(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023114903
(43)【公開日】2023-08-18
(54)【発明の名称】エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4439 20060101AFI20230810BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20230810BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230810BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230810BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20230810BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20230810BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230810BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230810BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20230810BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4439
A61P1/04
A61K47/38
A61K47/02
A61K47/36
A61K9/16
A61K9/20
A61K47/12
A61K47/18
【審査請求】未請求
【請求項の数】2
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022017480
(22)【出願日】2022-02-07
(71)【出願人】
【識別番号】000209049
【氏名又は名称】沢井製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000408
【氏名又は名称】弁理士法人高橋・林アンドパートナーズ
(72)【発明者】
【氏名】中道 克樹
(72)【発明者】
【氏名】橋本 悠作
(72)【発明者】
【氏名】中谷 匡利
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA31
4C076AA32
4C076AA36
4C076BB01
4C076CC16
4C076DD08
4C076DD09
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4C076DD30
4C076DD41
4C076DD43
4C076EE09J
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4C076EE23J
4C076EE31
4C076EE32
4C076EE48J
4C076FF06
4C076GG13
4C076GG14
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC39
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA01
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA20
4C086ZA68
(57)【要約】
【課題】一実施形態において、含量均一性を有する腸溶性のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法を提供する。
【解決手段】本発明の一実施形態によると、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法は、核粒子と、前記核粒子の表面に配置されたエソメプラゾール含有層と、前記エソメプラゾール含有層上に配置された腸溶層と、を有するエソメプラゾール含有顆粒を準備し、前記エソメプラゾール含有顆粒と、１種以上の添加剤と、を混合して、打錠することを含む。
【選択図】図１
【解決手段】本発明の一実施形態によると、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法は、核粒子と、前記核粒子の表面に配置されたエソメプラゾール含有層と、前記エソメプラゾール含有層上に配置された腸溶層と、を有するエソメプラゾール含有顆粒を準備し、前記エソメプラゾール含有顆粒と、１種以上の添加剤と、を混合して、打錠することを含む。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
核粒子と、前記核粒子の表面に配置されたエソメプラゾール含有層と、前記エソメプラゾール含有層上に配置された腸溶層と、を有するエソメプラゾール含有顆粒を準備し、
前記エソメプラゾール含有顆粒と、１種以上の添加剤と、を混合して、打錠する、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法。
前記エソメプラゾール含有顆粒と、１種以上の添加剤と、を混合して、打錠する、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項2】
前記添加剤は、造粒工程を経ることなく、前記エソメプラゾール含有顆粒と、混合される、請求項１に記載のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明の一実施形態は、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
エソメプラゾール（Bis{5-methoxy-2-[(S)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methanesulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl}monomagnesium trihydrate）は、胃潰瘍等に効能効果を示すプロトンポンプ阻害剤である。日本国内においては、ネキシウム（登録商標）カプセル及びネキシウム（登録商標）懸濁用顆粒分包が第一三共株式会社より販売されている。エソメプラゾールは酸により分解されるため、エソメプラゾール含有製剤は、腸溶性製剤として提供される必要がある。
【0003】
一方、服用性向上等の目的から、エソメプラゾール含有製剤を高齢者や嚥下困難な患者等に飲みやすい剤形である口腔内崩壊錠とすることが望まれている。腸溶性製剤を口腔内崩壊錠とする場合、原薬含有腸溶性顆粒と、速崩壊性顆粒とを混合し、打錠することで製造される。また、２種類以上の顆粒を含む造粒物の含量均一性を確保するためには、２種類以上の顆粒の粉体物性（粒度、かさ、及び安息角等）を合わせることが一般的である。しかし、エソメプラゾールは酸に非常に弱く、また、熱や湿度によっても分解されるため、エソメプラゾール含有腸溶性顆粒は、原薬がむき出しにならないように腸溶性皮膜を厚く配置する必要があり、エソメプラゾール含有腸溶性顆粒の粒子径及びかさ密度は通常の顆粒より大きくなる。そのため、エソメプラゾール含有腸溶性顆粒と速崩壊性顆粒の粉体物性を合わせることが難しく、製剤の含量均一性が損なわれる恐れがある。また、粒子径が大きく、かさ密度も高いエソメプラゾール含有腸溶性顆粒と同様の粉体物性を有する速崩壊性顆粒を製造することは困難であった。
【0004】
含量均一性を高める手段として、例えば、特許文献１には、有効成分の平均粒子径に対して１５倍以上の平均粒子径を有する賦形剤を有効成分と混合し、直接打錠する方法が知られている。
【0005】
しかし、エソメプラゾール含有腸溶性顆粒は、数百μｍの粒子径を有する。このため、特許文献１に記載されたような技術を適用しようとした場合、数ｍｍの平均粒子径を有する賦形剤が必要となるため、特許文献１に記載された技術を用いることは現実的ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】国際公開第２０１８／１２４０６２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の一実施形態は、含量均一性を有する腸溶性のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法を提供することを目的の一つとする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明の一実施形態によると、核粒子と、前記核粒子の表面に配置されたエソメプラゾール含有層と、エソメプラゾール含有層上に配置された腸溶層と、を有するエソメプラゾール含有顆粒を準備し、エソメプラゾール含有顆粒と、１種以上の添加剤と、を混合して、打錠する、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法が提供される。
【0009】
添加剤は、造粒工程を経ることなく、エソメプラゾール含有顆粒と、混合されてもよい。
【発明の効果】
【0010】
本発明の一実施形態によると、含量均一性を有する腸溶性のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】本実施形態に係るエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法を示すフロー図である。
【図2】（ａ）は本発明の一実施形態に係るエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００の断面部端面図であり、（ｂ）は本発明の一実施形態に係るエソメプラゾール含有顆粒１０の断面部端面図である。
【発明を実施するための形態】
【0012】
以下、本発明に係るエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠及びその製造方法について詳細に説明する。ただし、本発明のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠及びその製造方法は、以下に示す実施形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
【0013】
［エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法］
図１は、本実施形態に係るエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法を示すフロー図である。本実施形態に係るエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠は、直打法を用いて製造される。エソメプラゾール含有顆粒を準備する（Ｓ１０１）。また、添加剤組成物を準備する（Ｓ１０３）。本実施形態において、添加剤組成物は、１種以上の崩壊剤を含み、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠において、速崩壊性部として機能する。添加剤組成物は、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠に速やかな崩壊性を付与する組成物である。
図１は、本実施形態に係るエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法を示すフロー図である。本実施形態に係るエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠は、直打法を用いて製造される。エソメプラゾール含有顆粒を準備する（Ｓ１０１）。また、添加剤組成物を準備する（Ｓ１０３）。本実施形態において、添加剤組成物は、１種以上の崩壊剤を含み、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠において、速崩壊性部として機能する。添加剤組成物は、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠に速やかな崩壊性を付与する組成物である。
【0014】
エソメプラゾール含有顆粒と、添加剤組成物と、を混合する（Ｓ１０５）。本実施形態においては、添加剤組成物は造粒することなく、エソメプラゾール含有顆粒と混合される。エソメプラゾール含有顆粒と、添加剤組成物との混合物は、通常用いられる打錠機で圧縮成形（打錠）され、本実施形態に係るエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を製造することができる（Ｓ１０７）。
【0015】
本実施形態に係るエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法においては、添加剤組成物を造粒物にすることなく、エソメプラゾール含有顆粒と混合することにより、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の含量均一性を得ることができる。添加剤組成物が造粒物ではないことにより、エソメプラゾール含有顆粒と混合する際の添加剤組成物の流動性が高くはならない。このため、エソメプラゾール含有顆粒に間に入り込んだ添加剤組成物がエソメプラゾール含有顆粒に適度な摩擦を与えることにより、混合時のエソメプラゾール含有顆粒の自由な運動を制御して、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の含量均一性を得ることができる。
【0016】
また、本実施形態に係るエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法においては、添加剤組成物は造粒されないため、乾燥工程を経ることはない。エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠において、添加剤組成物は適度な水分を含むため、加湿下における錠剤の物性変化を抑制することができる。
【0017】
［エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠］
図２（ａ）は、本発明の一実施形態に係るエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００の切断部端面図である。一実施形態において、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００は、エソメプラゾール含有顆粒１０と、１種以上の崩壊剤を含む添加剤組成物１０１と、を含む。エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００に含まれるエソメプラゾールは、１錠あたり１０ｍｇ又は２０ｍｇであるが、これらに限定されず、必要に応じて処方を変更することも可能である。
図２（ａ）は、本発明の一実施形態に係るエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００の切断部端面図である。一実施形態において、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００は、エソメプラゾール含有顆粒１０と、１種以上の崩壊剤を含む添加剤組成物１０１と、を含む。エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００に含まれるエソメプラゾールは、１錠あたり１０ｍｇ又は２０ｍｇであるが、これらに限定されず、必要に応じて処方を変更することも可能である。
【0018】
エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００は、崩壊剤の他に、医薬的に許容される１種以上の添加剤を含むことができる。医薬的に許容される添加剤としては、賦形剤、結合剤、安定化剤、矯味剤、滑沢剤及び香料等が挙げられる。上述したように、本実施形態においては、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００に含まれる、１種以上の崩壊剤及び医薬的に許容される１種以上の添加剤は造粒物ではなく、粉末状の添加剤である。
【0019】
崩壊剤は、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びメチルセルロース等のセルロース類、部分アルファー化デンプン及びトウモロコシデンプン等のデンプン類、クロスポビドン等から選択することができる。
【0020】
賦形剤は、例えば、糖類、糖アルコール類、デンプン類、セルロース類、カルメロース類、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、ケイ酸塩類、リン酸塩、炭酸塩及び硫酸塩等から選択することができる。糖類としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、トレハロース、マルトース等が挙げられる。糖アルコール類としては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト等が挙げられる。また、デンプン類としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン等が挙げられる。セルロース類としては、結晶セルロー
ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。カルメロース類としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。ケイ酸塩類としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。炭酸塩としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等が挙げられる。硫酸塩としては、硫酸カルシウム等が挙げられる。これらの賦形剤は、単独又は２種以上組み合わせて使用することができる。
ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。カルメロース類としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。ケイ酸塩類としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。炭酸塩としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等が挙げられる。硫酸塩としては、硫酸カルシウム等が挙げられる。これらの賦形剤は、単独又は２種以上組み合わせて使用することができる。
【0021】
結合剤は、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロース及びメチルセルロース等のセルロース類、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール完全けん化物、ポリビニルアルコール部分けん化物、カルボキシビニルポリマー、ポリ塩化ビニル等のビニル系高分子物質、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等のアクリル系高分子物質、ステアリルアルコール、ゼラチン、デキストリン、アラビアゴム、プルラン、マクロゴール、デンプン等から選択することができる。
【0022】
安定化剤は、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アルギニン、エデト酸ナトリウム、無水クエン酸、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム等から選択することができる。
【0023】
矯味剤は、例えば、アスコルビン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アスパルテーム、カラメル、還元麦芽糖水アメ、グリチルリチン酸、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア抽出精製物、精製白糖、メントール等から選択することができる。
【0024】
滑沢剤は、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ロイシン等から選択することができる。
【0025】
［エソメプラゾール含有顆粒］
図２（ｂ）は、本発明の一実施形態に係るエソメプラゾール含有顆粒１０の断面部端面図を示す。一実施形態において、エソメプラゾール含有顆粒１０は、核粒子１１、核粒子１１の表面に配置されたエソメプラゾール含有層１３、エソメプラゾール含有層１３上に配置された第１の腸溶層１７ａ、及び第１の腸溶層１７ａの表面に配置された第２の腸溶層１７ｂを有する。また、エソメプラゾール含有顆粒１０は、エソメプラゾール含有層１３と第１の腸溶層１７ａとの間に配置された第１の遮断層１５ａ及び第２の遮断層１５ｂをさらに含む。第２の腸溶層の表面には、オーバーコート層１９がさらに配置される。
図２（ｂ）は、本発明の一実施形態に係るエソメプラゾール含有顆粒１０の断面部端面図を示す。一実施形態において、エソメプラゾール含有顆粒１０は、核粒子１１、核粒子１１の表面に配置されたエソメプラゾール含有層１３、エソメプラゾール含有層１３上に配置された第１の腸溶層１７ａ、及び第１の腸溶層１７ａの表面に配置された第２の腸溶層１７ｂを有する。また、エソメプラゾール含有顆粒１０は、エソメプラゾール含有層１３と第１の腸溶層１７ａとの間に配置された第１の遮断層１５ａ及び第２の遮断層１５ｂをさらに含む。第２の腸溶層の表面には、オーバーコート層１９がさらに配置される。
【0026】
第１の遮断層１５ａは、エソメプラゾール含有層１３の表面に配置され、第２の遮断層１５ｂは、第１の遮断層１５ａの表面に配置される。第１の腸溶層１７ａは、第２の遮断層１５ｂの表面に配置される。したがって、エソメプラゾール含有顆粒１０は、核粒子１１の表面にエソメプラゾール含有層１３、第１の遮断層１５ａ、第２の遮断層１５ｂ、第１の腸溶層１７ａ、第２の腸溶層１７ｂ及びオーバーコート層１９が順次積層した構造を有する。なお、本実施形態において、オーバーコート層１９は、必須の構成ではなく、任意に配置可能な被膜である。また、エソメプラゾール含有顆粒１０は、腸溶性を得られる範囲で、上記の層構成に加えて、追加の層を有してもよい。
【0027】
核粒子１１は、エソメプラゾール含有層１３と接するため、エソメプラゾールに対して不活性な物質で構成された粒子である。「エソメプラゾールに対して不活性な物質」とは、エソメプラゾールと接触しても、エソメプラゾールの類縁物質が生成しない、又はほとんど生成しない物質である。核粒子１１としては、例えば、結晶セルロース、有機ポリマー、無機塩、乳糖を除く糖類、及びノンパレイユから選択される粒子を用いることができる。結晶セルロース粒子は、核粒子１１として好ましい例である。また、エソメプラゾール含有顆粒１０を含む口腔内崩壊錠の服用感の観点から、平均粒子径（Ｄ５０）が４００μｍ程度であることが好ましい。このため、核粒子１１は、平均粒子径（Ｄ５０）が５０μｍ以上３００μｍ以下であることが好ましい。なお、核粒子１１の平均粒子径（Ｄ５０）は、レーザー回折法により評価することとする。より具体的には、平均粒子径（Ｄ５０）は、気流式分散器を用いた乾式法に基づいて測定した粒度分布における５０％累積粒径である。
【0028】
エソメプラゾール含有層１３は、原薬であるエソメプラゾールと、結合剤を含む。本明細書において、エソメプラゾールは、エソメプラゾールマグネシウム水和物を示す。エソメプラゾール含有層１３に含まれるエソメプラゾールは、例えば、口腔内崩壊錠１錠当たり、１０ｍｇ又は２０ｍｇとなるように調整可能な量であり、原薬の含有量は、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、好ましくは５重量％以上３０重量％以下である。
【0029】
また、エソメプラゾール含有層１３に含まれる結合剤は、エソメプラゾールに対して不活性な物質から選択され、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ－ル、ポリビニルアルコール、乳糖を除く糖類、及びデンプンから選択される１つ以上の結合剤を用いることができる。ヒドロキシプロピルセルロースは、エソメプラゾール含有層１３に含まれる結合剤の好ましい例である。エソメプラゾール含有層１３に含まれる結合剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上５重量％以下である。
【0030】
第１の遮断層１５ａは、エソメプラゾールの類縁物質の生成を抑制するための被膜である。第１の遮断層１５ａは、例えば、結合剤と、滑沢剤と、制酸剤とを含む。第１の遮断層１５ａに含まれる結合剤は、エソメプラゾールに対して不活性な物質から選択され、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、及び糖類から選択される１つ以上の結合剤を用いることができる。ヒプロメロースは、第１の遮断層１５ａに含まれる結合剤の好ましい例である。第１の遮断層１５ａに含まれる結合剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して。１重量％以上５重量％以下である。
【0031】
また、第１の遮断層１５ａに含まれる滑沢剤は、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、及び含水二酸化ケイ素から選択される１つ以上の滑沢剤を用いることができる。タルク及びステアリン酸マグネシウムは、第１の遮断層１５ａに含まれる滑沢剤の好ましい例である。第１の遮断層１５ａに含まれる滑沢剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上１０重量％以下である。
【0032】
また、第１の遮断層１５ａに含まれる制酸剤は、例えば、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸塩、クエン酸塩、及びアミンから選択される１つ以上の制酸剤を用いることができる。水酸化マグネシウムは、第１の遮断層１５ａに含まれる制酸剤の好ましい例である。第１の遮断層１５ａに含まれる制酸剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上１０重量以下である。
【0033】
第２の遮断層１５ｂは、エソメプラゾール色調変化を抑制するための被膜である。第２の遮断層１５ｂは、例えば、結合剤と、滑沢剤とを含む。第２の遮断層１５ｂに含まれる結合剤は、エソメプラゾールに対して不活性な物質から選択され、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、及び糖類から選択される１つ以上の結合剤を用いることができる。ヒドロキシプロピルセルロースは、第２の遮断層１５ｂに含まれる結合剤の好ましい例である。第２の遮断層１５ｂに含まれる結合剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上５重量％以下である。
【0034】
また、第２の遮断層１５ｂに含まれる滑沢剤は、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、及び含水二酸化ケイ素から選択される１つ以上の滑沢剤を用いることができる。タルク、ステアリン酸マグネシウム及び含水二酸化ケイ素は、第２の遮断層１５ｂに含まれる滑沢剤の好ましい例である。第２の遮断層１５ｂに含まれる滑沢剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上１０重量％以下である。
【0035】
第１の腸溶層１７ａは、腸溶性を有する層であるが、第２の腸溶層１７ｂよりもエソメプラゾール含有層１３に近接して配置されるため、エソメプラゾールの安定性の向上に寄与する被膜である。第１の腸溶層１７ａは、例えば、腸溶性コーティング基剤と、可塑剤と、滑沢剤とを含む。また、第１の腸溶層１７ａには、任意の添加剤として、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及びアルカリ化剤から選択される１つ以上の添加剤を添加することができる。
【0036】
第１の腸溶層１７ａに含まれる腸溶性コーティング基剤は、エソメプラゾールの安定性を損なわない添加剤から選択され、例えば、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセトフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセトスクシネート、及びポリ酢酸ビニルフタレートから選択される１つ以上の腸溶性コーティング基剤を用いることができる。メタクリル酸コポリマーは、第１の腸溶層１７ａに含まれる腸溶性コーティング基剤の好ましい例である。第１の腸溶層１７ａに含まれる腸溶性コーティング基剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上２５重量％以下である。
【0037】
第１の腸溶層１７ａに含まれる可塑剤は、エソメプラゾールの安定性を向上させる添加剤から選択され、例えば、ポリエチレングリコール（マクロゴールとも称する。）、ポリオキシエチレン及びプロピレングリコールから選択される１つ以上の可塑剤を用いることができる。ポリエチレングリコールとしては、例えば、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００、及びマクロゴール３５０００から選択される１つ以上を用いることができる。また、ポリオキシエチレンとしては、例えば、ラウロマクロゴール、ポリエチレンオキシド、及びポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールから選択される１つ以上を用いることができる。マクロゴール６０００及びラウロマクロゴールは、第１の腸溶層１７ａに含まれる可塑剤の好ましい例である。第１の腸溶層１７ａに含まれる可塑剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上１０重量％以下である。
【0038】
第１の腸溶層１７ａに含まれる滑沢剤は、エソメプラゾールの安定性を向上させる添加剤から選択され、例えば、タルク、ステアリン酸塩及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される１つ以上の滑沢剤を用いることができる。タルクは、第１の腸溶層１７ａに含まれる滑沢剤の好ましい例である。第１の腸溶層１７ａに含まれる滑沢剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上１０重量％以下である。
【0039】
第１の腸溶層１７ａに含まれる界面活性剤としては、例えば、ポリソルベートを用いることができる。ポリソルベートとしては、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、及びポリソルベート８０から選択される１つ以上を用いることができる。ポリソルベート８０は、第１の腸溶層１７ａに含まれる界面活性剤の好ましい例である。第１の腸溶層１７ａに含まれる界面活性剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、０．１重量％以上５重量％以下である。
【0040】
第１の腸溶層１７ａに含まれる着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、及び黄色三二酸化鉄から選択される１つ以上の着色剤を用いることができる。また、ｐＨ調節剤としては、例えば、無水クエン酸を用いることができる。また、アルカリ化剤としては、例えば、水酸化ナトリウムを用いることができる。
【0041】
第２の腸溶層１７ｂは、腸溶性を有する被膜であり、打錠による腸溶層の破損を防止するための被膜である。第２の腸溶層１７ｂは、第１の腸溶層１７ａよりも外側に配置されるため、耐酸性が大きいことが好ましい。第２の腸溶層１７ｂは、例えば、腸溶性コーティング基剤と、可塑剤と、滑沢剤とを含む。また、第２の腸溶層１７ｂには、任意の添加剤として、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及びアルカリ化剤から選択される１つ以上の添加剤を添加することができる。
【0042】
第２の腸溶層１７ｂに含まれる腸溶性コーティング基剤は、第１の腸溶層１７ａに含まれる腸溶性コーティング基剤として例示した腸溶性コーティング基剤から選択することができる。メタクリル酸コポリマーは、第２の腸溶層１７ｂに含まれる腸溶性コーティング基剤の好ましい例である。第２の腸溶層１７ｂに含まれる腸溶性コーティング基剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上２５重量％以下である。
【0043】
第２の腸溶層１７ｂは、第１の腸溶層１７ａよりも耐酸性が大きいことが好ましく、第２の腸溶層１７ｂに含まれる可塑剤は、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、及びアセチルクエン酸トリエチルから選択される１つの可塑剤を用いることができる。クエン酸トリエチルは、第２の腸溶層１７ｂに含まれる可塑剤の好ましい例である。第２の腸溶層１７ｂに含まれる可塑剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上１０重量％以下である。
【0044】
また、耐酸性の観点から、第２の腸溶層１７ｂに含まれる滑沢剤は、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、カルナウバロウ、硬化油、及びショ糖脂肪酸エステルから選択される１つの滑沢剤を用いることができる。モノステアリン酸グリセリンは、第２の腸溶層１７ｂに含まれる滑沢剤の好ましい例である。第２の腸溶層１７ｂに含まれる滑沢剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上１０重量％以下である。
【0045】
本実施形態に係るエソメプラゾール含有顆粒１０にオーバーコート層１９を配置する場合、コーティング基剤として、例えば、乳糖及びＤ－マンニトールを用いることができる。オーバーコート層１９に含まれるコーティング基剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上１０重量％以下である。
【0046】
［エソメプラゾール含有顆粒の製造方法］
本実施形態に係るエソメプラゾール含有顆粒１０は、公知の方法を用いて製造することができる。例えば、エソメプラゾールと結合剤を精製水に懸濁させ、エソメプラゾール懸濁液を調製する。核粒子１１を転動流動層造粒機に入れ、エソメプラゾール懸濁液をスプレーしてレイヤリングを行った後に、乾燥させて、エソメプラゾール含有層１３を核粒子１１の表面に配置した第１の顆粒を得る。
本実施形態に係るエソメプラゾール含有顆粒１０は、公知の方法を用いて製造することができる。例えば、エソメプラゾールと結合剤を精製水に懸濁させ、エソメプラゾール懸濁液を調製する。核粒子１１を転動流動層造粒機に入れ、エソメプラゾール懸濁液をスプレーしてレイヤリングを行った後に、乾燥させて、エソメプラゾール含有層１３を核粒子１１の表面に配置した第１の顆粒を得る。
【0047】
次に、上述した結合剤、滑沢剤、及び制酸剤を精製水に懸濁させ、第１の遮断層１５ａのための第１のコーティング液を調製する。第１の顆粒を転動流動層造粒機に入れ、第１のコーティング液をスプレーして、コーティングを行った後に、乾燥させて、エソメプラゾール含有層１３の表面に第１の遮断層１５ａを配置した第２の顆粒を得る。
【0048】
次に、上述した結合剤及び滑沢剤を精製水に懸濁させ、第２の遮断層１５ｂのための第２のコーティング液を調製する。第２の顆粒を転動流動層造粒機に入れ、第２のコーティング液をスプレーして、コーティングを行った後に、乾燥させて、第１の遮断層１５ａの表面に第２の遮断層１５ｂを配置した第３の顆粒を得る。
【0049】
次に、上述した腸溶性コーティング基剤、可塑剤及び滑沢剤、任意で界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及びアルカリ化剤から選択される１つ以上の添加剤を精製水に懸濁させ、第１の腸溶層１７ａのための第３のコーティング液を調製する。第３の顆粒を転動流動層造粒機に入れ、第３のコーティング液をスプレーして、コーティングを行った後に、乾燥させて、第２の遮断層１５ｂの表面に第１の腸溶層１７ａを配置した第４の顆粒を得る。
【0050】
次に、上述した腸溶性コーティング基剤、可塑剤及び滑沢剤、任意で界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及びアルカリ化剤から選択される１つ以上の添加剤を精製水に懸濁させ、第２の腸溶層１７ｂのための第４のコーティング液を調製する。第４の顆粒を転動流動層造粒機に入れ、第４のコーティング液をスプレーして、コーティングを行った後に、乾燥させて、第１の腸溶層１７ａの表面に第２の腸溶層１７ｂを配置した第５の顆粒を得る。
【0051】
一実施形態において、第５の顆粒を篩に通して分級し、エソメプラゾール含有顆粒１０とすることができる。また、第５の顆粒の表面にオーバーコート層１９をさらに配置してもよい。オーバーコート層１９を配置する場合、上述したコーティング基剤を精製水に溶解し、第５のコーティング液を調製する。第５の顆粒を転動流動層造粒機に入れ、第５のコーティング液をスプレーして、コーティングを行った後に、乾燥させて、第２の腸溶層１７ｂの表面にオーバーコート層１９を配置した第６の顆粒を得る。得られた顆粒を篩に通して分級し、エソメプラゾール含有顆粒１０を得ることができる。
【0052】
［含量均一性］
本明細書において、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠におけるエソメプラゾール含有顆粒の含量均一性は、第１７改正日本薬局方の「製剤均一性試験法」の項の「含量均一性試験」に準じて測定することができる。一実施形態において、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠においてエソメプラゾール含有顆粒は、「含量均一性試験」に準じて測定された判定値が８以下であることが好ましい。
本明細書において、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠におけるエソメプラゾール含有顆粒の含量均一性は、第１７改正日本薬局方の「製剤均一性試験法」の項の「含量均一性試験」に準じて測定することができる。一実施形態において、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠においてエソメプラゾール含有顆粒は、「含量均一性試験」に準じて測定された判定値が８以下であることが好ましい。
【実施例0053】
［比較例１］
エソメプラゾール ５５５ｇ、トヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ） ８５ｇを精製水 ２１３５ｇに懸濁させ、エソメプラゾール懸濁液を調製した。核粒子として結晶セルロース粒子（セルフィア（登録商標）ＣＰ－１０２（平均粒子径１０６μｍ～２１２μｍ、旭化成株式会社）３７５ｇを転動流動層造粒機（ＦＤ－ＭＰ－０１、株式会社パウレック）に入れ、エソメプラゾール懸濁液をスプレーしてレイヤリングを行い、６０℃で乾燥させて、第１の顆粒を得た。
エソメプラゾール ５５５ｇ、トヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ） ８５ｇを精製水 ２１３５ｇに懸濁させ、エソメプラゾール懸濁液を調製した。核粒子として結晶セルロース粒子（セルフィア（登録商標）ＣＰ－１０２（平均粒子径１０６μｍ～２１２μｍ、旭化成株式会社）３７５ｇを転動流動層造粒機（ＦＤ－ＭＰ－０１、株式会社パウレック）に入れ、エソメプラゾール懸濁液をスプレーしてレイヤリングを行い、６０℃で乾燥させて、第１の顆粒を得た。
【0054】
ヒプロメロース（ＴＣ－５（登録商標）Ｒ、信越化学工業株式会社） １００ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）２０ｇ、水酸化マグネシウム（キョーワスイマグ、協和化学工業株式会社） ２２０ｇを精製水 １５６０ｇに懸濁させ、第１のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第１のコーティング液を第１の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第２の顆粒を得た。
【0055】
ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ） １３０ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ３９０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） ３０ｇを精製水 ２２００ｇに懸濁させ、第２のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第２のコーティング液を第２の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第３の顆粒を得た。
【0056】
メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） ７５０ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） ８５．０ｇ、クエン酸トリエチルに代えてマクロゴール６０００（日油株式会社） １５０ｇを用い、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社） ７５．０ｇ、ポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ－１０Ｍ（日光ケミカルズ株式会社） ３０．０ｇ、無水クエン酸（小松屋） １．２５ｇ、三二酸化鉄 ０．７５０ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．７５０ｇを精製水 ５７８８．３ｇに懸濁させ、第３のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第３のコーティング液を第３の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第１の腸溶層を有する第４の顆粒を得た。
【0057】
メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） ７５０ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） ８５ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社） １５０ｇ、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社） ７５ｇ、ポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ－１０Ｍ（日光ケミカルズ株式会社） ３０ｇ、無水クエン酸（小松屋） １．２５ｇ、三二酸化鉄 ０．７５ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．７５ｇを精製水 ５７８８．３ｇに懸濁させ、第４のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第４のコーティング液を第４の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第２の腸溶層を有する第５の顆粒を得た。
【0058】
乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）２００Ｍ、ＤＥＦ Ｐｈａｒｍａ） ４１５ｇを精製水 ６５００ｇに溶解させ、第５のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第５のコーティング液を第５の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、オーバーコート層を有する第６の顆粒を得た。篩を用いて第６の顆粒を整粒し、比較例１のエソメプラゾール含有顆粒を得た。
【0059】
乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）２００Ｍ、ＤＥＦ Ｐｈａｒｍａ） ２２５ｇを精製水 ３５２５ｇに溶解させて、造粒液を調製した。乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）２００Ｍ、ＤＥＦ Ｐｈａｒｍａ） １２９３．９ｇ、結晶セルロース（セオラス（登録商標）ＫＧ－８０２、旭化成株式会社） ２２４０ｇ、トウモロコシデンプン（ｘｘ１６、日本食品化工株式会社） ２２４０ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社） １８０ｇを流動層造粒機（株式会社パウレック、ＭＰ－０１型）に投入し、造粒液を噴霧して、造粒物を得た。得られた造粒物を篩２２号で整粒した。
【0060】
比較例１のエソメプラゾール含有顆粒 ４５６３．６ｇ、及び整粒した比較例１の造粒物 ６１７８．９ｇを、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｍ、ＢＡＳＦ） ２２５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社） ２２５ｇ、及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） ５７．５ｇと混合し、打錠前粉末を得た。打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所社製）を用い、重量４５０ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、比較例１のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を得た。
【0061】
［比較例２］
比較例１で得た第２の顆粒を用いた。ステアリン酸マグネシウムの代わりに含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）♯８０（ＤＳＬ．ジャパン株式会社） ３０ｇを用いたこと以外は比較例１と同様の方法により、第２のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第２のコーティング液を第２の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第３の顆粒を得た。
比較例１で得た第２の顆粒を用いた。ステアリン酸マグネシウムの代わりに含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）♯８０（ＤＳＬ．ジャパン株式会社） ３０ｇを用いたこと以外は比較例１と同様の方法により、第２のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第２のコーティング液を第２の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第３の顆粒を得た。
【0062】
マクロゴール６０００の代わりにラウロマクロゴール（ＮＩＫＫＯＬ ＢＬ－２５（日光ケミカルズ株式会社） １５０ｇを用いたこと以外は比較例１と同様の方法により、第３のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第３のコーティング液を第３の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第１の腸溶層を有する第４の顆粒を得た。
【0063】
比較例２の第４の顆粒を用いて、以下、比較例１と同様の方法により、第２の腸溶層及びオーバーコート層を形成して、整粒し、比較例２のエソメプラゾール含有顆粒を得た。
【0064】
比較例２のエソメプラゾール含有顆粒 ９３７ｇ、乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）２００Ｍ、ＤＥＦ Ｐｈａｒｍａ） ２４１ｇ、結晶セルロース（セオラス（登録商標）ＫＧ－８０２、旭化成株式会社） ３６４ｇ、トウモロコシデンプン（ｘｘ１６、日本食品化工株式会社） ３３２ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）２６ｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｍ、ＢＡＳＦ） ２０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社） ４８ｇ、香料 ２．０ｇ、及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） ６．８ｇを混合し、打錠前粉末を得た。乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）２００Ｍ、ＤＥＦ Ｐｈａｒｍａ） １３４ｇを精製水 ２０９９ｍｌに溶解させて、造粒液を調製した。乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）２００Ｍ、ＤＥＦ Ｐｈａｒｍａ）を７６９．４ｇに変更し、結晶セルロース（セオラス（登録商標）ＫＧ－８０２、旭化成株式会社）を１３２２ｇに変更し、トウモロコシデンプン（ｘｘ１６、日本食品化工株式会社）を１３２２ｇに変更し、アスパルテーム（味の素株式会社）を１０７ｇに変更して流動層造粒機（株式会社パウレック、ＭＰ－０１型）に投入し、造粒液を噴霧して、造粒物を得た。得られた造粒物を篩２２号で整粒した。
【0065】
比較例２のエソメプラゾール含有顆粒 ９３７ｇ、及び整粒した比較例２の造粒物 ７５９ｇを、結晶セルロース（セオラス（登録商標）ＫＧ－１０００、旭化成株式会社）を１９５．７ｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｍ、ＢＡＳＦ） １９．６ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社） ４７．４ｇ、香料 ２ｇ、及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） ６．７ｇと混合し、打錠前粉末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ－０５１２ＳＳ、菊水製作所社製）を用い、重量３８０ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、比較例２のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を得た。
【0066】
［実施例１］
比較例１で得た第３の顆粒を用いた。含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）（ＤＳＬ．ジャパン株式会社） ３０ｇをさらに添加したこと以外は比較例１と同様の方法により、第３のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第３のコーティング液を第３の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第１の腸溶層を有する第４の顆粒を得た。
比較例１で得た第３の顆粒を用いた。含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）（ＤＳＬ．ジャパン株式会社） ３０ｇをさらに添加したこと以外は比較例１と同様の方法により、第３のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第３のコーティング液を第３の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第１の腸溶層を有する第４の顆粒を得た。
【0067】
実施例１の第４の顆粒を用いて、以下、比較例１と同様の方法により、第２の腸溶層及びオーバーコート層を形成して、整粒し、実施例１のエソメプラゾール含有顆粒を得た。
【0068】
実施例１のエソメプラゾール含有顆粒 ９０００ｇ、乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）２００Ｍ、ＤＥＦ Ｐｈａｒｍａ） ４１６２ｇ、結晶セルロース（セオラス（登録商標）ＫＧ－８０２、旭化成株式会社） ７６００ｇ、トウモロコシデンプン（ｘｘ１６、日本食品化工株式会社） ６６００ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社） ５２０ｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｍ、ＢＡＳＦ） ４００ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社） ９６０ｇ、香料 ３８ｇ、及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） １２０ｇを混合し、打錠前粉末を得た。
【0069】
［含量均一性］
第１７改正日本薬局方の「製剤均一性試験法」の項の「含量均一性試験」に準じて、実施例１、比較例１及び２のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠におけるエソメプラゾール含有顆粒の含量均一性を評価した。具体的には、比較例１、比較例２、実施例１の各錠剤を１０錠用いてＨＰＬＣで原薬含量を測定した。測定結果を表１に示す。
第１７改正日本薬局方の「製剤均一性試験法」の項の「含量均一性試験」に準じて、実施例１、比較例１及び２のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠におけるエソメプラゾール含有顆粒の含量均一性を評価した。具体的には、比較例１、比較例２、実施例１の各錠剤を１０錠用いてＨＰＬＣで原薬含量を測定した。測定結果を表１に示す。
【表1】
【0070】
実施例１のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠においては、判定値が比較例１及び２のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠よりも有意に低く、含量均一性が良好であることが明らかとなった。
【0071】
［保存時の製剤の物性変化の評価］
実施例１及び比較例１のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を２５℃、湿度７５％で保存して、保存前後での製剤の物性変化を評価した。それぞれのエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠３錠について、質量、錠厚及び硬度を測定し、その平均値を求めた。質量及び錠厚は、常法により測定した。また、硬度は、シュロイニゲル錠剤硬度計（ＭＯＤＥＬ６Ｄ、Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ ＡＧ）を用いて、測定した。
実施例１及び比較例１のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を２５℃、湿度７５％で保存して、保存前後での製剤の物性変化を評価した。それぞれのエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠３錠について、質量、錠厚及び硬度を測定し、その平均値を求めた。質量及び錠厚は、常法により測定した。また、硬度は、シュロイニゲル錠剤硬度計（ＭＯＤＥＬ６Ｄ、Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ ＡＧ）を用いて、測定した。
【0072】
質量、錠厚及び硬度の測定結果を表２に示す。
【表2】
【0073】
表２の結果より、実施例１及び比較例１のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠ともに、経時的な質量及び錠厚の増加、並びに経時的な硬度の低下が認められた。しかし、実施例１のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠においては、添加剤組成物を造粒物とした比較例１のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠よりも変化量が小さかった。これらの結果は、添加剤組成物を造粒した後に乾燥させたことにより、比較例１のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠においては、吸湿性が高くなったものと推察される。一方、実施例１のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法においては、添加剤組成物を乾燥させる工程がないため、実施例１のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠においては、適度な水分が保持され、吸湿性が低く抑えられたものと推察される。
【符号の説明】
【0074】
１０ エソメプラゾール含有顆粒、１１ 核粒子、１３ エソメプラゾール含有層、１５ａ 第１の遮断層、１５ｂ 第２の遮断層、１７ａ 第１の腸溶層、１７ｂ 第２の腸溶層、１９ オーバーコート層、１００ エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠、１０１ 添加剤組成物
【図1】
【図2】