特開 2023-112988 ポルフィリン産生抑制剤とそれを配合した化粧料および皮膚外用剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023112988

(43)【公開日】2023-08-15

(54)【発明の名称】ポルフィリン産生抑制剤とそれを配合した化粧料および皮膚外用剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 8/67 20060101AFI20230807BHJP

   A61K 8/49 20060101ALI20230807BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20230807BHJP

   A61K 31/375 20060101ALI20230807BHJP

   A61K 31/4164 20060101ALI20230807BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230807BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230807BHJP

【ＦＩ】

A61K8/67

A61K8/49

A61Q19/00

A61K31/375

A61K31/4164

A61P43/00 121

A61P43/00 105

A61P17/00

【審査請求】未請求

【請求項の数】3

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022015048

(22)【出願日】2022-02-02

(71)【出願人】

【識別番号】000226437

【氏名又は名称】日光ケミカルズ株式会社

(72)【発明者】

【氏名】北村 英理

(72)【発明者】

【氏名】清水 健司

(72)【発明者】

【氏名】藤代 美有紀

【テーマコード（参考）】

4C083

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C083AC102

4C083AC122

4C083AC422

4C083AC582

4C083AC851

4C083AC852

4C083AD042

4C083AD092

4C083AD172

4C083AD352

4C083AD641

4C083AD642

4C083CC03

4C083CC04

4C083CC05

4C083DD27

4C083DD31

4C083EE12

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA18

4C086BC38

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA63

4C086NA14

4C086ZA89

4C086ZC01

(57)【要約】

【課題】本発明は、優れたポルフィリンの産生抑制剤を提供することでニキビの改善や毛穴または隠れジミの低減をすることを課題とする。
【解決手段】アスコルビン酸およびその誘導体とエルゴチオネインを併用することで、皮膚に存在するアクネ菌の代謝物であるポルフィリン量を劇的に低下させることを見出し、本発明を完成するに至った。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

アスコルビン酸およびその誘導体とエルゴチオネインを有効成分とするポルフィリン産生抑制剤。

【請求項2】

請求項１に記載のポルフィリン産生抑制剤を配合した化粧料。

【請求項3】

請求項１に記載のポルフィリン産生抑制剤を配合した皮膚外用剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アスコルビン酸およびその誘導体とエルゴチオネインを有効成分とするポルフィリン産生抑制剤および外用剤に関する。

【背景技術】

【0002】

ポルフィリンとは窒素を１つ含んだ５員環化合物（ピロール）４個が炭素原子４個と交互に結合した大環状化合物の総称であり、ポルフィリンは分子平面全体に共役が広がっており、可視領域の光を強く吸収することが特徴として知られている（非特許文献１）。
ポルフィリンがＦｅを配位するとヘム、Ｍｇを配位するとクロロフィル、Ｃｕを配位するとヘモシアニンとなる。ヘムは種々のたんぱく質に結合し、酸素の運搬を行うヘモグロビンのほか、シトクロムｃ、シトクロムＰ４５０、カタラーゼなどの酵素活性に重要な役割を持つなど、生命に不可欠な分子の生合成に関与する代謝物である（非特許文献２）。

【0003】

皮膚においては、ポルフィリンはヒト皮膚の常在菌であるアクネ菌により産生され、皮脂の分泌とともに皮膚表面に移動する。そこで紫外線に暴露されることで光増感反応により一重項酸素を発生することが知られ、この一重項酸素が皮表脂質のうち最も反応しやすいスクワレンと反応し、過酸化物を生成する。また細胞毒性や表皮細胞由来のＩＬ－８の発現を刺激することによってポルフィリンは、毛包周囲の炎症にも関与する。こういった様々な反応により、皮膚老化を誘引し、皮膚状態の悪化を引き起こすことが報告されている（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。

【0004】

アクネ菌は、細菌性リパーゼ、プロテアーゼ、好中球走化因子などの細胞外炎症誘導物質を産生し、ニキビに炎症を付加する。細菌性リパーゼは脂質中の中性脂肪を遊離脂肪酸に加水分解し、遊離脂肪酸は毛包漏斗部の角化と炎症の励起に関与する（非特許文献６）。さらに、不飽和脂肪酸による表皮の角化異常によって毛穴の開大が引き起こされることも報告されている（非特許文献７、非特許文献８）。また、アクネ菌により炎症が生じた結果、炎症後紅斑、炎症後色素沈着などが生じる（非特許文献９）。

【0005】

ニキビ（尋常性ざ瘡）とは、毛包に皮脂がつまり、炎症を起こすことによって発症する皮膚の炎症性疾患である。主に思春期に発症し、顔面胸背部などに毛孔に一致して皮疹が認められる。ニキビの発症機序は以下の３つといわれている。１）皮脂の分泌亢進 ２）毛包漏斗部の角化異常に伴う閉塞 ３）アクネ菌の増殖とそれに伴う炎症である（非特許文献１０）。

【0006】

一方、ニキビ患者においては、健常人と比較して病変部位を中心にポルフィリン量が多いことが認められ、ポルフィリン産生がニキビの炎症応答を誘引する重要な病原性メカニズムであることが報告されている（非特許文献１１）。

【0007】

従来ニキビの予防や治療には、洗顔の改善のほか、抗生物質外用薬、イオウ含有製剤、ビタミンＡ誘導体（レチノイン酸）などが用いられている。これまでのニキビに対応した化粧品は過剰な皮脂分泌を制御する脂性肌用向けのものが多い。その一方で、成人で発症したニキビの肌質が乾燥肌も多く保湿を加味された化粧品、皮膚外用剤の開発が望まれているが、これらの症状に対して十分に満足できるものは、提供されていない。

【0008】

これまで、ニキビの悪化を防ぐ用途としては、アスコルビン酸誘導体の使用が報告されている（非特許文献１２）。アスコルビン酸およびアスコルビン酸誘導体は、抗酸化作用、美白作用、コラーゲン促進作用等の機能を持つことが知られており、その有用性については多くの報告がなされているが、ポルフィリンに関する報告はなく十分に満足できるものではなかった（特許文献１、特許文献２）。

【0009】

一方、エルゴチオネインは、キノコ類などの菌類や一部細菌により合成される成分で、含硫アミノ酸の一種として知られている。非常に優れた抗酸化能を持ち、有効成分として使用された場合、抗酸化剤、チロシナーゼ活性阻害剤、リパーゼ活性阻害剤、５α－レダクターゼ活性阻害剤、抗老化剤、抗メタボリックシンドローム剤としても活用されることが報告されている（特許文献３）。しかし、エルゴチオネインによるポルフィリン産生抑制に関する報告はなく、また上記成分の組み合わせによるポルフィリン産生抑制の相乗効果についての研究もされていない。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】化学と教育, ２０１５；６３（１２）

【非特許文献2】鈴木敬一郎 他、株式会社メディカルビュー社、集中講義 生化学

【非特許文献3】香粧品科学学会誌, １９９５；１９－１；１－６

【非特許文献4】Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００５ Ｊｕｌ；１５３（１）：６６－７１．

【非特許文献5】油化学, １９９５；４４（４）

【非特許文献6】産業医科大学雑誌 ２００７；２９（１）；６３－７１

【非特許文献7】Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００５；１２４（５）；１００８－１０１３

【非特許文献8】フレグランスジャーナル ２００４；３；４１－４７

【非特許文献9】日本香粧品学会誌 ２０１６；４０（１）；１２－１９

【非特許文献10】宮地良樹 長沼雅子、文光堂、化粧品・外用薬研究者のための皮膚科学

【非特許文献11】ＡＭＳ Ｊｏｕｒｎａｌｓ． ２０２０ Ｊａｎ；５（１）

【非特許文献12】日光ケミカルズ株式会社、NIKKOL VC-IPカタログ、https://www.chemical-navi.com/product-search/view2069.html

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】特開２０１９－０８１７１８号公報

【特許文献2】特開２０２０－０７５９１１号公報

【特許文献3】特開２００９－１２６８６３号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明は、優れたポルフィリンの産生抑制剤それを配合した化粧料および皮膚外用剤を提供することで、ポルフィリン産生抑制およびニキビの改善や毛穴または隠れジミの低減をすることを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明者らは、アスコルビン酸およびその誘導体とエルゴチオネインを併用することで、皮膚に存在するアクネ菌の代謝物であるポルフィリン量を劇的に低下させることを見出し、本発明を完成するに至った。

【発明の効果】

【0014】

本発明によれば、アスコルビン酸およびその誘導体とエルゴチオネインを併用して有効成分とすることで、皮膚に存在するアクネ菌の代謝物であるポルフィリン量の低下が顕著であることを見出し、また、これらを有効成分として配合することで、ポルフィリン産生を抑制することにより、ニキビの改善、毛穴個数や隠れジミ個数の低減効果を発揮する化粧料や皮膚外用剤の提供が可能である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

以下、本発明の構成を更に詳細に説明する。
本発明のポルフィリン産生抑制剤は、アスコルビン酸およびその誘導体と、エルゴチオネインを有効成分として含有する。
本発明に用いるアスコルビン酸およびその誘導体としては、特に限定されず、アスコルビン酸、ジパルミチン酸アスコルビルやテトラヘキシルデカン酸アスコルビル等のアスコルビン酸アルキルエステル、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸硫酸エステル、３－Ｏ－セチルアスコルビン酸等のアスコルビン酸アルキルエーテル等、が挙げられる。本発明に係わるアスコルビン酸およびその誘導体としては、各種合成のほか、試薬としても入手できる。さらに、市販品として入手できるジパルミチン酸アスコルビルや日光ケミカルズ社のＮＩＫＫＯＬ ＶＣ－ＩＰ（テトラヘキシルデカン酸アスコルビル）、ＮＩＫＫＯＬ ＶＣ－ＰＭＧ（リン酸アスコルビルマグネシウム）、ＮＩＫＫＯＬ ＶＣセチルエーテル（アスコルビン酸セチルエーテル）、ＮＩＫＫＯＬ ＶＣ－ＳＳ（アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム）等を利用することもできる。上記アスコルビン酸およびその誘導体は、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。

【0016】

上記アスコルビン酸およびその誘導体の外用剤への配合量は、用途、剤型、配合目的等によって異なり、特に限定されるものではないが、一般的には、アスコルビン酸およびその誘導体として、外用剤中０．０１～５０．０質量％が好ましく、より好ましくは０．１～４０．０質量％である。

【0017】

本発明に用いるエルゴチオネインとしては、製法や由来は特に限定されないが、市販品のチオタイン（ＡＧＩ Ｄｅｒｍａｔｉｃｓ社製、エルゴチオネイン０．０４５％含有）やフィトチオネイン(r)（香栄興業株式会社製 エルゴチオネイン０．１５w/v％）を用いることができる。
上記エルゴチオネインの外用剤への配合量は、用途、剤型、配合目的等によって異なり、特に限定されるものではないが、一般的には、エルゴチオネインとして、外用剤中０．００００１～０．１質量％が好ましく、より好ましくは０．００００２～０．０１質量％である。

【0018】

本発明の皮膚外用剤としては、ローション、ミルクローション、ジェル、クリーム、油性軟膏などがあげられるが、これに限定されるものではない。
さらに、本発明の皮膚外用剤には、本発明の効果を損なわない範囲において、通常皮膚外用剤に配合される公知の成分を配合することができる。具体的には、炭化水素や植物油などの油脂、ロウ類、保湿剤、増粘剤、紫外線吸収剤、粉体、顔料、色材、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤、糖、高分子化合物、生理活性成分、経皮吸収促進剤、溶媒、香料、防腐剤、安定化剤などがあげられるが、これに限定されない。
また、本発明の皮膚外用剤は、有効成分の安定性を保つうえで、ｐＨ４～１０での使用が好ましい。

【0019】

本発明におけるポルフィリンは、例えば、皮膚の撮影画像時にＵＶ光照射により画像解析によって算出された皮膚の全体のポルフィリン個数の指標のことを指し、毛穴とは、例えば、皮膚の撮影画像を用いて画像解析によって算出された毛穴のことを指し、隠れジミとは、例えば、皮膚の撮影画像時にＵＶ光照射により画像解析によって算出された表皮に存在する蓄積されたメラニンのことを指す。ただし、上記皮膚パラメーターについて、これらの測定に限定されるものではない。

【実施例0020】

以下、本発明について実施例を挙げて、更に詳細に説明するが、本発明は、これらの実施例によって限定されて解釈されるものではない。

【0021】

実施例１．皮膚パラメーター(ポルフィリン)に対する改善作用
１、試験の概要
テトラヘキシルデカン酸アスコルビル（NIKKOL VC-IP）およびエルゴチオネイン（チオタイン）配合製剤の皮膚パラメーター(ポルフィリン)に対する改善作用を評価した。

【0022】

２、実験方法
臨床試験に際しては、ヘルシンキ宣言に基づき、被験者に対して文書による説明と同意を得て試験を実施した。被験者9名の全顔に対し、本発明品１または、比較品１を朝夕1日２回ずつ半顔に塗布し、４週間の連用を行った。使用開始前、使用２週後、４週後において、被験者はあらかじめ指定洗顔料で洗顔、ワイプオールでふき取ったのち、環境評価室(室温２２℃、湿度５０％)にて２０分の馴化を行った。その後、顔の皮膚画像カウンセリングシステムＶＩＳＩＡ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ（Ｃａｎｆｉｅｌｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を使用して右顔と左顔の撮影を行い皮膚パラメーターであるポルフィリン（アクネ菌の代謝物）の個数を解析した。解析範囲は前記システムの指示に従って選択し、以降の解析でもすべて同じ解析範囲を用いた。ポルフィリン個数の変化は使用前の初期値を１００％とした相対値で示した。
３．評価用製剤

【0023】

【表1】

【0024】

（使用原料）
NIKKOL VC-IP：テトラヘキシルデカン酸アスコルビル、日光ケミカルズ社製
チオタイン：エルゴチオネイン0.045%含有、AGI Dermatics社製
PEMULEN TR-1：アクリレーツ/C10-30アルキルアクリレートクロスポリマー、Lubrizol社製
PEMULEN TR-2：アクリレーツ/C10-30アルキルアクリレートクロスポリマー、Lubrizol社製
NIKKOL Hexaglyn PR-15：ポリリシノレイン酸ポリグリセリル－６、日光ケミカルズ社製
NIKKOL Syncelane 4SP：オレフィンオリゴマー、日光ケミカルズ社製
KF-54：ジフェニルジメチコン、信越化学工業社製
（調製方法）水相、油相をそれぞれ均一に加温溶解し乳化する。室温まで冷却し、製剤とする。ｐＨはそれぞれ４．６であった。

【0025】

４、結果
結果を表２に示した。比較品１を連用することにより、ポルフィリン量は減少傾向を示した。その一方で、本発明品１の連用によってポルフィリン量の有意な減少が認められた。また、比較品１に対して本発明品１はポルフィリン量の有意な減少をもたらした。すなわち、テトラヘキシルデカン酸アスコルビルとエルゴチオネインの併用により、ポルフィリン産生抑制作用を示すことが示唆された。

【0026】

【表2】

【0027】

実施例２．皮膚パラメーター(毛穴)に対する改善作用
１、試験の概要
テトラヘキシルデカン酸アスコルビル（NIKKOL VC-IP）およびエルゴチオネイン（チオタイン）併用製剤の皮膚パラメーター(毛穴)に対する改善作用を評価した。

【0028】

２、実験方法
臨床試験に際しては、ヘルシンキ宣言に基づき、被験者に対して文書による説明と同意を得て試験を実施した。被験者9名の全顔に対し、本発明品１または、比較品１を朝夕1日２回ずつ半顔に塗布し、４週間の連用を行った。使用開始前、使用２週後、４週後において、被験者はあらかじめ指定洗顔料で洗顔、ワイプオールでふき取ったのち、環境評価室(室温２２℃、湿度５０％)にて２０分の馴化を行った。その後、顔の皮膚画像カウンセリングシステムＶＩＳＩＡ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ（Ｃａｎｆｉｅｌｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を使用して右顔と左顔の撮影を行い皮膚パラメーターである毛穴の個数を解析した。解析範囲は前記システムの指示に従って選択し、以降の解析でもすべて同じ解析範囲を用いた。毛穴個数の変化は使用前の初期値を１００％とした相対値で示した。

【0029】

３、結果
結果を表３に示した。比較品１を連用することにより、毛穴個数は減少傾向を示した。本発明品１の連用によって毛穴個数の有意な減少が認められた。すなわち、テトラヘキシルデカン酸アスコルビルとエルゴチオネインの併用により、毛穴改善作用を示すことが示唆された。

【0030】

【表3】

【0031】

実施例３．皮膚パラメーター(隠れジミ)に対する改善作用
１、試験の概要
テトラヘキシルデカン酸アスコルビル（NIKKOL VC-IP）およびエルゴチオネイン（チオタイン）併用製剤の皮膚パラメーター(隠れジミ)に対する改善作用を評価した。

【0032】

２、実験方法
臨床試験に際しては、ヘルシンキ宣言に基づき、被験者に対して文書による説明と同意を得て試験を実施した。被験者9名の全顔に対し、本発明の本発明品１または、比較品１を朝夕1日２回ずつ半顔に塗布し、４週間の連用を行った。使用開始前、使用２週後、４週後において、被験者はあらかじめ指定洗顔料で洗顔、ワイプオールでふき取ったのち、環境評価室(室温２２℃、湿度５０％)にて２０分の馴化を行った。その後、顔の皮膚画像カウンセリングシステムＶＩＳＩＡ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ（Ｃａｎｆｉｅｌｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を使用して右顔と左顔の撮影を行い皮膚パラメーターである隠れジミの個数を解析した。解析範囲は前記システムの指示に従って選択し、以降の解析でもすべて同じ解析範囲を用いた。隠れジミ個数の変化は使用前の初期値を１００％とした相対値で示した。

【0033】

３、結果
結果を表４に示した。比較品１を連用することにより、隠れジミの個数は減少傾向を示した。また、本発明品１の連用によって隠れジミの個数の有意な減少が認められた。すなわち、テトラヘキシルデカン酸アスコルビルとエルゴチオネインの併用により、表皮に存在する蓄積されたメラニン抑制作用を示すことが示唆された。

【0034】

【表4】

【0035】

応用例１：ローション
Ａ相 ブチレングリコール ５．０（質量％）
グリセリン ３．０
ジプロピレングリコール ２．０
ＰＥＧ－７５ ０．５
キレート剤 適量
ｐＨ調整剤 適量
防腐剤 適量
水 残量
Ｂ相 ＮＩＫＫＯＬ ＶＣ－ＰＭＧ ０．２
水 ３．８
Ｃ相 チオタイン ０．１
Ｄ相 エタノール ３．０
合計 １００．０
（使用原料）
NIKKOL VC-PMG：リン酸アスコルビルマグネシウム、日光ケミカルズ社製
チオタイン：エルゴチオネイン0.045%含有、AGI Dermatics社製
（調製方法）Ａ相を加温し、均一溶解する。Ｂ相を均一溶解する。Ａ相にＢ相、Ｃ相およびＤ相を順次加え、攪拌均一混合する。ｐＨ７．６。

【0036】

応用例２：クリーム
Ａ相 チオタイン １０．００（質量％）
ブチレングリコール ６．００
グリセリン ４．００
カルボマー ０．６６
ＰＥＭＵＬＥＮ ＴＲ－２ ０．２４
キサンタンガム ０．０８
防腐剤 適量
キレート剤 適量
水 残量
Ｂ相 アルギニン ０．１０
水 ０．９０
Ｃ相 ＮＩＫＫＯＬ ＶＣ－ＩＰ ３０．００
ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ ＰＲ－１５ ０．５０
ＫＦ－９９５ ５．００
抗酸化剤 ０．１０
合計 １００．００
（使用原料）
チオタイン：エルゴチオネイン0.045%含有、AGI Dermatics社製
PEMULEN TR-2：アクリレーツ/C10－30アルキルアクリレートクロスポリマー、Lubrizol社製
NIKKOL VC-IP：テトラヘキシルデカン酸アスコルビル、日光ケミカルズ社製
NIKKOL Hexaglyn PR-15：ポリリシノレイン酸ポリグリセリル－６、日光ケミカルズ社製
KF-995：シクロペンタシロキサン、信越化学工業社製
（調製方法）Ａ相中の高分子を十分に膨潤させ均一混合する。Ａ相にＢ相を添加し、均一混合する。さらにＣ相を徐々に添加し、十分に均一混合する。ｐＨは４．３～５．０（１０％水溶液）

【産業上の利用可能性】

【0037】

ポルフィリン産生が抑制されることにより、ニキビの改善や毛穴または隠れジミ個数の低減をすることが可能となる。