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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023116537
(43)【公開日】2023-08-22
(54)【発明の名称】非小細胞肺がんの治療に使用するためのオシメルチニブ
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20230815BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20230815BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230815BHJP
A61K 33/24 20190101ALI20230815BHJP
A61K 31/282 20060101ALI20230815BHJP
A61K 31/337 20060101ALI20230815BHJP
A61K 31/7068 20060101ALI20230815BHJP
A61K 31/7048 20060101ALI20230815BHJP
A61K 31/475 20060101ALI20230815BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230815BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230815BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61P35/04
A61P43/00 121
A61K33/24
A61K31/282
A61K31/337
A61K31/7068
A61K31/7048
A61K31/475
A61K31/519
A61K9/20
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023087054
(22)【出願日】2023-05-26
(62)【分割の表示】P 2020541872の分割
【原出願日】2019-02-11
(31)【優先権主張番号】62/629,166
(32)【優先日】2018-02-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】391008951
【氏名又は名称】アストラゼネカ・アクチエボラーグ
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】アンソニー・フランシス・パトリック・ナッシュ
(57)【要約】 （修正有）
【課題】局所進行性の切除不能な上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）変異陽性非小細胞肺がん（ステージＩＩＩ）の患者の治療に使用するための化合物および治療方法を提供する。
【解決手段】根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの患者の治療に使用するための、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの患者の治療に使用するための、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの患者の治療に使用するための、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
前記切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣが、放射線化学療法によって治癒可能であると考えられる、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項3】
前記放射線化学療法が同時放射線化学療法を含む、請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
【請求項4】
前記放射線化学療法が逐次放射線化学療法を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項5】
前記放射線化学療法が白金製剤との２剤併用化学療法を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項6】
前記放射線化学療法が、シスプラチン又はカルボプラチンから選択される白金系薬剤を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項7】
前記放射線化学療法が、エトポシド、ビノレルビン、ビンブラスチン、ペメトレキセド、パクリタキセル、ドセタキセル、又はゲムシタビンから選択される非白金系薬剤を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項8】
前記ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣが、エクソン１９の欠失又はＬ８５８Ｒ置換変異から選択されるＥＧＦＲにおける活性化変異を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項9】
前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項10】
前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、前記患者に、前記放射線化学療法の完了前には投与されない、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項11】
前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が錠剤形態である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項12】
前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩がメシル酸塩の形態である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項13】
ヒト患者において局所進行性のステージＩＩＩの切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを治療する方法であって、前記方法は、前記患者にオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、疾患が、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に進行していない、方法。
【請求項14】
根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの患者の治療のための医薬品の製造におけるオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本明細書は、局所進行性の切除不能な上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）変異陽性非小細胞肺がん（ステージＩＩＩ）の患者の治療に使用するための、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩について記載する。特に、本明細書は、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない患者におけるそのような治療について記載する。
【背景技術】
【0002】
原発性肺がんは、非メラニン細胞性皮膚がんに次いで最も多く見られるがんであり（世界で全ての新たながんの１２．９％）、依然として全般に、がんが関連する主要な死因となっている（がんによる全死亡数の１９．４％）（非特許文献１）。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は、全ての肺がんのおよそ８０％～８５％を占める。
【0003】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、及びアファチニブなどは、通常、腫瘍がＥＧＦＲ遺伝子において活性化変異を示す転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の患者の無増悪生存期間を延長する。最も多く見られるＥＧＦＲ活性化変異は、Ｌ８５８Ｒ置換変異及びエクソン１９の欠失である。しかしながら、そのような患者の大多数には、これらのＥＧＦＲ－ＴＫＩに対して、治療後、通常９～１３カ月以内に耐性が生じる。獲得耐性の１つの重要な機序は、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン２０におけるＴ７９０Ｍ ＥＧＦＲの変異である。この獲得耐性の故に、オシメルチニブ（ＴＡＧＲＩＳＳＯ（商標））などのさらなるＥＧＦＲ－ＴＫＩが開発されるに至り、これは、別のＥＧＦＲ－ＴＫＩ療法以降に進行した転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異陽性ＮＳＣＬＣの患者の治療用に承認されている。
【0004】
ＥＧＦＲ－ＴＫＩは、転移性の状態にあるＮＳＣＬＣの患者の予後を大幅に改善したが、しかしながら、これらの薬物は、ステージＩＩＩの切除不能なＮＳＣＬＣの患者の標準治療にはなっていない。ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣは、Ｇ７の国々（米国、仏国、独国、イタリア、スペイン、英国及び日本）において２０１６年に約１００，０００人の患者を冒していると推定され、その大多数（約７０％）は切除不能な疾患を有している（非特許文献２）。１９９８年～２００６年にＮＳＣＬＣと診断された８１３，０３２人の患者についてのＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｄａｔａｂａｓｅ、及び入手可能な病期分類情報を基にすれば、ステージＩＩＩの疾患と診断された患者の割合は、およそ２７％であった（非特許文献３）。
【0005】
切除不能なステージＩＩＩのＮＳＣＬＣの患者に対する現在の標準治療は、放射線化学療法を用いる根治目的の治療である。同じ標準治療が、ＥＧＦＲ変異陽性の患者及びＥＧＦＲ野生型の患者の両方に適用されている。同時放射線化学療法（ＣＣＲＴ）は、パフォーマンスステータスが良く、併存疾患が最小である、より若年の患者に対する標準治療と考えられている。逐次放射線化学療法（ＳＣＲＴ）は、一般に、健康度合の劣る患者に対して供与される。しかし、有効性のレベルの差は小さい。
【0006】
ＥＧＦＲで選別しない患者については、（ｉ）腫瘍病期分類（ステージの移行に至る）における改善、（ｉｉ）放射線療法、例えば、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）の計画及び実施における改善、並びに（ｉｉｉ）放射線化学療法に伴う毒性の管理における改善が、切除不能な疾患を有する患者の転帰の幾つかの改善につながった。ＣＣＲＴに関連する有効性転帰は、全生存期間中央値（ＯＳ）が２０．６～２８．７カ月の範囲であった（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）。
【0007】
切除不能なステージＩＩＩのＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの患者については、同じ根治目的の放射線化学療法の標準治療が供与される。ＥＧＦＲ野生型腫瘍の患者と比較して、放射線化学療法後の無増悪生存期間中央値（ＰＦＳ）は、同様か又は低い。しかしこの中で、局所領域の制御は優れており、遠隔制御は劣っている（非特許文献９）。全生存期間中央値は、一般に、ＥＧＦＲ変異陽性腫瘍の患者の方が長く、その理由は、一部には、疾患進行時にＥＧＦＲ－ＴＫＩを投与するからである可能性がある。放射線化学療法後の標準治療は観察である。ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの患者は、疾患進行後にはＥＧＦＲ－ＴＫＩを受けるのが当然であろう。
【0008】
根治的放射線化学療法は根治目的の治療として供与されるが、残念ながら患者の大多数は再燃する。したがって、切除不能なステージＩＩＩのＮＳＣＬＣの患者にとって、高い医療ニーズが依然として未対処のままである。
【0009】
以前の幾つかの臨床試験は、第一世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩ、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ及びアファチニブなどを、ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣの治療のために使用することについて調査しているが、その結果は実に様々である。これらの試験は一般に小規模であり、ベースライン時の疾患特性、以前に使用された放射線化学療法レジメン、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療のタイミング、及び手術などの追加の治療戦略が許容されるかどうかについて著しく異なっている（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４、及び非特許文献１５）。
【0010】
ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの患者における放射線化学療法の転帰を調査した第ＩＩＩ相試験は報告されたものがない。現行の国際的ガイドラインは、ステージＩＩＩの切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの管理において、ＥＧＦＲ－ＴＫＩに役目はないことを示している。これらの患者の予後不良を考慮すると、この状態の患者には代替の治療選択肢が明らかに必要である。発明者らは、そのような患者に、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後にオシメルチニブを使用すると、予後の改善、例えば無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善、又は奏効期間（ＤｏＲ）の改善、又は全生存期間（ＯＳ）の改善のうち、１つ又は複数における改善の結果になり得ることを発見した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0011】
【非特許文献1】Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１４］，ｖｏｌ．２５（Ｓｕｐｐｌ．３），２７－３９
【非特許文献2】Ｋａｎｔａｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｎｃｅｒ ＭＰａｃｔ ２０１６
【非特許文献3】Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１０］，２９－３３
【非特許文献4】Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．［２０１５］，ｖｏｌ．１６（２），１８７－１９９
【非特許文献5】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１６］，ｖｏｌ．３４（９），９５３－９６２
【非特許文献6】Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１７］，ｖｏｌ．２８（４），７７７－７８３
【非特許文献7】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１５］，ｖｏｌ．３３（２４），２６６０－２６６６
【非特許文献8】Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１５］，ｖｏｌ．２６（６），１１３４－１１４２
【非特許文献9】Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．［２０１６］，ｖｏｌ．５７（５），４４９－４５９
【非特許文献10】Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ［２００８］，ｖｏｌ．２６（１５），２４５０－２４５６
【非特許文献11】Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ［２０１０］ｖｏｌ．５（９），１３８２－１３９０
【非特許文献12】Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ［２０１５］，ｖｏｌ．９２（２），３１７－３２４
【非特許文献13】Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ［２０１６］ｖｏｌ．９６（２），Ｅ４５５
【非特許文献14】Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ［２０１７］，ｖｏｌ．３５（１５ Ｓｕｐｐｌ），８５３１
【非特許文献15】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ［２０１７］，ｖｏｌ．４９（４），９８１－９８９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0012】
本明細書は、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者の治療に使用するための、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩について記載する。
【0013】
本明細書は、オシメルチニブが、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の完了後にのみ患者に投与される、上記のような治療についてさらに記載する。
【0014】
本明細書は、治療をすると、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善、奏効期間（ＤｏＲ）の改善、又は全生存期間（ＯＳ）の改善のうち１つ又は複数の改善の結果になる、上記のような治療についてさらに記載する。
【発明を実施するための形態】
【0015】
第１の実施形態では、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者の治療に使用するための、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0016】
さらなる実施形態では、ヒト患者において局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）を治療する方法であって、当該方法は、当該患者にオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、当該疾患が、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に進行していない、方法が提供される。
【0017】
さらなる実施形態では、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者の治療のための医薬品の製造におけるオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【0018】
本明細書で使用する場合、ある任意の数値について言う場合の「約」という用語は、その値の±１０％内を意味する。
【0019】
局所進行性の（ステージＩＩＩ）切除不能なＮＳＣＬＣ
局所進行性の（ステージＩＩＩ）ＮＳＣＬＣにより、広範な予後をもつ患者の多様な要素を有する群ができる（例えば、欧州臨床腫瘍学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）の局所進行性のステージＩＩＩの非小細胞肺がんに関するガイドライン（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ［２０１５］，ｖｏｌ．２６，１５７３－１５８８，２０１５）、及び国際肺がん学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ：ＩＡＳＬＣ）／国際対がん連合（Ｕｎｉｏｎ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｔｒｏｌ）の原発腫瘍／所属リンパ節／遠隔転移（ＴＮＭ）ステージ分類第８版（Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１６］，ｖｏｌ．１１，３９－５１）を参照）。その範囲の一端では、Ｔ３及びＮ１の疾患の患者は、一般に切除可能である（即ち、目に見える腫瘍は手術で除去することができる）と考えられる。その範囲の対極の端では、Ｔ４疾患、即ち、生命中枢構造（横隔膜、縦隔、心臓、大血管、気管、反回神経、イオソファガス（ｅｏｓｏｐｈａｇｕｓ）、椎体、及び気管分岐部）に浸潤する疾患の患者、及び／又は同側縦隔リンパ節転移（Ｎ２）、同側遠隔リンパ節の疾患、又は対側リンパ節転移（Ｎ３）の患者は、一般に切除不能であると考えられる。Ｔステージとリンパ節の状態との様々な組合せによって、疾患がステージＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣ（順に転帰不良の度合が増す）と分類されるかどうかが決定される。ある患者の局所進行性のＮＳＣＬＣをステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ又はステージＩＩＩＣと分類する方法、及びある患者の局所進行性のＮＳＣＬＣを切除可能又は切除不能と評価する方法は、当業者に知られているであろう。
局所進行性の（ステージＩＩＩ）ＮＳＣＬＣにより、広範な予後をもつ患者の多様な要素を有する群ができる（例えば、欧州臨床腫瘍学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）の局所進行性のステージＩＩＩの非小細胞肺がんに関するガイドライン（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ［２０１５］，ｖｏｌ．２６，１５７３－１５８８，２０１５）、及び国際肺がん学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ：ＩＡＳＬＣ）／国際対がん連合（Ｕｎｉｏｎ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｔｒｏｌ）の原発腫瘍／所属リンパ節／遠隔転移（ＴＮＭ）ステージ分類第８版（Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１６］，ｖｏｌ．１１，３９－５１）を参照）。その範囲の一端では、Ｔ３及びＮ１の疾患の患者は、一般に切除可能である（即ち、目に見える腫瘍は手術で除去することができる）と考えられる。その範囲の対極の端では、Ｔ４疾患、即ち、生命中枢構造（横隔膜、縦隔、心臓、大血管、気管、反回神経、イオソファガス（ｅｏｓｏｐｈａｇｕｓ）、椎体、及び気管分岐部）に浸潤する疾患の患者、及び／又は同側縦隔リンパ節転移（Ｎ２）、同側遠隔リンパ節の疾患、又は対側リンパ節転移（Ｎ３）の患者は、一般に切除不能であると考えられる。Ｔステージとリンパ節の状態との様々な組合せによって、疾患がステージＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣ（順に転帰不良の度合が増す）と分類されるかどうかが決定される。ある患者の局所進行性のＮＳＣＬＣをステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ又はステージＩＩＩＣと分類する方法、及びある患者の局所進行性のＮＳＣＬＣを切除可能又は切除不能と評価する方法は、当業者に知られているであろう。
【0020】
したがって、一実施形態では、局所進行性の切除不能なＮＳＣＬＣは、放射線化学療法によって治癒可能であると考えられる切除不能なＮＳＣＬＣを含む。
【0021】
さらなる実施形態では、局所進行性の切除不能なＮＳＣＬＣは、局所進行性の非転移性ＮＳＣＬＣを含む。
【0022】
さらなる実施形態では、局所進行性の切除不能なＮＳＣＬＣは、ステージＩＩＩＣの切除不能なＮＳＣＬＣを含む。
【0023】
さらなる実施形態では、局所進行性の切除不能なＮＳＣＬＣは、ステージＩＩＩＢの切除不能なＮＳＣＬＣを含む。
【0024】
さらなる実施形態では、局所進行性の切除不能なＮＳＣＬＣは、ステージＩＩＩＡの切除不能なＮＳＣＬＣを含む。
【0025】
さらなる実施形態では、局所進行性の切除不能なＮＳＣＬＣは、ステージＩＩＩＢ及びステージＩＩＩＣの切除不能なＮＳＣＬＣを含む。
【0026】
ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ及び診断法
２００４年に、ＥＧＦＲのエクソン１８～２１における活性化変異が、ＮＳＣＬＣのＥＧＦＲ－ＴＫＩ療法に対する応答と相関することが報告された（Ｓｃｉｅｎｃｅ［２００４］，ｖｏｌ．３０４，１４９７－１５００；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［２００４］，ｖｏｌ．３５０，２１２９－２１３９）。これらの変異は、米国及び欧州ではＮＳＣＬＣの患者のおよそ１０～１６％に、アジアではＮＳＣＬＣの患者のおよそ３０～５０％に発生していると推定される。最も重要なＥＧＦＲ活性化変異のうちの２つは、エクソン１９の欠失及びエクソン２１のミスセンス変異である。エクソン１９の欠失は既知のＥＧＦＲ変異のおよそ４５％を占める。３～７アミノ酸の欠失をもたらす１１の異なる変異がエクソン１９に検出されており、全てが、均一に欠失したアミノ酸７４７～７４９に対応するコドンに集中している。最も重要なエクソン１９の欠失はＥ７４６～Ａ７５０である。エクソン２１のミスセンス変異は既知のＥＧＦＲ変異のおよそ３９～４５％を占め、そのうち置換変異Ｌ８５８Ｒは、エクソン２１の全ての変異のおよそ３９％を占める（Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１０］，１５５１－１５５８）。当業者はＥＧＦＲ－ＴＫＩ療法に対する改善された応答に相関するＥＧＦＲにおける変異を承知している。
２００４年に、ＥＧＦＲのエクソン１８～２１における活性化変異が、ＮＳＣＬＣのＥＧＦＲ－ＴＫＩ療法に対する応答と相関することが報告された（Ｓｃｉｅｎｃｅ［２００４］，ｖｏｌ．３０４，１４９７－１５００；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［２００４］，ｖｏｌ．３５０，２１２９－２１３９）。これらの変異は、米国及び欧州ではＮＳＣＬＣの患者のおよそ１０～１６％に、アジアではＮＳＣＬＣの患者のおよそ３０～５０％に発生していると推定される。最も重要なＥＧＦＲ活性化変異のうちの２つは、エクソン１９の欠失及びエクソン２１のミスセンス変異である。エクソン１９の欠失は既知のＥＧＦＲ変異のおよそ４５％を占める。３～７アミノ酸の欠失をもたらす１１の異なる変異がエクソン１９に検出されており、全てが、均一に欠失したアミノ酸７４７～７４９に対応するコドンに集中している。最も重要なエクソン１９の欠失はＥ７４６～Ａ７５０である。エクソン２１のミスセンス変異は既知のＥＧＦＲ変異のおよそ３９～４５％を占め、そのうち置換変異Ｌ８５８Ｒは、エクソン２１の全ての変異のおよそ３９％を占める（Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１０］，１５５１－１５５８）。当業者はＥＧＦＲ－ＴＫＩ療法に対する改善された応答に相関するＥＧＦＲにおける変異を承知している。
【0027】
したがって、一実施形態では、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲにおける活性化変異を含む。さらなる実施形態では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、エクソン１８～２１における活性化変異を含む。さらなる実施形態では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、エクソン１９の欠失又はエクソン２１のミスセンス変異を含む。さらなる実施形態では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、エクソン１９の欠失又はＬ８５８Ｒ置換変異を含む。
【0028】
ＥＧＦＲの活性化変異を検出する多くの方法があり、それについて当業者は承知している。これらの方法は、腫瘍組織及び血漿の両方に基づく各診断法を含む。一般に、ＥＧＦＲの変異状況は、最初に、患者に由来する腫瘍組織生検試料を使用して評価される。腫瘍試料が入手不可能である場合、又は腫瘍試料が陰性である場合、ＥＧＦＲ変異状況は、血漿試料を使用して評価される。ＥＧＦＲ活性化変異を検出するため、特にエクソン１９の欠失又はＬ８５８Ｒ置換変異を検出するために適した診断法の特定の例は、Ｃｏｂａｓ（商標）ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ ｖ２（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍ）である。
【0029】
したがって、一実施形態では、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲにおける活性化変異（エクソン１８～２１における活性化変異、例えばエクソン１９の欠失又はエクソン２１のミスセンス変異、例えばエクソン１９の欠失又はＬ８５８Ｒ置換変異など）を含み、患者のＥＧＦＲ変異状況は、適切な診断法を使用して判断されている。さらなる実施形態では、ＥＧＦＲ変異状況は、腫瘍組織試料を使用して判断されている。さらなる実施形態では、ＥＧＦＲ変異状況は、血漿試料を使用して判断されている。さらなる実施形態では、診断法には、Ｃｏｂａｓ（商標）ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ（ｖ１又はｖ２）が使用される。
【0030】
根治的白金製剤ベースの放射線化学療法
局所進行性の切除不能なＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者に対する現在の標準治療は、根治的放射線化学療法（ＣＲＴ）、即ち対症療法的目的ではなく根治目的でのＣＲＴの使用、特に根治的白金製剤ベースの放射線化学療法である。
局所進行性の切除不能なＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者に対する現在の標準治療は、根治的放射線化学療法（ＣＲＴ）、即ち対症療法的目的ではなく根治目的でのＣＲＴの使用、特に根治的白金製剤ベースの放射線化学療法である。
【0031】
したがって、一実施形態では、患者には、疾患が放射線化学療法によって治癒可能であると考えられる、切除不能なＮＳＣＬＣの患者が含まれる。
【0032】
ＣＲＴにおいて投与することができる最大放射線量は、腫瘍体積を標的し、健常組織への曝露、特に正常な健常器官への曝露を最小にする能力に依存する。放射線治療における改善、例えば、三次元原体照射設計、四次元設計ＣＴスキャン、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）及び画像誘導放射線療法（ＩＧＲＴ）の各技術の導入などは、腫瘍体積の標的化を改善し、それにより、放射線投与量を高くすることを可能にした。今では約１００Ｇｙまでの総放射線量を安全に投与することが可能である（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１１］，ｖｏｌ．２３，１４０－１４９）。当業者はある任意のＮＳＣＬＣの患者向けの適切な総放射線量、及び適切な投与頻度を承知している。
【0033】
複数の異なる化学療法薬剤が白金製剤ベースのＣＲＴでの使用に適している。標準治療は、白金製剤との２剤併用化学療法を供与することであり、白金系薬剤（シスプラチン又はカルボプラチンなど）が、第２の又はさらなる化学療法薬剤と組み合わされて投与される。第２の又はさらなる化学療法薬剤は、非白金系（エトポシド、ビノレルビン、ペメトレキセド、タキサン（パクリタキセル又はドセタキセルなど）、ビンブラスチン、ドキソルビシン又はゲムシタビンなど）とすることができる。当業者は、ある任意のステージＩＩＩの切除不能なＮＳＣＬＣの患者に対する適切な化学療法レジメンを承知している。
【0034】
ＣＲＴにおける放射線治療及び化学療法治療の順序には複数の選択肢がある。治療は逐次的に行うことができ、その場合、ＣＲＴは２つの別々の相、即ち化学療法が投与される第１の相、続いて放射線療法が投与される第２の相にわたって行われる（逐次放射線化学療法又はＳＣＲＴ）。治療はまた同時に行うこともでき、その場合、単一の相の期間に放射線療法と化学療法の両方が同時に（例えば同時（同日）投与により）投与される（同時放射線化学療法又はＣＣＲＴ）。このような同時治療はまた、以下の追加の相を含んでもよい。（ｉ）同時相の前に、導入相において化学療法がさらに投与される、若しくは（ｉｉ）同時相の後に、地固め相において化学療法がさらに投与される、又は（ｉｉｉ）同時相の前後両方に、導入相と地固め相の両方において化学療法がさらに投与される。ＣＣＲＴは、パフォーマンスステータスが良く、併存疾患が最小である、より若年の患者に対する標準治療と考えられている。ＳＣＲＴは、一般に、健康度合の劣る患者に対して供与される。上記の治療の各相には、以下でさらに説明するように、さらに多くの個々の治療サイクルのうちの１つを含めることができる。
【0035】
化学療法治療及び放射線治療の種類、並びに化学療法治療と放射線治療の順序は、ある患者のＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療に対する応答の仕方における重要な要素となり得る。
【0036】
したがって、一実施形態では、放射線化学療法は、同時放射線化学療法（ＣＣＲＴ）を含む。
【0037】
さらなる実施形態では、放射線化学療法は、逐次放射線化学療法（ＳＣＲＴ）を含む。
【0038】
さらなる実施形態では、最終化学療法サイクルは、放射線の最終投与の前に、又はそれと同時に終了する。
【0039】
さらなる実施形態では、放射線化学療法は、導入相を含む。
【0040】
さらなる実施形態では、放射線化学療法は、地固め相を含む。
【0041】
さらなる実施形態では、同時放射線化学療法は、（ｉ）化学療法が放射線と同時に投与される（例えば同時（同日）投与）、少なくとも２治療サイクルを含む治療期間、又は（ｉｉ）化学療法が放射線と同時に投与される（例えば（同日）投与）、少なくとも５週用量の放射線化学セルパイ（ｔｈｅｒｐａｙ）を含む治療期間を含む。
【0042】
さらなる実施形態では、逐次放射線化学療法は、放射線での治療の前に少なくとも２治療サイクルの化学療法治療を含む。
【0043】
さらなる実施形態では、放射線化学療法の一部として患者に投与される総放射線量は、約１００Ｇｙ以下である。さらなる実施形態では、患者に投与される総放射線量は、約９０Ｇｙ以下である。さらなる実施形態では、患者に投与される総放射線量は、約８０Ｇｙ以下である。さらなる実施形態では、患者に投与される総放射線量は、約７０Ｇｙ以下である。さらなる実施形態では、患者に投与される総放射線量は、約６０Ｇｙ以下である。
【0044】
一実施形態では、患者に投与される白金製剤ベースの化学療法は、単一の白金系薬剤（シスプラチン又はカルボプラチンなど）を含む。
【0045】
別の実施形態では、白金製剤ベースの化学療法は、白金製剤との２剤併用化学療法を含む。
【0046】
別の実施形態では、２剤併用化学療法は、シスプラチンと、エトポシド、ビノレルビン、ビンブラスチン、ペメトレキセド、タキサン（パクリタキセル又はドセタキセルなど）、又はゲムシタビンから選択される第２の化学療法とを含む。さらなる実施形態では、２剤併用化学療法は、シスプラチンと、エトポシド、ビノレルビン、ビンブラスチン、ペメトレキセド、又はタキサン（パクリタキセル又はドセタキセルなど）から選択される第２の化学療法とを含む。さらなる実施形態では、２剤併用化学療法は、シスプラチン＋エトポシド、又はシスプラチン＋ビノレルビン、又はシスプラチン＋ビンブラスチン、又はシスプラチン＋ペメトレキセド、又はシスプラチン＋タキサン（シスプラチン＋パクリタキセル、又はシスプラチン＋ドセタキセルなど）、又はシスプラチン＋ゲムシタビンを含む。
【0047】
別の実施形態では、２剤併用化学療法は、カルボプラチンと、エトポシド、ビノレルビン、ビンブラスチン、ペメトレキセド、タキサン（パクリタキセル又はドセタキセルなど）、又はゲムシタビンから選択される第２の化学療法とを含む。さらなる実施形態では、２剤併用化学療法は、カルボプラチンと、エトポシド、ビノレルビン、ビンブラスチン、ペメトレキセド、又はタキサン（パクリタキセル又はドセタキセルなど）から選択される第２の化学療法とを含む。さらなる実施形態では、２剤併用化学療法は、カルボプラチン＋エトポシド、又はカルボプラチン＋ビノレルビン、又はカルボプラチン＋ビンブラスチン、又はカルボプラチン＋ペメトレキセド、又はカルボプラチン＋タキサン（カルボプラチン＋パクリタキセル、又はカルボプラチン＋ドセタキセルなど）、又はカルボプラチン＋ゲムシタビンを含む。
【0048】
シスプラチンの１日総量は、一般に、体表面積（ＢＳＡ）を基準に計算され、１日量は、通常、約５０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２の範囲である。したがって、一実施形態では、シスプラチンの最大１日量は、約１５０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約１２０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約１００ｍｇ／ｍ２以下、例えば約９０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約８０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約７０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約６０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約５０ｍｇ／ｍ２以下である。
【0049】
シスプラチンを用いるＣＲＴを受ける患者は、一般に、シスプラチンを毎日投与されるわけではなく、シスプラチンは、一般に、治療サイクルの中で投与される。一実施形態では、治療サイクルは、４２日以下、例えば３５日以下、例えば２８日以下、例えば２１日以下である。一実施形態では、シスプラチンは、各治療サイクルの１日目に投与される。一実施形態では、シスプラチンは、２１日にわたる治療サイクルの１日目にのみ投与される。一実施形態では、シスプラチンは、２８日にわたる治療サイクルの１日目にのみ投与される。一実施形態では、シスプラチンは、２８日にわたる治療サイクルの１日目及び８日目に投与される。一実施形態では、シスプラチンは、３５日にわたる治療サイクルの１日目及び２９日目に投与される。一実施形態では、シスプラチンは、４２日にわたる治療サイクルの１日目、８日目、２９日目及び３６日目に投与される。
【0050】
カルボプラチンの１日総量は、一般に、ある患者に対して、当業者に知られている式（カルバート式など）を使用して、曲線下面積（ＡＵＣ）を基準に計算される。典型的な１日量は、ＡＵＣ２～ＡＵＣ６の範囲である。一実施形態では、カルボプラチンの最大１日量は、ＡＵＣ６以下、例えばＡＵＣ５以下、例えばＡＵＣ４以下、例えばＡＵＣ３以下、例えばＡＵＣ２以下である。
【0051】
カルボプラチンを用いるＣＲＴを受ける患者は、一般に、カルボプラチンを毎日投与されるわけではなく、カルボプラチンは、一般に、治療サイクルの中で投与される。一実施形態では、治療サイクルは、２１日以下、例えば１４日以下、例えば７日以下である。一実施形態では、シスプラチンは、各治療サイクルの１日目に投与される。一実施形態では、シスプラチンは、７日にわたる治療サイクルの１日目にのみ投与される。一実施形態では、シスプラチンは、２１日にわたる治療サイクルの１日目にのみ投与される。
【0052】
非白金系化学療法薬剤の１日総量は、一般に、体表面積（ＢＳＡ）を基準に計算される。
【0053】
一実施形態では、エトポシドの１日総量は、約５０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、例えば約１００ｍｇ／ｍ２以下、例えば約９０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約８０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約７０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約６０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約５０ｍｇ／ｍ２以下である。さらなる実施形態では、エトポシドは、２１日にわたる治療サイクルの１日目、２日目及び３日目に投与される。さらなる実施形態では、エトポシドは、４２日にわたる治療サイクルの１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、２９日目、２０日目、３１日目、３２日目及び３３日目に投与される。
【0054】
一実施形態では、ビンブラスチンの１日総量は、約３ｍｇ／ｍ２～約２０ｍｇ／ｍ２、例えば約２０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約１５ｍｇ／ｍ２以下、例えば約１０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約５ｍｇ／ｍ２以下、例えば約４ｍｇ／ｍ２以下、例えば約３ｍｇ／ｍ２以下である。さらなる実施形態では、ビンブラスチンは、５週間にわたる治療サイクルの中で、週１回、例えば１週当たり１回投与される。
【0055】
一実施形態では、ペメトレキセドの１日総量は、約５００ｍｇ／ｍ２以下、例えば約５００ｍｇ／ｍ２である。さらなる実施形態では、ペメトレキセドは、２１日にわたる治療サイクルの１日目に投与される。
【0056】
一実施形態では、パクリタキセルの１日総量は、約４５ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍ２、例えば約２００ｍｇ／ｍ２以下、例えば約１５０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約１００ｍｇ／ｍ２以下、例えば約５０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約４５ｍｇ／ｍ２以下である。さらなる実施形態では、パクリタキセルは、２１日にわたる治療サイクルの中で、週１回、例えば１週当たり１回投与される。さらなる実施形態では、パクリタキセルは、２１日にわたる治療サイクルの１日目にのみ投与される。
【0057】
一実施形態では、ビノレルビンの１日総量は、約２５ｍｇ／ｍ２～約３０ｍｇ／ｍ２、例えば約３０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約２５ｍｇ／ｍ２以下である。さらなる実施形態では、ビノレルビンは、各治療サイクルの１日目に投与される。さらなる実施形態では、ビノレルビンは、２１日にわたる治療サイクルの１日目及び８日目に投与される。さらなる実施形態では、ビノレルビンは、２８日にわたる治療サイクルの１日目、８日目、１５日目及び２２日目に投与される。
【0058】
一実施形態では、ゲムシタビンの１日総量は、約１０００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、例えば約１５００ｍｇ／ｍ２以下、例えば約１２５０ｍｇ／ｍ２以下、例えば約１０００ｍｇ／ｍ２以下である。さらなる実施形態では、ゲムシタビンは、各治療サイクルの１日目に投与される。さらなる実施形態では、ゲムシタビンは、２１日にわたる治療サイクルの１日目及び８日目に投与される。
【0059】
一実施形態では、ドセタキセルの１日総量は、約７５ｍｇ／ｍ２以下、例えば約７５ｍｇ／ｍ２である。さらなる実施形態では、ドセタキセルは、各治療サイクルの１日目に投与される。さらなる実施形態では、ドセタキセルは、２１日にわたる治療サイクルの１日目に投与される。
【0060】
ＣＲＴを受ける患者は、１又は複数の治療サイクルを受けてもよい。したがって、一実施形態では、白金製剤ベースの化学療法は、６以下の治療サイクル、又は５以下の治療サイクル、又は４以下の治療サイクル、又は３以下の治療サイクル、又は２以下の治療サイクル、又は単一の治療サイクルで投与されてもよい。
【0061】
一実施形態では、ＣＣＲＴレジメンは以下から選択される。
ａ）１日目、８日目、２９日目及び３６日目に１日総量約５０ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる４２日の治療サイクル；１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、２９日目、３０日目、３１日目、３２日目及び３３日目に１日総量約５０ｍｇ／ｍ２のエトポシド；及び同時放射線療法；
ｂ）１日目及び２９日目に１日総量約１００ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる３５日の治療サイクル；１日総量約５ｍｇ／ｍ２のビンブラスチンを毎週；及び同時放射線療法；
ｃ）１日目に１日総量ＡＵＣ５のカルボプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目に１日総量約５００ｍｇ／ｍ２のペメトレキセド；及び同時放射線療法；並びに治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができる；
ｄ）１日目に１日総量約７５ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目に１日総量約５００ｍｇ／ｍ２のペメトレキセド；及び同時放射線療法；治療サイクルの総数は３サイクル以下とすることができる；並びにペメトレキセド単独を任意選択により約５００ｍｇ／ｍ２でさらに４サイクル投与することができる；
ｅ）１週総量ＡＵＣ２のカルボプラチンを用いる７日の治療サイクル；１週総量約４５～５０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル；及び同時放射線療法；並びに任意選択により１週総量ＡＵＣ６のカルボプラチン及び１週総量約２００ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルを用いてのさらなる２サイクル。
ａ）１日目、８日目、２９日目及び３６日目に１日総量約５０ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる４２日の治療サイクル；１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、２９日目、３０日目、３１日目、３２日目及び３３日目に１日総量約５０ｍｇ／ｍ２のエトポシド；及び同時放射線療法；
ｂ）１日目及び２９日目に１日総量約１００ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる３５日の治療サイクル；１日総量約５ｍｇ／ｍ２のビンブラスチンを毎週；及び同時放射線療法；
ｃ）１日目に１日総量ＡＵＣ５のカルボプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目に１日総量約５００ｍｇ／ｍ２のペメトレキセド；及び同時放射線療法；並びに治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができる；
ｄ）１日目に１日総量約７５ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目に１日総量約５００ｍｇ／ｍ２のペメトレキセド；及び同時放射線療法；治療サイクルの総数は３サイクル以下とすることができる；並びにペメトレキセド単独を任意選択により約５００ｍｇ／ｍ２でさらに４サイクル投与することができる；
ｅ）１週総量ＡＵＣ２のカルボプラチンを用いる７日の治療サイクル；１週総量約４５～５０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル；及び同時放射線療法；並びに任意選択により１週総量ＡＵＣ６のカルボプラチン及び１週総量約２００ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルを用いてのさらなる２サイクル。
【0062】
一実施形態では、ＳＣＲＴレジメンは以下から選択される。
ａ）１日目及び８日目に１日総量約５０ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる２８日の治療サイクル；１日目、８日目、１５日目及び２２日目に１日総量約２５ｍｇ／ｍ２のビノレルビン；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；
ｂ）１日目に１日総量約１００ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる２８日の治療サイクル；１日目、８日目、１５日目及び２２日目に１日総量約３０ｍｇ／ｍ２のビノレルビン；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；
ｃ）１日目に１日総量約７５～８０ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目及び８日目に１日総量約２５～３０ｍｇ／ｍ２のビノレルビン；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；
ｄ）１日目に１日総量約１００ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる２８日の治療サイクル；１日目、２日目及び３日目に１日総量約１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；
ｅ）１日目に１日総量約７５ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目及び８日目に１日総量約１２５０ｍｇ／ｍ２のゲムシタビン；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；
ｆ）１日目に１日総量約７５ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目に１日総量約７５ｍｇ／ｍ２のドセタキセル；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；
ｇ）１日目に１日総量約７５ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目に１日総量約５００ｍｇ／ｍ２のペメトレキセド；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；
ｈ）１日目に１日総量ＡＵＣ６のカルボプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目に１日総量約２００ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；
ｉ）１日目に１日総量ＡＵＣ５のカルボプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目及び８日目に１日総量約１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビン；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；並びに
ｊ）１日目に１日総量ＡＵＣ５のカルボプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目に１日総量約５００ｍｇ／ｍ２のペメトレキセド；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う。
ａ）１日目及び８日目に１日総量約５０ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる２８日の治療サイクル；１日目、８日目、１５日目及び２２日目に１日総量約２５ｍｇ／ｍ２のビノレルビン；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；
ｂ）１日目に１日総量約１００ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる２８日の治療サイクル；１日目、８日目、１５日目及び２２日目に１日総量約３０ｍｇ／ｍ２のビノレルビン；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；
ｃ）１日目に１日総量約７５～８０ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目及び８日目に１日総量約２５～３０ｍｇ／ｍ２のビノレルビン；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；
ｄ）１日目に１日総量約１００ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる２８日の治療サイクル；１日目、２日目及び３日目に１日総量約１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；
ｅ）１日目に１日総量約７５ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目及び８日目に１日総量約１２５０ｍｇ／ｍ２のゲムシタビン；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；
ｆ）１日目に１日総量約７５ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目に１日総量約７５ｍｇ／ｍ２のドセタキセル；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；
ｇ）１日目に１日総量約７５ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目に１日総量約５００ｍｇ／ｍ２のペメトレキセド；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；
ｈ）１日目に１日総量ＡＵＣ６のカルボプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目に１日総量約２００ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；
ｉ）１日目に１日総量ＡＵＣ５のカルボプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目及び８日目に１日総量約１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビン；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う；並びに
ｊ）１日目に１日総量ＡＵＣ５のカルボプラチンを用いる２１日の治療サイクル；１日目に１日総量約５００ｍｇ／ｍ２のペメトレキセド；治療サイクルの総数は４サイクル以下とすることができ；及び次に放射線療法を行う。
【0063】
オシメルチニブ及びその医薬組成物
オシメルチニブは次の化学構造を有する。
オシメルチニブは次の化学構造を有する。
【化1】
【0064】
オシメルチニブの遊離塩基は、化学名：Ｎ－（２－｛２－ジメチルアミノエチル－メチルアミノ｝－４－メトキシ－５－｛［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）プロパ－２－エンアミドで知られている。オシメルチニブは、国際公開第２０１３／０１４４４８号パンフレットに記載されている。オシメルチニブは、別名ＡＺＤ９２９１である。
【0065】
オシメルチニブは、メシル酸塩：Ｎ－（２－｛２－ジメチルアミノエチル－メチルアミノ｝－４－メトキシ－５－｛［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）プロパ－２－エンアミドメシル酸塩の形態で見出され得る。オシメルチニブメシル酸塩は、別名ＴＡＧＲＩＳＳＯ（商標）である。
【0066】
オシメルチニブメシル酸塩は、経口１日１回錠剤製剤として、８０ｍｇ（遊離塩基として表示、オシメルチニブメシル酸塩９５．４ｍｇに等しい）の用量で、転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異陽性ＮＳＣＬＣの患者の治療用に、現在承認されている。用量変更が必要であれば、４０ｍｇ経口１日１回錠剤製剤（遊離塩基として表示、オシメルチニブメシル酸塩４７．７ｍｇに等しい）が利用可能である。錠剤のコアは、医薬賦形剤（マンニトール及び微結晶セルロースなど）、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）及び滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウムなど）を含む。錠剤製剤は、国際公開第２０１５／１０１７９１号パンフレットに記載されている。
【0067】
したがって、一実施形態では、オシメルチニブは、メシル酸塩である、Ｎ－（２－｛２－ジメチルアミノエチル－メチルアミノ｝－４－メトキシ－５－｛［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）プロパ－２－エンアミドメシル酸塩の形態である。
【0068】
さらなる実施形態では、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。さらなる実施形態では、オシメルチニブメシル酸塩は１日１回投与される。
【0069】
さらなる実施形態では、オシメルチニブの１日総量は約８０ｍｇである。さらなる実施形態では、オシメルチニブメシル酸塩の１日総量は約９５．４ｍｇである。
【0070】
別の実施形態では、オシメルチニブの１日総量は約４０ｍｇである。さらなる実施形態では、オシメルチニブメシル酸塩の１日総量は約４７．７ｍｇである。
【0071】
さらなる実施形態では、オシメルチニブは、１種又は複数種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物の形態で投与される。さらなる実施形態では、組成物は、１種又は複数種の医薬賦形剤（マンニトール及び微結晶セルロースなど）、１種又は複数種の医薬用崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）又は１種又は複数種の医薬用滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウムなど）を含む。
【0072】
さらなる実施形態では、組成物は錠剤の形態であり、錠剤のコアは、（ａ）２～７０部のオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩、（ｂ）５～９６部の２種以上の医薬賦形剤、（ｃ）２～１５部の１種又は複数種の医薬用崩壊剤、及び（ｄ）０．５～３部の１種又は複数種の医薬用滑沢剤を含み、全ての部は重量によるものであり、部の合計は（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ）＝１００である。
【0073】
さらなる実施形態では、組成物は錠剤の形態であり、錠剤のコアは、（ａ）７～２５部のオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩、（ｂ）微結晶セルロース及びマンニトールを含む、５５～８５部の２種以上の医薬賦形剤、（ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、２～８部の医薬用崩壊剤、（ｄ）フマル酸ステアリルナトリウムを含む１．５～２．５部の医薬用滑沢剤を含み、全ての部は重量によるものであり、部の合計は（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ）＝１００である。
【0074】
さらなる実施形態では、組成物は錠剤の形態であり、錠剤のコアは、（ａ）約１９部のオシメルチニブメシル酸塩、（ｂ）約５９部のマンニトール、（ｃ）約１５部の微結晶セルロース、（ｄ）約５部の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及び（ｅ）約２部のフマル酸ステアリルナトリウムを含み、全ての部は重量によるものであり、部の合計は（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ）＋（ｅ）＝１００である。
【0075】
投与レジメン
オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者に投与されることになる。進行は、ＲＥＣＩＳＴ基準に従って評価することができる。当業者は、ＲＥＣＩＳＴ基準及び放射線化学療法後の疾患進行のエビデンスを評価するのに適した方法を承知している（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ［２００９］，ｖｏｌ．４５（２），２２８－２４７）。
オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者に投与されることになる。進行は、ＲＥＣＩＳＴ基準に従って評価することができる。当業者は、ＲＥＣＩＳＴ基準及び放射線化学療法後の疾患進行のエビデンスを評価するのに適した方法を承知している（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ［２００９］，ｖｏｌ．４５（２），２２８－２４７）。
【0076】
放射線化学療法とオシメルチニブを用いる治療の順序は、ある患者の応答の仕方における重要な要素となり得る。特に、オシメルチニブを患者に、放射線化学療法が完了した後に投与すること、及びそのような放射線化学療法の前又はそれと同時には、オシメルチニブの使用を回避することが重要であり得る。
【0077】
したがって、一実施形態では、オシメルチニブは、患者に、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の完了後に投与される。別の実施形態では、オシメルチニブは、患者に、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の完了前には投与されない。別の実施形態では、オシメルチニブは、患者に、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法と同時には投与されない。別の実施形態では、オシメルチニブは、患者に、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の前にもそれと同時にも投与されない。
【0078】
さらなる実施形態では、患者は、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法後に完全奏効となる。さらなる実施形態では、患者は、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法後に部分奏効となる。さらなる実施形態では、患者は、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法後に安定疾患を有する。
【0079】
放射線化学療法の完了とオシメルチニブの初回投与との間にはあまり期間を置かないのが好ましい場合がある。
【0080】
したがって、一実施形態では、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩の初回投与は、放射線化学療法の完了後、１２週以内に、例えば１０週以内に、例えば８週以内に、例えば６週以内に、例えば４週以内に、例えば２週以内に、例えば１週以内に投与される。
【0081】
さらなる実施形態では、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、患者に、疾患進行の時まで投与される。別の実施形態では、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、患者に、放射線化学療法の完了後、５年間まで、例えば４年まで、例えば３年まで、例えば３０カ月まで、例えば２４カ月まで、例えば１８カ月まで、例えば１２カ月まで投与される。
【0082】
本明細書によるオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与される、局所進行性の切除不能なＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者は、現存の標準治療と比較した際の予後の改善により、利益を得る場合がある。特に、そのような患者は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善、客観的奏効率の増加、奏効期間（ＤｏＲ）の改善、又は全生存期間（ＯＳ）の改善のうち１つ又は複数により、利益を得る場合がある。
【0083】
したがって、一実施形態では、患者は、少なくとも１２カ月、例えば少なくとも１４カ月、例えば少なくとも１６カ月、例えば少なくとも１８カ月、例えば少なくとも２０カ月、例えば少なくとも２２カ月、例えば少なくとも２４カ月、例えば少なくとも２６カ月、例えば少なくとも２８カ月、例えば少なくとも３０カ月、例えば少なくとも３２カ月、例えば少なくとも３４カ月、例えば少なくとも３６カ月の無増悪生存期間により、利益を得る。さらなる実施形態では、患者は、少なくとも１５カ月、例えば少なくとも２０カ月、例えば少なくとも２５カ月、例えば少なくとも３０カ月、例えば少なくとも３５カ月の奏効期間により、利益を得る。さらなる実施形態では、患者は、少なくとも３０カ月、例えば少なくとも３５カ月、例えば少なくとも４０カ月、例えば少なくとも４５カ月、例えば少なくとも５０カ月、例えば少なくとも５５カ月、例えば少なくとも６０カ月の全生存期間により、利益を得る。
【0084】
本明細書によるオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与される、局所進行性の切除不能なＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者は、中枢神経系転移、特に脳転移の発生及び／又は進行において、現存の標準治療と比較した際の予後の改善により、特に利益を得る場合がある。
【0085】
したがって、一実施形態では、本明細書によるオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を用いる治療に選択される患者は、中枢神経系転移、例えば脳転移を発症するリスクがある。
【0086】
さらなる実施形態では、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、患者の中枢神経系転移、例えば脳転移の発生の低減に使用するために提供される。
【0087】
さらなる実施形態では、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、中枢神経系転移、例えば脳転移を発症するリスクがある患者の、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、奏効期間（ＤｏＲ）、又は全生存期間（ＯＳ）のうち１つ又は複数の改善に使用するために提供される。
【0088】
さらなる実施形態では、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、中枢神経系転移、例えば脳転移を発症している患者の、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、奏効期間（ＤｏＲ）、又は全生存期間（ＯＳ）のうち１つ又は複数の改善に使用するために提供される。
【0089】
さらなる実施形態では、患者は、少なくとも１２カ月、例えば少なくとも１４カ月、例えば少なくとも１６カ月、例えば少なくとも１８カ月、例えば少なくとも２０カ月、例えば少なくとも２２カ月、例えば少なくとも２４カ月、例えば少なくとも２６カ月、例えば少なくとも２８カ月、例えば少なくとも３０カ月、例えば少なくとも３２カ月、例えば少なくとも３４カ月、例えば少なくとも３６カ月の、中枢神経系の無増悪生存期間により、利益を得る。
【0090】
さらなる実施形態
一実施形態では、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者の治療に使用するための、１日１回投与される、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者の治療に使用するための、１日１回投与される、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0091】
さらなる実施形態では、ヒト患者において局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）を治療する方法であって、当該方法は、当該患者にオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を１日１回投与するステップを含み、当該疾患が、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に進行していない、方法が提供される。
【0092】
さらなる実施形態では、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者の治療のための医薬品の製造におけるオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩の使用であって、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、使用が提供される。
【0093】
一実施形態では、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者の治療に使用するためのオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩であって、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が１日１回投与され、白金製剤ベースの放射線化学療法が白金製剤との２剤併用化学療法を含む、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0094】
さらなる実施形態では、ヒト患者において局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）を治療する方法であって、当該方法は、当該患者にオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を１日１回投与するステップを含み、当該疾患が、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に進行しておらず、白金製剤ベースの放射線化学療法が、白金製剤との２剤併用化学療法を含む、方法が提供される。
【0095】
さらなる実施形態では、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者の治療のための医薬品の製造におけるオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩の使用であって、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が１日１回投与され、白金製剤ベースの放射線化学療法が、白金製剤との２剤併用化学療法を含む、使用が提供される。
【0096】
一実施形態では、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者の治療に使用するためのオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩であって、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が１日１回投与され、放射線化学療法の一部として当該患者に投与される総放射線量が約１００Ｇｙ以下である、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0097】
さらなる実施形態では、ヒト患者において局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）を治療する方法であって、当該方法は、当該患者にオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を１日１回投与するステップを含み、当該疾患が、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に進行しておらず、放射線化学療法の一部として当該患者に投与される総放射線量が約１００Ｇｙ以下である、方法が提供される。
【0098】
さらなる実施形態では、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者の治療のための医薬品の製造におけるオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩の使用であって、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が１日１回投与され、放射線化学療法の一部として当該患者に投与される総放射線量が約１００Ｇｙ以下である、使用が提供される。
【0099】
一実施形態では、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者の治療に使用するためのオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩であって、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が１日１回投与され、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣが、エクソン１９の欠失又はＬ８５８Ｒ置換変異から選択されるＥＧＦＲにおける活性化変異を含む、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0100】
さらなる実施形態では、ヒト患者において局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）を治療する方法であって、当該方法は、当該患者にオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を１日１回投与するステップを含み、当該疾患が、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に進行しておらず、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣが、エクソン１９の欠失又はＬ８５８Ｒ置換変異から選択されるＥＧＦＲにおける活性化変異を含む、方法が提供される。
【0101】
さらなる実施形態では、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者の治療のための医薬品の製造におけるオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩の使用であって、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が１日１回投与され、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣが、エクソン１９の欠失又はＬ８５８Ｒ置換変異から選択されるＥＧＦＲにおける活性化変異を含む、使用が提供される。
【実施例0102】
根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者における維持療法としての、オシメルチニブの第ＩＩＩ相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、国際共同試験
根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者におけるオシメルチニブの利点を確認するために以下の試験が行われる。
根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）の患者におけるオシメルチニブの利点を確認するために以下の試験が行われる。
【0103】
計画された試験施設及び患者数
試験施設は約７０。およそ２００人の患者がランダム化されることになる（患者は、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に、完全奏効［ＣＲ］である、部分奏効［ＰＲ］である、又は安定疾患［ＳＤ］を有することになる）。
試験施設は約７０。およそ２００人の患者がランダム化されることになる（患者は、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に、完全奏効［ＣＲ］である、部分奏効［ＰＲ］である、又は安定疾患［ＳＤ］を有することになる）。
【0104】
試験デザイン
根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能な上皮増殖因子受容体変異陽性非小細胞肺がん（ステージＩＩＩ）の患者における維持療法として、プラセボと比較した際の、オシメルチニブの有効性及び安全性を評価する第ＩＩＩ相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設国際共同試験。
根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能な上皮増殖因子受容体変異陽性非小細胞肺がん（ステージＩＩＩ）の患者における維持療法として、プラセボと比較した際の、オシメルチニブの有効性及び安全性を評価する第ＩＩＩ相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設国際共同試験。
【0105】
試験薬、投与量及び投与方式
オシメルチニブ８０ｍｇ又は対応するプラセボが、経口で、１日１回投与されることになる。
オシメルチニブ８０ｍｇ又は対応するプラセボが、経口で、１日１回投与されることになる。
【0106】
【表1】
【0107】
【表2】
【0108】
スクリーニング
本試験には、２パートのスクリーニングプロセスを含めることになる。パートＩでは、パートＩスクリーニング同意書への署名の後に、中央検査所で患者の保管腫瘍試料をＥＧＦＲ変異状況について試験し、患者の適格性を決定することになる。加えて、ＥＧＦＲ変異を遡及的試験で評価するための血漿試料が採取されることになる。その他のスクリーニング評価はパートＩの期間中には実施されない。パート１スクリーニングは、放射線化学療法の前、療法中、又は療法後に行うことができる。組織ＥＧＦＲ変異試験が、Ｅｘ１９Ｄｅｌの変異又はＬ８５８Ｒの変異について陽性である場合、患者は、放射線化学療法の完了後、及び主要同意書に署名した後に、パートＩＩのスクリーニングに入り、要件に適格であると確認された場合に、来院１回目評価の履行を開始することになる。
本試験には、２パートのスクリーニングプロセスを含めることになる。パートＩでは、パートＩスクリーニング同意書への署名の後に、中央検査所で患者の保管腫瘍試料をＥＧＦＲ変異状況について試験し、患者の適格性を決定することになる。加えて、ＥＧＦＲ変異を遡及的試験で評価するための血漿試料が採取されることになる。その他のスクリーニング評価はパートＩの期間中には実施されない。パート１スクリーニングは、放射線化学療法の前、療法中、又は療法後に行うことができる。組織ＥＧＦＲ変異試験が、Ｅｘ１９Ｄｅｌの変異又はＬ８５８Ｒの変異について陽性である場合、患者は、放射線化学療法の完了後、及び主要同意書に署名した後に、パートＩＩのスクリーニングに入り、要件に適格であると確認された場合に、来院１回目評価の履行を開始することになる。
【0109】
臨床検査改善法（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ：ＣＬＩＡ）で認可された検査所（米国の施設につき）、又は認定検査所（米国以外）において実施された、ｃｏｂａｓ（登録商標）ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ ｖ２を使用する既存のＥＧＦＲ変異陽性試験の結果を有する患者は、直接パートＩＩスクリーニングに入ることができる。
【0110】
標的患者集団
選択基準
男性患者及び女性患者は、少なくとも１８歳でなくてはならない。少なくとも２０歳である日本の患者。
選択基準
男性患者及び女性患者は、少なくとも１８歳でなくてはならない。少なくとも２０歳である日本の患者。
【0111】
主に非扁平上皮性病態のＮＳＣＬＣと組織学的に実証されている患者であり、局所進行性の切除不能なＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩ）（国際肺がん学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ：ＩＡＳＬＣ）Ｓｔａｇｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ ｉｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１６第８版による）を発症しており、その腫瘍が、組織のｃｏｂａｓ（登録商標）ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ ｖ２（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）により検出されるＥＧＦＲエクソン１９の欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異を、単独か、又は他のＥＧＦＲ変異と組み合わせて有している、患者。
【0112】
明白なｃＴ４疾患を除き、リンパ節の状態のＮ２又はＮ３は、生検により、気管支内の超音波、縦隔鏡検査、又は胸腔鏡検査により、立証されておくべきである。生検を行わない場合、リンパ節の状態は、全身１８Ｆ－フルオロ－デオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）にプラスして、ＰＥＴに加えての、又はＰＥＴと組み合わせての造影コンピュータ断層撮影（ＣＴ）で確認しておくべきである。
【0113】
患者は、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の最中又は後に疾患が進行していてはいけない。同時放射線化学療法（ＣＣＲＴ）レジメン及び逐次放射線化学療法（ＳＣＲＴ）の両方は、以下に定義するように許可される。
【0114】
ＣＣＲＴ－患者は、少なくとも２サイクルの白金製剤ベースの化学療法（又は５週用量の白金製剤との２剤併用レジメン）を放射線療法と同時に受け、それらは試験におけるＩＰの初回投与の前６週間以内に完了していなければならない。ＣＣＲＴの前の化学療法の投与は許可される。最終化学療法サイクルは、放射線の最終投与の前に、又はそれと同時に終了しなければならない。放射線後の地固め化学療法は許可されないが、ＣＣＲＴ前の化学療法の投与は許可される。
【0115】
ＳＣＲＴ－ＳＣＲＴは、化学療法の後に放射線療法を行うものと定義され、放射線療法の後に化学療法を行うものではない。患者は、少なくとも２サイクルの白金製剤ベースの化学療法（又は５週用量の白金製剤との２剤併用レジメン）を放射線治療の前に受け、それらは試験におけるＩＰの初回投与の前６週間以内に完了していなければならない。放射線後の地固め化学療法は許可されない。
【0116】
患者が、少なくとも２サイクルの白金製剤ベースの化学療法（又は５週用量の白金製剤ベースの化学療法）を受け、次に、１サイクルの白金製剤ベースの化学療法又は５週用量未満の白金製剤ベースの化学療法を放射線療法と同時に受ける場合、これはＳＣＲＴとみなされることになる。
【0117】
患者が、１サイクルの白金製剤ベースの化学療法（又は５週用量未満の白金製剤ベースの化学療法）を受け、次に、１サイクルの白金製剤ベースの化学療法又は５週用量未満の白金製剤との２剤併用レジメンを放射線療法と同時に受ける場合、これはＣＣＲＴともＳＣＲＴともみなされず、その患者は適格ではないということになる。
【0118】
白金製剤との２剤併用化学療法レジメンは、局所標準治療レジメンに従い、以下の薬剤：エトポシド、ビンブラスチン、ビノレルビン、タキサン（パクリタキセル又はドセタキセル）、又はペメトレキセドのうち１つを含有していなければならない。ゲムシタビンは、放射線の前に使用される場合は許可されるが、放射線と同時の使用は許可されない。
【0119】
患者の最終化学療法サイクルは、放射線の最終投与の前に、又はそれと同時に終了しなければならない。
【0120】
患者は、放射線化学療法の一部として総放射線量６０Ｇｙ±１０％（５４～６６Ｇｙ）を投与されていなければならない。ランダム化に適格な患者は
－平均肺線量＜２０Ｇｙ及び／又はＶ２０＜３５％
－平均食道線量＜３４Ｇｙ
－心臓Ｖ５０≦２５％、Ｖ３０≦５０％、及びＶ４５≦３５
を有していることが推奨されるが、必須ではない。
－平均肺線量＜２０Ｇｙ及び／又はＶ２０＜３５％
－平均食道線量＜３４Ｇｙ
－心臓Ｖ５０≦２５％、Ｖ３０≦５０％、及びＶ４５≦３５
を有していることが推奨されるが、必須ではない。
【0121】
患者は、登録及びランダム化の際に、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：ＷＨＯ）のＰＳが０又は１でなければならない。
【0122】
適切な器官機能
除外基準
患者は、放射線化学療法の前に症候性ＩＬＤの既往歴がある。
除外基準
患者は、放射線化学療法の前に症候性ＩＬＤの既往歴がある。
【0123】
患者は、放射線化学療法の後に症候性間質性肺炎を有する。
【0124】
以前の放射線化学療法により、何らかの未解決の毒性、即ち有害事象共通用語基準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ：ＣＴＣＡＥ）のグレード２超を有する患者。試験薬により増悪することが合理的には予想されない不可逆性の毒性を有する患者は、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａの医療モニターと相談後に組み入れられる場合がある（例えば聴力損失）。
【0125】
試験の評価及び患者の追跡調査
ランダム化は放射線の完了から６週間以内に行わなければならず、スクリーニング期間は試験治療の開始２８日以内に実施されることになる。ランダム化の後に、患者は、２週目、４週目、及び２４週目までは４週毎に、４８週目までは８週毎に、その後は試験薬の中止まで１２週毎に来院することになる。
ランダム化は放射線の完了から６週間以内に行わなければならず、スクリーニング期間は試験治療の開始２８日以内に実施されることになる。ランダム化の後に、患者は、２週目、４週目、及び２４週目までは４週毎に、４８週目までは８週毎に、その後は試験薬の中止まで１２週毎に来院することになる。
【0126】
ランダム化のスケジュールに従って、オシメルチニブ（８０ｍｇ経口、１日１回）又は対応するプラセボが、１日１回経口投与されることになる。
【0127】
被験者全員が、ＢＩＣＲによって評価される客観的なＸ線撮影での疾患進行まで、又は治療中止基準に該当するまで、ランダム化試験治療を受け続けるべきである。腫瘍評価は、（ｉ）胸部及び腹部（肝臓及び副腎を含む）の造影コンピュータ断層撮影（ＣＴ）を使用して実施されることになる。しかし、被験者がＣＴ造影剤に対して禁忌である場合、非造影ＣＴ又はＭＲＩが許容されることになり、及び（ｉｉ）脳の造影Ｔ１ｗ磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）。しかしながら、ガドリニウム－ジエチレントリアミン五酢酸（Ｇｄ－ＤＴＰＡ）系造影剤に対して禁忌である被験者においては、非造影ＭＲＩで十分であろう。胸部／腹部のＣＴ及び脳のＭＲＩは、腫瘍撮像来院で毎回実施されることになる。ベースライン評価は、スクリーニング手順の一部である。客観的腫瘍評価は、８週毎に（ランダム化の日を基準として）４８週まで、次いでその後は１２週毎に、固形がんの治療効果判定のためのガイドライン（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ：ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１によって定義され、ＢＩＣＲによって確認される、客観的なＸ線撮影での疾患進行が発生するまで（試験薬及び／又は後療法を中止する理由は無関係に）行われることになる。臨床的に必要であれば、即ち、疾患進行が疑われる場合には、追加のスキャンが実施されるべきである。予定外の評価が実施される場合、且つ患者の疾患が進行していない場合、その患者の計画どおりの来院時に、あらゆる努力をして後続の評価を実施するべきである。
【0128】
安全性モニタリングには、有害事象の収集、毎回の来院時の、身体検査、バイタルサイン、臨床化学検査、血液学検査、尿検査及びＥＣＧの評価が含まれる。左室駆出率（ＥＣＨＯ又はＭＵＧＡによる）は、定期的に管理されることになる。
【0129】
患者報告の転帰
患者報告の症状、機能、及び全般的な健康状態／ＱｏＬは、試験薬の投与期間中、及び疾患進行後に定期的に評価されることになる。
患者報告の症状、機能、及び全般的な健康状態／ＱｏＬは、試験薬の投与期間中、及び疾患進行後に定期的に評価されることになる。
【0130】
薬物動態学的評価
トラフＰＫ試料は、４週目、１２週目及び２４週目に採取されることになる。
トラフＰＫ試料は、４週目、１２週目及び２４週目に採取されることになる。
【0131】
患者の適切な管理のため、治療のランダム化について知ることが必要となる医学的な緊急事態を除いて、治療規約は破られてはならない。さらに、試験責任医師の要請により、ＢＩＣＲによって疾患の進行が確認され次第、その後の患者の管理に必須であるとみなされれば、その患者は盲検を解くことができる。プラセボ群にランダム化された患者については、オシメルチニブ群への公式なクロスオーバーは許可されない。再燃後に患者が受ける治療は、医師が判断することになる。再発後のがんの治療及び手順は記録されることになる。
【0132】
試験療法の中止後、患者は、死亡するまで、又は進行後の転帰の評価（ＰＦＳ２、ＴＦＳＴ、ＴＳＳＴ）及び全生存期間の評価の同意を撤回するまで、追跡調査がなされることになる。
【手続補正書】
【提出日】2023-06-23
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0132】
試験療法の中止後、患者は、死亡するまで、又は進行後の転帰の評価（ＰＦＳ２、ＴＦＳＴ、ＴＳＳＴ）及び全生存期間の評価の同意を撤回するまで、追跡調査がなされることになる。
本願は、下記の態様を包含する。
［態様１］
根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの患者の治療に使用するための、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩。
［態様２］
前記切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣが、放射線化学療法によって治癒可能であると考えられる、態様１に記載の使用のための化合物。
［態様３］
前記放射線化学療法が同時放射線化学療法を含む、態様１又は２に記載の使用のための化合物。
［態様４］
前記放射線化学療法が逐次放射線化学療法を含む、態様１～３のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様５］
前記放射線化学療法が白金製剤との２剤併用化学療法を含む、態様１～４のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様６］
前記放射線化学療法が、シスプラチン又はカルボプラチンから選択される白金系薬剤を含む、態様１～５のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様７］
前記放射線化学療法が、エトポシド、ビノレルビン、ビンブラスチン、ペメトレキセド、パクリタキセル、ドセタキセル、又はゲムシタビンから選択される非白金系薬剤を含む、態様１～６のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様８］
前記ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣが、エクソン１９の欠失又はＬ８５８Ｒ置換変異から選択されるＥＧＦＲにおける活性化変異を含む、態様１～７のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様９］
前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される、態様１～８のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様１０］
前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、前記患者に、前記放射線化学療法の完了前には投与されない、態様１～９のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様１１］
前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が錠剤形態である、態様１～１０のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様１２］
前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩がメシル酸塩の形態である、態様１～１１のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様１３］
ヒト患者において局所進行性のステージＩＩＩの切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを治療する方法であって、前記方法は、前記患者にオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、疾患が、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に進行していない、方法。
［態様１４］
根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの患者の治療のための医薬品の製造におけるオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩の使用。
本願は、下記の態様を包含する。
［態様１］
根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの患者の治療に使用するための、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩。
［態様２］
前記切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣが、放射線化学療法によって治癒可能であると考えられる、態様１に記載の使用のための化合物。
［態様３］
前記放射線化学療法が同時放射線化学療法を含む、態様１又は２に記載の使用のための化合物。
［態様４］
前記放射線化学療法が逐次放射線化学療法を含む、態様１～３のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様５］
前記放射線化学療法が白金製剤との２剤併用化学療法を含む、態様１～４のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様６］
前記放射線化学療法が、シスプラチン又はカルボプラチンから選択される白金系薬剤を含む、態様１～５のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様７］
前記放射線化学療法が、エトポシド、ビノレルビン、ビンブラスチン、ペメトレキセド、パクリタキセル、ドセタキセル、又はゲムシタビンから選択される非白金系薬剤を含む、態様１～６のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様８］
前記ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣが、エクソン１９の欠失又はＬ８５８Ｒ置換変異から選択されるＥＧＦＲにおける活性化変異を含む、態様１～７のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様９］
前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される、態様１～８のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様１０］
前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、前記患者に、前記放射線化学療法の完了前には投与されない、態様１～９のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様１１］
前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が錠剤形態である、態様１～１０のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様１２］
前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩がメシル酸塩の形態である、態様１～１１のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
［態様１３］
ヒト患者において局所進行性のステージＩＩＩの切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを治療する方法であって、前記方法は、前記患者にオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、疾患が、根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に進行していない、方法。
［態様１４］
根治的白金製剤ベースの放射線化学療法の後に疾患が進行していない、局所進行性の切除不能なＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの患者の治療のための医薬品の製造におけるオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩の使用。
【外国語明細書】