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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023116769
(43)【公開日】2023-08-22
(54)【発明の名称】エドキサバンの製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 513/04 20060101AFI20230815BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20230815BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20230815BHJP
【ＦＩ】
C07D513/04 301
A61P7/02
A61K31/444
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023101357
(22)【出願日】2023-06-21
(62)【分割の表示】P 2018175006の分割
【原出願日】2018-09-19
(31)【優先権主張番号】10-2018-0065951
(32)【優先日】2018-06-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(71)【出願人】
【識別番号】518334956
【氏名又は名称】ガピ バイオ カンパニー リミテッド
(71)【出願人】
【識別番号】521154693
【氏名又は名称】ドンバン フューチャー テック アンド ライフ カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002354
【氏名又は名称】弁理士法人平和国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】フンスク チュン
(72)【発明者】
【氏名】ネエラサ ジャヤプラカッシュ
(57)【要約】 （修正有）
【課題】エドキサバンの改善された製造方法を提供する。
【解決手段】例えば下記式で示される製造方法による。
【選択図】なし
【解決手段】例えば下記式で示される製造方法による。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式１：
で表される化合物を製造する方法であって、
下記式３又は３ａ：
で表される化合物と、
下記式１１：
で表される化合物と、
を塩基及び溶媒の存在下で混合して、前記式１で表される化合物を生成すること
を含む、方法。
【化16】
下記式３又は３ａ：
【化17】
下記式１１：
【化18】
を塩基及び溶媒の存在下で混合して、前記式１で表される化合物を生成すること
を含む、方法。
【請求項2】
下記式１：
で表される化合物を製造する方法であって、
下記式３又は３ａ：
で表される化合物と、
下記式２：
で表される化合物と、
を溶媒中で塩基及び下記式９：
で表される１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で混合して、前記式１で表される化合物を生成すること
を含む、方法。
【化19】
下記式３又は３ａ：
【化20】
下記式２：
【化21】
を溶媒中で塩基及び下記式９：
【化22】
を含む、方法。
【請求項3】
下記式３：
で表される化合物を製造する方法であって、
ジクロロメタン溶媒中で、下記式６：
で表される化合物をトリフルオロ酢酸で処理すること
を含む、方法。
【化23】
ジクロロメタン溶媒中で、下記式６：
【化24】
を含む、方法。
【請求項4】
下記式６：
で表される化合物を製造する方法であって、
下記式１０：
で表される化合物から得られた下記式５ａ：
で表される化合物と、
下記式４：
で表される化合物と、
を塩基及び溶媒の存在下で混合して、前記式６で表される化合物を生成すること
を含む、方法。
【化25】
下記式１０：
【化26】
【化27】
下記式４：
【化28】
を塩基及び溶媒の存在下で混合して、前記式６で表される化合物を生成すること
を含む、方法。
【請求項5】
下記式６：
で表される化合物を製造する方法であって、
下記式５：
で表される化合物と、
下記式４：
で表される化合物と、
を溶媒中で塩基及び下記式９：
で表される１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で混合して、前記式６で表される化合物を生成すること
を含む、方法。
【化29】
下記式５：
【化30】
下記式４：
【化31】
を溶媒中で塩基及び下記式９：
【化32】
を含む、方法。
【請求項6】
前記塩基は三級アミン又は複素環式アミンである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項7】
前記塩基は、トリ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルピロリジン、１－メチルピペリジン、４－メチルモルホリン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、ルチジン又はコリジンである、請求項１又は６に記載の製造方法。
【請求項8】
前記溶媒は、塩素化溶媒又は有機非プロトン性溶媒である、請求項１、６及び７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項9】
前記溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム又はテトラヒドロフランである、請求項１、６、７及び８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項10】
前記塩基は三級アミン又は複素環式アミンである、請求項２に記載の製造方法。
【請求項11】
前記塩基は、トリ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルピロリジン、１－メチルピペリジン、４－メチルモルホリン又はピリジンである、請求項２又は１０に記載の製造方法。
【請求項12】
前記溶媒は、アミド溶媒又は非プロトン性有機溶媒である、請求項２、１０及び１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項13】
前記溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム又はテトラヒドロフランである、請求項２、１０、１１及び１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項14】
前記塩基は三級アミンである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項15】
前記塩基は、トリ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルピロリジン、１－メチルピペリジン、４－メチルモルホリン、ピリジン又はルチジンである、請求項４又は１４に記載の製造方法。
【請求項16】
前記溶媒は、有機非プロトン性溶媒である、請求項４、１４及び１５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項17】
前記溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム又はテトラヒドロフランである、請求項４、１４、１５及び１６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項18】
前記塩基は、三級アミン、複素環式アミン又は無機塩基である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項19】
前記塩基はトリ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルピロリジン、１－メチルピペリジン、４－メチルモルホリン、ピリジン、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムである、請求項５又は１８に記載の製造方法。
【請求項20】
前記溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム又はテトラヒドロフランである、請求項５、１８及び１９のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、エドキサバンの改善された製造方法に関する。本発明は、低コスト、高反応効率、消費時間短縮、及び高い生成物の純度を有し、大規模な工業生産に適している。
【背景技術】
【0002】
下記化合物１ａ、薬理学的に許容されるその塩又は水和物は、特許文献１～５に開示されているように、ＦＸａ阻害作用を示し、血栓性疾患及び／又は塞栓性疾患の予防薬及び／又は治療薬として有用な化合物である。
【0003】
【化1】
【0004】
下記スキームはエドキサバン１の一般的な合成を示しており、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カーバメートオキサレート４を、２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸５と反応させることによって、重要中間体であるｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセトアミド）－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カーバメート６が生成する。その後、酸性条件下で中間体６を処理すると、Ｎ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサルアミド３が得られ、３は、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸２とカップリングして、エドキサバン１を生成する。カップリング反応には一般にＨＯＢｔ及びＥＤＣＩカップリング試薬が使用される。
【0005】
【化2】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】国際公開第２００４／０５８７１５号
【特許文献2】国際公開第２００３／０１６３０２号
【特許文献3】国際公開第２００３／０００６８０号
【特許文献4】国際公開第２００５／０４７２９６号
【特許文献5】国際公開第２００７／０３２４９８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
エドキサバン１を合成するための既知の方法は、２つのカップリング反応及び１つのｂｏｃ脱保護反応を含む。カップリング反応の試薬にはＥＤＣＩ及びＨＯＢｔが使用される。ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセトアミド）－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カーバメート６は、エドキサバンの合成のための重要中間体である。
【0008】
国際公開第２００３／０００６８０号には、式６で表される化合物、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセトアミド）－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カーバメートが記載されている。上記特許文献においては、下記スキームに示すように、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カーバメートオキサレート４が、リチウム２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセテート５と反応して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセトアミド）－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カーバメート６が得られる。
【0009】
【化3】
【0010】
国際公開第２０１０／１０４０７８号は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カーバメートオキサレート４を、エチル－２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセテートハイドロクロライド７で処理することによる化合物６の製造方法を開示している。
【0011】
【化4】
【0012】
後に、酸（Ｈ＋）条件下で６をｂｏｃ脱保護してＮ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサルアミド３を得る。化合物３を、リチウム５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート２ａ（国際公開第２００３／００６８０号）又は５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸ハイドロクロライド２と反応させて、エドキサバン１を生成する（国際公開第２００３／００６８０号）。
【0013】
【化5】
【0014】
国際公開第２００３／０００６８０号はまた、下記一般式３で表されるアミン化合物を、活性エステル化合物８と、リン酸（トリ）アルカリ金属塩の存在下でカップリングさせて、エドキサバン１を製造する方法を開示している。この方法の欠点は、エステル８の製造、並びに高価なパラジウム触媒及びホスフィンリガンドの組合せの使用が大量生産を困難にすることである。
【0015】
【化6】
【0016】
特許文献のほとんどは、カップリング反応（工程）におけるカルボキシル活性化剤として、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を使用している。ＥＤＣ試薬は有機合成の分野で多用されているが、高価で反応性が低く、大量生産には適さないという欠点がある。ＨＯＢＴ試薬は量産時において爆発性試薬であり、これらの試薬を取り扱う上で重大な危険がある。また長い反応時間を要する。上記のようなカップリング反応を実施すると、化合物６又はエドキサバン１を８０～８５％の収率で得ることができる。これに対して、本発明の改善された製造方法によれば、９９．９％以上の比較的高い純度、短い反応時間、及び９０～９５％の収率を実現できる。
【発明を実施するための形態】
【0017】
上述した課題を解決するために、本発明は、以下の工程を含むエドキサバンの製造方法に特徴を有する。本発明は、中間体３及び２のカップリングを含むエドキサバン１の製造方法に関する。中間体３は、酸性条件下で化合物６から調製する。中間体６は、中間体４及び５のカップリングによって合成する。穏和な反応条件下における現場での（ｏｎ－ｓｉｔｅ；「その場での」ともいう。）製造のための反応性を最大限にするために、本発明は、エドキサバン１の改善された製造方法を提供するための以下の４つの技術を説明する。
【0018】
ａ）１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）９を使用する化合物６のためのプロセス
ｂ）新規な中間体５ａを使用する化合物６のためのプロセス
ｃ）ＣＤＩ９を使用して化合物２を化合物３とカップリングすることによるエドキサバン１の製造方法
ｄ）新規なクロロ中間体１１を使用するエドキサバン１の製造方法
ｂ）新規な中間体５ａを使用する化合物６のためのプロセス
ｃ）ＣＤＩ９を使用して化合物２を化合物３とカップリングすることによるエドキサバン１の製造方法
ｄ）新規なクロロ中間体１１を使用するエドキサバン１の製造方法
【0019】
ａ）本発明は、中間体６の製造方法に関し、カップリング試薬である１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）９、アミン塩基であるピリジン又はトリエチルアミン、溶媒であるジクロロメタン（ＤＣＭ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カーバメートオキサレート４及び２－（（５－クロロピリジン－２－イル）２－オキサ酢酸５をカップリングして、中間体６を生成する。化合物６を生成するために、ＣＤＩ９及びアミン塩基は、モル比でＣＤＩ：アミン塩基＝１：１～１．５：２．０～４．０とすることができ、１：１～１．２：２．０～３．０が最適条件である。この方法で使用される塩基は、ジイソプロピルエチルアミンなどのような三級アミン、ピリジンなどのような複素環式アミン、又は炭酸ナトリウムなどのような無機塩基であってもよい。この方法で使用される溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム又はテトラヒドロフランであってもよい。
【0020】
【化7】
【0021】
ｂ）本発明は中間体６の製造方法にも関する。塩化オキサリルを用いてアミン１０から新規な塩化物中間体５ａを生成する。次いで、アミン４をトリエチルアミン又はピリジンの存在下でクロロ化合物５ａと反応させて化合物６を生成する。この方法で使用される塩基は、トリ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）アミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような三級アミン、又は１－メチルピロリジン、１－メチルピペリジン、４－メチルモルホリン、ピリジン、若しくはルチジンなどのような複素環式アミンである。この方法で使用される溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム又はテトラヒドロフランなどのような有機非プロトン性溶媒であってもよい。
【0022】
【化8】
【0023】
ｃ）本発明は、エドキサバン１の製造方法にも関する。重要な中間体３を、酸性条件下で６から生成する。次いで、カップリング試薬である１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）９、アミン塩基であるピリジン又はトリエチルアミン、溶媒であるジクロロメタンの存在下で、Ｎ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサルアミド３及び５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸２をカップリングして、エドキサバン１を生成する。この方法で使用される塩基は、トリ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）アミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような三級アミン、又は１－メチルピロリジン、１－メチルピペリジン、４－メチルモルホリン、ピリジンなどのような複素環式アミンであってもよい。この方法で使用される溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのようなアミド溶媒、又はジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどのような非プロトン性有機溶媒であってもよい。従来はＥＤＣＩ及びＨＯＢｔカップリング試薬が使用されていたが、これらは高価で反応性が低い傾向があり、長時間反応させる必要があった。これに対して、ＣＤＩ９の使用は、その良好な反応性、高い反応収率及び短い反応時間のために、より効率的である。
【0024】
【化9】
【0025】
ｄ）本発明は、エドキサバン１の製造方法にも関する。重要な中間体３は、酸性条件下で６から生成する。塩化チオニルを用いてアミン２から新規な塩化物中間体１１を生成する。その後、Ｎ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサルアミド３を、トリエチルアミン又はピリジンの存在下で、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボニルクロライド１１と反応させて、エドキサバン１を生成する。この方法で使用される塩基は、トリ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）アミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような三級アミン、又は１－メチルピロリジン、１－メチルピペリジン、４－メチルモルホリン、４－（Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、ルチジン、コリジンなどのような複素環式アミンであってもよい。この方法で使用される溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルムなどのような塩素化溶媒、又はテトラヒドロフランなどのような有機非プロトン性溶媒であってもよい。
【0026】
【化10】
【0027】
ａ）及びｃ）により合成されるエドキサバン１及び中間体６
出発物質とアミン塩基との間の化学量論的反応モル比は、１．０：２～４である。また、カップリング反応は２０℃～３５℃の範囲で円滑に進行する。商業的な量産化を考慮すると、室温付近（およそ２０℃～３０℃）で反応を行うことが好ましい。上記反応条件下でカップリング反応を行う場合、反応は３時間以内に終えることができる。反応性をさらに向上させる目的で、アミン塩基を使用することができる。アミン塩基としては、トリ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミン、Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）モルホリン、ピリジン、キノリンなどから選択される少なくとも１つが挙げられる。アミン塩基の具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミンなどのようなトリアルキルアミン；Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－プロピルモルホリンなどのようなモルホリン；ピリジン、キノリンなどのような芳香族アミンが挙げられる。
出発物質とアミン塩基との間の化学量論的反応モル比は、１．０：２～４である。また、カップリング反応は２０℃～３５℃の範囲で円滑に進行する。商業的な量産化を考慮すると、室温付近（およそ２０℃～３０℃）で反応を行うことが好ましい。上記反応条件下でカップリング反応を行う場合、反応は３時間以内に終えることができる。反応性をさらに向上させる目的で、アミン塩基を使用することができる。アミン塩基としては、トリ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミン、Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）モルホリン、ピリジン、キノリンなどから選択される少なくとも１つが挙げられる。アミン塩基の具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミンなどのようなトリアルキルアミン；Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－プロピルモルホリンなどのようなモルホリン；ピリジン、キノリンなどのような芳香族アミンが挙げられる。
【0028】
ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）により合成されるエドキサバン１及び中間体６は、下記溶媒を用いた再結晶によって精製することができる。再結晶に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのようなアルコール、ジクロロメタンなどのようなハロゲン化炭化水素、ヘキサンなどのような脂肪族炭化水素、アセトニトリルなどのようなニトリル、テトラヒドロフランなどのようなエーテルなどから選択することができる。再結晶溶媒は、上記の群から選択される少なくとも１種であり、好ましくはアルコール溶媒であり、特に好ましくはイソプロピルアルコールである。また、結晶化の方法は、当業者が一般的に用いる方法で行うことができる。
【実施例0029】
以上に説明した本発明の内容は、実施形態における製造方法を詳細に説明したものである。なお、以下の実施例は、本発明の理解を助けるためのものであり、これらの実施例に限定されるものではない。
【0030】
実施例１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセトアミド）－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カーバメート６の生成
フラスコ中でジクロロメタン（５０ｍｌ）に２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸５（２．６７ｇ，１３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、このフラスコにＣＤＩ９（２．１６ｇ，１３．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これにピリジン（１．０７ｍｌ、１３．３２ｍｍｏｌ）を２０～２５℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、アミン３（５ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてピリジン（２．１５ｍｌ、２６．６４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した後、精製水（５０ｍＬ）を添加した。次いで、ジクロロメタン（２×２５ｍｌ）によって、有機相を分離し、水相を抽出した。各有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して白色固体を得た。得られた標題化合物を４０～４５℃のオーブンで１５時間乾燥させた（５．６ｇ、９０％）。
1H-NMR (CDCl3) : 1.25-1.55 (2H,m), 1.45 (9H, s), 1.60-2.15 (5H,m), 2.56-2.74 (1H,brs), 2.95(3H,s), 3.06(3H,s), 3.90-4.01(1H,m), 4.18-4.27 (1H,m), 4.70-4.85 (1H, brs), 5.70-6.00(1H, brs), 7.70(1H,m), 7.75-8.00(1H,brs), 8.16(1H, m), 8.30(1H, d), 9.73 (1H,s)
フラスコ中でジクロロメタン（５０ｍｌ）に２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸５（２．６７ｇ，１３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、このフラスコにＣＤＩ９（２．１６ｇ，１３．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これにピリジン（１．０７ｍｌ、１３．３２ｍｍｏｌ）を２０～２５℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、アミン３（５ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてピリジン（２．１５ｍｌ、２６．６４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した後、精製水（５０ｍＬ）を添加した。次いで、ジクロロメタン（２×２５ｍｌ）によって、有機相を分離し、水相を抽出した。各有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して白色固体を得た。得られた標題化合物を４０～４５℃のオーブンで１５時間乾燥させた（５．６ｇ、９０％）。
1H-NMR (CDCl3) : 1.25-1.55 (2H,m), 1.45 (9H, s), 1.60-2.15 (5H,m), 2.56-2.74 (1H,brs), 2.95(3H,s), 3.06(3H,s), 3.90-4.01(1H,m), 4.18-4.27 (1H,m), 4.70-4.85 (1H, brs), 5.70-6.00(1H, brs), 7.70(1H,m), 7.75-8.00(1H,brs), 8.16(1H, m), 8.30(1H, d), 9.73 (1H,s)
【0031】
【化11】
【0032】
実施例２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセトアミド）－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カーバメート６の生成
ジクロロメタン（１００ｍｌ）に５－クロロピリジン－２－アミン１０（１０．０ｇ、７７．７８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却し、これにオキサリルクロライド（１１．８４ｇ、９３．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を２時間撹拌した。その後、反応混合物を回転下で濃縮した。得られた固体をジクロロメタン１００ｍｌに添加した。次に０～５℃に冷却した。これにｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カーバメートオキサレート４（２９．２ｇ，７７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（１９．７４ｇ、１９５．４５ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。１時間撹拌した後、冷却浴を除去し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び精製水（１００ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、有機相を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウム（１ｇ）で乾燥し、減圧濃縮した後、イソプロピルアルコール（１２５ｍＬ）で結晶化させて標題化合物６を得た（３２．７５ｇ、９０％）。
ジクロロメタン（１００ｍｌ）に５－クロロピリジン－２－アミン１０（１０．０ｇ、７７．７８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却し、これにオキサリルクロライド（１１．８４ｇ、９３．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を２時間撹拌した。その後、反応混合物を回転下で濃縮した。得られた固体をジクロロメタン１００ｍｌに添加した。次に０～５℃に冷却した。これにｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カーバメートオキサレート４（２９．２ｇ，７７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（１９．７４ｇ、１９５．４５ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。１時間撹拌した後、冷却浴を除去し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び精製水（１００ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、有機相を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウム（１ｇ）で乾燥し、減圧濃縮した後、イソプロピルアルコール（１２５ｍＬ）で結晶化させて標題化合物６を得た（３２．７５ｇ、９０％）。
【0033】
【化12】
【0034】
実施例３：Ｎ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート３ａ又はＮ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサルアミド３の酸性条件下での合成
ジクロロメタン（３０ｍｌ）にｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセトアミド）－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カーバメート６（１０．０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。これにトリフルオロ酢酸（１９．５ｇ，１７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した後、反応混合物を回転下で蒸留処理し、ＴＦＡ塩アミン３ａを得た。この塩を水に添加し、室温にてＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で処理して固溶体を得、これを濾過して遊離アミン３を得た（７．０７ｇ、９０％）。
ジクロロメタン（３０ｍｌ）にｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセトアミド）－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カーバメート６（１０．０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。これにトリフルオロ酢酸（１９．５ｇ，１７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した後、反応混合物を回転下で蒸留処理し、ＴＦＡ塩アミン３ａを得た。この塩を水に添加し、室温にてＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で処理して固溶体を得、これを濾過して遊離アミン３を得た（７．０７ｇ、９０％）。
【0035】
【化13】
【0036】
実施例４：エドキサバン１の生成
フラスコ中で、ジクロロメタン（４０ｍｌ）に５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸２（４．０ｇ，１７．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、このフラスコにＣＤＩ９（２．７６ｇ，１７．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これにピリジン（１．３７ｍｌ，１７．０４ｍｍｏｌ）を２０～２５℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、アミン３（６．２６ｇ，１７．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてピリジン（２．７５ｍｌ，３４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した後、精製水（４０ｍＬ）を添加した。次いで、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）によって、有機相を分離し、水相を抽出した。各有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して白色固体を得た。得られた標題化合物をオーブン下で４０℃、１５時間乾燥させた（８．８５ｇ、９５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.69(1H), 1.78-1.84(m,1H), 1.90-1.96(m,1H), 2.06-2.14(m,3H), 2.52(s,3H), 2.79-2.89(m,3H), 2.95(s,3H), 2.93-2.96(m,2H), 3.06(s,3H), 3.70(d, 1H, J=16.0 Hz), 3.73(d, 1H, J=16.0Hz), 4.09-4.13(m,1H), 4.67-4.70(m,1H), 7.39(d, 1H, J=8.5Hz), 7.68(dd, 1H, J=9.0, 2.5Hz), 8.03(d, 1H, J=8.5Hz), 8.17(dd, 1H, J=9.0,0.5 Hz), 8.30(dd, 1H, J=2.5, 0.5Hz), 9.72(s,1H).
フラスコ中で、ジクロロメタン（４０ｍｌ）に５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸２（４．０ｇ，１７．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、このフラスコにＣＤＩ９（２．７６ｇ，１７．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これにピリジン（１．３７ｍｌ，１７．０４ｍｍｏｌ）を２０～２５℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、アミン３（６．２６ｇ，１７．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてピリジン（２．７５ｍｌ，３４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した後、精製水（４０ｍＬ）を添加した。次いで、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）によって、有機相を分離し、水相を抽出した。各有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して白色固体を得た。得られた標題化合物をオーブン下で４０℃、１５時間乾燥させた（８．８５ｇ、９５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.69(1H), 1.78-1.84(m,1H), 1.90-1.96(m,1H), 2.06-2.14(m,3H), 2.52(s,3H), 2.79-2.89(m,3H), 2.95(s,3H), 2.93-2.96(m,2H), 3.06(s,3H), 3.70(d, 1H, J=16.0 Hz), 3.73(d, 1H, J=16.0Hz), 4.09-4.13(m,1H), 4.67-4.70(m,1H), 7.39(d, 1H, J=8.5Hz), 7.68(dd, 1H, J=9.0, 2.5Hz), 8.03(d, 1H, J=8.5Hz), 8.17(dd, 1H, J=9.0,0.5 Hz), 8.30(dd, 1H, J=2.5, 0.5Hz), 9.72(s,1H).
【0037】
【化14】
【0038】
実施例５：エドキサバン１の生成
フラスコ中で、ジクロロメタン（２５ｍｌ）に５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸２（５．０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。これに触媒量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加した。次いで、このフラスコに塩化チオニル（５．０７ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を加熱して１時間還流させ、溶媒を回転真空下で留去した。得られた固体である５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボニルクロライド１１をジクロロメタン２５ｍｌに添加した。次に０～５℃に冷却した。これに、アミン３（７．８３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（８．６ｇ、８５．２１ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。１時間撹拌した後、冷却浴を除去し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）及び精製水（５０ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、有機相を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウム（１ｇ）で乾燥し、減圧濃縮した後、イソプロピルアルコール（２５ｍＬ）で結晶化させて標題化合物１を得た（１０．５ｇ、９０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.69(1H), 1.78-1.84(m,1H), 1.90-1.96(m,1H), 2.06-2.14(m,3H), 2.52(s,3H), 2.79-2.89(m,3H), 2.95(s,3H), 2.93-2.96(m,2H), 3.06(s,3H), 3.70(d, 1H, J=16.0 Hz), 3.73(d, 1H, J=16.0Hz), 4.09-4.13(m,1H), 4.67-4.70(m,1H), 7.39(d, 1H, J=8.5Hz), 7.68(dd, 1H, J=9.0, 2.5Hz), 8.03(d, 1H, J=8.5Hz), 8.17(dd, 1H, J=9.0,0.5 Hz), 8.30(dd, 1H, J=2.5, 0.5Hz), 9.72(s,1H).
フラスコ中で、ジクロロメタン（２５ｍｌ）に５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸２（５．０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。これに触媒量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加した。次いで、このフラスコに塩化チオニル（５．０７ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を加熱して１時間還流させ、溶媒を回転真空下で留去した。得られた固体である５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボニルクロライド１１をジクロロメタン２５ｍｌに添加した。次に０～５℃に冷却した。これに、アミン３（７．８３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（８．６ｇ、８５．２１ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。１時間撹拌した後、冷却浴を除去し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）及び精製水（５０ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、有機相を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウム（１ｇ）で乾燥し、減圧濃縮した後、イソプロピルアルコール（２５ｍＬ）で結晶化させて標題化合物１を得た（１０．５ｇ、９０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.69(1H), 1.78-1.84(m,1H), 1.90-1.96(m,1H), 2.06-2.14(m,3H), 2.52(s,3H), 2.79-2.89(m,3H), 2.95(s,3H), 2.93-2.96(m,2H), 3.06(s,3H), 3.70(d, 1H, J=16.0 Hz), 3.73(d, 1H, J=16.0Hz), 4.09-4.13(m,1H), 4.67-4.70(m,1H), 7.39(d, 1H, J=8.5Hz), 7.68(dd, 1H, J=9.0, 2.5Hz), 8.03(d, 1H, J=8.5Hz), 8.17(dd, 1H, J=9.0,0.5 Hz), 8.30(dd, 1H, J=2.5, 0.5Hz), 9.72(s,1H).
【0039】
【化15】
【0040】
比較例１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセトアミド）－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カーバメート６の生成
国際公開第２００３／０００６８０号（実施例６８）
化合物（３．０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、酸（２．８８ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２．０８ｇ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドハイドロクロライド（２．９５ｇ）を室温で添加した。３日間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物に塩化メチレン（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）を加えた。生成した無色の沈殿物を濾過により集めた後、沈殿物を乾燥させて、標題化合物を得た（５．２１ｇ）。
国際公開第２００３／０００６８０号（実施例６８）
化合物（３．０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、酸（２．８８ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２．０８ｇ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドハイドロクロライド（２．９５ｇ）を室温で添加した。３日間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物に塩化メチレン（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）を加えた。生成した無色の沈殿物を濾過により集めた後、沈殿物を乾燥させて、標題化合物を得た（５．２１ｇ）。
【0041】
比較例２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセトアミド）－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カーバメート６の生成
国際公開第２０１０／１０４０７８号（実施例３）
アセトニトリル（５５０ｍｌ）中にｔｅｒｔ－ブチル｛（１Ｒ、２Ｓ、５Ｓ）－２－アミノ－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバメートシュウ酸塩（１００．０ｇ）を含む懸濁液に、トリエチルアミン（１６９ｍｌ）を６０℃で添加した。この温度で、｛５－クロロピリジン－２－イル｝アミノ］（オキソ）アセテートモノハイドロクロライド（８４．２ｇ）を加えて６時間撹拌した後、１６時間撹拌した。反応液に水を加え、１０℃で１．５時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、乾燥して標題化合物を得た（１０６．６ｇ、８５．４％）。
国際公開第２０１０／１０４０７８号（実施例３）
アセトニトリル（５５０ｍｌ）中にｔｅｒｔ－ブチル｛（１Ｒ、２Ｓ、５Ｓ）－２－アミノ－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバメートシュウ酸塩（１００．０ｇ）を含む懸濁液に、トリエチルアミン（１６９ｍｌ）を６０℃で添加した。この温度で、｛５－クロロピリジン－２－イル｝アミノ］（オキソ）アセテートモノハイドロクロライド（８４．２ｇ）を加えて６時間撹拌した後、１６時間撹拌した。反応液に水を加え、１０℃で１．５時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、乾燥して標題化合物を得た（１０６．６ｇ、８５．４％）。
【0042】
比較例３：エドキサバン１の生成
国際公開第２００３／０００６８０号（実施例３１０）
１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドハイドロクロライド ＥＤＣＩ（１５５ｍｇ）と１－ヒドロキシベンゾトリアゾールものハイドレート（９０ｍｇ）から得られたコンパウンドを、このコンパウンド（１１７ｍｇ）がＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解するように溶液に添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。真空ポンプを用いて溶媒を減圧留去し、残留物に塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。得られた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、標題化合物を得た。
国際公開第２００３／０００６８０号（実施例３１０）
１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドハイドロクロライド ＥＤＣＩ（１５５ｍｇ）と１－ヒドロキシベンゾトリアゾールものハイドレート（９０ｍｇ）から得られたコンパウンドを、このコンパウンド（１１７ｍｇ）がＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解するように溶液に添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。真空ポンプを用いて溶媒を減圧留去し、残留物に塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。得られた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、標題化合物を得た。
【0043】
比較例４：エドキサバン１の生成
国際公開第２０１０／１０４０７８号（参考例４）
アセトニトリル（１９００ｍｌ）中にｔｅｒｔ－ブチル［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ｝（オキソ）アセチル）アミノ］－５－ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル］カーバメート（９５．１ｇ）を含む懸濁液に、メタンスルホン酸（６６ｍｌ）を室温で添加し、この混合物を室温で２時間撹拌し、これに反応溶液であるトリメチルアミン（１５５ｍｌ）、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ［１，３］チアゾ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸ハイドロクロライド（４６．８ｇ）を氷冷下で添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。これにトリエチルアミンと水を加え、氷冷下で１時間撹拌した。その後、結晶を濾取し、標題化合物を得た（１０３．２ｇ）。
国際公開第２０１０／１０４０７８号（参考例４）
アセトニトリル（１９００ｍｌ）中にｔｅｒｔ－ブチル［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ｝（オキソ）アセチル）アミノ］－５－ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル］カーバメート（９５．１ｇ）を含む懸濁液に、メタンスルホン酸（６６ｍｌ）を室温で添加し、この混合物を室温で２時間撹拌し、これに反応溶液であるトリメチルアミン（１５５ｍｌ）、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ［１，３］チアゾ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸ハイドロクロライド（４６．８ｇ）を氷冷下で添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。これにトリエチルアミンと水を加え、氷冷下で１時間撹拌した。その後、結晶を濾取し、標題化合物を得た（１０３．２ｇ）。
【0044】
比較例５：エドキサバン１の生成
国際公開第２０１５／１２５７１０号（実施例１０）
５０ｍｌのフラスコに、化合物であるアミン（１．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、活性化エステル（１．１８ｇ、４．３１ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（１．８３ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応液にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、得られたスラリーを室温で１時間撹拌した後、０～５℃に冷却し、さらに１時間撹拌した後、固体をろ過した。得られた固体をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥して標題化合物（０．９９ｇ、８３．９％）を白色固体として得た。
国際公開第２０１５／１２５７１０号（実施例１０）
５０ｍｌのフラスコに、化合物であるアミン（１．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、活性化エステル（１．１８ｇ、４．３１ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（１．８３ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応液にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、得られたスラリーを室温で１時間撹拌した後、０～５℃に冷却し、さらに１時間撹拌した後、固体をろ過した。得られた固体をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥して標題化合物（０．９９ｇ、８３．９％）を白色固体として得た。
【0045】
実施例１、２及び比較例１、２に示したカップリング反応によって生成したｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセトアミド）－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カーバメート６の収率、反応時間及び純度を下記表１に示す。
【0046】
【表1】
【0047】
実施例４、５及び比較例３～５のカップリング反応によって生成したエドキサバン１の収率、反応時間及び純度を下記表２に示す。
【0048】
【表2】
【手続補正書】
【提出日】2023-07-21
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式１：
で表される化合物を製造する方法であって、
下記式３又は３ａ：
で表される化合物と、
下記式１１：
で表される化合物と、
を塩基及び溶媒の存在下で混合して、前記式１で表される化合物を生成すること
を含む、方法。
【化16】
下記式３又は３ａ：
【化17】
下記式１１：
【化18】
を塩基及び溶媒の存在下で混合して、前記式１で表される化合物を生成すること
を含む、方法。