＳ２００７／００２６００１；ＵＳ２００８／０１６００２６；ＵＳ２００８／０２４１１４６；ＵＳ２００５／０２０８０４３；ＵＳ２００５／０２３８６４０；ＵＳ２００６／００３４８４２；ＵＳ２００６／００７３１４３；ＵＳ２００６／０１９３８５４；ＵＳ２００６／０１９８８４３；ＵＳ２０１１／０１２９４６４；ＵＳ２００７／０１８４０５５；ＵＳ２００７／０２６９４２９；ＵＳ２００８／００５０３７３；ＵＳ２００６／００８３７３９；ＵＳ２００９／００８７４３２；ＵＳ２００６／０２１０５６１；ＵＳ２００２／００３５７３６；ＵＳ２００２／０００１５８７；ＵＳ２００８／０２２６６５９；ＵＳ２００２／００９０６６２；ＵＳ２００６／００４６２７０；ＵＳ２００８／０１０８０９６；ＵＳ２００７／０１６６７５３；ＵＳ２００８／０１１２９５８；ＵＳ２００９／０２３９２３６；ＵＳ２０１２／００３４６０９；ＵＳ２０１２／００９３８３８；ＵＳ２００４／００８２０４７；ＵＳ２０１２／００６５３８１；ＵＳ２００９／０１８７００７；ＵＳ２０１１／０１５９０１４；ＵＳ２００４／０１０６１６１；ＵＳ２０１１／０１１７０９６；ＵＳ２００４／０２５８６８５；ＵＳ２００９／０１４８４０２；ＵＳ２００９／００９９３４４；ＵＳ２００６／００３４８４０；ＵＳ２０１１／００６４７３７；ＵＳ２００５／０２７６８１２；ＵＳ２００８／０１７１０４０；ＵＳ２００９／０２０２５３６；ＵＳ２００６／００１３８１９；ＵＳ２０１２／０１０７３９１；ＵＳ２００６／００１８８９９；ＵＳ２００９／０２８５８３７；ＵＳ２０１１／０１１７０９７；ＵＳ２００６／００８８５２３；ＵＳ２０１０／００１５１５７；ＵＳ２００６／０１２１０４４；ＵＳ２００８／０３１７７５３；ＵＳ２００６／０１６５７０２；ＵＳ２００９／００８１２２３；ＵＳ２００６／０１８８５０９；ＵＳ２００９／０１５５２５９；ＵＳ２０１１／０１６５１５７；ＵＳ２００６／０２０４５０５；ＵＳ２００６／０２１２９５６；ＵＳ２００６／０２７５３０５；ＵＳ２０１２／０００３２１７；ＵＳ２００７／０００９９７６；ＵＳ２００７／００２０２６１；ＵＳ２００７／００３７２２８；ＵＳ２０１０／０１１２６０３；ＵＳ２００６／００６７９３０；ＵＳ２００７／０２２４２０３；ＵＳ２０１１／００６４７３６；ＵＳ２００８／００３８２７１；ＵＳ２００８／００５０３８５；ＵＳ２０１０／０２８５０１０；ＵＳ２０１１／０２２３１５９；ＵＳ２００８／０１０２０６９；ＵＳ２０１０／０００８９７５；ＵＳ２０１１／０２４５１０３；ＵＳ２０１１／０２４６３９９；ＵＳ２０１１／００２７１９０；ＵＳ２０１０／０２９８１５６；ＵＳ２０１１／０１５１４５４；ＵＳ２０１１／０２２３６１９；ＵＳ２０１２／０１０７３０２；ＵＳ２００９／００９８１３５；ＵＳ２００９／０１４８４３５；ＵＳ２００９／０２０２５４６；ＵＳ２００９／０２２６４５５；ＵＳ２００９／０３１７３８７；ＵＳ２０１１／００４４９７７；ＵＳ２０１２／０１２１５８６。

【発明の概要】

【0017】

第１の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性乳癌患者集団において無増悪生存期間を６カ月以上延長するための方法であって、前記集団の患者にペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤（例えば、タキサン、例えば、ドセタキセル）を投与することを含む、方法に関する。場合によっては、この方法は、前記集団の患者において８０％以上の奏効率をもたらす。乳癌は場合によっては、転移性もしくは局所再発性の切除不能乳癌又はデノボのステージＩＶの疾患である。一実施形態において、集団の患者は、前治療歴がないかもしくはアジュバント療法後に再発している；ベースラインにおいて５０％以上の左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する；かつ／又は０又は１の米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ）を有する。場合によっては、ＨＥＲ２陽性乳癌は、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）３＋及び／又は蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）増幅比２．０以上と定義する。場合によっては、この方法は、トラスツズマブ及び化学療法剤で治療された患者と比較して死亡リスクを約３４％以上低下させる。

【0018】

別の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性癌患者集団において心毒性を増加することなくＨＥＲ２陽性癌を治療するために２種のＨＥＲ２抗体を併用する方法であって、前記集団の患者にペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤を投与することを含む、方法に関する。場合によっては、前記患者集団の心毒性は、症候性左室収縮機能不全（ＬＶＳＤ）もしくはうっ血性心不全（ＣＨＦ）の発生率又は左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下に関してモニターする。ＨＥＲ２陽性癌は場合によっては、乳癌、例えば、転移性もしくは局所再発性の切除不能乳癌又はデノボのステージＩＶの疾患である。

【0019】

別の態様において、本発明は、ペルツズマブを含むバイアルと添付文書とを含む製造品であって、添付文書が、表３もしくは表４の安全性データ及び／又は表２、表５、図８もしくは図１０の有効性データを提供する、製造品に関する。

【0020】

本発明はさらに、ペルツズマブを含むバイアルと添付文書とを一緒に包装することを含む製造品の製造方法であって、添付文書が、表３もしくは表４の安全性データ及び／又は表２、表５、図８もしくは図１０の有効性データを提供する、方法に関する。

【0021】

関連した態様において、本発明は、ペルツズマブの安全かつ効果的な使用を確実にする方法であって、ペルツズマブを含むバイアルと添付文書とを一緒に包装することを含み、添付文書が、表３もしくは表４の安全性データ及び／又は表２、表５、図８もしくは図１０の有効性データを提供する、方法に関連する。

【0022】

場合によっては、製造品は、約４２０ｍｇのペルツズマブを含有する単回用量バイアルを含む。

【0023】

場合によっては、添付文書は、実施例４の警告枠をさらに含む。

【0024】

場合によっては、添付文書は、実施例９又は表１４の全生存期間（ＯＳ）有効性データをさらに提供する。

【0025】

別の態様において、本発明は、早期ＨＥＲ２陽性乳癌を治療する方法であって、乳癌患者にペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤を投与することを含み、化学療法剤が、アントラサイクリン系化学療法剤（例えば、５－ＦＵ、エピルビシン及びシクロホスファミド（ＦＥＣ））又はカルボプラチン系化学療法剤（例えば、ドセタキセル及びカルボプラチン）を含む、方法に関する。場合によっては、ペルツズマブは、アントラサイクリン系化学療法剤又はカルボプラチン系化学療法剤と同時に投与する。この方法の一実施形態において、ペルツズマブの投与は、ペルツズマブを用いない治療と比較して心毒性を増加させない。早期ＨＥＲ２陽性乳癌のこのような治療は場合によっては、ネオアジュバント又はアジュバント療法を含む。

【0026】

本発明はさらに、患者のＨＥＲ２陽性癌を治療する方法であって、同一点滴静注バッグからペルツズマブとトラスツズマブの混合物を患者に同時投与することを含む、方法に関する。このような方法は、場合によっては、患者に化学療法剤を投与することをさらに含む。

【0027】

関連した態様において、本発明は、癌患者への投与に好適な、ペルツズマブとトラスツズマブの安定な混合物を含有する点滴静注（ＩＶ）バッグを提供する。混合物は、場合によっては、生理食塩水溶液であり、生理食塩水は、例えば、約０．９％のＮａＣｌ又は約０．４５％のＮａＣｌを含む。ＩＶバッグは、場合によっては、２５０ｍＬの０．９％生理食塩水が入ったポリオレフィン製又はポリ塩化ビニル製の点滴静注バッグである。一実施形態において、ＩＶバッグは、ペルツズマブ約４２０ｍｇ又は約８４０ｍｇとトラスツズマブ約２００ｍｇ～約１０００ｍｇの混合物を含有する。一実施形態において、この混合物は、５℃又は３０℃において最長２４時間にわたって安定である。混合物の安定性は、色、外観及び透明度（ＣＡＣ）、濃度及び濁度分析、粒子分析、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）、キャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）、イメージキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）並びに効力アッセイからなる群から選択される１種又は複数のアッセイによって評価し得る。

【0028】

本発明は、胃癌のための新しい治療レジメンを提供する。特に、本発明は、トラスツズマブ、ペルツズマブ及び少なくとも１種の化学療法剤の併用による、ヒト対象におけるＨＥＲ２陽性胃癌の治療に関する。

【0029】

一態様において、本発明は、ヒト対象におけるＨＥＲ２陽性胃癌を治療する方法であって、ペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤を対象に投与することを含む、方法に関する。

【0030】

一態様において、本発明は、ヒト対象における胃癌を治療する方法であって、胃癌を有する対象にペルツズマブを投与することを含み、ペルツズマブが、全治療周期において８４０ｍｇの用量で投与される、方法に関する。

【0031】

別の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性胃癌を有するヒト対象における生存期間を改善する方法であって、ペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤を対象に投与することを含む、方法に関する。

【0032】

さらに別の態様において、本発明は、ヒト対象におけるＨＥＲ２陽性胃癌の治療に使用するためのペルツズマブとトラスツズマブ及び化学療法剤との併用に関する。

【0033】

さらなる態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性胃癌の治療のための医薬の調製におけるペルツズマブの使用であって、治療が、ペルツズマブをトラスツズマブ及び化学療法剤と併用投与することを含む、使用に関する。

【0034】

さらなる態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性胃癌の治療のための医薬の調製におけるトラスツズマブの使用であって、治療が、トラスツズマブをペルツズマブ及び化学療法剤と併用投与することを含む、使用に関する。

【0035】

別の態様において、本発明は、ペルツズマブを含む容器と使用説明書とを含むキットであって、対象のＨＥＲ２陽性胃癌を治療するためにペルツズマブをトラスツズマブ及び化学療法剤と併用投与するための、キットに関する。

【0036】

さらに別の態様において、本発明は、トラスツズマブを含む容器と使用説明書とを含むキットであって、対象のＨＥＲ２陽性胃癌を治療するためにトラスツズマブをペルツズマブ及び化学療法剤と併用投与するための、キットに関する。

【0037】

全ての態様において、胃癌は、例えば、既知の方法による治癒的療法を受け入れられない可能性がある、切除不可能な局所進行性胃癌、もしくは転移性胃癌、もしくは進行性の術後再発性胃癌であり得る。全ての態様において、胃癌は、胃又は胃食道接合部の腺癌を含む。全ての態様において、特定の一実施形態において、患者は、転移性胃癌のための抗癌治療の前治療歴がなかった。全ての態様において、特定の一実施形態において、化学療法は、プラチン及び／又はフルオロピリミジンの投与を含む。特定の実施形態において、プラチンはシスプラチンである。他の実施形態において、フルオロピリミジンは、カペシタビン及び／又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）を含む。全ての態様において、患者のＨＥＲ２陽性状態は、例えば、ＩＨＣ３＋又はＩＨＣ２＋／ＩＳＨ＋であり得る。全ての態様において、特定の実施形態において、治療は、全生存期間（ＯＳ）及び／もしくは無増悪生存期間（ＰＦＳ）を含む生存期間並びに／又は奏効率（ＲＲ）を改善する。全ての態様において、特定の実施形態において、患者は０－１のＥＣＯＧ ＰＳを有する。全ての態様において、治療周期は一般に、互いに４週間以下、又は３週間以下、又は２週間以下、又は１週間以下隔てる。

【0038】

特定の態様において、本発明は、現在の治療の６カ月より前に完了した以前のアジュバント又はネオアジュバント療法を除いて、転移性疾患のための化学療法の前治療歴がないヒト患者における胃又は胃食道接合部のＨＥＲ２陽性の切除不可能な又は転移性の腺癌を治療する方法であって、ペルツズマブ、トラスツズマブ、シスプラチン並びにカペシタビン及び／又はフルオロウラシル（５－ＦＵ）を、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）を改善する量で患者に投与することを含み、患者が０～１のＥＣＯＧ ＰＳを有する、方法に関する。特定の実施形態において、患者は、プラチンによる前治療歴がない。

【0039】

別の態様において、本発明は、胃又は胃食道接合部のＨＥＲ２陽性の切除不可能な又は転移性の腺癌を有する患者において無増悪生存期間を改善する方法であって、患者にペルツズマブをトラスツズマブ及び化学療法剤と併用投与することを含む、方法に関する。

【0040】

さらなる態様において、本発明は、患者のＨＥＲ２陽性乳癌を治療する方法であって、ペルツズマブ、トラスツズマブ及びビノレルビンを患者に投与することを含む、方法に関する。場合によっては、ペルツズマブ及びトラスツズマブは、同一点滴静注バッグから患者に同時投与する。乳癌は、場合によっては転移性又は局所進行性である。一実施形態において、患者は、転移性の設定における全身的非ホルモン性抗癌療法の前治療歴がない。

【0041】

別の態様において、本発明は、患者のＨＥＲ２陽性乳癌を治療する方法であって、患者にペルツズマブ、トラスツズマブ及びアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）又はレトロゾール）を投与することを含む、方法に関する。場合によっては、乳癌はホルモン受容体陽性進行性乳癌であり、ホルモン受容体は、例えば、エストロゲン受容体（ＥＲ）及び／又はプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）である。本発明のこの実施形態によれば、患者は、転移性の設定における全身的非ホルモン性抗癌療法の前治療歴がない。さらに、場合によっては、この場合の患者は導入化学療法（例えば、タキサンを含む）を受ける。

【0042】

追加の実施形態において、本発明は、癌患者を治療する方法であって、初回量（ｉｎｉｔｉａｌ ｄｏｓｅ）８４０ｍｇのペルツズマブを、続いてその後３週間毎に用量４２０ｍｇのペルツズマブを患者に投与することを含み、２つの逐次４２０ｍｇ用量の間隔が６週間以上となったら、８４０ｍｇ用量のペルツズマブを患者に再投与することをさらに含む、方法に関する。場合によっては、この方法は、８４０ｍｇ用量の再投与後３週間毎に４２０ｍｇのペルツズマブを投与することをさらに含む。一実施形態において、癌患者は、ＨＥＲ２陽性乳癌を有する。

【0043】

さらなる態様において、本発明は、患者のＨＥＲ２陽性の転移性又は局所再発性乳癌を治療するための方法であって、患者にペルツズマブ、トラスツズマブ及びタキソイド（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル又はｎａｂ－パクリタキセル）を投与することを含み、患者に、アジュバント療法又はネオアジュバント療法としてのトラスツズマブ及び／又はラパチニブによる前治療歴がある、方法に関する。

【0044】

さらなる態様において、本発明は、患者の低ＨＥＲ３卵巣癌、原発性腹膜癌又は卵管癌を治療するための方法であって、患者にペルツズマブ及び化学療法剤を投与することを含み、化学療法剤がタキソイド（例えば、パクリタキセル）又はトポテカンを含む、方法に関する。

【0045】

追加の態様において、本発明は、患者の低ＨＥＲ３卵巣癌、原発性腹膜癌又は卵管癌を治療するための方法であって、患者にペルツズマブ及び化学療法剤を投与することを含み、低いＨＥＲ３癌が、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって評価された場合に、約２．８１以下の濃度比でＨＥＲ３ ｍＲＮＡを発現する、方法に関する。一実施形態において、化学療法剤は、ゲムシタビン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン又はペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）を含む。場合によっては、化学療法剤はパクリタキセル又はトポテカンを含む。一実施形態において、癌は、白金抵抗性又は白金不応性の上皮性卵巣癌である。

【図面の簡単な説明】

【0046】

【図1】ＨＥＲ２タンパク質の構造、及びその細胞外ドメインのドメインＩ～ＩＶ（それぞれ、配列番号１～４）のアミノ酸配列を示す概略図である。

【図2A】マウスモノクローナル抗体２Ｃ４の軽鎖可変（Ｖ_Ｌ）ドメイン（配列番号５）；バリアント５７４／ペルツズマブのＶ_Ｌドメイン（配列番号７）；及びヒトＶ_Ｌコンセンサスフレームワーク（ｈｕｍ κ１、軽鎖カッパサブグループＩ）（配列番号９）のアミノ酸配列のアラインメントを示す図である。星印は、ペルツズマブとマウスモノクローナル抗体２Ｃ４の可変ドメインの相違及びペルツズマブとヒトフレームワークの可変ドメインの相違を特定している。相補性決定領域（ＣＤＲ）は、括弧内である。

【図2B】マウスモノクローナル抗体２Ｃ４の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）ドメイン（配列番号６）；バリアント５７４／ペルツズマブのＶ_Ｈドメイン（配列番号８）；及びヒトＶ_Ｈコンセンサスフレームワーク（ｈｕｍＩＩＩ、重鎖サブグループＩＩＩ）（配列番号１０）のアミノ酸配列のアラインメントを示す図である。星印は、ペルツズマブとマウスモノクローナル抗体２Ｃ４の可変ドメインの相違及びペルツズマブとヒトフレームワークの可変ドメインの相違を特定している。相補性決定領域（ＣＤＲ）は、括弧内である。

【図3A】ペルツズマブ軽鎖のアミノ酸配列（配列番号１１）を示す図である。ＣＤＲは、太字で示されている。軽鎖の算出分子質量は、２３，５２６．２２Ｄａ（システインは還元型である）である。

【図3B】ペルツズマブ重鎖のアミノ酸配列（配列番号１２）を示す図である。ＣＤＲは、太字で示されている。軽鎖の算出分子質量は、４９，２１６．５６Ｄａ（システインは還元型である）である。糖鎖は、重鎖のＡｓｎ２９９に結合している。

【図4A】トラスツズマブ軽鎖のアミノ酸配列（配列番号１３）を示す図である。軽鎖可変ドメインの境界が矢印で示されている。

【図4B】トラスツズマブ重鎖のアミノ酸配列（配列番号１４）を示す図である。重鎖可変ドメインの境界が矢印で示されている。

【図5A】バリアントであるペルツズマブの軽鎖配列（配列番号１５）を示す図である。

【図5B】バリアントであるペルツズマブの重鎖配列（配列番号１６）を示す図である。

【図6】実施例１の研究スキーマを示す図である。ＥＣＯＧ＝米国東海岸癌臨床試験グループ；ＰＤ＝増悪。注：トラスツズマブ、ペルツズマブ及びシスプラチンは、各３週間周期の１日目にＩＶ点滴によって投与する。カペシタビンは、各３週間周期の１日目の夕方から１５日目の朝まで１日２回経口投与する。（ａ）ＩＨＣ３＋又はＩＨＣ２＋とＩＳＨ＋の組合せ（即ち、ＩＨＣ３＋／ＩＳＨ＋又はＩＣＨ２＋／ＩＳＨ＋）と定義されたＨＥＲ２陽性腫瘍；（ｂ）トラスツズマブは、周期１で８ｍｇ／ｋｇの負荷用量及びその後の周期で６ｍｇ／ｋｇの用量；（ｃ）ペルツズマブは、各周期の１日目に、周期１で８４０ｍｇの負荷用量及び周期２～６で４２０ｍｇの用量。

【図7】実施例３の研究における登録集団、治療意図集団及び安全性集団並びに患者の離脱を示す図である。

【図8】実施例３の研究に関する、独立審査機関（ＩＲＦ）によって評価された無増悪生存期間（ＰＦＳ）のカプランマイアー曲線を示すグラフである。

【図9】実施例３の研究に関する患者サブグループによるＰＦＳを示す図である。

【図10】実施例３の研究に関する全生存期間を示すグラフである。

【図11】実施例５における、心臓リスク因子が低いＨＥＲ２陽性のネオアジュバント乳癌患者における投薬スケジュールの概要を示す図である。治験責任医師（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）が必要と考えた場合には、手術後及びアジュバントトラスツズマブ治療中に、追加の放射線療法、ホルモン療法及び化学療法が認められた。

【図12】実施例５の研究に関するＬＶＥＦ（中央読み取り値）の平均変化を示すグラフである。

【図13】実施例５の研究に関する病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を示すグラフである。

【図14】実施例５の研究におけるホルモン受容体の状態による病理学的完全奏効を示すグラフである。

【図15】０．９％生理食塩水ＰＯ製ＩＶ点滴バッグ（１）時間＝０；（２）時間＝２４時間中での、３０℃におけるペルツズマブ／トラスツズマブ混合物（８４０ｍｇ）のペルツズマブＳＥＣプロファイルを示すグラフである。拡大グラフ；グラフ全体（挿入グラフ）。

【図16】０．９％生理食塩水ＰＯ製ＩＶ点滴バッグ（１）時間＝０；（２）時間＝２４時間中での、３０℃におけるペルツズマブ／トラスツズマブ混合物（８４０ｍｇ）のトラスツズマブＳＥＣプロファイルを示すグラフである。拡大グラフ；グラフ全体（挿入グラフ）。

【図17】０．９％生理食塩水ＰＯ製ＩＶ点滴バッグ（１）時間＝０；（２）時間＝２４時間中での、３０℃におけるペルツズマブ／トラスツズマブ混合物のペルツズマブＩＥＣプロファイルを示すグラフである。グラフ全体。

【図18】０．９％生理食塩水ＰＯ製ＩＶ点滴バッグ（１）時間＝０；（２）時間＝２４時間中での、３０℃におけるペルツズマブ／トラスツズマブ混合物のトラスツズマブＩＥＣプロファイルを示すグラフである。拡大グラフ；グラフ全体（挿入グラフ）。

【図19】０．９％生理食塩水ＰＯ製ＩＶ点滴バッグ（１）時間＝０；（２）時間＝２４時間中での、３０℃におけるペルツズマブ／トラスツズマブ混合物のＣＥ－ＳＤＳ ＬＩＦ非還元プロファイルを示すグラフである。拡大グラフ。

【図20】０．９％生理食塩水ＰＯ製ＩＶ点滴バッグ（１）時間＝０；（２）時間＝２４時間中での、３０℃におけるペルツズマブ／トラスツズマブ混合物のＣＥ－ＳＤＳ ＬＩＦ還元プロファイルを示すグラフである。拡大グラフ。

【図21】０．９％生理食塩水ＰＯ製ＩＶ点滴バッグ（１）時間＝０；（２）時間＝２４時間中での、３０℃におけるペルツズマブ／トラスツズマブ混合物のＣＺＥを示すグラフである。グラフ全体。

【図22】０．９％生理食塩水ＰＯ製ＩＶ点滴バッグ（１）時間＝０；（２）時間＝２４時間中での、３０℃におけるペルツズマブ／トラスツズマブ混合物のｉＣＩＥＦを示すグラフである。グラフ全体。

【図23】０．９％生理食塩水ＰＯ製ＩＶ点滴バッグ（１）時間＝０；（２）時間＝２４時間中での、ペルツズマブ／トラスツズマブ混合物、ペルツズマブ単独及びトラスツズマブ単独の効力－用量反応曲線（μｇ／ｍＬ対ＲＦＵ）を示すグラフである。

【図24】０．９％生理食塩水ＩＶ点滴バッグ（１）ＰＯ ５℃ Ｔ０；（２）ＰＯ ５℃ Ｔ２４時間；（３）ＰＯ ３０℃ Ｔ０；（４）ＰＯ ３０℃ Ｔ２４時間；（５）ＰＶＣ ５℃ Ｔ０；（６）ＰＶＣ ５℃ Ｔ２４時間；（７）ＰＶＣ ３０℃ Ｔ０；（８）ＰＶＣ ３０℃ Ｔ２４時間中でのペルツズマブ／トラスツズマブ混合物（１５６０ｍｇ）のペルツズマブＳＥＣプロファイルを示すグラフである。拡大グラフ；グラフ全体（挿入グラフ）。

【図25】０．９％生理食塩水ＩＶ点滴バッグ（１）ＰＯ ５℃ Ｔ０；（２）ＰＯ ５℃ Ｔ２４時間；（３）ＰＯ ３０℃ Ｔ０；（４）ＰＯ ３０℃ Ｔ２４時間；（５）ＰＶＣ ５℃ Ｔ０；（２）ＰＶＣ ５℃ Ｔ２４時間；（７）ＰＶＣ ３０℃ Ｔ０；（８）ＰＶＣ ３０℃ Ｔ２４時間中でのペルツズマブ／トラスツズマブ混合物（１５６０ｍｇ）のトラスツズマブＳＥＣプロファイルを示すグラフである。拡大グラフ；グラフ全体（挿入グラフ）。

【図26】０．９％生理食塩水ＩＶ点滴バッグ（１）ＰＯ ５℃ Ｔ０；（２）ＰＯ ５℃ Ｔ２４時間；（３）ＰＯ ３０℃ Ｔ０；（４）ＰＯ ３０℃ Ｔ２４時間；（５）ＰＶＣ ５℃ Ｔ０；（６）ＰＶＣ ５℃ Ｔ２４時間；（７）ＰＶＣ ３０℃ Ｔ０；（８）ＰＯ ３０℃ Ｔ２４時間中でのペルツズマブ／トラスツズマブ混合物（１５６０ｍｇ）のペルツズマブＩＥＣプロファイル（ペルツズマブ－高速）を示すグラフである。グラフ全体。

【図27】０．９％生理食塩水ＩＶ点滴バッグ（１）ＰＯ ５℃ Ｔ０；（２）ＰＯ ５℃ Ｔ２４時間；（３）ＰＯ ３０℃ Ｔ０；（４）ＰＯ ３０℃ Ｔ２４時間；（５）ＰＶＣ ５℃ Ｔ０；（６）ＰＶＣ ５℃ Ｔ２４時間；（７）ＰＶＣ ３０℃ Ｔ０；（８）ＰＯ ３０℃ Ｔ２４時間中でのペルツズマブ／トラスツズマブ混合物（１５６０ｍｇ）のトラスツズマブＩＥＣプロファイルを示すグラフである。グラフ全体。

【図28】実施例７の研究スキーマを示す図である。

【図29】実施例８の研究デザインを示す図である。

【図30】実施例１１のパート１の研究デザインを示す図である。

【図31】実施例１１のパート２の研究デザインを示す図である。

【図32】実施例１のフェーズＩＩａ胃癌（ＧＣ）研究に関する、採取した試料及び時点を示す表である。

【図33】ペルツズマブ４２０ｍｇ（アームＡ）又は８４０ｍｇ（アームＢ）で治療された、ＧＣ研究の２つのアームの患者集団の人口統計を示す表である。

【図34】アームＡ及びＢそれぞれの患者のＧＣの病歴を示す表である。

【図35】アームＡ及びＢそれぞれのＧＣ患者の内訳（ｐａｔｉｅｎｔ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）を示す表である。

【図36】ＧＣ研究の、アームＡ及びＢそれぞれの全奏効率を示す表である。

【図37】胃癌（ＧＣ）対転移性乳癌（ＭＢＣ）の、ペルツズマブ４２日目の濃度評価の結果を示すグラフ及び表である。４２日目のＣ_トラフは、ＧＣ（ＪＯＳＨＵＡ ８４０／４２０ｍｇ）ではＭＢＣ（ＣＬＥＯ ８４０／４２０ｍｇ）と比べて約３７％低い。ＪＯＳＨＵＡ ８４０／４２０ｍｇ及び８４０／８４０ｍｇのレジメンはいずれも、９０％の患者において２０μｇ／ｍｇ以上のＣ_トラフをもたらす。ＪＯＳＨＵＡ ８４０／８４０ｍｇのレジメンは、ＧＣにおいて、ＭＢＣ（ＣＬＥＯ ８４０／４２０ｍｇ）において観察されるＣ_トラフに匹敵するＣ_トラフをもたらす。

【発明を実施するための形態】

【0047】

本明細書中で使用する一部の略語の用語解説：薬物有害反応（ＡＤＲ）、有害事象（ＡＥ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、絶対好中球数（ＡＮＣ）、濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、キャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）、色、外観及び透明度（ＣＡＣ）、ペルツズマブ及びトラスツズマブの臨床評価（ＣＬｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ Ａｎｄ ＴＲＡｓｔｕｚｕｍａｂ；ＣＬＥＯＰＡＴＲＡ）、信頼区間（ＣＩ）、発色性インサイツハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）、最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）、完全奏効（ＣＲ）、症例報告書（ＣＲＦ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）、ドセタキセル（Ｄ）、用量制限毒性（ＤＬＴ）、倫理委員会（ＥＣ）、エピルビシン、シスプラチン及び５－フルオロウラシル（ＥＣＦ）、心エコー図（ＥＣＨＯ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、欧州連合（ＥＵ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、５－フルオロウラシル、メトトレキサート及びドキソルビシン（ＦＡＭＴＸ）、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ハザード比（ＨＲ）、ヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、胃癌（ＧＣ）、優良臨床試験基準（ｇｏｏｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ；ＧＣＰ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）、独立審査機関（ＩＲＦ）、施設内審査委員会（ＩＲＢ）、インサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）、静脈内又は点滴静注（ＩＶ）、イメージキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）、左室駆出率（ＬＶＥＦ）、マイトマイシンＣ、シスプラチン及び５－フルオロウラシル（ＭＣＦ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、転移性乳癌（ＭＢＣ）、マルチゲート収集（ＭＵＧＡ）、有意差なし（ＮＳ）、全生存期間（ＯＳ）、病理学的完全奏効（ｐＣＲ）、ポリオレフィン（ＰＯ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、増悪（ＰＤ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、薬物動態（ＰＫ）、部分奏効（ＰＲ）、プロゲステロン受容体（ＰｇＲ）、固形癌の治療効果判定のためのガイドライン（ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ；ＲＥＣＩＳＴ）、重篤有害事象（ＳＡＥ）、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、安定（ＳＤ）、研究管理チーム（ＳＭＴ）、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）、最大血漿中濃度到達時間（ｔ_ｍａｘ）、正常上限（ＵＬＮ）。

【0048】

Ｉ．定義
本明細書中で使用する用語「化学療法（剤）」は、以下で定義する化学療法剤の投与を含む治療を指す。

【0049】

「生存（期間）」は、患者が生き続けていることを指し、全生存（期間）及び無増悪生存（期間）を含む。

【0050】

「全生存（期間）」又は「ＯＳ」は、診断又は治療の時から一定期間、例えば、１年、５年などの期間、患者が生き続けていることを指す。実施例中に記載する臨床試験の解釈上、全生存期間（ＯＳ）は、患者集団の無作為化の日から、全死因死亡（ｄｅａｔｈ ｆｒｏｍ ａｎｙ ｃａｕｓｅ）の日までの期間と定義する。

【0051】

「無増悪生存（期間）」又は「ＰＦＳ」は、患者が、癌が増悪又はさらに悪化することなく生き続けていることを指す。実施例中に記載する臨床試験の解釈上、無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、研究対象集団の無作為化から、最初に実証された増悪もしくは管理不可能な毒性又は全死因死亡の何れか早く到来する方までの期間と定義する。増悪の実証は、臨床的に許容される任意の方法、例えば、固形癌の治療効果判定のためのガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）（Ｔｈｅｒａｓｓｅら、Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａ Ｉｎｓｔ ２０００年；９２巻（３号）：２０５～２１６頁）によって判定されるＸ線写真上の増悪、脳脊髄液の細胞学的評価によって診断される癌性髄膜炎、及び／又は皮下病変の胸壁再発をモニターするための医学写真撮影によって行い得る。

【0052】

「生存期間を延長する」とは、未治療の患者と比較して及び／又は１種もしくは複数の承認された抗腫瘍薬で治療されるが本発明に従う治療を受けない患者と比較して、本発明に従って治療される患者において全生存期間又は無増悪生存期間を増加させることを意味する。特定の例において、「生存期間を延長する」とは、トラスツズマブ及び化学療法剤のみで治療される患者と比較して、本発明の併用療法（例えば、ペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤による併用治療）を受ける癌患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）を延長することを意味する。別の特定の例において、「生存期間を延長する」とは、ペルツズマブ及び化学療法剤のみで治療される患者と比較して、本発明の併用療法（例えば、ペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤による併用治療）を受ける癌患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）を延長することを意味する。

【0053】

「客観的腫瘍縮小効果（objective response）」は、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な奏効を指す。

【0054】

「完全奏効」又は「ＣＲ」は、治療に応答して癌の全ての徴候が消失することを意図する。これは、癌が治癒したことを必ずしも意味しない。

【0055】

「部分奏効」又は「ＰＲ」は、１つもしくは複数の腫瘍もしくは病変のサイズ、又は体内の癌の程度が、治療に応答して減少することを指す。

【0056】

「ＨＥＲ受容体」は、ＨＥＲ受容体ファミリーに属する受容体タンパク質チロシンキナーゼであって、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４受容体を含む。ＨＥＲ受容体は一般に、ＨＥＲリガンドと結合しかつ及び／又は別のＨＥＲ受容体分子と二量体化し得る細胞外ドメイン；親油性膜貫通ドメイン；保存された細胞内チロシンキナーゼドメイン；リン酸化され得るいくつかのチロシン残基を持つカルボキシル末端シグナル伝達ドメインを含む。ＨＥＲ受容体は、「ネイティブ配列」ＨＥＲ受容体又はその「アミノ酸配列バリアント」であることができる。好ましくは、ＨＥＲ受容体は、ネイティブ配列ヒトＨＥＲ受容体である。

【0057】

「ＥｒｂＢ２」及び「ＨＥＲ２」という表現は、本明細書中において同義で使用し、例えば、Ｓｅｍｂａら、ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８２巻：６４９７～６５０１頁（１９８５年）及びＹａｍａｍｏｔｏら Ｎａｔｕｒｅ ３１９巻：２３０～２３４頁（１９８６年）に記載されたヒトＨＥＲ２タンパク質（Ｇｅｎｅｂａｎｋ受託番号Ｘ０３３６３）を指す。用語「ｅｒｂＢ２」は、ヒトＥｒｂＢ２をコードする遺伝子を指し、「ｎｅｕ」は、ラットｐ１８５^ｎｅｕをコードする遺伝子を指す。好ましいＨＥＲ２は、ネイティブ配列ヒトＨＥＲ２である。

【0058】

本明細書中において、「ＨＥＲ２細胞外ドメイン」又は「ＨＥＲ２ ＥＣＤ」は、細胞膜にアンカリングされているか又は循環中の何れかである、細胞の外側にあるＨＥＲ２のドメインを指し、その断片を含む。ＨＥＲ２のアミノ酸配列は、図１に示されている。一実施形態において、ＨＥＲ２の細胞外ドメインは、４つのドメイン：「ドメインＩ」（約１～１９５のアミノ酸残基；配列番号１）、「ドメインＩＩ」（約１９６～３１９のアミノ酸残基；配列番号２）、「ドメインＩＩＩ」（３２０～４８８のアミノ酸残基：配列番号３）及び「ドメインＩＶ」（約４８９～６３０のアミノ酸残基；配列番号４）を含み得る（残基のナンバリングはシグナルペプチドを含まない）。Ｇａｒｒｅｔｔら Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ． １１巻：４９５～５０５頁（２００３年）；Ｃｈｏら Ｎａｔｕｒｅ ４２１巻：７５６～７６０頁（２００３年）；Ｆｒａｎｋｌｉｎら Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５巻：３１７～３２８頁（２００４年）；及びＰｌｏｗｍａｎら Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ９０巻：１７４６～１７５０頁（１９９３年）、並びに本明細書中の図６を参照のこと。

【0059】

本明細書中の「ＨＥＲ３」又は「ＥｒｂＢ３」は、例えば、米国特許第５，１８３，８８４号及び第５，４８０，９６８号並びにＫｒａｕｓら ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８６巻：９１９３～９１９７頁（１９８９年）に開示されているような受容体を指す。

【0060】

「低ＨＥＲ３」癌は、ＨＥＲ３発現の中央値レベルより低いレベルでＨＥＲ３を発現する癌型の癌である。一実施形態において、低ＨＥＲ３癌は、上皮性卵巣癌、腹膜癌又は卵管癌である。癌のＨＥＲ３ ＤＮＡ、タンパク質及び／又はｍＲＮＡレベルを評価して、癌が低ＨＥＲ３癌であるかどうかを判定できる。低ＨＥＲ３癌に関する追加情報については、例えば、米国特許第７，９８１，４１８号を参照のこと。場合によっては、癌が低ＨＥＲ３癌であることを判定するために、ＨＥＲ３ ｍＲＮＡ発現アッセイを行う。一実施形態において、癌のＨＥＲ３ ｍＲＮＡレベルの評価は、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、例えば、定量逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）を用いて行う。場合によっては、癌は、例えば、ＣＯＢＡＳｚ４８０（登録商標）装置を用いてｑＲＴ－ＰＣＲで評価された場合、約２．８１以下の濃度比でＨＥＲ３を発現する。

【0061】

本明細書中の「ＨＥＲ二量体」は、少なくとも２つのＨＥＲ受容体を含む、非共有結合した二量体である。このような複合体は、２つ以上のＨＥＲ受容体を発現する細胞がＨＥＲリガンドに曝露された場合に形成される可能性があり、免疫沈降法によって単離して、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分析することができる（例えば、Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９巻（２０号）１４６６１～１４６６５頁（１９９４年）に記載）。他のタンパク質、例えば、サイトカイン受容体サブユニット（例えば、ｇｐ１３０）が、二量体と結合し得る。好ましくは、ＨＥＲ二量体は、ＨＥＲ２を含む。

【0062】

本明細書の「ＨＥＲへテロ二量体」は、少なくとも２種の異なるＨＥＲ受容体を含む非共有結合したヘテロ二量体、例えば、ＥＧＦＲ－ＨＥＲ２、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３又はＨＥＲ２－ＨＥＲ４ヘテロ二量体である。

【0063】

「ＨＥＲ抗体」は、ＨＥＲ受容体に結合する抗体である。場合によっては、ＨＥＲ抗体は、ＨＥＲの活性化又は機能をさらに妨げる。好ましくは、ＨＥＲ抗体は、ＨＥＲ２受容体に結合する。本明細書中の、対象のＨＥＲ２抗体は、ペルツズマブ及びトラスツズマブである。

【0064】

「ＨＥＲ（の）活性化」は、任意の１種又は複数の任意のＨＥＲ受容体の活性化又はリン酸化を指す。一般に、ＨＥＲの活性化は、シグナル伝達（例えば、ＨＥＲ受容体又は基質ポリペプチド中のチロシン残基をリン酸化するＨＥＲ受容体の細胞内キナーゼドメインによって引き起こされるもの）をもたらす。ＨＥＲの活性化は、対象のＨＥＲ受容体を含むＨＥＲ二量体に結合するＨＥＲリガンドによって媒介され得る。ＨＥＲ二量体に結合するＨＥＲリガンドは、二量体中の１種又は複数のＨＥＲ受容体のキナーゼドメインを活性化し、それによって、１種もしくは複数のＨＥＲ受容体中のチロシン残基のリン酸化及び／又はＡｋｔもしくはＭＡＰＫ細胞内キナーゼなどのさらなる基質ポリペプチド（複数可）中のチロシン残基のリン酸化をもたらし得る。

【0065】

「リン酸化」は、タンパク質、例えば、ＨＥＲ受容体又はその基質への１つ又は複数のリン酸基の付加を指す。

【0066】

「ＨＥＲ二量体化を阻害する」抗体は、ＨＥＲ二量体の形成を阻害するか又は妨げる抗体である。好ましくは、このような抗体は、ＨＥＲ２と、そのヘテロ二量体結合部位において結合する。本発明において最も好ましい二量体化阻害抗体は、ペルツズマブ又はＭＡｂ ２Ｃ４である。ＨＥＲ二量体化を阻害する抗体の他の例としては、ＥＧＦＲに結合して、１種又は複数の他のＨＥＲ受容体とのその二量体化を阻害する抗体（例えば、活性化された又は「つながれていない（ｕｎｔｅｔｈｅｒｅｄ）」ＥＧＦＲに結合するＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、ＭＡｂ ８０６；Ｊｏｈｎｓら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９巻（２９号）：３０３７５～３０３８４頁（２００４年）を参照のこと）；ＨＥＲ３と結合して、１種又は複数の他のＨＥＲ受容体とのその二量体化を阻害する抗体；及びＨＥＲ４と結合して、１種又は複数の他のＨＥＲ受容体とのその二量体化を阻害する抗体が挙げられる。

【0067】

「ＨＥＲ２二量体化阻害剤」は、ＨＥＲ２を含む二量体又はヘテロ二量体の形成を阻害する薬剤である。

【0068】

ＨＥＲ２の「ヘテロ二量体結合部位」は、それらとの二量体の形成時に、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ３又はＨＥＲ４の細胞外ドメイン中の領域と接触又は連係するＨＥＲ２の細胞外ドメイン中の領域を指す。この領域は、ＨＥＲ２のドメインＩＩにみられる（配列番号１５）。Ｆｒａｎｋｌｉｎら Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５巻：３１７～３２８頁（２００４年）。

【0069】

ＨＥＲ２の「ヘテロ二量体結合部位に結合する」ＨＥＲ２抗体は、ドメインＩＩ（配列番号２）の残基に結合し、場合によっては、ＨＥＲ２細胞外ドメインの他のドメイン、例えば、ドメインＩ及びＩＩＩ（配列番号１及び３）の残基にも結合し、ＨＥＲ２－ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３又はＨＥＲ２－ＨＥＲ４ヘテロ二量体の形成に少なくともある程度、立体障害をもたらし得る。Ｆｒａｎｋｌｉｎら（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５巻：３１７～３２８頁（２００４年））は、ＲＣＳＢ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ（ＩＤコードＩＳ７８）に寄託されたＨＥＲ２－ペルツズマブの結晶構造を特定し、ＨＥＲ２のヘテロ二量体結合部位に結合する例示的な抗体を示している。

【0070】

ＨＥＲ２の「ドメインＩＩに結合する」抗体は、ドメインＩＩ（配列番号２）の残基並びに場合によってはＨＥＲ２の他のドメイン（複数可）、例えば、ドメインＩ及びＩＩＩ（それぞれ、配列番号１及び３）の残基に結合する。好ましくは、ドメインＩＩに結合する抗体は、ＨＥＲ２のドメインＩ、ＩＩ及びＩＩＩの間の接合部に結合する。

【0071】

本明細書中での解釈上、同義で使用する「ペルツズマブ」及び「ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４」は、軽鎖可変アミノ酸配列及び重鎖可変アミノ酸配列（それぞれ、配列番号７及び８）を含む抗体を指す。ペルツズマブは、完全抗体である場合には、好ましくはＩｇＧ１抗体を含み；一実施形態において、配列番号１１又は１５の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号１２又は１６の重鎖アミノ酸配列を含む。抗体は、場合によっては、組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞によって産生される。本明細書中の用語「ペルツズマブ」及び「ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４」は、米国一般名（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ａｄｏｐｔｅｄ Ｎａｍｅ；ＵＳＡＮ）又は国際一般名（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅ；ＩＮＮ）：ペルツズマブを有する薬物のバイオシミラー版を包含する。

【0072】

本明細書中での解釈上、同義でする「トラスツズマブ」及びｒｈｕＭＡｂ４Ｄ５」は、軽鎖可変アミノ酸配列及び重鎖可変アミノ酸配列（それぞれ、配列番号１３及び１４）を含む抗体を指す。トラスツズマブが完全抗体である場合には、好ましくはＩｇＧ１抗体を含み；一実施形態において、それは、配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号１４の重鎖アミノ酸配列を含む。抗体は場合によっては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞によって産生される。本明細書中の用語「トラスツズマブ」及び「ｒｈｕＭＡｂ４Ｄ５」は、米国一般名（ＵＳＡＮ）又は国際一般名（ＩＮＮ）：トラスツズマブを有する薬物のバイオシミラー版を包含する。

【0073】

本明細書中の用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、具体的には、所望の生物活性を示しさえすれば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異的抗体（例えば、二重特異性抗体）及び抗体断片を包含する。

【0074】

「ヒト化」形態の非ヒト（例えば、齧歯動物）抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ抗体である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、レシピエントの超可変領域由来の残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有する、非ヒト種（ドナー抗体）、例えば、マウス、ラット、ウサギ又はヒト以外の霊長類の超可変領域由来の残基に置き換えられている。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、対応する非ヒト残基に置き換えられている。さらにまた、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にもみられない残基を含み得る。これらの改変は、さらに抗体の性能をさらに精巧にするために行われる。一般に、ヒト化抗体は、全て又は実質的に全ての超可変ループが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに相当しかつ全て又は実質的に全てのＦＲがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含む。また、ヒト化抗体は場合によっては、少なくとも一部の免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域を含む。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ ３２１巻：５２２～５２５頁（１９８６年）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３３２巻：３２３～３２９頁（１９８８年）；及びＰｒｅｓｔａ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ． ２巻：５９３～５９６頁（１９９２年）を参照のこと。ヒト化ＨＥＲ２抗体としては、具体的には、参照によって本明細書中に明示的に組み込まれる米国特許５，８２１，３３７号の表３に記載されかつ本明細書中で定義されるトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））；及び本明細書中に記載かつ定義されるヒト化２Ｃ４抗体、例えば、ペルツズマブが挙げられる。

【0075】

本明細書中の「完全抗体」は、２つの抗原結合領域及び１つのＦｃ領域を含むものである。好ましくは、完全抗体は、機能的Ｆｃ領域を有する。

【0076】

「抗体断片」は、完全抗体の一部であり、好ましくはその抗原結合領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２及びＦｖ断片；二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）；線形抗体（ｌｉｎｅａｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｙ）；単鎖抗体分子；及び抗体断片（複数可）から形成された多重特異的抗体が挙げられる。

【0077】

「ネイティブ抗体」は通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖と２つの同一の重（Ｈ）鎖とからなる、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に連結されているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間では異なる。各重鎖及び軽鎖はまた、規則的間隔の鎖内ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は、一端に可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）とそれに続く複数の定常ドメインを有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を有し、他端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと整列しており、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基が、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの間の界面を形成すると考えられている。

【0078】

用語「超可変領域」は、本明細書中で使用する場合、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は一般に、「相補性決定領域」もしくは「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメインの残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）及び８９～９７（Ｌ３）並びに重鎖可変ドメインの３１～３５（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）及び９５～１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版 Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ（１９９１年））、並びに／又は「超可変ループ」からのそれらの残基（例えば、軽鎖可変ドメインの残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）及び９１～９６（Ｌ３）並びに重鎖可変ドメインの２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）及び９６～１０１（Ｈ３）；Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ． １９６巻：９０１～９１７頁（１９８７年））を含む。「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」残基は、本明細書中で定義した超可変領域残基以外のそれらの可変ドメイン残基である。

【0079】

本明細書中の用語「Ｆｃ領域」は、Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域のネイティブ配列を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するのに用いる。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変動する可能性があるが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基から又はＰｒｏ２３０位から、そのカルボキシル末端まで伸びると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リシン（ＥＵナンバリングシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製の間に、又は抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって、除去される可能性がある。したがって、完全抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体とＫ４４７残基を有さない抗体の両方を有する抗体集団を含み得る。

【0080】

特に明記しない限り、本明細書中において、免疫グロブリン重鎖の残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版 Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ（１９９１年）（この文献を参照することによって本明細書中に明示的に組み込む）にみられるようなＥＵインデックスのナンバリングである。「ＫａｂａｔにみられるようなＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基ナンバリングに指す。

【0081】

「機能的Ｆｃ領域」は、ネイティブ配列Ｆｃ領域の「エフェクター機能」を持っている。
例示的な「エフェクター機能」としては、Ｃ１ｑ結合；補体依存細胞毒性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）の下方制御などが挙げられる。このようなエフェクター機能は一般に、結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と組み合わされるＦｃ領域を必要とし、例えば、本明細書中に開示したような種々のアッセイを用いて評価できる。

【0082】

「ネイティブ配列Ｆｃ領域」は、自然界においてみられるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。ネイティブ配列ヒトＦｃ領域としては、ネイティブ配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（非Ａアロタイプ及びＡアロタイプ）；ネイティブ配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；ネイティブ配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域；及びネイティブ配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域並びに天然に存在するそれらのバリアントが挙げられる。

【0083】

「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸改変（好ましくは１つ又は複数のアミノ酸置換）によって、ネイティブ配列Ｆｃ領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、ネイティブ配列Ｆｃ領域と比較して又は親のポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、約１～約１０個のアミノ酸置換、好ましくは約１～約５個のアミノ酸置換を、ネイティブ配列Ｆｃ領域に又は親のポリペプチドのＦｃ領域に有する。本明細書中のバリアントＦｃ領域は好ましくは、ネイティブ配列Ｆｃ領域及び／又は親のポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の、最も好ましくは少なくとも約９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の相同性を有するであろう。

【0084】

それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、完全抗体は、異なる「クラス」に割り当てることができる。完全抗体には、５つの主要クラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、これらのいくつかはさらに、「サブクラス」（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ及びＩｇＡ２に分類できる。異なるクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ε、γ及びμと称される。種々のクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び３次元配置は周知である。

【0085】

「裸の抗体」は、異種分子、例えば、細胞毒性部分又は放射標識にコンジュゲートされていない抗体である。

【0086】

「親和性成熟」抗体は、その１つ又は複数の超可変領域に、変更のない親の抗体と比較して抗原に対する抗体の親和性に改善をもたらす１つ又は複数の変更を有するものである。好ましい親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモル又はさらにはピコモル親和性を有するであろう。親和性成熟抗体は、当技術分野で公知の方法によって作製される。Ｍａｒｋｓら Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０巻：７７９～７８３頁（１９９２年）は、Ｖ_ＨとＶ_Ｌドメインシャフリングによる親和性成熟を記載している。ＣＤＲ及び／又はフレームワーク残基のランダム突然変異誘発が、Ｂａｒｂａｓら Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ、ＵＳＡ９１巻：３８０９～３８１３頁（１９９４年）；Ｓｃｈｉｅｒら Ｇｅｎｅ １６９巻：１４７～１５５頁（１９９５年）；Ｙｅｌｔｏｎら Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５５巻：１９９４～２００４頁（１９９５年）；Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５４巻（７号）：３３１０～９頁（１９９５年）；及びＨａｗｋｉｎｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ． ２２６巻：８８９～８９６頁（１９９２年）によって記載されている。

【0087】

「脱アミド化」抗体は、その１つ又は複数のアスパラギン残基が、例えば、アスパラギン酸、スクシンイミド又はイソアスパラギン酸に誘導体化されているものである。

【0088】

用語「癌」及び「癌性」は、制御されていない細胞増殖を典型的な特徴とする哺乳動物における生理的状態を指す又は記載する。

【0089】

「胃癌」は具体的には、転移性又は局所進行性の切除不可能な胃癌、例えば限定するものではないが、治癒的療法を受け入れられない、手術不能な（切除不可能な）局所進行性又は転移性疾患を有する胃又は胃食道接合部の組織学的に確認された腺癌、及び手術の意図が疾患を治癒されることであった場合の術後再発性の進行性胃癌、例えば、胃又は胃食道接合部の腺癌が挙げられる。

【0090】

「進行性（の）」癌は、局所浸潤又は転移の何れかによって元の部位又は器官の外側に広がったものである。したがって、「進行性（の）」癌という用語は、局所進行性疾患及び転移性疾患の両方を含む。

【0091】

「不応性」癌は、抗腫瘍薬、例えば、化学療法剤が癌患者に投与されていても、増悪する癌である。不応性癌の一例は、白金不応性の癌である。

【0092】

「再発性」癌は、初期療法、例えば、手術に対する応答後に初発部位又は遠隔部位で再成長した癌である。

【0093】

「局所再発性」癌は、以前に治療された癌と同一の場所に治療後に再び現れる癌である。

【0094】

「切除不可能な」又は「切除不能な」癌は、手術によって除去（切除）できない。

【0095】

本明細書中の「早期乳癌」は、乳房又は腋窩リンパ節を越えて広がっていない乳癌を指す。このような癌は一般に、ネオアジュバント又はアジュバント療法で治療される。

【0096】

「ネオアジュバント療法」は、手術前に施される全身療法を指す。

【0097】

「アジュバント療法」は、手術後に施される全身療法に指す。

【0098】

「転移性」癌は、身体（例えば、乳房）の一部から身体の別の部分に広がった癌を指す。

【0099】

本明細書中の「患者」又は「対象」は、ヒト患者である。患者は、「癌患者」、即ち、癌、特に胃又は乳房癌の１つ又は複数の症状が生じている又は生じるリスクがある患者であり得る。

【0100】

「患者集団」は、一群の癌患者に指す。このような集団は、薬物、例えばペルツズマブの統計的に有意な有効性及び／又は安全性を実証するのに使用できる。

【0101】

「再発」患者は、寛解後に癌の徴候又は症状がある患者である。場合によっては、患者は、アジュバント又はネオアジュバント療法後に再発している。

【0102】

「ＨＥＲ発現、増幅又は活性化を示す」癌又は生体試料は、診断検査においてＨＥＲ受容体を発現（過剰発現を含む）し、ＨＥＲ遺伝子を増幅し、及び／又はそうでなければ、ＨＥＲ受容体の活性化もしくはリン酸化を示すものである。

【0103】

「ＨＥＲ活性化を示す」癌又は生体試料は、診断検査においてＨＥＲ受容体の活性化又はリン酸化を示すものである。このような活性化は、直接的に（例えば、ＥＬＩＳＡによってＨＥＲリン酸化を測定することによって）又は間接的に（例えば、遺伝子発現プロファイリングによって又は本明細書中に記載するＨＥＲへテロ二量体を検出することによって）判定できる。

【0104】

「ＨＥＲ受容体過剰発現又は増幅」のある癌細胞は、同じ組織型の非癌性細胞と比較して著しく高い、ＨＥＲ受容体タンパク質又は遺伝子レベルを有するものである。このような過剰発現は、遺伝子増幅によって又は転写もしくは翻訳の増加によって引き起こされる可能性がある。ＨＥＲ受容体過剰発現又は増幅は、診断アッセイ又は予後アッセイにおいて、細胞の表面に存在するＨＥＲタンパク質レベルの増加を評価することによって（例えば、免疫組織化学的検査アッセイ；ＩＨＣによって）判定できる。代替的に又は追加的に、ＨＥＲをコードする核酸の細胞内レベルを、例えば、インサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）、例えば、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ；１９９８年１０月に公開されたＷＯ９８／４５４７９を参照のこと）及び発色性インサイツハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ；例えば、Ｔａｎｎｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ． １５７巻（５号）：１４６７～１４７２頁（２０００年）；Ｂｅｌｌａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ． ２６巻：（Ｍａｙ ２０ ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ２２１４７）（２００８年）を参照のこと）、サザンブロット法、又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法、例えば、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）によって測定することもできる。ＨＥＲ受容体過剰発現又は増幅は、体液、例えば、血清中のシェッド抗原（例えば、ＨＥＲ細胞外ドメイン）を測定することによっても研究し得る（例えば、１９９０年６月１２日に発行された米国特許第４，９３３，２９４号；１９９１年４月１８日に公開されたＷＯ９１／０５２６４；１９９５年３月２８日に発行された米国特許５，４０１，６３８号；及びＳｉａｓｒら Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １３２巻：７３～８０頁（１９９０年）を参照のこと）。上記のアッセイの他に、当業者ならば、種々のインビボアッセイを利用できる。例えば、患者体内の細胞を、検出可能な標識、例えば、放射性同位体で場合によっては標識された抗体に曝露してもよく、患者体内の細胞への抗体の結合は、例えば、放射能の外部スキャンによって、又は抗体に予め曝露された患者から採取された生検材料を分析することによって評価できる。

【0105】

「ＨＥＲ２陽性」癌は、正常レベルより高いＨＥＲ２レベルを有する癌細胞を含む。ＨＥＲ２陽性癌の例としては、ＨＥＲ２陽性乳癌及びＨＥＲ２陽性胃癌が挙げられる。場合によっては、ＨＥＲ２陽性癌は、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）スコアが２＋もしくは３＋及び／又はインサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）増幅比が２．０以上である。

【0106】

本明細書中の「抗腫瘍薬」は、癌の治療に使用される薬物を指す。本明細書中の抗腫瘍薬の非限定的な例としては、化学療法剤、ＨＥＲ二量体化阻害剤、ＨＥＲ抗体、腫瘍関連抗原に対する抗体、抗ホルモン化合物、サイトカイン、ＥＧＦＲ標的薬、抗血管新生薬、チロシンキナーゼ阻害剤、成長阻害剤及び抗体、細胞毒性薬、アポトーシスを誘発する抗体、ＣＯＸ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、癌胎児性タンパク質ＣＡ １２５と結合する抗体、ＨＥＲ２ワクチン、Ｒａｆ又はｒａｓ阻害剤、リポソームドキソルビシン、トポテカン、タキセン（ｔａｘｅｎｅ）、二重チロシンキナーゼ阻害剤、ＴＬＫ２８６、ＥＭＤ－７２００、ペルツズマブ、トラスツズマブ、エルロチニブ及びベバシズマブが挙げられる。

【0107】

「エピトープ２Ｃ４」は、抗体２Ｃ４が結合する、ＨＥＲ２の細胞外ドメインの領域である。２Ｃ４エピトープと本質的に結合する抗体をスクリーニングするために、ルーチンの交差遮断アッセイ、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｅｄ Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅ（１９８８年）に記載されているアッセイを行うことができる。好ましくは、抗体は、ＨＥＲ２との２Ｃ４の結合を約５０％以上遮断する。別法として、エピトープマッピングを行って、抗体がＨＥＲ２の２Ｃ４エピトープに本質的と結合するかどうかを評価することもできる。エピトープ２Ｃ４は、ＨＥＲ２の細胞外ドメイン中のドメインＩＩ（配列番号２）からの残基を含む。２Ｃ４及びペルツズマブは、ドメインＩ、ＩＩ及びＩＩＩ（それぞれ、配列番号１、２及び３）の接合部でＨＥＲ２の細胞外ドメインと結合する。Ｆｒａｎｋｌｉｎら Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５巻：３１７～３２８頁（２００４年）。

【0108】

「エピトープ４Ｄ５」は、抗体４Ｄ５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １０４６３）及びトラスツズマブが結合する、ＨＥＲ２の細胞外ドメインの領域である。このエピトープは、ＨＥＲ２の膜貫通ドメインに近く、ＨＥＲ２のドメインＩＶ（配列番号４）内にある。４Ｄ５ エピトープと本質的に結合する抗体をスクリーニングするために、ルーチンの交差遮断アッセイ、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｅｄ Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅ（１９８８年）に記載されているアッセイを行うことができる。別法として、エピトープマッピングを行って、抗体がＨＥＲ２の４Ｄ５エピトープ（例えば、ＨＥＲ２ ＥＣＤを含む、残基約６２５から残基約５２９までの領域中の任意の１つ又は複数の残基（残基のナンバリングはシグナルペプチドを含む））と本質的に結合するかどうかを評価することもできる。

【0109】

「治療（処置）」は、治療的処置（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）及び予防対策又は防止対策を意味する。治療（処置）を必要とする者には、既に癌を持つ者及び癌が防止されるべき者が含まれる。したがって、本明細書中の、治療（処置）される患者は、癌を有すると診断された患者であってもよいし、又は癌に罹患しやすいもしくは癌にかかりやすい可能性がある患者であってもよい。

【0110】

用語「有効量」は、患者の癌を治療するのに有効な薬物の量を指す。薬物の有効量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを縮小し；周辺器官への癌細胞浸潤を阻害する（即ち、ある程度遅くし、好ましくは止める）；腫瘍転移を阻害する（即ち、ある程度遅くし、好ましくは止める）；腫瘍成長をある程度阻害する；及び／又は癌を伴う症状の１つもしくは複数をある程度軽減することができる。薬物が成長を防止し得る及び／又は存在する癌細胞を死滅させ得る範囲で、薬物は細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性であり得る。有効量は、無増悪生存期間（例えば、固形癌の治療効果判定のためのガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）、又はＣＡ－１２５変化によって測定される）を延長し、客観的腫瘍縮小効果（部分奏効（ＰＲ）又は完全奏効（ＣＲ）を含む）をもたらし、全生存期間を増加させ、かつ／又は癌の１つもしくは複数の症状（例えば、ＦＯＳＩによって評価される）を改善することができる。

【0111】

本明細書中で使用する用語「細胞毒性薬」は、細胞の機能を阻害しもしくは妨げかつ／又は細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ^２１１、Ｉ^１３１、Ｉ^１２５、Ｙ^９０、Ｒｅ^１８６、Ｒｅ^１８８、Ｓｍ^１５３、Ｂｉ^２１２、Ｐ^３２及びＬｕの複数の放射性同位体）、化学療法剤、並びに毒素、例えば、小分子毒素又は細菌、真菌、植物もしくは動物由来の酵素活性毒素（それらの断片及び／又はバリアントを含む）を含むことを意図するものである。

【0112】

「化学療法」は、癌の治療において有用な化合物の使用である。化学療法において使用される化学療法剤の例としては、以下のものが挙げられる：アルキル化剤、例えば、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチルアメルアミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）及びトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；ＴＬＫ２８６（ＴＥＬＣＹＴＡ（商標））；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレチン及び９－アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．、３３巻：１８３～１８６頁（１９９４年）を参照のこと）並びにアントラサイクリン、例えば、アンナマイシン、ＡＤ ３２、アクラルビシン（ａｌｃａｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン、デクスラゾキサン、ＤＸ－５２－１、エピルビシン、ＧＰＸ－１００、イダルビシン、ＫＲＮ５５００、メノガリル、ダイネミシン、例えば、ダイネミシンＡ、エスペラミシン、ネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連クロモプロテイン系エジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモミシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン及びゾルビシン；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、プテロプテリン及びトリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン及びチオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン及びフロキシウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン及びテストラクトン；抗副腎薬（ａｎｔｉ－ａｄｒｅｎａｌ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン及びトリロスタン；葉酸補充薬、例えば、フォリン酸（ロイコボリン）；アセグラトン；葉酸代謝拮抗性抗悪性腫瘍薬、例えば、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）、ＬＹ２３１５１４ペメトレキセド、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、例えば、メトトレキサート、代謝拮抗薬、例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）とそのプロドラッグ例えば、ＵＦＴ、Ｓ－１及びカペシタビン、並びにチミジル酸シンターゼ阻害剤及びグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ラルチトレキセド（ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）、ＴＤＸ）；ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの阻害剤、例えば、エニルウラシル；アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エフロルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド、例えば、マイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”－トリクロロトリエチラミン；トリコテセン（特にＴ－２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標）；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６－チオグアニン；メルカプトプリン；白金；白金類似体又は白金系類似体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；ビンカアルカロイド；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｌｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎ）（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；前記の何れかの医薬として許容される塩、酸又は誘導体；並びに前記の２種以上の組合せ、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロンの併用療法の略語）、及びＦＯＬＦＯＸ（５－ＦＵ及びロイコボリンと併用されるオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）による治療レジメンの略語）。

【0113】

この定義には、以下のものも含まれる：腫瘍に対するホルモン作用を制御又は阻害するように作用する抗ホルモン薬、例えば、抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）トレミフェン；アロマターゼ阻害剤；並びに抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－α、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）など；ワクチン、例えば、遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；並びに前記の何れかの医薬として許容される塩、酸又は誘導体。

【0114】

「タキサン」は、有糸分裂を阻害しかつ微小管に干渉する化学療法剤である。タキサンの例としては、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）；クレモホアを含まない、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤又はｎａｂ－パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）；及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）；Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）が挙げられる。

【0115】

「アントラサイクリン」は、真菌ストレプトコッカス・ピウセチウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ）に由来する種類の抗生物質であり、例としては、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びエピルビシンなどが挙げられる。

【0116】

「アントラサイクリン系化学療法（剤）」は、１種又は複数のアントラサイクリンからなる又はそれを含む化学療法（剤）レジメンを指す。例としては、５－ＦＵ、エピルビシン及びシクロホスファミド（ＦＥＣ）；５－ＦＵ、ドキソルビシン及びシクロホスファミド（ＦＡＣ）；ドキソルビシン及びシクロホスファミド（ＡＣ）；エピルビシン及びシクロホスファミド（ＥＣ）などが挙げられる。

【0117】

本明細書においては、「カルボプラチン系化学療法（剤）」は、１種又は複数のカルボプラチンからなる又はそれを含む化学療法（剤）レジメンを指す。一例は、ＴＣＨ（ドセタキセル／ＴＡＸＯＬ（登録商標）、カルボプラチン、及びトラスツズマブ／ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））である。

【0118】

「アロマターゼ阻害剤」は、副腎においてエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害する。アロマターゼ阻害剤の例としては、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エクセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールが挙げられる。一実施形態において、本明細書中のアロマターゼ阻害剤は、レトロゾール又はアナストロゾールである。

【0119】

「代謝拮抗薬化学療法」は、代謝産物と構造的に類似しているが、身体が増殖性に使用することができない薬剤の使用である。多くの代謝拮抗薬化学療法は、核酸、ＲＮＡ及びＤＮＡの産生を妨げる。代謝拮抗薬である化学療法剤の例としては、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ），カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（商標））、６－メルカプトプリン、メトトレキサート、６－チオグアニン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アラビノシルシトシンＡＲＡ－Ｃシタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ Ｕ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－ＤＯＭＥ（登録商標））、アゾシトシン、デオキシシトシン、ピリドミデン（ｐｙｒｉｄｍｉｄｅｎｅ）、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、クラドリビン（ｃｌａｄｒａｂｉｎｅ）、２－デオキシ－Ｄ－グルコースなどが挙げられる。

【0120】

「化学療法抵抗性」癌とは、癌患者が、化学療法レジメンを受けている間に増悪していること（即ち、患者が「化学療法不応性」であること）、又は癌患者が、化学療法レジメンの完了後に１２カ月以内に（例えば、６カ月以内に）以内に増悪していることを意味する。

【0121】

本明細書中において、用語「プラチン」は、白金系化学療法剤、例えばこれらに限定するものではないが、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンを指すのに用いる。

【0122】

本明細書中において、用語「フルオロピリミジン」は、代謝拮抗薬である化学療法剤、例えばこれらに限定するものではないが、カペシタビン、フロキシウリジン及びフルオロウラシル（５－ＦＵ）を指す。

【0123】

本明細書中において、治療薬の「一定」又は「固定」用量は、ヒト患者の体重（ＷＴ）又は体表面積（ＢＳＡ）を考慮せずにヒト患者に投与する用量を指す。したがって、一定用量又は固定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量又はｍｇ／ｍ^２用量として投与するのではなく、治療薬の絶対量として投与する。

【0124】

本明細書中の「負荷」用量は一般に、患者に投与される治療薬の初回量を含み、その１つ又は複数の維持用量がこれに続く。一般に、単回負荷用量が投与されるが、多回負荷用量も本明細書中において企図される。通常、投与される負荷用量（複数可）の量は、投与される維持用量（複数可）の量を上回り、かつ／又は負荷用量（複数可）は、維持用量（複数可）よりも頻繁に投与され、それによって、維持用量（複数可）よって到達し得るよりも早期に治療薬の所望の定常状態濃度に到達する。

【0125】

本明細書中の「維持」用量は、一定の治療期間にわたって患者に投与される治療薬の１種又は複数の用量を指す。通常、維持用量は、間隔をあけた治療間隔で、例えば、約１週間毎に、約２週間毎に、約３週間毎に又は約４週毎に、好ましくは３週間毎に投与される。

【0126】

「注入」又は「注入する」は、治療目的で静脈を経て体内に薬物含有溶液を導入することに指す。一般に、これは、点滴静注（ＩＶ）バッグを経て達成される。

【0127】

「点滴静注バッグ」又は「ＩＶバッグ」は、患者の静脈を経て投与できる溶液を収容し得るバッグである。一実施形態において、この溶液は、生理食塩水溶液（例えば、約０．９％又は約０．４５％のＮａＣｌ）である。場合によっては、ＩＶバッグは、ポリオレフィン又はポリ塩化ビニルから形成される。

【0128】

「同時投与する」とは、２種以上の薬物の逐次注入ではなく、同一投与の間に２種（又はそれ以上）の薬物を静脈内に投与することを意味する。一般に、これは、同時投与の前に同一ＩＶバッグ中に２種（又はそれ以上）の薬物を合わせ入れることを含む。

【0129】

「心毒性」は、薬物又は複合薬の投与によって生じるあらゆる毒性副作用を指す。心毒性は、症候性左室収縮機能不全（ＬＶＳＤ）もしくはうっ血性心不全（ＣＨＦ）の発生率、又は左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下の何れか１つ又は複数に基づいて評価し得る。

【0130】

ペルツズマブを含む複合薬に関する「心毒性を増加することなく」という表現は、心毒性の発生率が、複合薬中のペルツズマブ以外の薬物で治療された患者において観察される心毒性の発生率以下である（例えば、トラスツズマブ及び化学療法剤、例えば、ドセタキセルの投与によって生じる心毒性の発生率以下である）ことを指す。

【0131】

「バイアル」は、液体又は凍結乾燥調合剤を収容するのに好適な容器である。一実施形態において、バイアルは、単回使用バイアル、例えば、栓付きの２０ｃｃ単回使用バイアルである。

【0132】

「添付文書」は、食品医薬品局（ＦＤＡ）又は他の規制当局の命令により、あらゆる処方薬のパッケージ内に入れなければならないリーフレットである。リーフレットは一般に、薬物の商標、その一般名及びその作用機序を含み；その効能、禁忌、警告、使用上の注意、有害作用及び剤形を記載し；投与の推奨用量、投与時間及び投与経路に関する指示を含む。

【0133】

「安全性データ」という表現は、薬物の安全性に関して使用者を指導する（薬物有害反応をモニター及び防止する方法についての指導を含む）ための、有害事象の出現率及び重症度が示す、対照臨床試験で得られるデータに関する。本明細書中の表３及び表４は、ペルツズマブに関する安全性データを提供する。安全性データは、表３及び４における最も多くみられた有害事象（ＡＥ）又は有害反応（ＡＤＲ）の任意の１つ又は複数（例えば、２、３、４個又はそれ以上）を含む。例えば、安全性データは、ここに開示された好中球減少症、発熱性好中球減少症、下痢及び／又は心毒性に関する情報を含む。

【0134】

「有効性データ」は、薬物が疾患、例えば、癌を効果的に治療すること示す、対照臨床試験で得られるデータを指す。ペルツズマブの有効性データは、本明細書の実施例中に示す。ＨＥＲ２陽性転移性又は局所再発性の切除不能乳癌に関しては、ペルツズマブの有効性データは、本明細書中の表２、表５、図及び図１０に見出される。安全性データは、表２、表５、図８及び図１０中の主要評価項目（ＩＲＦによる無増悪生存期間、ＰＦＳ）及び／又は副次的評価項目（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｅｎｐｏｉｎｔ）（全生存期間（ＯＳ）；治験責任医師による無増悪生存期間（ＰＦＳ）；完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、安定（ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＤ）及び増悪（ＰＤ）、及び／又は奏効期間を含む奏効率（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ）（ＯＲＲ））の任意の１つ又は複数（例えば、２、３、４個又はそれ以上）を含む。例えば、有効性データは、本明細書中に開示する無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する情報を含む。

【0135】

「安定な混合物」とは、２種以上の薬物、例えば、ペルツズマブとトラスツズマブの混合物を指す場合、混合物中の各薬物が、１つ又は複数の分析アッセイによって評価された場合に、混合物中においてその物理的及び化学的安定性を本質的に保持していることを意味する。このための例示的な分析アッセイとしては、色、外観及び透明度（ＣＡＣ）、濃度及び濁度分析、粒子分析、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）、キャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）、イメージキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）並びに効力アッセイが挙げられる。一実施形態において、混合物は、５℃又は３０℃において最長２４時間にわたって安定である。

【0136】

１種又は複数の他の薬物と「同時に」投与される薬物は、同一治療周期中に、１種又は複数の他の薬物と同一治療日に、及び場合によっては、１種又は複数の他の薬物と同一時間に投与される。例えば、３週間毎に施される癌療法の場合には、同時に投与される薬物はそれぞれ、３週間周期の１日目に投与される。

【0137】

ＩＩ．抗体及び化学療法剤組成物
抗体の産生に使用されるＨＥＲ２抗原は、例えば、所望のエピトープを含有する、ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメイン又はその一部分の安定な形態であり得る。別法として、細胞表面でＨＥＲ２を発現する細胞（例えば、ＨＥＲ２を過剰発現するように形質転換されたＮＩＨ－３Ｔ３細胞；又はＳＫ－Ｂｒ－３細胞などの癌細胞株、Ｓｔａｎｃｏｖｓｋｉら ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８８巻：８６９１～８６９５頁（１９９１年）を参照のこと）を、抗体の産生に使用できる。抗体の産生に有用な他の型のＨＥＲ２受容体は、当業者には明白である。

【0138】

本明細書中における、モノクローナル抗体を作製するための種々の方法は、当技術分野において利用可能なものである。例えば、モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、２５６巻：４９５頁（１９７５年）によって最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて、組換えＤＮＡ法（米国特許第４，８１６，５６７号）によって作製し得る。

【0139】

本発明に従って使用する抗ＨＥＲ２抗体、トラスツズマブ及びペルツズマブは、市販されている。

【0140】

（ｉ）ヒト化抗体
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当技術分野において文献記載されている。好ましくは、ヒト化抗体は、非ヒト供給源から導入された１つ又は複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、典型的には「インポート」可変ドメインに由来する「インポート」残基を指すことが多い。ヒト化は本質的には、Ｗｉｎｔｅｒ及び共同研究者の方法（Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３２１巻：５２２～５２５頁（１９８６年）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３３２巻：３２３～３２７頁（１９８８年）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３９巻：１５３４～１５３６頁（１９８８年））に従って、ヒト抗体の対応する配列の超可変領域配列を置換することによって行い得る。したがって、このような「ヒト化」抗体は、完全なヒト可変ドメインより実質的に少ない部分が非ヒト種からの対応する配列によって置換されているキメラ抗体（米国特許第４，８１６，５６７号）である。実際には、ヒト化抗体は典型的には、一部の超可変領域残基及びことによると一部のＦＲ残基が、齧歯動物抗体中の類似部位からの残基によって置換されている、ヒト抗体である。

【0141】

ヒト化抗体の作製に使用する、軽鎖及び重鎖の両方のヒト可変ドメインの選択は、抗原性を低下させるために非常に重要である。いわゆる「ベストフィット」法に従って、齧歯動物抗体の可変ドメインの配列を、既知のヒト可変ドメイン配列の全ライブラリと対照してスクリーニングする。次いで、齧歯動物の配列に最も近いヒト配列を、ヒト化抗体のヒトフレームワーク領域（ＦＲ）として受け入れる（Ｓｉｍら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５１巻：２２９６頁（１９９３年）；Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６巻：９０１頁（１９８７年））。別の方法は、軽鎖又は重鎖の特定のサブグループの全てのヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定のフレームワーク領域を使用する。同一フレームワークを、いくつかの異なるヒト化抗体に使用し得る（Ｃａｒｔｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９巻：４２８５頁（１９９２年）；Ｐｒｅｓｔａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５１巻：２６２３頁（１９９３年））。

【0142】

抗体は、抗原に対する高い親和性及び他の都合よい生物学的性質を保持しながらヒト化することがさらに重要である。この目標を達成するために、好ましい方法に従って、ヒト化抗体は、親配列及びヒト化配列の三次元モデルを使用する、親配列及び種々の概念的ヒト化生成物の分析のプロセスによって調製する。三次元免疫グロブリンモデルは一般に利用可能であり、当業者はそれらに精通している。選択された候補免疫グロブリン配列の推定三次元立体配座構造を例示し、表示するコンピュータープログラムが、利用可能である。これらの表示をチェックすることにより、候補免疫グロブリン配列の機能における、残基の考え得る役割を分析できる、即ち、候補免疫グロブリンがその抗原と結合する能力に影響を与える残基を分析できる。このようにして、所望の抗体特性、例えば、標的抗原（複数可）に対する増加された親和性が達成されるように、レシピエント及びインポート配列からＦＲ残基を選択して合わせることができる。一般に、超可変領域残基は、抗原結合に直接的に影響を与えており、抗体結合への影響に最も実質的に関与する。

【0143】

米国特許第６，９４９，２４５号は、ＨＥＲ２を結合して、ＨＥＲ受容体のリガンド活性化を遮断する例示的なヒト化ＨＥＲ２抗体の作製を記載している。

【0144】

ヒト化ＨＥＲ２抗体としては具体的には、米国特許第５，８２１，３３７号（参照によって本明細書中に明示的に組み込む）の表３に記載されかつ本明細書中で定義したトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））；本明細書中に記載及び定義したペルツズマブなどのヒト化２Ｃ４抗体が挙げられる。

【0145】

本明細書中のヒト化抗体は、例えば、ヒト重鎖可変ドメインに組み込まれた非ヒト超可変領域残基を含むことができ、６９Ｈ、７１Ｈ及び７３Ｈ（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版 Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ（１９９１年）に記載された可変ドメインナンバリングシステムを利用）からなる群から選択される位置にフレームワーク領域（ＦＲ）置換をさらに含むことができる。一実施形態において、ヒト化抗体は、６９Ｈ、７１Ｈ及び７３Ｈ位のうち２つ又は全てにＦＲ置換を含む。

【0146】

本明細書中の対象の例示的ヒト化抗体は、重鎖可変ドメイン相補性決定残基ＧＦＴＦＴＤＹＴＭＸ（配列番号１７）［Ｘは、好ましくはＤ又はＳである］；ＤＶＮＰＮＳＧＧＳＩＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号１８）；及び／又はＮＬＧＰＳＦＹＦＤＹ（配列番号１９）を含み、例えば、改変が抗体の親和性を本質的には維持又は改善する、それらのＣＤＲ残基のアミノ酸改変を場合によっては含む。例えば、本発明の方法に使用する抗体バリアントは、前記重鎖可変ＣＤＲ配列中に約１個～約７個又は約５個のアミノ酸置換を有し得る。このような抗体バリアントは、例えば、後述するように、親和性成熟によって調製し得る。

【0147】

ヒト化抗体は、例えば、直前パラグラフのそれらの重鎖可変ドメインＣＤＲ残基に加えて、軽鎖可変ドメイン相補性決定残基ＫＡＳＱＤＶＳＩＧＶＡ（配列番号２０）；ＳＡＳＹＸ^１Ｘ^２Ｘ^３［Ｘ^１は、好ましくはＲ又はＬであり、Ｘ^２は好ましくはＹ又はＥであり、Ｘ^３は好ましくはＴ又はＳである］（配列番号２１）；及び／又はＱＱＹＹＩＹＰＹＴ（配列番号２２）を含み得る。このようなヒト化抗体は、例えば、改変が抗体の親和性を本質的には維持又は改善する、前記ＣＤＲ残基のアミノ酸改変を場合によっては含む。例えば、対象の抗体バリアントは、前記軽鎖可変ＣＤＲ配列中に約１個～約７個又は約５個のアミノ酸置換を有し得る。このような抗体バリアントは、例えば、後述するように、親和性成熟によって調製し得る。

【0148】

本出願はまた、ＨＥＲ２と結合する親和性成熟抗体を企図する。親抗体は、ヒト抗体又はヒト化抗体、例えば、それぞれ配列番号７及び８の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む（即ち、ペルツズマブのＶＬ及び／又はＶＨを含む）ものであり得る。ペルツズマブの親和性成熟バリアントは、マウス２Ｃ４又はペルツズマブの親和性よりも優れた親和性（例えば、ＨＥＲ２－細胞外ドメイン（ＥＣＤ）ＥＬＩＳＡを用いて評価した場合に、約２倍又は約４倍～約１０約倍又は約１０００倍改善された親和性）を有するＨＥＲ２受容体に好ましくは結合する。置換のための例示的な重鎖可変ＣＤＲ残基としては、Ｈ２８、Ｈ３０、Ｈ３４、Ｈ３５、Ｈ６４、Ｈ９６、Ｈ９９又はこれらの残基の２種以上（例えば、２種、３種、４種、５種、６種又は７種）の組合せを含む。変更のための軽鎖化可変ＣＤＲ残基の例は、Ｌ２８、Ｌ５０、Ｌ５３、Ｌ５６、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４、Ｌ９６、Ｌ９７又はこれらの残基の２種以上（例えば、２種もしくは３種、４種、５種又は約１０種まで）の組合せを含む。

【0149】

トラスツズマブを含むそのヒト化バリアントを作製するためのマウス４Ｄ５抗体のヒト化は、米国特許第５，８２１，３３７号、第６，０５４，２９７号、第６，４０７，２１３号、第６，６３９，０５５号、第６，７１９，９７１号及び６，８００，７３８号、並びにＣａｒｔｅｒら ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）、８９巻：４２８５～４２８９頁（１９９２年）に記載されている。ＨｕＭＡｂ４Ｄ５－８（トラスツズマブ）はＨＥＲ２抗原と、マウス４Ｄ５抗体より３倍強固に結合し、ヒトエフェクター細胞の存在下においてヒト化抗体の定方向（ｄｉｒｅｃｔｅｄ）細胞毒性活性を可能にする二次的な免疫機能（ＡＤＣＣ）を有していた。ＨｕＭＡｂ４Ｄ５－８は、Ｖ_ＬサブグループＩコンセンサスフレームワークに組み込まれた軽鎖可変（Ｖ_Ｌ）ＣＤＲ残基、及びＶ_ＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークに組み込まれた重鎖可変（Ｖ_Ｈ）ＣＤＲ残基を含んでいた。抗体は、Ｖ_Ｈの７１、７３、７８及び９３位（ＦＲ残基のＫａｂａｔナンバリング）にフレームワーク領域（ＦＲ）置換、及びＶ_Ｌの６６位（ＦＲ残基のＫａｂａｔナンバリング）にＦＲ置換をさらに含んでいた。トラスツズマブは、非Ａアロタイプヒトγ１Ｆｃ領域を含む。

【0150】

ヒト化抗体又は親和性成熟抗体の種々の形態が企図される。例えば、ヒト化抗体又は親和性成熟抗体は、抗体断片であり得る。代わりに、ヒト化抗体又は親和性成熟抗体は、完全抗体、例えば、完全ＩｇＧ１抗体）であってもよい。

【0151】

（ｉｉ）ペルツズマブ組成物
ＨＥＲ２抗体組成物の一実施形態において、組成物は、主要種ペルツズマブ抗体とその１種又は複数のバリアントの混合物を含む。本明細書中における、ペルツズマブ主要種抗体の好ましい実施形態は、配列番号７及び８の軽鎖可変アミノ酸配列及び重鎖可変アミノ酸配列を含むものであり、最も好ましくは、配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の重鎖アミノ酸配列を含むものである（これらの配列の脱アミド化及び／又は酸化バリアントを含む）。一実施形態において、組成物は、主要種ペルツズマブ抗体とアミノ末端リーダー伸張を含むそのアミノ酸配列バリアントの混合物を含む。好ましくは、アミノ末端リーダー伸張は、抗体バリアントの軽鎖上（例えば、抗体バリアントの１つ又は２つの軽鎖上）にある。主要種ＨＥＲ２抗体又は抗体バリアントは、完全長抗体又は抗体断片（例えば、Ｒ（ａｂ’）２断片のＦａｂ）であり得るが、好ましくは両方とも完全長抗体である。本明細書中の抗体バリアントは、その重鎖又は軽鎖の任意の１つ又は複数上にアミノ末端リーダー伸張を含み得る。好ましくは、アミノ末端リーダー伸張は、抗体の１つ又は２つの軽鎖上にある。アミノ末端リーダー伸張は好ましくはＶＨＳ－を含むか又はそれからなる。組成物中のアミノ末端リーダー伸張の存在は、種々の分析技術、例えばこれらに限定するものではないが、Ｎ末端配列分析、電荷不均一性のアッセイ（例えば、陽イオン交換クロマトグラフィー又はキャピラリーゾーン電気泳動）、質量分析法などによって検出できる。組成物中の抗体バリアントの量は一般に、バリアントを検出するのに使用される任意のアッセイ（好ましくは、Ｎ末端配列分析）の検出限界を構成する量から、主要種抗体の量未満の量までの範囲である。一般に、組成物中の抗体分子の約２０％以下（例えば、約１％～約１５％、例えば、５％～約１５％）が、アミノ末端リーダー伸張を含む。このような百分率の量は好ましくは、定量的Ｎ末端配列分析又は陽イオン交換分析を用いて（好ましくは、高分解能弱陽イオン交換カラム、例えば、ＰＲＯＰＡＣ ＷＣＸ １０（商標）陽イオン交換カラムを用いて）決定する。アミノ末端リーダー伸張バリアントの他に、主要種抗体及び／又はバリアントのさらなるアミノ酸配列変更、例えばこれらに限定するものではないが、その一方又は両方の重鎖にＣ末端のリシン残基を含む抗体、脱アミド化抗体バリアントなどが企図される。

【0152】

さらに、主要種抗体又はバリアントは、グリコシル化バリエーションをさらに含んでいてもよく、その非限定的例としては、そのＦｃ領域に結合したＧ１もしくはＧ２オリゴ糖構造を含む抗体、その軽鎖に結合した糖鎖（例えば、抗体の１つ又は２つの軽鎖に結合した、例えば、１種又は複数のリシン残基に結合した、１と又は２つの糖鎖、例えば、グルコース又はガラクトース）を含む抗体、１つもしくは２つの非グリコシル化重鎖を含む抗体、又はその１つもしくは２つの重鎖に結合したシアル化（ｓｉａｌｉｄａｔｅｄ）オリゴ糖を含む抗体などが挙げられる。

【0153】

組成物は、遺伝子改変細胞株、例えば、ＨＥＲ２抗体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株から回収してもよいし、又はペプチド合成によって調製してもよい。

【0154】

例示的なペルツズマブ組成物に関するより詳細な情報については、米国特許第７，５６０，１１１号及び第７，８７９，３２５号並びにＵＳ２００９／０２０２５４６Ａ１を参照のこと。

【0155】

（ｉｉｉ）トラスツズマブ組成物
トラスツズマブ組成物は一般に、主要種抗体（それぞれ１３及び１４の軽鎖配列及び重鎖配列を含む）とそのバリアント形態、特に酸性バリアント（脱アミド化バリアントを含む）の混合物を含む。好ましくは、組成物中のこのような酸性バリアントの量は、約２５％未満、又は約２０％未満、又は約１５％未満である。米国特許第６，３３９，１４２号を参照のこと。陽イオン交換クロマトグラフィーによって分解可能なトラスツズマブの形態、例えば、ピークＡ（両軽鎖中においてＡｓｎ３０がＡｓｐに脱アミド化されている）；ピークＢ（１つの重鎖においてＡｓｎ５５がｉｓｏＡｓｐに脱アミド化されている）；ピーク１（１つの軽鎖においてＡｓｎ３０がＡｓｐに脱アミド化されている）；ピーク２（１つの軽鎖においてＡｓｎ３０がＡｓｐに脱アミド化されており、１つの重鎖においてＡｓｐ１０２がｉｓｏＡｓｐに異性化されている）；ピーク３（主ピーク形態、又は主要種抗体）；ピーク４（１つの重鎖においてＡｓｐ１０２がｉｓｏＡｓｐに異性化されている）；及びピークＣ（１つの重鎖中にＡｓｐ１０２スクシンイミド（Ａｓｕ））に関する、Ｈａｒｒｉｓら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、Ｂ７５２：２３３～２４５頁（２００１年）も参照のこと。このようなバリアント形態及び組成物を、本明細書中の本発明に含める。

【0156】

（ｉｖ）５－ＦＵ及びシスプラチン
進行性胃癌のための単一で標準的な世界的に認められている化学療法レジメンはないが、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）＋シスプラチンがこの効能のために広範に使用されている。化学療法の前治療歴がない患者におけるフェーズＩＩ研究において、５－ＦＵ＋シスプラスチンは、約４０％の奏効率及び７～１０．６カ月の全生存期間中央値をもたらした（Ｌａｃａｖｅ ＡＪ、Ｂａｒｏｎ ＦＪ、Ａｎｔｏｎ ＬＭら Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ １９９１年；２巻：７５１～７５４頁；Ｒｏｕｇｉｅｒ Ｐ、Ｄｕｃｒｅｕｘ Ｍ、Ｍａｈｊｏｕｂｉ Ｍら Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １９９４年；３０Ａ巻：１２６３～１２６９頁；Ｖａｎｈｏｅｆｅｒ Ｕ、Ｗａｇｎｅｒ Ｔ、Ｌｕｔｚ Ｍら Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００１年；３７ Ｓｕｐｐｌ ６：ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓ２７）。

【0157】

（ｖ）カペシタビン
カペシタビンは、進行性胃癌患者において、広範に試験されている。カペシタビン単剤療法のフェーズＩＩ有効性の結果は、２００３年のＫｏｉｚｕｍｉらの研究（Ｋｏｉｚｕｍｉ Ｗ、Ｋｕｒｉｈａｒａ Ｍ、Ｓａｓａｉ Ｔら Ｃａｎｃｅｒ １９９３年；７２巻：６５８～６２頁； Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｊ、Ｃｈｉｎ Ｋ、Ｋｏｎｄｏ Ｋら Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ２００６年；１７巻：２３３１～６頁）において、１９％及び２６％の奏効率並びに８．１カ月及び１０．０カ月の全生存期間を示している。白金と併用されたカペシタビンに関しては、多くの研究が、２８％～６５％の範囲の奏効率、５．８～９カ月の無増悪期間（ｔｉｍｅ ｔｏ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）及び１０．１～１２カ月の全生存期間を示している（Ｋａｎｇ Ｙ、Ｋａｎｇ ＷＫ、Ｓｈｉｎ ＤＢら Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００６年；２４ Ｓｕｐｐｌ １８：ａｂｓｔｒａｃｔ ＬＢＡ４０１８；Ｐａｒｋ Ｙ、Ｋｉｍ Ｂ、Ｒｙｏｏ Ｂら Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００６年；２４ Ｓｕｐｐｌ １８：ａｂｓｔｒａｃｔ ４０７９；Ｋｉｍ ＴＷ、Ｋａｎｇ ＹＫ、Ａｈｎ ＪＨら Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２００２年；１３巻：１８９３～８頁；Ｐａｒｋ ＹＨ、Ｋｉｍ ＢＳ、Ｒｙｏｏ ＢＹら Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００６年；９４巻：９５９～６３頁）。

【0158】

ＩＩＩ．治療法のための患者の選択
本発明による治療のための患者の選択には、ＨＥＲ２の検出を使用できる。ＦＤＡに承認されているいくつかの商業アッセイを、ＨＥＲ２陽性癌患者の特定に利用できる。これらの方法としては、ＨＥＲＣＥＰＴＥＳＴ（登録商標）（Ｄａｋｏ）及びＰＡＴＨＷＡＹ（登録商標） ＨＥＲ２（免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）アッセイ）並びにＰａｔｈＶｙｓｉｏｎ（登録商標）及びＨＥＲ２ ＦＩＳＨ ｐｈａｒｍＤｘ（商標）（ＦＩＳＨアッセイ）が挙げられる。使用者は、各アッセイの妥当性確認及び性能能力に関する情報について、特定のアッセイキットの添付文書を参照しなければならない。

【0159】

例えば、ＨＥＲ２過剰発現は、ＩＨＣによって、例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＥＳＴ（登録商標）（Ｄａｋｏ）を用いてによって分析し得る。腫瘍生検からのパラフィン包埋組織切片をＩＨＣアッセイに供し、以下のようなＨＥＲ２タンパク染色強度判定基準に適合させることができる：
スコア０ 染色が全く観察されないか、又は腫瘍細胞の１０％未満で膜染色が観察される。
スコア１＋ 腫瘍細胞の１０％より多くで、淡い／かろうじて知覚できる膜染色が検出される。細胞が、それらの膜の一部で染色されるだけである。
スコア２＋ 腫瘍細胞の１０％より多くで、弱～中の完全な膜染色が観察される。
スコア３＋ 腫瘍細胞の１０％より多くで、中～強の完全な膜染色が観察される。

【0160】

ＨＥＲ２過剰発現評価に関するスコアが０又は１＋であるそれらの腫瘍は、ＨＥＲ２陰性と特徴付けることができ、スコアが２＋又は３＋であるそれらの腫瘍は、ＨＥＲ２陽性と特徴付けることができる。

【0161】

ＨＥＲ２を過剰発現させる腫瘍は、細胞１個当たりに発現されるＨＥＲ２分子のコピーの数に相当する免疫組織化学的スコアによって等級付けすることができ、生化学的に判定できる：
０＝コピー０～１０，０００個／細胞、
１＋＝コピー少なくとも約２００，０００個／細胞、
２＋＝コピー少なくとも約５００，０００個／細胞、
３＋＝コピー少なくとも約２，０００，０００個／細胞。

【0162】

チロシンキナーゼのリガンド非依存的活性化をもたらす３＋レベルのＨＥＲ２の過剰発現（Ｈｕｄｚｉａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８４巻：７１５９～７１６３頁（１９８７年））は、乳癌の約３０％で起こり、これらの患者では、無再発生存期間及び全生存期間が減少する（Ｓｌａｍｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４巻：７０７～７１２頁（１９８９年）；Ｓｌａｍｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３５巻：１７７～１８２頁（１９８７年））。

【0163】

ＨＥＲ２タンパク質過剰発現の存在と遺伝子増幅とは相関性が高く、したがって、代わりに又は追加的に、遺伝子増幅を検出するためのインサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）アッセイ、例えば、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイの使用も、本発明による治療に適切な患者の選択に用いることができる。ＦＩＳＨアッセイ、例えば、ＩＮＦＯＲＭ（商標）（Ｖｅｎｔａｎａ（Ａｒｉｚｏｎａ）によって販売）又はＰａｔｈＶｙｓｉｏｎ（登録商標）（Ｖｙｓｉｓ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）を、ホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍組織に対して実施して、腫瘍のＨＥＲ２増幅の程度（もしあれば）を決定することができる。

【0164】

最も一般には、ＨＥＲ２陽性状態は、前述の方法の何れかを用いて、保管パラフィン包埋腫瘍組織を使用して確認する。

【0165】

好ましくは、２＋もしくは３＋ＩＨＣスコアを有する又はＦＩＳＨもしくはＩＳＨ陽性であるＨＥＲ２陽性患者を、本発明による治療のために選択する。

【0166】

ペルツズマブを用いる療法を施す患者をスクリーニングするための代替的アッセイに関しては、米国特許第７，９８１，４１８号及び実施例１１も参照のこと。

【0167】

ＩＶ．医薬製剤
本発明に従って使用するＨＥＲ２抗体の治療製剤は、所望の純度を有する抗体を任意選択の医薬として許容される担体、賦形剤又は安定剤と混合する（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０年））ことによって、一般には凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、保存用に調製する。抗体の結晶も企図される（米国特許出願第２００２／０１３６７１９号を参照のこと）。許容される担体、賦形剤又は安定剤は、使用する投与量及び濃度においてレシピエントに対して無毒性であり、その例としては、以下のものが挙げられる：緩衝剤、例えば、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸及びメチオニン；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベン；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（残基約１０個未満）のポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリシン；単糖、二糖及び他の炭水化物、例えば、グルコース、マンノースもしくはデキストリン；キレート化剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯塩（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／又は非イオン界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）。凍結乾燥抗体製剤は、ＷＯ９７／０４８０１に記載されており、これを参照することによって本明細書中に明示的に組み込む。

【0168】

凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号、第６，６８５，９４０号及び第６，８２１，５１５号に記載されており、これらを参照することによって本明細書中に明示的に組み込む。好ましいＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）製剤は、トラスツズマブ４４０ｍｇ、α、α－トレハロース脱水物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）４００ｍｇ、Ｌ－ヒスチジン－ＨＣｌ ９．９ｍｇ、Ｌ－ヒスチジン６．４ｍｇ及びポリソルベート２０（ＵＳＰ）１．８ｍｇを含む、静脈内（ＩＶ）投与のための、保存剤を含まない白色～淡黄色の滅菌凍結乾燥粉末製剤である。保存剤として１．１％ベンジルアルコールを含有する静菌性注射用蒸留水（ＢＷＦＩ）２０ｍＬの再構成により、２１ｍｇ／ｍＬトラスツズマブを含有するｐＨ約６．０の多回用量溶液が得られる。さらなる詳細については、トラスツズマブ処方情報を参照のこと。

【0169】

治療的使用のための好ましいペルツズマブ製剤は、２０ｍＭヒスチジン酢酸塩、１２０ｍＭスクロース、０．０２％ポリソルベート２０中に３０ｍｇ／ｍＬペルツズマブを含む（ｐＨ６．０）。代替的ペルツズマブ製剤は、１０ｍＭヒスチジン－ＨＣｌ緩衝剤、２４０ｍＭスクロース、０．０２％ポリソルベート２０中に２５ｍｇ／ｍＬペルツズマブを含む（ｐＨ６．０）。

【0170】

実施例中に記載する臨床試験において使用するプラセボの製剤は、活性薬剤を含まないペルツズマブに等しい。

【0171】

本発明中の製剤はまた、治療する個々の適応症に必要な２種以上の活性化合物、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない補完的な活性を有する化合物を含有していてもよい。ＨＥＲ二量体化阻害剤と併用し得る種々の薬物は、以下の「方法」のセクションに記載する。このような分子は好適には、意図される目的のために有効な量で併存する。

【0172】

インビボ投与に使用する製剤は、無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜を通して濾過することによって容易に行われる。

【0173】

Ｖ．治療方法
本明細書中の治療方法の第１の態様において、ＨＥＲ２陽性乳癌患者集団において無増悪生存期間を６カ月以上延長するための方法であって、前記集団の患者にペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤（例えば、タキサン、例えば、ドセタキセル）を投与することを含む、方法が提供される。集団におけるＰＦＳの統計的に有意な延長が評価できるように、患者集団は場合によっては、好適な数の患者（例えば、２００例以上、３００例以上又は４００例以上の患者）を含む。

【0174】

下記の実施例３におけるフェーズＩＩＩ ＣＬＥＯＰＡＴＲＡ臨床データから、治験責任医師によって評価されたＰＦＳの中央値が、プラセボ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルでは１２．４カ月、ペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルでは１８．５カ月であり、したがって、ＰＦＳ中央値の改善は、ペルツズマブを投与されなかった患者（即ち、トラスツズマブ及びドセタキセルのみを投与された患者）と比較して６カ月以上（例えば、６．１カ月）であったことが示される。

【0175】

追加の又は代替的な実施形態において、ＨＥＲ２陽性乳癌患者集団において８０％以上の奏効率を得る方法であって、前記集団の患者にペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤（例えば、タキサン、例えば、ドセタキセル）を投与することを含む、方法が提供される。

【0176】

関連した態様において、ＨＥＲ２陽性癌患者集団において心毒性を増加することなくＨＥＲ２陽性癌を治療するために２種のＨＥＲ２抗体を併用する方法であって、前記集団の患者にペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤を投与することを含む、方法が提供される。併用によって生じる心毒性の欠如の統計学的に有意な評価を行えるように、患者集団は場合によっては、好適な数の患者（例えば、２００例以上、３００例以上又は４００例以上の患者）を含む。下記の実施例３におけるフェーズＩＩＩ ＣＬＥＯＰＡＴＲＡ臨床データから、ペルツズマブとトラスツズマブの併用は心毒性が悪化させないことが示される。心毒性は、例えば下記の実施例３で開示されるように、症候性左室収縮機能不全（ＬＶＳＤ）もしくはうっ血性心不全（ＣＨＦ）の発生率、又は左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下に関してモニターできる。

【0177】

場合によっては、乳癌は、転移性もしくは局所再発性の切除不能乳癌又はデノボのステージＩＶの疾患であり、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）３＋及び／又は蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）増幅比２．０以上と定義される。

【0178】

場合によっては、集団の患者は、前治療歴がないかもしくはアジュバント療法後に再発している、ベースラインにおいて５０％以上の左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する、かつ／又は０又は１の米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ）を有する。

【0179】

代替的実施形態において、本発明は、早期ＨＥＲ２陽性乳癌を治療する方法であって、乳癌患者にペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤を投与することを含み、化学療法剤が、アントラサイクリン系化学療法剤又はカルボプラチン系化学療法剤を含む、方法に関する。本発明のこの態様は、実施例５の臨床データによって裏付けられる。一実施形態において、化学療法剤は、アントラサイクリン系化学療法剤、例えば、５－ＦＵ、エピルビシン及びシクロホスファミド（ＦＥＣ）を含む。代替的実施形態において、化学療法剤は、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）／トラスツズマブに加えて、カルボプラチン系化学療法剤、例えば、タキサン（例えば、ドセタキセル）、カルボプラチンを含む（例えば、ＴＣＨレジメン）。一実施形態において、ペルツズマブは、アントラサイクリン系化学療法剤又はカルボプラチン系化学療法剤と同時に投与する。例えば、ペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤は、３週間周期で投与し、各周期の１日目にペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤を投与する。本明細書中の実施例のデータは、ペルツズマブ投与は、ペルツズマブを用いない治療と比較して（即ち、トラスツズマブ及びアントラサイクリン（anthrycline）系化学療法剤を含むがペルツズマブを含まない治療（例えば、ＦＥＣ）と比較して）；又はトラスツズマブ及びおカルボプラチン系化学療法剤を含むがペルツズマブを含まない治療（即ち、ＴＣＨ）と比較して、心毒性を増加させないことを実証している。本明細書中で企図される早期ＨＥＲ２陽性乳癌療法は、ネオアジュバント療法及びアジュバント療法を含む。

【0180】

本明細書中の本発明はまた、患者のＨＥＲ２陽性癌を治療する方法であって、同一点滴静注バッグからペルツズマブとトラスツズマブの混合物を患者に同時投与することを含む、方法に関する。この実施形態は、ＨＥＲ２陽性乳癌、ＨＥＲ２陽性胃癌、ＨＥＲ２陽性転移性もしくは局所再発性の切除不能乳癌、又はデノボのステージＩＶの疾患、早期ＨＥＲ２陽性乳癌などを含むあらゆるＨＥＲ２陽性癌の治療に適用できる。場合によっては、この方法は、患者に化学療法剤を投与することをさらに含む。

【0181】

さらに別の実施形態において、本発明の治療方法は、ＨＥＲ２陽性胃癌を治療するための、ペルツズマブ、トラスツズマブ並びに化学療法剤、例えば、プラチン（例えば、シスプラチン）及び／又はフルオロプリミジン（ｆｌｕｏｒｏｐｕｒｉｍｉｄｉｎｅ）（例えば、カペシタビン及び／又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ））の投与を含む、それから本質的になる、又はそれからなる。

【0182】

特に、本発明の治療方法は、転移性胃癌、切除不可能な局所進行性胃癌又は術後再発性胃癌のヒト患者への、ペルツズマブとトラスツズマブと化学療法剤、例えば、プラチン並びに／又はフルオロプリミジン、例えば、シスプラチン並びに／又はカペシタビン及び／もしくは５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）との投与を含む、それから本質的になる、又はそれからなる。特定の実施形態において、胃癌は、治癒的療法を受け入れられない。

【0183】

代替的実施形態において、患者のＨＥＲ２陽性乳癌を治療する方法であって、ペルツズマブ、トラスツズマブ及びビノレルビンを患者に投与することを含む、方法が提供される。この実施形態による乳癌は、場合によっては転移性又は局所進行性である。場合によっては、患者に、転移性の設定における全身的非ホルモン性抗癌療法の前治療歴がない。

【0184】

別の態様において、本発明は、患者のＨＥＲ２陽性乳癌を治療する方法であって、患者にペルツズマブ、トラスツズマブ及びアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール又はレトロゾール）を投与することを含む、方法を提供する。この実施形態によれば、乳癌は、進行性乳癌、例えば、ホルモン受容体陽性乳癌、例えば、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性及び／又はプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）陽性乳癌である。場合によっては、患者に、転移性の設定における全身的非ホルモン性抗癌療法の前治療歴がない。この治療方法は、場合によっては、患者に導入化学療法剤（例えば、タキサンを含む）を投与することをさらに含む。

【0185】

本発明による療法は、治療される患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）を延長する。

【0186】

抗体及び化学療法治療薬は、既知の方法を踏まえてヒト患者に投与する。特定の投与スケジュール及び製剤は、本明細書中の実施例において記載する。

【0187】

一実施形態によれば、ペルツズマブは、ペルツズマブ及びトラスツズマブを投与される患者の９０％において２０μｇ／ｍＬの定常状態Ｃ_ｍｉｎをもたらす用量で投与する。

【0188】

本発明の特定の一実施形態によれば、約８４０ｍｇ（負荷用量）のペルツズマブを投与し、続いて約４２０ｍｇ（維持用量）の抗体の１用量又は複数用量を投与する。維持用量は好ましくは、臨床増悪又は管理不可能な毒性に至るまで、約３週間毎に合計少なくとも２用量にわたって、好ましくは約６用量以下、もしくは７用量、もしくは８用量、もしくは９用量、もしくは１０用量、もしくは１１用量、もしくは１２用量、もしくは１３用量、もしくは１４用量、もしくは１５用量、もしくは１６用量、又は１７用量もしくはそれ以上の用量を投与する。より多くの治療周期を含むより長い治療期間も企図される。

【0189】

別の特定の実施形態によれば、ペルツズマブは、全治療周期について８４０ｍｇの用量で投与する。

【0190】

トラスツズマブは典型的には、約８ｍｇ／ｋｇの静脈内負荷用量として投与し、続いてその後の周期で６ｍｇ／ｋｇの用量を投与する。トラスツズマブは典型的には、臨床増悪又は管理不可能な毒性に至るまで、３週間毎に、好ましくは１７用量以下又はそれ以上の用量を投与する。

【0191】

特定の一実施形態において、トラスツズマブは、各治療周期の１日目に静脈内（ＩＶ）点滴として、治験責任医師によって評価される増悪又は管理不可能な毒性に至るまで、周期１には８ｍｇ／ｋｇの負荷用量で、その後の周期には６ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。

【0192】

別の特定の実施形態において、ペルツズマブは、各周期の１日目にＩＶ点滴として、合計６周期にわたって又は治験責任医師に評価される増悪もしくは管理不可能な毒性に至るまで（何れか早く到来する方）、周期１に８４０ｍｇの負荷用量及びその後の周期に４２０ｍｇの用量、又は周期１に８４０ｍｇの負荷用量及びその後の周期に８４０ｍｇの用量の何れかで投与する。

【0193】

胃癌を治療するためには、シスプラチン８０ｍｇ／ｍ^２は典型的には、ＩＶ点滴として各周期の１日目に、合計少なくとも６周期にわたって投与する。

【0194】

胃癌を治療するためには、カペシタビン１０００ｍｇ／ｍ^２は典型的には、各周期の１日目の夕方から１５日目の朝まで、合計少なくとも６周期にわたって、１日２回経口投与する。カペシタビンの投与は、個々の患者に関する慎重なリスク－ベネフィット評価の後に主治医の裁量で延長し得る。

【0195】

ＨＥＲ２陽性乳癌の治療に使用する化学療法剤の投与量及びスケジュールを下記の実施例中に開示するが、他の投与量及びスケジュールも周知であり、本明細書中の本発明によって企図される。

【0196】

ＶＩ．製造品
本明細書における製造品の一実施形態は、癌患者への投与に好適な、ペルツズマブとトラスツズマブの安定な混合物を含有する点滴静注（ＩＶ）バッグを含む。場合によっては、混合物は、約０．９％のＮａＣｌ又は約０．４５％のＮａＣｌを含む生理食塩水溶液である。例示的ＩＶバッグは、ポリオレフィン製又はポリ塩化ビニル製点滴バッグ、例えば、２５０ｍＬのＩＶバッグである。本発明の一実施形態によれば、混合物は、約４２０ｍｇ又は約８４０ｍｇのペルツズマブ及び約２００ｍｇ～約１０００ｍｇのトラスツズマブ（例えば、約４００ｍｇ～約９００ｍｇのトラスツズマブ）を含む。

【0197】

場合によっては、ＩＶバッグ中の混合物は、５℃又は３０℃において最長２４時間にわたって安定である。混合物の安定性は、色、外観及び透明度（ＣＡＣ）、濃度及び濁度分析、粒子分析、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）、キャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）、イメージキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）並びに効力アッセイからなる群から選択される１種又は複数のアッセイによって評価できる。

【0198】

代替的実施形態において、本発明は、ペルツズマブを含むバイアルと添付文書とを含む製造品であって、添付文書が、表３もしくは表４の安全性データ及び／又は表２、表５、図８もしくは図１０の有効性データを提供する、製造品を提供する。場合によっては、バイアルは、約４２０ｍｇのペルツズマブを含有する単回用量バイアルである。一実施形態において、バイアルは、ボール紙カートンの内部に入れられる。

【0199】

関連した態様において、本発明は、ペルツズマブを含むバイアルと添付文書とを一緒に包装することを含む製造品の製造方法であって、添付文書が、表３もしくは表４の安全性データ及び／又は表２、表５、図８もしくは図１０の有効性データを提供する、方法に関する。

【0200】

さらなる関連した態様において、本発明は、ペルツズマブの安全かつ効果的な使用を確実にする方法であって、ペルツズマブを含むバイアルと添付文書とを一緒に包装することに含み、添付文書が、表３もしくは表４の安全性データ及び／又は表２、表５、図８もしくは図１０の有効性データを提供する、方法に提供する。

【0201】

ＶＩＩ．生物学的物質の寄託
以下のハイブリドーマ細胞株を、アメリカンタイプカルチャーコレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ ２０１１０－２２０９、ＵＳＡ（ＡＴＣＣ）に寄託した：
抗体記号表示 ＡＴＣＣ Ｎｏ． 寄託日
４Ｄ５ ＡＴＣＣ ＣＲＬ １０４６３ １９９０年５月２４日
２Ｃ４ ＡＴＣＣ ＨＢ－１２６９７ １９９９年４月８日

【0202】

本発明のさらなる詳細を、以下の非限定的な実施例によって例示する。明細書中の全ての引用の開示を、参照によって本明細書中に明示的に組み込む。

【実施例0203】

ＨＥＲ２陽性進行性胃癌患者においてペルツズマブとトラスツズマブ及び化学療法剤との併用を評価するフェーズＩＩａ研究
２０世紀後半における発生率の急激な世界的低下及び死亡率の低下にもかかわらず、胃癌は依然として、肺癌に次いで世界第２位の癌死亡原因である（Ｐａｒｋｉｎ、Ｄ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２３巻：６３２９～４０頁（２００４年））。胃癌の発生率は、地理的地域によって大きく異なる（Ｋｅｌｌｅｙら Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ ５６巻：１～９頁（２００３年）；Ｐｌｕｍｍｅｒら Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ． Ｂｕｔｌｅｔら編．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ． Ｌｙｏｎ：ＩＡＲＣ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏ １５７、ＩＡＲＣ（２００４年））。日本、韓国、中国及び中南米の特定の国では、発生率は、男性１００，０００人当たり２０～９５例である。対照的に、米国、インド及びタイでは、発生率は、男性１００，０００人当たり４～８例である。西ヨーロッパでの発生率は、イタリアの一部地域における男性１００，０００人当たり３７例～フランスにおける男性１００，０００人当たり１２例の範囲である。女性における発生率は、同様な地理的パターンに従うが、男性の場合よりも約５０％低い。胃噴門部（胃食道接合部）に限局される癌と胃の残りの部分に限局される癌との間には明確な疫学的格差がある。噴門部の癌は、米国白人男性の胃癌症例の３９％を占めるが、日本の男性では胃癌のわずか４％となっている。理由は不明であるが、胃噴門部及び下部食道の癌は、１９７０年代以降、先進国で急増した。

【0204】

今日に至るまで、胃癌のための唯一の潜在的に治癒的な治療は、手術である。胃癌の生存率は、日本では近年、より早期の検出及びより良好な手術手技の結果として、著しく改善された（Ｉｎｏｕｅら Ｐｏｓｔｇｒａｄ Ｍｅｄ Ｊ ８１巻：４１９～２４頁（２００５年））。しかし、西ヨーロッパ及び北アメリカで、胃癌は、切除がもはや可能でない後期に診断されることが多い。結果的に、これらの集団の５年全生存率は、２５％以下である（Ａｊａｎｉ，Ｊ． Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ １０ Ｓｕｐｐｌ ３：４９～５８頁（２００５年）；Ｃａｔａｌａｎｏら Ｃｌｉｎ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ／Ｈｅｍａｔｏｌ ５４巻：２０９～４１頁（２００５年））。

【0205】

それらの地理的地域に関係なく、局所進行性成長又は転移の拡大により切除不能な疾患を有する患者は、予後が不良であり、５年全生存率が５％～１５％の範囲内である（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １６ Ｓｕｐｐｌ １：ｉ２２～３頁（２００５年））。診断時に切除不能の疾患を有する患者及び手術後の再発性疾患を有する患者に関して、主な治療法の選択肢は、化学療法である（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ． ＮＣＣＮ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ． Ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ． Ｖｅｒｓｉｏｎ １． Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（２００６年））。症状緩和の意図で施される化学療法は、進行性胃癌患者における最善の対症療法より優れていることが示されている（Ｗａｇｎｅｒら Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２４巻：２９０３～９頁（２００６年））。

【0206】

ＢＯ１８２５５（ＴｏＧＡ）研究は、胃又は胃食道接合部の手術不能な、局所進行性もしくは再発性及び／又は転移性のＨＥＲ２陽性腺癌を有する患者において、化学療法剤と併用したトラスツズマブの有効性及び安全性を、第一選択治療法としての化学療法単独と比較して評価するために設計された、国際的なフェーズＩＩＩ多施設共同無作為非盲検比較試験であった。本研究の主目的は、トラスツズマブとフルオロピリミジン（５－ＦＵ又はカペシタビン）＋シスプラチンで併用治療した患者の全生存期間を比較することであった。ＢＯ１８２５５研究の結果から、胃癌患者においてトラスツズマブを化学療法と併用する場合の有意な臨床的ベネフィットが実証された。主要評価項目の全生存期間は、トラスツズマブ＋化学療法アームでは、化学療法単独アームと比較して有意に改善された（ｐ＝０．００４５、ログランク検定；ハザード比０．７４）。生存期間の中央値は、トラスツズマブ＋化学療法アームでは１３．８カ月、化学療法単独アームでは１１．１カ月であり、死亡リスクは、患者のためにトラスツズマブ＋化学療法アームの患者では２６％低下した。他の全ての副次的評価項目は、同様なハザード比及びオッズ比で臨床的有意性を示した（例えば、Ｂａｎｇら、Ｌａｎｃｅｔ ２８；３７６（９７４２）：６８７～９７頁（２０１０年）を参照のこと）。

【0207】

本研究の結果として、トラスツズマブは今日では、ＥＵと米国を含めて、シスプラチン＋カペシタビン又は５－ＦＵとの併用で、転移性疾患の前治療歴がないＨＥＲ２陽性の転移性胃又は胃食道接合部腺癌の患者の治療に適応されている。

【0208】

現在のところ、進行性胃癌のための単一で標準的な世界的に認められている化学療法レジメンはない。ＴｏＧＡ試験の成功にもかかわらず、この重篤な状態のための新しい効果的な治療選択肢が非常に必要とされている。特に、胃癌患者において治療関連罹患を回避しかつ／又は生存期間を増加させることを目標とする新規治療的アプローチが必要とされている。したがって、この実施例は、胃又は胃食道接合部のＨＥＲ２陽性腺癌患者においてペルツズマブの２つの異なる用量を評価する多施設共同無作為非盲検研究である。患者は、２つの治療アームに１：１の比率で無作為化する。アームＡの患者には、周期１については８４０ｍｇのペルツズマブ負荷用量及び周期２～６については４２０ｍｇの用量を投与し、アームＢの患者には、６つ全ての周期についてペルツズマブ８４０ｍｇを投与する。両治療アームの患者に、トラスツズマブ、シスプラチン及びカペシタビンを投与する。研究スキーマは、図６に示されている。本研究の期間は、約２４カ月（リクルートに４カ月、最後の患者のリクルート後の追跡調査に２０カ月）である。研究の終了は、全患者に増悪が起こったか、また全患者が研究から離脱もしくは研究を中止したか、何れか早い方の時点とする。

【0209】

標的集団
この試験には、約３０例の患者を含める。

【0210】

患者は、以下の研究エントリー基準を満たさなければならない：
・ 治癒的療法を受け入れられない手術不能の局所進行性又は転移性疾患のある、胃又は胃食道接合部の組織学的に確認された慢性腺癌。
・ 術後（手術の意図が治癒であった場合）に再発を示している進行性疾患の患者も、エントリーに適格である。
・ 画像法（コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ））を用いて評価される、固形癌の治療効果判定のためのガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）、ｖ１．１による測定可能な疾患、又は追跡できる測定不可能な疾患。
・ 原発性腫瘍又は転移性腫瘍に関して中央検査施設によって評価された場合に、ＩＨＣ３＋又はＩＨＣ２＋とＩＳＨ＋との組合せの何れかと定義されるＨＥＲ２陽性腫瘍。ＩＳＨ陽性は、（ＨＥＲ２遺伝子コピー数）対（ＣＥＰ１７のシグナル数）が２．０の比と定義される。
・ 中央検査施設によるＨＥＲ２適格性の確認のための、少なくとも５ｍｍの浸潤性腫瘍を含むホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織が入手可能なことが、必須である。
・ 米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０又は１。
・ ベースライン左室駆出率（ＬＶＥＦ）５５％以上（心エコー図（ＥＣＨＯ）又はマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンによって測定）。
・ 平均余命が少なくとも３カ月。
・ 男性又は女性。
・ 年齢１８歳以上。
・ インフォームドコンセントに署名済みである。
・ 妊娠可能性のある女性及び妊娠可能性のある女性のパートナーを有する男性参加者の場合：非常に効果的な非ホルモン形態の避妊又は患者及び／もしくはパートナーによる２つの効果的な形態の非ホルモン避妊を使用する合意。
・ 避妊使用は、研究治療期間中及び研究薬の最後の用量後少なくとも６カ月間は継続しなければならない。

【0211】

以下の判定基準の何れかを満たす患者は、研究エントリーから除外する：
・ 進行性又は転移性疾患に対する化学療法の前治療歴。ただし、アジュバント療法又はネオアジュバント療法の完了と研究への登録との間に少なくとも６カ月が経過している場合には、アジュバント療法又はネオアジュバント療法の前治療歴は認められる。
・ プラチンによるアジュバント療法又はネオアジュバント療法は、認められない。
・ 上部消化管の身体的完全性の欠如又は吸収不良症候群（例えば、胃部分切除又は胃全切除を受けた患者は研究にエントリーできるが、経皮空腸瘻プローブ（ｊｅｊｕｎｏｓｔｏｍｙ ｐｒｏｂｅ）を有する患者はエントリーできない）。
・ 活動性の（著しい又は止血不能の）胃腸管出血。
・ 以前の治療法から生じている残留関連毒性（例えば、グレード２以上の神経学的毒性（ＮＣＩＣＴＣＡＥ））。ただし、脱毛症は除く。
・ 過去５年以内の他の悪性腫瘍。ただし、子宮頸部上皮内癌又は基底細胞癌は除く。
・ 無作為化直前の以下の異常な臨床検査の何れか：
血清総ビリルビンが正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍超、又は既知のギルバート症候群の患者の場合は、血清総ビリルビン＞２×ＵＬＮ
肝臓及び骨転移をいずれも有さない患者の場合：ＡＳＴ又はＡＬＴ＞２．５×ＵＬＮ、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）＞２．５×ＵＬＮ
肝転移を有するが骨転移を有さない患者の場合：ＡＳＴ又はＡＬＴ＞５×ＵＬＮ、及びＡＬＰ＞２．５×ＵＬＮ
肝転移及び骨転移をいずれも有する患者の場合：ＡＳＴ又はＡＬＴ＞５×ＵＬＮ、及びＡＬＰ＞１０×ＵＬＮ
骨転移を有するが肝転移を有さない患者の場合：ＡＳＴ又はＡＬＴ＞２．５×ＵＬＮ、及びＡＬＰ＞１０×ＵＬＮ
アルブミン＜２５ｇ／Ｌ
クレアチニンクリアランス＜６０ｍＬ／分
総白血球（ＷＢＣ）数＜２５００／μＬ（＜２．５×１０^９／Ｌ）
絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１５００／μＬ（＜１．５×１０^９／Ｌ）
血小板＜１００，０００／μＬ（＜１００×１０^９／Ｌ）
・ 以下を含むがこれらに限定されない、重篤な心臓疾患又は医学的状態：
実証された心不全又は収縮機能不全（ＬＶＥＦ＜５０％）の病歴；
高リスクのコントロールされていない不整脈、例えば、安静時心拍数１００／分の心房性頻拍；
重篤な心室性不整脈（心室性頻拍）又は高度ＡＶブロック（第２度ＡＶブロック２型（Ｍｏｂｉｔｚ ＩＩ型）又は第３度ＡＶブロック）；
抗狭心症薬を必要とする狭心症；
臨床的に重要な心臓弁膜症；
ＥＣＧ上での貫壁性梗塞の証拠；コントロール不良な高血圧（例えば、収縮期圧＞１８０ｍｍＨｇ又は拡張期圧＞１００ｍｍＨｇ）；
進行性の悪性疾患もしくは他の疾患の合併症による安静時呼吸困難又は支持酸素療法の必要性；
長期間又は高用量のコルチコステロイド療法による治療；
吸入ステロイド及び制吐のための又は食欲刺激薬としての短期間の経口ステロイドは認められる；
臨床的に重要な聴力異常；既知のジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠乏症；
脳転移の病歴又は臨床的証拠；重篤な、コントロール不良の全身性介入性の疾患（例えば、感染症又は十分に制御されていない糖尿病）。
・ 妊娠中又は授乳中
妊娠可能性のある女性は、使用されている避妊法に関係なく、無作為化前７日以内の血清妊娠検査が陰性でなければならない。
・ 研究治療の開始前４週間以内の放射線療法、又は姑息的放射線療法が末梢的に骨転移部位に施されかつ患者があらゆる急性毒性から回復している場合には研究治療開始前２週間前以内の放射線療法。
・ 研究治療開始前４週間以内の大きな手術。ただし、完全に回復している場合は除く。
・ ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス又はＣ型肝炎ウイルスによる既知の活動性の感染症。
・ 研究薬の何れかに対する既知の過敏性。
・ 治験責任医師が判定した場合に、追跡検査又は手順に応ずることができないこと。

【0212】

治験医薬製品：用量、経路及びレジメン
治療周期の期間は、３週間である。
・ トラスツズマブは、各周期の１日目に静脈内（ＩＶ）点滴として、治験責任医師によって評価される増悪もしくは管理不可能な毒性に至るまで、周期１で８ｍｇ／ｋｇの負荷用量及びその後の周期で６ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。
・ ペルツズマブは、各周期の１日目にＩＶ点滴として合計６周期にわたって又は治験責任医師によって評価される増悪もしくは管理不可能な毒性に至るまで（何れか早く到来する方）、各アームについて以下のようにして投与する：
アームＡ：ペルツズマブを、周期１に８４０ｍｇの負荷用量及び周期２～６に４２０ｍｇの用量で患者に投与する。
アームＢ：ペルツズマブを、周期１～６に８４０ｍｇで患者に投与する。

【0213】

非治験医薬製品
治療周期の期間は、３週間である。
・ シスプラチン８０ｍｇ／ｍ^２を、ＩＶ点滴として各周期の１日目に、合計６周期にわたって投与する。
・ カペシタビン１０００ｍｇ／ｍ^２を、各周期の１日目の夕方から１５日目の朝まで、合計６周期にわたって、１日２回経口投与する。（カペシタビンは、個々の患者に関する慎重なリスク－ベネフィット評価の後に治験責任医師の裁量で延長し得る。）
・

【0214】

製剤
ペルツズマブの製剤
臨床目的で作製された組換え抗体の各ロットは、ウイルス安全性要件並びに米国薬局方及びヨーロッパ薬局方の無菌要件を満たす。各ロットは、同一性、純度及び効力に関する要求仕様を満たす。

【0215】

ペルツズマブは、２０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン－酢酸塩（ｐＨ６．０）、１２０ｍＭスクロース及び０．０２％ポリソルベート２０中で製剤化された３０ｍｇ／ｍＬペルツズマブを含有する単回使用製剤として提供する。各２０ｃｃバイアル（バイアル当たり溶液１４．０ｍＬ）は、約４２０ｍｇのペルツズマブを含有する。

【0216】

トラスツズマブの製剤
治験トラスツズマブは、ほとんどの国でバイアル当たり１５０ｍｇの名目含有量で凍結凍乾燥調合剤として供給される（バイアルサイズは国によって異なる）。

【0217】

トラスツズマブは、ヒスチジン、トレハロース及びポリソルベート２０中で製剤化する。再構成した後は、各溶液は、ｐＨ約６．０で２１ｍｇ／ｍＬの活性薬物を含有する。

【0218】

評価
有効性
治験責任医師によって評価された腫瘍奏効を用いて、周期３及び６の最後に各治療アームについて、ＲＥＣＩＳＴによって判定された場合に完全奏効又は部分奏効の患者として定義される最良総合効果を要約する。

【0219】

安全性
安全性は、有害事象、検査施設の検査結果の変化及びバイタルサインの変化の概要を踏まえて評価する。

【0220】

薬物動態／薬力学
４３日目のペルツズマブのための最小（トラフ）血清濃度（Ｃ_ｍｉｎ）を評価する。加えて、ＰＫパラメーター、例えば、ＣＬ、Ｖｓｓ、ＡＵＣ及び半減期を推定する。４３日目までに収集されたデータからのＰＫパラメーターの評価は、患者の９０％において２０μｇ／ｍＬ以上の定常状態トラフを予測する推定用量のモデリング及びシミュレーションを可能にする。

【0221】

統計分析
薬物動態分析
個々の及び平均の血清ペルツズマブ濃度－時間データを、表に記載し、用量レベルでプロットする。ペルツズマブの血清薬物動態は、総曝露（曲線下面積（ＡＵＣ））、最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最小血清濃度（Ｃ_ｍｉｎ）、定常状態Ｃ_ｍａｘ及びＣ_ｍｉｎまでの時間、総血清クリアランス、分布容積及び排出半減期（ｔ_１／２）を推定することによって要約する。これらのパラメーターの推定値を、記述統計学によって、表に記載し、要約する（平均、標準偏差、最小値及び最大値）。観察されるペルツズマブ血清濃度－時間データによっては、母集団ＰＫアプローチを使用して、ＰＫ標的濃度を達成する用量を推定し得る。

【0222】

トラスツズマブについて観察されたＣ_ｍａｘ及びＣ_ｍｉｎを、指定した各ＰＫ試料採取時点について記述統計学によって、表に記載し、要約する。全てのＰＫ分析に関して、試料収集の実際の時点（予定時点でなく）を使用する。

【0223】

ペルツズマブのＰＫパラメーター（ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、ｔ_１／２）は、ノンコンパートメント法を用いて算出し、全身クリアランスは、標準的な方法で血漿濃度から導き出す。

【0224】

分析集団
治療意図集団
研究薬の少なくとも１つの用量を投与する、無作為化した全ての患者を、治療意図集団に含める（患者を、分析目的で無作為化した治療群に割り付ける）。

【0225】

安全性集団
研究薬の少なくとも１つの用量を投与する全ての患者を、安全性評価可能集団に含める（患者を、治療される治療群に割り付ける）。

【0226】

標本サイズ：
本研究の目的は、２つの異なるペルツズマブ用量レジメンを投与される患者において４３日目にペルツズマブのＣ_ｍｉｎを評価することである。次いで、母集団ＰＫモデルを用いてこれらのデータを分析して、進行性胃癌患者の約９０％において２０μｇ／ｍＬ以上のＰＫ標的定常状態トラフ濃度を達成するペルツズマブの用量を特定する。ペルツズマブが進行性胃癌においてトラスツズマブと同様に挙動するという仮定を用いた分析は、アーム当たり患者１５例の標本サイズ（本研究における総患者数は３０例）に関しては、 所望の標的濃度を達成する用量が許容される精度（変動係数＜１５％）で推定できることを示唆している。

【0227】

臨床結果
フェーズＩＩａ胃癌（ＧＣ）研究の臨床結果は、図３２～３７に示されている。

【0228】

図３２は、採取される試料及び時点を示している。

【0229】

図３３は、ペルツズマブ４２０ｍｇ（アームＡ）又は８４０ｍｇ（アームＢ）で治療された、ＧＣ研究の２つのアームの患者集団の人口統計を示している。

【0230】

図３４は、アームＡ及びＢそれぞれの患者のＧＣの病歴を示している。

【0231】

図３５は、アームＡ及びＢそれぞれの患者の内訳を示している。

【0232】

図３６は、アームＡ及びＢそれぞれの全奏効率を示している。

【0233】

安全性データ
下痢は、対象の９０％で起こる最も多くみられた事象であり、典型的には、周期１に発症するグレード１及び２であった。下痢のために治療法を中止した患者はいなかった。

【0234】

グレード３以上の有害事象（ＡＥ）（＞１３％）には、下痢、口内炎、疲労／無力症、食欲減退、低ナトリウム血症、貧血及び好中球減少症（ｎｅｕｔｏｐｅｎｉａ）が含まれた。好中球減少症及び低ナトリウム血症（アームＡでより高い）並びに食欲減退（アームＢでより高い）を除いて、これらの事象の発生率は、標準及び高用量ペルツズマブアームにおいて同様であった。

【0235】

駆出率（ＥＦ）、好中球減少性熱、発疹及び薬物過敏反応の無症候性変化は、ペルツズマブのより高用量と関連していなかった。

【0236】

重篤有害事象（ＳＡＥ）は患者の６０％で起こり、発生率は高用量ペルツズマブと関連していなかった。

【0237】

アームＢにおいてより多くの患者が治療から離脱したが、治療中止に至る事象は均一でなかったので、これがより高いペルツズマブ用量に起因したかは不明である。

【0238】

薬物動態（ＰＫ）の結果
図３７は、胃癌（ＧＣ）（ＪＯＳＨＵＡ） 対転移性乳癌（ＭＢＣ）（ＣＬＥＯＰＡＴＲＡ）の、４２日目のペルツズマブ濃度評価の結果を示している。

【0239】

結果の概要
－ ペルツズマブトラフ濃度は、ＧＣではＭＢＣと比較して低い。
・ 周期間濃度（即ち、７日目、１４日目）は、予想ＭＢＣ濃度と一致している。これは、クリアランスがこれらのより高い濃度において線形であるためである。
・ ８４０／４２０ｍｇの用量に関するトラフ濃度は、ＣＬＥＯＰＡＴＲＡ試験（実施例３）と比較して約３７％低く、これは、より低濃度ではクリアランスが非線形である（受容体飽和が不完全である）ことによる可能性が高い。
－ ＧＣにおける８４０／８４０ｍｇ用量は、ＭＢＣにおける８４０／４２０ｍｇ用量と同様なトラフ濃度をもたらす。
－ 共変量は、ＰＫに影響を及ぼさない。

【0240】

結論
ＧＣにおけるペルツズマブＰＫに基づき、胃癌の治療には８４０／８４０ｍｇ用量が使用される。この用量は、患者の９０％において、２０μｇ／ｍＬ超の、標的濃度を上回るトラフ濃度を維持すると予想され、ＭＢＣにおいて観察されるのと同様なトラフレベルをもたらす。

【実施例0241】

ＨＥＲ２陽性進行性胃癌患者においてペルツズマブとトラスツズマブ及び化学療法剤との併用を評価するフェーズＩＩＩ研究
これは、ＨＥＲ２陽性の局所進行性又は転移性胃癌を有する患者において、ペルツズマブとトラスツズマブ及び化学療法剤との併用の有効性及び安全性を評価するために設計されたフェーズＩＩＩ多施設共同無作為非盲検臨床研究である。

【0242】

治療アームの患者に、トラスツズマブ、シスプラチン並びにカペシタビン及び／又は５－フルオロウラシルを投与する。他のアームにおいては、患者に、プラセボ又はペルツズマブの何れかを投与する。

【0243】

治療レジメン：
ペルツズマブ：
周期１～６で８４０ｍｇ。
トラスツズマブ
８ｍｇ／ｋｇの負荷用量、続いて３週間毎に６ｍｇ／ｋｇ
カペシタビン
３週間毎に１日目から１４日目まで１日２回、１０００ｍｇ／ｍ^２、６周期
５－フルオロウラシル、
３週間毎に１日目から５日目まで８００ｍｇ／ｍ^２／日の連続ＩＶ点滴、６周期
シスプラチン
３週間毎に８００ｍｇ／ｍ^２、６周期

【0244】

主要評価項目：
全生存期間（ＯＳ）

【0245】

副次的評価項目：
無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無増悪期間（ｔｉｍｅ ｔｏ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）（ＴＴＰ）、奏効率（ＯＲＲ）、臨床的ベネフィット率、奏効期間、Ｑｏｌ、安全性、疼痛強度、鎮痛剤消費量、体重変化、薬物動態。

【0246】

主な（ｍａｉｌ）患者選択基準
組み入れ基準：
・ 胃又はＧＥＪの腺癌
・ 手術不能な局所進行性及び／又は転移性疾患
・ 測定可能な（ＲＥＣＩＳＴ）又は測定不可能な評価可能な疾患
・ ＨＥＲ２陽性腫瘍：ＩＨＣ２＋もしくは３＋及び／又はＩＳＨ＋
・ 十分な臓器機能及びＥＣＯＧパフォーマンスステータス≦２
・ 書面によるインフォームドコンセント

【0247】

除外基準
・ ６カ月以内のアジュバント化学療法の前治療歴
・ 進行性疾患の化学療法
・ うっ血性心不全又はベースラインＬＶＥＦ＜５０％
・ クレアチニンクリアランス＜６０ｍＬ／分

【0248】

ペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤（複数可）（例えば、シスプラチン及びカペシタビン）の投与を含む、ここに記載する治療方法は、主要評価項目（ＯＳ）を満たすと予想される。特に、ここに記載する治療方法は、トラスツズマブ及び化学療法剤のみによる治療と比較して、例えば、生存期間、例えば、全生存期間（ＯＳ）及び／もしくは無増悪生存期間（ＰＦＳ）並びに／又は無増悪期間（ＴＴＰ）を延長しかつ／あるいは奏効率（ＯＲＲ）を拡大することによって、治療される胃癌患者において治療的に有効であると予想される。