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特開2023-113715子宮内膜症の治療のためのゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト投与計画

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023113715

(43)【公開日】2023-08-16

(54)【発明の名称】子宮内膜症の治療のためのゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト投与計画

(51)【国際特許分類】

A61K 45/00 20060101AFI20230808BHJP

A61P 15/00 20060101ALI20230808BHJP

A61P 25/04 20060101ALI20230808BHJP

A61K 31/519 20060101ALI20230808BHJP

A61K 31/513 20060101ALI20230808BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20230808BHJP

A61K 31/565 20060101ALI20230808BHJP

A61K 31/567 20060101ALI20230808BHJP

A61K 31/566 20060101ALI20230808BHJP

A61K 31/57 20060101ALI20230808BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20230808BHJP

A61P 5/30 20060101ALI20230808BHJP

A61K 31/4184 20060101ALI20230808BHJP

A61K 31/4439 20060101ALI20230808BHJP

A61K 31/505 20060101ALI20230808BHJP

G01N 33/68 20060101ALI20230808BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P15/00

A61P25/04

A61K31/519

A61K31/513

A61P43/00 111

A61K31/565

A61K31/567

A61K31/566

A61K31/57

A61P43/00 121

A61P29/00

A61P5/30

A61K31/4184

A61K31/4439

A61K31/505

G01N33/68

【審査請求】有

【請求項の数】21

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023084336

(22)【出願日】2023-05-23

(62)【分割の表示】P 2020516959の分割

【原出願日】2018-06-05

(31)【優先権主張番号】62/515,268

(32)【優先日】2017-06-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】000104560

【氏名又は名称】キッセイ薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100151231

【弁理士】

【氏名又は名称】柳伸子

(74)【代理人】

【識別番号】100209440

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木皓

(72)【発明者】

【氏名】ロウマイェ、アーネスト

(72)【発明者】

【氏名】ゴットランド、ジャン－ピエール

(57)【要約】（修正有）

【課題】抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）またはβ１７－エストラジオール（Ｅ２）を基に予測された投与計画に従って、患者における子宮内膜症を治療する方法、ならびに投与計画の判定方法を提供する。
【解決手段】ヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、前記患者から単離された試料中の抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の濃度が判定されており、ａ．ＡＭＨの前記濃度をＡＭＨ基準範囲と比較すること；及びｂ．前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、より高い１日投与量の、及び／または高い投与頻度でＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与すること；またはｃ．前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、より低い１日投与量の、及び／または低い投与頻度でＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、方法とする。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、
前記患者から単離された試料中の抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の濃度が判定されており、
ａ．ＡＭＨの前記濃度をＡＭＨ基準範囲と比較すること；及び
ｂ．前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、より高い１日投与量の、及び／または高い投与頻度でＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与すること；または
ｃ．前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、より低い１日投与量の、及び／または低い投与頻度でＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与すること
を含む、前記方法。

【請求項2】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、中間量の、及び／または中間投与頻度でＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、２０～７００ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に；前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１０～５００ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に；または、前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、５～４００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

ヒト患者における子宮内膜症の治療のための投与計画の判定方法であって、
前記患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が判定されており、
ａ．ＡＭＨの前記濃度をＡＭＨ基準範囲と比較すること；
ｂ．前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、より高い１日投与量の、及び／または高い投与頻度でＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること；
ｃ．前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、より低い１日投与量の、及び／または低い投与頻度でＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること；または
ｄ．前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、中間量の、及び／または中間投与頻度でＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること
を含む、前記方法。

【請求項5】

前記ＡＭＨ基準範囲が、１５～３５ｐＭである、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者におけるβ１７－エストラジオール（Ｅ２）の血清濃度を約２０～約５０ｐｇ／ｍｌに低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者における卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の血清濃度を約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍｌに低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者における黄体形成ホルモン（ＬＨ）の血清濃度を約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍｌに低下させるのに十分な量で、投与することを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者における子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記子宮内膜症関連疼痛が、骨盤痛、性交疼痛、及び排便障害からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の数値評価スコア（ＮＲＳ）を判定することによって評価される、請求項９または１０に記載の方法。

【請求項12】

前記ＮＲＳが、約１％～約５０％低下する、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記ＮＲＳが、約３０％低下する、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の口頭評価スコア（ＶＲＳ）を判定することによって評価される、請求項９または１０に記載の方法。

【請求項15】

前記ＶＲＳが、約１％～約５０％低下する、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記ＶＲＳが、約３０％低下する、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、月経困難症、非月経時骨盤痛、及び性交疼痛からなる群から選択される症状を、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に軽減するのに十分な量で投与することを含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記症状が、前記患者のＢｉｂｅｒｏｇｌｕ及びＢｅｈｒｍａｎ（Ｂ＆Ｂ）スケールスコアを判定することによって評価される、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記Ｂ＆Ｂスケールスコアが、約１％～約５０％低下する、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、前記患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル－５（ＥＨＰ－５）スコアを、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に低下させるのに十分な量で、投与することを含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記ＥＨＰ－５スコアが、約１％～約５０％低下する、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、前記患者における５％を超える骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の低下を引き起こさない量で投与することを含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、前記患者における１％を超えるＢＭＤの低下を引き起こさない量で投与することを含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストと同時に前記患者に投与される、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与前に前記患者に投与される、請求項２４に記載の方法。

【請求項27】

前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与後に前記患者に投与される、請求項２４に記載の方法。

【請求項28】

前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストを含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、請求項２５に記載の方法。

【請求項29】

前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記エストロゲンが、β１７－エストラジオールである、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、請求項２４～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記プロゲスチンが、ノルエチンドロン及びそのエステルからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、５％超のＢＭＤの低下を呈さない、請求項２４～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記ＢＭＤが、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される、請求項２２、２３、３４、及び３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記ＢＭＤが、前記患者の脊椎または大腿骨で評価される、請求項２２、２３、及び３４～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、式（Ｉ）

【化55】

（Ｉ）
によって表される化合物、
式中、環Ａが、チオフェン環であり；
各ＲＡが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ１、ＳＷ１、ＣＯＷ１、ＣＯＯＷ１、ＮＨＣＯＷ１、ＮＨＣＯＮＷ２Ｗ３、ＮＷ２Ｗ３、ＣＯＮＷ２Ｗ３、またはＳＯ_２ＮＷ２Ｗ３であり、式中、Ｗ１～Ｗ３が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍが、０～３の整数であり；
環Ｂが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり；
各ＲＢが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ４、ＣＯＷ４、ＣＯＯＷ４、またはＣＯＮＷ５Ｗ６であり、式中、Ｗ４～Ｗ６が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ５及びＷ６が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎが、０～２の整数であり；
Ｕが、単結合であり；
Ｘが、－Ｓ－Ｌ－Ｙ、－Ｏ－Ｌ－Ｙ、－ＣＯ－Ｌ－Ｙ、または－ＳＯ_２－Ｌ－Ｙによって表される基であり、式中、Ｌが、任意に置換された低級アルキレン基であり；
Ｙが、Ｚまたは－ＮＷ７Ｗ８によって表される基であり、式中、Ｗ７及びＷ８が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＺであるが、但し、Ｗ７及びＷ８が、同時に水素原子ではなく、またはＷ７及びＷ８が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
Ｚが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり；
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

前記化合物が、式（ＩＩ）

【化56】

（ＩＩ）
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記化合物が、式（ＩＩ）によって表される前記化合物のコリン塩である、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、８５～１１５ｍｇ／日または１８５～２１５ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項３８～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、３５～６５ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項３８～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、５０ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、６０～９０ｍｇ／日または８５～１１５ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項３８～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、７５ｍｇ／日または１００ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、エラゴリックス、レルゴリックス、ＡＳＰ－１７０７、ＳＫＩ２６７０、及びＢＡＹ－７８４、またはその誘導体もしくはバリアントからなる群から選択される、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、エラゴリックスである、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１５０ｍｇ／日またはそれ以上の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４００ｍｇ／日またはそれ以上の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項４８に記載の方法。

【請求項51】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、１５０ｍｇ／日またはそれ以下の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項４８～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４００ｍｇ／日またはそれ以下の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項４８～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１５０ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項４８～５２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、４００ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項４８～５２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項55】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、レルゴリックスである、請求項４７に記載の方法。

【請求項56】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４０ｍｇ／日またはそれ以上の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４０ｍｇ／日またはそれ以下の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項５５または５６に記載の方法。

【請求項58】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、４０ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項５５～５７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、ＡＳＰ－１７０７である、請求項４７に記載の方法。

【請求項60】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１０ｍｇ／日またはそれ以上の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、１０ｍｇ／日またはそれ以下の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項５９または６０に記載の方法。

【請求項62】

前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１０ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項５９～６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項63】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に経口投与することを含む、請求項１～６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項64】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に静脈内投与することを含む、請求項１～６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項65】

ＡＭＨを検出することができる１つ以上の薬剤及び添付文書を含むキットであって、
前記添付文書で、請求項１～６４のいずれか１項に記載の方法を行うように、前記キットのユーザーに指示する、前記キット。

【請求項66】

前記キットが、Ｅ２、ＬＨ、及びＦＳＨからなる群から選択される化合物を検出することができる１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項６５に記載のキット。

【請求項67】

前記キットが、前記ＧｎＲＨアンタゴニストをさらに含む、請求項６５または６６に記載のキット。

【請求項68】

ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療を受けているヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、
前記患者におけるから単離された試料中のＥ２の濃度が判定されており、
ａ．Ｅ２の前記濃度をＥ２基準範囲と比較すること；及び
ｂ．前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を上回る場合には、増加用量の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与すること、または、前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を下回る場合には、低減用量の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与すること
を含む、前記方法。

【請求項69】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準内である場合には、最初に投与された用量の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記最初に投与された用量が、１０～５００ｍｇ／日である、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記最初に投与された用量が、７５ｍｇ／日である、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療を受けているヒト患者における子宮内膜症の治療のための投与計画の最適化方法であって、
前記患者におけるから単離された試料中のＥ２の濃度が判定されており、
ａ．Ｅ２の前記濃度をＥ２基準範囲と比較すること；
ｂ．前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を上回る場合には、増加用量のＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること、前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を下回る場合には、低減用量のＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること、または、前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準内である場合には、最初に投与された用量の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること；及び任意に、
ｃ．前記ＧｎＲＨアンタゴニストを、（ｂ）で判定された用量で前記患者に投与すること
を含む、前記方法。

【請求項73】

前記試料が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約４～約３６週間後に前記患者から単離された、請求項６８～７２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項74】

前記試料が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約４週間後に前記患者から単離された、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

前記試料が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約８週間後に前記患者から単離された、請求項７３に記載の方法。

【請求項76】

前記試料が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約１２週間後に前記患者から単離された、請求項７３に記載の方法。

【請求項77】

前記試料が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約２４週間後に前記患者から単離された、請求項７３に記載の方法。

【請求項78】

前記投与することが、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始後、約４週～約３６週間行われる、請求項６８～７７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項79】

前記投与することが、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始後、約１２週間行われる、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

前記投与することが、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始後、約２４週間行われる、請求項７８に記載の方法。

【請求項81】

前記Ｅ２基準範囲が、２０～５０ｐｇ／ｍｌである、請求項６８～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項82】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者におけるＥ２の血清濃度を約２０～約５０ｐｇ／ｍｌに低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項６８～８１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項83】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者におけるＦＳＨの血清濃度を約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍｌに低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項６８～８２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項84】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者におけるＬＨの血清濃度を約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍｌに低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項６８～８３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項85】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者における子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項６８～８４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項86】

前記子宮内膜症関連疼痛が、骨盤痛、性交疼痛、及び排便障害からなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。

【請求項87】

前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の数値評価スコア（ＮＲＳ）を判定することによって評価される、請求項８５または８６に記載の方法。

【請求項88】

前記ＮＲＳが、約１％～約５０％低下する、請求項８７に記載の方法。

【請求項89】

前記ＮＲＳが、約３０％低下する、請求項８８に記載の方法。

【請求項90】

前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の言語評価スコア（ＶＲＳ）を判定することによって評価される、請求項８５または８６に記載の方法。

【請求項91】

前記ＶＲＳが、約１％～約５０％低下する、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

前記ＶＲＳが、約３０％低下する、請求項９１に記載の方法。

【請求項93】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に月経困難症、非月経時骨盤痛、及び性交疼痛からなる群から選択される症状を軽減するのに十分な量で投与することを含む、請求項６８～９２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項94】

前記症状が、前記患者のＢｉｂｅｒｏｇｌｕ及びＢｅｈｒｍａｎ（Ｂ＆Ｂ）スケールスコアを判定することによって評価される、請求項９３に記載の方法。

【請求項95】

前記Ｂ＆Ｂスケールスコアが、約１％～約５０％低下する、請求項９４に記載の方法。

【請求項96】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル－５（ＥＨＰ－５）スコアを低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項６８～９５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項97】

前記ＥＨＰ－５スコアが、約１％～約５０％低下する、請求項９６に記載の方法。

【請求項98】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、５％を超える前記患者における骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の低下を引き起こさない量で投与することを含む、請求項６８～９７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項99】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、１％を超える前記患者におけるＢＭＤの低下を引き起こさない量で投与することを含む、請求項９８に記載の方法。

【請求項100】

アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、請求項６８～９９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項101】

前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストと同時に前記患者に投与される、請求項１００に記載の方法。

【請求項102】

前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与前に前記患者に投与される、請求項１００に記載の方法。

【請求項103】

前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与後に前記患者に投与される、請求項１００に記載の方法。

【請求項104】

前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストを含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、請求項１０１に記載の方法。

【請求項105】

前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、請求項１００～１０４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項106】

前記エストロゲンが、β１７－エストラジオールである、請求項１０５に記載の方法。

【請求項107】

前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、請求項１００～１０６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項108】

前記プロゲスチンが、ノルエチンドロン及びそのエステルからなる群から選択される、請求項１０７に記載の方法。

【請求項109】

前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、請求項１０８に記載の方法。

【請求項110】

前記患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、５％超のＢＭＤの低下を呈さない、請求項１００～１０９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項111】

前記患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない、請求項１１０に記載の方法。

【請求項112】

前記ＢＭＤが、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される、請求項９８、９９、１１０、及び１１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項113】

前記ＢＭＤが、前記患者の脊椎または大腿骨で評価される、請求項９８、９９、及び１１０～１１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項114】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、式（Ｉ）

【化57】

によって表される化合物、
式中、環Ａが、チオフェン環であり；
各ＲＡが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ１、ＳＷ１、ＣＯＷ１、ＣＯＯＷ１、ＮＨＣＯＷ１、ＮＨＣＯＮＷ２Ｗ３、ＮＷ２Ｗ３、ＣＯＮＷ２Ｗ３、またはＳＯ_２ＮＷ２Ｗ３であり、式中、Ｗ１～Ｗ３が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍが、０～３の整数であり；
環Ｂが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり；
各ＲＢが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ４、ＣＯＷ４、ＣＯＯＷ４、またはＣＯＮＷ５Ｗ６、式中、Ｗ４～Ｗ６が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ５及びＷ６が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎが、０～２の整数であり；
Ｕが、単結合であり；
Ｘが、－Ｓ－Ｌ－Ｙ、－Ｏ－Ｌ－Ｙ、－ＣＯ－Ｌ－Ｙ、または－ＳＯ_２－Ｌ－Ｙによって表される基であり、式中、Ｌが、任意に置換された低級アルキレン基であり；
Ｙが、Ｚまたは－ＮＷ７Ｗ８によって表される基であり、式中、Ｗ７及びＷ８が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＺであるが、但し、Ｗ７及びＷ８が、同時に水素原子ではなく、またはＷ７及びＷ８が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
Ｚが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり；
またはその薬学的に許容される塩である、請求項６８～１１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項115】

前記化合物が、式（ＩＩ）

【化58】

（ＩＩ）
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１１４に記載の方法。

【請求項116】

前記化合物が、式（ＩＩ）によって表される前記化合物のコリン塩である、請求項１１５に記載の方法。

【請求項117】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を上回る場合には、８５～１１５ｍｇ／日または１８５～２１５ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１１４～１１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項118】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を上回る場合には、１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１１７に記載の方法。

【請求項119】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を下回る場合には、３５～６５ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１１４～１１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項120】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を下回る場合には、５０ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１１９に記載の方法。

【請求項121】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準内である場合には、６０～９０ｍｇ／日または８５～１１５ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１１４～１２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項122】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準内である場合には、７５ｍｇ／日または１００ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１２１に記載の方法。

【請求項123】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、エラゴリックス、レルゴリックス、ＡＳＰ－１７０７、ＳＫＩ２６７０、及びＢＡＹ－７８４からなる群から選択される、請求項６８～１１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項124】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、エラゴリックスである、請求項１２３に記載の方法。

【請求項125】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を上回る場合には、１５０ｍｇ／日またはそれ以上の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１２４に記載の方法。

【請求項126】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を上回る場合には、４００ｍｇ／日またはそれ以上の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１２４に記載の方法。

【請求項127】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を下回る場合には、１５０ｍｇ／日またはそれ以下の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１２４～１２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項128】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を下回る場合には、４００ｍｇ／日またはそれ以下の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１２４～１２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項129】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準内である場合には、１５０ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１２４～１２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項130】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準内である場合には、４００ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１２４～１２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項131】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、レルゴリックスである、請求項１２３に記載の方法。

【請求項132】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を上回る場合には、４０ｍｇ／日またはそれ以上の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１３１に記載の方法。

【請求項133】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を下回る場合には、４０ｍｇ／日またはそれ以下の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１３１または１３２に記載の方法。

【請求項134】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準内である場合には、４０ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１３１～１３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項135】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、ＡＳＰ－１７０７である、請求項１２３に記載の方法。

【請求項136】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を上回る場合には、１０ｍｇ／日またはそれ以上の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１３５に記載の方法。

【請求項137】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を下回る場合には、１０ｍｇ／日またはそれ以下の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１３５または１３６に記載の方法。

【請求項138】

前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準内である場合には、１０ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１３５～１３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項139】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に経口投与することを含む、請求項６８～１３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項140】

前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に静脈内投与することを含む、請求項６８～１３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項141】

Ｅ２を検出することができる１つ以上の薬剤及び添付文書を含むキットであって、
前記添付文書で、請求項６８～１４０のいずれか１項に記載の方法を行うように、前記キットのユーザーに指示する、前記キット。

【請求項142】

前記キットが、ＬＨ及びＦＳＨからなる群から選択される化合物を検出することができる１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項１４１に記載のキット。

【請求項143】

前記キットが、前記ＧｎＲＨアンタゴニストをさらに含む、請求項１４１または１４２に記載のキット。

【請求項144】

ヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、式（ＩＩ）

【化59】

【請求項145】

ヒト患者の血液中におけるＥ２、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、及び／または黄体形成ホルモン（ＬＨ）の濃度の低下方法であって、式（ＩＩ）

【化60】

【請求項146】

それを必要とするヒト患者における子宮内膜症関連疼痛の低下方法であって、式（ＩＩ）

【化61】

【請求項147】

前記化合物が、約５０ｍｇ／日の量で前記患者に投与される、請求項１４４～１４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項148】

前記化合物が、約７５ｍｇ／日の量で前記患者に投与される、請求項１４４～１４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項149】

前記化合物が、約１００ｍｇ／日の量で前記患者に投与される、請求項１４４～１４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項150】

前記化合物が、約２００ｍｇ／日の量で前記患者に投与される、請求項１４４～１４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項151】

前記化合物が、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンであり、かつ、結晶状態である、請求項１４４～１５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項152】

前記化合物が、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈する、請求項１５１に記載の方法。

【請求項153】

前記化合物が、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした^１３Ｃ固体状態ＮＭＲピークを呈する、請求項１５１または１５２に記載の方法。

【請求項154】

前記化合物塩が、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした^１９Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈する、請求項１５１～１５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項155】

前記化合物が、前記患者に経口投与される、請求項１４４～１５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項156】

アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、請求項１４４～１５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項157】

前記アドバック療法が、前記患者に１日１回以上投与される、請求項１５６に記載の方法。

【請求項158】

前記アドバック療法が、前記化合物と同時に前記患者に１日１回投与される、請求項１５７に記載の方法。

【請求項159】

前記アドバック療法が、前記化合物の投与前に前記患者に１日１回投与される、請求項１５７に記載の方法。

【請求項160】

前記アドバック療法が、前記化合物の投与後に前記患者に１日１回投与される、請求項１５７に記載の方法。

【請求項161】

前記アドバック療法が、前記化合物を含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、請求項１５８に記載の方法。

【請求項162】

前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、請求項１５６～１６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項163】

前記エストロゲンが、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲンからなる群から選択される、請求項１６２に記載の方法。

【請求項164】

前記エストロゲンが、β１７－エストラジオールである、請求項１６３に記載の方法。

【請求項165】

前記β１７－エストラジオールは、約１．０ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１６４に記載の方法。

【請求項166】

前記β１７－エストラジオールは、約０．５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１６４に記載の方法。

【請求項167】

前記エストロゲンが、エチニルエストラジオールである、請求項１６３に記載の方法。

【請求項168】

前記エチニルエストラジオールは、約５．０μｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１６７に記載の方法。

【請求項169】

前記エチニルエストラジオールは、約２．５μｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１６７に記載の方法。

【請求項170】

前記エストロゲンが、抱合体エストロゲンである、請求項１６３に記載の方法。

【請求項171】

前記抱合体エストロゲンは、約０．６２５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１７０に記載の方法。

【請求項172】

前記抱合体エストロゲンは、約０．４５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１７０に記載の方法。

【請求項173】

前記抱合体エストロゲンは、約０．３ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１７０に記載の方法。

【請求項174】

前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、請求項１５６～１７３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項175】

前記プロゲスチンが、ノルエチンドロンまたはそのエステル、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノンからなる群から選択される、請求項１７４に記載の方法。

【請求項176】

前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンである、請求項１７５に記載の方法。

【請求項177】

前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約１．０ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１７６に記載の方法。

【請求項178】

前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約０．５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１７６に記載の方法。

【請求項179】

前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約０．１ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１７６に記載の方法。

【請求項180】

前記プロゲスチンが、プロゲステロンである、請求項１７５に記載の方法。

【請求項181】

前記プロゲステロンは、約２００ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１８０に記載の方法。

【請求項182】

前記プロゲステロンは、約１００ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１８０に記載の方法。

【請求項183】

前記プロゲスチンが、ノルゲスチメートである、請求項１７５に記載の方法。

【請求項184】

前記ノルゲスチメートは、約０．０９ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１８３に記載の方法。

【請求項185】

前記プロゲスチンが、メドロキシプロゲステロンである、請求項１７５に記載の方法。

【請求項186】

前記メドロキシプロゲステロンは、約５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１８５に記載の方法。

【請求項187】

前記メドロキシプロゲステロンは、約２．５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１８５に記載の方法。

【請求項188】

前記メドロキシプロゲステロンは、約１．５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１８５に記載の方法。

【請求項189】

前記プロゲスチンが、ドロスピレノンである、請求項１７５に記載の方法。

【請求項190】

前記ドロスピレノンは、約０．５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１８９に記載の方法。

【請求項191】

前記ドロスピレノンは、約０．２５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１８９に記載の方法。

【請求項192】

前記アドバック療法が、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、請求項１５６～１６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項193】

前記アドバック療法が、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、請求項１５６～１６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項194】

前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する、請求項１４４～１９３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項195】

前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に背部痛の低下を呈する、請求項１４４～１９４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項196】

前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に、５％超のＢＭＤの低下を呈さない、請求項１４４～１９５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項197】

前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない、請求項１９６に記載の方法。

【請求項198】

前記ＢＭＤが、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される、請求項１９６または１９７に記載の方法。

【請求項199】

キットであって、
式（ＩＩ）

【化62】

（ＩＩ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩（任意に、式中、前記化合物は、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンである）、及び
請求項１４４～１９８のいずれか１項に記載の方法を行うように前記キットのユーザーに指示する添付文書、を含む、前記キット。

【請求項200】

前記化合物が、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンである、請求項１９９に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、子宮内膜症の治療のためのゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストの投与計画の判定方法に関する。

【背景技術】

【0002】

子宮内膜症は、子宮外の子宮内膜様組織の存在によって特徴付けられる、エストロゲン依存性の婦人科症状であり、最も一般的な性ホルモン依存性疾患の１つである。その症状は、生殖期の女性において主に観察され、閉経後に自然に消える。異所性子宮内膜細胞によって誘発される慢性炎症反応である子宮内膜症は、不妊症、及びとりわけ、月経困難症、性交疼痛、慢性骨盤痛、排尿障害、及び排便障害を含む様々な疼痛症状をもたらし得る。

【0003】

子宮内膜症を治療する主な目的は、症状緩和を達成することである。子宮内膜症関連疼痛を有する女性の治療選択肢は、多様であり、鎮痛療法、ホルモン療法、保存的または最小侵襲手術、またはこれらの治療選択肢の組み合わせが含まれる。ホルモン療法は、安定したステロイドホルモン環境の達成を通じた、排卵の阻害、周期的な子宮内膜成長の防止、及び月経の排除を目指す。これらの戦略は、ステロイドホルモンに対する正所性及び異所性子宮内膜の応答が実質的に同様であるという概念に基づいている。

【0004】

経口避妊薬の併用（ＣＯＣ）は、子宮内膜症関連疼痛の治療のために現在承認されていないが、初期治療として使用されることが多い。これらの摂取は、無排卵、月経血流の低下、子宮内膜症病変の脱落膜化、細胞増殖の減衰、及び子宮内膜におけるアポトーシスの増強をもたらす。しかしながら、ＣＯＣを摂取している多くの女性は、時間の経過とともに、十分な疼痛緩和をもはや感じることなく、二次治療を必要とすることが多い。

【0005】

プロゲスチン単剤療法は、脳下垂体ゴナドトロピン放出の抑制を介して無排卵及び低エストロゲン状態を誘発するため、子宮内膜症関連疼痛の低下に有効であり得る。また、プロゲスチンは、子宮内膜に直接的な効果を発揮するため、正所性及び異所性子宮内膜の脱落膜化を引き起こし、子宮内膜症インプラントの萎縮をもたらす。しかしながら、プロゲスチン単剤療法は、破綻出血、気分の変容、体重増加、及び乳房圧痛と関連することが多い。

【0006】

子宮内膜症関連疼痛の治療のための有効性が実証された他の療法は、望ましくない副作用によって制限されることが多い。例えば、ＧｎＲＨアゴニストは、脳下垂体レベルで、ＧｎＲＨ受容体の一定の刺激を誘発するため、この受容体を脱感作し、排卵の抑制及び血清エストロゲンレベルの低下を最終的に引き起こす。従って、ＧｎＲＨ受容体アゴニストの使用は、著しい低エストロゲン副作用と関連する。短期間の作用としては、ほてり、膣の乾燥、性欲の喪失、及び情緒不安定などの閉経期症状が挙げられ、長期使用は、実質的な骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の低下によって制限される。

【0007】

ＧｎＲＨアンタゴニストは、β１７－エストラジオール（Ｅ２）レベルの用量依存性制御を可能にする、子宮内膜症の治療のための治療法を代表する。ほてり及びＢＭＤ損失などの低エストロゲン副作用を誘発せずに子宮内膜症インプラント及び子宮内膜症関連疼痛を減少させることが可能な改善されたＧｎＲＨアンタゴニスト投与計画、並びに患者における１つ以上の内因性ホルモンの濃度に基づいた、かかる投与スケジュールの判定方法が必要とされている。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、患者内の１つ以上の内因性物質のレベルに基づいて、子宮内膜症の治療のためのゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アンタゴニストを患者に投与するための組成物及び方法を提供する。本発明のいくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト投与計画は、患者から単離された試料中の抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の濃度を分析することによって判定される。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト投与計画は、患者から単離された試料中のβ１７－エストラジオール（Ｅ２）の濃度を分析することによって判定される。ＧｎＲＨアンタゴニストは、チエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体またはバリアント、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸、またはそのコリン塩であり得る。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、とりわけ、エラゴリックス、レルゴリックス、ＡＳＰ－１７０７、ＳＫＩ２６７０、ＢＡＹ－７８４、またはその誘導体もしくはバリアントである。

【0009】

第１の態様では、本発明は、患者（例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）における子宮内膜症の治療方法を特徴とする。別の態様では、本発明は、患者（例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）の血液中のＥ２、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、及び／または黄体形成ホルモン（ＬＨ）の濃度の低下方法を特徴とする。別の態様では、本発明は、患者（例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）における疼痛（例えば、子宮内膜症関連疼痛）の低下方法を特徴とする。

【0010】

本発明の上記の態様のいずれかでは、方法は、患者から単離された試料（例えば、血液試料）中のＡＭＨの濃度を判定する工程を含み得る。いくつかの実施形態では、患者から単離された試料（例えば、血液試料）中のＡＭＨの濃度は、予め判定されている。方法は、
ａ．ＡＭＨの濃度をＡＭＨ基準範囲と比較すること；及び
ｂ．患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、より高い量（例えば、より高い１日投与量または高い投与頻度）のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与すること；
ｃ．患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、より低い量（例えば、より低い１日投与量または低い投与頻度）のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与すること；または
ｄ．患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、中間量（例えば、中間の１日投与量または中間投与頻度）のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含み得る。

【0011】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲よりも大きいことを判定することを含み、それに従って、より高い量（例えば、より高い１日投与量または高い投与頻度）のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することをさらに含み得る。

【0012】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲よりも低いことを判定することを含み、それに従って、より低い量（例えば、より低い１日投与量または低い投与頻度）のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することをさらに含み得る。

【0013】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内であることを判定することを含み、それに従って、中間量（例えば、中間の１日投与量または中間投与頻度）のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することをさらに含み得る。

【0014】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、５～７００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。

【0015】

例えば、いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１０～６００ｍｇ／日、２０～５９０ｍｇ／日、３０～５８０ｍｇ／日、４０～５７０ｍｇ／日、５０～５６０ｍｇ／日、６０～５５０ｍｇ／日、７０～５４０ｍｇ／日、８０～５３０ｍｇ／日、９０～５２０ｍｇ／日、１００～５１０ｍｇ／日、または１１０～５００ｍｇ／日（例えば、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２３５ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２４５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２５５ｍｇ／日、２６０ｍｇ／日、２６５ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、２８０ｍｇ／日、２８５ｍｇ／日、２９０ｍｇ／日、２９５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３０５ｍｇ／日、３１０ｍｇ／日、３１５ｍｇ／日、３２０ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３３０ｍｇ／日、３３５ｍｇ／日、３４０ｍｇ／日、３４５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３５５ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、３６５ｍｇ／日、３７０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、３８０ｍｇ／日、３８５ｍｇ／日、３９０ｍｇ／日、３９５ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４０５ｍｇ／日、４１０ｍｇ／日、４１５ｍｇ／日、４２０ｍｇ／日、４２５ｍｇ／日、４３０ｍｇ／日、４３５ｍｇ／日、４４０ｍｇ／日、４４５ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、４５５ｍｇ／日、４６０ｍｇ／日、４６５ｍｇ／日、４７０ｍｇ／日、４７５ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、４８５ｍｇ／日、４９０ｍｇ／日、４９５ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、５０５ｍｇ／日、５１０ｍｇ／日、５１５ｍｇ／日、５２０ｍｇ／日、５２５ｍｇ／日、５３０ｍｇ／日、５３５ｍｇ／日、５４０ｍｇ／日、５４５ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日、５５５ｍｇ／日、５６０ｍｇ／日、５６５ｍｇ／日、５７０ｍｇ／日、５７５ｍｇ／日、５８０ｍｇ／日、５８５ｍｇ／日、５９０ｍｇ／日、５９５ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、６０５ｍｇ／日、６１０ｍｇ／日、６１５ｍｇ／日、６２０ｍｇ／日、６２５ｍｇ／日、６３０ｍｇ／日、６３５ｍｇ／日、６４０ｍｇ／日、６４５ｍｇ／日、６５０ｍｇ／日、６５５ｍｇ／日、６６０ｍｇ／日、６６５ｍｇ／日、６７０ｍｇ／日、６７５ｍｇ／日、６８０ｍｇ／日、６８５ｍｇ／日、６９０ｍｇ／日、６９５ｍｇ／日、または７００ｍｇ／日）のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。

【0016】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１０ｍｇ／日超のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１０ｍｇ／日超のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを含み得る。

【0017】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４０ｍｇ／日超のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４０ｍｇ／日超のレルゴリックスを患者に投与することを含み得る。

【0018】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、７５ｍｇ／日～２００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日のチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体またはバリアント、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはそのコリン塩を患者に投与することを含み得る。

【0019】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１５０ｍｇ／日超のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１５０ｍｇ／日超のエラゴリックスを患者に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４００ｍｇ／日超のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４００ｍｇ／日超のエラゴリックスを患者に投与することを含み得る。

【0020】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、５～４００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。

【0021】

例えば、いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、５～１９０ｍｇ／日、１５～１８０ｍｇ／日、３５～１７０ｍｇ／日、５０～１６０ｍｇ／日、６０～１５０ｍｇ／日、７０～１４０ｍｇ／日、８０～１３０ｍｇ／日、９０～１２０ｍｇ／日、１００～１１０ｍｇ／日、２００～４００ｍｇ／日、２２５～３７５ｍｇ／日、２５０～３５０ｍｇ／日、または２７５～３２５ｍｇ／日（例えば、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２３５ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２４５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２５５ｍｇ／日、２６０ｍｇ／日、２６５ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、２８０ｍｇ／日、２８５ｍｇ／日、２９０ｍｇ／日、２９５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３０５ｍｇ／日、３１０ｍｇ／日、３１５ｍｇ／日、３２０ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３３０ｍｇ／日、３３５ｍｇ／日、３４０ｍｇ／日、３４５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３５５ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、３６５ｍｇ／日、３７０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、３８０ｍｇ／日、３８５ｍｇ／日、３９０ｍｇ／日、３９５ｍｇ／日、または４００ｍｇ／日）のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。

【0022】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、１０ｍｇ／日未満のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、１０ｍｇ／日未満のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを含み得る。

【0023】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４０ｍｇ／日未満のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４０ｍｇ／日未満のレルゴリックスを患者に投与することを含み得る。

【0024】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日のチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体またはバリアント、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはそのコリン塩を患者に投与することを含み得る。

【0025】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、１５０ｍｇ／日未満のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、１５０ｍｇ／日未満のエラゴリックスを患者に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４００ｍｇ／日未満のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４００ｍｇ／日未満のエラゴリックスを患者に投与することを含み得る。

【0026】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１０～５００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。

【0027】

例えば、いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１０～４９０ｍｇ／日、２５～４８０ｍｇ／日、５０～４７０ｍｇ／日、または１００～４５０ｍｇ／日（例えば、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２３５ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２４５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２５５ｍｇ／日、２６０ｍｇ／日、２６５ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、２８０ｍｇ／日、２８５ｍｇ／日、２９０ｍｇ／日、２９５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３０５ｍｇ／日、３１０ｍｇ／日、３１５ｍｇ／日、３２０ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３３０ｍｇ／日、３３５ｍｇ／日、３４０ｍｇ／日、３４５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３５５ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、３６５ｍｇ／日、３７０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、３８０ｍｇ／日、３８５ｍｇ／日、３９０ｍｇ／日、３９５ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４０５ｍｇ／日、４１０ｍｇ／日、４１５ｍｇ／日、４２０ｍｇ／日、４２５ｍｇ／日、４３０ｍｇ／日、４３５ｍｇ／日、４４０ｍｇ／日、４４５ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、４５５ｍｇ／日、４６０ｍｇ／日、４６５ｍｇ／日、４７０ｍｇ／日、４７５ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、４８５ｍｇ／日、４９０ｍｇ／日、４９５ｍｇ／日、または５００ｍｇ／日）のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。

【0028】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１０ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１０ｍｇ／日のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを含み得る。

【0029】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、４０ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、４０ｍｇ／日のレルゴリックスを患者に投与することを含み得る。

【0030】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日のチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体またはバリアント、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはそのコリン塩を患者に投与することを含み得る。

【0031】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１５０ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１５０ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、４００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、４００ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含み得る。

【0032】

別の態様では、本発明は、患者（例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）における子宮内膜症の治療のための投与計画の判定方法を特徴とする。別の態様では、本発明は、患者（例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）における疼痛（例えば、子宮内膜症関連疼痛）を低下させる投与計画の判定方法を特徴とする。

【0033】

本発明の上記の態様のいずれかでは、方法は、患者から単離された試料（例えば、血液試料）中のＡＭＨの濃度を判定する工程を含み得る。いくつかの実施形態では、患者から単離された試料（例えば、血液試料）中のＡＭＨの濃度は、予め判定されている。方法は、
ａ．ＡＭＨの濃度をＡＭＨ基準範囲と比較すること；
ｂ．患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、より高い量（例えば、より高い１日投与量または高い投与頻度）のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定すること；
ｃ．患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、より低い量（例えば、より低い１日投与量または低い投与頻度）のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定すること；または
ｄ．患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、中間量（例えば、中間の１日投与量または中間投与頻度）のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含み得る。

【0034】

いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に判定した用量で投与することを含む。

【0035】

【0036】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１０ｍｇ／日超のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１０ｍｇ／日超のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを判定することを含み得る。

【0037】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４０ｍｇ／日超のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４０ｍｇ／日超のレルゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。

【0038】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、約５０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、約５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日のチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体またはバリアント、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはそのコリン塩を患者に投与することを判定することを含み得る。

【0039】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１５０ｍｇ／日超のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１５０ｍｇ／日超のエラゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４００ｍｇ／日超のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４００ｍｇ／日超のエラゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。

【0040】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、５～４００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、５～１９０ｍｇ／日、１５～１８０ｍｇ／日、３５～１７０ｍｇ／日、５０～１６０ｍｇ／日、６０～１５０ｍｇ／日、７０～１４０ｍｇ／日、８０～１３０ｍｇ／日、９０～１２０ｍｇ／日、１００～１１０ｍｇ／日、２００～４００ｍｇ／日、２２５～３７５ｍｇ／日、２５０～３５０ｍｇ／日、または２７５～３２５ｍｇ／日（例えば、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２３５ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２４５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２５５ｍｇ／日、２６０ｍｇ／日、２６５ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、２８０ｍｇ／日、２８５ｍｇ／日、２９０ｍｇ／日、２９５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３０５ｍｇ／日、３１０ｍｇ／日、３１５ｍｇ／日、３２０ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３３０ｍｇ／日、３３５ｍｇ／日、３４０ｍｇ／日、３４５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３５５ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、３６５ｍｇ／日、３７０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、３８０ｍｇ／日、３８５ｍｇ／日、３９０ｍｇ／日、３９５ｍｇ／日、または４００ｍｇ／日）のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。

【0041】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、１０ｍｇ／日未満のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、１０ｍｇ／日未満のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを判定することを含み得る。

【0042】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４０ｍｇ／日未満のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４０ｍｇ／日未満のレルゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。

【0043】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、約５０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、約５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日のチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体またはバリアント、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはそのコリン塩を患者に投与することを判定することを含み得る。

【0044】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、１５０ｍｇ／日未満のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、１５０ｍｇ／日未満のエラゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４００ｍｇ／日未満のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４００ｍｇ／日未満のエラゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に判定した用量で投与することを含む。

【0045】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１０～５００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１０～４９０ｍｇ／日、２５～４８０ｍｇ／日、５０～４７０ｍｇ／日、または１００～４６０ｍｇ／日（例えば、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２３５ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２４５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２５５ｍｇ／日、２６０ｍｇ／日、２６５ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、２８０ｍｇ／日、２８５ｍｇ／日、２９０ｍｇ／日、２９５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３０５ｍｇ／日、３１０ｍｇ／日、３１５ｍｇ／日、３２０ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３３０ｍｇ／日、３３５ｍｇ／日、３４０ｍｇ／日、３４５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３５５ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、３６５ｍｇ／日、３７０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、３８０ｍｇ／日、３８５ｍｇ／日、３９０ｍｇ／日、３９５ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４０５ｍｇ／日、４１０ｍｇ／日、４１５ｍｇ／日、４２０ｍｇ／日、４２５ｍｇ／日、４３０ｍｇ／日、４３５ｍｇ／日、４４０ｍｇ／日、４４５ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、４５５ｍｇ／日、４６０ｍｇ／日、４６５ｍｇ／日、４７０ｍｇ／日、４７５ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、４８５ｍｇ／日、４９０ｍｇ／日、４９５ｍｇ／日、または５００ｍｇ／日）のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。

【0046】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１０ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１０ｍｇ／日のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを判定することを含み得る。

【0047】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、４０ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、４０ｍｇ／日のレルゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。

【0048】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、約５０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、約５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日のチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体またはバリアント、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはそのコリン塩を患者に投与することを判定することを含み得る。

【0049】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１５０ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１５０ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、４００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、４００ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に判定した用量で投与することを含む。

【0050】

いくつかの実施形態では、ＡＭＨ基準範囲は、１５～３５ｐＭである。従って、１５ｐＭ（例えば、１ｐＭ、２ｐＭ、３ｐＭ、４ｐＭ、５ｐＭ、６ｐＭ、７ｐＭ、８ｐＭ、９ｐＭ、１０ｐＭ、１１ｐＭ、１２ｐＭ、１３ｐＭ、または１４ｐＭ）未満のＡＭＨ濃度は、１５～３５ｐＭのＡＭＨ基準範囲を下回ると考えられることが理解されるであろう。同様に、３５ｐＭ超（例えば、３６ｐＭ、３７ｐＭ、３８ｐＭ、３９ｐＭ、４０ｐＭ、５０ｐＭ、５５ｐＭ、またはそれ以上）のＡＭＨ濃度は、１５～３５ｐＭのＡＭＨ基準範囲を上回ると考えられることが理解されるであろう。

【0051】

いくつかの実施形態では、方法は、子宮内膜症の症状を緩和または軽減させるのに十分な量で、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。

【0052】

いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを、患者におけるβ１７－エストラジオール（Ｅ２）の血清濃度を約２０～約５０ｐｇ／ｍｌ（例えば、約２０ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、３０ｐｇ／ｍｌ、３５ｐｇ／ｍｌ、４０ｐｇ／ｍｌ、４５ｐｇ／ｍｌ、または５０ｐｇ／ｍｌ）に低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｅ２の血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４～約３６週間以内（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、または３６週間以内）に、約２０～約５０ｐｇ／ｍｌに低下する。いくつかの実施形態では、Ｅ２の血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与開始してから約４週間以内に、約２０～約５０ｐｇ／ｍｌに低下する。いくつかの実施形態では、Ｅ２の血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約１２週間以内に、約２０～約５０ｐｇ／ｍｌに低下する。いくつかの実施形態では、Ｅ２の血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約２４週間以内に、約２０～約５０ｐｇ／ｍｌに低下する。

【0053】

いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを、患者における卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の血清濃度を約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍｌ（例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍＩＵ／ｍｌ）に低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＦＳＨの血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４～約３６週間以内（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、または３６週間以内）に、約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍＬに低下する。いくつかの実施形態では、ＦＳＨの血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４週間以内に、約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍＬに低下する。いくつかの実施形態では、ＦＳＨの血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約１２週間以内に、約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍＬに低下する。いくつかの実施形態では、ＦＳＨの血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約２４週間以内に、約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍＬに低下する。

【0054】

いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを、患者における黄体形成ホルモン（ＬＨ）の血清濃度を約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍｌ（例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍＩＵ／ｍｌ）に低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＬＨの血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４～約３６週間以内（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与してから約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、または３６週間以内）に、約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍＬに低下する。いくつかの実施形態では、ＬＨの血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４週間以内に、約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍＬに低下する。いくつかの実施形態では、ＬＨの血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約１２週間以内に、約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍＬに低下する。いくつかの実施形態では、ＬＨの血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約２４週間以内に、約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍＬに低下する。

【0055】

いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを、患者における子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４～約３６週間以内（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、または３６週間以内）に低下する。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与開始してから約１２週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約２４週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、骨盤痛、性交疼痛、及び排便障害からなる群から選択される。

【0056】

いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、患者の数値評価スコア（ＮＲＳ）を判定することによって評価される。いくつかの実施形態では、ＮＲＳは、約１％～約５０％（例えば、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％）低下する。いくつかの実施形態では、ＮＲＳは、約３０％低下する。

【0057】

いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、患者の言語評価スコア（ＶＲＳ）を判定することによって評価される。いくつかの実施形態では、ＶＲＳは、約１％～約５０％（例えば、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％）低下する。いくつかの実施形態では、ＶＲＳは、約３０％低下する。

【0058】

いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを、月経困難症、非月経時骨盤痛、及び性交疼痛からなる群から選択される症状を軽減するのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、症状は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４～約３６週間以内（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、または３６週間以内）に軽減する。いくつかの実施形態では、症状は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４週間以内に軽減する。いくつかの実施形態では、症状は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約１２週間以内に軽減する。いくつかの実施形態では、症状は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約２４週間以内に軽減する。

【0059】

いくつかの実施形態では、症状が、患者のＢｉｂｅｒｏｇｌｕ及びＢｅｈｒｍａｎ（Ｂ＆Ｂ）スケールスコアを判定することによって評価される。いくつかの実施形態では、Ｂ＆Ｂスコアは、約１％～約５０％（例えば、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％）低下する。

【0060】

いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを、患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル－５（ＥＨＰ－５）スコアを低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＥＨＰ－５スコアは、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４～約３６週間以内（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、または３６週間以内）に低下する。いくつかの実施形態では、ＥＨＰ－５スコアは、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与開始してから約４週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、ＥＨＰ－５スコアは、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約１２週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、ＥＨＰ－５スコアは、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与開始してから約２４週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、ＥＨＰ－５スコアは、約１％～約５０％（例えば、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％）低下する。

【0061】

いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に、患者における骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の５％を超える低下を引き起こさない量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に、患者におけるＢＭＤの１％を超える低下を引き起こさない量で投与することを含む。

【0062】

いくつかの実施形態では、方法は、アドバック療法を患者に投与することを含む。アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニストと同時、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与前、またはＧｎＲＨアンタゴニストの投与後に患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、単一の薬学的組成物中にＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン、及び１つ以上の追加の薬剤、例えば、プロゲスチンを含む固定用量の多剤混合薬として投与される。例えば、アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン（例えば、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、または抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンの形態で）、及び／またはプロゲスチン（例えば、数ある薬剤の中で、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（本明細書で、「ＮＥＴＡ」とも呼ばれる）、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノン）の固定用量の多剤混合薬として、単一の薬学的組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で投与されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、経口、経皮、または膣内投与される。

【0063】

いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１日、１週間、１ヵ月、または１年毎に１回以上の用量で、例えば、１日毎に、例えば、１日１～１０回、またはそれ以上（例えば、１日に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の回数）患者に投与される。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストと同時に患者に１日１回投与される。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを、患者に経口投与してもよく、ＧｎＲＨアンタゴニストの経口投与と同時に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、例えば、上述及び本明細書中に記載される、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液のような、ＧｎＲＨアンタゴニストをさらに含む薬学的組成物の形態で患者に投与される。

【0064】

いくつかの実施形態では、アドバック療法は、化合物の投与後に患者に１日１回投与される。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを、患者に経口投与してもよく、ＧｎＲＨアンタゴニストの経口投与後に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。

【0065】

いくつかの実施形態では、アドバック療法は、化合物の投与前に患者に１日１回投与される。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを、患者に経口投与してもよく、ＧｎＲＨアンタゴニストの経口投与前に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。

【0066】

いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンからなる群から選択される。

【0067】

いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β１７－エストラジオールである。β１７－エストラジオールは、例えば、約０．１ｍｇ～約２．５ｍｇの用量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、または２．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β１７－エストラジオールは、１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β１７－エストラジオールは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0068】

β１７－エストラジオールは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。β１７－エストラジオールは、例えば、約０．１ｍｇ／日～約２．５ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、または２．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、β１７－エストラジオールは、１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β１７－エストラジオールは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0069】

いくつかの実施形態では、エストロゲンは、エチニルエストラジオールである。エチニルエストラジオールは、例えば、約１．０μｇ～約６．０μｇの用量で、例えば、約１．０μｇ、１．１μｇ、１．２μｇ、１．３μｇ、１．４μｇ、１．５μｇ、１．６μｇ、１．７μｇ、１．８μｇ、１．９μｇ、２．０μｇ、２．１μｇ、２．２μｇ、２．３μｇ、２．４μｇ、２．５μｇ、２．６μｇ、２．７μｇ、２．８μｇ、２．９μｇ、３．０μｇ、３．１μｇ、３．２μｇ、３．３μｇ、３．４μｇ、３．５μｇ、３．６μｇ、３．７μｇ、３．８μｇ、３．９μｇ、４．０μｇ、４．１μｇ、４．２μｇ、４．２μｇ、４．３μｇ、４．４μｇ、４．５μｇ、４．６μｇ、４．７μｇ、４．８μｇ、４．９μｇ、５．０μｇ、５．１μｇ、５．２μｇ、５．３μｇ、５．４μｇ、５．５μｇ、５．６μｇ、５．７μｇ、５．８μｇ、５．９μｇ、または６．０μｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、５．０μｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、２．５μｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0070】

エチニルエストラジオールは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。エチニルエストラジオールは、例えば、約１．０μｇ／日～約６．０μｇ／日の用量で、例えば、約１．０μｇ／日、１．１μｇ／日、１．２μｇ／日、１．３μｇ／日、１．４μｇ／日、１．５μｇ／日、１．６μｇ／日、１．７μｇ／日、１．８μｇ／日、１．９μｇ／日、２．０μｇ／日、２．１μｇ／日、２．２μｇ／日、２．３μｇ／日、２．４μｇ／日、２．５μｇ／日、２．６μｇ／日、２．７μｇ／日、２．８μｇ／日、２．９μｇ／日、３．０μｇ／日、３．１μｇ／日、３．２μｇ／日、３．３μｇ／日、３．４μｇ／日、３．５μｇ／日、３．６μｇ／日、３．７μｇ／日、３．８μｇ／日、３．９μｇ／日、４．０μｇ／日、４．１μｇ／日、４．２μｇ／日、４．２μｇ／日、４．３μｇ／日、４．４μｇ／日、４．５μｇ／日、４．６μｇ／日、４．７μｇ／日、４．８μｇ／日、４．９μｇ／日、５．０μｇ／日、５．１μｇ／日、５．２μｇ／日、５．３μｇ／日、５．４μｇ／日、５．５μｇ／日、５．６μｇ／日、５．７μｇ／日、５．８μｇ／日、５．９μｇ／日、または６．０μｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、５．０μｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、２．５μｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0071】

いくつかの実施形態では、エストロゲンは、抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンである。抱合体エストロゲンは、例えば、約０．１ｍｇ～約２．０ｍｇの用量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、または２．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．６２５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．４５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．３ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0072】

抱合体エストロゲンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。抱合体エストロゲンは、例えば、約０．１ｍｇ／日～約２．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、または２．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．６２５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．４５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．３ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0073】

いくつかの実施形態では、アドバック療法は、プロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン、または別の薬剤、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、またはドロスピレノンからなる群から選択される。

【0074】

いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。

【0075】

いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンである。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0076】

ノルエチンドロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ／日～約５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、または５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0077】

いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロンである。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．１ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0078】

酢酸ノルエチンドロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ／日～約５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、または５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．１ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0079】

いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、プロゲステロンである。プロゲステロンは、例えば、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの用量で、例えば、約５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、または２５０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、２００ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、１００ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0080】

プロゲステロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。プロゲステロンは、例えば、約５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の用量で、例えば、約５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２３５ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２４５ｍｇ／日、または２５０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、２００ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、１００ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0081】

いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルゲスチメートである。ノルゲスチメートは、例えば、約０．０１ｍｇ～約２．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、または２．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、０．０９ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0082】

ノルゲスチメートは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。ノルゲスチメートは、例えば、約０．０１ｍｇ／日～約２．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．０１ｍｇ／日、０．０２ｍｇ／日、０．０３ｍｇ／日、０．０４ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、または２．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、０．０９ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0083】

いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、メドロキシプロゲステロンである。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約０．５ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で、例えば、約０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６．０ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７．０ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８．０ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９．０ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、または１０．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、２．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、１．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0084】

メドロキシプロゲステロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約０．５ｍｇ／日～約１０．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、５．０ｍｇ／日、５．１ｍｇ／日、５．２ｍｇ／日、５．３ｍｇ／日、５．４ｍｇ／日、５．５ｍｇ／日、５．６ｍｇ／日、５．７ｍｇ／日、５．８ｍｇ／日、５．９ｍｇ／日、６．０ｍｇ／日、６．１ｍｇ／日、６．２ｍｇ／日、６．３ｍｇ／日、６．４ｍｇ／日、６．５ｍｇ／日、６．６ｍｇ／日、６．７ｍｇ／日、６．８ｍｇ／日、６．９ｍｇ／日、７．０ｍｇ／日、７．１ｍｇ／日、７．２ｍｇ／日、７．３ｍｇ／日、７．４ｍｇ／日、７．５ｍｇ／日、７．６ｍｇ／日、７．７ｍｇ／日、７．８ｍｇ／日、７．９ｍｇ／日、８．０ｍｇ／日、８．１ｍｇ／日、８．２ｍｇ／日、８．３ｍｇ／日、８．４ｍｇ／日、８．５ｍｇ／日、８．６ｍｇ／日、８．７ｍｇ／日、８．８ｍｇ／日、８．９ｍｇ／日、９．０ｍｇ／日、９．１ｍｇ／日、９．２ｍｇ／日、９．３ｍｇ／日、９．４ｍｇ／日、９．５ｍｇ／日、９．６ｍｇ／日、９．７ｍｇ／日、９．８ｍｇ／日、９．９ｍｇ／日、または１０．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、２．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、１．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0085】

いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ドロスピレノンである。ドロスピレノンは、例えば、約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇの用量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、または１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、０．２５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0086】

ドロスピレノンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。ドロスピレノンは、例えば、約０．１ｍｇ／日～約１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、または１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、０．２５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0087】

いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン及びプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、β１７－エストラジオール及びノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む。

【0088】

いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、同じ薬学的組成物中で、０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、同じ薬学的組成物中で、０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。

【0089】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、本明細書の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）によって表される化合物であり、約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの化合物、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの化合物、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール）、及び約０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む固定用量組成物で患者に投与される。

【0090】

いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、とりわけ、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１週、１ヵ月、または１年毎に１回以上の用量で、例えば、１２時間毎に１～１０用量（例えば、１２時間毎に１用量、１２時間毎に２用量、１２時間毎に３用量、１２時間毎に４用量、１２時間毎に５用量、１２時間毎に６用量、１２時間毎に７用量、１２時間毎に８用量、１２時間毎に９用量、または１２時間毎に１０用量）、２４時間毎に１～１０用量（例えば、２４時間毎に１用量、２４時間毎に２用量、２４時間毎に３用量、２４時間毎に４用量、２４時間毎に５用量、２４時間毎に６用量、２４時間毎に７用量、２４時間毎に８用量、２４時間毎に９用量、または２４時間毎に１０用量）、４８時間毎に１～１０用量（例えば、４８時間毎に１用量、４８時間毎に２用量、４８時間毎に３用量、４８時間毎に４用量、４８時間毎に５用量、４８時間毎に６用量、４８時間毎に７用量、４８時間毎に８用量、４８時間毎に９用量、または４８時間毎に１０用量）、７２時間毎に１～１０用量（例えば、７２時間毎に１用量、７２時間毎に２用量、７２時間毎に３用量、７２時間毎に４用量、７２時間毎に５用量、７２時間毎に６用量、７２時間毎に７用量、７２時間毎に８用量、７２時間毎に９用量、または７２時間毎に１０用量）、１週毎に１～１０用量（例えば、１週毎に１用量、１週毎に２用量、１週毎に３用量、１週毎に４用量、１週毎に５用量、１週間毎に６用量、１週間毎に７用量、１週間毎に８用量、１週間毎に９用量、または１週間毎に１０用量）、または１ヵ月毎に１～６０用量（例えば、１ヵ月毎に３０～６０用量、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、１日１０回、週７回、週８回、週９回、週１０回、週１１回、週１２回、週１３回、週１４回、またはそれ以上）で患者に投与される。いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、患者に１日１回投与される。

【0091】

いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び約０．０５ｍｇ～約０．２ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、同じ薬学的組成物中で、０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、別個の薬学的組成物中で、０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。

【0092】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、本明細書の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）によって表される化合物であり、約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの化合物、約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び約０．０５ｍｇ～約０．２ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの化合物、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール）、及び約０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む固定用量組成物で患者に投与される。

【0093】

いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、とりわけ、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１週、１ヵ月、または１年毎に１回以上の用量で、例えば、１２時間毎に１～１０用量（例えば、１２時間毎に１用量、１２時間毎に２用量、１２時間毎に３用量、１２時間毎に４用量、１２時間毎に５用量、１２時間毎に６用量、１２時間毎に７用量、１２時間毎に８用量、１２時間毎に９用量、または１２時間毎に１０用量）、２４時間毎に１～１０用量（例えば、２４時間毎に１用量、２４時間毎に２用量、２４時間毎に３用量、２４時間毎に４用量、２４時間毎に５用量、２４時間毎に６用量、２４時間毎に７用量、２４時間毎に８用量、２４時間毎に９用量、または２４時間毎に１０用量）、４８時間毎に１～１０用量（例えば、４８時間毎に１用量、４８時間毎に２用量、４８時間毎に３用量、４８時間毎に４用量、４８時間毎に５用量、４８時間毎に６用量、４８時間毎に７用量、４８時間毎に８用量、４８時間毎に９用量、または４８時間毎に１０用量）、７２時間毎に１～１０用量（例えば、７２時間毎に１用量、７２時間毎に２用量、７２時間毎に３用量、７２時間毎に４用量、７２時間毎に５用量、７２時間毎に６用量、７２時間毎に７用量、７２時間毎に８用量、７２時間毎に９用量、または７２時間毎に１０用量）、１週毎に１～１０用量（例えば、１週毎に１用量、１週毎に２用量、１週毎に３用量、１週毎に４用量、１週毎に５用量、１週毎に６用量、１週間毎に７用量、１週間毎に８用量、１週間毎に９用量、または１週間毎に１０用量）、１ヵ月毎に１～６０用量（例えば、１ヵ月毎に３０～６０用量、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、１日１０回、週７回、週８回、週９回、週１０回、週１１回、週１２回、週１３回、週１４回、またはそれ以上）で患者に投与される。いくつかの実施形態では、固定用量組成物を、患者に１日１回投与される。

【0094】

いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法の投与後に、５％超のＢＭＤの低下を呈さない。いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法の投与後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない。アドバック療法は、経口投与用に製剤化されてよい。例えば、アドバック療法は、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン、例えば、β１７－エストラジオール、及びプロゲスチン、例えば、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンの両方を含む。エストロゲン及びプロゲスチンは、別々に投与してもよく、または単一組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液中に混入してもよい。

【0095】

いくつかの実施形態では、ＢＭＤは、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される。いくつかの実施形態では、ＢＭＤは、患者の脊椎または大腿骨で評価される。

【0096】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（Ｉ）、

【化1】

【0097】

いくつかの実施形態では、環Ａは、式（Ａ）、

【化2】

（Ａ）
によって表されるチオフェン環である。

【0098】

いくつかの実施形態では、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。例えば、環Ａは、式（Ｂ）、

【化3】

（Ｂ）
によって表される任意に置換されたチオフェン環であってもよい。

【0099】

各ＲＡは独立して、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、任意に置換された低級アルキル基、ＣＯＯＷ１、またはＣＯＮＷ２Ｗ３であってもよく、式中、Ｗ１～Ｗ３は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよい。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、ＣＯＯＨまたはその薬学的に許容される塩である。

【0100】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、任意に置換されたベンゼン環、ピリジン環、またはチオフェン環である。例えば、環Ｂは、

【化4】

；

【化5】

；

【化6】

；

【化7】

；

【化8】

；

【化9】

；及び、

【化10】

からなる群から選択される式によって表され得る。

【0101】

いくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。例えば、いくつかの実施形態では、ｎは、１である。環Ｂは、例えば、

【化11】

；

【化12】

；及び

【化13】

からなる群から選択される式によって表され得る。

【0102】

いくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ４であり、式中、各Ｗ４は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基である。例えば、各ＲＢは独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、またはメトキシ基であってもよい。

【0103】

いくつかの実施形態では、Ｕは、単結合である。Ｘは、例えば、－Ｏ－Ｌ－Ｙによって表される基であってもよい。Ｌは、例えば、メチレン基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、式（Ｃ）、

【化14】

（Ｃ）
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各ＲＣは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ９、式中、各Ｗ９は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐは、０～３の整数である。

【0104】

いくつかの実施形態では、Ｙは、式（Ｄ）、

【化15】

（Ｄ）
によって表される置換ベンゼン環である。

【0105】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、

【化16】

（ＩＩ）
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である。

【0106】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）によって表される化合物のコリン塩、すなわち、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンである。

【0107】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＩＩ）によって表される化合物を結晶状態で含む。いくつかの実施形態では、化合物は、約７．１°２θ、１１．５°２θ、１９．４°２θ、２０．３°２θ、２１．５°２θ、２２．０°２θ、２２．６°２θ、２３．５°２θ、及び２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈する。いくつかの実施形態では、化合物は、約１５５．８ｐｐｍ、１４９．８ｐｐｍ、１４５．３ｐｐｍ、１１８．０ｐｐｍ、１１３．７ｐｐｍ、１１１．６ｐｐｍ、１１０．３ｐｐｍ、９８．１ｐｐｍ、６９．８ｐｐｍ、５８．７ｐｐｍ、５７．１ｐｐｍ、及び５５．５ｐｐｍを中心にした^１３Ｃ固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）ピークを呈する。いくつかの実施形態では、化合物は、約－１３１．６ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１５１．８ｐｐｍを中心にした^１９Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈する。

【0108】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、約５０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日（例えば、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日）の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0109】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、約５０ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0110】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、約７５ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0111】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、約１００ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0112】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、約２００ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0113】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、５０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日（例えば、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日）の式（ＩＩ）によって表される化合物を患者に投与することを含む。

【0114】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、約５０ｍｇ／日の式（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。

【0115】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、約７５ｍｇ／日の式（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。

【0116】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、約１００ｍｇ／日の式（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。

【0117】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、約２００ｍｇ／日の式（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。

【0118】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、約５０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日（例えば、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日）の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0119】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、約５０ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0120】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、約７５ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0121】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、約１００ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0122】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、約２００ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0123】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、５０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日（例えば、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日）の式（ＩＩ）によって表される化合物を患者に投与することを含む。

【0124】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、約５０ｍｇ／日の式（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。

【0125】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、約７５ｍｇ／日の式（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。

【0126】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、約１００ｍｇ／日の式（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。

【0127】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、約２００ｍｇ／日の式（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。

【0128】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、約５０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日（例えば、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日）の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0129】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、約５０ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0130】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、約７５ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0131】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、約１００ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0132】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、約２００ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0133】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、５０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日（例えば、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日）の式（ＩＩ）によって表される化合物を患者に投与することを含む。

【0134】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、約５０ｍｇ／日の式（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。

【0135】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、約７５ｍｇ／日の式（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。

【0136】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、約１００ｍｇ／日の式（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。

【0137】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、約２００ｍｇ／日の式（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。

【0138】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４０～２２５ｍｇ／日（例えば、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日）の式（Ｉ）によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４０～２２５ｍｇ／日（例えば、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日）の式（ＩＩ）によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の式（ＩＩ）によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４０～２２５ｍｇ／日（例えば、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日）の３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンを患者に投与することを含む。

【0139】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４０～２２５ｍｇ／日（例えば、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日）の式（Ｉ）によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４０～２２５ｍｇ／日（例えば、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日）の式（ＩＩ）によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の式（ＩＩ）によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４０～２２５ｍｇ／日（例えば、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日）の３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンを患者に投与することを含む。

【0140】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、４０～２２５ｍｇ／日（例えば、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日）の式（Ｉ）によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、４０～２２５ｍｇ／日（例えば、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日）の式（ＩＩ）によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の式（ＩＩ）によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、４０～２２５ｍｇ／日（例えば、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日）の３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンを患者に投与することを含む。

【0141】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、エラゴリックス、レルゴリックス、ＡＳＰ－１７０７、ＳＫＩ２６７０、及びＢＡＹ－７８４、またはその誘導体もしくはバリアントからなる群から選択される。

【0142】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、エラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第７，０５６，９２７号；同第７，１７６，２１１号；同第７，４１９，９８３号；同第８，７６５，９４８号；または同第９，３８２，２１４号；または米国特許出願公開第２０１４／０２８８０３１号または同第２０１７／００５６４０３号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１５０ｍｇ／日またはそれ以上（例えば、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２３５ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２４５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２５５ｍｇ／日、２６０ｍｇ／日、２６５ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、２８０ｍｇ／日、２８５ｍｇ／日、２９０ｍｇ／日、２９５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３０５ｍｇ／日、３１０ｍｇ／日、３１５ｍｇ／日、３２０ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３３０ｍｇ／日、３３５ｍｇ／日、３４０ｍｇ／日、３４５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３５５ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、３６５ｍｇ／日、３７０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、３８０ｍｇ／日、３８５ｍｇ／日、３９０ｍｇ／日、３９５、４００ｍｇ／日、またはそれ以上）のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１４５ｍｇ／日～４０５ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。

【0143】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４００ｍｇ／日超の（例えば、４０５ｍｇ／日、４１０ｍｇ／日、４１５ｍｇ／日、４２０ｍｇ／日、４２５ｍｇ／日、４３０ｍｇ／日、４３５ｍｇ／日、４４０ｍｇ／日、４４５ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、４５５ｍｇ／日、４６０ｍｇ／日、４６５ｍｇ／日、４７０ｍｇ／日、４７５ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、４８５ｍｇ／日、４９０ｍｇ／日、４９５ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、５０５ｍｇ／日、５１０ｍｇ／日、５１５ｍｇ／日、５２０ｍｇ／日、５２５ｍｇ／日、５３０ｍｇ／日、５３５ｍｇ／日、５４０ｍｇ／日、５４５ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日、５５５ｍｇ／日、５６０ｍｇ／日、５６５ｍｇ／日、５７０ｍｇ／日、５７５ｍｇ／日、５８０ｍｇ／日、５８５ｍｇ／日、５９０ｍｇ／日、５９５ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、６０５ｍｇ／日、６１０ｍｇ／日、６１５ｍｇ／日、６２０ｍｇ／日、６２５ｍｇ／日、６３０ｍｇ／日、６３５ｍｇ／日、６４０ｍｇ／日、６４５ｍｇ／日、６５０ｍｇ／日、６５５ｍｇ／日、６６０ｍｇ／日、６６５ｍｇ／日、６７０ｍｇ／日、６７５ｍｇ／日、６８０ｍｇ／日、６８５ｍｇ／日、６９０ｍｇ／日、６９５ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、またはそれ以上）のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。

【0144】

高用量（例えば、１５０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、またはそれ以上の用量）で投与される場合、エラゴリックスは、アドバック療法と組み合わせて投与され得る。アドバック療法は、エラゴリックスと同時、エラゴリックスの投与前、またはエラゴリックスの投与後に患者に投与され得る。

【0145】

【0146】

【0147】

【0148】

【0149】

【0150】

【0151】

【0152】

【0153】

【0154】

いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンである。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0155】

ノルエチンドロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ／日～約５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、または５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0156】

【0157】

酢酸ノルエチンドロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ／日～約５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、または５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．１ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0158】

【0159】

【0160】

【0161】

【0162】

【0163】

【0164】

【0165】

【0166】

【0167】

いくつかの実施形態では、患者は、エラゴリックス及びアドバック療法の投与後に、５％超のＢＭＤの低下を呈さない。いくつかの実施形態では、患者は、エラゴリックス及びアドバック療法の投与後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない。アドバック療法は、経口投与用に製剤化されてよい。例えば、アドバック療法は、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン、例えば、β１７－エストラジオール、及びプロゲスチン、例えば、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンの両方を含む。エストロゲン及びプロゲスチンは、別々に投与してもよく、または単一組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液中に混入してもよい。

【0168】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、またはそれ以下（例えば、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、または１４５ｍｇ／日）のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、５０ｍｇ／日～１２５ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、１００ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。

【0169】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４００ｍｇ／日またはそれ以下（例えば、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２３５ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２４５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２５５ｍｇ／日、２６０ｍｇ／日、２６５ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、２８０ｍｇ／日、２８５ｍｇ／日、２９０ｍｇ／日、２９５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３０５ｍｇ／日、３１０ｍｇ／日、３１５ｍｇ／日、３２０ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３３０ｍｇ／日、３３５ｍｇ／日、３４０ｍｇ／日、３４５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３５５ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、３６５ｍｇ／日、３７０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、３８０ｍｇ／日、３８５ｍｇ／日、３９０ｍｇ／日、または３９５ｍｇ／日）のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、１５０ｍｇ／日～３７５ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、１５０ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。

【0170】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１５０ｍｇ／日～４００ｍｇ／日（例えば、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２３５ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２４５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２５５ｍｇ／日、２６０ｍｇ／日、２６５ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、２８０ｍｇ／日、２８５ｍｇ／日、２９０ｍｇ／日、２９５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３０５ｍｇ／日、３１０ｍｇ／日、３１５ｍｇ／日、３２０ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３３０ｍｇ／日、３３５ｍｇ／日、３４０ｍｇ／日、３４５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３５５ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、３６５ｍｇ／日、３７０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、３８０ｍｇ／日、３８５ｍｇ／日、３９０ｍｇ／日、３９５、または４００ｍｇ／日）のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１５０ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、４００ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、２００ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に１日２回投与することを含み得る。

【0171】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、レルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第７，３００，９３５号；同第８，０５８，２８０号；同第８，７３５，４０１号；または同第９，３４６，８２２号；または米国特許出願公開第２０１５／０２６６８９１号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４０ｍｇ／日またはそれ以上（例えば、４０ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日またはそれ以上、例えば、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、またはそれ以上）のレルゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、５０ｍｇ／日～７５ｍｇ／日のレルゴリックスを患者に投与することを含む。

【0172】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４０ｍｇ／日またはそれ以下（例えば、１０ｍｇ／日～３５ｍｇ／日、例えば、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、または３５ｍｇ／日）のレルゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、１０ｍｇ／日～３０ｍｇ／日のレルゴリックスを患者に投与することを含む。

【0173】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、３５ｍｇ／日～４５ｍｇ／日（例えば、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、または４５ｍｇ／日）のレルゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、４０ｍｇ／日のレルゴリックスを患者に投与することを含む。

【0174】

高用量（例えば、４０ｍｇ／日またはそれ以上の用量）で投与される場合、レルゴリックスは、アドバック療法と組み合わせて投与され得る。アドバック療法は、レルゴリックスと同時、レルゴリックスの投与前、またはレルゴリックスの投与後に患者に投与され得る。

【0175】

【0176】

【0177】

【0178】

いくつかの実施形態では、エストロゲンは、チニルエストラジオールである。エチニルエストラジオールは、例えば、約１．０μｇ～約６．０μｇの用量で、例えば、約１．０μｇ、１．１μｇ、１．２μｇ、１．３μｇ、１．４μｇ、１．５μｇ、１．６μｇ、１．７μｇ、１．８μｇ、１．９μｇ、２．０μｇ、２．１μｇ、２．２μｇ、２．３μｇ、２．４μｇ、２．５μｇ、２．６μｇ、２．７μｇ、２．８μｇ、２．９μｇ、３．０μｇ、３．１μｇ、３．２μｇ、３．３μｇ、３．４μｇ、３．５μｇ、３．６μｇ、３．７μｇ、３．８μｇ、３．９μｇ、４．０μｇ、４．１μｇ、４．２μｇ、４．２μｇ、４．３μｇ、４．４μｇ、４．５μｇ、４．６μｇ、４．７μｇ、４．８μｇ、４．９μｇ、５．０μｇ、５．１μｇ、５．２μｇ、５．３μｇ、５．４μｇ、５．５μｇ、５．６μｇ、５．７μｇ、５．８μｇ、５．９μｇ、または６．０μｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、５．０μｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、２．５μｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0179】

【0180】

【0181】

【0182】

【0183】

【0184】

いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンである。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0185】

ノルエチンドロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ／日～約５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、または５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0186】

【0187】

【0188】

【0189】

【0190】

【0191】

【0192】

【0193】

【0194】

【0195】

【0196】

【0197】

いくつかの実施形態では、患者は、レルゴリックス及びアドバック療法の投与後に、５％超のＢＭＤの低下を呈さない。いくつかの実施形態では、患者は、レルゴリックス及びアドバック療法の投与後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない。アドバック療法は、経口投与用に製剤化されてよい。例えば、アドバック療法は、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン、例えば、β１７－エストラジオール、及びプロゲスチン、例えば、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンの両方を含む。エストロゲン及びプロゲスチンは、別々に投与してもよく、または単一組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液中に混入してもよい。

【0198】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＡＳＰ－１７０７またはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第６，９６０，５９１号；同第７，５６９，６８８号；同第７，９６０，５６２号；または同第９，５２７，８１８号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１０ｍｇ／日またはそれ以上（例えば、１５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日またはそれ以上、例えば、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、またはそれ以上）のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを含む。

【0199】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、１０ｍｇ／日未満（例えば、ｆｒｏｍ５ｍｇ／日～９ｍｇ／日、例えば、５ｍｇ／日、６ｍｇ／日、７ｍｇ／日、８ｍｇ／日、または９ｍｇ／日）のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、５ｍｇ／日～７．５ｍｇ／日のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを含む。

【0200】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、７．５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日（例えば、７．５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１２．５ｍｇ／日、または１５ｍｇ／日）のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１０ｍｇ／日のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを含む。

【0201】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＢＡＹ－７８４またはその誘導体もしくはバリアントである。ＧｎＲＨアンタゴニストは、米国特許出願公開第２０１４／０３５７６５５号または同第２０１６／００５２９３６号に記載される化合物であってもよく、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【0202】

高用量（例えば、４０ｍｇ／日またはそれ以上の用量）で投与される場合、ＡＳＰ－１７０７及び／またはＢＡＹ－７８４は、アドバック療法と組み合わせて投与され得る。アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニストと同時、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与前、またはＧｎＲＨアンタゴニストの投与後に患者に投与され得る。

【0203】

【0204】

【0205】

【0206】

【0207】

【0208】

【0209】

【0210】

【0211】

【0212】

いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンである。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0213】

ノルエチンドロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ／日～約５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、または５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0214】

【0215】

【0216】

【0217】

【0218】

【0219】

【0220】

【0221】

【0222】

【0223】

【0224】

【0225】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＳＰ－１７０７またはＢＡＹ－７８４及びアドバック療法の投与後に、５％超のＢＭＤの低下を呈さない。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＳＰ－１７０７またはＢＡＹ－７８４及びアドバック療法の投与後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない。アドバック療法は、経口投与用に製剤化されてよい。例えば、アドバック療法は、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン、例えば、β１７－エストラジオール、及びプロゲスチン、例えば、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンの両方を含む。エストロゲン及びプロゲスチンは、別々に投与してもよく、または単一組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液中に混入してもよい。

【0226】

いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に静脈内投与することを含む。

【0227】

別の態様では、本発明は、本発明の上記の態様または実施形態のいずれかのＧｎＲＨアンタゴニストを含むキットを特徴とする。キットは、ＡＭＨを検出することができる１つ以上の薬剤及び／または添付文書をさらに含んでもよい。添付文書は、本発明の上記の態様または実施形態のいずれかの方法を行うように、キットのユーザーに指示してもよい。

【0228】

いくつかの実施形態では、キットは、Ｅ２、ＬＨ、及びＦＳＨからなる群から選択される化合物を検出することができる１つ以上の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、キットは、チエノピリミジンＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、式（ＩＩ）によって表される化合物、またはそのコリン塩を含む。いくつかの実施形態では、キットは、エラゴリックス、レルゴリックス、ＡＳＰ－１７０７、ＳＫＩ２６７０、及びＢＡＹ－７８４からなる群から選択されるＧｎＲＨアンタゴニスト、またはその誘導体もしくはバリアントを含む。

【0229】

別の態様では、本発明は、患者（例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）における子宮内膜症の治療方法を特徴とする。別の態様では、本発明は、患者（例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）の血液中のＥ２、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、及び／または黄体形成ホルモン（ＬＨ）の濃度の低下方法を特徴とする。別の態様では、本発明は、患者（例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）における疼痛（例えば、子宮内膜症関連疼痛）の低下方法を特徴とする。

【0230】

本発明の前述の態様のいずれかでは、方法は、患者から単離された試料（例えば、血液試料）中のＥ２の濃度を判定する工程を含み得る。いくつかの実施形態では、患者から単離された試料（例えば、血液試料）中のＥ２の濃度は、予め判定されている。方法は、
ａ．Ｅ２の濃度をＥ２基準範囲と比較すること；及び
ｂ．患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を上回る場合には、増加用量のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与すること、または、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、低減用量のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含み得る。

【0231】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲内である場合には、最初に投与された用量のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。

【0232】

いくつかの実施形態では、最初に投与された用量のＧｎＲＨアンタゴニストは、１０～５００ｍｇ／日（例えば、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２３５ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２４５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２５５ｍｇ／日、２６０ｍｇ／日、２６５ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、２８０ｍｇ／日、２８５ｍｇ／日、２９０ｍｇ／日、２９５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３０５ｍｇ／日、３１０ｍｇ／日、３１５ｍｇ／日、３２０ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３３０ｍｇ／日、３３５ｍｇ／日、３４０ｍｇ／日、３４５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３５５ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、３６５ｍｇ／日、３７０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、３８０ｍｇ／日、３８５ｍｇ／日、３９０ｍｇ／日、３９５ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４０５ｍｇ／日、４１０ｍｇ／日、４１５ｍｇ／日、４２０ｍｇ／日、４２５ｍｇ／日、４３０ｍｇ／日、４３５ｍｇ／日、４４０ｍｇ／日、４４５ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、４５５ｍｇ／日、４６０ｍｇ／日、４６５ｍｇ／日、４７０ｍｇ／日、４７５ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、４８５ｍｇ／日、４９０ｍｇ／日、４９５ｍｇ／日、または５００ｍｇ／日）である。

【0233】

例えば、いくつかの実施形態では、最初に投与された用量のＧｎＲＨアンタゴニストは、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日であり、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（Ｉ）によって表される化合物、例えば、式（ＩＩ）によって表される化合物、またはそのコリン塩である。

【0234】

いくつかの実施形態では、最初に投与された用量のＧｎＲＨアンタゴニストは、１５０ｍｇ／日であり、ＧｎＲＨアンタゴニストは、エラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第７，０５６，９２７号；同第７，１７６，２１１号；同第７，４１９，９８３号；同第８，７６５，９４８号；または同第９，３８２，２１４；または米国特許出願公開第２０１４／０２８８０３１号または同第２０１７／００５６４０３号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、最初に投与された用量のＧｎＲＨアンタゴニストは、４００ｍｇ／日であり、ＧｎＲＨアンタゴニストは、エラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第７，０５６，９２７号；同第７，１７６，２１１号；同第７，４１９，９８３号；同第８，７６５，９４８号；または同第９，３８２，２１４；または米国特許出願公開第２０１４／０２８８０３１号または同第２０１７／００５６４０３号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【0235】

いくつかの実施形態では、最初に投与された用量のＧｎＲＨアンタゴニストは、４０ｍｇ／日であり、ＧｎＲＨアンタゴニストは、レルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第７，３００，９３５号；同第８，０５８，２８０号；同第８，７３５，４０１号；または同第９，３４６，８２２号；または米国特許出願公開第２０１５／０２６６８９１号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【0236】

いくつかの実施形態では、最初に投与された用量のＧｎＲＨアンタゴニストは、１０ｍｇ／日であり、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＡＳＰ－１７０７またはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第６，９６０，５９１号；同第７，５６９，６８８号；同第７，９６０，５６２号；または同第９，５２７，８１８号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【0237】

別の態様では、本発明は、ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療を受けている患者（例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）における子宮内膜症の治療のための投与計画の最適化方法を提供する。別の態様では、本発明は、ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療を受けている患者（例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）の血液中のＥ２、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、及び／または黄体形成ホルモン（ＬＨ）の濃度を低下させる投与計画の最適化方法を提供する。別の態様では、本発明は、ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療を受けている患者（例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）における疼痛（例えば、子宮内膜症関連疼痛）を低下させる投与計画の最適化方法を提供する。

【0238】

本発明の上記の態様のいずれかでは、方法は、患者から単離された試料（例えば、血液試料）中のＥ２の濃度を判定する工程を含み得る。いくつかの実施形態では、患者から単離された試料（例えば、血液試料）中のＥ２の濃度は、予め判定されている。方法は、
ａ．Ｅ２の濃度をＥ２基準範囲と比較すること；
ｂ．患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を上回る場合には、増加用量のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定すること、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、低減用量のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定すること、または、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲内である場合には、最初に投与された用量のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを判定すること；及び任意に、
ｃ．ＧｎＲＨアンタゴニストを、（ｂ）で判定された用量で患者に投与することを含み得る。

【0239】

いくつかの実施形態では、試料は、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約４～約３６週間（例えば、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、または３６週間）後に患者から単離されている。いくつかの実施形態では、試料は、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約４週間後に患者から単離された。いくつかの実施形態では、試料は、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約８週間後に患者から単離された。いくつかの実施形態では、試料は、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約１２週間後に患者から単離された。いくつかの実施形態では、試料は、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約２４週間後に患者から単離された。

【0240】

いくつかの実施形態では、患者に、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約４～約３６週間（例えば、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、または３６週間）後に、新たに判定された用量のＧｎＲＨアンタゴニストを投与する。例えば、試料は、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約４週間後に患者から単離され得、その後、試料中のＥ２の濃度をＥ２基準範囲と比較して、本明細書に記載される適当なＧｎＲＨ投与量を判定することができ、その後、患者に、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約４週間後または後日、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約１２週間後のいずれかに、新たに判定されたＧｎＲＨ投与量を投与され得る。いくつかの実施形態では、患者に、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約２４週間後に、新たに判定されたＧｎＲＨアンタゴニスト投与量を投与する。いくつかの実施形態では、試料は、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約８週間後に患者から単離され得、その後、試料中のＥ２の濃度をＥ２基準範囲と比較して、本明細書に記載される適当なＧｎＲＨ投与量を判定することができる。その後、患者に、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約８週間後または後日、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約１２週間後のいずれかに、新たに判定されたＧｎＲＨ投与量と投与され得る。いくつかの実施形態では、患者に、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約２４週間後に、新たに判定されたＧｎＲＨアンタゴニスト投与量を投与する。

【0241】

いくつかの実施形態では、Ｅ２基準範囲は、２０～５０ｐｇ／ｍｌである。従って、２０ｐｇ／ｍｌ未満（例えば、１ｐｇ／ｍｌ、２ｐｇ／ｍｌ、３ｐｇ／ｍｌ、４ｐｇ／ｍｌ、５ｐｇ／ｍｌ、６ｐｇ／ｍｌ、７ｐｇ／ｍｌ、８ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、１１ｐｇ／ｍｌ、１２ｐｇ／ｍｌ、１３ｐｇ／ｍｌ、１４ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、１６ｐｇ／ｍｌ、１７ｐｇ／ｍｌ、１８ｐｇ／ｍｌ、または１９ｐｇ／ｍｌ）のＥ２濃度は、２０～５０ｐｇ／ｍｌのＥ２基準範囲を下回ると考えられることが理解されるであろう。同様に、５０ｐｇ／ｍｌ超（例えば、５１ｐｇ／ｍｌ、５２ｐｇ／ｍｌ、５３ｐｇ／ｍｌ、５４ｐｇ／ｍｌ、５５ｐｇ／ｍｌ、６０ｐｇ／ｍｌ、７５ｐｇ／ｍｌ、またはそれ以上）のＥ２濃度は、２０～５０ｐｇ／ｍｌのＥ２基準範囲を上回ると考えられる。

【0242】

いくつかの実施形態では、方法は、子宮内膜症の症状、例えば、子宮内膜症関連疼痛を緩和または軽減させるのに十分な量で、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することを含む。

【0243】

いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを、患者におけるＥ２の血清濃度を約２０～約５０ｐｇ／ｍｌ（例えば、約２０ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、３０ｐｇ／ｍｌ、３５ｐｇ／ｍｌ、４０ｐｇ／ｍｌ、４５ｐｇ／ｍｌ、または５０ｐｇ／ｍｌ）に低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｅ２の血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４～約３６週間以内（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、または３６週間以内）に、約２０～約５０ｐｇ／ｍｌに低下する。いくつかの実施形態では、Ｅ２の血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４週間以内に、約２０～約５０ｐｇ／ｍｌに低下する。いくつかの実施形態では、Ｅ２の血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約１２週間以内に、約２０～約５０ｐｇ／ｍｌに低下する。いくつかの実施形態では、Ｅ２の血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約２４週間以内に、約２０～約５０ｐｇ／ｍｌに低下する。

【0244】

【0245】

いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを、患者における黄体形成ホルモン（ＬＨ）の血清濃度を約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍｌ（例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍＩＵ／ｍｌ）に低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＬＨの血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４～約３６週間以内（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、または３６週間以内）に、約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍＬに低下する。いくつかの実施形態では、ＬＨの血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４週間以内に、約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍＬに低下する。いくつかの実施形態では、ＬＨの血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約１２週間以内に、約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍＬに低下する。いくつかの実施形態では、ＬＨの血清濃度は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約２４週間以内に、約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍＬに低下する。

【0246】

いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを、患者が経験している子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４～約３６週間以内（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、または３６週間以内）に低下する。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約１２週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約２４週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、骨盤痛、性交疼痛、及び排便障害からなる群から選択される。

【0247】

【0248】

【0249】

【0250】

【0251】

いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを、患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル－５（ＥＨＰ－５）スコアを低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＥＨＰ－５スコアは、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４～約３６週間以内（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、または３６週間以内）に低下する。いくつかの実施形態では、ＥＨＰ－５スコアは、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約４週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、ＥＨＰ－５スコアは、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約１２週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、ＥＨＰ－５スコアは、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与を開始してから約２４週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、ＥＨＰ－５スコアは、約１％～約５０％（例えば、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％）低下する。

【0252】

いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に、５％を超える患者における骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の低下を引き起こさない量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に、１％を超える患者におけるＢＭＤの低下を引き起こさない量で投与することを含む。

【0253】

いくつかの実施形態では、方法は、アドバック療法を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与量が、患者から単離された試料中のＥ２の濃度がＥ２基準範囲よりも大きいという知見に応じて増加する場合にのみ、アドバック療法を患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストの用量が、患者から得られた試料中のＥ２の濃度を評価する際に増加する、減少する、または同じままであるかどうかに関わらず、アドバック療法を患者に投与される。

【0254】

投与される場合、アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニストと同時、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与前、またはＧｎＲＨアンタゴニストの投与後に患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、単一の薬学的組成物中にＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン、及び１つ以上の追加の薬剤、例えば、プロゲスチンを含む固定用量の多剤混合薬として投与される。例えば、アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン（例えば、Ｅ２の形態で）、及びプロゲスチン（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）の固定用量の多剤混合薬として、単一の薬学的組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で投与されてよい。

【0255】

【0256】

【0257】

【0258】

【0259】

【0260】

【0261】

【0262】

【0263】

【0264】

いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンである。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0265】

ノルエチンドロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ／日～約５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、または５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0266】

【0267】

【0268】

【0269】

【0270】

【0271】

【0272】

【0273】

【0274】

【0275】

【0276】

【0277】

【0278】

【0279】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（Ｉ）、

【化17】

【0280】

いくつかの実施形態では、環Ａは、式（Ａ）、

【化18】

（Ａ）
によって表されるチオフェン環である。

【0281】

いくつかの実施形態では、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。例えば、環Ａは、式（Ｂ）、

【化19】

（Ｂ）
によって表される任意に置換されたチオフェン環であってもよい。

【0282】

【0283】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、任意に置換されたベンゼン環、ピリジン環、またはチオフェン環である。例えば、環Ｂは、

【化20】

；

【化21】

；

【化22】

；

【化23】

；

【化24】

；

【化25】

；及び、

【化26】

からなる群から選択される式によって表され得る。

【0284】

いくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。例えば、いくつかの実施形態では、ｎは、１である。環Ｂは、例えば、

【化27】

；

【化28】

；及び、

【化29】

からなる群から選択される式によって表され得る。

【0285】

【0286】

【化30】

【0287】

いくつかの実施形態では、Ｙは、式（Ｄ）、

【化31】

（Ｄ）
によって表される置換ベンゼン環である。

【0288】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、

【化32】

（ＩＩ）
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である。

【0289】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）によって表される化合物のコリン塩、または、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンである。

【0290】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＩＩ）によって表される化合物を結晶状態で含む。いくつかの実施形態では、化合物は、約７．１°２θ、１１．５°２θ、１９．４°２θ、２０．３°２θ、２１．５°２θ、２２．０°２θ、２２．６°２θ、２３．５°２θ、及び２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈する。いくつかの実施形態では、化合物は、約１５５．８ｐｐｍ、１４９．８ｐｐｍ、１４５．３ｐｐｍ、１１８．０ｐｐｍ、１１３．７ｐｐｍ、１１１．６ｐｐｍ、１１０．３ｐｐｍ、９８．１ｐｐｍ、６９．８ｐｐｍ、５８．７ｐｐｍ、５７．１ｐｐｍ、及び５５．５ｐｐｍを中心にした^１３Ｃ固体状態ＮＭＲピークを呈する。いくつかの実施形態では、化合物は、約－１３１．６ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１５１．８ｐｐｍを中心にした^１９Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈する。

【0291】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲内である場合には、８５ｍｇ／日～１１５ｍｇ／日（例えば、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、または１１５ｍｇ／日）またはそれ以上、例えば、約１８５ｍｇ／日～約２１５ｍｇ／日（例えば、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、または２１５ｍｇ／日）の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲内である場合には、６０～９０ｍｇ／日（例えば、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、または９０ｍｇ／日）の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲内である場合には、３５～６５ｍｇ／日（例えば、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、または６５ｍｇ／日）の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。

【0292】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲内である場合には、約１００ｍｇ／日または約２００ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲内である場合には、約７５ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲内である場合には、約５０ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。

【0293】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を上回る場合には、８５ｍｇ／日～１１５ｍｇ／日（例えば、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、または１１５ｍｇ／日）またはそれ以上、例えば、約１８５ｍｇ／日～約２１５ｍｇ／日（例えば、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、または２１５ｍｇ／日）の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を上回る場合には、６０～９０ｍｇ／日（例えば、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、または９０ｍｇ／日）の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を上回る場合には、３５～６５ｍｇ／日（例えば、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、または６５ｍｇ／日）の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。

【0294】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を上回る場合には、約１００ｍｇ／日または約２００ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を上回る場合には、約７５ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を上回る場合には、約５０ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。

【0295】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、８５ｍｇ／日～１１５ｍｇ／日（例えば、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、または１１５ｍｇ／日）またはそれ以上、例えば、約１８５ｍｇ／日～約２１５ｍｇ／日（例えば、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、または２１５ｍｇ／日）の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、６０～９０ｍｇ／日（例えば、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、または９０ｍｇ／日）の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、３５～６５ｍｇ／日（例えば、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、または６５ｍｇ／日）の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。

【0296】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、約１００ｍｇ／日または約２００ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、約７５ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、約５０ｍｇ／日の式（Ｉ）によって表される化合物、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）を患者に投与することを含む。

【0297】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、エラゴリックス、レルゴリックス、ＡＳＰ－１７０７、ＳＫＩ２６７０、及びＢＡＹ－７８４からなる群から選択される。

【0298】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、エラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第７，０５６，９２７号；同第７，１７６，２１１号；同第７，４１９，９８３号；同第８，７６５，９４８号；または同第９，３８２，２１４；または米国特許出願公開第２０１４／０２８８０３１号または同第２０１７／００５６４０３号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を上回る場合には、１５０ｍｇ／日またはそれ以上（例えば、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２３５ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２４５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２５５ｍｇ／日、２６０ｍｇ／日、２６５ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、２８０ｍｇ／日、２８５ｍｇ／日、２９０ｍｇ／日、２９５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３０５ｍｇ／日、３１０ｍｇ／日、３１５ｍｇ／日、３２０ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３３０ｍｇ／日、３３５ｍｇ／日、３４０ｍｇ／日、３４５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３５５ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、３６５ｍｇ／日、３７０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、３８０ｍｇ／日、３８５ｍｇ／日、３９０ｍｇ／日、３９５、４００ｍｇ／日、またはそれ以上）のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を上回る場合には、１５５ｍｇ／日～３９５ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。

【0299】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を上回る場合には、４００ｍｇ／日またはそれ以上（例えば、４００ｍｇ／日、４０５ｍｇ／日、４１０ｍｇ／日、４１５ｍｇ／日、４２０ｍｇ／日、４２５ｍｇ／日、４３０ｍｇ／日、４３５ｍｇ／日、４４０ｍｇ／日、４４５ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、４５５ｍｇ／日、４６０ｍｇ／日、４６５ｍｇ／日、４７０ｍｇ／日、４７５ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、４８５ｍｇ／日、４９０ｍｇ／日、４９５ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、５０５ｍｇ／日、５１０ｍｇ／日、５１５ｍｇ／日、５２０ｍｇ／日、５２５ｍｇ／日、５３０ｍｇ／日、５３５ｍｇ／日、５４０ｍｇ／日、５４５ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日、５５５ｍｇ／日、５６０ｍｇ／日、５６５ｍｇ／日、５７０ｍｇ／日、５７５ｍｇ／日、５８０ｍｇ／日、５８５ｍｇ／日、５９０ｍｇ／日、５９５ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、６０５ｍｇ／日、６１０ｍｇ／日、６１５ｍｇ／日、６２０ｍｇ／日、６２５ｍｇ／日、６３０ｍｇ／日、６３５ｍｇ／日、６４０ｍｇ／日、６４５ｍｇ／日、６５０ｍｇ／日、６５５ｍｇ／日、６６０ｍｇ／日、６６５ｍｇ／日、６７０ｍｇ／日、６７５ｍｇ／日、６８０ｍｇ／日、６８５ｍｇ／日、６９０ｍｇ／日、６９５ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、またはそれ以上）のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を上回る場合には、４００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。

【0300】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、１５０ｍｇ／日またはそれ以下（例えば、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、または１５０ｍｇ／日）のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、５０ｍｇ／日～１２５ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、１００ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。

【0301】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、４００ｍｇ／日またはそれ以下（例えば、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２３５ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２４５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２５５ｍｇ／日、２６０ｍｇ／日、２６５ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、２８０ｍｇ／日、２８５ｍｇ／日、２９０ｍｇ／日、２９５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３０５ｍｇ／日、３１０ｍｇ／日、３１５ｍｇ／日、３２０ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３３０ｍｇ／日、３３５ｍｇ／日、３４０ｍｇ／日、３４５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３５５ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、３６５ｍｇ／日、３７０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、３８０ｍｇ／日、３８５ｍｇ／日、３９０ｍｇ／日、または３９５ｍｇ／日）のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、１５０ｍｇ／日～３７５ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、１５０ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。

【0302】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲内である場合には、１５０ｍｇ／日～４００ｍｇ／日（例えば、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２３５ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２４５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２５５ｍｇ／日、２６０ｍｇ／日、２６５ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、２８０ｍｇ／日、２８５ｍｇ／日、２９０ｍｇ／日、２９５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３０５ｍｇ／日、３１０ｍｇ／日、３１５ｍｇ／日、３２０ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３３０ｍｇ／日、３３５ｍｇ／日、３４０ｍｇ／日、３４５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３５５ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、３６５ｍｇ／日、３７０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、３８０ｍｇ／日、３８５ｍｇ／日、３９０ｍｇ／日、３９５、または４００ｍｇ／日）のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲内である場合には、１５０ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲内である場合には、４００ｍｇ／日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲内である場合には、２００ｍｇのエラゴリックスを患者に１日２回投与することを含み得る。

【0303】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、レルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第７，３００，９３５号；同第８，０５８，２８０号；同第８，７３５，４０１号；または同第９，３４６，８２２号；または米国特許出願公開第２０１５／０２６６８９１号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を上回る場合には、４０ｍｇ／日またはそれ以上（例えば、４０ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日またはそれ以上、例えば、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、またはそれ以上）のレルゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を上回る場合には、５０ｍｇ／日～７５ｍｇ／日のレルゴリックスを患者に投与することを含む。

【0304】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、４０ｍｇ／日またはそれ以下（例えば、１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、例えば、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、または３５ｍｇ／日）のレルゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、１０ｍｇ／日～３５ｍｇ／日のレルゴリックスを患者に投与することを含む。

【0305】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲内である場合には、３５ｍｇ／日～４５ｍｇ／日（例えば、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、または４５ｍｇ／日）のレルゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲内である場合には、４０ｍｇ／日のレルゴリックスを患者に投与することを含む。

【0306】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＡＳＰ－１７０７またはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第６，９６０，５９１号；同第７，５６９，６８８号；同第７，９６０，５６２号；または同第９，５２７，８１８号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を上回る場合には、１０ｍｇ／日またはそれ以上（例えば、１５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日またはそれ以上、例えば、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、またはそれ以上）のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を上回る場合には、１５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを含む。

【0307】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、１０ｍｇ／日またはそれ以下（例えば、５ｍｇ／日～９ｍｇ／日、例えば、５ｍｇ／日、６ｍｇ／日、７ｍｇ／日、８ｍｇ／日、または９ｍｇ／日）のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲を下回る場合には、５ｍｇ／日～７．５ｍｇ／日のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを含む。

【0308】

いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲内である場合には、７．５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日（例えば、７．５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１２．５ｍｇ／日、または１５ｍｇ／日）のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のＥ２の濃度が、Ｅ２基準範囲内である場合には、１０ｍｇ／日のＡＳＰ－１７０７を患者に投与することを含む。

【0309】

【0310】

【0311】

別の態様では、本発明は、本発明の上記の態様または実施形態のいずれかのＧｎＲＨアンタゴニストを含むキットを提供する。キットは、Ｅ２を検出することができる１つ以上の薬剤及び／または添付文書をさらに含んでもよい。添付文書は、本発明の上記の態様または実施形態のいずれかの方法を行うように、キットのユーザーに指示してもよい。

【0312】

いくつかの実施形態では、キットは、ＬＨ及びＦＳＨからなる群から選択される化合物を検出することができる１つ以上の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、キットは、チエノピリミジンＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、式（ＩＩ）によって表される化合物、またはそのコリン塩を含む。いくつかの実施形態では、キットは、エラゴリックス、レルゴリックス、ＡＳＰ－１７０７、ＳＫＩ２６７０、及びＢＡＹ－７８４からなる群から選択されるＧｎＲＨアンタゴニスト、またはその誘導体もしくはバリアントを含む。

【0313】

さらに別の態様では、本発明は、患者（例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）における子宮内膜症の治療方法を特徴とする。別の態様では、本発明は、患者（例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）の血液中のＥ２、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、及び／または黄体形成ホルモン（ＬＨ）の濃度の低下方法を特徴とする。別の態様では、本発明は、患者（例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）における疼痛（例えば、子宮内膜症関連疼痛）の低下方法を特徴とする。これらの態様では、方法は、式（Ｉ）、

【化33】

（Ｉ）
によって表される化合物、
式中、環Ａは、チオフェン環であり；
各ＲＡは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ１、ＳＷ１、ＣＯＷ１、ＣＯＯＷ１、ＮＨＣＯＷ１、ＮＨＣＯＮＷ２Ｗ３、ＮＷ２Ｗ３、ＣＯＮＷ２Ｗ３、またはＳＯ_２ＮＷ２Ｗ３であり、式中、Ｗ１～Ｗ３は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍは、０～３の整数であり；
環Ｂは、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり；
各ＲＢは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ４、ＣＯＷ４、ＣＯＯＷ４、またはＣＯＮＷ５Ｗ６であり、式中、Ｗ４～Ｗ６は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ５及びＷ６は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｕは、単結合であり；
Ｘは、－Ｓ－Ｌ－Ｙ、－Ｏ－Ｌ－Ｙ、－ＣＯ－Ｌ－Ｙ、または－ＳＯ_２－Ｌ－Ｙによって表される基であり、式中、Ｌは、任意に置換された低級アルキレン基であり；
Ｙは、Ｚまたは－ＮＷ７Ｗ８によって表される基であり、式中、Ｗ７及びＷ８は独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＺであるが、但し、Ｗ７及びＷ８は、同時に水素原子ではなく、またはＷ７及びＷ８は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
Ｚは、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり；
またはその薬学的に許容される塩を、約２５ｍｇ／用量～約３００ｍｇ／用量の量で（例えば、約２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、または３００ｍｇ／用量の量で）患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物は、５０ｍｇ／用量の量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物は、７５ｍｇ／用量の量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物は、１００ｍｇ／用量の量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物は、２００ｍｇ／用量の量で投与する。

【0314】

いくつかの実施形態では、化合物は、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で経口投与する。

【0315】

化合物を、とりわけ、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１週、１ヵ月、または１年毎に１回以上の用量で、例えば、１２時間毎に１～１０用量（例えば、１２時間毎に１用量、１２時間毎に２用量、１２時間毎に３用量、１２時間毎に４用量、１２時間毎に５用量、１２時間毎に６用量、１２時間毎に７用量、１２時間毎に８用量、１２時間毎に９用量、または１２時間毎に１０用量）、２４時間毎に１～１０用量（例えば、２４時間毎に１用量、２４時間毎に２用量、２４時間毎に３用量、２４時間毎に４用量、２４時間毎に５用量、２４時間毎に６用量、２４時間毎に７用量、２４時間毎に８用量、２４時間毎に９用量、または２４時間毎に１０用量）、４８時間毎に１～１０用量（例えば、４８時間毎に１用量、４８時間毎に２用量、４８時間毎に３用量、４８時間毎に４用量、４８時間毎に５用量、４８時間毎に６用量、４８時間毎に７用量、４８時間毎に８用量、４８時間毎に９用量、または４８時間毎に１０用量）、７２時間毎に１～１０用量（例えば、７２時間毎に１用量、７２時間毎に２用量、７２時間毎に３用量、７２時間毎に４用量、７２時間毎に５用量、７２時間毎に６用量、７２時間毎に７用量、７２時間毎に８用量、７２時間毎に９用量、または７２時間毎に１０用量）、１週毎に１～１０用量（例えば、１週毎に１用量、１週毎に２用量、１週毎に３用量、１週毎に４用量、１週毎に５用量、１週間毎に６用量、１週間毎に７用量、１週間毎に８用量、１週間毎に９用量、または１週間毎に１０用量）、または１ヵ月毎に１～６０用量（例えば、１ヵ月毎に３０～６０用量、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、１日１０回、週７回、週８回、週９回、週１０回、週１１回、週１２回、週１３回、週１４回、またはそれ以上）で患者に投与され得る。

【0316】

いくつかの実施形態では、化合物は、約２００ｍｇ／日（例えば、２００ｍｇ／日）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、４８時間毎に約４００ｍｇ（例えば、４８時間毎に４００ｍｇ）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、７２時間毎に約６００ｍｇ（例えば、７２時間毎に６００ｍｇ）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１，４００ｍｇ／週（例えば、１，４００ｍｇ／週）の量で患者に投与される。

【0317】

いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、２００ｍｇ／日の量を達成するように、１２時間毎に約１００ｍｇ（例えば、１２時間毎に１００ｍｇ）の量で、６時間毎に約５０ｍｇ（例えば、６時間毎に５０ｍｇ）の量で、４時間毎に約３３．３３ｍｇ（例えば、４時間毎に３３．３３ｍｇ）の量で、３時間毎に約２５ｍｇ（例えば、３時間毎に２５ｍｇ）の量などで患者に投与される。

【0318】

いくつかの実施形態では、化合物は、約１００ｍｇ／日（例えば、１００ｍｇ／日）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、４８時間毎に約２００ｍｇ（例えば、４８時間毎に２００ｍｇ）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、７２時間毎に約３００ｍｇ（例えば、７２時間毎に３００ｍｇ）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約７００ｍｇ／週（例えば、７００ｍｇ／週）の量で患者に投与される。

【0319】

いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、１００ｍｇ／日の量を達成するように、１２時間毎に約５０ｍｇ（例えば、１２時間毎に５０ｍｇ）の量で、６時間毎に約２５ｍｇ（例えば、６時間毎に２５ｍｇ）の量で、４時間毎に約１６．６７ｍｇ（例えば、４時間毎に１６．６７ｍｇ）の量で、３時間毎に約１２．５ｍｇ（例えば、３時間毎に１２．５ｍｇ）の量などで患者に投与される。

【0320】

いくつかの実施形態では、化合物は、約５０ｍｇ／日（例えば、５０ｍｇ／日）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、４８時間毎に約１００ｍｇ（例えば、４８時間毎に１００ｍｇ）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、７２時間毎に約１５０ｍｇ（例えば、７２時間毎に１５０ｍｇ）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約３５０ｍｇ／週（例えば、３５０ｍｇ／週）の量で患者に投与される。

【0321】

いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、５０ｍｇ／日の量を達成するように、１２時間毎に約２５ｍｇ（例えば、１２時間毎に２５ｍｇ）の量で、６時間毎に約１２．５ｍｇ（例えば、６時間毎に１２．５ｍｇ）の量で、４時間毎に約８．３３ｍｇ（例えば、４時間毎に８．３３ｍｇ）の量で、３時間毎に約６．２５ｍｇ（例えば、３時間毎に６．２５ｍｇ）の量などで患者に投与される。

【0322】

いくつかの実施形態では、化合物は、約７５ｍｇ／日（例えば、７５ｍｇ／日）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、４８時間毎に約１５０ｍｇ（例えば、４８時間毎に１５０ｍｇ）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、７２時間毎に約２２５ｍｇ（例えば、７２時間毎に２２５ｍｇ）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約５２５ｍｇ／週（例えば、５２５ｍｇ／週）の量で患者に投与される。

【0323】

いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、７５ｍｇ／日の量を達成するように、１２時間毎に約３７．５ｍｇ（例えば、１２時間毎に３７．５ｍｇ）の量で、６時間毎に約１８．７５ｍｇ（例えば、６時間毎に１８．７５ｍｇ）の量で、４時間毎に約１２．５ｍｇ（例えば、４時間毎に１２．５ｍｇ）の量で、３時間毎に約９．３７５ｍｇ（例えば、３時間毎に９．３７５ｍｇ）の量などで患者に投与される。

【0324】

いくつかの実施形態では、環Ａは、式（Ａ）、

【化34】

（Ａ）
によって表されるチオフェン環である。

【0325】

いくつかの実施形態では、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。例えば、環Ａは、式（Ｂ）、

【化35】

（Ｂ）
によって表される任意に置換されたチオフェン環であってもよい。

【0326】

【0327】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、任意に置換されたベンゼン環、ピリジン環、またはチオフェン環である。例えば、環Ｂは、

【化36】

；

【化37】

；

【化38】

；

【化39】

；

【化40】

；

【化41】

；及び、

【化42】

からなる群から選択される式によって表され得る。

【0328】

いくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。例えば、いくつかの実施形態では、ｎは、１である。環Ｂは、例えば、

【化43】

；

【化44】

；及び、

【化45】

からなる群から選択される式によって表され得る。

【0329】

【0330】

【化46】

【0331】

いくつかの実施形態では、Ｙは、式（Ｄ）、

【化47】

（Ｄ）
によって表される置換ベンゼン環である。

【0332】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、

【化48】

（ＩＩ）
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である。

【0333】

【0334】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＩＩ）によって表される化合物を結晶状態で含む。いくつかの実施形態では、化合物は、約７．１°２θ、１１．５°２θ、１９．４°２θ、２０．３°２θ、２１．５°２θ、２２．０°２θ、２２．６°２θ、２３．５°２θ、及び２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈する。いくつかの実施形態では、化合物は、約１５５．８ｐｐｍ、１４９．８ｐｐｍ、１４５．３ｐｐｍ、１１８．０ｐｐｍ、１１３．７ｐｐｍ、１１１．６ｐｐｍ、１１０．３ｐｐｍ、９８．１ｐｐｍ、６９．８ｐｐｍ、５８．７ｐｐｍ、５７．１ｐｐｍ、及び５５．５ｐｐｍを中心にした^１３Ｃ固体状態ＮＭＲピークを呈する。いくつかの実施形態では、化合物は、約－１３１．６ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１５１．８ｐｐｍを中心にした^１９Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈する。

【0335】

【0336】

いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１日、１週間、１ヵ月、または１年毎に１回以上の用量で、例えば、１日毎に、例えば、１日１～１０回、またはそれ以上（例えば、１日に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の回数）患者に投与される。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストと同時に患者に１日１回投与される。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを、患者に経口投与してもよく、ＧｎＲＨアンタゴニストの経口投与と同時に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、例えば、上述及び本明細書中に記載される、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液をさらに含む薬学的組成物の形態で患者に投与される。

【0337】

【0338】

【0339】

【0340】

【0341】

【0342】

【0343】

【0344】

【0345】

【0346】

【0347】

【0348】

いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンである。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0349】

ノルエチンドロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ／日～約５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、または５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0350】

いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロンである。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．１ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。

【0351】

【0352】

【0353】

【0354】

【0355】

【0356】

【0357】

【0358】

【0359】

【0360】

【0361】

いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、同じ薬学的組成物中で、０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、別個の薬学的組成物中で、０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。

【0362】

いくつかの実施形態では、化合物は、約２００ｍｇの化合物（例えば、２００ｍｇの化合物）、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２００ｍｇの化合物（例えば、２００ｍｇの化合物）、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール）、及び約０．５ｍｇのノルエチンドロン、すなわち、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、２００ｍｇの化合物、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。

【0363】

【0364】

【0365】

いくつかの実施形態では、化合物は、約２００ｍｇの化合物（例えば、２００ｍｇの化合物）、約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び約０．０５ｍｇ～約０．２ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２００ｍｇの化合物（例えば、２００ｍｇの化合物）、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール）、及び約０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、２００ｍｇの化合物、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。

【0366】

いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、とりわけ、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１週、１ヵ月、または１年毎に１回以上の用量で、例えば、１２時間毎に１～１０用量（例えば、１２時間毎に１用量、１２時間毎に２用量、１２時間毎に３用量、１２時間毎に４用量、１２時間毎に５用量、１２時間毎に６用量、１２時間毎に７用量、１２時間毎に８用量、１２時間毎に９用量、または１２時間毎に１０用量）、２４時間毎に１～１０用量（例えば、２４時間毎に１用量、２４時間毎に２用量、２４時間毎に３用量、２４時間毎に４用量、２４時間毎に５用量、２４時間毎に６用量、２４時間毎に７用量、２４時間毎に８用量、２４時間毎に９用量、または２４時間毎に１０用量）、４８時間毎に１～１０用量（例えば、４８時間毎に１用量、４８時間毎に２用量、４８時間毎に３用量、４８時間毎に４用量、４８時間毎に５用量、４８時間毎に６用量、４８時間毎に７用量、４８時間毎に８用量、４８時間毎に９用量、または４８時間毎に１０用量）、７２時間毎に１～１０用量（例えば、７２時間毎に１用量、７２時間毎に２用量、７２時間毎に３用量、７２時間毎に４用量、７２時間毎に５用量、７２時間毎に６用量、７２時間毎に７用量、７２時間毎に８用量、７２時間毎に９用量、または７２時間毎に１０用量）、１週毎に１～１０用量（例えば、１週毎に１用量、１週毎に２用量、１週毎に３用量、１週毎に４用量、１週毎に５用量、１週間毎に６用量、１週間毎に７用量、１週間毎に８用量、１週間毎に９用量、または１週間毎に１０用量）、１ヵ月毎に１～６０用量（例えば、１ヵ月毎に３０～６０用量、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、１日１０回、週７回、週８回、週９回、週１０回、週１１回、週１２回、週１３回、週１４回、またはそれ以上）で患者に投与される。いくつかの実施形態では、固定用量組成物を、患者に１日１回投与される。

【0367】

いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与する前に、２０ｐｇ／ｍｌ超、３０ｐｇ／ｍｌ超、４０ｐｇ／ｍｌ超、または５０ｐｇ／ｍｌ超のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。β１７－エストラジオールの血清濃度は、化合物を患者に投与した後に、５０ｐｇ／ｍｌ未満に低下し得る。例えば、いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５０ｐｇ／ｍｌ未満、４５ｐｇ／ｍｌ未満、４０ｐｇ／ｍｌ未満、３５ｐｇ／ｍｌ未満、３０ｐｇ／ｍｌ未満、２５ｐｇ／ｍｌ未満、２０ｐｇ／ｍｌ未満、１５ｐｇ／ｍｌ未満、または１０ｐｇ／ｍｌ未満に低下するβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、１０ｐｇ／ｍｌ未満～約４０ｐｇ／ｍｌ、例えば、５ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、２０ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、３０ｐｇ／ｍｌ、３５ｐｇ／ｍｌ、または４０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度に低下するβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５ｐｇ／ｍｌ～５０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度（例えば、５ｐｇ／ｍｌ、６ｐｇ／ｍｌ、７ｐｇ／ｍｌ、８ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、１１ｐｇ／ｍｌ、１２ｐｇ／ｍｌ、１３ｐｇ／ｍｌ、１４ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、１６ｐｇ／ｍｌ、１７ｐｇ／ｍｌ、１８ｐｇ／ｍｌ、１９ｐｇ／ｍｌ、２０ｐｇ／ｍｌ、２１ｐｇ／ｍｌ、２２ｐｇ／ｍｌ、２３ｐｇ／ｍｌ、２４ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、２６ｐｇ／ｍｌ、２７ｐｇ／ｍｌ、２８ｐｇ／ｍｌ、２９ｐｇ／ｍｌ、３０ｐｇ／ｍｌ、３１ｐｇ／ｍｌ、３２ｐｇ／ｍｌ、３３ｐｇ／ｍｌ、３４ｐｇ／ｍｌ、３５ｐｇ／ｍｌ、３６ｐｇ／ｍｌ、３７ｐｇ／ｍｌ、３８ｐｇ／ｍｌ、３９ｐｇ／ｍｌ、４０ｐｇ／ｍｌ、４１ｐｇ／ｍｌ、４２ｐｇ／ｍｌ、４３ｐｇ／ｍｌ、４４ｐｇ／ｍｌ、４５ｐｇ／ｍｌ、４６ｐｇ／ｍｌ、４７ｐｇ／ｍｌ、４８ｐｇ／ｍｌ、４９ｐｇ／ｍｌ、または５０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度）を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５ｐｇ／ｍｌ～２０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度（例えば、５ｐｇ／ｍｌ、６ｐｇ／ｍｌ、７ｐｇ／ｍｌ、８ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、１１ｐｇ／ｍｌ、１２ｐｇ／ｍｌ、１３ｐｇ／ｍｌ、１４ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、１６ｐｇ／ｍｌ、１７ｐｇ／ｍｌ、１８ｐｇ／ｍｌ、１９ｐｇ／ｍｌ、または２０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度）を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５ｐｇ／ｍｌ～１０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度（例えば、５ｐｇ／ｍｌ、６ｐｇ／ｍｌ、７ｐｇ／ｍｌ、８ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍｌ、または１０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度）を呈する。

【0368】

いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１～約２２日以内に、例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、または２２日以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約８日～約１５日以内に、５０ｐｇ／ｍｌ未満または上記で指定したいずれかの範囲内のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。

【0369】

いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１～約２２日以内に、例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、または２２日以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約８日～約１５日以内に、２０ｐｇ／ｍｌ未満または上記で指定したいずれかの範囲内のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。

【0370】

いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１～約２２日以内に、例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、または２２日以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約８日～約１５日以内に、１０ｐｇ／ｍｌ未満または上記で指定したいずれかの範囲内のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。

【0371】

本発明の上記の態様または実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩、（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期で患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与される。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４～７２週間またはそれ以上の期間持続する。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、５３週間、５４週間、５５週間、５６週間、５７週間、５８週間、５９週間、６０週間、６１週間、６２週間、６３週間、６４週間、６５週間、６６週間、６７週間、６８週間、６９週間、７０週間、７１週間、７２週間、またはそれ以上持続する。

【0372】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～６４週間の期間持続する。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期で患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、５３週間、５４週間、５５週間、５６週間、５７週間、５８週間、５９週間、６０週間、６１週間、６２週間、６３週間、または６４週間持続する。

【0373】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期で患者に投与され、各々は、約４～５２週間の期間持続する。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、または５２週間持続する。

【0374】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～４８週間の期間持続する。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期で患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、または４８週間持続する。

【0375】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期で患者に投与され、各々は、約４～２４週間の期間持続する。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、または２４週間持続する。

【0376】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～１２週間の期間持続する。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期で患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間持続する。

【0377】

いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約４週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約６週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約８週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約１２週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約２４週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約３６週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約４８週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約５２週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約６４週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約７２週間の期間持続する。

【0378】

別の態様では、本発明は、本発明の上記の態様または実施形態のいずれかの化合物を含むキットを特徴とする。キットは、添付文書をさらに含んでもよい。添付文書は、本発明の上記の態様または実施形態のいずれかの方法を行うように、キットのユーザーに指示してもよい。

【0379】

定義
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、記載されている値の上下１０％以内である値を指す。

【0380】

本明細書で使用される場合、用語「アドバック療法」とは、エストラジオールの過度な抑制の副作用に対抗するように、（例えば、本明細書に記載される患者のＡＭＨまたはＥ２レベルに基づいて）治療計画中、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療中のエストロゲンの投与を指す。かかる副作用には、例えば、骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の低下を含み得る。患者のＢＭＤは、例えば、患者の脊椎または大腿骨において、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストの投与が引き起こすＢＭＤの低下を軽減するように、アドバック療法は、本明細書に記載の方法に従って患者に投与され得る。例えば、アドバック療法は、患者が、５％超のＢＭＤの低下を呈さない（例えば、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、またはそれ以下を超えない）ように、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法を受けている患者に投与され得る。アドバック療法は、Ｅ２の形態でエストロゲンを含み得、プロゲスチンなどの１つ以上の追加の薬剤（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含み得る。アドバック療法は、例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で、経口投与用に製剤化され得る。アドバック療法は、エストロゲン（例えば、Ｅ２の形態で）、及びプロゲスチンなどの追加の薬剤（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む共製剤を特徴とし得る。例えば、アドバック療法は、エストロゲン（例えば、Ｅ２の形態で）及びプロゲスチン（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）の両方を含む単一錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、単一の薬学的組成物中にＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン、及び１つ以上の追加の薬剤、例えば、プロゲスチンを含む固定用量の多剤混合薬として投与される。例えば、アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン（例えば、Ｅ２の形態で）、及びプロゲスチン（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）の固定用量の多剤混合薬として、単一の薬学的組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で投与されてよい。

【0381】

本明細書で使用される場合、用語「親和性」とは、リガンド及び受容体などの２つの分子間の結合相互作用の強度を指す。用語「Ｋ_ｉ」は、本明細書で使用される場合、目的の特定の分子に関するアンタゴニストの抑制定数を指すよう意図され、モル濃度（Ｍ）として表される。アンタゴニスト－標的の相互作用に関するＫ_ｉ値は、例えば、当該技術分野で確立されている方法を使用して判定することができる。分子標的に関するアンタゴニストのＫ_ｉを判定するために使用することのできる方法としては、例えば、ＵＳ９，０４０，６９３号に記載される競合結合実験が挙げられる。用語「Ｋ_ｄ」は、本明細書で使用される場合、例えば、２つの分子の解離速度定数（ｋ_ｄ）の２つの分子の会合速度定数（ｋ_ａ）に対する比から得ることのできる解離定数を指すよう意図され、モル濃度（Ｍ）として表される。受容体－リガンドの相互作用に関するＫ_ｄ値は、例えば、当該技術分野で確立されている方法を使用して判定することができる。受容体－リガンド相互作用のＫ_ｄを判定するために使用することのできる方法としては、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムの使用による表面プラズモン共鳴が挙げられる。

【0382】

本明細書で使用される場合、用語「抗ミュラー管ホルモン基準範囲」または「ＡＭＨ基準範囲」とは、哺乳動物対象（例えば、ヒト対象）内、または対象が月経期であるかまたは妊娠をサポートすることができる卵巣予備能を呈することを示す対象から単離された試料内に存在するＡＭＨの濃度の範囲を指す。本発明のいくつかの実施形態では、ＡＭＨ基準範囲は、１５～３５ｐＭ（例えば、１５～２５ｐＭ、２０～３０ｐＭ、または２５～３５ｐＭ、例えば、１６～３４ｐＭ、１７～３３ｐＭ、１８～３２ｐＭ、１９～３１ｐＭ、２０～３０ｐＭ、２１～２９ｐＭ、２２～２８ｐＭ、２３～２７ｐＭ、または２４～２６ｐＭ）である。

【0383】

本明細書で使用される場合、用語「β１７－エストラジオール基準範囲」または「Ｅ２基準範囲」とは、子宮内膜症の治療、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療を以前に受けた哺乳動物対象（例えば、ヒト対象）内、またはその対象から単離された試料内に存在するＥ２の濃度の範囲を指す。Ｅ２基準範囲は、例えば、２０～５０ｐｇ／ｍｌ（例えば、２０～４０ｐｇ／ｍｌ、３０～５０ｐｇ／ｍｌ、または２５～４５ｐｇ／ｍｌ、例えば、２１～４９ｐｇ／ｍｌ、２２～４８ｐｇ／ｍｌ、２３～４７ｐｇ／ｍｌ、２４～４６ｐｇ／ｍｌ、２５～４５ｐｇ／ｍｌ、２６～４４ｐｇ／ｍｌ、２７～４３ｐｇ／ｍｌ、２８～４２ｐｇ／ｍｌ、２９～４１ｐｇ／ｍｌ、３０～４０ｐｇ／ｍｌ、３１～３９ｐｍ／ｍｌ、３２～３８ｐｇ／ｍｌ、３３～３７ｐｇ／ｍｌ、または３４～３６ｐｇ／ｍｌ）であり得る。

【0384】

本明細書で使用される場合、用語「Ｂｉｂｅｒｏｇｌｕ及びＢｅｈｒｍａｎスケール」または「Ｂ＆Ｂスケール」とは、子宮内膜症に罹患している患者が経験している１つ以上の症状の重症度を示すために使用することができるマルチポイントスケールを指す。Ｂ＆Ｂスコアは、経験している機能の程度または生活の質を示すように患者に口頭で促すことで評価することができる。Ｂ＆Ｂスコアは、例えば、とりわけ、月経困難症、性交疼痛、慢性骨盤痛、骨盤圧痛、及び硬結などの症状の重症度を評価するために使用することができる。Ｂ＆Ｂスコアを判定する方法は、例えば、Ｖｉｎｃｅｎｔｅｔａｌ．，ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ９３：６２－６７（２０１０）に詳細に記載されている。

【0385】

本明細書で使用される場合、用語「結晶性」または「結晶形態」とは、原子、イオン、分子、または分子集合体の規則的な三次元配列である物理的状態を有することを意味する。結晶形態は、明確に定義された対称性に従って配置され、三次元で繰り返される単位格子をなす、非対称ユニットと呼ばれる構成要素の格子配列を有する。これに対し、用語「非晶質」または「非晶質形態」とは、系統立てられていない（秩序のない）構造を指す。治療用化合物の物理的状態は、ｘ線回折、偏光顕微鏡法、及び／または示差走査熱量測定などの例示的な技術によって判定され得る。

【0386】

本明細書で使用される場合、用語「二重エネルギーＸ線吸収測定法」（ＤＥＸＡ）とは、患者（例えば、ヒト患者）における骨ミネラル密度を測定する分光法を指し、２つの異なる周波数のＸ線放射が、患者の標的骨に向けて透過される。透過放射線の吸収は、その後、標的骨内の骨ミネラル密度の尺度と相関することができる。ＤＥＸＡを用いて骨ミネラル密度を判定する方法は、例えば、Ｍａｚｅｓｓｅｔａｌ．，ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ５１：１１０６－１１１２（１９９０）に詳細に記載されている。

【0387】

本明細書で使用される場合、用語「内因性」とは、特定の生物（例えば、ヒト）または生物内の特定の位置（例えば、器官、組織、またはヒト細胞などの細胞）に自然に見出される分子（例えば、ポリペプチド、核酸、または補助因子）を説明するものである。

【0388】

本明細書で使用される場合、用語「子宮内膜症健康プロファイル－５」または「ＥＨＰ－５」とは、子宮内膜症に罹患している患者の生活の質を評価するために使用することができる質問票を指す。この質問票から得られるスコア（すなわち、「ＥＦＰ－５スコア」）は、患者の痛みの程度、コントロールと無力感、精神的安定、社会的支援、及び／またはセルフイメージの示唆を提供し得る。それから得られるＥＨＰ－５質問票及びスコアは、例えば、Ｒｅｎｏｕｖｅｌｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｄｅＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｅＯｂｓｔｅｔｒｉｑｕｅｅｔＢｉｏｌｏｇｉｅｄｅｌａＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ３８：４０４－４１０（２００９）に詳細に記載されている。

【0389】

本明細書で使用される場合、用語「外因性」とは、特定の生物（例えばヒト）または生物内の特定の位置（例えば、器官、組織、またはヒト細胞などの細胞）に自然に見出されない分子（例えば、ポリペプチド、核酸、または補助因子）を説明するものである。外因性物質には、外部源から生物または生物から抽出された培養物に提供されるものが含まれる。

【0390】

本明細書で使用される場合、用語「ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト」または「ＧｎＲＨアンタゴニスト」とは、例えば、１つ以上のゴナドトロピンの放出（卵胞刺激ホルモン及び黄体形成ホルモンのような）が抑制されるように、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体を抑制することができる化合物を指す。本発明の組成物及び方法と共に使用するためのＧｎＲＨアンタゴニストとしては、チエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体及びバリアント、例えば、米国特許第９，０４０，６９３号に記載されているものなどが挙げられ、その開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストとしては、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはそのコリン塩、例えば、米国特許第９，１６９，２６６号に記載されているものなどが挙げられ、その開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。ＧｎＲＨアンタゴニストのさらなる例としては、２－フェニルエチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン誘導体及びバリアント、例えば、米国特許第７，０５６，９２７号；同第７，１７６，２１１号；及び同第７，４１９，９８３号に記載されているものなどが挙げられ、それらのそれぞれの開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＧｎＲＨアンタゴニストとしては、本明細書に記載されるものなど、とりわけ、エラゴリックス、レルゴリックス、ＡＳＰ－１７０７、ＳＫＩ２６７０、及びＢＡＹ－７８４が挙げられる。

【0391】

本明細書で使用される場合、用語「ＩＣ_５０」とは、参照アゴニストの有効性または生物学的標的の恒常的活性を、例えば、競合リガンド結合アッセイで測定した場合に５０％低減させる、物質（アンタゴニスト）の濃度を指す。例示的な競合リガンド結合アッセイとしては、とりわけ、当該技術分野で公知の競合放射性リガンド結合アッセイ、競合酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、及び蛍光異方性ベースのアッセイが挙げられる。

【0392】

本明細書で使用される場合、用語「数値評価スコア」（ＮＲＳ）とは、患者が経験している痛みの程度を示す０～１０の１１点数値スケール内のスコアを指す。例えば、０のスコアは、患者が痛みを経験していないことを示し得る一方、１～３のスコアは、患者が軽度の痛みを経験していることを示し得る。４～６のスコアは、患者が中度の痛みを経験していることを示し得、７～１０のスコアは、患者が重度の痛みを経験していることを示し得る。典型的には、ＮＲＳスコアを判定するため、患者には、現在経験している痛みのレベル、並びにその最も激しい発生と最も少ない発生時に経験する痛みを示すように求められる。ＮＲＳを判定する方法は、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｙｅｔａｌ．，Ｐａｉｎ：ＣｌｉｎｉｃａｌＭａｎｕａｌｆｏｒＮｕｒｓｉｎｇＰｒａｃｔｉｃｅ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ（１９９３）に詳細に記載されている。

【0393】

本明細書で使用される場合、用語「薬学的組成物」とは、哺乳動物に影響を及ぼしている特定の疾患または状態、例えば、子宮内膜症を防止し、処置、または制御するために、哺乳動物、例えば、ヒトなどの対象に投与される治療用化合物を含む混合物を意味する。

【0394】

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」とは、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、及び他の問題となる合併症を伴わずに哺乳動物（例えば、ヒト）などの対象の組織と接触させるのに好適な化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。

【0395】

本明細書で使用される場合、用語「試料」とは、対象から単離された検体（例えば、血液、血液成分（例えば、血清または血漿）、尿、唾液、羊水、脳脊髄液、組織（例えば、胎盤組織または皮膚組織）、膵液、絨毛膜絨毛試料、及び細胞）を指す。

【0396】

本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」及び「結合する」という表現は、例えば、特異性のあるリガンドによって認識されるタンパク質及び他の生物学的分子の異種集団における特定のタンパク質の存在を判定する結合反応を指す。タンパク質に特異的に結合するリガンド（例えば、タンパク質、プロテオグリカン、またはグリコサミノグリカン）は、例えば、１００ｎＭ未満のＫ_Ｄでそのタンパク質に結合する。例えば、タンパク質に特異的に結合するリガンドは、最大１００ｎＭ（例えば、１ｐＭ～１００ｎＭ）のＫ_Ｄでそのタンパク質に結合し得る。タンパク質またはそのドメインに対して特異的な結合を呈さないリガンドは、その特定のタンパク質またはそのドメインに対して１００ｎＭ超（例えば、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎｍ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、１００μＭ、５００μＭ、または１ｍＭ超）のＫ_Ｄを呈し得る。特定のタンパク質に対するリガンドの親和性を判定するためには、様々なアッセイ形式が使用され得る。例えば、固相ＥＬＩＳＡアッセイは、標的タンパク質に特異的に結合するリガンドを特定するために日常的に使用されている。特定のタンパク質の結合を判定するために使用され得るアッセイ形式及び条件の説明に関しては、例えば、Ｈａｒｌｏｗ＆Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８８）及びＨａｒｌｏｗ＆Ｌａｎｅ，ＵｓｉｎｇＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）を参照されたい。

【0397】

本明細書で使用される場合、用語「対象」及び「患者」は互換的であり、本明細書に記載される特定の疾患または状態（例えば、子宮内膜症）の処置を受ける、または、本明細書に記載の方法に従って疾患または状態を有すると診断される生物を指す。対象及び患者の例としては、疾患または状態、例えば、子宮内膜症の処置を受けている、ヒトなどの哺乳動物が挙げられる。

【0398】

本明細書で使用される場合、用語「治療する」または「治療」とは、子宮内膜症の進行などの望ましくない生理的変化または障害を予防または遅らせる（低減する）目的における治療的処置を指す。有益または所望の臨床結果としては、例えば、子宮内膜症関連疼痛などの症状の緩和が挙げられるが、これらに限定されない。処置を必要とするものには、例えば、子宮内膜症を有するとすでに診断された女性対象、並びにこの状態を発症しやすいものが挙げられる。子宮内膜症の治療成功の指標としては、患者が、例えば、５０ｐｇ／ｍｌを超える初期値から約２０ｐｇ／ｍｌ～約５０ｐｇ／ｍｌの最終値（例えば、約２０ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、３０ｐｇ／ｍｌ、３５ｐｇ／ｍｌ、４０ｐｇ／ｍｌ、４５ｐｇ／ｍｌ、または５０ｐｇ／ｍｌの最終値）またはそれ以下、例えば、約５ｐｇ／ｍｌ～約１５ｐｇ／ｍｌの値（例えば、約５ｐｇ／ｍｌ、６ｐｇ／ｍｌ、７ｐｇ／ｍｌ、８ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、１１ｐｇ／ｍｌ、１２ｐｇ／ｍｌ、１３ｐｇ／ｍｌ、１４ｐｇ／ｍｌ、または１５ｐｇ／ｍｌの最終値）への血清β１７－エストラジオール濃度の低下を呈するという所見が挙げられる。子宮内膜症の成功の追加の指標としては、患者が、例えば、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストによる治療後に疼痛レベルの低下を経験しているという観察が挙げられる。疼痛の低下は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で公知のまたは当該技術分野で公知の疼痛スケールのうちのいずれか１つ以上を用いて検出され得る。

【0399】

本明細書で使用される場合、用語「言語評価スコア」（ＶＲＳ）とは、子宮内膜症などの疾患または状態の治療中または治療を以前に受けた患者が経験している疼痛レベルを示すために使用される主観的なマルチポイントスケールを指す。ＶＲＳは、５ポイントスケールであり得、患者が現在経験している疼痛のレベルを判定するために、患者に１つ以上の質問を促すことで評価することができる。ＶＲＳを評価する方法は、例えば、Ｊｅｎｓｅｎｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｉｎａｎｄＳｙｍｐｔｏｍＭａｎａｇｅｍｅｎｔ４１：１０７３－１０９３（２０１１）に詳細に記載されている。

【0400】

処置を対象に投与した、例えば、子宮内膜症を有する対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与した一定の期間以内に治療効果を達成する文脈において本明細書で使用される場合、「前記投与した約４週間以内」、「前記投与した約８週間以内」、「前記投与した約１２週間以内」、「前記投与した約２４週間以内」、「前記投与した約３６週間以内」などの語句は、特定のＧｎＲＨアンタゴニストを対象に初回投与した日から測定して約指定された期間以内の治療上の表現型の達成を指す。ＧｎＲＨアンタゴニストを子宮内膜症に罹患している対象に投与することで達成され得る例示的な治療上の表現型としては、対象の血液中のＥ２、ＬＨ、及び／またはＦＳＨ濃度の低下、並びに子宮内膜症関連疼痛の低下が挙げられる。例えば、対象が、ＧｎＲＨアンタゴニストを対象に投与した最初の発生日から約４週～約３６週間以内に、（例えば、対象から単離された試料中で評価されるように）Ｅ２、ＬＨ、またはＦＳＨ濃度の減少をそれぞれ提示する場合には、対象は、１日１回投与スケジュール（例えば、本明細書の様々なＧｎＲＨアンタゴニストに記載のように、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、またはそれ以上）に従って、ＧｎＲＨアンタゴニストを対象に投与した「約４～約３６週間以内」に、Ｅ２、ＬＨ、またはＦＳＨレベルの低下を呈すると見なされる。対象には、例えば、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、または１００ｍｇ／日の投与スケジュールで、例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）によって表されるＧｎＲＨアンタゴニストを投与し得る。対象が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）によって表されるＧｎＲＨアンタゴニストを対象に投与した最初の発生日から約４週～約３６週間以内に、目的の治療上の表現型を提示する場合には、対象は、ＧｎＲＨアンタゴニストを対象に投与した約４週～約３６週間以内に、目的の治療上の表現型、例えば、Ｅ２レベルの低下（例えば、２０ｐｇ／ｍｌ～５０ｐｇ／ｍｌのＥ２レベル）を呈すると見なされる。

【0401】

本明細書で使用される場合、用語「アリール」とは、単環（例えば、任意に置換されたフェニル）または複数の縮合環（例えば、任意に置換されたナフチル）を有する６～１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を指す。例示的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。

【0402】

本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの、３～８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を指す。

【0403】

本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を指す。

【0404】

本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、単環式ヘテロ芳香族、または二環式もしくは三環式の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。例示的なヘテロアリール基としては、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジア－ゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアジニル、１，２，３－トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３－ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４－ｂ］ピリジル、ピリド［３，２－ｂ］ピリジル、ピリド［４，３－ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルなどが挙げられる。

【0405】

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの１個以上のヘテロ原子を有し、かつ任意に１個または２個のオキソ基を有する３～８員ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、１－メチルピペラジニル、オキソピペラジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジオキソチアゼパニル、アゾカニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどを指す。

【0406】

本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」及び「Ｃ_１～６アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシルなどの１～６個の炭素原子を有する任意に分岐したアルキル部分を指す。

【0407】

本明細書で使用される場合、用語「低級アルキレン」とは、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、メチルエチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ジメチルエチレン、ブチルメチレン、エチルメチルメチレン、ペンタメチレン、ジエチルメチレン、ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、ジエチルエチレンなどの１～６個の炭素原子を有する任意に分岐したアルキレン基を指す。

【0408】

本明細書で使用される場合、用語「低級アルケニル」とは、ビニル、アリル、１－プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、２－メチルアリルなどの２～６個の炭素原子を有する任意に分岐したアルケニル部分を指す。

【0409】

本明細書で使用される場合、用語「低級アルキニル」とは、エチニル、２－プロピニルなどの２～６個の炭素原子を有する任意に分岐したアルキニル部分を指す。

【0410】

本明細書で使用される場合、用語「任意に縮合された」とは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールなどの、環系に縮合し得る環式化学基を指す。任意に縮合された化学基に縮合し得る例示的な環系としては、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インダニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテニル、クロマニルなどが挙げられる。

【0411】

本明細書で使用される場合、用語「任意に置換された」とは、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上）の化学置換基を有し得る化学部分、例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、スルフィニル、スルホニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどを指す。任意に置換された化学部分は、例えば、隣接する官能基置換基の閉環などの閉環を受けて、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物、アセタール、チオアセタール、または、例えば、保護基を生成するために、閉環によって形成されるアミナールを形成する、隣接する置換基を含み得る。

【0412】

本明細書で使用される場合、用語「スルフィニル」とは化学的部分「－Ｓ（Ｏ）－Ｒ」を指し、式中、Ｒは、例えば、水素、アリール、ヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルを表す。

【0413】

本明細書で使用される場合、用語「スルホニル」とは化学的部分「－ＳＯ_２－Ｒ」を指し、式中、Ｒは、例えば、水素、アリール、ヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルを表す。

【図面の簡単な説明】

【0414】

【図1】本明細書の式（ＩＩＩ）によって表されるＧｎＲＨアンタゴニスト、（３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）の様々な１日用量によって達成される、子宮内膜症に罹患している一連のヒト女性患者における血清β１７－エストラジオール（Ｅ２）の用量依存的抑制を示すグラフである。この群で評価された患者は、１５ｐＭ未満の抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の初期血清濃度を呈した。ｘ軸に沿った値は、示された投与量で、ＧｎＲＨアンタゴニストによる毎日治療の開始時の週単位の時間を示す。ｙ軸に沿った値は、ｐｇ／ｍｌの血清Ｅ２濃度を示す。

【図2】本明細書の式（ＩＩＩ）によって表されるＧｎＲＨアンタゴニスト、（３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）の様々な１日用量によって達成される、子宮内膜症に罹患している一連のヒト女性患者における血清Ｅ２の用量依存的抑制を示すグラフである。この群で評価された患者は、１５ｐｍ～３５ｐＭのＡＭＨの初期血清濃度を呈した。ｘ軸に沿った値は、示された投与量で、ＧｎＲＨアンタゴニストによる毎日治療の開始時の週単位の時間を示す。ｙ軸に沿った値は、ｐｇ／ｍｌの血清Ｅ２濃度を示す。

【図3】本明細書の式（ＩＩＩ）によって表されるＧｎＲＨアンタゴニスト、（３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリン）の様々な１日用量によって達成される、子宮内膜症に罹患している一連のヒト女性患者における血清Ｅ２の用量依存的抑制を示すグラフである。この群で評価された患者は、３５ｐＭ超のＡＭＨの初期血清濃度を呈した。ｘ軸に沿った値は、示された投与量で、ＧｎＲＨアンタゴニストによる毎日治療の開始時の週単位の時間を示す。ｙ軸に沿った値は、ｐｇ／ｍｌの血清Ｅ２濃度を示す。

【発明を実施するための形態】

【0415】

本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アンタゴニストを用いて、患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者における子宮内膜症の治療のための組成物及び方法を提供する。本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、子宮内膜症を有する患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者は、この疾患を治療するように、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンを投与され得る。治療成功の指標としては、子宮内膜症関連疼痛などの症状の緩和、及び患者の血清濃度のβ１７－エストラジオール（Ｅ２）が、２０ｐｇ／ｍｌ～５０ｐｇ／ｍｌの範囲内またはそれ以下に低下したという所見が挙げられる。特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）によって表されるＧｎＲＨアンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンは、疾患を治療して、上述の表現型を誘発するように、約３５ｍｇ／日～約２１５ｍｇ／日の量で、例えば、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の量で、患者に投与され得る。本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、ＧｎＲＨアンタゴニストを、アドバック療法の有無に依らず投与してもよい。エストロゲン及びプロゲスチンの併用などのアドバック療法は、そうでなければ血清Ｅ２濃度の低下と関連し得る骨ミネラル密度の損失を予防するために、患者に投与され得る。

【0416】

本発明は、ＧｎＲＨアンタゴニストを、患者または患者から単離された試料（例えば、血清試料）中の抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）及び／またはＥ２の濃度に基づいて判定することができる量でヒト患者などの患者に投与することによって、患者における子宮内膜症の治療方法をさらに特徴とする。本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症に罹患しているかまたはこの状態を発症しやすい患者に投与されるＧｎＲＨアンタゴニストの最適な初期投与量を判定するために、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度を評価することができる。また、ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療がいったん進行中になると、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者の投与量を漸増または漸減すべきかどうか判定するためのバイオマーカーとして、患者の血清Ｅ２濃度を使用してもよい。

【0417】

子宮内膜症の治療
本明細書に記載のものなどのＧｎＲＨアンタゴニストは、子宮内膜症の治療のための有用な治療的パラダイムを表す。脳下垂体前葉からのＦＳＨ及びＬＨの放出を減衰させることによって、ＧｎＲＨアンタゴニストを使用して、エストロゲンの産生を抑制することで、子宮内膜組織の異常増殖を減少させることができる。３５ｐＭを超える血中濃度などの、高い内因性ＡＭＨレベルを呈する子宮内膜症患者の効果的な治療は、子宮内膜症の治療のために通常処方または投与される用量と比較して、増加した投与量のＧｎＲＨアンタゴニストをかかる患者に投与することで達成できることが現在発見されている。子宮内膜症の治療のためのある特定のＧｎＲＨアンタゴニストの典型的な用量の例は、本明細書中、例えば、以下の表１に記載される。本発明の方法によれば、患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、例えば、ＡＭＨ基準範囲（例えば、１５～３５ｐＭ）を超えて上昇しているとの判定がなされた場合には、医師は、子宮内膜症の治療のために患者に通常は処方または投与されるＧｎＲＨアンタゴニストの用量に対して、より高い投与量のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与すべきであると判定することができる。同様に、１５ｐＭ未満のＡＭＨの血中濃度などの、内因性ＡＭＨレベルの低下を呈する患者における子宮内膜症の効果的な治療は、子宮内膜症の治療のために通常処方または投与される用量と比較して、低下した投与量のＧｎＲＨアンタゴニストをかかる患者に投与することで達成できることが現在発見されている。従って、本明細書に記載の方法に従って、患者の内因性ＡＭＨレベルが、低い、例えば、ＡＭＨ基準範囲（例えば、１５～３５ｐＭ）の下限未満であると判定される場合には、医師は、子宮内膜症の治療のために患者に通常は処方または投与されるＧｎＲＨアンタゴニストの用量に対して、より低い投与量のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与すべきであると判定することができる。さらに、ＡＭＨ基準範囲内、例えば、１５ｐＭ～３５ｐＭのＡＭＨ基準範囲である内因性ＡＭＨ濃度を呈する患者における子宮内膜症の最適な治療は、子宮内膜症の治療のために通常処方または投与される投与量のＧｎＲＨアンタゴニストをかかる患者に投与することで達成できることが現在発見されている。例えば、患者のＡＭＨレベルが、１５～３５ｐＭの特定のＡＭＨ基準範囲内であるという判定は、中間量のＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、以下の表１に記載の量のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与すべきであることを示唆し得る。

【0418】

本発明の方法を用いて、医師は、その後、前述の分析に基づいて特定された投与量で、経口または静脈内などの好適な経路によって、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与し得る。

【0419】

表１．ＧｎＲＨアンタゴニストの通常投与される投与量の例

【表1】

【0420】

本発明は、治療中に患者のＥ２レベルを評価し、患者のＥ２レベルを患者のＥ２レベルの事前測定値、例えば、治療の開始前に得られた測定値と比較することによって、子宮内膜症に罹患しておりかつその疾患に対するＧｎＲＨアンタゴニスト治療を現在受けている患者の投与計画を最適化する方法をさらに特徴とする。本発明の方法によれば、患者のＥ２レベルが治療期間中に増加した（例えば、Ｅ２基準範囲を現在上回る）という判定は、高用量のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与すべきであることを示唆し得る。同様に、患者のＥ２レベルが治療期間中に減少した（例えば、Ｅ２基準範囲を現在下回る）という判定は、低用量のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与すべきであることを示唆し得る。患者のＥ２レベルが治療期間中に変わらないかまたはＥ２基準範囲内のままであったという判定は、最初に投与された投与量のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与すべきであることを示唆し得る。本発明の方法を用いて、医師は、上記の分析に基づいて特定された投与量で、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することができる。

【0421】

３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸（化合物ＩＩ）
本発明は、以下の式（ＩＩＩ）によって表される３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸及びそのコリン塩が、経口で有効な、非ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストであるという発見に一部は基づく。黄体形成ホルモン（ＬＨ）及びβ１７－エストラジオール（Ｅ２）を抑制し、５０～２００ｍｇの１日用量で、日本人女性における子宮内膜症関連疼痛を著しく低下させ、良好な安全性かつ忍容性プロファイルを有することが示された。

【化49】

（ＩＩＩ）

【0422】

化合物（ＩＩ）及びそのコリン塩（化合物（ＩＩＩ））は、例えば、ＷＯ２０１４／０４２１７６に記載の方法論を用いて合成することができ、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。化合物（ＩＩ）及びそのコリン塩の調製に使用され得る例示的な合成スキームを、以下のスキーム１に示す。

【0423】

スキーム１．化合物（ＩＩ）及びそのコリン塩の例示的な調製

【化50】

式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、Ｃ１～６アルコキシ基であり；ＬＧは、とりわけ、塩素または臭素などの離核性脱離基であり；Ｒ３は、ハロゲン、アシル基、Ｃ１～６アルキル基、またはニトロ置換基などの任意の置換基を表し；ＤＭＡＰは、Ｎ－ジメチルアミノピリジンを示し；ＴＥＡは、トリメチルアミンを示す。

【0424】

化合物（ＩＩ）並びにそのコリン塩は、ヒトＧｎＲＨ受容体に対する高親和性（２７．４ｎＭ）を呈し、子宮内膜症の様々な動物モデルにおける血清ＬＨ濃度、Ｅ２分泌、及び子宮内膜症病変のサイズを著しく抑制することができる。本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、本明細書に記載される患者のＡＭＨ及び／またはＥ２レベルを分析することによって、子宮内膜症に罹患している患者の投与計画を判定し得る。これらの内因性物質のレベルに基づいて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、本発明の投与計画に従って、化合物（ＩＩ）またはそのコリン塩などの上記の式（Ｉ）によって表されるチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体（化合物（ＩＩＩ））を患者に投与し得る。

【0425】

例えば、本発明の方法によれば、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始前に患者のＡＭＨレベルを評価してもよい。患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、例えば、ＡＭＨ基準範囲（例えば、１５～３５ｐＭ）に対して上昇しているとの判定がなされた場合には、医師は、より高い投与量の化合物（ＩＩ）またはそのコリン塩などの上記の式（Ｉ）によって表されるチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであると判定することができる（例えば、７５～２２５ｍｇ／日、例えば、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、またはそれ以上）。例えば、ＡＭＨ基準範囲に対して高いＡＭＨレベルは、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）またはそのコリン塩などの上記の式（Ｉ）によって表されるチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る。

【0426】

同様に、患者のＡＭＨレベルが、例えば、ＡＭＨ基準範囲（例えば、１５～３５ｐＭ）に対して低いとの判定がなされた場合には、医師は、より低い投与量の化合物（ＩＩ）またはそのコリン塩などの上記の式（Ｉ）によって表されるチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであると判定することができる（例えば、約３５ｍｇ／日～約１２５ｍｇ／日、例えば、約３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、または１２５ｍｇ／日）。例えば、ＡＭＨ基準範囲に対するＡＭＨレベルの低下は、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、または１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）またはそのコリン塩などの上記の式（Ｉ）によって表されるチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る。

【0427】

患者のＡＭＨレベルが特定のＡＭＨ基準範囲（例えば、１５～３５ｐＭ）内であるとの判定は、中間量の化合物（ＩＩ）またはそのコリン塩などの上記の式（Ｉ）によって表されるチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る（例えば、約４５ｍｇ／日～約２１５ｍｇ／日、例えば、約４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、または２１５ｍｇ／日）。例えば、ＡＭＨ基準範囲内の患者のＡＭＨレベルは、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）またはそのコリン塩などの上記の式（Ｉ）によって表されるチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る。本発明の方法を用いて、医師は、引き続き、上記の分析に基づいて特定された投与量で、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与し得る。

【0428】

さらに、本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症に罹患しておりかつその疾患に対するＧｎＲＨアンタゴニスト治療を現在受けている患者の、化合物（ＩＩ）またはそのコリン塩などの上記の式（Ｉ）によって表されるチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体の投与計画を最適化し得る。医師は、治療中に患者のＥ２レベルを評価し、患者のＥ２レベルを患者のＥ２レベルの事前測定値、例えば、治療の開始前に得られた測定値と比較し得る。本発明の方法によれば、患者のＥ２レベルが治療期間中に増加した（例えば、Ｅ２基準範囲を現在上回る）という判定は、高用量の化合物（ＩＩ）またはそのコリン塩などの上記の式（Ｉ）によって表されるチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る（例えば、７５～２２５ｍｇ／日、例えば、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、またはそれ以上）。例えば、Ｅ２基準範囲に対して高いＥ２レベルは、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）またはそのコリン塩などの上記の式（Ｉ）によって表されるチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る。

【0429】

同様に、患者のＥ２レベルが治療期間中に減少した（例えば、Ｅ２基準範囲を現在下回る）という判定は、低用量の化合物（ＩＩ）またはそのコリン塩などの上記の式（Ｉ）によって表されるチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る（例えば、約３５ｍｇ／日～約１２５ｍｇ／日、例えば、約３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、または１２５ｍｇ／日）。例えば、Ｅ２基準範囲に対するＥ２レベルの低下は、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、または１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）またはそのコリン塩などの上記の式（Ｉ）によって表されるチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る。

【0430】

患者のＥ２レベルが治療期間中に変わらないかまたはＥ２基準範囲内のままであったという判定は、最初に投与された投与量の化合物（ＩＩ）またはそのコリン塩などの上記の式（Ｉ）によって表されるチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る（例えば、約４５ｍｇ／日～約２１５ｍｇ／日、例えば、約４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、または２１５ｍｇ／日）。例えば、Ｅ２基準範囲内である患者のＥ２レベルは、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）またはそのコリン塩などの上記の式（Ｉ）によって表されるチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る。

【0431】

本発明の方法を用いて、医師は、引き続き、上記の分析に基づいて特定された投与量で、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することができる。

【0432】

エラゴリックス
本明細書に記載の組成物及び方法と併用され得る追加のＧｎＲＨアンタゴニストとしては、以下の式（ＩＶ）によって表されるエラゴリックス（４－（（Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－（２－フルオロ－６－トリフルオロメチル－ベンジル）－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミジン－１－イル］－１－フェニル－エチルアミノ）－酪酸ナトリウム塩）、並びにその誘導体及びバリアント、例えば、米国特許第７，０５６，９２７号；同第７，１７６，２１１号；同第７，４１９，９８３号；同第８，７６５，９４８号；または同第９，３８２，２１４；または米国特許出願公開第２０１４／０２８８０３１号または同第２０１７／００５６４０３号に記載される化合物が挙げられ、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【化51】

（ＩＶ）

【0433】

エラゴリックスは、例えば、米国特許第８，７６５，９４８号に記載の方法論を用いて合成することができ、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。エラゴリックスの調製に使用され得る例示的な合成スキームを、以下のスキーム２に示す。

【0434】

スキーム２．エラゴリックスの例示的な調製

【化52】

式中、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、水素またはＣ１～４アルキル基であるか、またはＲ４及びＲ５は、結合して、Ｃ１～６ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基を示し；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を示し；及びＨＯＭは、メタンスルホン酸を示す。

【0435】

子宮内膜症の治療のためのエラゴリックスの典型的な処方または投与される投与量は、上記の表１に記載の１５０ｍｇ／日～４００ｍｇ／日（例えば、２００ｍｇＢＩＤ）を含む。低用量のエラゴリックスは、エラゴリックスがシトクロムＰ４５０アイソフォーム３Ａ４モジュレーター、例えば、リファンピンまたはケトコナゾール（例えば、米国特許出願公開第２０１７／００５６４０３号に記載され、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている）と組み合わせて提供される場合に患者に投与され得る。例えば、リファンピンまたはケトコナゾールと組み合わせて投与される場合、エラゴリックスは、１５０ｍｇ／日より低い用量で、例えば、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または１２５ｍｇ／日の用量で、患者に投与され得る。別の例として、エラゴリックスは、４００ｍｇ／日より低い用量で、例えば、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、または３５０ｍｇ／日の用量で、リファンピンまたはケトコナゾールと組み合わせて投与され得る。

【0436】

かかる低用量のエラゴリックスは、患者がＡＭＨ基準範囲に対して低濃度のＡＭＨを呈する場合に子宮内膜症の治療のために使用され得ることが現在発見されている。例えば、患者が、本明細書に記載の方法に従って、１５ｐＭ未満の、患者からから引き抜かれた血液試料中のＡＭＨ濃度を示す場合には、患者は、例えば、表１に記載のように、通常投与される用量に対して低用量のエラゴリックスで効果的に治療され得る。例えば、これらの条件下で、患者には、低用量、例えば、米国特許出願公開第２０１７／００５６４０３号に記載される投与量、例えば、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または１２５ｍｇ／日の用量、または２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、または３５０ｍｇ／日の用量のエラゴリックスを投与され得る。

【0437】

従って、本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、本明細書に記載される患者のＡＭＨ及び／またはＥ２レベルを分析することによって、子宮内膜症に罹患している患者の投与計画を判定し得る。これらの内因性物質のレベルに基づいて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、本発明の投与計画に従って、エラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアントを患者に投与し得る。

【0438】

例えば、本発明の方法によれば、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始前に患者のＡＭＨレベルを評価してもよい。患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、例えば、ＡＭＨ基準範囲（例えば、１５～３５ｐＭ）を超えて上昇しているとの判定がなされた場合には、医師は、より高い投与量のエラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、１５０ｍｇ／日または４００ｍｇ／日またはそれ以上の投与量を患者に投与すべきであると判定することができる（例えば、１２５ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、例えば、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４２５ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、４７５ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、５２５ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日、５７５ｍｇ／日、または６００ｍｇ／日、またはそれ以上）。例えば、ＡＭＨ基準範囲に対して高いＡＭＨレベルは、１５０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、またはそれ以上のエラゴリックスの投与量を患者に投与すべきであることを示唆し得る。同様に、患者のＡＭＨレベルが、例えば、ＡＭＨ基準範囲（例えば、１５～３５ｐＭ）に対して低いと判定される場合には、医師は、より低い投与量のエラゴリックス、例えば、５０ｍｇ／日～４００ｍｇ／日のエラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアントを患者に投与すべきであると判定することができる（例えば、５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、または４００ｍｇ／日）。患者のＡＭＨレベルが特定のＡＭＨ基準範囲（例えば、１５～３５ｐＭ）内であるとの判定は、中間量のエラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、１５０ｍｇ／日または４００ｍｇ／日（例えば、２００ｍｇＢＩＤ）を患者に投与すべきであることを示唆し得る。例えば、ＡＭＨ基準範囲内である患者のＡＭＨレベルは、１５０ｍｇ／日または４００ｍｇ／日（例えば、２００ｍｇＢＩＤ）のエラゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。本発明の方法を用いて、医師は、引き続き、上記の分析に基づいて特定された投与量で、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することができる。

【0439】

さらに、本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症に罹患しておりかつその疾患に対するＧｎＲＨアンタゴニスト治療を現在受けている患者の、エラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアントの投与計画を最適化し得る。医師は、治療中に患者のＥ２レベルを評価し、患者のＥ２レベルを患者のＥ２レベルの事前測定値、例えば、治療の開始前に得られた測定値と比較し得る。本発明の方法によれば、患者のＥ２レベルが治療期間中に増加した（例えば、Ｅ２基準範囲を現在上回る）という判定は、高用量のエラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、１５０ｍｇ／日または４００ｍｇ／日またはそれ以上の投与量を患者に投与すべきであることを示唆し得る（例えば、１５５ｍｇ／日～３９５ｍｇ／日または４００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日）。例えば、Ｅ２基準範囲に対して高いＥ２レベルは、１５０ｍｇ／日を超えるまたは４００ｍｇ／日を超える投与量のエラゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。同様に、患者のＥ２レベルが治療期間中に減少した（例えば、Ｅ２基準範囲を現在下回る）という判定は、低用量のエラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、５０ｍｇ／日～１２５ｍｇ／日のエラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアントを患者に投与すべきであることを示唆し得る。患者のＥ２レベルが治療期間中に変わらないかまたはＥ２基準範囲内のままであったという判定は、最初に投与された投与量のエラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、１５０ｍｇ／日または４００ｍｇ／日（例えば、２００ｍｇＢＩＤ）を患者に投与すべきであることを示唆し得る。例えば、Ｅ２基準範囲内である患者のＥ２レベルは、１５０ｍｇ／日または４００ｍｇ／日（例えば、２００ｍｇＢＩＤ）のエラゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。本発明の方法を用いて、医師は、引き続き、上記の分析に基づいて特定された投与量で、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することができる。

【0440】

レルゴリックス
本明細書に記載の組成物及び方法と併用され得る追加のＧｎＲＨアンタゴニストとしては、例えば、以下の式（Ｖ）によって表されるレルゴリックス（１－｛４－［１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－ジメチルアミノメチル－３－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル｝－３－メトキシ尿素またはその塩）、並びにその誘導体及びバリアント、例えば、米国特許第７，３００，９３５号；同第８，０５８，２８０号；同第８，７３５，４０１号；または同第９，３４６，８２２号；または米国特許出願公開第２０１５／０２６６８９１号に記載される化合物が挙げられ、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【化53】

（Ｖ）

【0441】

レルゴリックスは、例えば、米国特許第８，７６５，９４８号に記載の方法論を用いて合成することができ、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。レルゴリックスの調製に使用され得る例示的なワンポット合成スキームを、以下のスキーム３に示す。

【0442】

スキーム３．レルゴリックスの例示的な調製

【化54】

本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、本明細書に記載されるように、患者のＡＭＨ及び／またはＥ２レベルを分析することによって、子宮内膜症に罹患している患者の投与計画を判定し得る。これらの内因性物質のレベルに基づいて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、本発明の投与計画に従って、レルゴリックス、またはその誘導体もしくはバリアントを患者に投与し得る。

【0443】

例えば、本発明の方法によれば、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始前に患者のＡＭＨレベルを評価してもよい。患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が、例えば、ＡＭＨ基準範囲（例えば、１５～３５ｐＭ）を超えて上昇しているとの判定がなされた場合には、医師は、高投与量のレルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、４０ｍｇ／日を超える投与量（例えば、４５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日）を患者に投与すべきであると判定することができる。例えば、ＡＭＨ基準範囲に対して高いＡＭＨレベルは、４０ｍｇ／日を超える投与量のレルゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。同様に、患者のＡＭＨレベルが、例えば、ＡＭＨ基準範囲（例えば、１５～３５ｐＭ）に対して低いと判定される場合には、医師は、低投与量のレルゴリックス、例えば、１０ｍｇ／日～３５ｍｇ／日のレルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアントを患者に投与すべきであると判定することができる。例えば、ＡＭＨ基準範囲に対するＡＭＨレベルの低下は、１０ｍｇ／日～３５ｍｇ／日のレルゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。患者のＡＭＨレベルが特定のＡＭＨ基準範囲（例えば、１５～３５ｐＭ）内であるとの判定は、中間量のレルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、４０ｍｇ／日を患者に投与すべきであることを示唆し得る。例えば、ＡＭＨ基準範囲内である患者のＡＭＨレベルは、４０ｍｇ／日のレルゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。本発明の方法を用いて、医師は、引き続き、上記の分析に基づいて特定された投与量で、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することができる。

【0444】

さらに、本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症に罹患しておりかつその疾患に対するＧｎＲＨアンタゴニスト治療を現在受けている患者の、レルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアントの投与計画を最適化し得る。医師は、治療中に患者のＥ２レベルを評価し、患者のＥ２レベルを患者のＥ２レベルの事前測定値、例えば、治療の開始前に得られた測定値と比較し得る。本発明の方法によれば、患者のＥ２レベルが治療期間中に増加した（例えば、Ｅ２基準範囲を現在上回る）という判定は、高用量のレルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、４０ｍｇ／日を超える投与量を患者に投与すべきであることを示唆し得る（例えば、４５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日）。例えば、Ｅ２基準範囲に対して高いＥ２レベルは、４０ｍｇ／日を超える投与量のレルゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。同様に、患者のＥ２レベルが治療期間中に減少した（例えば、Ｅ２基準範囲を現在下回る）という判定は、低用量のレルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、１０ｍｇ／日～３５ｍｇ／日のレルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアントを患者に投与すべきであることを示唆し得る。例えば、Ｅ２基準範囲に対するＥ２レベルの低下は、１０ｍｇ／日～３５ｍｇ／日のレルゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。患者のＥ２レベルが治療期間中に変わらないかまたはＥ２基準範囲内のままであったという判定は、最初に投与された投与量のレルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、４０ｍｇ／日を患者に投与すべきであることを示唆し得る。例えば、Ｅ２基準範囲内である患者のＥ２レベルは、４０ｍｇ／日のレルゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。本発明の方法を用いて、医師は、引き続き、上記の分析に基づいて特定された投与量で、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与することができる。

【0445】

ＡＭＨ及びＥ２濃度の評価方法
患者または患者から単離された試料中のＡＭＨ及びＥ２濃度を決定する技術は、当該技術分野で公知である。例えば、当業者は、酵素免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などのイムノアッセイを使用して、患者から単離された試料（例えば、患者から単離された血液試料）中のＡＭＨまたはＥ２の濃度を定量化することができる。かかる技術は、抗ＡＭＨ及び抗Ｅ２抗体を採用してもよく、それらの例は、当該技術分野で公知である。例えば、（例えば、金ナノ粒子または蛍光粒子に結合した抗体を用いて）比色信号または蛍光信号を生成する、試料中のＡＭＨの検出及び定量化のためのイムノアッセイは、当該技術分野で公知であり、例えば、ＷＯ２０１３／１２６５１７に詳細に記載され、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。かかるアッセイでは、（例えば、ＵＶ－Ｖｉｓ吸収、蛍光、または化学発光により）生成された分析信号は、試料中のＡＭＨのおおよその濃度に比例する。

【0446】

患者または患者から単離された試料中のＥ２レベルを決定する方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｅ２アナログがＥ２と競合して、抗Ｅ２抗体に結合する競合イムノアッセイを含む。かかる競合結合アッセイは、例えば、米国特許第６，２０１，１４１号及びＷＯ１９９３／０２５６７２に詳細に記載され、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【0447】

上記に加えて、Ｐａｎｄｅｙｅｔａｌ．，（ＣｌｉｎｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ１９０：１７５－１８４（１９９０））は、マイクロタイタープレートの抗エストラジオール抗体被覆ウェルと共に、ペニシリナーゼに結合した抱合体エストラジオール－６－（Ｏ－カルボキシメチル）オキシムを用いたＥＬＩＳＡベースのＥ２定量アッセイを報告した。さらに、Ｍａｕｒｅｌｅｔａｌ．，（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ．Ｍｅｔｈｏｄｓ１０２：１６５－１７２（１９８７））は、β－ガラクトシダーゼに結合したエストラジオール－６－（Ｏ－カルボキシメチル）オキシムを利用するＥ２高感度ＥＬＩＳＡを報告した。ＤｅＢｏｅｖｅｒｅｔａｌ．，（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３２：１８９５－１９００（１９８６））は、が約４９ｐｇ／ｍｌの感度限界かつ９０分程度のアッセイ時間によるＥ２定量化の化学発光イムノアッセイを報告した。ＤｅＬａｕｚｏｎｅｔａｌ．，（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ１０：３３９－３５７（１９８９））は、ウシの血清アルブミン（ＢＳＡ）にカップリングされたＥ２で被覆したマイクロタイタープレートウェルを用いるＥ２検出用の競合酵素イムノアッセイを報告した。あるいは、ビオチニル化抗Ｅ２抗体を用いて、ペルオキシダーゼにカップリングされたアビジンと共に第２のインキュベーションを行った。前述の参照文献の各々の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【0448】

アドバック療法
内因性エストロゲンは、女性生殖系及び二次性徴の発達及び維持に大きな役割を果たす。循環エストロゲンは、代謝相互変換の動的平衡で存在するが、エストラジオールは、主要な細胞内ヒトエストロゲンであり、受容体レベルで、その代謝物質であるエストロン及びエストリオールよりも実質的により強力である。通常周期の成人女性におけるエストロゲンの主な供給源は、卵胞である。卵胞は、月経周期の段階に応じて、７０～５００μｇのエストラジオールを毎日分泌する。閉経後、ほとんどの内因性エストロゲンは、副腎皮質が分泌するアンドロステンジオンの、末梢組織によるエストロンへの変換によって産生される。従って、エストロン及びその硫酸抱合型形態であるエストロン硫酸は、閉経後の女性において最も豊富な循環エストロゲンである。循環エストロゲンは、ネガティブフィードバック機構を通じて、ゴナドトロピン、ＬＨ及びＦＳＨの下垂体分泌を調節する。エストロゲンは、閉経後の女性に見られるこれらの高いホルモンレベルを低下させるように作用する。

【0449】

ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の潜在的な副作用の中の1つは、エストロゲンの過度の枯渇による骨ミネラル密度の低下である（Ｎｅｗｈａｌｌ－Ｐｅｒｒｙｅｔａｌ．，ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ１７３：８２４－８２９（１９９５））。骨ミネラル密度の低下は、ＧｎＲＨアンタゴニストと同時に投与され得る、エストロゲン及び／または選択されたプロゲスチンによるアドバック療法の開発につながり、かかる有害な症状及び骨疾患の誘発リスクを低下させた（Ｂａｒｂｉｅｒｉ，ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ１６６：７４０－７４５（１９９２））。

【0450】

ノルエチンドロン及びそのエステル（例えば、酢酸ノルエチンドロン）などのプロゲスチン化合物は、エストロゲン受容体レベルを減少させる、活性の低い代謝物質へのエストロゲンの局所代謝を増加させる、またはエストロゲンへの細胞応答を鈍くする遺伝子産物を誘発することによって、細胞分化を強化し、エストロゲンの作用に一般に拮抗する。プロゲスチンは、標的遺伝子においてプロゲステロン応答要素と相互作用する特定のプロゲステロン受容体に結合することによって、標的細胞への影響を発揮する。プロゲステロン受容体は、女性生殖管、乳房、下垂体、視床下部、及び中枢神経系において同定されている。プロゲスチンは、天然ホルモンプロゲステロンのものと同様の子宮内膜の変化をもたらす。プロゲスチンは、アドバック療法において、エストロゲンと組み合わせて含まれ得る。例えば、本明細書に記載の方法に従って、エストロゲン（例えば、Ｅ２）を、プロゲスチン（例えば、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）と併せて、アンタゴニストによって誘発され得る低エストロゲン血症に対抗するようにＧｎＲＨアンタゴニスト療法を受けている患者に投与することができる。このようにして、アドバック療法を使用して、骨ミネラル密度の低下などの潜在的に有害な副作用を軽減または予防することができる。

【0451】

アドバック療法は、経口投与用に製剤化されてよい。例えば、本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて投与されるアドバック療法は、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン、例えば、β１７－エストラジオール、及びプロゲスチン、例えば、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンの両方を含む。エストロゲン及びプロゲスチンは、別々に投与してもよく、または単一組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液中に混入してもよい。例えば、アドバック療法は、エストロゲン（例えば、Ｅ２の形態で）、及びプロゲスチンなどの追加の薬剤（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む共製剤を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン（例えば、Ｅ２の形態で）及びプロゲスチン（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）の両方を含む単一錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で患者に投与される。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、単一の薬学的組成物中にＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン、及び１つ以上の追加の薬剤、例えば、プロゲスチンを含む固定用量の多剤混合薬として投与される。例えば、アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン（例えば、Ｅ２の形態で）、及びプロゲスチン（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）の多剤混合薬として、単一の薬学的組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で投与されてよい。

【0452】

薬学的組成物
本発明の組成物及び方法と共に使用するためのＧｎＲＨアンタゴニストは、インビボでの投与に好適な生体適合性形態で、女性ヒト対象などの対象に投与するための薬学的組成物へと製剤化され得る。ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、上記の式（Ｉ）によって表される化合物、例えば、化合物（ＩＩ）またはその塩、エラゴリックス、レルゴリックス、ＡＳＰ－１７０７、ＳＫＩ２６７０、またはＢＡＹ－７８４、またはその誘導体もしくはバリアント）を含む薬学的組成物は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤をさらに含み得る。ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、経口または静脈内注射によって対象に投与され得る。通常の保管及び使用条件下において、薬学的組成物は、例えば、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有してもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（２０１２，２２^ｎｄｅｄ．）及びＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：ＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ（２０１５，ＵＳＰ３８ＮＦ３３）に記載されている。

【0453】

薬学的組成物は、無菌の水溶液、分散液、または粉末、例えば、無菌溶液もしくは分散液の用時調製のためのものを含み得る。全事例において、その形態は、当該技術分野で既知の技術を使用して滅菌することができ、処置を必要とする対象に容易に投与され得る程度まで流動化することができる。

【0454】

薬学的組成物は、例えば、本明細書に記載されるように、単体または１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて、対象、例えば、ヒト対象に投与され得、その割合は、溶解度及び／または化合物の化学的性質、選択された投与経路、及び標準製薬法によって判定され得る。

【0455】

投与経路
本発明の組成物及び方法と共に使用するためのＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩（例えば、そのコリン塩）は、例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で患者に経口投与され得る。とりわけ、静脈内投与などの他の投与経路は、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストと併用され得る。

【実施例0456】

以下の実施例は、本明細書に記載の組成物及び方法がどのように使用、作製、及び評価され得るかの説明を当該技術分野における通常の技術を有する医師に提供するために記述され、純粋に本発明の例示であることを意図し、本発明者らが自身の発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。

【0457】

実施例１．ＡＭＨレベルに基づいて、ヒト対象における子宮内膜症の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニストの初期投与量の判定
本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始前に、患者のＡＭＨレベルを評価し得る。患者に投与されるＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＩＩＩ）によって表される化合物、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンであり得る。当該技術分野における通常の技術を有する医師は、患者から採血して、その後、患者から単離された血液試料中のＡＭＨの濃度を定量化するために、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載のイムノアッセイなどの１つ以上の分析技術を実行することができる。試料中のＡＭＨの濃度が、１５～３５ｐＭのＡＭＨ基準範囲に対して上昇しているという判定がなされた場合には、医師は、より高い投与量の化合物（ＩＩＩ）、例えば、８５～１１５ｍｇ／日、例えば、１００ｍｇ／日、または１８５ｍｇ／日～２１５ｍｇ／日、例えば、２００ｍｇ／日を患者に投与すべきであると判定することができる。

【0458】

患者のＡＭＨレベルがＡＭＨ基準範囲に対して低いと医師が判定する場合には、医師は、低い投与量の化合物（ＩＩＩ）、例えば、３５～６５ｍｇ／日、例えば、５０ｍｇ／日を患者に投与すべきであると判定することができる。

【0459】

患者のＡＭＨレベルが、ＡＭＨ基準範囲内であるという判定は、中間量の化合物（ＩＩＩ）、例えば、６０～９０ｍｇ／日、例えば、７５ｍｇ／日を患者に投与すべきであることを示唆し得る。

【0460】

ＧｎＲＨアンタゴニストの初期投与量を判定すると、医師は、例えば、経口または静脈内投与によって、治療用化合物を患者に投与し得る。化合物は、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載の１つ以上の担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて投与され得る。

【0461】

実施例２．Ｅ２レベルに基づいて、ヒト対象における子宮内膜症の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニスト用量設定法
本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症の１つ以上の症状を効果的に軽減するために、同じ投与量のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与し続けるべきであるかどうかまたは異なる投与量のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与するべきであるかを判定するために、子宮内膜症の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニスト療法を現在受けている患者のＥ２レベルを評価することができる。患者に投与されるＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＩＩＩ）によって表される化合物、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンであり得る。当該技術分野における通常の技術を有する医師は、患者から採血して、その後、患者から単離された血液試料中のＥ２の濃度を定量化するために、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載のイムノアッセイなどの１つ以上の分析技術を実行することができる。試料中のＥ２の濃度が、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始前に採取された患者からの試料中のＥ２のレベルに対して上昇しているという判定がなされた場合には、医師は、より高い投与量の化合物（ＩＩＩ）、例えば、８５～１１５ｍｇ／日、例えば、１００ｍｇ／日、または１８５ｍｇ／日～２１５ｍｇ／日、例えば、２００ｍｇ／日を患者に投与すべきであると判定することができる。

【0462】

患者のＥ２レベルが、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始前に採取された患者からの試料中のＥ２のレベルに対して低いと医師が判定する場合には、医師は、低い投与量の化合物（ＩＩＩ）、例えば、３５～６５ｍｇ／日、例えば、５０ｍｇ／日を患者に投与すべきであると判定することができる。

【0463】

患者のＥ２レベルが、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始前に採取された患者からの試料中のＥ２のレベルとおおよそ同じ（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始前に採取された患者からの試料中のＥ２のレベルの１ｐＭ、２ｐＭ、３ｐＭ、４ｐＭ、５ｐＭ、６ｐＭ、７ｐＭ、８ｐＭ、９ｐＭ、１０ｐＭ、１１ｐＭ、１２ｐＭ、１３ｐＭ、１４ｐＭ、１５ｐＭ、１６ｐＭ、１７ｐＭ、１８ｐＭ、１９ｐＭ、または２０ｐＭ以内）であるという判定は、最初に投与された量の化合物（ＩＩＩ）、例えば、６０～９０ｍｇ／日、例えば、７５ｍｇ／日を患者に投与すべきであることを示唆し得る。

【0464】

ＧｎＲＨアンタゴニストの新しい投与量を判定すると、医師は、例えば、経口または静脈内投与によって、治療用化合物を患者に投与し得る。化合物は、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載の１つ以上の担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて投与され得る。

【0465】

実施例３．異なるＡＭＨレベルを提示する子宮内膜症患者へのＧｎＲＨアンタゴニストの投与
異なる初期値の血清ＡＭＨを提示する子宮内膜症患者に対するＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、及びその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩（化合物（ＩＩＩ））の効果を調査するために、一連の実験を実施し、その中で、患者を複数の治療アームに分割し、化合物（ＩＩＩ）またはプラセボのいずれかを経口投与した。具体的に、子宮内膜症を有する一連のｎ＝３２７のヒト女性患者を５群に分割し、経口送達によって、プラセボ、５０ｍｇ／日の化合物（ＩＩＩ）、７５ｍｇ／日の化合物（ＩＩＩ）、１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩＩ）、または２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩＩ）のいずれかを受けた。上記で指定した用量でのプラセボまたは化合物（ＩＩＩ）による治療は、１２週間の期間にわたって継続的に生じた。

【0466】

これらの実験を通じた様々な時点で、患者の血清Ｅ２濃度を評価した。本明細書に記載されるように、ＧｎＲＨアンタゴニストを利用する子宮内膜症療法の目的は、血清Ｅ２値を約２０ｐｇ／ｍｌ～約５０ｐｇ／ｍｌの範囲内またはそれ以下に抑制することである。子宮内膜症の症状の緩和は、血清Ｅ２の低下と相関し、この範囲内またはそれ以下のいずれかの血清Ｅ２レベルを達成することは、子宮内膜症の治療が成功した指標である。

【0467】

異なる初期ＡＭＨ血清濃度を提示する患者を応答を分析するため、初期ＡＭＨ血清レベルに基づいて、患者を群にさらに分割した。これらの群には、ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療の開始前に、１５ｐＭ未満、１５ｐＭ～３５ｐＭ、または３５ｐＭ超の初期ＡＭＨ血清濃度を有する患者が含まれた。様々な１日投与量の化合物（ＩＩＩ）に対するこれらの群の子宮内膜症患者の応答性を図１（１５ｐＭ未満の初期ＡＭＨ値）、図２（１５ｐＭ～３５ｐＭの初期ＡＭＨ値）、及び図３（３５ｐＭ超の初期ＡＭＨ値）に示す。

【0468】

これらのデータが示すように、低い初期血清ＡＭＨレベルを提示する患者は、一般に、低い投与量のＧｎＲＨアンタゴニストに応答する。これは、化合物（ＩＩＩ）を用いた５０ｍｇ／日の治療計画が血清Ｅ２濃度の低下を達成する能力において明白であるため、１５ｐＭ未満の初期ＡＭＨ血清濃度を提示する患者における１２週の治療期間にわたって、子宮内膜症の治療に成功する（図１）。これに対し、１００ｍｇ／日及び２００ｍｇ／日などの高い投与量は、一般に、より高い初期血清ＡＭＨレベルを呈する患者における血清Ｅ２濃度の抑制に必要とされる（図３）。

【0469】

まとめると、高い血清ＡＭＨレベルを提示する子宮内膜症患者は、一般に、血清Ｅ２濃度を治療レベルに低下させるために、より多い用量のＧｎＲＨアンタゴニストを必要とする一方、低い血清ＡＭＨレベルを提示する患者は、少量のＧｎＲＨアンタゴニストを用いて治療を成功させることができることをこれらのデータは示している。

【0470】

他の実施形態
本明細書において言及される全ての公開文献、特許、及び特許出願は、独立した公開文献または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれていると明確かつ個別に示されていたかのように、参照により本明細書に組み込まれている。

【0471】

本発明をその特定の実施形態との関連で説明したが、さらなる修正が可能であること、及び、本出願は、本発明の原理に概ね従い、かつ本発明が属する当該技術分野で既知または慣習的な行為の範囲内であり、上文に記述された本質的な特徴に適用され得る本発明からの発展形態を含め、本発明のあらゆる変化形態、使用、または適応形態を対象とするよう意図され、及び特許請求の範囲に倣うことは理解されよう。

【0472】

他の実施形態は、特許請求の範囲内である。

【図1】

【図2】

【図3】

【手続補正書】

【提出日】2023-06-15

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

子宮内膜症を有する女性ヒト患者における、子宮内膜症関連疼痛を低下するために使用するための、化合物３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物であって、前記化合物は１００ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、薬学的組成物。

【請求項2】

女性ヒト患者の子宮内膜症の治療に使用するための、化合物３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物であって、前記化合物は、それを必要とする前記患者に１００ｍｇ／日の用量で投与される、薬学的組成物。

【請求項3】

子宮内膜症を有する女性ヒト患者において、β１７－エストラジオール、卵胞刺激ホルモン、および／または黄体形成ホルモンの濃度を低下させるために使用するための、化合物３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物であって、前記化合物は１００ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、薬学的組成物。

【請求項4】

前記化合物が、その薬学的に許容される塩の形態で前記患者に投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項5】

前記薬学的に許容される塩が、コリン塩である、請求項４に記載の薬学的組成物。

【請求項6】

前記化合物が、前記患者に経口投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項7】

前記化合物が、前記患者に１日１回投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

前記患者が、さらにアドバック療法を投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項9】

前記アドバック療法が、前記患者に１日１回投与される、請求項８に記載の薬学的組成物。

【請求項10】

前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、請求項８に記載の薬学的組成物。

【請求項11】

前記エストロゲンが、β１７－エストラジオールである、請求項１０に記載の薬学的組成物。

【請求項12】

前記β１７－エストラジオールが、１．０ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１１に記載の薬学的組成物。

【請求項13】

前記β１７－エストラジオールが、０．５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１１に記載の薬学的組成物。

【請求項14】

前記β１７－エストラジオールが、前記患者に経口投与される、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項15】

前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、請求項８に記載の薬学的組成物。

【請求項16】

前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、請求項１５に記載の薬学的組成物。

【請求項17】

前記酢酸ノルエチンドロンが、０．５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１６に記載の薬学的組成物。

【請求項18】

前記酢酸ノルエチンドロンが、０．１ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、請求項１６に記載の薬学的組成物。

【請求項19】

前記酢酸ノルエチンドロンが、前記患者に経口投与される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項20】

前記アドバック療法が、β１７－エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンを含み、前記β１７－エストラジオールが１．０ｍｇ／日の用量で、及び、前記酢酸ノルエチンドロンが０．５ｍｇ／日の用量で、前記患者に投与される、請求項８に記載の薬学的組成物。

【請求項21】

前記アドバック療法が、β１７－エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンを含み、前記β１７－エストラジオールが０．５ｍｇ／日の用量で、及び、前記酢酸ノルエチンドロンが０．１ｍｇ／日の用量で、前記患者に投与される、請求項８に記載の薬学的組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４７２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0472】

他の実施形態は、特許請求の範囲内である。
［項目１］
ヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、
前記患者から単離された試料中の抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の濃度が判定されており、
ａ．ＡＭＨの前記濃度をＡＭＨ基準範囲と比較すること；及び
ｂ．前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、より高い１日投与量の、及び／または高い投与頻度でＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与すること；または
ｃ．前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、より低い１日投与量の、及び／または低い投与頻度でＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与すること
を含む、前記方法。
［項目２］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、中間量の、及び／または中間投与頻度でＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１に記載の方法。
［項目３］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、２０～７００ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に；前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１０～５００ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に；または、前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、５～４００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１または２に記載の方法。
［項目４］
ヒト患者における子宮内膜症の治療のための投与計画の判定方法であって、
前記患者から単離された試料中のＡＭＨの濃度が判定されており、
ａ．ＡＭＨの前記濃度をＡＭＨ基準範囲と比較すること；
ｂ．前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、より高い１日投与量の、及び／または高い投与頻度でＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること；
ｃ．前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、より低い１日投与量の、及び／または低い投与頻度でＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること；または
ｄ．前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、中間量の、及び／または中間投与頻度でＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること
を含む、前記方法。
［項目５］
前記ＡＭＨ基準範囲が、１５～３５ｐＭである、項目１～４のいずれか１項に記載の方法。
［項目６］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者におけるβ１７－エストラジオール（Ｅ２）の血清濃度を約２０～約５０ｐｇ／ｍｌに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目１～５のいずれか１項に記載の方法。
［項目７］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者における卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の血清濃度を約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍｌに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目１～６のいずれか１項に記載の方法。
［項目８］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者における黄体形成ホルモン（ＬＨ）の血清濃度を約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍｌに低下させるのに十分な量で、投与することを含む、項目１～７のいずれか１項に記載の方法。
［項目９］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者における子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目１～８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１０］
前記子宮内膜症関連疼痛が、骨盤痛、性交疼痛、及び排便障害からなる群から選択される、項目９に記載の方法。
［項目１１］
前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の数値評価スコア（ＮＲＳ）を判定することによって評価される、項目９または１０に記載の方法。
［項目１２］
前記ＮＲＳが、約１％～約５０％低下する、項目１１に記載の方法。
［項目１３］
前記ＮＲＳが、約３０％低下する、項目１２に記載の方法。
［項目１４］
前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の口頭評価スコア（ＶＲＳ）を判定することによって評価される、項目９または１０に記載の方法。
［項目１５］
前記ＶＲＳが、約１％～約５０％低下する、項目１４に記載の方法。
［項目１６］
前記ＶＲＳが、約３０％低下する、項目１５に記載の方法。
［項目１７］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、月経困難症、非月経時骨盤痛、及び性交疼痛からなる群から選択される症状を、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に軽減するのに十分な量で投与することを含む、項目１～１６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８］
前記症状が、前記患者のＢｉｂｅｒｏｇｌｕ及びＢｅｈｒｍａｎ（Ｂ＆Ｂ）スケールスコアを判定することによって評価される、項目１７に記載の方法。
［項目１９］
前記Ｂ＆Ｂスケールスコアが、約１％～約５０％低下する、項目１８に記載の方法。
［項目２０］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、前記患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル－５（ＥＨＰ－５）スコアを、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に低下させるのに十分な量で、投与することを含む、項目１～１９のいずれか１項に記載の方法。
［項目２１］
前記ＥＨＰ－５スコアが、約１％～約５０％低下する、項目２０に記載の方法。
［項目２２］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、前記患者における５％を超える骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の低下を引き起こさない量で投与することを含む、項目１～２１のいずれか１項に記載の方法。
［項目２３］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、前記患者における１％を超えるＢＭＤの低下を引き起こさない量で投与することを含む、項目２２に記載の方法。
［項目２４］
アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、項目１～２３のいずれか１項に記載の方法。
［項目２５］
前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストと同時に前記患者に投与される、項目２４に記載の方法。
［項目２６］
前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与前に前記患者に投与される、項目２４に記載の方法。
［項目２７］
前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与後に前記患者に投与される、項目２４に記載の方法。
［項目２８］
前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストを含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、項目２５に記載の方法。
［項目２９］
前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
［項目３０］
前記エストロゲンが、β１７－エストラジオールである、項目２９に記載の方法。
［項目３１］
前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目２４～３０のいずれか１項に記載の方法。
［項目３２］
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロン及びそのエステルからなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
［項目３３］
前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、項目３２に記載の方法。
［項目３４］
前記患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、５％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目２４～３３のいずれか１項に記載の方法。
［項目３５］
前記患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目３４に記載の方法。
［項目３６］
前記ＢＭＤが、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される、項目２２、２３、３４、及び３５のいずれか１項に記載の方法。
［項目３７］
前記ＢＭＤが、前記患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目２２、２３、及び３４～３６のいずれか１項に記載の方法。
［項目３８］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、式（Ｉ）

【化55】

（Ｉ）
によって表される化合物、
式中、環Ａが、チオフェン環であり；
各ＲＡが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ１、ＳＷ１、ＣＯＷ１、ＣＯＯＷ１、ＮＨＣＯＷ１、ＮＨＣＯＮＷ２Ｗ３、ＮＷ２Ｗ３、ＣＯＮＷ２Ｗ３、またはＳＯ _２ＮＷ２Ｗ３であり、式中、Ｗ１～Ｗ３が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍが、０～３の整数であり；
環Ｂが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり；
各ＲＢが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ４、ＣＯＷ４、ＣＯＯＷ４、またはＣＯＮＷ５Ｗ６であり、式中、Ｗ４～Ｗ６が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ５及びＷ６が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎが、０～２の整数であり；
Ｕが、単結合であり；
Ｘが、－Ｓ－Ｌ－Ｙ、－Ｏ－Ｌ－Ｙ、－ＣＯ－Ｌ－Ｙ、または－ＳＯ _２－Ｌ－Ｙによって表される基であり、式中、Ｌが、任意に置換された低級アルキレン基であり；
Ｙが、Ｚまたは－ＮＷ７Ｗ８によって表される基であり、式中、Ｗ７及びＷ８が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＺであるが、但し、Ｗ７及びＷ８が、同時に水素原子ではなく、またはＷ７及びＷ８が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
Ｚが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり；
またはその薬学的に許容される塩である、項目１～３７のいずれか１項に記載の方法。
［項目３９］
前記化合物が、式（ＩＩ）

【化56】

（ＩＩ）
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である、項目３８に記載の方法。
［項目４０］
前記化合物が、式（ＩＩ）によって表される前記化合物のコリン塩である、項目３９に記載の方法。
［項目４１］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、８５～１１５ｍｇ／日または１８５～２１５ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目３８～４０のいずれか１項に記載の方法。
［項目４２］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目４１に記載の方法。
［項目４３］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、３５～６５ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目３８～４２のいずれか１項に記載の方法。
［項目４４］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、５０ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目４３に記載の方法。
［項目４５］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、６０～９０ｍｇ／日または８５～１１５ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目３８～４４のいずれか１項に記載の方法。
［項目４６］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、７５ｍｇ／日または１００ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目４５に記載の方法。
［項目４７］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、エラゴリックス、レルゴリックス、ＡＳＰ－１７０７、ＳＫＩ２６７０、及びＢＡＹ－７８４、またはその誘導体もしくはバリアントからなる群から選択される、項目１～３７のいずれか１項に記載の方法。
［項目４８］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、エラゴリックスである、項目４７に記載の方法。
［項目４９］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１５０ｍｇ／日またはそれ以上の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目４８に記載の方法。
［項目５０］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４００ｍｇ／日またはそれ以上の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目４８に記載の方法。
［項目５１］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、１５０ｍｇ／日またはそれ以下の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目４８～５０のいずれか１項に記載の方法。
［項目５２］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４００ｍｇ／日またはそれ以下の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目４８～５０のいずれか１項に記載の方法。
［項目５３］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１５０ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目４８～５２のいずれか１項に記載の方法。
［項目５４］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、４００ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目４８～５２のいずれか１項に記載の方法。
［項目５５］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、レルゴリックスである、項目４７に記載の方法。
［項目５６］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、４０ｍｇ／日またはそれ以上の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目５５に記載の方法。
［項目５７］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、４０ｍｇ／日またはそれ以下の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目５５または５６に記載の方法。
［項目５８］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、４０ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目５５～５７のいずれか１項に記載の方法。
［項目５９］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、ＡＳＰ－１７０７である、項目４７に記載の方法。
［項目６０］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を上回る場合には、１０ｍｇ／日またはそれ以上の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目５９に記載の方法。
［項目６１］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲を下回る場合には、１０ｍｇ／日またはそれ以下の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目５９または６０に記載の方法。
［項目６２］
前記患者から単離された前記試料中のＡＭＨの濃度が、前記ＡＭＨ基準範囲内である場合には、１０ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目５９～６１のいずれか１項に記載の方法。
［項目６３］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に経口投与することを含む、項目１～６２のいずれか１項に記載の方法。
［項目６４］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に静脈内投与することを含む、項目１～６２のいずれか１項に記載の方法。
［項目６５］
ＡＭＨを検出することができる１つ以上の薬剤及び添付文書を含むキットであって、
前記添付文書で、項目１～６４のいずれか１項に記載の方法を行うように、前記キットのユーザーに指示する、前記キット。
［項目６６］
前記キットが、Ｅ２、ＬＨ、及びＦＳＨからなる群から選択される化合物を検出することができる１つ以上の薬剤をさらに含む、項目６５に記載のキット。
［項目６７］
前記キットが、前記ＧｎＲＨアンタゴニストをさらに含む、項目６５または６６に記載のキット。
［項目６８］
ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療を受けているヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、
前記患者におけるから単離された試料中のＥ２の濃度が判定されており、
ａ．Ｅ２の前記濃度をＥ２基準範囲と比較すること；及び
ｂ．前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を上回る場合には、増加用量の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与すること、または、前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を下回る場合には、低減用量の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与すること
を含む、前記方法。
［項目６９］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準内である場合には、最初に投与された用量の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目６８に記載の方法。
［項目７０］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記最初に投与された用量が、１０～５００ｍｇ／日である、項目６９に記載の方法。
［項目７１］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記最初に投与された用量が、７５ｍｇ／日である、項目７０に記載の方法。
［項目７２］
ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療を受けているヒト患者における子宮内膜症の治療のための投与計画の最適化方法であって、
前記患者におけるから単離された試料中のＥ２の濃度が判定されており、
ａ．Ｅ２の前記濃度をＥ２基準範囲と比較すること；
ｂ．前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を上回る場合には、増加用量のＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること、前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を下回る場合には、低減用量のＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること、または、前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準内である場合には、最初に投与された用量の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること；及び任意に、
ｃ．前記ＧｎＲＨアンタゴニストを、（ｂ）で判定された用量で前記患者に投与すること
を含む、前記方法。
［項目７３］
前記試料が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約４～約３６週間後に前記患者から単離された、項目６８～７２のいずれか１項に記載の方法。
［項目７４］
前記試料が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約４週間後に前記患者から単離された、項目７３に記載の方法。
［項目７５］
前記試料が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約８週間後に前記患者から単離された、項目７３に記載の方法。
［項目７６］
前記試料が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約１２週間後に前記患者から単離された、項目７３に記載の方法。
［項目７７］
前記試料が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始の約２４週間後に前記患者から単離された、項目７３に記載の方法。
［項目７８］
前記投与することが、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始後、約４週～約３６週間行われる、項目６８～７７のいずれか１項に記載の方法。
［項目７９］
前記投与することが、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始後、約１２週間行われる、項目７８に記載の方法。
［項目８０］
前記投与することが、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の開始後、約２４週間行われる、項目７８に記載の方法。
［項目８１］
前記Ｅ２基準範囲が、２０～５０ｐｇ／ｍｌである、項目６８～８０のいずれか１項に記載の方法。
［項目８２］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者におけるＥ２の血清濃度を約２０～約５０ｐｇ／ｍｌに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目６８～８１のいずれか１項に記載の方法。
［項目８３］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者におけるＦＳＨの血清濃度を約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍｌに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目６８～８２のいずれか１項に記載の方法。
［項目８４］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者におけるＬＨの血清濃度を約０．１～約１０ｍＩＵ／ｍｌに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目６８～８３のいずれか１項に記載の方法。
［項目８５］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者における子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目６８～８４のいずれか１項に記載の方法。
［項目８６］
前記子宮内膜症関連疼痛が、骨盤痛、性交疼痛、及び排便障害からなる群から選択される、項目８５に記載の方法。
［項目８７］
前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の数値評価スコア（ＮＲＳ）を判定することによって評価される、項目８５または８６に記載の方法。
［項目８８］
前記ＮＲＳが、約１％～約５０％低下する、項目８７に記載の方法。
［項目８９］
前記ＮＲＳが、約３０％低下する、項目８８に記載の方法。
［項目９０］
前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の言語評価スコア（ＶＲＳ）を判定することによって評価される、項目８５または８６に記載の方法。
［項目９１］
前記ＶＲＳが、約１％～約５０％低下する、項目９０に記載の方法。
［項目９２］
前記ＶＲＳが、約３０％低下する、項目９１に記載の方法。
［項目９３］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に月経困難症、非月経時骨盤痛、及び性交疼痛からなる群から選択される症状を軽減するのに十分な量で投与することを含む、項目６８～９２のいずれか１項に記載の方法。
［項目９４］
前記症状が、前記患者のＢｉｂｅｒｏｇｌｕ及びＢｅｈｒｍａｎ（Ｂ＆Ｂ）スケールスコアを判定することによって評価される、項目９３に記載の方法。
［項目９５］
前記Ｂ＆Ｂスケールスコアが、約１％～約５０％低下する、項目９４に記載の方法。
［項目９６］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約４～約３６週間以内に前記患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル－５（ＥＨＰ－５）スコアを低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目６８～９５のいずれか１項に記載の方法。
［項目９７］
前記ＥＨＰ－５スコアが、約１％～約５０％低下する、項目９６に記載の方法。
［項目９８］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、５％を超える前記患者における骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の低下を引き起こさない量で投与することを含む、項目６８～９７のいずれか１項に記載の方法。
［項目９９］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に、１％を超える前記患者におけるＢＭＤの低下を引き起こさない量で投与することを含む、項目９８に記載の方法。
［項目１００］
アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、項目６８～９９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１０１］
前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストと同時に前記患者に投与される、項目１００に記載の方法。
［項目１０２］
前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与前に前記患者に投与される、項目１００に記載の方法。
［項目１０３］
前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与後に前記患者に投与される、項目１００に記載の方法。
［項目１０４］
前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストを含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、項目１０１に記載の方法。
［項目１０５］
前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目１００～１０４のいずれか１項に記載の方法。
［項目１０６］
前記エストロゲンが、β１７－エストラジオールである、項目１０５に記載の方法。
［項目１０７］
前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目１００～１０６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１０８］
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロン及びそのエステルからなる群から選択される、項目１０７に記載の方法。
［項目１０９］
前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、項目１０８に記載の方法。
［項目１１０］
前記患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、５％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１００～１０９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１１１］
前記患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１１０に記載の方法。
［項目１１２］
前記ＢＭＤが、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される、項目９８、９９、１１０、及び１１１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１１３］
前記ＢＭＤが、前記患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目９８、９９、及び１１０～１１２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１１４］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、式（Ｉ）

【化57】

（Ｉ）
によって表される化合物、
式中、環Ａが、チオフェン環であり；
各ＲＡが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ１、ＳＷ１、ＣＯＷ１、ＣＯＯＷ１、ＮＨＣＯＷ１、ＮＨＣＯＮＷ２Ｗ３、ＮＷ２Ｗ３、ＣＯＮＷ２Ｗ３、またはＳＯ _２ＮＷ２Ｗ３であり、式中、Ｗ１～Ｗ３が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍが、０～３の整数であり；
環Ｂが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり；
各ＲＢが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ４、ＣＯＷ４、ＣＯＯＷ４、またはＣＯＮＷ５Ｗ６、式中、Ｗ４～Ｗ６が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ５及びＷ６が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎが、０～２の整数であり；
Ｕが、単結合であり；
Ｘが、－Ｓ－Ｌ－Ｙ、－Ｏ－Ｌ－Ｙ、－ＣＯ－Ｌ－Ｙ、または－ＳＯ _２－Ｌ－Ｙによって表される基であり、式中、Ｌが、任意に置換された低級アルキレン基であり；
Ｙが、Ｚまたは－ＮＷ７Ｗ８によって表される基であり、式中、Ｗ７及びＷ８が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＺであるが、但し、Ｗ７及びＷ８が、同時に水素原子ではなく、またはＷ７及びＷ８が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
Ｚが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり；
またはその薬学的に許容される塩である、項目６８～１１３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１１５］
前記化合物が、式（ＩＩ）

【化58】

（ＩＩ）
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である、項目１１４に記載の方法。
［項目１１６］
前記化合物が、式（ＩＩ）によって表される前記化合物のコリン塩である、項目１１５に記載の方法。
［項目１１７］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を上回る場合には、８５～１１５ｍｇ／日または１８５～２１５ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１１４～１１６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１１８］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を上回る場合には、１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１１７に記載の方法。
［項目１１９］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を下回る場合には、３５～６５ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１１４～１１８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２０］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を下回る場合には、５０ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１１９に記載の方法。
［項目１２１］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準内である場合には、６０～９０ｍｇ／日または８５～１１５ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１１４～１２０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２２］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準内である場合には、７５ｍｇ／日または１００ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１２１に記載の方法。
［項目１２３］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、エラゴリックス、レルゴリックス、ＡＳＰ－１７０７、ＳＫＩ２６７０、及びＢＡＹ－７８４からなる群から選択される、項目６８～１１３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２４］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、エラゴリックスである、項目１２３に記載の方法。
［項目１２５］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を上回る場合には、１５０ｍｇ／日またはそれ以上の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１２４に記載の方法。
［項目１２６］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を上回る場合には、４００ｍｇ／日またはそれ以上の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１２４に記載の方法。
［項目１２７］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を下回る場合には、１５０ｍｇ／日またはそれ以下の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１２４～１２６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２８］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を下回る場合には、４００ｍｇ／日またはそれ以下の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１２４～１２６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２９］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準内である場合には、１５０ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１２４～１２８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３０］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準内である場合には、４００ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１２４～１２８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３１］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、レルゴリックスである、項目１２３に記載の方法。
［項目１３２］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を上回る場合には、４０ｍｇ／日またはそれ以上の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１３１に記載の方法。
［項目１３３］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を下回る場合には、４０ｍｇ／日またはそれ以下の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１３１または１３２に記載の方法。
［項目１３４］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準内である場合には、４０ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１３１～１３３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３５］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、ＡＳＰ－１７０７である、項目１２３に記載の方法。
［項目１３６］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を上回る場合には、１０ｍｇ／日またはそれ以上の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１３５に記載の方法。
［項目１３７］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準範囲を下回る場合には、１０ｍｇ／日またはそれ以下の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１３５または１３６に記載の方法。
［項目１３８］
前記患者から単離された前記試料中のＥ２の濃度が、前記Ｅ２基準内である場合には、１０ｍｇ／日の前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目１３５～１３７のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３９］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に経口投与することを含む、項目６８～１３８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４０］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記患者に静脈内投与することを含む、項目６８～１３８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４１］
Ｅ２を検出することができる１つ以上の薬剤及び添付文書を含むキットであって、
前記添付文書で、項目６８～１４０のいずれか１項に記載の方法を行うように、前記キットのユーザーに指示する、前記キット。
［項目１４２］
前記キットが、ＬＨ及びＦＳＨからなる群から選択される化合物を検出することができる１つ以上の薬剤をさらに含む、項目１４１に記載のキット。
［項目１４３］
前記キットが、前記ＧｎＲＨアンタゴニストをさらに含む、項目１４１または１４２に記載のキット。
［項目１４４］
ヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、式（ＩＩ）

【化59】

【化60】

【化61】

（ＩＩ）
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（任意に、前記化合物は、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンである）を、約５０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日の量で前記患者に投与されることを含む、前記方法。
［項目１４７］
前記化合物が、約５０ｍｇ／日の量で前記患者に投与される、項目１４４～１４６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４８］
前記化合物が、約７５ｍｇ／日の量で前記患者に投与される、項目１４４～１４６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４９］
前記化合物が、約１００ｍｇ／日の量で前記患者に投与される、項目１４４～１４６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５０］
前記化合物が、約２００ｍｇ／日の量で前記患者に投与される、項目１４４～１４６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５１］
前記化合物が、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンであり、かつ、結晶状態である、項目１４４～１５０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５２］
前記化合物が、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈する、項目１５１に記載の方法。
［項目１５３］
前記化合物が、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした ^１３Ｃ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目１５１または１５２に記載の方法。
［項目１５４］
前記化合物塩が、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした ^１９Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目１５１～１５３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５５］
前記化合物が、前記患者に経口投与される、項目１４４～１５４のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５６］
アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、項目１４４～１５５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５７］
前記アドバック療法が、前記患者に１日１回以上投与される、項目１５６に記載の方法。
［項目１５８］
前記アドバック療法が、前記化合物と同時に前記患者に１日１回投与される、項目１５７に記載の方法。
［項目１５９］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与前に前記患者に１日１回投与される、項目１５７に記載の方法。
［項目１６０］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与後に前記患者に１日１回投与される、項目１５７に記載の方法。
［項目１６１］
前記アドバック療法が、前記化合物を含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、項目１５８に記載の方法。
［項目１６２］
前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目１５６～１６１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６３］
前記エストロゲンが、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲンからなる群から選択される、項目１６２に記載の方法。
［項目１６４］
前記エストロゲンが、β１７－エストラジオールである、項目１６３に記載の方法。
［項目１６５］
前記β１７－エストラジオールは、約１．０ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１６４に記載の方法。
［項目１６６］
前記β１７－エストラジオールは、約０．５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１６４に記載の方法。
［項目１６７］
前記エストロゲンが、エチニルエストラジオールである、項目１６３に記載の方法。
［項目１６８］
前記エチニルエストラジオールは、約５．０μｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１６７に記載の方法。
［項目１６９］
前記エチニルエストラジオールは、約２．５μｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１６７に記載の方法。
［項目１７０］
前記エストロゲンが、抱合体エストロゲンである、項目１６３に記載の方法。
［項目１７１］
前記抱合体エストロゲンは、約０．６２５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１７０に記載の方法。
［項目１７２］
前記抱合体エストロゲンは、約０．４５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１７０に記載の方法。
［項目１７３］
前記抱合体エストロゲンは、約０．３ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１７０に記載の方法。
［項目１７４］
前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目１５６～１７３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７５］
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロンまたはそのエステル、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノンからなる群から選択される、項目１７４に記載の方法。
［項目１７６］
前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンである、項目１７５に記載の方法。
［項目１７７］
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約１．０ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１７６に記載の方法。
［項目１７８］
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約０．５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１７６に記載の方法。
［項目１７９］
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約０．１ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１７６に記載の方法。
［項目１８０］
前記プロゲスチンが、プロゲステロンである、項目１７５に記載の方法。
［項目１８１］
前記プロゲステロンは、約２００ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１８０に記載の方法。
［項目１８２］
前記プロゲステロンは、約１００ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１８０に記載の方法。
［項目１８３］
前記プロゲスチンが、ノルゲスチメートである、項目１７５に記載の方法。
［項目１８４］
前記ノルゲスチメートは、約０．０９ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１８３に記載の方法。
［項目１８５］
前記プロゲスチンが、メドロキシプロゲステロンである、項目１７５に記載の方法。
［項目１８６］
前記メドロキシプロゲステロンは、約５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１８５に記載の方法。
［項目１８７］
前記メドロキシプロゲステロンは、約２．５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１８５に記載の方法。
［項目１８８］
前記メドロキシプロゲステロンは、約１．５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１８５に記載の方法。
［項目１８９］
前記プロゲスチンが、ドロスピレノンである、項目１７５に記載の方法。
［項目１９０］
前記ドロスピレノンは、約０．５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１８９に記載の方法。
［項目１９１］
前記ドロスピレノンは、約０．２５ｍｇ／日の用量で前記患者に投与される、項目１８９に記載の方法。
［項目１９２］
前記アドバック療法が、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目１５６～１６１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９３］
前記アドバック療法が、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目１５６～１６１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９４］
前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する、項目１４４～１９３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９５］
前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に背部痛の低下を呈する、項目１４４～１９４のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９６］
前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に、５％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１４４～１９５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９７］
前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１９６に記載の方法。
［項目１９８］
前記ＢＭＤが、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される、項目１９６または１９７に記載の方法。
［項目１９９］
キットであって、
式（ＩＩ）

【化62】

（ＩＩ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩（任意に、式中、前記化合物は、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンである）、及び
項目１４４～１９８のいずれか１項に記載の方法を行うように前記キットのユーザーに指示する添付文書、を含む、前記キット。
［項目２００］
前記化合物が、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸コリンである、項目１９９に記載のキット。

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