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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023114904
(43)【公開日】2023-08-18
(54)【発明の名称】エソメプラゾール含有顆粒及びそれを含む口腔内崩壊錠
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4439 20060101AFI20230810BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20230810BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20230810BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230810BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20230810BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230810BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4439
A61P1/04
A61K9/16
A61K47/10
A61K47/04
A61K47/14
【審査請求】未請求
【請求項の数】5
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022017481
(22)【出願日】2022-02-07
(71)【出願人】
【識別番号】000209049
【氏名又は名称】沢井製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000408
【氏名又は名称】弁理士法人高橋・林アンドパートナーズ
(72)【発明者】
【氏名】中道 克樹
(72)【発明者】
【氏名】金井 匡平
(72)【発明者】
【氏名】中谷 匡利
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA31
4C076AA95
4C076BB05
4C076BB22
4C076CC16
4C076DD05C
4C076DD09J
4C076DD28C
4C076DD38
4C076DD41C
4C076DD46C
4C076DD46J
4C076DD47J
4C076DD68C
4C076EE23J
4C076EE52C
4C076EE53C
4C076FF06
4C076FF09
4C076FF25
4C076FF36
4C076FF63
4C076FF68
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC39
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA41
4C086MA52
4C086MA57
4C086NA03
4C086NA10
4C086NA13
4C086ZA68
(57)【要約】
【課題】
一実施形態において、腸溶性機能とエソメプラゾールの安定性を両立したエソメプラゾール含有顆粒、又はエソメプラゾール含有顆粒を含む口腔内崩壊錠を提供する。
【解決手段】
本発明の一実施形態によると、エソメプラゾール含有顆粒は、核粒子と、エソメプラゾール含有層と、第１の腸溶層と、第２の腸溶層と、を有し、第１の腸溶層は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン及びプロピレングリコールから選択される１つの可塑剤と、タルク、ステアリン酸塩及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される１つの滑沢剤と、を含み、第２の腸溶層は、クエン酸トリエチル、トリアセチン及びアセチルクエン酸トリエチルから選択される１つの可塑剤と、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、カルナウバロウ、硬化油及びショ糖脂肪酸エステルから選択される１つの滑沢剤と、を含む。
【選択図】図１
一実施形態において、腸溶性機能とエソメプラゾールの安定性を両立したエソメプラゾール含有顆粒、又はエソメプラゾール含有顆粒を含む口腔内崩壊錠を提供する。
【解決手段】
本発明の一実施形態によると、エソメプラゾール含有顆粒は、核粒子と、エソメプラゾール含有層と、第１の腸溶層と、第２の腸溶層と、を有し、第１の腸溶層は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン及びプロピレングリコールから選択される１つの可塑剤と、タルク、ステアリン酸塩及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される１つの滑沢剤と、を含み、第２の腸溶層は、クエン酸トリエチル、トリアセチン及びアセチルクエン酸トリエチルから選択される１つの可塑剤と、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、カルナウバロウ、硬化油及びショ糖脂肪酸エステルから選択される１つの滑沢剤と、を含む。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
核粒子と、前記核粒子の表面に配置されたエソメプラゾール含有層と、前記エソメプラゾール含有層上に配置された第１の腸溶層と、前記第１の腸溶層の表面に配置された第２の腸溶層と、を有し、
前記第１の腸溶層は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン及びプロピレングリコールから選択される１つの可塑剤と、タルク、ステアリン酸塩及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される１つの滑沢剤と、を含み、
前記第２の腸溶層は、クエン酸トリエチル、トリアセチン及びアセチルクエン酸トリエチルから選択される１つの可塑剤と、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、カルナウバロウ、硬化油及びショ糖脂肪酸エステルから選択される１つの滑沢剤と、を含む、エソメプラゾール含有顆粒。
前記第１の腸溶層は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン及びプロピレングリコールから選択される１つの可塑剤と、タルク、ステアリン酸塩及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される１つの滑沢剤と、を含み、
前記第２の腸溶層は、クエン酸トリエチル、トリアセチン及びアセチルクエン酸トリエチルから選択される１つの可塑剤と、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、カルナウバロウ、硬化油及びショ糖脂肪酸エステルから選択される１つの滑沢剤と、を含む、エソメプラゾール含有顆粒。
【請求項2】
前記第１の腸溶層は、ポリエチレングリコール又はポリオキシエチレンと、タルクと、を含み、
前記第２の腸溶層は、クエン酸トリエチルと、モノステアリン酸グリセリンと、を含む、請求項１に記載のエソメプラゾール含有顆粒。
前記第２の腸溶層は、クエン酸トリエチルと、モノステアリン酸グリセリンと、を含む、請求項１に記載のエソメプラゾール含有顆粒。
【請求項3】
前記エソメプラゾール含有層と前記第１の腸溶層との間に配置された第１の遮断層及び第２の遮断層をさらに含む、請求項１又は２に記載のエソメプラゾール含有顆粒。
【請求項4】
前記第２の腸溶層の表面に配置されたオーバーコート層をさらに含む、請求項１乃至３の何れか一に記載のエソメプラゾール含有顆粒。
【請求項5】
請求項１乃至４の何れか一に記載のエソメプラゾール含有顆粒と、崩壊剤と、医薬的に許容される１つ以上の添加剤と、を含むことを特徴とするエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明の一実施形態は、エソメプラゾール含有製剤に関する、または、本発明の一実施形態は、エソメプラゾール含有顆粒を含む口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【0002】
エソメプラゾール（Bis{5-methoxy-2-[(S)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methanesulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl}monomagnesium trihydrate）は、胃潰瘍等に効能効果を示すプロトンポンプ阻害剤である。日本国内においては、ネキシウム（登録商標）カプセル及びネキシウム（登録商標）懸濁用顆粒分包が第一三共株式会社より販売されている。エソメプラゾールは酸により分解されるため、エソメプラゾール含有製剤は、腸溶性製剤として提供される必要がある。また、エソメプラゾールは、酸以外にも、熱、光、又は湿度により分解される不安定な薬物であることが知られている。酸に対する安定性を高めた製剤として、例えば、特許文献１には、活性物質としての芯物質が、エソメプラゾールのラセミ体であるオメプラゾールを含有し、芯物質を腸溶性コーティングから分離する下がけ層が適用された、下がけ層及び腸溶性コーティング層で被覆された活性物質の芯物質を含有する経口用の腸溶性コーティング処方物が開示されている。
【0003】
一方、服用性向上等の目的から、エソメプラゾール含有製剤を高齢者や嚥下困難な患者等に飲みやすい剤形である口腔内崩壊錠とすることが望まれている。腸溶性製剤を口腔内崩壊錠とする場合、原薬含有粒子を腸溶性被覆層で被覆する必要があるが、被覆層を設けると原薬含有粒子の粒子径は大きくなり、口当たり等に問題が生じてしまう。また、口当たりを考慮して、腸溶性被覆層を薄くすると、薬物が酸性環境に接触する可能性が必然的に増加する上、打錠時の衝撃により原薬含有粒子の腸溶皮膜が多少なりとも損なわれるため、十分な薬物安定効果を得ることができない。すなわち、口腔内崩壊錠に適用可能な腸溶性顆粒とするためには、腸溶性顆粒の粒子径を小さくしてもなお、腸溶性機能の担保とエソメプラゾールの安定性向上の両方の機能が実現される必要があった。良好な薬剤放出特性を有する、口腔内崩壊錠の製造に好適なベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の被覆微粒子として、特許文献２には、球形結晶セルロース粒子、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤及び微粉状クロスポビドンを含んでなる、球形結晶セルロース粒子上の薬物層、不活性中間層、及び腸溶皮膜層からなるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子が開示されている。しかしながら、特許文献２では、エソメプラゾールの安定性に関する検討は何ら開示されていない。プロトンポンプ阻害剤の中でもエソメプラゾールはとりわけ不安定な薬物であるため、製剤中の添加剤との接触によっても分解が促進される恐れがある。したがって、腸溶性機能の担保に寄与しつつ、エソメプラゾールの安定性を損なわない添加剤の組み合わせを選択する必要があるが、そのような添加剤の組み合わせは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特表平０８－５１２３１６号公報
【特許文献2】特開２００９－２５６３４４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明は、上記の問題を解決するものであって、腸溶性機能とエソメプラゾールの安定性を両立したエソメプラゾール含有顆粒を提供することを目的の一つとする。または、一実施形態において、腸溶性機能とエソメプラゾールの安定性を両立したエソメプラゾール含有顆粒を含む口腔内崩壊錠を提供することを目的の一つとする。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明の一実施形態によると、核粒子と、核粒子の表面に配置されたエソメプラゾール含有層と、エソメプラゾール含有層上に配置された第１の腸溶層と、第１の腸溶層の表面に配置された第２の腸溶層と、を有し、第１の腸溶層は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン及びプロピレングリコールから選択される１つの可塑剤と、タルク、ステアリン酸塩及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される１つの滑沢剤と、を含み、第２の腸溶層は、クエン酸トリエチル、トリアセチン及びアセチルクエン酸トリエチルから選択される１つの可塑剤と、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、カルナウバロウ、硬化油及びショ糖脂肪酸エステルから選択される１つの滑沢剤と、を含む、エソメプラゾール含有顆粒が提供される。
【0007】
第１の腸溶層は、ポリエチレングリコール又はポリオキシエチレンと、タルクと、を含み、第２の腸溶層は、クエン酸トリエチルと、モノステアリン酸グリセリンと、を含んでもよい。
【0008】
エソメプラゾール含有層と第１の腸溶層との間に配置された第１の遮断層及び第２の遮断層をさらに含んでもよい。
【0009】
第２の腸溶層の表面に配置されたオーバーコート層をさらに含んでもよい。
【0010】
本発明の一実施形態によると、上記の何れかのエソメプラゾール含有顆粒と、崩壊剤と、医薬的に許容される１つ以上の添加剤と、を含むことを特徴とするエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠が提供される。
【発明の効果】
【0011】
本発明の一実施形態によると、腸溶性機能とエソメプラゾールの安定性を両立したエソメプラゾール含有顆粒が提供される。または、一実施形態によると、腸溶性機能とエソメプラゾールの安定性を両立したエソメプラゾール含有顆粒を含む口腔内崩壊錠が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】（ａ）は本発明の一実施形態に係るエソメプラゾール含有顆粒１０の断面を示す模式図であり、（ｂ）はエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００の断面を示す模式図である。
【図2】（ａ）は本発明の一実施例に係るエソメプラゾール含有顆粒からのエソメプラゾールの溶出率を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0013】
以下、本発明に係るエソメプラゾール含有顆粒及びそれを含む口腔内崩壊錠について詳細に説明する。ただし、本発明のエソメプラゾール含有顆粒及びそれを含む口腔内崩壊錠は、以下に示す実施形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
【0014】
本発明者らは、腸溶性機能とエソメプラゾールの安定性を両立したエソメプラゾール含有顆粒の提供に向けて鋭意検討した結果、エソメプラゾール含有顆粒に添加する可塑剤と滑沢剤の種類と組み合わせが腸溶性機能の担保と安定性の両立に寄与していることを見いだした。意外にも、エソメプラゾールと直接接触すると安定性を損なう可塑剤と滑沢剤が、腸溶性機能の担保に寄与していたため、エソメプラゾールの安定性を損なわないよう腸溶性機能に寄与する可塑剤と滑沢剤を配置することで、腸溶性機能とエソメプラゾールの安定性を両立したエソメプラゾール含有顆粒とすることを達成した。
【0015】
図１（ａ）は、本発明の一実施形態に係るエソメプラゾール含有顆粒１０の断面を示す模式図である。
【0016】
一実施形態において、エソメプラゾール含有顆粒１０は、核粒子１１、核粒子１１の表面に配置されたエソメプラゾール含有層１３、エソメプラゾール含有層１３上に配置された第１の腸溶層１７ａ、及び第１の腸溶層１７ａの表面に配置された第２の腸溶層１７ｂを有する。また、エソメプラゾール含有顆粒１０は、エソメプラゾール含有層１３と第１の腸溶層１７ａとの間に配置された第１の遮断層１５ａ及び第２の遮断層１５ｂをさらに含む。第２の腸溶層の表面には、オーバーコート層１９がさらに配置される。
【0017】
第１の遮断層１５ａは、エソメプラゾール含有層１３の表面に配置され、第２の遮断層１５ｂは、第１の遮断層１５ａの表面に配置される。第１の腸溶層１７ａは、第２の遮断層１５ｂの表面に配置される。したがって、エソメプラゾール含有顆粒１０は、核粒子１１の表面にエソメプラゾール含有層１３、第１の遮断層１５ａ、第２の遮断層１５ｂ、第１の腸溶層１７ａ、第２の腸溶層１７ｂ及びオーバーコート層１９が順次積層した構造を有する。なお、本実施形態において、オーバーコート層１９は、必須の構成ではなく、任意に配置可能な被膜である。また、エソメプラゾール含有顆粒１０は、本発明の効果を得られる範囲で、上記の層構成に加えて、追加の層を有してもよい。
【0018】
核粒子１１は、エソメプラゾール含有層１３と接するため、エソメプラゾールに対して不活性な物質で構成された粒子である。「エソメプラゾールに対して不活性な物質」とは、エソメプラゾールと接触しても、エソメプラゾールの類縁物質が生成しない、又はほとんど生成しない物質である。核粒子１１としては、例えば、結晶セルロース、有機ポリマー、無機塩、マンニトール、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、及び乳糖を除く糖類から選択される粒子を用いることができる。結晶セルロース粒子は、核粒子１１として好ましい例である。また、エソメプラゾール含有顆粒１０を含む口腔内崩壊錠の服用感の観点から、核粒子１１の平均粒子径（Ｄ５０）が４００μｍ以下であることが好ましい。一実施形態において、核粒子１１は、平均粒子径（Ｄ５０）が５０μｍ以上３００μｍ以下であることが好ましい。なお、本明細書において、核粒子１１の平均粒子径（Ｄ５０）は、レーザー回折法により評価することとする。より具体的には、平均粒子径（Ｄ５０）は、気流式分散器を用いた乾式法に基づいて測定した粒度分布における５０％累積粒径である。
【0019】
エソメプラゾール含有層１３は、原薬であるエソメプラゾールと、結合剤を含む。本明細書において、エソメプラゾールは、エソメプラゾールマグネシウム水和物を示す。エソメプラゾール含有層１３に含まれるエソメプラゾールは、例えば、口腔内崩壊錠１錠当たり、１０ｍｇ又は２０ｍｇとなるように調整可能な量であり、原薬の含有量は、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、好ましくは５重量％以上３０重量％以下である。
【0020】
また、エソメプラゾール含有層１３に含まれる結合剤は、エソメプラゾールに対して不活性な物質から選択され、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、及びポリビニルアルコールから選択される１つ以上の結合剤を用いることができる。ヒドロキシプロピルセルロースは、エソメプラゾール含有層１３に含まれる結合剤の好ましい例である。エソメプラゾール含有層１３に含まれる結合剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上５重量％以下である。
【0021】
第１の遮断層１５ａは、エソメプラゾールの類縁物質の生成を抑制するための被膜である。第１の遮断層１５ａは、例えば、結合剤と、滑沢剤と、制酸剤とを含む。第１の遮断層１５ａに含まれる結合剤は、エソメプラゾールに対して不活性な物質から選択され、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及びポリ酢酸ビニルから選択される１つ以上の結合剤を用いることができる。ヒプロメロースは、第１の遮断層１５ａに含まれる結合剤の好ましい例である。第１の遮断層１５ａに含まれる結合剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上５重量％以下である。
【0022】
また、第１の遮断層１５ａに含まれる滑沢剤は、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、及び含水二酸化ケイ素から選択される１つ以上の滑沢剤を用いることができる。タルク及びステアリン酸マグネシウムは、第１の遮断層１５ａに含まれる滑沢剤の好ましい例である。第１の遮断層１５ａに含まれる滑沢剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上１０重量％以下である。
【0023】
また、第１の遮断層１５ａに含まれる制酸剤は、例えば、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸塩、クエン酸塩、及びアミンから選択される１つ以上の制酸剤を用いることができる。水酸化マグネシウムは、第１の遮断層１５ａに含まれる制酸剤の好ましい例である。第１の遮断層１５ａに含まれる制酸剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上１０重量％以下である。
【0024】
第２の遮断層１５ｂは、エソメプラゾール色調変化を抑制するための被膜である。第２の遮断層１５ｂは、例えば、結合剤と、滑沢剤とを含む。第２の遮断層１５ｂに含まれる結合剤は、エソメプラゾールに対して不活性な物質から選択され、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及びポリ酢酸ビニルから選択される１つ以上の結合剤を用いることができる。ヒドロキシプロピルセルロースは、第２の遮断層１５ｂに含まれる結合剤の好ましい例である。第２の遮断層１５ｂに含まれる結合剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上５重量％以下である。
【0025】
また、第２の遮断層１５ｂに含まれる滑沢剤は、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、及び含水二酸化ケイ素から選択される１つ以上の滑沢剤を用いることができる。タルク、ステアリン酸マグネシウム及び含水二酸化ケイ素は、第２の遮断層１５ｂに含まれる滑沢剤の好ましい例である。第２の遮断層１５ｂに含まれる滑沢剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上１０重量％以下である。
【0026】
第１の腸溶層１７ａは、腸溶性を有する層であるが、第２の腸溶層１７ｂよりもエソメプラゾール含有層１３に近接して配置されるため、エソメプラゾールの安定性の向上に寄与する被膜である。第１の腸溶層１７ａは、例えば、腸溶性コーティング基剤と、可塑剤と、滑沢剤とを含む。また、第１の腸溶層１７ａには、任意の添加剤として、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及びアルカリ化剤から選択される１つ以上の添加剤を添加することができる。
【0027】
第１の腸溶層１７ａに含まれる腸溶性コーティング基剤は、エソメプラゾールの安定性を損なわない添加剤から選択され、例えば、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセトフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセトスクシネート、及びポリ酢酸ビニルフタレートから選択される１つ以上の腸溶性コーティング基剤を用いることができる。メタクリル酸コポリマーは、第１の腸溶層１７ａに含まれる腸溶性コーティング基剤の好ましい例である。第１の腸溶層１７ａに含まれる腸溶性コーティング基剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上２５重量％以下である。
【0028】
第１の腸溶層１７ａに含まれる可塑剤は、エソメプラゾールの安定性を向上させる添加剤から選択され、例えば、ポリエチレングリコール（マクロゴールとも称する。）、ポリオキシエチレン及びプロピレングリコールから選択される１つ以上の可塑剤を用いることができる。ポリエチレングリコールとしては、例えば、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００、及びマクロゴール３５０００から選択される１つ以上を用いることができる。また、ポリオキシエチレンとしては、例えば、ラウロマクロゴール、ポリエチレンオキシド、及びポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールから選択される１つ以上を用いることができる。マクロゴール６０００及びラウロマクロゴールは、第１の腸溶層１７ａに含まれる可塑剤の好ましい例である。第１の腸溶層１７ａに含まれる可塑剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上１０重量％以下である。
【0029】
第１の腸溶層１７ａに含まれる滑沢剤は、エソメプラゾールの安定性を向上させる添加剤から選択され、例えば、タルク、ステアリン酸塩及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される１つ以上の滑沢剤を用いることができる。タルクは、第１の腸溶層１７ａに含まれる滑沢剤の好ましい例である。第１の腸溶層１７ａに含まれる滑沢剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上１０重量％以下である。
【0030】
第１の腸溶層１７ａに含まれる界面活性剤としては、例えば、ポリソルベートを用いることができる。ポリソルベートとしては、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、及びポリソルベート８０から選択される１つ以上を用いることができる。ポリソルベート８０は、第１の腸溶層１７ａに含まれる界面活性剤の好ましい例である。第１の腸溶層１７ａに含まれる界面活性剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、０．１重量％以上５重量％以下である。
【0031】
第１の腸溶層１７ａに含まれる着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、及び黄色三二酸化鉄から選択される１つ以上の着色剤を用いることができる。また、ｐＨ調節剤としては、例えば、無水クエン酸を用いることができる。また、アルカリ化剤としては、例えば、水酸化ナトリウムを用いることができる。
【0032】
第２の腸溶層１７ｂは、腸溶性を有する被膜であり、打錠による腸溶層の破損を防止するための被膜である。第２の腸溶層１７ｂは、第１の腸溶層１７ａよりも外側に配置されるため、耐酸性が大きいことが好ましい。第２の腸溶層１７ｂは、例えば、腸溶性コーティング基剤と、可塑剤と、滑沢剤とを含む。また、第２の腸溶層１７ｂには、任意の添加剤として、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及びアルカリ化剤から選択される１つ以上の添加剤を添加することができる。
【0033】
第２の腸溶層１７ｂに含まれる腸溶性コーティング基剤は、第１の腸溶層１７ａに含まれる腸溶性コーティング基剤として例示した腸溶性コーティング基剤から選択することができる。メタクリル酸コポリマーは、第２の腸溶層１７ｂに含まれる腸溶性コーティング基剤の好ましい例である。第２の腸溶層１７ｂに含まれる腸溶性コーティング基剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上２５重量％以下である。
【0034】
第２の腸溶層１７ｂは、第１の腸溶層１７ａよりも耐酸性が大きいことが好ましく、第２の腸溶層１７ｂに含まれる可塑剤は、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、及びアセチルクエン酸トリエチルから選択される１つの可塑剤を用いることができる。クエン酸トリエチルは、第２の腸溶層１７ｂに含まれる可塑剤の好ましい例である。第２の腸溶層１７ｂに含まれる可塑剤は、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上１０重量％以下である。
【0035】
また、耐酸性の観点から、第２の腸溶層１７ｂに含まれる滑沢剤は、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、カルナウバロウ、硬化油、及びショ糖脂肪酸エステルから選択される１つの滑沢剤を用いることができる。モノステアリン酸グリセリンは、第２の腸溶層１７ｂに含まれる滑沢剤の好ましい例である。第２の腸溶層１７ｂに含まれる滑沢剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上１０重量％以下である。
【0036】
本実施形態に係るエソメプラゾール含有顆粒１０にオーバーコート層１９を配置する場合、コーティング基剤として、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及びＤ－マンニトールを用いることができる。オーバーコート層１９に含まれるコーティング基剤は、例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０の全重量に対して、１重量％以上１０重量％以下である。
【0037】
本実施形態に係るエソメプラゾール含有顆粒１０は、第１の腸溶層１７ａに含まれる可塑剤及び滑沢剤と、第２の腸溶層１７ｂに含まれる可塑剤及び滑沢剤との組み合わせを最適化することにより、腸溶性機能とエソメプラゾールの安定性を両立することができる。
【0038】
［エソメプラゾール含有顆粒の製造方法］
本実施形態に係るエソメプラゾール含有顆粒１０は、公知の方法を用いて製造することができる。例えば、エソメプラゾールと結合剤を精製水に懸濁させ、エソメプラゾール懸濁液を調製する。核粒子１１を転動流動層造粒機に入れ、エソメプラゾール懸濁液をスプレーしてレイヤリングを行った後に、乾燥させて、エソメプラゾール含有層１３を核粒子１１の表面に配置した第１の顆粒を得る。
本実施形態に係るエソメプラゾール含有顆粒１０は、公知の方法を用いて製造することができる。例えば、エソメプラゾールと結合剤を精製水に懸濁させ、エソメプラゾール懸濁液を調製する。核粒子１１を転動流動層造粒機に入れ、エソメプラゾール懸濁液をスプレーしてレイヤリングを行った後に、乾燥させて、エソメプラゾール含有層１３を核粒子１１の表面に配置した第１の顆粒を得る。
【0039】
次に、上述した結合剤、滑沢剤、及び制酸剤を精製水に懸濁させ、第１の遮断層１５ａのための第１のコーティング液を調製する。第１の顆粒を転動流動層造粒機に入れ、第１のコーティング液をスプレーして、コーティングを行った後に、乾燥させて、エソメプラゾール含有層１３の表面に第１の遮断層１５ａを配置した第２の顆粒を得る。
【0040】
次に、上述した結合剤及び滑沢剤を精製水に懸濁させ、第２の遮断層１５ｂのための第２のコーティング液を調製する。第２の顆粒を転動流動層造粒機に入れ、第２のコーティング液をスプレーして、コーティングを行った後に、乾燥させて、第１の遮断層１５ａの表面に第２の遮断層１５ｂを配置した第３の顆粒を得る。
【0041】
次に、上述した腸溶性コーティング基剤、可塑剤及び滑沢剤、任意で界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及びアルカリ化剤から選択される１つ以上の添加剤を精製水に懸濁させ、第１の腸溶層１７ａのための第３のコーティング液を調製する。第３の顆粒を転動流動層造粒機に入れ、第３のコーティング液をスプレーして、コーティングを行った後に、乾燥させて、第２の遮断層１５ｂの表面に第１の腸溶層１７ａを配置した第４の顆粒を得る。
【0042】
次に、上述した腸溶性コーティング基剤、可塑剤及び滑沢剤、任意で界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及びアルカリ化剤から選択される１つ以上の添加剤を精製水に懸濁させ、第２の腸溶層１７ｂのための第４のコーティング液を調製する。第４の顆粒を転動流動層造粒機に入れ、第４のコーティング液をスプレーして、コーティングを行った後に、乾燥させて、第１の腸溶層１７ａの表面に第２の腸溶層１７ｂを配置した第５の顆粒を得る。
【0043】
一実施形態において、第５の顆粒を篩に通して分級し、エソメプラゾール含有顆粒１０とすることができる。また、第５の顆粒の表面にオーバーコート層１９をさらに配置してもよい。オーバーコート層１９を配置する場合、上述したコーティング基剤を精製水に溶解し、第５のコーティング液を調製する。第５の顆粒を転動流動層造粒機に入れ、第５のコーティング液をスプレーして、コーティングを行った後に、乾燥させて、第２の腸溶層１７ｂの表面にオーバーコート層１９を配置した第６の顆粒を得る。得られた顆粒を篩に通して分級し、エソメプラゾール含有顆粒１０を得ることができる。
【0044】
［口腔内崩壊錠］
エソメプラゾール含有顆粒１０を用いて、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００を構成することができる。図１（ｂ）は、本発明の一実施形態に係るエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００の断面を示す模式図である。一実施形態において、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００は、エソメプラゾール含有顆粒１０と、医薬的に許容される１つ以上の添加剤１０１と、を含む。エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００に含まれるエソメプラゾールは、１錠あたり１０ｍｇ又は２０ｍｇであるが、これらに限定されず、必要に応じて処方を変更することも可能である。
エソメプラゾール含有顆粒１０を用いて、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００を構成することができる。図１（ｂ）は、本発明の一実施形態に係るエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００の断面を示す模式図である。一実施形態において、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００は、エソメプラゾール含有顆粒１０と、医薬的に許容される１つ以上の添加剤１０１と、を含む。エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００に含まれるエソメプラゾールは、１錠あたり１０ｍｇ又は２０ｍｇであるが、これらに限定されず、必要に応じて処方を変更することも可能である。
【0045】
エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００が含む医薬的に許容される添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、矯味剤、滑沢剤及び香料等が挙げられる。これらの添加剤から、１つ以上を選択してエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００を構成することができるが、口腔内で崩壊する特性を付与するために、賦形剤及び崩壊剤を含むことが好ましい。また、これらの添加剤の２種以上を組み合わせたプレミックス添加剤を含んでもよい。
【0046】
賦形剤は、例えば、糖類、糖アルコール類、デンプン類、セルロース類、カルメロース類、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、ケイ酸塩類、リン酸塩、炭酸塩及び硫酸塩等から選択することができる。糖類としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、トレハロース、及びマルトース等が挙げられる。糖アルコール類としては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、及びイソマルト等が挙げられる。また、デンプン類としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、及びデキストリン等が挙げられる。セルロース類としては、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。カルメロース類としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。ケイ酸塩類としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。炭酸塩としては、炭酸カルシウム、及び炭酸マグネシウム等が挙げられる。硫酸塩としては、硫酸カルシウム等が挙げられる。これらの賦形剤は、単独又は２種以上組み合わせて使用することができる。
【0047】
結合剤は、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロース及びメチルセルロース等のセルロース類、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール完全けん化物、ポリビニルアルコール部分けん化物、カルボキシビニルポリマー、及びポリ塩化ビニル等のビニル系高分子物質、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等のアクリル系高分子物質、ステアリルアルコール、ゼラチン、デキストリン、アラビアゴム、プルラン、マクロゴール、並びにデンプン等から選択することができる。
【0048】
崩壊剤は、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びメチルセルロース等のセルロース類、部分アルファー化デンプン及びトウモロコシデンプン等のデンプン類、クロスポビドン等から選択することができる。
【0049】
安定化剤は、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アルギニン、エデト酸ナトリウム、無水クエン酸、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸マグネシウム等から選択することができる。
【0050】
矯味剤は、例えば、アスコルビン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アスパルテーム、カラメル、還元麦芽糖水アメ、グリチルリチン酸、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア抽出精製物、精製白糖、及びメントール等から選択することができる。
【0051】
滑沢剤は、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及びロイシン等から選択することができる。
【0052】
本実施形態に係るエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００は、エソメプラゾール含有顆粒１０を構成する第１の腸溶層１７ａに含まれる可塑剤及び滑沢剤と、第２の腸溶層１７ｂに含まれる可塑剤及び滑沢剤との組み合わせを最適化することにより、腸溶性機能とエソメプラゾールの安定性を両立することができる。
【0053】
［エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠の製造方法］
本実施形態に係るエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００は、公知の方法を用いて製造することができる。例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０と、上述した医薬的に許容される１つ以上の添加剤とを、通常用いられる混合機を用いて混合し、通常用いられる打錠機で圧縮成形（打錠）することにより、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００を製造することができる。
本実施形態に係るエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００は、公知の方法を用いて製造することができる。例えば、エソメプラゾール含有顆粒１０と、上述した医薬的に許容される１つ以上の添加剤とを、通常用いられる混合機を用いて混合し、通常用いられる打錠機で圧縮成形（打錠）することにより、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００を製造することができる。
【0054】
［安定性の評価］
本明細書において、エソメプラゾール含有顆粒１０又はエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００の安定性の評価として、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いてエソメプラゾールの純度を評価する。面積百分率法により、クロマトグラム上に得られたエソメプラゾール及びエソメプラゾール由来の類縁物質の各成分のピーク面積の総和を１００とし、ピーク面積の比からエソメプラゾール由来の総類縁物質（％）を算出する。
本明細書において、エソメプラゾール含有顆粒１０又はエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００の安定性の評価として、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いてエソメプラゾールの純度を評価する。面積百分率法により、クロマトグラム上に得られたエソメプラゾール及びエソメプラゾール由来の類縁物質の各成分のピーク面積の総和を１００とし、ピーク面積の比からエソメプラゾール由来の総類縁物質（％）を算出する。
【0055】
［腸溶性の評価］
本明細書において、エソメプラゾール含有顆粒１０又はエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００の腸溶性は、第十七改正日本薬局方の溶出試験法（フロースルーセル法）に準じて、人工胃液及び人工腸液を用い評価するものとする。
本明細書において、エソメプラゾール含有顆粒１０又はエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００の腸溶性は、第十七改正日本薬局方の溶出試験法（フロースルーセル法）に準じて、人工胃液及び人工腸液を用い評価するものとする。
【0056】
［耐酸性の評価］
本明細書において、エソメプラゾール含有顆粒１０又はエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００の耐酸性は、第十七改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に準じて、溶出性を評価する。なお、試験液として、ｐＨ５．０の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液を用いる。
本明細書において、エソメプラゾール含有顆粒１０又はエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠１００の耐酸性は、第十七改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に準じて、溶出性を評価する。なお、試験液として、ｐＨ５．０の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液を用いる。
【実施例0057】
［比較例１］
エソメプラゾール ５５５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ） ８５ｇを精製水 ２１３５ｇに懸濁させ、エソメプラゾール懸濁液を調製した。核粒子として結晶セルロース粒子（セルフィア（登録商標）ＣＰ－１０２（平均粒子径１０６μｍ～２１２μｍ、旭化成株式会社） ３７５ｇを転動流動層造粒機（ＦＤ－ＭＰ－０１、株式会社パウレック）に入れ、エソメプラゾール懸濁液をスプレーしてレイヤリングを行い、６０℃で乾燥させて、第１の顆粒を得た。
エソメプラゾール ５５５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ） ８５ｇを精製水 ２１３５ｇに懸濁させ、エソメプラゾール懸濁液を調製した。核粒子として結晶セルロース粒子（セルフィア（登録商標）ＣＰ－１０２（平均粒子径１０６μｍ～２１２μｍ、旭化成株式会社） ３７５ｇを転動流動層造粒機（ＦＤ－ＭＰ－０１、株式会社パウレック）に入れ、エソメプラゾール懸濁液をスプレーしてレイヤリングを行い、６０℃で乾燥させて、第１の顆粒を得た。
【0058】
ヒプロメロース（ＴＣ－５（登録商標）Ｒ、信越化学工業株式会社） ５０ｇ、タルク（富士タルク株式会社） １４０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） １０ｇを精製水 ８００ｇに懸濁させ、第１のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第１のコーティング液を第１の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、５７℃で乾燥させて、第２の顆粒を得た。
【0059】
ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ） ６５ｇ、タルク（富士タルク株式会社） １９５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） １５ｇを精製水 １１００ｇに懸濁させ、第２のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第２のコーティング液を第２の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、６０℃で乾燥させて、第３の顆粒を得た。
【0060】
メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ）１５００ ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） １６５ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社） ９０ｇ、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社） ４５ｇ、ポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ－１０Ｍ、日光ケミカルズ株式会社） １８ｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社） ０．７５ｇ、三二酸化鉄 ０．４５ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．４５ｇを精製水 ２２４９ｇに懸濁させ、第３のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第３のコーティング液を第３の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、６０℃で乾燥させて、第４の顆粒を得た。篩を用いて第４の顆粒を整粒し、比較例１のエソメプラゾール含有顆粒を得た。
【0061】
［実施例１］
比較例１で得た第３の顆粒を用いた。メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） ７５０ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） ８２．５ｇ、クエン酸トリエチルに代えてマクロゴール６０００（日油株式会社） ４５ｇを用い、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社） ２２．５ｇ、ポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ－１０Ｍ、日光ケミカルズ株式会社） ９ｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社） ０．３７５ｇ、三二酸化鉄 ０．２２５ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．２２５ｇを精製水 １１２４ｇに懸濁させ、第３のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第３のコーティング液を第３の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、６０℃で乾燥させて、第１の腸溶層を有する第４の顆粒を得た。
比較例１で得た第３の顆粒を用いた。メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） ７５０ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） ８２．５ｇ、クエン酸トリエチルに代えてマクロゴール６０００（日油株式会社） ４５ｇを用い、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社） ２２．５ｇ、ポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ－１０Ｍ、日光ケミカルズ株式会社） ９ｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社） ０．３７５ｇ、三二酸化鉄 ０．２２５ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．２２５ｇを精製水 １１２４ｇに懸濁させ、第３のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第３のコーティング液を第３の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、６０℃で乾燥させて、第１の腸溶層を有する第４の顆粒を得た。
【0062】
メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） ７５０ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） ８２．５ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社） ４５ｇ、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社） ２２．５ｇ、ポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ－１０Ｍ、日光ケミカルズ株式会社） ９ｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社） ０．３７５ｇ、三二酸化鉄 ０．２２５ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．２２５ｇを精製水 １１２５ｇに懸濁させ、第４のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第４のコーティング液を第４の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、６０℃で乾燥させて、第２の腸溶層を有する第５の顆粒を得た。篩を用いて第５の顆粒を整粒し、実施例１のエソメプラゾール含有顆粒を得た。
【0063】
［安定性の評価］
実施例１及び比較例１のエソメプラゾール含有顆粒を４０℃、相対湿度７５％の開放条件下で４週間保存した。保存前後の実施例１及び比較例１のエソメプラゾール含有顆粒について、高速液体クロマトグラフィを用いて類縁物質量を測定した。測定結果を表１に示す。
実施例１及び比較例１のエソメプラゾール含有顆粒を４０℃、相対湿度７５％の開放条件下で４週間保存した。保存前後の実施例１及び比較例１のエソメプラゾール含有顆粒について、高速液体クロマトグラフィを用いて類縁物質量を測定した。測定結果を表１に示す。
【表1】
【0064】
実施例１においては、比較例１の腸溶層の半分の量で第１の腸溶層と第２の腸溶層を形成したため、実施例１のエソメプラゾール含有顆粒と比較例１のエソメプラゾール含有顆粒の腸溶層の厚みや成分量は同じである。表１の結果より、第１の腸溶層に可塑剤としてマクロゴール６０００を用いることにより、エソメプラゾールの安定性が向上することが明らかとなった。
【0065】
［腸溶性の評価］
実施例１及び比較例１のエソメプラゾール含有顆粒をそれぞれ０．１５ｇ用い、フロースルーセル法により、エソメプラゾール含有顆粒の溶出性を評価した。具体的には、溶液１にエソメプラゾール含有顆粒を入れ、流速９ｍＬ／ｍｉｎとして、２５分間流した。続いて、流速９ｍＬ／ｍｉｎにて溶液２を２５分間流した。続いて、流速９ｍＬ／ｍｉｎにて溶液３を５５分間流し、溶出した。このとき、高速液体クロマトグラフィを用いてエソメプラゾールの溶出量を測定した。測定結果を図２に示す。
実施例１及び比較例１のエソメプラゾール含有顆粒をそれぞれ０．１５ｇ用い、フロースルーセル法により、エソメプラゾール含有顆粒の溶出性を評価した。具体的には、溶液１にエソメプラゾール含有顆粒を入れ、流速９ｍＬ／ｍｉｎとして、２５分間流した。続いて、流速９ｍＬ／ｍｉｎにて溶液２を２５分間流した。続いて、流速９ｍＬ／ｍｉｎにて溶液３を５５分間流し、溶出した。このとき、高速液体クロマトグラフィを用いてエソメプラゾールの溶出量を測定した。測定結果を図２に示す。
【0066】
図２の結果より、腸溶層に可塑剤としてクエン酸トリエチルを含むことにより、腸溶性に優れることが明らかとなった。この結果から、実施例１のエソメプラゾール含有顆粒のように、少なくとも第２の腸溶層には、クエン酸トリエチルを含むことが腸溶性機能には必要であることが示された。
【0067】
［実施例２］
実施例２として、第１の腸溶層にマクロゴールとタルクを含み、第２の腸溶層にクエン酸トリエチルとタルクを含むエソメプラゾール含有顆粒を製造した。具体的には、比較例１で得た第１の顆粒を用い、ヒプロメロース（ＴＣ－５（登録商標）Ｒ、信越化学工業株式会社） ８８０ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ４４０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） １７６ｇ、水酸化マグネシウム（キョーワスイマグ、協和化学工業株式会社） １９３６ｇを精製水 １３７２８ｇに懸濁させ、第１のコーティング液を調製した。流動層造粒機を用いて、第１のコーティング液を第１の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第２の顆粒を得た。
実施例２として、第１の腸溶層にマクロゴールとタルクを含み、第２の腸溶層にクエン酸トリエチルとタルクを含むエソメプラゾール含有顆粒を製造した。具体的には、比較例１で得た第１の顆粒を用い、ヒプロメロース（ＴＣ－５（登録商標）Ｒ、信越化学工業株式会社） ８８０ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ４４０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） １７６ｇ、水酸化マグネシウム（キョーワスイマグ、協和化学工業株式会社） １９３６ｇを精製水 １３７２８ｇに懸濁させ、第１のコーティング液を調製した。流動層造粒機を用いて、第１のコーティング液を第１の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第２の顆粒を得た。
【0068】
ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ） １００１ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ３００３ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）＃８０、ＤＳＬ．ジャパン株式会社） ２３１ｇ、を精製水 １６９４０ｇに懸濁させ、第２のコーティング液を調製した。流動層造粒機を用いて、第２のコーティング液を第２の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第３の顆粒を得た。
【0069】
メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） １００ｍｇ、０．１Ｎ水酸化ナトリウム ０．１ｍｇ、マクロゴール６０００（日油株式会社） ３．６ｍｇ、タルク（富士タルク株式会社） １２ｍｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）＃８０、ＤＳＬ．ジャパン株式会社） １．２ｍｇ、三二酸化鉄 ０．０３ｍｇ、黄色三二酸化鉄 ０．０３ｍｇを精製水 １３４ｍｇの比率にて、任意の仕込み量で懸濁させ、第３のコーティング液を調製した。流動層造粒機を用いて、第３のコーティング液を第３の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第１の腸溶層を有する第４の顆粒を得た。
【0070】
メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） ５００ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社） ３０ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ７５ｇを精製水 ６７０ｇに懸濁させ、第４のコーティング液を調製した。流動層造粒機を用いて、第４のコーティング液を第４の顆粒にスプレーしてコーティングを行い７０℃で乾燥させて、第２の腸溶層を有する第５の顆粒を得た。篩を用いて第５の顆粒を整粒し、実施例２のエソメプラゾール含有顆粒を得た。
【0071】
［実施例３］
実施例３として、実施例２の第４の顆粒を用い、第２の腸溶層にクエン酸トリエチルに代えてラウロマクロゴールを含むエソメプラゾール含有顆粒を製造した。具体的には、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） ３００ｇ、０．１Ｎ水酸化ナトリウム ７５ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）＃８０、ＤＳＬ．ジャパン株式会社） ３．６ｇ、ラウロマクロゴール（ＮＩＫＫＯＬ ＢＬ－２５、日光ケミカルズ株式会社）１８ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ３６ｇ、三二酸化鉄 ０．０９ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．０９ｇを精製水 ３２７ｇに懸濁させ、第４のコーティング液を調製した。流動層造粒機を用いて、第４のコーティング液を第４の顆粒にスプレーしてコーティングを行い７０℃で乾燥させて、第２の腸溶層を有する第５の顆粒を得た。篩を用いて第５の顆粒を整粒し、実施例３のエソメプラゾール含有顆粒を得た。
実施例３として、実施例２の第４の顆粒を用い、第２の腸溶層にクエン酸トリエチルに代えてラウロマクロゴールを含むエソメプラゾール含有顆粒を製造した。具体的には、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） ３００ｇ、０．１Ｎ水酸化ナトリウム ７５ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）＃８０、ＤＳＬ．ジャパン株式会社） ３．６ｇ、ラウロマクロゴール（ＮＩＫＫＯＬ ＢＬ－２５、日光ケミカルズ株式会社）１８ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ３６ｇ、三二酸化鉄 ０．０９ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．０９ｇを精製水 ３２７ｇに懸濁させ、第４のコーティング液を調製した。流動層造粒機を用いて、第４のコーティング液を第４の顆粒にスプレーしてコーティングを行い７０℃で乾燥させて、第２の腸溶層を有する第５の顆粒を得た。篩を用いて第５の顆粒を整粒し、実施例３のエソメプラゾール含有顆粒を得た。
【0072】
［安定性の評価］
実施例２及び実施例３のエソメプラゾール含有顆粒を４０℃、相対湿度７５％の開放条件下で２週間保存した。保存前後の実施例２及び実施例３のエソメプラゾール含有顆粒について、高速液体クロマトグラフィを用いて類縁物質量を測定した。測定結果を表２に示す。
実施例２及び実施例３のエソメプラゾール含有顆粒を４０℃、相対湿度７５％の開放条件下で２週間保存した。保存前後の実施例２及び実施例３のエソメプラゾール含有顆粒について、高速液体クロマトグラフィを用いて類縁物質量を測定した。測定結果を表２に示す。
【表2】
【0073】
表２の結果より、第２の腸溶層に含まれる可塑剤は、エソメプラゾールの安定性にはほとんど影響しないことが明らかとなった。
【0074】
［実施例４］
実施例４として、エソメプラゾール含有顆粒を含む口腔内崩壊錠を製造し、第２の腸溶層における可塑剤が耐酸性に与える影響について検討した。具体的には、トヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ） １８４ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）＃８０、ＤＳＬ．ジャパン株式会社） ２４ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ５２８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） １６ｇを精製水 ３００８ｇに懸濁させ、第２のコーティング液を調製した。比較例１の第１の顆粒を流動層造粒機へ投入し、第２のコーティング液を第１の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、乾燥させて、第３の顆粒（第１の遮断層の質量と第２の遮断層の質量の合計と等しい質量の遮断層が形成されているため、便宜上、第３の顆粒と称する。）を得た。
実施例４として、エソメプラゾール含有顆粒を含む口腔内崩壊錠を製造し、第２の腸溶層における可塑剤が耐酸性に与える影響について検討した。具体的には、トヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ） １８４ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）＃８０、ＤＳＬ．ジャパン株式会社） ２４ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ５２８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） １６ｇを精製水 ３００８ｇに懸濁させ、第２のコーティング液を調製した。比較例１の第１の顆粒を流動層造粒機へ投入し、第２のコーティング液を第１の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、乾燥させて、第３の顆粒（第１の遮断層の質量と第２の遮断層の質量の合計と等しい質量の遮断層が形成されているため、便宜上、第３の顆粒と称する。）を得た。
【0075】
実施例２と同様の方法により、第３の顆粒上に第１の腸溶層及び第２の腸溶層を形成し、第５の顆粒を得た。篩を用いて第５の顆粒を整粒し、実施例４のエソメプラゾール含有顆粒を得た。
【0076】
実施例４のエソメプラゾール含有顆粒と、乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）２００Ｍ、ＤＥＦ Ｐｈａｒｍａ） ５６．８７ｍｇ、結晶セルロース（セオラス（登録商標）ＫＧ－８０２、旭化成株式会社） １０５．３４ｍｇ、トウモロコシデンプン（ｘｘ１６、日本食品化工株式会社） ８８．７３ｍｇ、アスパルテーム（味の素株式会社） ５．８ｍｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ） ４．４ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社） １１．２ｍｇ、香料（ストロベリーフレーバー、高砂香料工業株式会社） ０．４４ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） １．４ｍｇの比率にて、任意の仕込み量で混合し、打錠前粉末を得た。単発打錠機を用い、重量４５０ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、実施例４のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を得た。
【0077】
［比較例２］
比較例２として、ラウロマクロゴールを含む第２の腸溶層を有するエソメプラゾール含有顆粒を含む口腔内崩壊錠を製造し、第２の腸溶層における可塑剤が耐酸性に与える影響について実施例４と比較した。具体的には、ヒプロメロース（ＴＣ－５（登録商標）Ｒ、信越化学工業株式会社） １００ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ２７０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） ２０ｇを精製水 １５６０ｇに懸濁させ、第１のコーティング液を調製した。比較例１の第１の顆粒を流動層造粒機へ投入し、第１のコーティング液を第１の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第２の顆粒を得た。
比較例２として、ラウロマクロゴールを含む第２の腸溶層を有するエソメプラゾール含有顆粒を含む口腔内崩壊錠を製造し、第２の腸溶層における可塑剤が耐酸性に与える影響について実施例４と比較した。具体的には、ヒプロメロース（ＴＣ－５（登録商標）Ｒ、信越化学工業株式会社） １００ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ２７０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） ２０ｇを精製水 １５６０ｇに懸濁させ、第１のコーティング液を調製した。比較例１の第１の顆粒を流動層造粒機へ投入し、第１のコーティング液を第１の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第２の顆粒を得た。
【0078】
トヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ） １３０ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）＃８０、ＤＳＬ．ジャパン株式会社） ３０ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ３９０ｇを精製水 ２２００ｇに懸濁させ、第２のコーティング液を調製した。第２の顆粒を流動層造粒機へ投入し、第２のコーティング液を第１の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第３の顆粒を得た。
【0079】
実施例４と同様の方法により、第３の顆粒の表面に第１の腸溶層を形成し、第４の顆粒を得た。続いて、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） １２５０ｇ、水酸化ナトリウム １．２５ｇ、ラウロマクロゴール（ＮＩＫＫＯＬ ＢＬ－２５、日光ケミカルズ株式会社） ７５ｇ、タルク（富士タルク株式会社） １８７．５ｇ、三二酸化鉄 ０．３７５ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．３７５ｇを精製水 １５６１ｇに懸濁させ、第４のコーティング液を調製した。流動層造粒機を用いて、第４のコーティング液を第４の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第２の腸溶層を有する第５の顆粒を得た。篩を用いて第５の顆粒を整粒し、比較例２のエソメプラゾール含有顆粒を得た。
【0080】
比較例２のエソメプラゾール含有顆粒を用いて、実施例４と同様の方法により、比較例２のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を得た。
【0081】
［耐酸性の評価］
試験液として、ｐＨ５．０の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液を調製した。実施例４及び比較例２のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を用いて、第十七改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に準じて、試験開始６０分後のエソメプラゾールの溶出率を求めた。測定結果を表３に示す。
試験液として、ｐＨ５．０の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液を調製した。実施例４及び比較例２のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を用いて、第十七改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に準じて、試験開始６０分後のエソメプラゾールの溶出率を求めた。測定結果を表３に示す。
【0082】
【表3】
【0083】
表３の結果より、第２の腸溶層にラウロマクロゴールを含むと、耐酸性が低下することが明らかとなった。なお、比較例２のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠は、遮断層のヒドロキシプロピルセルロースのグレード、及び第２の腸溶層に水酸化ナトリウム、三二酸化鉄及び黄色三二酸化鉄を含む点でも実施例４のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠とは異なるが、遮断層の厚みの合計は同じであり、これの差異は、エソメプラゾール含有口腔内崩壊錠における耐酸性には、影響しない。
【0084】
［実施例５］
腸溶層における滑沢剤の効果について検討するため、２つの腸溶層にモノステアリン酸グリセリンを含むエソメプラゾール含有顆粒を実施例５として製造した。具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ） １１４４ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）＃８０、ＤＳＬ．ジャパン株式会社） ２６４ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ３４３２ｇを精製水 １９３６０ｇに懸濁させ、第２のコーティング液を調製した。実施例２の第２の顆粒を流動層造粒機に投入し、第２のコーティング液をスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第３の顆粒を得た。
腸溶層における滑沢剤の効果について検討するため、２つの腸溶層にモノステアリン酸グリセリンを含むエソメプラゾール含有顆粒を実施例５として製造した。具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ） １１４４ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）＃８０、ＤＳＬ．ジャパン株式会社） ２６４ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ３４３２ｇを精製水 １９３６０ｇに懸濁させ、第２のコーティング液を調製した。実施例２の第２の顆粒を流動層造粒機に投入し、第２のコーティング液をスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第３の顆粒を得た。
【0085】
メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） ２００００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） ２２６７ｇ、マクロゴール６０００（日油株式会社） １２００ｇ、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社） ６００ｇ、ポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ－１０Ｍ、日光ケミカルズ株式会社） ２４０ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）＃８０、ＤＳＬ．ジャパン株式会社） ２４０ｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社） １０．０ｇ、三二酸化鉄 ６ｇ、黄色三二酸化鉄 ６ｇを精製水 ３０７２０ｇに懸濁させ、第３のコーティング液を調製した。上述の流動層造粒機を用いて、第３のコーティング液を第３の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第１の腸溶層を有する第４の顆粒を得た。
【0086】
メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） １００００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） １１３３ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社） ６００ｇ、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社） ３００ｇ、ポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ－１０Ｍ、日光ケミカルズ株式会社） １２０ｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社） ５．０ｇ、三二酸化鉄 ３ｇ、黄色三二酸化鉄 ３ｇを精製水 １５３６０ｇに懸濁させ、第４のコーティング液を調製した。上述の流動層造粒機を用いて、第４のコーティング液を第４の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第２の腸溶層を有する第５の顆粒を得た。篩を用いて第５の顆粒を整粒した。
【0087】
乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）２００Ｍ、ＤＥＦ Ｐｈａｒｍａ） １３１８ｇを精製水 ２０６００ｇに溶解させ、第５のコーティング液を調製した。上述の流動層造粒機を用いて、第５のコーティング液を第４の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、実施例５のエソメプラゾール含有顆粒を得た。
【0088】
［実施例６］
実施例６として、第１の腸溶層にマクロゴールとタルクを含み、第２の腸溶層にクエン酸トリエチルとタルクを含むエソメプラゾール含有顆粒を製造した。具体的には、比較例１で得た第１の顆粒を用い、ヒプロメロース（ＴＣ－５（登録商標）Ｒ、信越化学工業株式会社） ８８０ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ４４０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） １７６ｇ、水酸化マグネシウム（キョーワスイマグ、協和化学工業株式会社） １９３６ｇを精製水 １３７２８ｇに懸濁させ、第１のコーティング液を調製した。流動層造粒機を用いて、第１のコーティング液を第１の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第２の顆粒を得た。
実施例６として、第１の腸溶層にマクロゴールとタルクを含み、第２の腸溶層にクエン酸トリエチルとタルクを含むエソメプラゾール含有顆粒を製造した。具体的には、比較例１で得た第１の顆粒を用い、ヒプロメロース（ＴＣ－５（登録商標）Ｒ、信越化学工業株式会社） ８８０ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ４４０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） １７６ｇ、水酸化マグネシウム（キョーワスイマグ、協和化学工業株式会社） １９３６ｇを精製水 １３７２８ｇに懸濁させ、第１のコーティング液を調製した。流動層造粒機を用いて、第１のコーティング液を第１の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第２の顆粒を得た。
【0089】
ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ） １００１ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ３００３ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）＃８０、ＤＳＬ．ジャパン株式会社） ２３１ｇ、を精製水 １６９４０ｇに懸濁させ、第２のコーティング液を調製した。流動層造粒機を用いて、第２のコーティング液を第２の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第３の顆粒を得た。
【0090】
メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） １００ｍｇ、０．１Ｎ水酸化ナトリウム ０．１ｍｇ、マクロゴール６０００（日油株式会社） ３．６ｍｇ、タルク（富士タルク株式会社） １２ｍｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）＃８０、ＤＳＬ．ジャパン株式会社） １．２ｍｇを精製水 １３４ｍｇの比率にて、任意の仕込み量で懸濁させ、第３のコーティング液を調製した。流動層造粒機を用いて、第３のコーティング液を第３の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第１の腸溶層を有する第４の顆粒を得た。
【0091】
メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） ５００ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社） ３０ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ７５ｇを精製水 ６７０ｇに懸濁させ、第４のコーティング液を調製した。流動層造粒機を用いて、第４のコーティング液を第４の顆粒にスプレーしてコーティングを行い７０℃で乾燥させて、第２の腸溶層を有する第５の顆粒を得た。篩を用いて第５の顆粒を整粒し、実施例６のエソメプラゾール含有顆粒を得た。
【0092】
［安定性の評価］
実施例５のエソメプラゾール含有顆粒と、比較のため実施例６のエソメプラゾール含有顆粒を４０℃、相対湿度７５％の開放条件下で２週間保存した。保存前後の実施例５及び実施例６のエソメプラゾール含有顆粒について、高速液体クロマトグラフィを用いて類縁物質量を測定した。測定結果を表４に示す。
実施例５のエソメプラゾール含有顆粒と、比較のため実施例６のエソメプラゾール含有顆粒を４０℃、相対湿度７５％の開放条件下で２週間保存した。保存前後の実施例５及び実施例６のエソメプラゾール含有顆粒について、高速液体クロマトグラフィを用いて類縁物質量を測定した。測定結果を表４に示す。
【表4】
【0093】
表４の結果より、腸溶層にタルクを含むことにより、エソメプラゾールの安定性がより向上することが明らかとなった。
【0094】
［実施例７］
実施例５のエソメプラゾール含有顆粒を用いて、実施例４と同様の方法により、実施例７のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を得た。
実施例５のエソメプラゾール含有顆粒を用いて、実施例４と同様の方法により、実施例７のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を得た。
【0095】
［実施例８］
実施例２のエソメプラゾール含有顆粒を用いて、実施例４と同様の方法により、実施例８のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を得た。
［耐酸性の評価］
実施例４と同様に試験液を調製し、実施例７及び実施例８のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を用いて、第十七改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に準じて、試験開始６０分後のエソメプラゾールの溶出率を求めた。測定結果を表５に示す。
実施例２のエソメプラゾール含有顆粒を用いて、実施例４と同様の方法により、実施例８のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を得た。
［耐酸性の評価］
実施例４と同様に試験液を調製し、実施例７及び実施例８のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を用いて、第十七改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に準じて、試験開始６０分後のエソメプラゾールの溶出率を求めた。測定結果を表５に示す。
【0096】
【表5】
【0097】
表５の結果より、第２の腸溶層にモノステアリン酸グリセリンを含むことにより、耐酸性を維持することが明らかとなった。なお、実施例７のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠と実施例８のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠において、エソメプラゾール含有顆粒の第２の遮断層に含水二酸化ケイ素又はステアリン酸マグネシウムを含む点が異なるが、添加量が少量であることから、この差異による安定性と耐酸性への影響は軽微である。また、エソメプラゾール含有顆粒の２つの腸溶層がモノステアリン酸グリセリン又はタルクを含む点以外に組成が僅かに異なるが、腸溶性コーティング基剤の含有量が同等であることから、この差異による安定性と耐酸性への影響は軽微である。さらに、実施例８のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠はオーバーコート層を備えないが、オーバーコート層は、エソメプラゾール含有顆粒の流動性のみに寄与するため、安定性と耐酸性への影響は軽微である。
【0098】
[実施例９]
エソメプラゾール ５５５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ）８５ｇを精製水 ２１３５ｇに懸濁させ、エソメプラゾール懸濁液を調製した。核粒子として結晶セルロース粒子（セルフィア（登録商標）ＣＰ－１０２（平均粒子径１０６μｍ～２１２μｍ、旭化成株式会社） ３７５ｇを転動流動層造粒機（ＦＤ－ＭＰ－０１、株式会社パウレック）に入れ、エソメプラゾール懸濁液をスプレーしてレイヤリングを行い、６０℃で乾燥させて、第１の顆粒を得た。
エソメプラゾール ５５５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ）８５ｇを精製水 ２１３５ｇに懸濁させ、エソメプラゾール懸濁液を調製した。核粒子として結晶セルロース粒子（セルフィア（登録商標）ＣＰ－１０２（平均粒子径１０６μｍ～２１２μｍ、旭化成株式会社） ３７５ｇを転動流動層造粒機（ＦＤ－ＭＰ－０１、株式会社パウレック）に入れ、エソメプラゾール懸濁液をスプレーしてレイヤリングを行い、６０℃で乾燥させて、第１の顆粒を得た。
【0099】
ヒプロメロース（ＴＣ－５（登録商標）Ｒ、信越化学工業株式会社） １００ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ２７０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） ２０ｇを精製水 ８００ｇに懸濁させ、第１のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第１のコーティング液を第１の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、５７℃で乾燥させて、第２の顆粒を得た。
【0100】
ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、Ａｓｈｌａｎｄ） １３０ｇ、タルク（富士タルク株式会社） ３９０ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）＃８０、ＤＳＬ．ジャパン株式会社） ３０ｇを精製水 １１００ｇに懸濁させ、第２のコーティング液を調製した。上述の転動流動層造粒機を用いて、第２のコーティング液を第２の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、６０℃で乾燥させて、第３の顆粒を得た。
【0101】
メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） ３０ｍｇ、０．１Ｎ水酸化ナトリウム ０．１ｍｇ、マクロゴール６０００（日油株式会社） ６ｍｇ、タルク（富士タルク株式会社） １２ｍｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス（登録商標）＃８０、ＤＳＬ．ジャパン株式会社） １．２ｍｇ、三二酸化鉄 ０．０３ｍｇ、黄色三二酸化鉄 ０．０３ｍｇを精製水 １３４ｍｇの比率にて、任意の仕込み量で懸濁させ、第３のコーティング液を調製した。流動層造粒機を用いて、第３のコーティング液を第３の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第１の腸溶層を有する第４の顆粒を得た。
【0102】
メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） １５００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ） １７０ｇ、０．１Ｎ水酸化ナトリウム ５ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社） ３００ｇ、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社） １５０ｇ、ポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ－１０Ｍ、日光ケミカルズ株式会社） ６０ｇ、三二酸化鉄 １．５ｇ、黄色三二酸化鉄 １．５ｇを精製水 ２０１０ｇに懸濁させ、第４のコーティング液を調製した。流動層造粒機を用いて、第４のコーティング液を第４の顆粒にスプレーしてコーティングを行い７０℃で乾燥させて、第２の腸溶層を有する第５の顆粒を得た。篩を用いて第５の顆粒を整粒し、第５の顆粒を得た。
【0103】
乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）２００Ｍ、ＤＥＦ Ｐｈａｒｍａ） ３７３ｇを精製水 ５８３０ｇに溶解させ、第６のコーティング液を調製した。上述の流動層造粒機を用いて、第６のコーティング液を第５の顆粒にスプレーしてコーティングを行い、７０℃で乾燥させて、第６の顆粒を得た。
【0104】
第６の顆粒を用いて、実施例４と同様の方法により、実施例９のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を得た。
【0105】
［安定性の評価］
実施例９のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を４０℃、相対湿度７５％の開放条件下で２週間保存した。保存前後の実施例９のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠について、高速液体クロマトグラフィを用いて類縁物質量を測定した。測定結果を表６に示す。
実施例９のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を４０℃、相対湿度７５％の開放条件下で２週間保存した。保存前後の実施例９のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠について、高速液体クロマトグラフィを用いて類縁物質量を測定した。測定結果を表６に示す。
【表6】
【0106】
［腸溶性の評価］
実施例９のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を用い、フロースルーセル法により、エソメプラゾール含有顆粒の溶出性を評価した。具体的には、溶液１にエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を入れ、流速９ｍＬ／ｍｉｎとして、２５分間流した。続いて、流速９ｍＬ／ｍｉｎにて溶液２を２５分間流した。続いて、流速９ｍＬ／ｍｉｎにて溶液３を５５分間流し、溶出した。このとき、高速液体クロマトグラフィを用いてエソメプラゾールの溶出率を測定した。測定結果を表７に示す。
実施例９のエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を用い、フロースルーセル法により、エソメプラゾール含有顆粒の溶出性を評価した。具体的には、溶液１にエソメプラゾール含有口腔内崩壊錠を入れ、流速９ｍＬ／ｍｉｎとして、２５分間流した。続いて、流速９ｍＬ／ｍｉｎにて溶液２を２５分間流した。続いて、流速９ｍＬ／ｍｉｎにて溶液３を５５分間流し、溶出した。このとき、高速液体クロマトグラフィを用いてエソメプラゾールの溶出率を測定した。測定結果を表７に示す。
【表7】
【符号の説明】
【0107】
１０ エソメプラゾール含有顆粒、１１ 核粒子、１３ エソメプラゾール含有層、１５ａ 第１の遮断層、１５ｂ 第２の遮断層、１７ａ 第１の腸溶層、１７ｂ 第２の腸溶層、１９ オーバーコート層
【図1】
【図2】