特開 2023-116778 補体活性のモジュレータ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023116778

(43)【公開日】2023-08-22

(54)【発明の名称】補体活性のモジュレータ

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/10 20060101AFI20230815BHJP

   A61K 38/12 20060101ALI20230815BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20230815BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230815BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20230815BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230815BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20230815BHJP

   C07K 7/08 20060101ALN20230815BHJP

【ＦＩ】

A61K38/10 ZNA

A61K38/12

A61K9/08

A61P43/00 111

A61P13/02

A61K39/395 N

A61P7/00

C07K7/08

【審査請求】有

【請求項の数】17

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023101612

(22)【出願日】2023-06-21

(62)【分割の表示】P 2019530399の分割

【原出願日】2017-12-07

(31)【優先権主張番号】62/430,959

(32)【優先日】2016-12-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/491,702

(32)【優先日】2017-04-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/525,284

(32)【優先日】2017-06-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/555,711

(32)【優先日】2017-09-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】516372114

【氏名又は名称】ラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＲＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(74)【代理人】

【識別番号】100152489

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 美樹

(72)【発明者】

【氏名】リカルド、アロンソ

(72)【発明者】

【氏名】デマルコ、スティーブン ジェームズ

(72)【発明者】

【氏名】トビー、シルビア

(72)【発明者】

【氏名】ホアーティ、ミシェル デニス

(72)【発明者】

【氏名】ハマー、ロバート ポール

(72)【発明者】

【氏名】トレコ、ダグラス エイ．

(72)【発明者】

【氏名】セイブ、キャスリーン

(72)【発明者】

【氏名】タン、グォ－クィン

(72)【発明者】

【氏名】ラジャゴパル、ビシュナビィ

(72)【発明者】

【氏名】バディシリサック、ドゥアンソーン ディ．

(72)【発明者】

【氏名】ファルザネ－ファー、ラミン

(57)【要約】

【課題】補体関連の障害の治療用の医薬組成物を提供する。
【解決手段】本開示は、環状ポリペプチドモジュレータを含む、補体活性のポリペプチドモジュレータに関する。本開示の医薬組成物は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）を含む補体関連の障害に罹患した患者の治療用の組成物であって、配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

パルミトイルテイルのω－水酸化を伴う配列番号１のコア配列を有するＣ５阻害剤ポリペプチド；および
少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤
を含む医薬組成物。

【請求項2】

前記少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤が、塩化ナトリウムおよびリン酸ナトリウムの少なくとも一方を含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

約２５ｍＭ～約１００ｍＭの塩化ナトリウムを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

約１０ｍＭ～約１００ｍＭのリン酸ナトリウムを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記Ｃ５阻害剤ポリペプチドが、約１ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

治療剤としての使用のための、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症の治療用の、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記対象が、抗体に基づく治療薬を用いて以前に治療されている、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記対象が、前記抗体に基づく治療薬を用いた治療に対して抵抗性または非応答性である、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記抗体に基づく治療薬がエクリズマブである、請求項８または９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記医薬組成物が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項７～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記医薬組成物が、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記医薬組成物が、少なくとも２日間、約１２週間、または少なくとも１年間、毎日投与される、請求項７～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記医薬組成物が、皮下または静脈内に投与される、請求項７～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

Ｃ５の代替経路Ｃ５転換酵素への結合を阻害する方法のための医薬組成物であって、パルミトイルテイルのω－水酸化を伴う配列番号１のコア配列を有するＣ５阻害剤ポリペプチドを含み、
前記方法が、Ｃ５を前記Ｃ５阻害剤ポリペプチドと接触させることを含む、医薬組成物。

【請求項16】

前記Ｃ５が、Ｃ５多型を有する対象に由来する、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記Ｃ５多型が、ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、補体活性のモジュレータに関する。

【背景技術】

【0002】

脊椎動物の免疫反応は、適応免疫成分と先天性免疫成分とで構成される。適応免疫反応は、特定の病原体に対して選択的でありかつ反応が遅いが、先天性免疫反応の成分は、広範囲の病原体を認識しかつ感染すると迅速に反応する。先天性免疫反応のかかる成分の１つは補体系である。

【0003】

補体系は、主に肝臓により合成される約２０種の循環補体成分タンパク質を含む。この特定の免疫反応の成分は、細菌の破壊で抗体反応を補うことが観測されたため最初に「補体」と名付けられた。これらのタンパク質は、感染に反応して活性化される前は不活性形態を維持する。活性化は、病原体認識により開始されるタンパク質分解切断の経路を介して行われ、病原体破壊をもたらす。補体系では３つのかかる経路が知られており、古典経路、レクチン経路、および代替経路と呼ばれる。古典経路は、ＩｇＧまたはＩｇＭ分子が病原体の表面に結合したときに活性化される。レクチン経路は、細菌細胞壁の糖残基を認識するマンナン結合レクチンタンパク質により開始される。代替経路は、特定の刺激がなんら存在しなくても低レベルで活性状態を維持する。３つの経路はすべて開始イベントに関しては異なるが、３つの経路はすべて補体成分Ｃ３の切断に収斂する。Ｃ３は、Ｃ３ａおよびＣ３ｂと称される２つの産物に切断される。これらのうち、Ｃ３ｂは病原体表面に共有結合され、一方、Ｃ３ａは炎症の促進および循環免疫細胞の動員のための拡散性シグナルとして作用する。表面関連Ｃ３ｂは、他の成分との複合体を形成して補体系のより後段の成分間のカスケード反応を開始する。表面結合が要件となるため、補体活性は局在状態を維持し、非標的細胞の破壊を最小限に抑える。

【0004】

病原体関連Ｃ３ｂは２つの方法で病原体破壊を促進する。１つの経路では、Ｃ３ｂは食細胞により直接認識されて病原体の貧食をもたらす。第２の経路では、病原体関連Ｃ３ｂは膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成を開始する。第１の工程では、Ｃ３ｂは他の補体成分と複合体化してＣ５コンバターゼ複合体を形成する。初期補体活性化経路に依存して、この複合体の成分は異なりうる。補体古典経路の結果として形成されるＣ５コンバターゼは、Ｃ３ｂのほかにＣ４ｂおよびＣ２ａを含む。代替経路により形成される場合、Ｃ５コンバターゼは、Ｃ３ｂさらには１つのＢｂ成分の２つのサブユニットを含む。

【0005】

補体成分Ｃ５は、いずれかのＣ５コンバターゼ複合体によりＣ５ａおよびＣ５ｂに切断される。Ｃ５ａはＣ３ａとほぼ同様に、循環系に拡散して炎症を促進し、炎症細胞に対する化学誘引剤として作用する。Ｃ５ｂは細胞表面に結合された状態を維持し、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、およびＣ９との相互作用を介してＭＡＣの形成をトリガーする。ＭＡＣは細胞膜全体に存在する親水性細孔であり、細胞へのおよび細胞からの流体の自由流動を促進することにより細胞を破壊する。

【0006】

すべての免疫活性の重要な要素は、自己細胞と非自己細胞とを識別する免疫系の能力である。免疫系がこの識別を行えない場合に病理状態を生じる。補体系の場合、脊椎動物細胞は、補体カスケードの影響から自己を保護するタンパク質を発現する。これにより補体系の標的が病原細胞に限定されることが保証される。多くの補体関連の障害および疾患は、補体カスケードによる自己細胞の異常破壊が関係している。一例では、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）に罹患している対象は、造血幹細胞上の補体調節タンパク質ＣＤ５５およびＣＤ５９の機能体を合成することができない。この結果、補体媒介溶血およびさまざまな下流の合併症を生じる。他の補体関連の障害および疾患としては、自己免疫性の疾患および障害、神経性の疾患および障害、血液性の疾患および障害、ならびに感染性の疾患および障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。多くの補体関連障害は補体活性の阻害を介して軽減されることが実験的証拠から示唆される。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

したがって、関連徴候を治療するため、補体媒介細胞破壊を選択的にブロックするための組成物および方法が必要とされている。本発明は、関連する組成物および方法を提供することにより、この必要性を満たす。

【課題を解決するための手段】

【0008】

一部の実施形態では、本開示は、エクリズマブを用いて以前に治療されていない対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を治療する方法であって、Ｒ５０００を初期負荷用量で対象に投与することと、Ｒ５０００を初期治療用量で対象に投与することと、を含み、ここで初期治療用量は、初期負荷用量後に一定の間隔で２回以上投与される、方法を提供する。対象における乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルは、治療を通じて監視されてもよい。初期治療用量は、２週以上の初期治療用量での投与の後に、Ｒ５０００の変更治療用量で置き換えられてもよい。Ｒ５０００の変更治療用量は、Ｒ５０００の増加した用量を含んでもよい。初期治療用量は、対象のＬＤＨレベルが正常上限の１．５倍以下であるとき、変更治療用量で置き換えられてもよい。初期負荷用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇのＲ５０００を含んでもよい。初期治療用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇのＲ５０００を含んでもよい。初期治療用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇのＲ５０００の変更治療用量で置き換えられてもよい。対象の血清における溶血は、低下しうる。有害事象が認められなくてよい。Ｒ５０００の少なくとも１回の投与は、自己投与を含んでもよい。自己投与は、監視されてもよい。自己投与は、遠隔監視されてもよい。自己投与は、スマート装置を用いて監視されてもよい。一定の間隔は、約１２時間ごと～約１６８時間ごとであってもよい。

【0009】

本開示の方法は、エクリズマブを用いて現在治療中であるかまたは以前にエクリズマブでの治療を受けている対象におけるＰＮＨを治療する方法であって、Ｒ５０００を対象に投与することを含む、方法を含んでもよい。対象における残留溶血活性は、低下または除去されうる。Ｃ５と代替経路Ｃ５転換酵素との間の会合は、阻害されうる。Ｒ５０００は、エクリズマブと同時投与されてもよい。対象は、Ｃ５多型を有してもよい。多型は、ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓを含んでもよい。

【0010】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ５００１および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤は、塩化ナトリウムおよびリン酸ナトリウムの少なくとも１つを含んでもよい。医薬組成物は、約２５ｍＭ～約１００ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。医薬組成物は、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのリン酸ナトリウムを含んでもよい。Ｒ５００１は、約１ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在してもよい。

【0011】

一部の態様では、本開示は、対象におけるＰＮＨを治療する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。対象は、以前に抗体に基づく治療薬で治療されていてもよい。対象は、抗体に基づく治療薬を用いた治療に対して抵抗性または非応答性を示してもよい。抗体に基づく治療薬は、エクリズマブであってもよい。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてもよい。医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてもよい。医薬組成物は、少なくとも２日間毎日投与されてもよい。医薬組成物は、約１２週間毎日投与されてもよい。医薬組成物は、少なくとも１年間毎日投与されてもよい。医薬組成物は、皮下または静脈内に投与されてもよい。

【0012】

一部の実施形態では、本開示は、Ｃ５の代替経路Ｃ５転換酵素への結合を、Ｃ５をＲ５００１と接触させることにより阻害する方法を提供する。Ｃ５は、Ｃ５多型を有する対象に由来してもよい。Ｃ５多型は、ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓを含んでもよい。

【0013】

一部の態様では、本開示は、エクリズマブを用いて現在治療中であるかまたはエクリズマブを用いた治療を以前に受けている、ＰＮＨを有する対象における残留するＣ５活性を阻害する方法であって、Ｒ５０００を対象に投与することを含む、方法を提供する。Ｃ５と代替経路Ｃ５転換酵素との間の会合が阻害されうる。Ｒ５０００は、エクリズマブと同時投与されてもよい。対象は、Ｃ５多型を有してもよい。多型は、ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓを含んでもよい。

【0014】

一部の実施形態では、本開示は、試料中のＣ５レベルを測定する方法であって、捕捉剤を基質上に固定化することであって、捕捉剤がエクリズマブ結合部位と異なるＣ５上の部位に結合する、ことと；基質を試料と接触させることであって、固定化された捕捉剤が試料中のＣ５に結合する、ことと；基質を検出試薬と接触させることであって、検出試薬が固定化された捕捉剤に結合されたＣ５に結合する、ことと；結合された検出試薬のレベルを試料中のＣ５レベルの指標として測定することと、を含む、方法を提供する。検出試薬は、検出可能な標識を含んでもよい。検出試薬は、二次検出試薬を用いて検出されてもよい。検出試薬は、抗Ｃ５抗体を含んでもよい。遊離Ｃ５レベルとエクリズマブと会合したＣ５レベルの双方が測定されてもよい。基質は、第２の検出試薬と接触されてもよく、ここで第２の検出試薬は、エクリズマブに結合し、またこの方法は、結合された第２の検出試薬のレベルをエクリズマブと会合したＣ５レベルの指標として測定することを含む。第２の検出試薬は、検出可能な標識を含んでもよい。第２の検出試薬は、二次検出試薬を用いて検出されてもよい。捕捉剤は、Ｒ５０００の変異体を含んでもよい。Ｒ５０００変異体は、Ｎ末端ビオチン化ＰＥＧ部分およびＲ５０００変異体におけるＲ５０００のＣ末端リジンのノルバリンとの置換を含んでもよい。

【0015】

本開示の方法は、試料中の遊離エクリズマブレベルを測定する方法であって、捕捉剤を基質上に固定化することであって、捕捉剤がエクリズマブ結合部位と異なるＣ５上の部位に結合する、ことと；基質を過剰なＣ５と接触させてＣ５－捕捉剤複合体を形成することであって、Ｃ５－捕捉剤複合体が固定化されたＣ５を含む、ことと；基質を試料と接触させることであって、固定化されたＣ５が試料中のエクリズマブに結合する、ことと；基質を検出試薬と接触させることであって、検出試薬がエクリズマブに結合する、ことと；結合された検出試薬のレベルを試料中の遊離エクリズマブレベルの指標として測定することと、を含む、方法を含んでもよい。捕捉剤は、Ｒ５０００の変異体を含んでもよい。Ｒ５０００変異体は、Ｎ末端ビオチン化ＰＥＧ部分およびＲ５０００変異体におけるＲ５０００のＣ末端リジンのノルバリンとの置換を含んでもよい。検出試薬は、抗体であってもよい。検出試薬は、検出可能な標識を含んでもよい。検出試薬は、二次検出試薬を用いて検出されてもよい。

【0016】

前述の他の目的、特徴および利点は、本発明の特定の実施形態の以下の記述、ならびに本発明の種々の実施形態の原理を例示する貼付の図面から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】Ｃ５ａ産生についてのＲ５０００阻害を示す散布図である。

【図2】膜侵襲複合体形成についてのＲ５０００阻害を示す散布図である。

【図3】カニクイザルモデルにおけるＲ５０００阻害剤活性を示す散布図である。

【図4】０．２１ｍｇ／ｋｇでの複数回皮下投与後の雄カニクイザルにおけるＲ５０００の薬物動態および薬力学相関を示す散布図である。

【図5】４．２ｍｇ／ｋｇでの複数回皮下投与後の雄カニクイザルにおけるＲ５０００の薬物動態および薬力学相関を示す散布図である。

【図6】反復投与毒性試験における初回投与後のカニクイザルにおけるＲ５０００の濃度を示す折れ線グラフである。

【図7】反復投与毒性試験における最終投与後のカニクイザルにおけるＲ５０００の濃度を示す折れ線グラフである。

【図8】Ｒ５０００の毎日投与に伴い、ヒトにおいて予測されるＲ５０００血漿濃度を示すグラフである。

【図9A】ヒトでの単回漸増用量臨床試験におけるＲ５０００の用量依存性の最大血漿濃度レベルを示すグラフである。

【図9B】Ｒ５０００の単回用量投与後の経時的な血漿濃度を示すグラフである。

【図10A】ヒトにおける４日の持続時間にわたるＲ５０００の単回用量投与後の経時的なパーセント溶血を示すグラフである。

【図10B】ヒトにおけるＲ５０００の単回用量投与後の経時的なパーセントＣＨ_５０を示すグラフである。

【図10C】ヒトにおける２８日の持続期間にわたる種々の用量でのパーセント溶血を示すグラフである。

【図11】ヒトにおけるＲ５０００の単回用量投与後の経時的なパーセント補体活性を示すグラフである。

【図12A】複数回用量ヒト試験におけるＲ５０００濃度に対するパーセント溶血における変化を示すグラフである。

【図12B】複数回用量ヒト試験におけるＲ５０００の血漿濃度を経時的に示すグラフである。

【図13A】複数回用量ヒト試験におけるＲ５０００治療による補体活性における変化を経時的に示すグラフである。

【図13B】複数回用量ヒト試験におけるＲ５０００治療による補体活性における変化を長期間にわたり示すグラフである。

【図14】ヒトにおけるＲ５０００による予測される薬物血漿濃度および溶血阻害を示すグラフである。

【図15】ヒトにおけるＲ５０００の予測される薬物動態および薬力学を示すグラフである。

【図16A】健常ヒトボランティアのＲ５０００単回用量コホートにおける溶血を示すグラフである。

【図16B】負荷用量のＲ５０００の存在下および不在下での予測されるパーセントトラフ血漿濃度を示すグラフである。

【図16C】ヒトにおける０．１ｍｇ／ｋｇのＲ５０００による予測される溶血阻害を示すグラフである。

【図17】患者試料におけるｍＲ５０００による溶血減少を示すグラフである。

【図18A】Ｒ５０００を用いた治療の６週にわたる患者試料におけるパーセント溶血を示すグラフである。

【図18B】Ｒ５０００を用いた治療の７週にわたる患者試料におけるヘモグロビンレベルの変化を示すグラフである。

【図18C】Ｒ５０００を用いた治療の７週にわたる患者の乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベル（個別および組み合わせた平均）の変化を示す一組のグラフである。

【図18D】Ｒ５０００を用いた治療の６週にわたる患者試料におけるＲ５０００のレベルを示すグラフである。

【図19】Ｃ５阻害剤の結合についての表面プラズモン共鳴分析の間に生成される経時的な応答単位を示すグラフである。

【図20】Ｒ５０００またはエクリズマブの存在下でのＰＮＨ患者赤血球のパーセント溶血を示すグラフである。

【図21】Ｒ５０００またはエクリズマブの存在下でのＰＮＨ患者赤血球のパーセント溶血を示すグラフである。

【図22】既知の多型ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓを有する組換えＣ５を運搬する赤血球における、さまざまな濃度のエクリズマブまたはＲ５０００への曝露後のパーセント溶血を示すグラフである。

【図23】ＰＮＨ患者血清におけるＣ５、Ｃ５：エクリズマブ、およびエクリズマブの濃度を示すグラフである。

【図24】Ｒ５０００または追加的なエクリズマブの存在下でのエクリズマブ治療を受けたＰＮＨ患者血漿におけるパーセント残留溶血を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0018】

Ｉ．化合物および組成物
一部の実施形態では、本開示によると、補体活性を調節するように機能する化合物および組成物が提供される。かかる化合物および組成物は、補体活性化をブロックする阻害剤を含んでもよい。本明細書で用いられる場合、「補体活性」は、補体カスケードの活性化、Ｃ３もしくはＣ５などの補体成分からの切断生成物の形成、切断イベント後の下流複合体のアセンブリ、または補体成分、例えばＣ３もしくはＣ５の切断に付随するか、もしくは起因する任意のプロセスもしくはイベントを含む。補体阻害剤は、補体成分Ｃ５のレベルで補体活性化をブロックするＣ５阻害剤を含んでもよい。Ｃ５阻害剤は、Ｃ５に結合し、Ｃ５転換酵素による、切断生成物Ｃ５ａおよびＣ５ｂへのその切断を阻止しうる。本明細書で用いられる場合、「補体成分Ｃ５」または「Ｃ５」は、Ｃ５転換酵素により少なくとも切断生成物Ｃ５ａおよびＣ５ｂに切断される複合体と定義される。「Ｃ５阻害剤」は、本発明によると、切断前の補体成分Ｃ５複合体または補体成分Ｃ５の切断生成物のプロセシングまたは切断を阻害する任意の化合物または組成物を含む。

【0019】

Ｃ５切断の阻害が、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）接着性タンパク質欠損赤血球に対する細胞溶解的な膜侵襲複合体（ＭＡＣ）のアセンブリおよび活性を阻止することが理解されている。いくつかの場合には、本明細書で提示されるＣ５阻害剤はまた、Ｃ５ｂに結合し、Ｃ６の結合とその後のＣ５ｂ－９ＭＡＣのアセンブリを阻止しうる。

【0020】

ペプチドに基づく化合物
一部の実施形態では、本開示のＣ５阻害剤は、ポリペプチドである。本発明によると、任意のアミノ酸に基づく分子（天然または非天然）は、「ポリペプチド」と称されてもよく、この用語は、「ペプチド」、「ペプチドミメティック」および「タンパク質」を包含する。「ペプチド」は、伝統的にはサイズが約４～約５０アミノ酸の範囲であると考えられる。約５０アミノ酸より大きいポリペプチドは、一般に「タンパク質」と称される。

【0021】

Ｃ５阻害剤ポリペプチドは、線状または環状であってもよい。環状ポリペプチドは、それらの構造の一部として、ループおよび／または内部結合などの１つ以上の環状フィーチャを有する任意のポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ある分子がポリペプチドの２つ以上の領域を連結するための架橋部分として作用するとき、環状ポリペプチドが形成される。本明細書で用いられる場合、用語「架橋部分」は、ポリペプチド中の２つの隣接または非隣接アミノ酸、非天然アミノ酸または非アミノ酸の間に形成される架橋の１つ以上の成分を指す。架橋部分は、任意のサイズの組成物であってもよい。一部の実施形態では、架橋部分は、２つの隣接もしくは非隣接アミノ酸、非天然アミノ酸、非アミノ酸残基またはその組み合わせの間に１つ以上の化学結合を含んでもよい。一部の実施形態では、かかる化学結合は、隣接もしくは非隣接アミノ酸、非天然アミノ酸、非アミノ酸残基またはその組み合わせにおける１つ以上の官能基間に存在してもよい。架橋部分は、アミド結合（ラクタム）、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、芳香環、トリアゾール環、および炭化水素鎖の１つ以上を含んでもよい。一部の実施形態では、架橋部分は、アミン官能性とカルボン酸官能性（各々はアミノ酸、非天然アミノ酸または非アミノ酸残基側鎖に存在する）との間にアミド結合を含む。一部の実施形態では、アミンまたはカルボン酸官能性は、非アミノ酸残基または非天然アミノ酸残基の一部である。

【0022】

Ｃ５阻害剤ポリペプチドは、カルボキシ末端、アミノ末端を介して、または任意の他の便宜的な付着点、例えばシステインの硫黄など（例えば、配列内の２つのシステイン残基間のジスルフィド結合の形成を介して）またはアミノ酸残基の任意の側鎖を介して環化されてもよい。さらに、環状ループを形成する結合は、限定はされないが、マレイミド結合、アミド結合、エステル結合、エーテル結合、チオールエーテル結合、ヒドラゾン結合、またはアセトアミド結合を含んでもよい。

【0023】

一部の実施形態では、本発明の環状Ｃ５阻害剤ポリペプチドは、ラクタム部分を用いて形成される。かかる環状ポリペプチドは、例えば、標準的Ｆｍｏｃ化学を用いての固体支持体のＷａｎｇ樹脂上での合成により形成されてもよい。いくつかの場合には、Ｆｍｏｃ－ＡＳＰ（アリル）－ＯＨおよびＦｍｏｃ－ＬＹＳ（アロック）－ＯＨが、ラクタム架橋形成のための前駆体単量体として役立つようにポリペプチド中に組み込まれる。

【0024】

本発明のＣ５阻害剤ポリペプチドは、ペプチドミメティックであってもよい。「ペプチドミメティック」または「ポリペプチドミメティック」は、分子が天然ポリペプチド（すなわち、２０種のタンパク質構成アミノ酸のみで構成されたポリペプチド）には見いだされない構造エレメントを含有するポリペプチドである。一部の実施形態では、ペプチドミメティックは、天然ペプチドの生物学的作用の再現または模倣が可能である。ペプチドミメティックは、天然ポリペプチドとは多くの点で、例えば骨格構造における変化を通じて、または天然に存在しないアミノ酸の存在を通じて異なってもよい。いくつかの場合には、ペプチドミメティックは、公知の２０種のタンパク質構成アミノ酸に見いだされない側鎖；分子の末端間または内部間で環化を行うために使用される非ポリペプチド系架橋部分；メチル基（Ｎ－メチル化）または他のアルキル基によるアミド結合水素部分の置換；化学的または酵素的な処理に対して耐性のある化学基または化学結合とのペプチド結合の交換；Ｎ末端およびＣ末端の修飾；ならびに／または非ペプチド延長部（例えば、ポリエチレングリコール、脂質、炭水化物、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオシド塩基、種々の低分子、またはホスフェート基もしくはスルフェート基）とのコンジュゲーションを有するアミノ酸を含みうる。

【0025】

本明細書で用いられる場合、用語「アミノ酸」は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の残基を含む。２０の天然タンパク質構成アミノ酸は、アスパラギン酸（Ａｓｐ：Ｄ）、イソロイシン（Ｉｌｅ：Ｉ）、トレオニン（Ｔｈｒ：Ｔ）、ロイシン（Ｌｅｕ：Ｌ）、セリン（Ｓｅｒ：Ｓ）、チロシン（Ｔｙｒ：Ｙ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ：Ｅ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ：Ｆ）、プロリン（Ｐｒｏ：Ｐ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ：Ｈ）、グリシン（Ｇｌｙ：Ｇ）、リジン（Ｌｙｓ：Ｋ）、アラニン（Ａｌａ：Ａ）、アルギニン（Ａｒｇ：Ｒ）、システイン（Ｃｙｓ：Ｃ）、トリプトファン（Ｔｒｐ：Ｗ）、バリン（Ｖａｌ：Ｖ）、グルタミン（Ｇｌｎ：Ｑ）メチオニン（Ｍｅｔ：Ｍ）、アスパラギン（Ａｓｎ：Ｎ）のような１文字または３文字名称のいずれかにより、本明細書中で同定および参照される。天然アミノ酸は、それらの左旋性（Ｌ）立体異性形態で存在する。本明細書中で参照されるアミノ酸は、特に指定がある場合を除き、Ｌ－立体異性体である。用語「アミノ酸」はまた、従来のアミノ保護基（例えば、アセチルまたはベンジルオキシカルボニル）を有するアミノ酸、さらにはカルボキシ末端が保護された天然および非天然アミノ酸（例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、フェニル、もしくはベンジルエステルもしくはアミドとして；またはα－メチルベンジルアミドとして）を含む。他の好適なアミノ保護基およびカルボキシ保護基は、当業者に公知である（例えば、グリーネ，Ｔ．Ｗ．（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）；ウッツ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．（Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）著、「有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第２版、１９９１年、ニューヨーク、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、およびその中で引用された文書（それら各々の内容物はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。本発明のポリペプチドおよび／またはポリペプチド組成物はまた、修飾アミノ酸を含んでもよい。

【0026】

「非天然」アミノ酸は、以上に列挙した２０種の天然アミノ酸に存在しない側鎖または他のフィーチャを有し、限定されるものではないが、当技術分野で公知のＮ－メチルアミノ酸、Ｎ－アルキルアミノ酸、α，α－置換アミノ酸、β－アミノ酸、α－ヒドロキシアミノ酸、Ｄ－アミノ酸、および他の非天然アミノ酸を含む（例えば、ジョセフソン（Ｊｏｓｅｐｈｓｏｎ）ら著、２００５年、米国化学会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１２７巻、ｐ．１１７２７～１１７３５；フォスター，Ａ．Ｃ．（Ｆｏｒｓｔｅｒ，Ａ．Ｃ．）ら著、２００３年、米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第１００巻、ｐ．６３５３～６３５７；サブテルニル（Ｓｕｂｔｅｌｎｙ）ら著、２００８年、米国化学会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１３０巻、ｐ．６１３１～６１３６；ハートマン，Ｍ．Ｃ．Ｔ．（Ｈａｒｔｍａｎ，Ｍ．Ｃ．Ｔ．）ら著、２００７年、プロス・ワン（ＰＬｏＳ ＯＮＥ）、２：ｅ９７２；およびハーマン（Ｈａｒｔｍａｎ）ら著、２００６年、米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第１０３巻、ｐ．４３５６～４３６１を参照されたい）。本発明に係るポリペプチドおよび／またはポリペプチド組成物の最適化に有用なさらなる非天然アミノ酸としては、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－カルボン酸、１－アミノ－２，３－ヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸、ホモリシン、ホモアルギニン、ホモセリン、２－アミノアジピン酸、３－アミノアジピン酸、β－アラニン、アミノプロピオン酸、２－アミノ酪酸、４－アミノ酪酸、５－アミノペンタン酸、５－アミノヘキサン酸、６－アミノカプロン酸、２－アミノヘプタン酸、２－アミノイソ酪酸、３－アミノイソ酪酸、２－アミノピメリン酸、デスモシン、２，３－ジアミノプロピオン酸、Ｎ－エチルグリシン、Ｎ－エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリシン、アロ－ヒドロキシリシン、３－ヒドロキシプロリン、４－ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ－イソロイシン、Ｎ－メチルペンチルグリシン、ナフチルアラニン、オルニチン、ペンチルグリシン、チオプロリン、ノルバリン、ｔｅｒｔ－ブチルグリシン、フェニルグリシン、アザトリプトファン、５－アザトリプトファン、７－アザトリプトファン、４－フルオロフェニルアラニン、ペニシラミン、サルコシン、ホモシステイン、１－アミノシクロプロパンカルボン酸、１－アミノシクロブタンカルボン酸、１－アミノシクロペンタンカルボン酸、１－アミノシクロヘキサンカルボン酸、４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロプロピルグリシン、η－ω－メチル－アルギニン、４－クロロフェニルアラニン、３－クロロチロシン、３－フルオロチロシン、５－フルオロトリプトファン、５－クロロトリプトファン、シトルリン、４－クロロ－ホモフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、４－アミノメチル－フェニルアラニン、３－アミノメチル－フェニルアラニン、オクチルグリシン、ノルロイシン、トラネキサム酸、２－アミノペンタン酸、２－アミノヘキサン酸、２－アミノヘプタン酸、２－アミノオクタン酸、２－アミノノナン酸、２－アミノデカン酸、２－アミノウンデカン酸、２－アミノドデカン酸、アミノ吉草酸および２－（２－アミノエトキシ）酢酸、ピペコリン酸、２－カルボキシアゼチジン、ヘキサフルオロロイシン、３－フルオロバリン、２－アミノ－４，４－ジフルオロ－３－メチルブタン酸、３－フルオロ－イソロイシン、４－フルオロイソロイシン、５－フルオロイソロイシン、４－メチル－フェニルグリシン、４－エチル－フェニルグリシン、４－イソプロピル－フェニルグリシン、（Ｓ）－２－アミノ－５－アジドペンタン酸（本明細書では「Ｘ０２」としても参照される）、（Ｓ）－２－アミノヘプト－６－エン酸（本明細書では「Ｘ３０」としても参照される）、（Ｓ）－２－アミノペント－４－イン酸（本明細書では「Ｘ３１」としても参照される）、（Ｓ）－２－アミノペント－４－エン酸（本明細書では「Ｘ１２」としても参照される）、（Ｓ）－２－アミノ－５－（３－メチルグアニジノ）ペンタン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（アミノメチル）フェニル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－（アミノメチル）フェニル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－４－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ブタン酸、（Ｓ）－ロイシノール、（Ｓ）－バリノール、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ロイシノール、（Ｒ）－３－ヘチルブタン－２－アミン、（Ｓ）－２－メチル－１－フェニルプロパン－１－アミン、および（Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－１－（ピリジン－２－イル）プロパン－１－アミン、（Ｓ）－２－アミノ－３－（オキサゾール－２－イル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（オキサゾール－５－イル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（オキサゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（オキサゾール－５－イル）ブタン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ブタン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ブタン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ブタン酸、２－（２’ＭｅＯフェニル）－２－アミノ酢酸、テトラヒドロ３－イソキノリンカルボン酸、およびそれらのステレオアイソマー（限定されるものではないが、ＤおよびＬ異性体を含む）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0027】

本発明に係るポリペプチドまたはポリペプチド組成物の最適化に有用なそのほかの非天然アミノ酸としては、１個以上の炭素結合水素原子がフッ素で置き換えられたフッ素化アミノ酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。含まれるフッ素原子の数は、水素原子１個～全部の範囲内でありうる。かかるアミノ酸の例としては、３－フルオロプロリン、３，３－ジフルオロプロリン、４－フルオロプロリン、４，４－ジフルオロプロリン、３，４－ジフルロプロリン、３，３、４，４テトラフルオロプロリン、４－フルオロトリプトファン、５－フルロトリプトファン、６－フルオロトリプトファン、７－フルオロトリプトファン、およびそれらのステレオアイソマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0028】

本発明に係るポリペプチドの最適化に有用なさらなる非天然アミノ酸としては、α－炭素が二置換されたものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらは、α－炭素上の２個の置換基が同一であるアミノ酸、例えば、α－アミノイソ酪酸および２－アミノ－２－エチルブタン酸、さらには置換基が異なるもの、例えば、α－メチルフェニルグリシンおよびα－メチルプロリンを含む。さらに、α－炭素上の置換基が一緒になって環を形成してもよく、例えば、１－アミノシクロペンタンカルボン酸、１－アミノシクロブタンカルボン酸、１－アミノシクロヘキサンカルボン酸、３－アミノテトラヒドロフラン－３－カルボン酸、３－アミノテトラヒドロピラン－３－カルボン酸、４－アミノテトラヒドロピラン－４－カルボン酸、３－アミノピロリジン－３－カルボン酸、３－アミノピペリジン－３－カルボン酸、４－アミノピペリジン－４－カルボン酸、およびそれらのステレオアイソマーであってもよい。

【0029】

本発明に係るポリペプチドまたはポリペプチド組成物の最適化に有用なそのほかの非天然アミノ酸としては、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０、１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む他の９または１０員二環式環系によりインドール環系が置き換えられたトリプトファンのアナログが挙げられるが、これらに限定されるものではない。各環系は、飽和、部分不飽和、または完全不飽和でありうる。環系は、任意の置換可能な原子が０，１、２、３、または４個の置換基により置換されうる。各置換基は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、オキソ、ＯＲ、ＮＲＲ’から選択されうる。各ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、またはＣ１～Ｃ２０アルキル－Ｏ－Ｃ１～２０アルキルから選択されうる。

【0030】

一部の実施形態では、トリプトファンの類似体（本明細書中で「トリプトファン類似体」とも称される）は、本発明のポリペプチドまたはポリペプチド組成物の最適化において有用でありうる。トリプトファン類似体は、限定はされないが、５－フルオロトリプトファン［（５－Ｆ）Ｗ］、５－メチル－Ｏ－トリプトファン［（５－ＭｅＯ）Ｗ］、１－メチルトリプトファン［（１－Ｍｅ－Ｗ）または（１－Ｍｅ）Ｗ］、Ｄ－トリプトファン（Ｄ－Ｔｒｐ）、アザトリプトファン（限定はされないが、４－アザトリプトファン、７－アザトリプトファンおよび５－アザトリプトファンを含む）、５－クロロトリプトファン、４－フルオロトリプトファン、６－フルオロトリプトファン、７－フルオロトリプトファン、およびそれらの立体異性体を含んでもよい。異なる指定がある場合を除いて、用語「アザトリプトファン」およびその略称「ａｚａＴｒｐ」は、本明細書で用いられる場合、７－アザトリプトファンを指す。

【0031】

本発明に係るポリペプチドおよび／またはポリペプチド組成物の最適化に有用で修飾アミノ酸残基としては、化学的にブロックされているもの（可逆的もしくは不可逆的）；Ｎ末端アミノ基またはその側鎖基が化学的に修飾されているもの；アミド骨格が化学的に修飾されているもの、例えば、Ｎ－メチル化されているもの、Ｄ（非天然アミノ酸）およびＬ（天然アミノ酸）ステレオアイソマー、あるいは側鎖官能基が化学的に修飾されて他の官能基になっている残基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態では、修飾アミノ酸としては、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、アスパラギン酸－（β－メチルエステル）、アスパラギン酸の修飾アミノ酸、Ｎ－エチルグリシン、グリシンの修飾アミノ酸、アラニンカルボキサミドおよび／またはアラニンの修飾アミノ酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。非天然アミノ酸は、シグマ・アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）（ミズーリ州セントルイス）、バッケム（Ｂａｃｈｅｍ）（カリフォルニア州トランス）、または他の供給業者から購入しうる。非天然アミノ酸は、米国特許出願公開第２０１１／０１７２１２６号明細書（それらの内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）の表２に列挙されたものをいずれもさらに含みうる。

【0032】

本発明では、本明細書で提示されるポリペプチドの変異体および誘導体について検討する。これらは、置換、挿入、欠失、および共有結合による変異体および誘導体を含む。本明細書で用いられる場合、用語「誘導体」は、用語「変異体」と同義に使用され、参照分子または開始分子に対して多少なりとも修飾または改変されている分子を指す。

【0033】

本発明のポリペプチドは、本明細書で使用される略称が次を含む場合、以下の成分、特徴、または部分のいずれかを含んでもよい。「Ａｃ」および「ＮＨ２」は、それぞれ、アセチルおよびアミド化末端を表し、「Ｎｖｌ」はノルバリンの略であり、「Ｐｈｇ」はフェニルグリシンの略であり、「Ｔｂｇ」はｔｅｒｔ－ブチルグリシンの略であり、「Ｃｈｇ」はシクロヘキシルグリシンの略であり、「（Ｎ－Ｍｅ）Ｘ」は、Ｎ－メチル－Ｘとして記された変数「Ｘ」の代わりとして一文字または三文字アミノ酸コードにより表されたアミノ酸のＮ－メチル化形態の略であり［例えば、（Ｎ－Ｍｅ）Ｄまたは（Ｎ－Ｍｅ）Ａｓｐは、アスパラギン酸のＮ－メチル化形態またはＮ－メチル－アスパラギン酸の略である］、「アザＴｒｐ」はアザトリプトファンの略であり、「（４－Ｆ）Ｐｈｅ」は４－フルオロフェニルアラニンの略であり、「Ｔｙｒ（ＯＭｅ）」はＯ－メチルチロシンの略であり、「Ａｉｂ」はアミノイソ酪酸の略であり、「（ホモ）Ｆ」または「（ホモ）Ｐｈｅ」はホモフェニルアラニンの略であり、「（２－ＯＭｅ）Ｐｈｇ」は２－Ｏ－メチルフェニルグリシンを意味し、「（５－Ｆ）Ｗ」は５－フルオロトリプトファンを意味し、「Ｄ－Ｘ」は所与のアミノ酸「Ｘ」のＤ－ステレオアイソマーを意味し［例えば、（Ｄ－Ｃｈｇ）はＤ－シクロヘキシルグリシンの略である］、「（５－ＭｅＯ）Ｗ」は５－メチル－Ｏ－トリプトファンを意味し、「ホモＣ」はホモシステインを意味し、「（１－Ｍｅ－Ｗ）」または「（１－Ｍｅ）Ｗ」は１－メチルトリプトファンを意味し、「Ｎｌｅ」はノルロイシンを意味し、「Ｔｉｑ」はテトラヒドロイソキノリン残基を意味し、「Ａｓｐ（Ｔ）」は（Ｓ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸を意味し、「（３－Ｃｌ－Ｐｈｅ）」は３－クロロフェニルアラニンを意味し、「［（Ｎ－Ｍｅ－４－Ｆ）Ｐｈｅ］」または「（Ｎ－Ｍｅ－４－Ｆ）Ｐｈｅ」はＮ－メチル－４－フルオロフェニルアラニンを意味し、「（ｍ－Ｃｌ－ホモ）Ｐｈｅ」はメタ－クロロホモフェニルアラニンを意味し、「（デス－アミノ）Ｃ」は３－チオプロピオン酸を意味し、「（α－メチル）Ｄ」はα－メチル－Ｌ－アスパラギン酸を意味し、「２Ｎａｌ」は２－ナフチルアラニンを意味し、「（３－アミノメチル）Ｐｈｅ」は３－アミノメチル－Ｌ－フェニアラニンを意味し、「Ｃｌｅ」はシクロロイシンを意味し、「Ａｃ－ピラン」は４－アミノ－テトラヒドロ－ピラン－４－カルボン酸を意味し、「（Ｌｙｓ－Ｃ１６）」はＮ－ε－パルミトイルリシンを意味し、「（Ｌｙｓ－Ｃ１２）」はＮ－ε－ラウリルリシンを意味し、「（Ｌｙｓ－Ｃ１０）」はＮ－ε－カプリルリシンを意味し、「（Ｌｙｓ－Ｃ８）」はＮ－ε－カプリル酸リシンを意味し、「［ｘキシリル（ｙ，ｚ）］」は２個のチオール含有アミノ酸間のキシリル架橋部分を意味し、式中、ｘはｍ、ｐ、またはｏでありうるとともに、架橋部分を形成するために（それぞれ）メタ－、パラ－、またはオルト－ジブロモキシレンを使用することを表し、数値識別子ｙおよびｚは、環化に関与するアミノ酸のポリペプチド内のアミノ酸位置を決定し、「［シクロ（ｙ，ｚ）］」は２個のアミノ酸残基間の結合の形成を意味し、式中、数値識別子ｙおよびｚは、結合に関与する残基の位置を決定し、「［シクロ－オレフィニル（ｙ，ｚ）］」はオレフィンメタセシスによる２個のアミノ酸残基間の結合の形成を意味し、式中、数値識別子ｙおよびｚは、結合に関与する残基の位置を決定し、「［シクロ－チオアルキル（ｙ，ｚ）］」は２個のアミノ酸残基間のチオエーテル結合の形成を意味し、式中、数値識別子ｙおよびｚは、結合に関与する残基の位置を決定し、「［シクロ－トリアゾリル（ｙ，ｚ）］」は２個のアミノ酸残基間のトリアゾール環の形成を意味し、式中、数値識別子ｙおよびｚは、結合に関与する残基の位置を決定する。「Ｂ２０」はＮ－ε－（ＰＥＧ２－γ－グルタミン酸－Ｎ－α－オクタデカン二酸）リシン［（１Ｓ，２８Ｓ）－１－アミノ－７，１６，２５，３０－テトラオキソ－９，１２，１８，２１－テトラオキサ－６，１５，２４，２９－テトラアザヘキサテトラコンタン－１，２８，４６－トリカルボン酸としても知られる］を意味する。

【0034】

Ｂ２０

【0035】

【化1】

【0036】

「Ｂ２８」はＮ－ε－（ＰＥＧ２４－γ－グルタミン酸－Ｎ－α－ヘキサデカノイル）リシンを意味する。
Ｂ２８

【0037】

【化2】

【0038】

「Ｋ１４」はＮ－ε－１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキス－１－イリデン）－３－メチルブチル－－Ｌ－リシンを意味する。他の記号はすべて標準的な一文字アミノ酸コードを意味する。

【0039】

一部のＣ５阻害剤ポリペプチドは、約５アミノ酸～約１０アミノ酸、約６アミノ酸～約１２アミノ酸、約７アミノ酸～約１４アミノ酸、約８アミノ酸～約１６アミノ酸、約１０アミノ酸～約１８アミノ酸、約１２アミノ酸～約２４アミノ酸、または約１５アミノ酸～約３０アミノ酸を含む。いくつかの場合には、Ｃ５阻害剤ポリペプチドは、少なくとも３０のアミノ酸を含む。

【0040】

本発明の一部のＣ５阻害剤は、Ｃ末端脂質部分を含む。かかる脂質部分は、脂肪酸アシル基（例えば、飽和または不飽和脂肪酸アシル基）を含んでもよい。いくつかの場合には、脂肪酸アシル基は、パルミトイル基であってもよい。

【0041】

脂肪酸アシル基を有するＣ５阻害剤は、脂肪酸をペプチドに連結する１つ以上の分子リンカーを含んでもよい。かかる分子リンカーは、アミノ酸残基を含んでもよい。いくつかの場合には、Ｌ－γグルタミン酸残基が分子リンカーとして用いてもよい。いくつかの場合には、分子リンカーは、１つ以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーを含んでもよい。本発明のＰＥＧリンカーは、約１～約５、約２～約１０、約４～約２０、約６～約２４、約８～約３２、または少なくとも３２のＰＥＧ単位を含んでもよい。

【0042】

本発明のＣ５阻害剤は、約２００ｇ／モル～約６００ｇ／モル、約５００ｇ／モル～約２０００ｇ／モル、約１０００ｇ／モル～約５０００ｇ／モル、約３０００ｇ／モル～約４０００ｇ／モル、約２５００ｇ／モル～約７５００ｇ／モル、約５０００ｇ／モル～約１００００ｇ／モル、または少なくとも１００００ｇ／モルの分子量を有してもよい。

【0043】

一部の実施形態では、本発明のＣ５阻害剤ポリペプチドは、Ｒ５０００を含む。Ｒ５０００のコアアミノ酸配列（［シクロ（１，６）］Ａｃ－Ｋ－Ｖ－Ｅ－Ｒ－Ｆ－Ｄ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｄ－Ｔｂｇ－Ｙ－ａｚａＴｒｐ－Ｅ－Ｙ－Ｐ－Ｃｈｇ－Ｋ；配列番号１）は、１５のアミノ酸（すべてがＬ－アミノ酸）、例えば、４つの非天然アミノ酸［Ｎ－メチル－アスパラギン酸または「（Ｎ－Ｍｅ）Ｄ」、ｔｅｒｔ－ブチルグリシンまたは「Ｔｂｇ」、７－アザトリプトファンまたは「ａｚａＴｒｐ」、およびシクロヘキシルグリシンまたは「Ｃｈｇ」］；ポリペプチド配列のＫ１とＤ６との間のラクタム架橋；ならびに、Ｎ－ε－（ＰＥＧ２４－γ－グルタミン酸－Ｎ－α－ヘキサデカノイル）リジン残基（本明細書中で「Ｂ２８」とも称される）を形成する、修飾側鎖を有するＣ末端リジン残基などを含む。Ｃ末端リジン側鎖修飾は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）スペーサー（ＰＥＧ２４）を含み、ここでＰＥＧ２４は、パルミトイル基で誘導体化されたＬ－γグルタミン酸残基に結合されている。

【0044】

一部の実施形態では、本発明は、Ｒ５０００の変異体を含む。一部のＲ５０００変異体では、Ｃ末端リジン側鎖部分は改変されてもよい。場合によっては、Ｃ末端リジン側鎖部分のＰＥＧ２４スペーサー（２４のＰＥＧサブユニットを有する）は、より少ないまたは追加的なＰＥＧサブユニットを含んでもよい。他の場合では、Ｃ末端リジン側鎖部分のパルミトイル基は、別の飽和または不飽和脂肪酸で置換されてもよい。さらなる場合では、（ＰＥＧ基とアシル基との間の）Ｃ末端リジン側鎖部分のＬ－γグルタミン酸リンカーは、代替的なアミノ酸または非アミノ酸リンカーで置換されてもよい。

【0045】

一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、Ｒ５０００の活性代謝物または変異体を含んでもよい。代謝産物は、Ｒ５００１を含んでもよい。本明細書で用いられるとき、用語「Ｒ５００１」は、パルミトイルテイルのω－水酸化を伴うＲ５０００の変異体を指す。Ｒ５００１は、Ｒ５０００前駆物質の水酸化により合成されるかまたは形成されてもよい。Ｒ５００１は、Ｒ５０００のＣ５への結合の場合に匹敵または類似する平衡解離定数（ＫＤ）（例えば、Ｒ５０００のＣ５への結合のＫＤの約±２０％）で、Ｃ５に結合する能力を有してもよい。Ｒ５００１は、Ｒ５０００の場合に匹敵または類似する最大半量阻害濃度（ＩＣ_５０）（例えば、Ｃ５の切断を阻害するためのＲ５０００のＩＣ_５０の±２０％）で、Ｃ５の切断を阻害し、かつ／またはＣ５の切断に関連した１つ以上の下流事象を遮断する能力を有してもよい。Ｒ５００１は、Ｒ５０００の場合に匹敵または類似するＩＣ_５０（例えば、溶血を阻害するためのＲ５０００のＩＣ_５０の約±２０％）で、補体依存性溶血を阻害する能力を有してもよい。

【0046】

一部の実施形態では、Ｒ５０００変異体は、Ｒ５０００の環状またはＣ末端リジン側鎖部分の特徴と併用されてもよい、Ｒ５０００中のコアポリペプチド配列に修飾を含んでもよい。かかる変異体は、（配列番号１）のコアポリペプチド配列に対して、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の配列同一性を有してもよい。

【0047】

いくつかの場合には、Ｒ５０００変異体は、ラクタム架橋を形成することにより、Ｒ５０００中で使用されるアミノ酸以外のアミノ酸間で環化されてもよい。
本発明のＣ５阻害剤は、特異的な結合特性を達成するように開発または修飾されてもよい。阻害剤結合は、特定の標的との会合および／または解離の比を測定することにより評価されてもよい。いくつかの場合には、化合物は、低速の解離と組み合わされた標的との強力かつ迅速な会合を示す。一部の実施形態では、本発明のＣ５阻害剤は、Ｃ５との強力かつ迅速な会合を示す。かかる阻害剤は、Ｃ５との低速な解離をさらに示すことがある。

【0048】

Ｃ５補体タンパク質に結合する本発明のＣ５阻害剤は、約０．００１ｎＭ～約０．０１ｎＭ、約０．００５ｎＭ～約０．０５ｎＭ、約０．０１ｎＭ～約０．１ｎＭ、約０．０５ｎＭ～約０．５ｎＭ、約０．１ｎＭ～約１．０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約５．０ｎＭ、約２ｎＭ～約１０ｎＭ、約８ｎＭ～約２０ｎＭ、約１５ｎＭ～約４５ｎＭ、約３０ｎＭ～約６０ｎＭ、約４０ｎＭ～約８０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００ｎＭ、約７５ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約５００ｎＭ、約２００ｎＭ～約８００ｎＭ、約４００ｎＭ～約１，０００ｎＭまたは少なくとも１，０００ｎＭの平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）でＣ５補体タンパク質に結合してもよい。

【0049】

一部の実施形態では、本発明のＣ５阻害剤は、Ｃ５からのＣ５ａの形成または産生をブロックする。いくつかの場合には、Ｃ５ａの形成または産生は、補体活性化の代替経路の活性化後、ブロックされる。いくつかの場合には、本発明のＣ５阻害剤は、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成をブロックする。かかるＭＡＣの形成阻害は、Ｃ５阻害剤のＣ５ｂサブユニットへの結合に起因してもよい。Ｃ５阻害剤のＣ５ｂサブユニットへの結合は、Ｃ６の結合を阻止し、ＭＡＣ形成の妨害をもたらすことがある。一部の実施形態では、このＭＡＣ形成の阻害は、古典、代替、またはレクチン経路の活性化後に生じる。

【0050】

本発明のＣ５阻害剤は、化学プロセスを用いて合成されてもよい。いくつかの場合には、かかる合成は、哺乳動物細胞株における生物学的生成物の作製に関連するリスクを取り除く。いくつかの場合には、化学合成は、生物学的生成プロセスよりも単純でかつ費用効果がある場合がある。

【0051】

一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体）組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物であってもよい。一部の実施形態では、薬学的に許容できる賦形剤は、塩および緩衝剤の少なくとも１つを含んでもよい。塩は、塩化ナトリウムであってもよい。緩衝剤は、リン酸ナトリウムであってもよい。塩化ナトリウムは、約０．１ｍＭ～約１０００ｍＭの濃度で存在してもよい。場合によっては、塩化ナトリウムは、約２５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在してもよい。リン酸ナトリウムは、約０．１ｍＭ～約１０００ｍＭの濃度で存在してもよい。場合によっては、リン酸ナトリウムは、約１０ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する。

【0052】

一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体）組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約４０００ｍｇ／ｍＬのＣ５阻害剤を含んでもよい。場合によっては、Ｃ５阻害剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

【0053】

同位体変異
本発明に係るポリペプチドは、同位体である１個以上の原子を含みうる。本明細書で用いられる場合、「同位体」という用語は、１個以上の追加の中性子を有する化学元素を意味する。一実施形態では、本発明に係るポリペプチドはジュウテリウム化されうる。本明細書で用いられる場合、「ジュウテリウム化」という用語は、ジュウテリウム同位体により置き換えられた１個以上の水素原子を有する物質を意味する。ジュウテリウム同位体は水素の同位体である。水素の核は１個のプロトンを含有するが、ジュウテリウム核はプロトンおよび中性子の両方を含有する。本発明に係る化合物および医薬組成物は、安定性などの物理的性質を変化させるためにまたは診断用途および実験用途で使用できるようにするために、ジュウテリウム化しうる。

【0054】

ＩＩ．使用方法
本明細書に提供されるのは、本発明の化合物および／または組成物を用いて補体活性を調節する方法である。

【0055】

治療指標
すべての免疫活性（自然および適応）の重要な構成要素は、免疫系が自己および非自己細胞の間を区別する能力である。病理は、免疫系がこの区別を行うことができないときに生じる。補体系の場合、脊椎動物細胞は、補体カスケードの効果からそれらを保護する阻害性タンパク質を発現し、これは補体系が病原性微生物に特異的であることを保証する。多数の補体関連障害および疾患が、補体カスケードによる自己細胞の異常な破壊に関連している。

【0056】

本発明の方法は、本発明の化合物および組成物を用いて補体関連障害を治療する方法を含む。「補体関連障害」は、本明細書で言及されるとき、補体系の機能障害、例えばＣ５などの補体成分の切断またはプロセシングに関する任意の状態を含んでもよい。

【0057】

一部の実施形態では、本発明の方法は、対象における補体活性を阻害する方法を含む。いくつかの場合には、対象において阻害される補体活性の百分率は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、もしくは少なくとも９９．９％であってもよい。いくつかの場合には、補体活性の阻害および／または最大阻害のこのレベルは、投与後約１時間～投与後約３時間、投与後約２時間～投与後約４時間、投与後約３時間～投与後約１０時間、投与後約５時間～投与後約２０時間、または投与後約１２時間～投与後約２４時間まで達成されてもよい。補体活性の阻害は、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも２週、少なくとも３週、または少なくとも４週の期間全体を通じて継続してもよい。いくつかの場合には、阻害のこのレベルは、毎日投与を通じて達成されてもよい。かかる毎日投与は、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも２か月間、少なくとも４か月間、少なくとも６か月間、少なくとも１年間、または少なくとも５年間の投与を含んでもよい。いくつかの場合には、対象に、かかる対象の生命のため、本開示の化合物または組成物が投与されてもよい。

【0058】

一部の実施形態では、本発明の方法は、対象におけるＣ５活性を阻害する方法を含む。「Ｃ５依存性補体活性」または「Ｃ５活性」は、本明細書で用いられる場合、Ｃ５の切断を介する補体カスケードの活性化、Ｃ５の下流切断産物のアセンブリ、またはＣ５の切断に伴うかもしくは起因する任意の他のプロセスもしくはイベントを指す。いくつかの場合には、対象において阻害されるＣ５活性の百分率は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、もしくは少なくとも９９．９％であってもよい。

【0059】

一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の１つ以上の化合物または組成物を、それを必要とする対象または患者に投与することにより、溶血を阻害する方法を含んでもよい。一部のかかる方法によると、溶血は約２５％～約９９％まで低減することがある。他の実施形態では、溶血は、約１０％～約４０％、約２５％～約７５％、約３０％～約６０％、約５０％～約９０％、約７５％～約９５％、約９０％～約９９％、または約９７％～約９９．５％まで低減する。いくつかの場合には、溶血は、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは９５％まで低減する。

【0060】

一部の方法によると、溶血のパーセント阻害は、約≧９０％～約≧９９％（例えば、≧９１％、≧９２％、≧９３％、≧９４％、≧９５％、≧９６％、≧９７％、≧９８％）である。いくつかの場合には、溶血の阻害および／または最大阻害のこのレベルは、達成されてもよい。投与後約１時間～投与後約３時間、投与後約２時間～投与後約４時間、投与後約３時間～投与後約１０時間、投与後約５時間～投与後約２０時間または投与後約１２時間～投与後約２４時間まで達成されてもよい。溶血活性レベルの阻害は、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも２週、少なくとも３週、または少なくとも４週の期間全体を通じて継続してもよい。いくつかの場合には、阻害のこのレベルは、毎日投与を通じて達成されてもよい。かかる毎日投与は、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも２か月間、少なくとも４か月間、少なくとも６か月間、少なくとも１年間、または少なくとも５年間の投与を含んでもよい。いくつかの場合には、対象に、かかる対象の生命のため、本開示の化合物または組成物が投与されてもよい。

【0061】

本発明のＣ５阻害剤は、１つ以上の徴候を治療するため、用いてもよく、ここでＣ５阻害剤治療の結果として生じる有害作用はわずかであるか全くない。いくつかの場合には、有害な心血管、呼吸器、および／または中枢神経系（ＣＮＳ）への作用が生じない。いくつかの場合には、心拍数および／または動脈圧における変化が生じない。いくつかの場合には、呼吸数、一回換気量、および／または毎分換気量に対する変化が生じない。

【0062】

疾患マーカーまたは症状との関連での「低減させる」または「低下させる」は、かかるレベルでの有意な、多くは統計学的に有意な減少を意味する。その減少は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％またはそれ以上でありえ、また好ましくは、かかる障害を有しない個体における正常範囲内として認められるレベルまで減少する。

【0063】

疾患マーカーまたは症状との関連での「増加させる」または「上昇させる」は、かかるレベルでの有意な、多くは統計学的に有意な上昇を意味する。その増加は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％またはそれ以上でありえ、また好ましくは、かかる障害を有しない個体における正常範囲内として認められるレベルまで上昇する。

【0064】

治療または予防効果は、病態の１つ以上のパラメータにおける、または通常であれば予測されることになる症状を悪化もしくは発達させないことによる、有意な、多くは統計学的に有意な改善が認められるとき、明白である。例として、疾患の測定可能なパラメータにおける少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％またはそれ以上の好ましい変化は、効果的治療を示しうる。所与の化合物または組成物における有効性はまた、当該技術分野で公知の所与の疾患における実験動物モデルを用いて判断されうる。実験動物モデルを用いる場合、治療の有効性は、マーカーまたは症状における統計学的に有意な調節が認められるとき、証明される。

【0065】

発作性夜間ヘモグロビン尿症
一部の実施形態では、本明細書に提供されるのは、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を本発明の化合物または組成物、例えば医薬組成物を用いて治療する方法である。ＰＮＨは、多能性造血幹細胞に由来するホスファチジルイノシトールグリカンアンカー生合成クラスＡ（ＰＩＧ－Ａ）遺伝子における後天的突然変異によって引き起こされる希少な補体関連障害である（プー，Ｊ．Ｊ．（Ｐｕ，Ｊ．Ｊ．）ら著、クリニカル・アンド・トランスレイショナル・サイエンス（Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｓｃｉ．）、２０１１年６月、第４巻、第３号、ｐ．２１９～２４）。ＰＮＨは、骨髄障害、溶血性貧血および血栓症によって特徴付けられる。ＰＩＧ－Ａ遺伝子産物は、タンパク質を原形質膜に繋留するために利用される、糖脂質アンカーのグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）の生成にとって必要である。末端補体複合体のＣＤ５５（崩壊促進因子）およびＣＤ５９（反応性溶解の膜阻害剤）の溶解活性から細胞を保護することに関与する２つの補体調節タンパク質は、ＧＰＩの不在下で非機能的になる。これにより、Ｃ５の活性化および赤血球（ＲＢＣ）の表面上の特異的な補体タンパク質の蓄積がもたらされ、これらの細胞の補体介在性破壊が生じる。

【0066】

ＰＮＨを有する患者は、当初、血色素尿症、腹痛、平滑筋ジストニア、および疲労、例えばＰＮＨ関連症状または障害を呈する。ＰＮＨはまた、血管内溶血（疾患の一次臨床症状）および静脈血栓症によって特徴付けられる。静脈血栓症は、限定はされないが、肝静脈、腸間膜静脈、大脳静脈、および皮膚静脈を含む異常な部位にて生じることがある（パーカー，Ｃ．（Ｐａｒｋｅｒ，Ｃ．）ら著、２００５年、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、第１０６巻、ｐ．３６９９～７０９およびパーカー，Ｃ．Ｊ．（Ｐａｒｋｅｒ，Ｃ．Ｊ．）、２００７年、エクスペリメンタル・ヘマトロジー（Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ．）、第３５巻、ｐ．５２３～３３）。現在、Ｃ５阻害剤モノクローナル抗体のエクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）、アレクシオン・ファーマシューティカルズ（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、コネチカット州チェシャー）が、ＰＮＨに対する唯一認可された治療薬である。

【0067】

エクリズマブを用いる治療は、大部分のＰＮＨ患者において血管内溶血の十分な制御をもたらす（シュレゼンマイヤー，Ｈ．（Ｓｃｈｒｅｚｅｎｍｅｉｅｒ，Ｈ．）ら著、２０１４年、ヘマトロジカ（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ）、第９９巻、ｐ．９２２～９）。しかし、ニシムラ（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ）や同僚は、エクリズマブのＣ５への結合を阻止し、抗体を用いる治療に対して応答しない、Ｃ５遺伝子における突然変異を有する、日本における患者１１名（ＰＮＨを有する患者の３．２％）について記載している（ニシムラ，Ｊ－Ｉ．（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｊ－Ｉ．）ら著、２０１４年、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．）、第３７０巻、ｐ．６３２～９）。さらに、エクリズマブが、患者にとって不便であり、負担を与える医療専門家の監督下に、ＩＶ注入として２週ごとに投与される。

【0068】

長期ＩＶ投与は、感染症、局所血栓症、血腫、および進行的に低下した静脈アクセスなどの重篤な合併症をもたらす可能性を有する。加えて、エクリズマブは、大きいタンパク質であり、免疫原性および過敏症のリスクに関連する。最終的に、エクリズマブがＣ５に結合し、Ｃ５ｂの産生を阻止する一方、不完全な阻害により産生される任意のＣ５ｂがＭＡＣの形成を開始させ、溶血を引き起こしうる。

【0069】

ＰＮＨを有する患者の末梢血は、正常および異常細胞の比率が変動しうる。その疾患は、臨床的特徴、骨髄特性、およびＧＰＩ－ＡＰ欠損多形核白血球（ＰＭＮ）の百分率に基づき、国際ＰＮＨ専門家会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＰＮＨ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ
Ｇｒｏｕｐ）に従い、下位分類される。ＧＰＩ－ＡＰ欠損赤血球がＰＮＨ患者における破壊に対してより感受性を示すことから、ＰＭＮのフローサイトメトリー分析がより有用な情報であると考えられる（パーカー，Ｃ．Ｊ．（Ｐａｒｋｅｒ，Ｃ．Ｊ．）、２０１２年、カレント・オピニオン・イン・ヘマトロジー（Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ）、第１９巻、ｐ．１４１～８）。古典的ＰＮＨにおけるフローサイトメトリー分析は、５０～１００％のＧＰＩ－ＡＰ欠損ＰＭＮを示す。

【0070】

ＰＮＨの溶血性貧血は、自己抗体に非依存的であり（クームス陰性）、補体の代替経路（ＡＰ）の制御されない活性化に起因する。
一部の実施形態では、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、ＰＮＨの治療において特に有用である。かかる化合物および組成物は、Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体）を含んでもよい。ＰＮＨの治療にとって有用な本発明のＣ５阻害剤は、いくつかの場合には、Ｃ５のＣ５ａおよびＣ５ｂへの切断をブロックしうる。いくつかの場合には、本発明のＣ５阻害剤は、ＰＮＨに対するエクリズマブ治療薬の代わりとして用いてもよい。エクリズマブと異なり、本発明のＣ５阻害剤は、Ｃ５ｂに結合しえ、Ｃ６との結合、その後のＣ５ｂ－９ＭＡＣのアセンブリを阻止する。

【0071】

場合によっては、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体は、単独または組成物で、対象におけるＰＮＨを治療するため、用いられてもよい。かかる対象は、（例えばエクリズマブを用いる）他の治療に対し、有害作用を有していた、非応答性を示していた、応答性の低下を示していた、または抵抗性を示していた対象を含んでもよい。一部の実施形態では、本開示の化合物および組成物を用いる治療は、ＰＮＨ赤血球の溶血を用量依存的様式で阻害することがある。

【0072】

一部の実施形態では、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体は、並行または逐次治療を含んでもよい治療計画で、エクリズマブと組み合わせて投与される。
Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体は、配列および構造データに基づき、エクリズマブのＣ５への結合を阻止するＣ５遺伝子における多型を有する限られた数の患者におけるＰＮＨの治療において特に有用な場合がある。かかる患者の例が、ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓ多型（Ｒ８８５Ｈ；これおよび８８５位での他の多型の説明については、ニシムラ，Ｊ．（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｊ．）ら著、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．）、２０１４年、第３７０巻、第７号、ｐ．６３２～９を参照（その内容はその全体が参照により本明細書中に援用される））を予測する、単一ミスセンスＣ５ヘテロ接合性突然変異ｃ．２６５４Ｇ－＞Ａを有する者である。この突然変異は、エクリズマブが突然変異の担体中のＣ５に結合する能力を破壊する。しかし、Ｒ５０００およびＲ５００１は、Ｒ８８５Ｈ置換を有するＣ５に結合する能力がある。したがって、一部の実施形態では、本開示の方法は、Ｃ５の活性を阻害し、かつ／またはｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓ多型を有する対象におけるＰＮＨを治療することを含む。

【0073】

エクリズマブと同様、Ｒ５０００およびＲ５００１は、Ｃ５のＣ５ａおよびＣ５ｂへのタンパク質分解切断を遮断する。エクリズマブと異なり、Ｒ５０００およびＲ５００１はまた、Ｃ５ｂに結合し、Ｃ６との会合を遮断し、それに続くＭＡＣの構築を阻止しうる。したがって、有利にも、Ｒ５０００および／またはＲ５００１による不完全な阻害から生じる任意のＣ５ｂは、Ｃ６に結合し、ＭＡＣの構築を完了することから阻止される。

【0074】

場合によっては、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体は、ＰＮＨを有する患者におけるエクリズマブに対する代替治療として用いられてもよく、静脈内投与の不便性および不利益性ならびにモノクローナル抗体に関連した免疫原性および過敏症に関する既知のリスクを伴わずに、さらなる有効性をもたらすことがある。さらに、長期静脈内投与の重篤な合併症、例えば、感染、静脈アクセスの欠如、局所血栓症、および血腫は、皮下（ＳＣ）注射によって投与されるＲ５０００および／またはＲ５００１により克服されることがある。

【0075】

一部の実施形態では、本開示の方法は、エクリズマブを用いて以前に治療されていない対象におけるＰＮＨを治療することを含む。かかる方法は、Ｃ５阻害剤を対象に投与することを含んでもよい。Ｃ５阻害剤は、Ｒ５０００および／またはその代謝産物もしくは変異体を含んでもよい。一部の態様では、Ｃ５阻害剤は、一定の間隔で２回以上投与される。該間隔は、約１時間ごと～約１２時間ごと、約２時間ごと～約２４時間ごと、約４時間ごと～約３６時間ごと、約８時間ごと～約４８時間ごと、約１２時間ごと～約６０時間ごと、約１８時間ごと～約７２時間ごと～、約３０時間ごと～約８４時間ごと、約４０時間ごと～約９６時間ごと、約５０時間ごと～約１０８時間ごと、約６０時間ごと～約１２０時間ごと、約７０時間ごと～約１３２時間ごと、約８０時間ごと～約１６８時間ごと、約１日ごと～約１週ごと、約１週ごと～約１月ごと、または１月ごとより長期であってもよい。Ｃ５阻害剤の投与は、Ｃ５阻害剤を初期負荷用量で投与することを含んでもよい。初期負荷用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。Ｃ５阻害剤の投与は、Ｃ５阻害剤を初期治療用量で投与することを含んでもよい。初期治療用量は、Ｃ５阻害剤を初期負荷用量後に一定の間隔で２回以上投与することを含んでもよい。初期治療用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。初期治療用量は、初期治療用量での投与期間後の変更治療用量で置き換えられてもよい。該期間は、約１日～約１０日、約１週～約３週、約２週～約４週、または４週超であってもよい。変更治療用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。変更治療用量は、投与されるＣ５阻害剤レベルにおける増加を含んでもよい。対象における乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルは、治療を通じて監視されてもよい。初期治療用量は、観察されるＬＤＨレベルにおける変化に基づいて、変更治療用量で置き換えられてもよい。一部の態様では、対象は、正常上限の１．５倍以下のＬＤＨレベルが検出された後、変更治療用量に移行される。一部の実施形態では、対象の血清における溶血が低下する。一部の実施形態では、治療に応答した有害事象（例えば、注射反応または全身感染）は認められない。Ｃ５阻害剤の投与は、（例えば自動注射器装置を用いる）自己投与を含んでもよい。自己投与は、例えば医療従事者により監視されてもよい。一部の態様では、自己投与は、遠隔監視されてもよい。監視は、スマート装置を用いて実施されてもよい。

【0076】

エクリズマブが、強力な活性化を再現する条件下においてインビトロでＣ５活性を完全には消失させず、患者を不適切な疾患制御に対して潜在的には脆弱なままにすることが報告されている（ブロドスキー（Ｂｒｏｄｓｋｙ）ら著、２０１７年、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、第１２９巻、ｐ．９２２～９２３およびハーダー（Ｈａｒｄｅｒ）ら著、２０１７年、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、第１２９巻、ｐ．９７０～９８０を参照）。これは残留Ｃ５活性と称される。残留Ｃ５活性は、エクリズマブがＣ５と（Ｃ３ｂの２つのサブユニットおよび１つのＢｂ成分を含む）代替経路Ｃ５転換酵素との会合を阻止できないことに起因することがある。一部の実施形態では、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体は、Ｃ５と代替経路Ｃ５転換酵素との間の会合を阻害するため、用いられてもよい。

【0077】

残留Ｃ５活性はまた、強力な補体活性化が、エクリズマブが結合しうる前にＣ５の切断をもたらす場合、生じることがある。エクリズマブと同様、Ｒ５０００およびその活性代謝物もしくは変異体は、Ｃ５に結合し、Ｃ５の切断および末端補体カスケードの活性化を阻害する。しかし、Ｒ５０００およびＲ５００１は、エクリズマブとは異なる部位でＣ５に結合し、ひいては阻害での異なる分子機構を有する。さらに、Ｒ５０００およびＲ５００１は、切断後、Ｃ５ｂと会合し、その後の溶血を阻止することがある。一部の実施形態では、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体は、一部の溶血活性がエクリズマブでの処理の間または後に持続する条件下で、補体阻害を改善するため、用いられてもよい。したがって、一部の実施形態では、本開示は、Ｃ５をＲ５０００および／またはその活性代謝物と接触させることにより残留Ｃ５活性を阻害する方法を提供する。Ｃ５は、ＰＮＨを有する対象のＣ５であってもよい。Ｃ５は、Ｃ５多型（例えばｐＡｒｇ８８５Ｈｉｓ）を有する対象のＣ５であってもよい。一部の実施形態では、本開示の方法は、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体を投与することにより、ＰＮＨを有する対象を治療することを含み、ここで残留Ｃ５活性は、エクリズマブによる先行または現行治療後に残存している。

【0078】

炎症性適応症
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、炎症に関連する疾患、障害、および／または病態を有する対象を治療するために使用しうる。炎症は、補体系のタンパク質分解カスケード時にアップレギュレートされうる。炎症は有益な効果でありうるが、過剰の炎症はさまざまな病理状態をもたらすおそれがある（マーキエウスキー（Ｍａｒｋｉｅｗｓｋｉ）著、２００７年、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．）、第１７巻、ｐ．７１５～２７）。したがって、本発明に係る化合物および組成物は、補体活性化に関連する炎症を低減または排除するために使用しうる。

【0079】

無菌性炎症
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、無菌性炎症の発症の治療、予防、または遅延のために使用しうる。無菌性炎症は、感染以外の刺激に反応して起こる炎症である。無菌性炎症は、物理的、化学的、または代謝的な侵害刺激により引き起こされるゲノムストレス、低酸素ストレス、栄養ストレス、小胞体ストレスなどのストレスに対する通常の反応でありうる。無菌性炎症は、多くの疾患、例えば、限定されるものではないが、虚血誘発傷害、関節リウマチ、急性肺傷害、薬剤誘導肝傷害、炎症性腸疾患、および／または他の疾患、障害、もしくは病態の病理発生に寄与しうる。無菌性炎症の機序ならびに無菌性炎症の症状の治療、予防、および／または遅延のための方法および組成物は、ルバーテリ（Ｒｕｂａｒｔｅｌｌｉ）著、フロンティアズ・イン・イムノロジー（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、２０１３年、第４巻、ｐ．３９８－９９、ロック（Ｒｏｃｋ）ら著、アニュアル・レビュー・オブ・イムノロジー（Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、２０１０年、第２８巻、ｐ．３２１～３４２、または米国特許第８，１０１，５８６号明細書（その各内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に教示されるいずれかを含みうる。

【0080】

全身性炎症反応（ＳＩＲＳ）および敗血症
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の治療および／または予防のために使用しうる。ＳＩＲＳは全身に影響を及ぼす炎症である。ＳＩＲＳが感染により引き起こされる場合、敗血症として参照される。ＳＩＲＳはまた、外傷、傷害、火傷、虚血、出血、および／または他の病態などの非感染性イベントにより引き起こされうる。ＳＩＲＳおよび／または敗血症に関連した負の転帰の中に、多臓器不全（ＭＯＦ）が含まれる。グラム陰性敗血症におけるＣ３レベルでの補体阻害は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘導進行性ＭＯＦに対して臓器を有意に保護するだけでなく、細菌クリアランスを邪魔する。本明細書に記載の化合物および組成物は、臓器保護の利点を、細菌クリアランスを有害に改変することなく提供するため、敗血症を有する対象に投与されてもよいＣ５補体成分阻害剤を含む。

【0081】

一部の実施形態では、本開示は、敗血症を治療する方法を提供する。敗血症は、微生物感染により誘導されてもよい。微生物感染は、少なくとも１つのグラム陰性感染病原体を含んでもよい。本明細書で用いられる場合、用語「感染病原体」は、試料または対象の細胞、組織、臓器、区画、または体液に侵入するかまたはその他として感染する任意の実体を指す。いくつかの場合には、感染病原体は、細菌、ウイルス、または他の病原体であってもよい。グラム陰性感染病原体は、グラム陰性細菌である。グラム陰性感染病原体は、限定はされないが、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を含んでもよい。

【0082】

敗血症を治療する方法は、１つ以上のＣ５阻害剤の対象への投与を含んでもよい。Ｃ５阻害剤は、Ｒ５０００であってもよい。一部の方法によると、補体活性化が低下または阻止されうる。補体活性の低下または阻止は、対象試料中の補体活性の１つ以上の生成物を検出することにより、判定されてもよい。かかる生成物は、Ｃ５切断生成物（例えばＣ５ａおよびＣ５ｂ）またはＣ５切断の結果として形成される下流複合体（例えばＣ５ｂ－９）を含んでもよい。一部の実施形態では、本開示は、敗血症をＲ５０００を用いて治療する方法を提供し、ここでＣ５ａおよび／またはＣ５ｂ－９のレベルは、対象にてかつ／または対象から得られる少なくとも１つの試料中で低減または除去される。例えば、Ｃ５ａおよび／またはＣ５ｂ－９レベルは、Ｒ５０００が投与される対象において（またはかかる対象から得られる試料中で）、Ｒ５０００で治療されない対象（または対象試料）（他の補体阻害剤で治療された対象を含む）と比較されるとき、または前治療期間もしくは治療の初期期間中の同じ対象（または対象試料）と比較されるとき、約０％～約０．０５％、約０．０１％～約１％、約０．０５％～約２％、約０．１％～約５％、約０．５％～約１０％、約１％～約１５％、約５％～約２５％、約１０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２５％～約７５％、約５０％～約１００％低減されてもよい。

【0083】

一部の実施形態では、Ｒ５０００治療によって低下したＣ５ｂ－９レベルは、補体活性化の古典経路、補体活性化の代替経路、および補体活性化のレクチン経路の１つ以上に関連したＣ５ｂ－９レベルである。

【0084】

一部の実施形態では、敗血症に関連した１つ以上の因子の存在、不在、および／またはレベルは、敗血症を有する対象にＲ５０００を投与することにより調節されてもよい。かかる因子の存在または不在は、それらの検出用のアッセイを用いて判定されてもよい。因子レベルにおける変化は、Ｒ５０００治療後、敗血症を有する対象におけるかかる因子のレベルを測定し、それらレベルを、同じ対象におけるより早期のレベル（Ｒ５０００治療前または治療の１つ以上のより早期期間中のいずれか）またはＲ５０００で治療されていない対象（全く治療を受けていない敗血症を有する対象または幾つかの他の形態の治療を受ける対象を含む）におけるレベルと比較することにより判定されてもよい。比較は、Ｒ５０００で治療された対象とＲ５０００で治療されていない対象との間の因子レベルにおける百分率差異により示されてもよい。

【0085】

Ｃ５切断生成物は、Ｃ５切断から生じうる任意のタンパク質または複合体を含んでもよい。いくつかの場合には、Ｃ５切断生成物は、限定はされないが、Ｃ５ａおよびＣ５ｂを含んでもよい。Ｃ５ｂ切断生成物は、補体タンパク質Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、およびＣ９との複合体（本明細書中で「Ｃ５ｂ－９」と称される）の形成に進む場合がある。したがって、補体活性が低減または阻止されているか否かを判定するため、Ｃ５ｂ－９を含むＣ５切断生成物が検出および／または定量化されてもよい。Ｃ５ｂ－９析出の検出は、例えばウィエスラブ（ＷＩＥＳＬＡＢ）（登録商標）ＥＬＩＳＡ（ユーロ・ダイアグノスティカ（Ｅｕｒｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）、マルメ、スウェーデン）キットの使用を通じて実施されてもよい。切断生成物の定量については、他者によって記載のように「補体任意単位（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ａｒｂｉｔｒａｒｙ ｕｎｉｔｓ）」（ＣＡＵ）にて測定されてもよい（例えば、ベルグセス Ｇ．（Ｂｅｒｇｓｅｔｈ Ｇ．）ら著、２０１３年、モレキュラー・イムノロジー（Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、第５６巻、ｐ．２３２～９を参照（その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる））。

【0086】

一部の実施形態では、敗血症をＣ５阻害剤（例えばＲ５０００）で治療することにより、Ｃ５ｂ－９の産生が低減または阻止されうる。
本発明によると、Ｒ５０００の対象への投与により、対象におけるかつ／または対象から得られる少なくとも１つの試料中での細菌クリアランスの調節がもたらされうる。細菌クリアランスは、本明細書で参照されるとき、対象または試料からの細菌の部分的または完全な除去／低減である。クリアランスは、細菌を殺滅するかまたはその他として成長および／もしくは生殖を不能にすることを通じて生じることがある。いくつかの場合には、細菌クリアランスは、溶菌および／または免疫破壊を通じて（例えば、食作用、細菌細胞溶解、オプソニン化などを通じて）生じることがある。一部の方法によると、Ｃ５阻害剤（例えばＲ５０００）で治療された対象における細菌クリアランスは、細菌クリアランスに対する効果または有益な効果を有しないことがある。これは、Ｃ５阻害によるＣ３ｂレベルに対する効果の不在または減少に起因して生じうる。一部の実施形態では、敗血症をＲ５０００で治療する方法は、Ｃ３ｂ依存性オプソニン化との干渉を回避するかまたはＣ３ｂ依存性オプソニン化を増強することがある。

【0087】

いくつかの場合には、Ｒ５０００治療に伴う細菌クリアランスは、治療されていない対象または別形態の補体阻害剤、例えばＣ３阻害剤で治療された対象における細菌クリアランスと比べて、増強されうる。一部の実施形態では、Ｒ５０００で治療される敗血症を有する対象は、Ｒ５０００で治療されない対象（他の補体阻害剤で治療される対象を含む）における細菌クリアランスと比べられるとき、またはＲ５０００を用いる治療前もしくはＲ５０００を用いるより早期の治療期間中での同じ対象におけるより早期の細菌クリアランスレベルと比べられるとき、０％～少なくとも１００％増強された細菌クリアランスを経験しうる。例えば、Ｒ５０００で治療される対象におけるかつ／またはかかる対象から得られる少なくとも１つの試料中の細菌クリアランスは、Ｒ５０００で治療されない対象（他の補体阻害剤で治療される対象を含む）と比べられるとき、および／またはかかる対象から得られる試料と比べられるとき、または前治療期間中もしくは治療の早期期間中の同じ対象と比べられるとき、および／または前治療期間中もしくは治療の早期期間中の同じ対象から得られる試料と比べられるとき、約０％～約０．０５％、約０．０１％～約１％、約０．０５％～約２％、約０．１％～約５％、約０．５％～約１０％、約１％～約１５％、約５％～約２５％、約１０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２５％～約７５％、約５０％～約１００％増強されてもよい。

【0088】

細菌クリアランスは、対象におけるかつ／もしくは対象試料中の細菌レベルを直接的に測定するか、または細菌クリアランスの１つ以上の指標（例えば、溶菌後に放出される細菌成分のレベル）を測定することにより、対象において測定されてもよい。次に、細菌クリアランスレベルは、細菌／指標レベルの以前の測定値または治療を受けていないかまたは異なる治療を受けている対象における細菌／指標レベルとの比較により、判定されてもよい。いくつかの場合には、細菌レベルを決定するため、（例えば、ｃｆｕ／ｍｌの血液をうるため）収集された血液からのコロニー形成単位（ｃｆｕ）が試験される。

【0089】

一部の実施形態では、Ｒ５０００を用いる敗血症治療は、食作用に対する効果を伴わずに、または食作用の実質的障害を伴わずに実施されうる。これは、好中球依存性および／または単球依存性食作用を含んでもよい。Ｒ５０００治療による損なわれていないまたは実質的に損なわれていない食作用は、Ｒ５０００治療に伴うＣ３ｂレベルに対する限られたまたは存在しない変化に起因しうる。

【0090】

酸化バーストは、病原体による負荷後、特定の細胞、特にマクロファージおよび好中球によるペルオキシドの生成によって特徴付けられるＣ５ａ依存性プロセスである（モルネス Ｔ．Ｅ．（Ｍｏｌｌｎｅｓ Ｔ．Ｅ．）ら著、２００２年、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、第１００巻、ｐ．１８６９～１８７７を参照、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0091】

一部の実施形態では、酸化バーストは、敗血症を有する対象において、Ｒ５０００を用いる治療後、低減または阻止されうる。これは、Ｒ５０００依存性Ｃ５阻害によるＣ５ａレベルの低下に起因しうる。酸化バーストは、Ｒ５０００が投与された対象において、Ｒ５０００で治療されない対象（他の補体阻害剤で治療される対象を含む）と比べられるとき、または前治療期間中もしくは治療の早期期間中の同じ対象と比べられるとき、約０％～約０．０５％、約０．０１％～約１％、約０．０５％～約２％、約０．１％～約５％、約０．５％～約１０％、約１％～約１５％、約５％～約２５％、約１０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２５％～約７５％、約５０％～約１００％低減されうる。

【0092】

リポ多糖（ＬＰＳ）は、公知の免疫刺激因子である細菌細胞外被の成分である。補体依存性溶菌は、ＬＰＳの放出をもたらし、炎症性応答、例えば敗血症に特徴的なものに寄与しうる。一部の実施形態では、Ｒ５０００を用いる敗血症の治療は、ＬＰＳレベルを低減しうる。これは、Ｃ５依存性補体活性の阻害による補体媒介溶菌における減少に起因しうる。一部の実施形態では、ＬＰＳレベルは、Ｒ５０００が投与された対象において（またはかかる対象から得られる試料中で）、Ｒ５０００で治療されない対象（または対象試料）（他の補体阻害剤で治療される対象を含む）と比べられるとき、または前治療期間中もしくは治療の早期期間中の同じ対象（または対象試料）と比べられるとき、約０％～約０．０５％、約０．０１％～約１％、約０．０５％～約２％、約０．１％～約５％、約０．５％～約１０％、約１％～約１５％、約５％～約２５％、約１０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２５％～約７５％、約５０％～約１００％低減または除去されうる。

【0093】

一部の実施形態では、ＬＰＳレベルは、Ｒ５０００で治療される敗血症を有する対象（または対象試料）において、Ｒ５０００で治療されない敗血症を有する対象（または対象試料）（１つ以上の他の形態の治療を受けている対象を含む）と比べて、または前治療期間中もしくは治療の早期期間中の同じ対象（または対象試料）と比べられるとき、１００％低減されうる。

【0094】

本開示の一部の実施形態では、１つ以上のサイトカインの敗血症に誘導されるレベルは、Ｒ５０００治療とともに低減されてもよい。サイトカインは、感染に対する免疫応答を刺激する多数の細胞シグナル伝達分子を含む。「サイトカインストーム」は、細菌感染に起因し、かつ敗血症に寄与しうる、少なくとも４つのサイトカイン、インターロイキン（ＩＬ）－６、ＩＬ－８、単球化学誘引物質タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の劇的な上方制御である。Ｃ５ａは、これらのサイトカインの合成および活性を誘導することで知られる。したがって、Ｃ５の阻害剤は、Ｃ５ａのレベルを低減することにより、サイトカインレベルを低減しうる。サイトカインレベルは、Ｃ５阻害剤が敗血症の間に上方制御される１つ以上の炎症性サイトカインのレベルを低減する能力を評価するため、対象または対象試料において評価されてもよい。ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＭＣＰ－１および／またはＴＮＦαレベルは、Ｒ５０００が投与される対象において、Ｒ５０００で治療されない対象（他の補体阻害剤で治療される対象を含む）と比べられるとき、または前治療期間中もしくは治療の早期期間中の同じ対象と比べられるとき、約０％～約０．０５％、約０．０１％～約１％、約０．０５％～約２％、約０．１％～約５％、約０．５％～約１０％、約１％～約１５％、約５％～約２５％、約１０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２５％～約７５％、約５０％～約１００％減少しうる。一部の実施形態では、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＭＣＰ－１、および／またはＴＮＦαレベルは、Ｒ５０００で治療される敗血症を有する対象において、Ｒ５０００で治療されない敗血症を有する対象（１つ以上の他の形態の治療を受けている対象を含む）と比べて、または前治療期間中もしくは治療の早期期間中の同じ対象と比べられるとき、１００％低減されうる。

【0095】

敗血症に関連する１つの合併症は、凝固および／または線維素溶解経路の調節不全である（レビ Ｍ．（Ｌｅｖｉ Ｍ．）ら著、２０１３年、セミナーズ・イン・トロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ）、第３９巻、ｐ．５５９～６６；リッチルシュ Ｄ．（Ｒｉｔｔｉｒｓｃｈ Ｄ．）ら著、２００８年、ネイチャー・レビューズ・イムノロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、第８巻、ｐ．７７６～８７；およびデンプフル Ｃ．（Ｄｅｍｐｆｌｅ Ｃ．）著、２００４年、トロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Ａ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ．）、第９１巻、第２号、ｐ．２１３～２４、それら各々の内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。これらの経路の制御された局所的活性化が病原体に対する防御にとって重要である一方で、全身性の制御されない活性化は有害でありうる。細菌感染症に関連した補体活性は、ＭＡＣ形成に関連した宿主細胞および組織損傷の増加に起因して、凝固および／または線維素溶解の調節不全を促進しうる。一部の実施形態では、Ｒ５０００を用いる敗血症の治療は、凝固および／または線維素溶解経路を正常化しうる。

【0096】

敗血症に関連した凝固および／または線維素溶解の調節不全は、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）を含んでもよい。ＤＩＣは、小血管における凝固の活性化および血塊形成に起因して組織および臓器損傷をもたらす状態である。この活性は、組織および臓器への血流を低下させ、身体の他の部分にて凝固にとって必要な血液因子を消費する。血流中でのこれらの血液因子の不在は、身体の他の部分にて制御されない出血をもたらすことがある。一部の実施形態では、Ｒ５０００を用いる敗血症の治療により、ＤＩＣが低減または除去されうる。

【0097】

敗血症に関連した凝固機能障害は、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）および／またはプロトロンビン時間（ＰＴ）を測定することにより検出されてもよい。これらは、凝固因子レベルが低いか否かを判定するため、血漿試料に対して実施される試験である。ＤＩＣを有する対象では、ＡＰＴＴおよび／またはＰＴは、凝固因子のレベル低下に起因して延長される。一部の実施形態では、Ｒ５０００を用いる敗血症対象の治療により、治療された対象から得られる試料中のＡＰＴＴおよび／またはＰＴは低下し、かつ／または正常化しうる。

【0098】

敗血症に関連した凝固機能障害は、トロンビン－アンチトロンビン（ＴＡＴ）複合体レベルおよび／または組織因子（ＴＦ）ｍＲＮＡの白血球発現の分析を通じて、さらに評価されてもよい。増加したＴＡＴ複合体のレベルおよびＴＦ ｍＲＮＡの白血球発現は、凝固機能障害に関連し、ＤＩＣに合致する。一部の実施形態では、Ｒ５０００を用いる敗血症の治療により、Ｒ５０００で治療されない対象（他の補体阻害剤で治療される対象を含む）と比べられるとき、または前治療期間中もしくは治療の早期期間中の同じ対象と比べられるとき、ＴＡＴレベルおよび／または白血球ＴＦ ｍＲＮＡレベルにおける約０．００５％～約０．０５％、約０．０１％～約１％、約０．０５％～約２％、約０．１％～約５％、約０．５％～約１０％、約１％～約１５％、約５％～約２５％、約１０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２５％～約７５％、約５０％～約１００％の低下がもたらされうる。一部の実施形態では、ＴＡＴレベルおよび／または白血球ＴＦ ｍＲＮＡレベルは、Ｒ５０００で治療される敗血症を有する対象において、Ｒ５０００で治療されない敗血症を有する対象（１つ以上の他の形態の治療を受けている対象を含む）と比べて、または前治療期間中もしくは治療の早期期間中の同じ対象と比べられるとき、１００％低下されうる。

【0099】

第ＸＩＩ因子は、血漿中の正常な凝固にとって重要な因子である。第ＸＩＩ因子レベルは、凝固機能障害（例えばＤＩＣ）を有する対象から採取される血漿試料中で、小血管内での凝固に関連する第ＸＩＩ因子の消費に起因して減少されうる。一部の実施形態では、Ｒ５０００を用いる敗血症治療により、第ＸＩＩ因子の消費が低減されうる。したがって、第ＸＩＩ因子レベルは、Ｒ５０００治療後、敗血症を有する対象から採取される血漿試料中で上昇されうる。第ＸＩＩ因子レベルは、血漿試料中で、Ｒ５０００で治療されない対象（他の補体阻害剤で治療される対象を含む）と比べられるとき、または前治療期間中もしくは治療の早期期間中の同じ対象から採取される血漿試料と比べられるとき、約０．００５％～約０．０５％、約０．０１％～約１％、約０．０５％～約２％、約０．１％～約５％、約０．５％～約１０％、約１％～約１５％、約５％～約２５％、約１０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２５％～約７５％、約５０％～約１００％上昇されうる。一部の実施形態では、第ＸＩＩ因子レベルは、Ｒ５０００で治療される敗血症を有する対象からの血漿試料中で、Ｒ５０００で治療されない敗血症を有する対象（１つ以上の他の形態の治療を受けている対象を含む）からの血漿試料と比べて、または前治療期間中もしくは治療の早期期間中の同じ対象から採取される血漿試料と比べられるとき、１００％上昇されうる。

【0100】

線維素溶解は、血餅形成にとって決定的なプロセスである酵素活性に起因するフィブリンの分解である。線維素溶解の調節不全は、重篤な敗血症にて生じることがあり、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）が負荷されたヒヒにおいて正常な凝固に影響することが報告されている（ピー・デ・ボア・ジェイ・ピー（Ｐ．ｄｅ Ｂｏｅｒ Ｊ．Ｐ．）ら著、１９９３年、サーキュラトリー・ショック（Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｓｈｏｃｋ）、第３９巻、ｐ．５９～６７、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。敗血症依存性の線維素溶解機能障害（限定はされないが、ＤＩＣに関連した線維素溶解機能障害を含む）の血漿指標は、限定はされないが、フィブリノーゲンレベルの低下（フィブリン血餅を形成する能力の低下を示す）、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）レベルの上昇、プラスミノゲンアクチベーターインヒビター１型（ＰＡＩ－１）レベルの上昇、プラスミン－抗プラスミン（ＰＡＰ）レベルの上昇、フィブリノーゲン／フィブリン分解産物の増加、およびＤ－二量体レベルの上昇を含んでもよい。一部の実施形態では、Ｒ５０００を用いる敗血症の治療により、血漿フィブリノーゲンレベルにおける低下および／またはｔＰＡ、ＰＡＩ－１、ＰＡＰ、フィブリノーゲン／フィブリン分解産物、および／もしくはＤ－二量体の血漿レベルにおける上昇が、Ｒ５０００で治療されない対象（他の補体阻害剤で治療される対象を含む）からの血漿試料中のレベルと比べられるとき、または前治療期間中もしくは治療の早期期間中の同じ対象から採取される血漿試料中のレベルと比べられるとき、約０．００５％～約０．０５％、約０．０１％～約１％、約０．０５％～約２％、約０．１％～約５％、約０．５％～約１０％、約１％～約１５％、約５％～約２５％、約１０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２５％～約７５％、約５０％～約１００％でもたらされうる。一部の実施形態では、血漿フィブリノーゲンレベルにおける敗血症に関連した低下および／またはｔＰＡ、ＰＡＩ－１、ＰＡＰ、フィブリノーゲン／フィブリン分解産物、および／もしくはＤ－二量体の血漿レベルにおける敗血症に関連した上昇は、Ｒ５０００で治療される敗血症を有する対象からの血漿試料中のレベルと比べられるとき、少なくとも１０，０００％異なりうる。

【0101】

敗血症に関連した過剰に活動する補体活性の別の結果が、補体依存性溶血および／またはＣ３ｂ依存性オプソニン化に起因する赤血球における減少である。本開示に従ってＲ５０００を用いて敗血症を治療する方法は、補体依存性溶血を低減することを含んでもよい。敗血症に関連した補体依存性溶血を評価する一方法は、完全血球数を取得することを含む。完全血球数は、血液試料中に存在する細胞型を計数する自動化プロセスを通じて取得されてもよい。完全血球数分析からの結果は、典型的には、ヘマトクリット、赤血球（ＲＢＣ）数、白血球（ＷＢＣ）数、および血小板のレベルを含む。ヘマトクリットレベルは、赤血球で構成される（容量による）血液の百分率を判定するため、用いられる。ヘマトクリットレベル、血小板レベル、ＲＢＣレベル、およびＷＢＣレベルは、溶血に起因し、敗血症において低下されうる。一部の実施形態では、Ｒ５０００を用いる敗血症の治療により、ヘマトクリットレベル、血小板レベル、ＲＢＣレベル、および／またはＷＢＣレベルが上昇する。上昇は、即時的であってもよく、または治療（例えば、単回または複数回用量治療）に伴い経時的に生じてもよい。

【0102】

一部の実施形態では、Ｒ５０００を用いる対象の治療により、敗血症に関連した白血球（例えば、好中球およびマクロファージ）の活性化が減少しうる。「活性化」は、白血球との関連で本明細書で用いられる場合、関連した免疫機能を実施するためのこれらの細胞の動員および／または成熟を指す。Ｒ５０００治療による白血球活性化の減少は、治療対象または治療対象から得られる試料を評価することにより判定されてもよい。

【0103】

一部の実施形態では、Ｒ５０００を用いる敗血症の治療により、治療中の対象における１つ以上のバイタルサインが改善されうる。かかるバイタルサインは、限定はされないが、心拍数、平均全身動脈圧（ＭＳＡＰ）、呼吸速度、酸素飽和、および体温を含んでもよい。

【0104】

一部の実施形態では、Ｒ５０００を用いる敗血症の治療は、敗血症に関連した毛細管漏出および／または内皮バリアー機能障害を安定化または低減しうる（すなわち、毛細管漏出および／または内皮バリアー機能障害を維持または改善するため）。毛細管漏出および／または内皮バリアー機能障害の安定化または低減は、総血漿タンパク質レベルおよび／または血漿アルブミンレベルを測定することにより判定されてもよい。敗血症に関連した血漿レベルと比べてのいずれかのレベルにおける上昇は、毛細管漏出の減少を示しうる。したがって、Ｒ５０００を用いる敗血症の治療により、総血漿タンパク質および／または血漿アルブミンのレベルが上昇しうる。

【0105】

本開示の方法は、Ｒ５０００を用いて敗血症を治療する方法を含んでもよく、ここでは１つ以上の急性期タンパク質のレベルが低下する。急性期タンパク質は、炎症条件下で肝臓によって産生されるタンパク質である。Ｒ５０００治療により、敗血症に関連した炎症が低減され、肝臓による急性期タンパク質の産生低下がもたらされうる。

【0106】

本発明の一部の方法によると、Ｒ５０００を用いる治療により、敗血症誘導性臓器損傷および／または臓器機能障害が低減、反転、または阻止されうる。臓器機能の改善とともに低減されうる指標は、限定はされないが、血漿乳酸塩（改善された血管内灌流およびクリアランスを示す）、クレアチニン、血液尿素窒素（双方とも改善された腎機能を示す）、および肝トランスアミナーゼ（改善された肝機能を示す）を含んでもよい。一部の実施形態では、Ｒ５０００を用いて敗血症に対して治療される対象において、発熱反応、二次感染のリスクおよび／または敗血症再発のリスクが低減される。

【0107】

本開示の方法は、Ｒ５０００を用いる治療を通じて、敗血症関連死を阻止し、かつ／または敗血症に苦しむ対象の生存時間を改善することを含んでもよい。改善された生存時間は、Ｒ５０００で治療される対象における生存時間と治療されない対象（１つ以上の他の形態の治療で治療される対象を含む）における生存時間との比較を通じて判定されてもよい。一部の実施形態では、生存時間は、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも２週、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも４か月、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも５年、または少なくとも１０年延長する。

【0108】

一部の実施形態では、Ｒ５０００の投与は、単回用量（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ）で実施される。一部の実施形態では、Ｒ５０００の投与は、複数回用量（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅｓ）で実施される。例えば、Ｒ５０００の投与は、初期用量、その後１回以上の反復用量の投与を含んでもよい。反復用量は、以前の投与後、約１時間～約２４時間、約２時間～約４８時間、約４時間～約７２時間、約８時間～約９６時間、約１２時間～約３６時間、または約１８時間～約６０時間に投与されてもよい。いくつかの場合には、反復用量は、以前の投与後、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、４週、２か月、４か月、６か月、または６か月より後に投与されてもよい。いくつかの場合には、反復用量は、対象において敗血症を安定化または低減するかまたは敗血症に関連した１つ以上の作用を安定化または低減するといった要求に応じて投与されてもよい。反復用量は、Ｒ５０００を同量含んでもよく、または異なる量含んでもよい。

【0109】

本発明に係る化合物および組成物は、ＳＩＲＳ、敗血症、および／またはＭＯＦの予防および治療のために、補体活性化の制御および／またはバランス調整のために使用しうる。ＳＩＲＳおよび敗血症を治療するための補体阻害剤の適用方法は、米国特許出願公開第２０１３／００５３３０２号明細書、または米国特許第８，３２９，１６９号明細書（その各内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものを含みうる。

【0110】

急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の発症の治療および／または予防のために使用しうる。ＡＲＤＳは、肺の広汎性炎症であり、外傷、感染（例えば敗血症）、重篤な肺炎、および／または有害物質の吸入により引き起こされうる。ＡＲＤＳは典型的には重篤な命にかかわる合併症である。好中球は肺の傷害された肺胞および間質組織での多形核細胞の蓄積に影響を及ぼすことによりＡＲＤＳの発症に寄与しうることが試験により示唆される。したがって、本発明に係る化合物および組成物は、肺胞好中球での組織因子の産生を低減および／または予防するために投与しうる。本発明に係る化合物および組成物はさらに、いくつかの場合には、国際公開第２００９／０１４６３３号パンフレット（その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に教示された方法のいずれかに従ってＡＲＤＳの治療、予防、および／または遅延のために使用しうる。

【0111】

歯周炎
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、歯周炎および／または関連症状の発症を治療または予防するために使用しうる。歯周炎は、歯を取り囲んで支持している組織である歯周組織の破壊をもたらす広汎性慢性炎症である。病態はまた、歯槽骨損失（歯を保持する骨）を含む。歯周炎は、歯垢としても知られる歯肉線での細菌の蓄積をもたらす口腔衛生の欠如により起こりうる。ある特定の健康状態、例えば、糖尿病または栄養失調および／または喫煙などの習慣は、歯周炎のリスクを増加させうる。歯周炎は、発作、心筋梗塞、アテローム硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、早産、さらには他の健康上の問題のリスクを増加させうる。研究により歯周炎と局所補体活性との間の相関が実証されている。歯周細菌は、補体カスケードのある特定の成分を阻害または活性化しうる。したがって、本発明に係る化合物および組成物は、歯周炎ならびに関連する疾患および病態を予防および／または治療するために使用しうる。補体活性化阻害剤および治療方法は、ハジシェンガリス（Ｈａｊｉｓｈｅｎｇａｌｌｉｓ）著、バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）２０１０，１５；８０（１２）：１およびラムブリス（Ｌａｍｂｒｉｓ）または米国特許出願公開第２０１３／０３４４０８２号明細書（その各内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）により教示されたいずれかを含みうる。

【0112】

皮膚筋炎
一部の実施形態では、本発明の化合物、組成物、例えば医薬組成物、および／または方法は、皮膚筋炎を治療するため、用いてもよい。皮膚筋炎は、筋力低下および慢性筋炎によって特徴付けられる炎症性筋疾患である。皮膚筋炎は、同時に随伴する皮膚発疹で始まるか、または筋力低下に先行することが多い。本発明の化合物、組成物、および／または方法は、皮膚筋炎を低減または予防するため、用いてもよい。

【0113】

創傷および傷害
本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、さまざまなタイプの創傷および／または傷害の治療および／または治癒の促進のために使用しうる。本明細書で用いられる場合、「傷害」という用語は、典型的には物理的外傷を意味するが、限局性の感染または疾患のプロセスを含みうる。傷害は、生体部分および／または器官に影響を及ぼす外部イベントにより引き起こされる損害、損傷、または破壊により特徴付けられうる。創傷は、皮膚の破壊または損傷をもたらす切傷、打撲傷、熱傷、および／または皮膚への他の衝撃に関連する。創傷および傷害は、多くの場合、急性であるが、適正に治癒されないと慢性の合併症および／または炎症を引き起こすおそれがある。

【0114】

創傷および熱傷創傷
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、創傷の治療および／または治癒の促進のために使用しうる。健常皮膚は、病原体および他の環境作用因子に対する防水性保護障壁を提供する。皮膚はまた体温および流体蒸発を制御する。皮膚が損傷した場合、これらの機能が破壊されて皮膚の治癒が困難になる。損傷は、組織を回復および再生する免疫系に関連する一群の生理学的プロセスを開始させる。補体活性化はこれらのプロセスの１つである。ファン・デ・グート（ｖａｎ ｄｅ Ｇｏｏｔ）ら著、ジャーナル・オブ・バーン・ケア・アンド・リサーチ（Ｊ Ｂｕｒｎ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ）、２００９年、第３０巻、ｐ．２７４～２８０、およびカザンダー（Ｃａｚａｎｄｅｒ）ら著、クリニカル・アンド・ディベロップメンタル・イムノロジー（Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ）、２０１２年、第２０１２巻、ｐ．５３４２９１（その各内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）により教示されるように、補体活性化の研究から創傷治癒に関与するいくつか補体成分が同定されてきた。いくつかの場合には、補体活性化は過度になって細胞死および炎症亢進を引き起こすおそれがある（創傷治癒障害および慢性創傷をもたらしうる）。いくつかの場合には、本発明に係る化合物および組成物は、かかる補体活性化を低減または排除して創傷治癒を促進するために使用しうる。本発明に係る化合物および組成物による治療は、国際公開第２０１２／１７４０５５号パンフレット（その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示された創傷の治療方法のいずれかに従って行いうる。

【0115】

頭部外傷
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、頭部外傷の治療および／または治癒の促進のために使用しうる。頭部外傷は、頭皮、頭蓋、または脳への傷害を含む。頭部外傷の例としては、脳震盪、挫傷、頭蓋骨骨折、外傷性脳傷害、および／または他の傷害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。頭部外傷は軽症または重篤でありうる。いくつかの場合には、頭部外傷は、長期の物理的および／もしくは精神的な合併症または死をもたらすおそれがある。頭部外傷は不適切な頭蓋内補体カスケード活性化を誘発するおそれがあり、そのため局所炎症反応を起こして脳浮腫および／またはニューロン死の発症による二次的脳損傷の原因となるおそれがあることが研究から示唆される（スタヘル（Ｓｔａｈｅｌ）ら著、ブレイン・リサーチ・レビューズ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９８年、第２７巻、ｐ．２４３～５６（その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる））。本発明に係る化合物および組成物は、頭部外傷の治療および／または関連する二次合併症の低減もしくは予防のために使用しうる。頭部外傷での補体カスケード活性化を制御するための本発明に係る化合物および組成物の使用方法は、米国特許第８，９１１，７３３号明細書（その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）にホラーズ（Ｈｏｌｅｒｓ）らにより教示されたいずれかを含みうる。

【0116】

挫滅傷害
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、挫滅傷害の治療および／または治癒の促進のために使用しうる。挫滅傷害は、身体に加わる力または圧力により引き起こされる傷害であり、出血、打撲傷、骨折、神経傷害、創傷、および／または身体の他の損傷を引き起こす。本発明に係る化合物および組成物は、挫滅傷害後に補体活性化を低減することにより挫滅傷害後の治癒の促進（例えば、神経再生の促進、骨折治癒の促進、炎症および／または他の関連合併症の予防または治療）を行いうるために使用しうる。本発明に係る化合物および組成物は、米国特許第８，７０３，１３６号明細書、国際公開第２０１２／１６２２１５号パンフレット、国際公開第２０１２／１７４０５５号パンフレット、または米国特許出願公開第２００６／０２７０５９０号明細書（その各内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に教示された方法のいずれかに従って治療を促進するために使用しうる。

【0117】

虚血／再灌流損傷
一部の実施形態では、本開示の化合物、組成物、例えば医薬組成物、および／または方法は、虚血および／または再灌流に関連する損傷を治療するため、用いてもよい。かかる損傷は、外科的介入（例えば移植）を伴ってもよい。したがって、本開示の化合物、組成物、および／または方法は、虚血および／または再灌流損傷を低減または予防するため、用いてもよい。

【0118】

自己免疫性疾患
本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、自己免疫性疾患および／または障害を有する対象を治療するために使用しうる。免疫系は、それぞれ非特異的即時防衛機序およびより複雑な抗原特異的系を表す先天性系および適応系に分けられうる。補体系は、先天性免疫系の一部であり、病原体を認識して排除する。そのほかに、補体タンパク質は、適応免疫を変調して、先天性反応と適応反応とを結び付けうる。自己免疫性の疾患および障害は、系が自己の組織および物質を標的とする免疫異常である。自己免疫性疾患は、生体のある特定の組織または器官を含みうる。本発明に係る化合物および組成物は、自己免疫性疾患の治療および／または予防の際に補体を変調するために使用しうる。いくつかの場合には、かかる化合物および組成物は、バランティ（Ｂａｌｌａｎｔｉ）ら著、イムノロジック・リサーチ（Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ）、２０１３年、第５６巻、ｐ．４７７～４９１（その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に提示された方法に従って使用しうる。

【0119】

抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）および劇症型抗リン脂質症候群（ＣＡＰＳ）
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、補体活性化の制御により抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）を予防および／または治療をするために使用しうる。ＡＰＳは、血液を凝固させる抗リン脂質抗体により引き起こされる自己免疫性状態である。ＡＰＳは、器官では再発性静脈または動脈血栓症を引き起こすおそれがあり、胎盤循環では合併症を引き起こして、妊娠関連合併症、例えば、流産、死産、子癇前症、早産、および／または他の合併症をもたらすおそれがある。劇症型抗リン脂質症候群（ＣＡＰＳ）は、同時にいくつかの器官で静脈の閉塞をもたらす類似の病態の極限の急性状態である。補体活性化は、妊娠関連合併症、血栓（凝固）合併症、および血管合併症をはじめとするＡＰＳ関連合併症に寄与しうることが研究から示唆される。本発明に係る化合物および組成物は、補体活性化を低減または排除することによりＡＰＳ関連病態を治療するために使用しうる。いくつかの場合には、本発明に係る化合物および組成物は、サルモン（Ｓａｌｍｏｎ）ら著、アナルズ・オブ・ザ・リューマチック・ディジーズ（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ）、２００２年、第６１巻（Ｓｕｐｐｌ ＩＩ）、ｉｉ４６～ｉｉ５０、およびマックワース－ヤング（Ｍａｃｋｗｏｒｔｈ－Ｙｏｕｎｇ）著、クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・イムノロジー（Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ）、２００４年、第１３６巻、ｐ．３９３～４０１により教示された方法に従ってＡＰＳおよび／またはＡＰＳ関連合併症を治療するために使用しうる。

【0120】

寒冷凝集素症
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、寒冷凝集素媒介溶血としても参照される寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を治療するために使用しうる。ＣＡＤは、低温領域の体温で赤血球と相互作用する高濃度のＩｇＭ抗体により生じる自己免疫性疾患である［エンゲルハーツ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ）ら著、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、２００２年、第１００巻、第５号、ｐ．１９２２～２３］。ＣＡＤは、貧血、疲労、呼吸困難、ヘモグロビン尿症、および／または先端チアノーゼなどの病態をもたらすおそれがある。ＣＡＤは、ロバストな補体活性化に関連し、ＣＡＤは、補体阻害剤療法で治療しうることが研究から示されている。したがって、本発明は、本発明に係る化合物および組成物を用いてＣＡＤを治療する方法を提供する。いくつかの場合には、本発明に係る化合物および組成物は、ロス（Ｒｏｔｈ）ら著、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、２００９年、第１１３巻、ｐ．３８８５－８６、または国際公開第２０１２／１３９０８１号パンフレット（その各内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に教示された方法に従ってＣＡＤを治療するために使用しうる。

【0121】

重症筋無力症
一部の実施形態では、本発明の化合物、組成物、例えば医薬組成物、および／または方法は、重症筋無力症を治療するため、用いられてもよい。重症筋無力症（ＭＧ）は、神経から筋肉への電気シグナルの正常な伝達にとって重大な意味を持つタンパク質を標的化する自己抗体の産生によって特徴付けられる、希少な補体媒介性自己免疫性疾患である。ＭＧの予後は一般に良性であるが、患者の１０％～１５％では、疾患制御は、現行治療法では達成できないか、または免疫抑制治療の重篤な副作用をもたらす。ＭＧの重篤な形態は、難治性ＭＧ（ｒＭＧ）として公知であり、米国では約９，０００人が罹患する。

【0122】

患者は、特徴的には反復使用に伴いより重篤になり、休息とともに回復する筋力低下を呈する。筋力低下は、特定の筋肉、例えば眼の動きに関与するものに局在化されうるが、よりびまん性の筋力低下に進行することが多い。ｒＭＧは、筋力低下が呼吸に関与する横隔膜や他の胸壁筋を含むとき、さらに生命を脅かすようになることがある。これは、筋無力症クリーゼとしても知られる、ｒＭＧの最も恐れられる合併症であり、入院、挿管、および人工呼吸を必要とする。患者の約１５％～２０％は、診断から２年以内に筋無力症クリーゼを経験する。

【0123】

ＭＧにおける自己抗体の最も一般的な標的は、運動ニューロンがシグナルを骨格筋線維に伝達するポイントである神経筋接合部に位置するアセチルコリン受容体、すなわちＡｃｈＲである。抗ＡｃｈＲ自己抗体の筋肉終板への結合は、古典的補体カスケードの活性化および筋肉膜への局所的損傷をもたらすＭＡＣのシナプス後筋線維上での沈着や、ニューロンによる刺激に対する筋肉の応答性低下をもたらす。

【0124】

ＭＧおよび／またはｒＭＧに起因する補体媒介性損傷を遮断するため、末端補体活性の阻害が用いられてもよい。一部の実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、ＭＧおよび／またはｒＭＧを治療するため、用いられてもよい。かかる方法は、ＭＧおよび／またはｒＭＧに関連した神経筋の問題を低減または阻止するため、Ｃ５活性を阻害するように用いられてもよい。

【0125】

ギラン・バレー症候群
一部の実施形態では、本発明の化合物、組成物、例えば医薬組成物、および方法は、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）を治療するため、用いてもよい。ＧＢＳは、末梢神経系の自己免疫発作を含む自己免疫性疾患である。本発明の化合物、組成物、および／または方法は、ＧＢＳに関連した末梢神経問題を低減または予防するため、用いてもよい。

【0126】

血管適応症
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、血管（例えば、動脈、静脈、および毛細血管）に影響を及ぼす血管適応症を治療するために使用しうる。かかる適応症は、血液循環（血圧）、血流、器官機能、および／または、他の身体機能に影響を及ぼすおそれがある。

【0127】

血栓性微小血管症（ＴＭＡ）
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、血栓性微小血管症（ＴＭＡ）および関連疾患を治療および／または予防するために使用しうる。微小血管症は、身体の微小血管（毛細血管）に影響を及ぼして、毛細血管壁を厚く弱くし、出血および遅い血液循環を起こしやすくする。ＴＭＡは、血管血栓、内皮細胞損傷、血小板減少、および溶血の発症をもたらすために傾向がある。脳、腎臓、筋肉、胃腸系、皮膚、肺などの器官が罹患するおそれがある。ＴＭＡは、限定されるものではないが、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）、腎障害、糖尿病、および／または他の病態をはじめとする医療操作および／または病態から生じうる。ＴＭＡは、メリ（Ｍｅｒｉ）ら著、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・インターナル・メディスン（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、２０１３年、第２４巻、ｐ．４９６～５０２（その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）により記載されるように、根底にある補体系機能不全により引き起こされうる。一般に、ＴＭＡは、血栓症をもたらすある特定の補体成分のレベルの増加に起因しうる。いくつかの場合には、これが補体タンパク質または関連する酵素の突然変異により引き起こされうる。生じる補体機能不全は、内皮細胞および血小板の補体標的化を引き起こし、血栓症の増加もたらしうる。いくつかの実施形態では、ＴＭＡは、本発明に係る化合物および組成物を用いて予防および／または治療しうる。いくつかの場合には、本発明に係る化合物および組成物を用いてＴＭＡを治療する方は、米国特許出願公開第２０１２／０２２５０５６号明細書または米国特許出願公開第２０１３／０２４６０８３号明細書、（その各内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載に従って行いうる。

【0128】

播種性血管内凝固（ＤＩＣ）
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、補体活性化を制御することにより播種性血管内凝固（ＤＩＣ）を治療および／または予防するために使用しうる。ＤＩＣは、血液中で凝固カスケードが広範に活性化され、特に毛細血管で血餅の形成をもたらす病理学的病態である。ＤＩＣは、組織の血流の妨害を引き起こして最終的には器官を損傷するおそれがある。そのほかに、ＤＩＣは、血液凝固の正常プロセスに影響を及ぼして重篤な出血を引き起こすおそれがある。本発明に係る化合物および組成物は、補体活性を変調することによりＤＩＣの治療、予防、または重症度の低下を行いうるために使用しうる。いくつかの場合には、本発明に係る化合物および組成物は、米国特許第８，６５２，４７７号明細書（その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に教示されたＤＩＣの治療方法のいずれかに従って使用しうる。

【0129】

血管炎
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、血管炎を予防および／または治療するために使用しうる。一般に、血管炎は、白血球が組織を攻撃して血管の膨張を引き起こすことにより特徴付けられる、静脈および動脈を含めて血管の炎症に関連する障害である。血管炎は、ロッキー山紅斑熱または自己免疫病の場合のように感染に関連しうる。自己免疫関連血管炎の例は、抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）血管炎である。ＡＮＣＡ血管炎は、身体の自己細胞および組織を攻撃する異常抗体により引き起こされる。ＡＮＣＡは、ある特定の白血球および好中球の細胞質を攻撃して、生体のある特定の器官および組織で血管壁の攻撃引き起こす。ＡＮＣＡ血管炎は、皮膚、肺、眼、および／または腎臓に影響を及ぼしうる。ＡＮＣＡ疾患は補体副経路を活性化し、血管損傷をもたらす炎症増幅ループを形成するある特定の補体成分を生成することが研究から示される（ジャネット（Ｊｅｎｎｅｔｔｅ）ら著、２０１３年、セミナーズ・イン・ネフロロジー（Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ．）、第３３巻、第６号、ｐ．５５７～６４（その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる））。いくつかの場合には、本発明に係る化合物および組成物は、補体活性化を阻害することによりＡＮＣＡ血管炎を予防および／または治療するために使用しうる。

【0130】

非定型溶血性尿毒症症候群
一部の実施形態では、本開示の化合物、組成物、例えば医薬組成物、および／または方法は、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の治療にとって有用でありうる。ａＨＵＳは、小血管内での血塊形成によって特徴付けられる抑制のきかない補体活性化によって引き起こされる希少な疾患である。本発明の組成物および方法は、ａＨＵＳに関連した補体活性化を低減または阻止するために有用でありうる。

【0131】

神経学的適応症
本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、限定されるものではないが、神経変性疾患および関連障害をはじめとする神経学的適応症の症状の予防、治療、および／または緩和のために使用しうる。神経変性は、一般に、ニューロンの死をはじめとするニューロンの構造または機能の損失に関連する。こうした障害は、本発明に係る化合物および組成物を用いてニューロン細胞に対する補体の作用を阻害することにより治療しうる。神経変性関連障害としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、およびアルツハイマー病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0132】

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、ＡＬＳの予防、治療、および／または症状の緩和のために使用しうる。ＡＬＳは、脊髄ニューロン、脳幹、および運動皮質の変性により特徴付けられる致命的な運動ニューロン疾患である。ＡＬＳは、最終的には呼吸不全に至る筋力低下を引き起こす。補体機能不全はＡＬＳに寄与しうるので、補体活性を標的とする本発明に係る化合物および組成物を用いた療法により、ＡＬＳの予防、治療を行いうるとともに症状の低減を行いうる。いくつかの場合には、本発明に係る化合物および組成物は神経再生を促進するために使用しうる。いくつかの場合には、本発明に係る化合物および組成物は、米国特許出願公開第２０１４／０２３４２７５号明細書または米国特許出願公開第２０１０／０１４３３４４号明細書（その各内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に教示された方法のいずれかに従って補体阻害剤として使用しうる。

【0133】

アルツハイマー病
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、補体活性を制御することによりアルツハイマー病を予防および／または治療するために使用しうる。アルツハイマー病は、失見当識、記憶喪失、気分変動、行動上の問題、および最終的には身体機能の損失を含みうる症状を有する慢性神経変性疾患である。アルツハイマー病は、補体タンパク質などの炎症関連タンパク質に関連するアミロイドの細胞外脳蓄積物により引き起こされると考えられる（ショカバーグ（Ｓｊｏｂｅｒｇ）ら著、２００９年、トレンズ・イン・イムノロジー（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、第３０巻、第２号、ｐ．８３～９０（その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる））。いくつかの場合には、本発明に係る化合物および組成物は、米国特許出願公開第２０１４／０２３４２７５号明細書（その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に教示されたアルツハイマー病治療法のいずれかに従って補体阻害剤として使用しうる。

【0134】

腎臓関連適応症
本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、いくつかの場合には、補体活性を阻害することにより、腎臓に関連するある特定の疾患、障害、および／または病態を治療するために使用しうる。腎臓は、血流から代謝老廃物を除去することに関与する器官である。腎臓は、血圧、泌尿器系、および恒常性機序を制御するので、さまざまな身体機能に不可欠である。腎臓は、特異な構造上の特徴および血液への曝露に起因して炎症による影響をより深刻に受けるおそれがある（他の器官と比較して）。腎臓はまた、感染、腎疾患、および腎臓移植により活性化されうる独自の補体タンパク質を産生する。いくつかの場合には、本発明に係る化合物および組成物は、クイッグ（Ｑｕｉｇｇ）著、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ）、２００３年、第１７１号、ｐ．３３１９～２４（その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）により教示された方法に従って、腎臓のある特定の疾患、病態、および／または障害の治療で補体阻害剤として使用しうる。

【0135】

ループス腎炎
一部の実施形態では、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、補体活性を阻害することにより、ループス腎炎を予防および／または治療するため、用いられてもよい。ループス腎炎は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）と称される自己免疫性疾患によって引き起こされる腎炎である。ループス腎炎の症状は、高血圧；泡沫尿；脚、足、手、または顔の腫脹；関節痛；筋肉痛；発熱；および発疹を含む。ループス腎炎は、本発明の化合物および組成物を含む、補体活性を制御する阻害剤により治療されてもよい。補体阻害によりループス腎炎を予防および／または治療するための方法および組成物は、米国特許出願公開第２０１３／０３４５２５７号明細書または米国特許第８，３７７，４３７号明細書（それら各々の内容はその全体が参照により本明細書中に援用される）中に教示されるもののいずれかを含んでもよい。一部の実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、Ｃ５に結合し、ループス腎炎における腎疾患の進行を阻止することにより、ループス腎炎を予防および／または治療するため、用いられてもよい。Ｃ５への結合は、Ｃ５活性を阻止し、腎細胞に対する補体媒介性損傷を遮断することにより、ループス腎炎を予防および／または治療することがある。

【0136】

膜性糸球体腎炎（ＭＧＮ）
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、ある特定の補体成分の活性化を阻害することにより膜性糸球体腎炎（ＭＧＮ）障害を予防および／または治療するために使用しうる。ＭＧＮは、炎症および構造変化にもたらしうる腎臓の障害である。ＭＧＮは、腎臓毛細血管（糸球体）中で可溶性抗原に結合する抗体により引き起こされる。ＭＧＮは、流体濾過などの腎機能に影響を及ぼすおそれがあり、腎不全を引き起こしうる。本発明に係る化合物および組成物は、米国特許出願公開第２０１０／００１５１３９号明細書または国際公開第２０００／０２１５５９号パンフレット（その各内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に教示された補体阻害によりＭＧＮを予防および／または治療する方法に従って使用しうる。

【0137】

血液透析合併症
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、補体活性化を阻害することにより血液透析に関連する合併症を予防および／または治療するために使用しうる。血液透析は、腎不全の対象において腎機能を維持するために使用される医療手順である。血液透析では、血液に由来する、クレアチニン、ウレア、遊離水などの老廃物の除去は外部で行われる。血液透析治療の通常の合併症は、血液と透析膜との間の接触により引き起こされる慢性炎症である。他の通常の合併症は、血液循環を妨害する血餅の形成を表す血栓症である。こうした合併症は補体活性化に関連することが研究から示唆されている。血液透析は、腎不全に起因して血液透析を受ける対象において炎症反応および病理状態の制御ならびに／または血栓症の予防もしくは治療を行いうる手段を提供するために補体阻害剤療法と組み合わせうる。血液透析合併症の治療のための本発明に係る化合物および組成物の使用方法は、デアンゲリス（ＤｅＡｎｇｅｌｉｓ）ら著、イムノロジー（Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ）、２０１２年、第２１７巻、第１１号、ｐ．１０９７～１１０５、またはクーツェリス（Ｋｏｕｒｔｚｅｌｉｓ）ら著、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、２０１０年、第１１６巻、第４号、ｐ．６３１～６３９（その各内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）により教示された方法のいずれかに従って行いうる。

【0138】

眼疾患
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、ある特定の眼関連の疾患、障害、および／または病態を予防および／または治療するために使用しうる。健常眼では、補体系は低レベルで活性化され、病原体から保護する膜結合性および可溶性の眼内タンパク質により連続的に制御される。したがって、補体活性化は、眼に関連するいくつかの合併症で重要な役割を果たし、かかる疾患を治療するために補体活性化の制御を使用しうる。本発明に係る化合物および組成物は、ジァー（Ｊｈａ）ら著、モレキュラー・イムノロジー（Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、２００７年、第４４巻、第１６号、ｐ．３９０１～３９０８または米国特許第８，７５３，６２５号明細書（その各内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）により教示された方法のいずれかに従って眼疾患の治療で補体阻害剤として使用しうる。

【0139】

加齢黄斑変性（ＡＭＤ）
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、眼内補体活性化を阻害することにより加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を予防および／または治療するために使用しうる。ＡＭＤは、中心視覚障害、中心視覚盲点、および／または最終的な中心視覚損失を引き起こす慢性眼疾患である。中心視覚は、読書、車の運転、および／または顔認識の能力リードに影響を及ぼす。ＡＭＤは、一般に、非滲出性（ドライ）および滲出性（ウェット）の２つのタイプに分類される。ドライＡＭＤは、網膜の中心の組織である黄斑の悪化を意味する。ウェットＡＭＤは、血液および流体の漏れをもたらす網膜下の血管不全を意味する。ジャー（Ｊｈａ）ら著、モレキュラー・イムノロジー（Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、２００７年、第４４巻、第１６号、ｐ．３９０１～８により考察されるように、いくつかのヒトおよび動物の試験では、ＡＭＤに関連する補体タンパク質が同定され、新規な治療戦略は補体活性化経路の制御を含むものであった。ＡＭＤの予防および／または治療のために本発明に係る化合物および組成物を使用することを含む本発明に係る方法は、米国特許出願公開第２０１１／０２６９８０７号明細書または米国特許出願公開第２００８／０２６９３１８号明細書（その各内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に教示されたいずれかを含みうる。

【0140】

角膜疾患
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、眼内補体活性化を阻害することにより角膜疾患を予防および／または治療するために使用しうる。補体系は、病原性粒子および／または炎症性抗原からの角膜の保護に重要な役割を果たす。角膜は、虹彩、瞳孔、および前房を覆って保護する眼の最も外側のフロント部分であるので、外的因子に曝露される。角膜疾患としては、円錐角膜、角膜炎、眼性ヘルペス、および／または他の疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。角膜合併症は、疼痛、霧視、催涙、充血、光過敏、および／または角膜瘢痕を引き起こすおそれがある。補体系は角膜保護に極めて重要であるが、補体活性化は、ある特定の補体化合物が高度に発現されるので、感染が除去された後、角膜組織の損傷を引き起こすおそれがある。角膜疾患の治療で補体活性を変調するための本発明に係る方法は、ジャー（Ｊｈａ）ら著、モレキュラー・イムノロジー（Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、２００７年、第４４巻、第１６号、ｐ．３９０１～８により教示されたいずれかを含みうる。

【0141】

自己免疫性ブドウ膜炎
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、眼のブドウ膜層の炎症であるブドウ膜炎を予防および／または治療するために使用しうる。ブドウ膜は、眼の脈絡膜、虹彩、および毛様体を含む眼の色素沈着領域である。ブドウ膜炎は、充血、霧視、疼痛、癒着を引き起こし、最終的には失明を引き起こすおそれがある。補体活性化産物は自己免疫性ブドウ膜炎の患者の眼内に存在し、補体は疾患発症に重要な役割を果たすことが研究から示唆されている。いくつかの場合には、本発明に係る化合物および組成物は、ジャー（Ｊｈａ）ら著、モレキュラー・イムノロジー（Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、２００７年、第４４巻、第１６号、ｐ．３９０１～８（その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）で同定された方法のいずれかに従ってブドウ膜炎を予防および／または治療するために使用しうる。

【0142】

糖尿病性網膜症
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、糖尿病患者において網膜血管の変化により引き起こされる疾患である糖尿病性網膜症を予防および／または治療するために使用しうる。網膜症は、血管膨張および流体漏出および／または異常血管成長を引き起こすおそれがある。糖尿病性網膜症は、視覚に影響を及ぼして最終的には失明をもたらすおそれがある。補体活性化は糖尿病性網膜症の進行に重要な役割を果たすことが研究から示唆されている。いくつかの場合には、本発明に係る化合物および組成物は、ジャー（Ｊｈａ）ら著、モレキュラー・イムノロジー（Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、２００７年、第４４巻、第１６号、ｐ．３９０１～８（その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載の糖尿病性網膜症の治療方法に従って使用しうる。

【0143】

視神経脊髄炎（ＮＭＯ）
一部の実施形態では、本発明の化合物、組成物、例えば医薬組成物、および／または方法は、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を治療するため、用いてもよい。ＮＭＯは、視神経の破壊をもたらす自己免疫性疾患である。本発明の化合物および／または方法は、ＮＭＯを有する対象における神経破壊を予防するため、用いてもよい。

【0144】

シェーグレン症候群
一部の実施形態では、本発明の化合物、組成物、例えば医薬組成物、および／または方法は、シェーグレン症候群を治療するため、用いてもよい。シェーグレン症候群は、ほてりおよび／またはかゆみを生じうるドライアイによって特徴付けられる眼疾患である。それは、免疫系が眼および口における腺（それらの領域を湿らせることに関与する）を標的にする場合の自己免疫不全である。本開示の化合物、組成物、および／または方法は、シェーグレン症候群の症状を治療および／または低減するため、用いてもよい。

【0145】

子癇前症およびＨＥＬＬＰ症候群
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物および組成物、例えば医薬組成物は、補体阻害剤療法により子癇前症および／またはＨＥＬＬＰ（１）溶血、２）肝酵素亢進、および３）低血小板数の症候群フィーチャを表す略号）症候群を予防および／または治療するために使用しうる。子癇前症は、血圧上昇、膨張、息切れ、腎機能不全、肝機能障害、および／または低血小板数を含む症状を有する妊娠障害である。子癇前症は、典型的には、高尿中タンパク質レベルおよび高血圧により診断される。ＨＥＬＬＰ症候群は、溶血と肝酵素亢進と低血小板病態との組み合わせである。溶血は、赤血球からのヘモグロビンの放出をもたらす赤血球の破裂を含む疾患である。肝酵素亢進は妊娠誘導肝臓病態を表しうる。低血小板レベルは凝固能力の低減をもたらして出血過剰を引き起こす。ＨＥＬＬＰは子癇前症および肝臓障害に関連する。ＨＥＬＬＰ症候群は、典型的には、妊娠のより後の段階または出産後に起こる。それは、典型的には、関与する３つの病態の存在を表す血液テストにより診断される。典型的にはＨＥＬＬＰは分娩の誘導により治療される。

【0146】

ＨＥＬＬＰ症候群および子癇前症の時に補体活性化が起こり、ＨＥＬＬＰおよび子癇前症の時に補体成分が増加レベルで存在するが研究から示唆される。補体阻害剤は、こうした病態を予防および／または治療するために治療剤として使用しうる。本発明に係る化合物および組成物は、ヒーガー（Ｈｅａｇｅｒ）ら著、（オブステリスク・アンド・ギネコロジーＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ＆ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ）、１９９２年、第７９巻、第１号、ｐ．１９～２６または国際公開第２０１／０７８６２２号パンフレット、（その各内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）により教示されたＨＥＬＬＰおよび子癇前症の予防および／または治療の方法に従って使用しうる。

【0147】

製剤
一部の実施形態では、本発明の化合物または組成物、例えば医薬組成物は、水性溶液中で製剤化される。いくつかの場合には、水性溶液は、１つ以上の塩および／または１つ以上の緩衝剤をさらに含む。塩は、塩化ナトリウムを含んでもよく、それは、約０．０５ｍＭ～約５０ｍＭ、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、約２０ｍＭ～約２００ｍＭ、または約５０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度で含まれてもよい。さらに、溶液は、少なくとも５００ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの場合には、水性溶液は、リン酸ナトリウムを含む。リン酸ナトリウムは、水性溶液中に約０．００５ｍＭ～約５ｍＭ、約０．０１ｍＭ～約１０ｍＭ、約０．１ｍＭ～約５０ｍＭ、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、約５ｍＭ～約１５０ｍＭ、または約１０ｍＭ～約２５０ｍＭの濃度で含まれてもよい。いくつかの場合には、少なくとも２５０ｍＭのリン酸ナトリウム濃度が使用される。

【0148】

本発明の組成物は、Ｃ５阻害剤を約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含んでもよい。いくつかの場合には、本発明の組成物は、Ｃ５阻害剤を少なくとも４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。

【0149】

本発明の組成物は、Ｃ５阻害剤を、近似的に、大体でまたは正確に、以下の値：０．００１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．０１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、または４００ｍｇ／ｍＬのいずれかの濃度で含んでもよい。いくつかの場合には、本発明の組成物は、Ｃ５阻害剤を少なくとも４０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。

【0150】

一部の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも水およびＣ５阻害剤（例えば環状Ｃ５阻害剤ポリペプチド）を含む水性組成物を含む。本発明の水性Ｃ５阻害剤組成物は、１つ以上の塩および／または１つ以上の緩衝剤をさらに含んでもよい。いくつかの場合には、本発明の水性組成物は、水、環状Ｃ５阻害剤ポリペプチド、塩、および緩衝剤を含む。

【0151】

本発明の水性Ｃ５阻害剤製剤は、約２．０～約３．０、約２．５～約３．５、約３．０～約４．０、約３．５～約４．５、約４．０～約５．０、約４．５～約５．５、約５．０～約６．０、約５．５～約６．５、約６．０～約７．０、約６．５～約７．５、約７．０～約８．０、約７．５～約８．５、約８．０～約９．０、約８．５～約９．５、または約９．０～約１０．０のｐＨレベルを有してもよい。

【0152】

いくつかの場合には、本発明の化合物および組成物は、優良製造規範（ＧＭＰ）および／または現行ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）に従って調製される。ＧＭＰおよび／またはｃＧＭＰを実施するために使用されるガイドラインは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、世界保健機関（ＷＨＯ）、および医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の１か所以上から入手されてもよい。

【0153】

用量および投与
ヒト対象の治療においては、Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体）は、医薬組成物として製剤化されてもよい。治療されるべき対象、投与様式、および所望される治療のタイプ（例えば、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、または治療）に応じて、Ｃ５阻害剤は、これらのパラメータに適した方法で製剤化されてもよい。かかる技術の概要は、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）著、「薬学の科学と実践（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第２１版、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）、２００５年；および「エンサイクロピディア・オブ・ファーマシューティカル・テクノロジー（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｊ．スワルブリック（Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ）およびＪ．Ｃ．ボイラン（Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ）編、１９８８～１９９９年、マルセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）、ニューヨーク（これら各々は参照により本明細書中に援用される）に見いだされる。

【0154】

本発明のＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体）は、治療有効量で提供されてもよい。場合によっては、本発明のＣ５阻害剤の治療有効量は、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇの用量の１つ以上のＣ５阻害剤の投与により達成されてもよい。

【0155】

一部の実施形態では、かかる対象の体重に基づき、治療量のＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体）が対象に投与されてもよい。場合によっては、Ｃ５阻害剤は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ～約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。かかる範囲は、ヒト対象への投与に適した範囲を含んでもよい。用量レベルは、状態の性質；薬剤有効性；患者の状態；施術者の判断；ならびに投与の頻度および様式に高度に依存してもよい。一部の実施形態では、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてもよい。場合によっては、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてもよい。

【0156】

場合によっては、本発明のＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体）は、試料、生体系、または対象におけるＣ５阻害剤の所望されるレベル（例えば、対象における血漿レベル）を得るように調節された濃度で提供される。場合によっては、試料、生体系、または対象におけるＣ５阻害剤の所望される濃度は、約０．００１μＭ～約０．０１μＭ、約０．００５μＭ～約０．０５μＭ、約０．０２μＭ～約０．２μＭ、約０．０３μＭ～約０．３μＭ、約０．０５μＭ～約０．５μＭ、約０．０１μＭ～約２．０μＭ、約０．１μＭ～約５０μＭ、約０．１μＭ～約１０μＭ、約０．１μＭ～約５μＭ、約０．２μＭ～約２０μＭ、約５μＭ～約１００μＭ、または約１５μＭ～約２００μＭの濃度を含んでもよい。場合によっては、対象血漿中のＣ５阻害剤の所望される濃度は、約０．１μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬであってもよい。対象血漿中のＣ５阻害剤の所望される濃度は、約０．０１μｇ／ｍＬ～約２μｇ／ｍＬ、約０．０２μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬ、約０．０５μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約１．０μｇ／ｍＬ、約０．２μｇ／ｍＬ～約２．０μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約９μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約７５μｇ／ｍＬ～約１５０μｇ／ｍＬ、または少なくとも１５０μｇ／ｍＬであってもよい。他の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、少なくとも０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも０．５μｇ／ｍＬ、少なくとも１μｇ／ｍＬ、少なくとも５μｇ／ｍＬ、少なくとも１０μｇ／ｍＬ、少なくとも５０μｇ／ｍＬ、少なくとも１００μｇ／ｍＬ、または少なくとも１０００μｇ／ｍＬの最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）を達成するのに十分な用量で投与される。

【0157】

一部の実施形態では、約０．１μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬのＣ５阻害剤レベルを維持するのに十分な用量が、対象における溶血を約２５％～約９９％低減するために提供される。

【0158】

一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体）は、対象の１ｋｇ体重あたり約０．１ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日を送達するのに十分な用量で毎日投与される。いくつかの場合には、各投与とともに達成されるＣ_ｍａｘは、約０．１μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬである。かかる場合においては、投与間の曲線下面積（ＡＵＣ）は、約２００μｇ^＊時間／ｍＬ～約１０，０００μｇ^＊時間／ｍＬであってもよい。

【0159】

本発明の一部の方法によると、本発明のＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体）は、所望される効果をうるのに要求される濃度で提供される。いくつかの場合には、本発明の化合物および組成物は、所与の反応またはプロセスを半分低減するのに要求される量で提供される。かかる低減を達成するのに要求される濃度は、本明細書中で最大半値阻害濃度または「ＩＣ_５０」と称される。あるいは、本発明の化合物および組成物は、所与の反応、活性またはプロセスを半分増強させるのに要求される量で提供されてもよい。かかる増強に対して要求される濃度は、本明細書中で最大半値有効濃度または「ＥＣ_５０」と称される。

【0160】

本発明のＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体）は、組成物の総重量の０．１～９５重量％の総量で提示されてもよい。いくつかの場合には、Ｃ５阻害剤は、静脈内（ＩＶ）投与によって提供される。いくつかの場合には、Ｃ５阻害剤は、皮下（ＳＣ）投与によって提供される。

【0161】

本発明のＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体）のＳＣ投与は、いくつかの場合には、ＩＶ投与をしのぐ利点を提供しうる。ＳＣ投与は、患者に自己治療を提供可能でありうる。かかる治療は、患者が患者自身の家で自分に対して治療を提供し、提供者または医療施設に移動する必要性を回避することができる点で有利でありうる。さらに、ＳＣ治療は、患者が、ＩＶ投与に関連した長期合併症、例えば、感染症、静脈接近の低下、局所血栓症、および血腫を回避することを可能にしうる。一部の実施形態では、ＳＣ治療は、患者コンプライアンス、患者満足度、生活の質を増強し、治療コストおよび／または薬剤要件を低減しうる。

【0162】

いくつかの場合には、毎日ＳＣ投与は、１～３用量内、２～３用量内、３～５用量内、または５～１０用量内に達する定常状態のＣ５阻害剤濃度を提供する。いくつかの場合には、０．１ｍｇ／ｋｇの毎日ＳＣ用量は、２．５μｇ／ｍＬ以上の持続的なＣ５阻害剤レベルおよび／または９０％を超える補体活性の阻害を達成しうる。

【0163】

本発明のＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体）は、ＳＣ投与後、遅い吸収動態（４～８時間を超える最大観察濃度までの時間）および高い生物学的利用率（約７５％～約１００％）を示しうる。

【0164】

一部の実施形態では、用量および／または投与は、対象または対象体液（例えば血漿）におけるＣ５阻害剤レベルの半減期（ｔ_１／２）を調節するため、変更される。いくつかの場合には、ｔ_１／２は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１６時間、少なくとも２０時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも６０時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、または少なくとも１６週間である。

【0165】

一部の実施形態では、本発明のＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体）は、長い終末ｔ_１／２を示しうる。延長された終末ｔ_１／２は、さらなる標的結合および／または追加的な血漿タンパク質結合に起因しうる。いくつかの場合には、本発明のＣ５阻害剤は、血漿および全血双方における２４時間を超えるｔ_１／２値を示す。いくつかの場合には、Ｃ５阻害剤は、３７℃で１６時間のヒト全血中でのインキュベーション後、機能的活性を失わない。

【0166】

一部の実施形態では、用量および／または投与は、Ｃ５阻害剤の定常状態分布容積を調節するため、変更される。いくつかの場合には、Ｃ５阻害剤の定常状態分布容積は、約０．１ｍＬ／ｋｇ～約１ｍＬ／ｋｇ、約０．５ｍＬ／ｋｇ～約５ｍＬ／ｋｇ、約１ｍＬ／ｋｇ～約１０ｍＬ／ｋｇ、約５ｍＬ／ｋｇ～約２０ｍＬ／ｋｇ、約１５ｍＬ／ｋｇ～約３０ｍＬ／ｋｇ、約１０ｍＬ／ｋｇ～約２００ｍＬ／ｋｇ、約２０ｍＬ／ｋｇ～約６０ｍＬ／ｋｇ、約３０ｍＬ／ｋｇ～約７０ｍＬ／ｋｇ、約５０ｍＬ／ｋｇ～約２００ｍＬ／ｋｇ、約１００ｍＬ／ｋｇ～約５００ｍＬ／ｋｇ、または少なくとも５００ｍＬ／ｋｇである。いくつかの場合には、Ｃ５阻害剤の用量および／または投与は、定常状態分布容積が全血液量の少なくとも５０％に等しいことを保証するように調整される。一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤分布は、血漿区画に制限されてもよい。

【0167】

一部の実施形態では、本発明のＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体）は、約０．００１ｍＬ／時間／ｋｇ～約０．０１ｍＬ／時間／ｋｇ、約０．００５ｍＬ／時間／ｋｇ～約０．０５ｍＬ／時間／ｋｇ、約０．０１ｍＬ／時間／ｋｇ～約０．１ｍＬ／時間／ｋｇ、約０．０５ｍＬ／時間／ｋｇ～約０．５ｍＬ／時間／ｋｇ、約０．１ｍＬ／時間／ｋｇ～約１ｍＬ／時間／ｋｇ、約０．５ｍＬ／時間／ｋｇ～約５ｍＬ／時間／ｋｇ、約０．０４ｍＬ／時間／ｋｇ～約４ｍＬ／時間／ｋｇ、約１ｍＬ／時間／ｋｇ～約１０ｍＬ／時間／ｋｇ、約５ｍＬ／時間／ｋｇ～約２０ｍＬ／時間／ｋｇ、約１５ｍＬ／時間／ｋｇ～約３０ｍＬ／時間／ｋｇ、または少なくとも３０ｍＬ／時間／ｋｇの総クリアランス速度を示す。

【0168】

対象（例えば対象血清）におけるＣ５阻害剤の最大濃度が維持される期間（Ｔ_ｍａｘ値）は、用量および／または投与（例えば皮下投与）を変更することにより調節されてもよい。いくつかの場合には、Ｃ５阻害剤は、約１分～約１０分、約５分～約２０分、約１５分～約４５分、約３０分～約６０分、約４５分～約９０分、約１時間～約４８時間、約２時間～約１０時間、約５時間～約２０時間、約１０時間～約６０時間、約１日～約４日、約２日～約１０日、または少なくとも１０日のＴ_ｍａｘ値を有する。

【0169】

一部の実施形態では、本発明のＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体）は、オフターゲット効果なしに投与されうる。いくつかの場合には、本発明のＣ５阻害剤は、３００μＭ以下の濃度であっても、ｈＥＲＧ（ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子）を阻害しない。本発明のＣ５阻害剤の、最大で１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのＳＣ注射は、十分に耐容性を示し、心血管系の有害作用（例えば長期的心室再分極のリスク上昇）および／または呼吸器系の有害作用を全くもたらさない場合がある。

【0170】

Ｃ５阻害剤の用量は、別種において認められる、観察されない有害作用レベル（ＮＯＡＥＬ）を用いて決定されてもよい。かかる種は、限定はされないが、サル、ラット、ウサギ、およびマウスを含んでもよい。いくつかの場合には、ヒト等価用量（ＨＥＤ）は、他種において認められるＮＯＡＥＬからの非比例的スケーリングにより決定されてもよい。いくつかの場合には、ＨＥＤは、約２倍～約５倍、約４倍～約１２倍、約５倍～約１５倍、約１０倍～約３０倍、または少なくとも３０倍の治療限界をもたらす。いくつかの場合には、治療限界は、霊長類への曝露およびヒトにおいて評価されたヒトＣ_ｍａｘレベルを用いることにより決定される。

【0171】

一部の実施形態では、本発明のＣ５阻害剤は、補体系の長期的阻害が有害であることが判明している感染症の症例における急速な休薬期間を可能にする。
本発明に記載のＣ５阻害剤投与は、対象に対する潜在的な臨床的リスクを低減するため、変更されてもよい。髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）による感染は、エクリズマブを含むＣ５阻害剤の公知のリスクである。いくつかの場合には、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）による感染のリスクは、１つ以上の予防ステップを開始することにより最小化される。かかるステップは、既にこれらの細菌によりコロニー形成されうる対象の除外を含んでもよい。いくつかの場合には、予防ステップは、１つ以上の抗生物質の同時投与を含んでもよい。いくつかの場合には、シプロフロキサシンが同時投与されてもよい。いくつかの場合には、シプロフロキサシンは、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば５００ｍｇ）の用量で経口的に同時投与されてもよい。

【0172】

一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤投与は、自動注射器装置を用いて実施されてもよい。かかる装置は、自己投与（例えば毎日投与）を可能にしうる。
一部の実施形態では、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体は、エクリズマブと同時投与されてもよい。エクリズマブ治療単独に関連した（例えば、不完全な阻害に起因する）残留Ｃ５活性を低減するため、同時投与が実施されてもよい。

【0173】

投薬頻度
一部の実施形態では、本発明のＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体）は、毎時間、２時間ごと、４時間ごと、６時間ごと、１２時間ごと、１８時間ごと、２４時間ごと、３６時間ごと、７２時間ごと、８４時間ごと、９６時間ごと、５日ごと、７日ごと、１０日ごと、１４日ごと、週ごと、２週ごと、３週ごと、４週ごと、月ごと、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、毎年、または少なくとも毎年の頻度で投与される。いくつかの場合には、Ｃ５阻害剤は、１日１回投与されるか、または一日全体を通して適切な間隔で２回、３回、もしくはより多くの部分用量（ｓｕｂ－ｄｏｓｅｓ）で投与される。

【0174】

一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、複数回用量で毎日（ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅｓ）投与される。いくつかの場合には、Ｃ５阻害剤は、７日間毎日投与される。いくつかの場合には、Ｃ５阻害剤は、７～１００日間毎日投与される。いくつかの場合には、Ｃ５阻害剤は、少なくとも１００日間毎日投与される。いくつかの場合には、Ｃ５阻害剤は、無期限にわたり毎日投与される。

【0175】

静脈内送達されるＣ５阻害剤は、例えば、５分間、１０分間、１５分間、２０分間、または２５分間にわたり、長期にわたる注入により送達されてもよい。投与は、例えば、定期的に、例えば、毎時間、毎日、毎週、隔週ごと（すなわち２週ごと）、１か月、２か月、３か月、４か月、または４か月超にわたり反復されてもよい。初期治療計画後、治療薬は、より低い頻度ベースで投与されてもよい。例えば、３か月間の隔週投与後、投与は、１か月、６か月間または１年もしくは１年超につき１回、反復されてもよい。Ｃ５阻害剤の投与は、（例えば、患者の細胞、組織、血液、尿または他の区画における）結合または任意の生理的に有害なプロセスを、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％またはそれ以上、減少させるか、低減するか、増加させるかまたは変更しうる。

【0176】

Ｃ５阻害剤および／またはＣ５阻害剤組成物の全用量の投与前、患者は、より少ない用量、例えば全用量の５％が投与され、有害作用、例えばアレルギー反応もしくは注入反応、または脂質レベルもしくは血圧の上昇について監視されうる。別の例では、患者は、望まれない免疫刺激効果、例えばサイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、Ｉｌ－１、Ｉｌ－６、またはＩｌ－１０）レベルの上昇について監視されうる。

【0177】

遺伝的素因は、一部の疾患または障害の発生における役割を担う。したがって、Ｃ５阻害剤を必要とする患者は、家族歴をとるか、または例えば、１つ以上の遺伝子マーカーもしくは変異体をスクリーニングすることにより同定されてもよい。本発明の治療組成物を処方または投与する前、医療提供者、例えば医師、看護師、またはファミリーメンバーが家族歴を分析してもよい。

【0178】

Ｃ５アッセイ
一部の実施形態では、本開示は、試料中のＣ５および／またはＣ５会合因子を検出するための化合物および方法を提供する。幾つかの方法を用いて、全Ｃ５が検出される。全Ｃ５は、遊離Ｃ５および１つ以上のＣ５会合因子と会合したＣ５の双方を含んでもよい。Ｃ５会合因子は、抗体（例えば、エクリズマブまたは類似エピトープに結合する類似抗体）を含んでもよい。かかる実施形態によると、試料は、Ｃ５と会合する捕捉剤を含む基質に添加されてもよい。捕捉剤は、Ｃ５会合因子によって認識されるＣ５タンパク質の一部と重複しないＣ５の領域上でＣ５に結合してもよい。遊離Ｃ５と１つ以上のＣ５会合因子と会合したＣ５は、捕捉剤により捕捉されることで、１つ以上の検出試薬を用いての検出を容易にしてもよい。本明細書で用いられるとき、「検出試薬」は、分析物、相互作用、反応、プロセス、または事象の認識を容易にする任意の因子である。一部の実施形態では、検出試薬は、検出抗体である。検出試薬は、分析物に結合することで、分析物の存在または不在の認識を容易にしてもよい。遊離Ｃ５の捕捉を検出するのに用いられる検出試薬は、捕捉剤またはＣ５会合因子によって結合される領域と重複しない領域上でＣ５に結合してもよい。１つ以上のＣ５会合因子と会合したＣ５の捕捉を検出するのに用いられる検出試薬は、Ｃ５会合因子に結合してもよい。検出試薬は、検出可能な標識を含んでもよい。

【0179】

本明細書で用いられるとき、用語「検出可能な標識」は、別の実体と結合され、組み込まれ、または会合される１つ以上のマーカー、シグナル、または部分を指し、そのマーカー、シグナルまたは部分は、限定はされないが、ラジオグラフィー、蛍光、化学発光、酵素活性、吸光度などを含む、当該技術分野で公知の方法により容易に検出される。検出可能な標識は、限定はされないが、放射性同位元素、フルオロフォア、発色団、酵素、色素、金属イオン、リガンド（例えば、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、およびハプテン、例えばジゴキシゲニン）、量子ドットなどを含んでもよい。検出可能な標識は、それらが結合され、組み込まれ、または会合される実体の任意の位置に位置してもよい。例えば、検出可能な標識は、ペプチドまたはタンパク質と結合され、中に組み込まれ、または会合されるとき、アミノ酸、ペプチド、またはタンパク質の範囲内に存在し、またはＮもしくはＣ末端に位置してもよい。

【0180】

一部の実施形態では、検出試薬は、検出試薬または検出試薬に会合する検出可能な標識に結合する二次検出試薬を用いて検出されてもよい。二次検出試薬は、抗体を含んでもよい。二次検出試薬は、検出可能な標識に会合することで、（例えば、蛍光、Ｘ線撮影、比色分析、酵素、または他の検出方法を通じて）検出を容易にしてもよい。一実施形態では、検出試薬は、ジゴキシゲニンを含む。ジゴキシゲニンは、抗ジゴキシゲニン抗体を用いて検出されてもよい。

【0181】

アッセイ基質は、捕捉剤を保持する能力がある表面を含んでもよい。捕捉剤は、例えば共有結合的または非共有結合的相互作用を通じて、基質に固定化されてもよい。一部の実施形態では、捕捉剤は、ビオチン化により、ビオチン相互作用化合物（例えば、アビジン、ニュートラアビジン、またはストレプトアビジン）を有する基質との基質固定化を容易にする。基質は、限定はされないが、アッセイプレートを含んでもよい。一部の実施形態では、基質はビーズである。

【0182】

Ｃ５捕捉剤は、Ｃ５に会合する能力がある任意の化合物を含んでもよい。一部の実施形態では、捕捉剤は、ペプチドまたはペプチドに基づく化合物を含む。捕捉剤は、Ｒ５０００またはその変異体を含んでもよい。一部のアッセイでは、基質固定化を容易にするため、Ｎ末端ビオチン化ＰＥＧ部分を含むＲ５０００の変異体が用いられる。一部のＲ５０００変異体は、Ｃ末端リジンの別の化合物との置換をさらに含んでもよい。該化合物は、別のアミノ酸、例えば任意の天然または非天然アミノ酸であってもよい。一部のＲ５０００変異体は、Ｃ末端リジンのノルバリンとの置換を有する。

【0183】

一部の実施形態では、本開示は、捕捉剤を基質上に固定化することであって、捕捉剤がエクリズマブ結合部位と異なるＣ５上の部位に結合する、ことと；基質を試料と接触させることであって、固定化された捕捉剤が試料中のＣ５に結合する、ことと；基質を検出試薬（例えば抗体）と接触させることと、検出試薬の存在またはレベルを試料中のＣ５レベルの指標として測定することと、により試料中のＣ５またはＣ５レベルを測定する方法を提供する。検出試薬は、検出可能な標識を含んでもよい。検出試薬は、二次検出試薬を用いて検出されてもよい。検出試薬は、抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブまたは非エクリズマブ抗Ｃ５抗体）であってもよい。この方法は、基質を、Ｃ５会合因子（例えばエクリズマブ）に結合する第２の検出試薬（例えば抗体）と接触させることを含んでもよい。基質に結合する第２の検出抗体のレベルの測定は、試料中のＣ５会合因子レベルの指標として実施されてもよい。一部の実施形態では、遊離Ｃ５レベルとエクリズマブと会合したＣ５レベルの双方が、本明細書で開示されるアッセイを用いて測定される。該レベルは、両形態を有する試料中の全Ｃ５レベルをもたらす組み合わされたレベルであってもよい。一部の実施形態では、遊離Ｃ５レベルとエクリズマブと会合したＣ５レベルは区別される。

【0184】

一部の実施形態では、本開示は、捕捉剤を基質上に固定化することであって、捕捉剤がエクリズマブ結合部位と異なるＣ５上の部位に結合する、ことと；基質を過剰なＣ５と接触させてＣ５－捕捉剤複合体を形成することであって、Ｃ５－捕捉剤複合体が固定化されたＣ５を含む、ことと；基質を試料と接触させることであって、固定化されたＣ５が試料中のエクリズマブに結合する、ことと；基質を検出試薬と接触させることであって、検出試薬がエクリズマブに結合する、ことと；結合された検出試薬のレベルを試料中の遊離エクリズマブレベルの指標として測定することと、により試料中の遊離エクリズマブレベルを測定するための方法を提供する。捕捉剤は、Ｒ５０００またはその変異体を含んでもよい。一部のアッセイでは、基質固定化を容易にするため、Ｎ末端ビオチン化ＰＥＧ部分を含むＲ５０００の変異体が用いられる。Ｒ５０００変異体は、Ｃ末端リジンの別の化合物との置換を含んでもよい。該化合物は、別のアミノ酸、例えば任意の天然または非天然アミノ酸であってもよい。Ｒ５０００変異体は、Ｃ末端リジンのノルバリンとの置換を有してもよい。検出試薬は、抗体であってもよい。検出試薬は、検出可能な標識を含んでもよく、または二次検出試薬を用いて検出されてもよい。

【0185】

ＩＩＩ．キット
本明細書に記載のＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくは変異体）のいずれかは、キットの一部として提供されてもよい。非限定例では、Ｃ５阻害剤は、疾患を治療するためのキット中に含まれてもよい。キットは、滅菌した乾燥Ｃ５阻害剤粉末のバイアル、乾燥粉末を溶解するための滅菌溶液、およびＣ５阻害剤を投与するための注入セット用シリンジを含んでもよい。

【0186】

Ｃ５阻害剤が乾燥粉末として提供されるとき、Ｃ５阻害剤の１０マイクログラム～１０００ミリグラムの間、または少なくとももしくは多くてそれらの量が本発明のキット中に提供されることが検討される。

【0187】

典型的なキットは、中にＣ５阻害剤製剤が設けられ、好ましくは好適に割り当てられる、少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジおよび／または他の容器もしくはデバイスを含んでもよい。キットはまた、滅菌された薬学的に許容できる緩衝液および／または他の希釈剤を有する１つ以上の二次的容器を含んでもよい。

【0188】

一部の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、ホウケイ酸塩バイアル内に提供される。かかるバイアルは、キャップ（例えばゴム栓）を含んでもよい。いくつかの場合には、キャップは、フルロテック（ＦＬＵＲＯＴＥＣ）（登録商標）でコーティングされたゴム栓を含む。キャップは、オーバーシール、限定はされないがアルミニウムのフリップオフオーバーシールなどでその場所に固定されてもよい。

【0189】

キットは、キット中に含まれない任意の他の試薬の使用と同様、キット成分を利用するための使用説明書をさらに含んでもよい。使用説明書は、実行可能なバリエーションを含んでもよい。

【0190】

ＩＶ．定義
生物学的利用率：本明細書で用いられる場合、用語「生物学的利用率」は、対象に投与される所与量の化合物（例えばＣ５阻害剤）の全身利用能を指す。生物学的利用率は、非変化形態の化合物の、対象への化合物の投与後の曲線下面積（ＡＵＣ）または最大血清もしくは血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）を測定することにより評価されうる。ＡＵＣは、横軸（Ｘ軸）に沿う時間に対する縦座標（Ｙ軸）に沿う化合物の血清もしくは血漿濃度をプロットするときの曲線下面積の測定値である。一般に、特定化合物におけるＡＵＣは、当業者に公知の方法および／またはＧ．Ｓ．バンカー（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ）著、モダン・ファーマシューティクス、ドラッグズ・アンド・ザ・ファーマシューティカル・サイエンシーズ（Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第７２巻、マーセル・デッカー、ニューヨーク、インコーポレイテッド（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｉｎｃ．）、１９９６年（その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載のような方法を用いて算出されうる。

【0191】

生体系：本明細書で用いられる場合、用語「生体系」は、細胞膜、細胞区画、細胞、細胞培養物、組織、臓器、臓器系、生物、多細胞生物、体液、または任意の生物学的実体の内部で少なくとも１つの生物学的機能または生物学的タスクを実施する細胞、細胞群、組織、臓器、臓器群、オルガネラ、体液、生物学的シグナル伝達経路（例えば、受容体－活性化シグナル伝達経路、荷電活性化シグナル伝達経路（ｃｈａｒｇｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ）、代謝経路、細胞シグナル伝達経路など）、タンパク質群、核酸群、または分子群（限定はされないが生体分子を含む）を指す。一部の実施形態では、生体系は、細胞内および／または細胞外シグナル伝達生体分子を含む細胞シグナル伝達経路である。一部の実施形態では、生体系は、タンパク質分解カスケード（例えば補体カスケード）を含む。

【0192】

緩衝剤：本明細書で用いられる場合、用語「緩衝剤」は、ｐＨにおける変化に抵抗することを意図して溶液中で使用される化合物を指す。かかる化合物は、限定はされないが、酢酸、アジピン酸、酢酸ナトリウム、安息香酸、クエン酸、安息香酸ナトリウム、マレイン酸、リン酸ナトリウム、酒石酸、乳酸、メタリン酸カリウム、グリシン、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、および酒石酸ナトリウムを含む。

【0193】

クリアランス速度：本明細書で用いられる場合、用語「クリアランス速度」は、特定化合物が生体系または体液から排除される時の速度を指す。
化合物：本明細書で用いられる場合、用語「化合物」は、特徴的な化学的実体を指す。一部の実施形態では、特定化合物は、１つ以上の異性体または同位体形態（限定はされないが、立体異性体、幾何異性体および同位体を含む）中に存在してもよい。一部の実施形態では、化合物は、単一のかかる形態中に限って提供または利用される。一部の実施形態では、化合物は、２つ以上のかかる形態の混合物（限定はされないが立体異性体のラセミ混合物を含む）として提供または利用される。当業者は、一部の化合物が異なる形態で存在し、異なる特性および／または活性（限定はされないが生物学的活性を含む）を示すことを理解するであろう。かかる場合、本発明に従う使用では、化合物の特定の形態を選択または回避することは当業者の範囲内に含まれる。例えば、非対称的に置換された炭素原子を含有する化合物は、光学的活性またはラセミ形態で単離されうる。

【0194】

環状または環化：本明細書で用いられる場合、用語「環状」は、連続ループの存在を指す。環状分子は、サブユニットの非破壊鎖を形成するために連結されるときに限り、環状である必要がない。環状ポリペプチドは、２つのアミノ酸が架橋部分により接続されるときに形成される「環状ループ」を含んでもよい。環状ループは、架橋されるアミノ酸間に存在するポリペプチドに沿うアミノ酸を含む。環状ループは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上のアミノ酸を含んでもよい。

【0195】

下流イベント：本明細書で用いられる場合、用語「下流」または「下流イベント」は、別のイベントの後および／またはその結果として生じる任意のイベントを指す。いくつかの場合には、下流イベントは、Ｃ５切断および／または補体活性化の後やその結果として生じるイベントである。かかるイベントは、限定はされないが、Ｃ５切断生成物の産生、ＭＡＣの活性化、溶血、および溶血関連疾患（例えばＰＮＨ）を含んでもよい。

【0196】

平衡解離定数：本明細書で用いられる場合、用語「平衡解離定数」または「Ｋ_Ｄ」は、２つ以上の薬剤（例えば２つのタンパク質）が可逆的に分離する傾向を表す値を指す。いくつかの場合には、Ｋ_Ｄは、二次薬剤の全レベルの半分が一次薬剤に関連する場合の一次薬剤の濃度を示す。

【0197】

半減期：本明細書で用いられる場合、用語「半減期」または「ｔ_１／２」は、所与のプロセスまたは化合物濃度が最終値の半分に達するのにかかる時間を指す。「終末半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ）」または「終末ｔ_１／２」は、因子の濃度が偽平衡に達してから、因子の血漿濃度が半分減少するのに要する時間を指す。

【0198】

溶血：本明細書で用いられる場合、用語「溶血」は、赤血球の破壊を指す。
同一性：本明細書で用いられる場合、用語「同一性」は、ポリペプチドまたは核酸を参照するとき、配列間の比較による関係性を指す。同用語は、高分子配列間の配列関連性の度合いを記述するのに使用され、かつ特定の数学モデルまたはコンピュータプログラム（すなわち「アルゴリズム」）によって処理されるギャップアライメント（幾らか存在する場合）に整合する単量体成分の百分率を含んでもよい。関連ポリペプチドの同一性は、公知の方法により容易に算出されうる。かかる方法は、限定はされないが、他者（レスク，Ａ．Ｍ．（Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．）編、「計算分子生物学（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、オックスフォード大学出版局（Ｏｘｆｏｒｄ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９８８年；スミス，Ｄ．Ｗ．（Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．）編、「バイオコンピューティング：インフォマティクスおよびゲノムプロジェクト（Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ）」、アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９９３年；グリフィン，Ａ．Ｍ．（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．）ら編、「配列データのコンピュータ解析（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ
Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ）」、第１部、ヒューマナプレス（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ）、ニュージャージー、１９９４年；フォン・ハインヘ，Ｇ．（ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．）、「分子生物学における配列分析（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、１９８７年；グリブスコフ，Ｍ．（Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．）ら編、「配列分析プライマー（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ）」、Ｍストックトンプレス（Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９９１年；およびカリロ（Ｃａｒｉｌｌｏ）ら著、アプライド・マセマティクス（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ）、エスアイエーエム・ジャーナル（ＳＩＡＭ Ｊ）、１９８８年、第４８巻、ｐ．１０７３）に過去に記載されたものを含む。

【0199】

阻害剤：本明細書で用いられる場合、用語「阻害剤」は、特異的イベント；細胞シグナル；化学的経路；酵素反応；細胞プロセス；２つ以上の実体間の相互作用；生物学的イベント；疾患；障害；または病態の発生をブロックするかまたはそれの低下を引き起こす任意の薬剤を指す。

【0200】

初期負荷用量：本明細書で用いられるとき、「初期負荷用量」は、１回以上の後続用量と異なってもよい、治療薬の初回用量を指す。後続用量が投与される前に治療薬の初期濃度または活性のレベルを得るために初期負荷用量が用いられてもよい。

【0201】

静脈内：本明細書で用いられる場合、用語「静脈内」は、血管内部の領域を指す。静脈内投与は、典型的には、血管（例えば静脈）内への注射を介した血液中への化合物の送達を指す。

【0202】

ｉｎ ｖｉｔｒｏ：本明細書で用いられる場合、用語「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」は、生物（例えば、動物、植物、または微生物）内部ではなく、人工的環境下（例えば、試験管または反応容器内、細胞培養下、ペトリ皿内など）で生じるイベントを指す。

【0203】

ｉｎ ｖｉｖｏ：本明細書で用いられる場合、用語「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、生物（例えば、動物、植物、または微生物またはその細胞もしくは組織）内部で生じるイベントを指す。

【0204】

ラクタム架橋：本明細書で用いられる場合、用語「ラクタム架橋」は、分子中の化学基間で架橋を形成するアミド結合を指す。いくつかの場合には、ラクタム架橋は、ポリペプチド中のアミノ酸間で形成される。

【0205】

リンカー：用語「リンカー」は、本明細書で用いられる場合、２つ以上の実体を連結するのに使用される原子群（例えば、１０～１，０００原子）、分子、または他の化合物を指す。リンカーは、かかる実体を共有結合性または非共有結合性（例えば、イオン性または疎水性）相互作用を介して連結してもよい。リンカーは、２つ以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位の鎖を含んでもよい。いくつかの場合には、リンカーは、切断可能であってもよい。

【0206】

毎分換気量：本明細書で用いられる場合、用語「毎分換気量」は、対象の肺から吸入または呼息される空気の毎分容量を指す。
非タンパク質構成：本明細書で用いられる場合、用語「非タンパク質構成」は、任意の非天然タンパク質、例えば非天然成分、例えば非天然アミノ酸を有する場合を指す。

【0207】

患者：本明細書で用いられる場合、「患者」は、治療を求めるかもしくは必要とする場合がある対象、治療を必要とする対象、治療を受けている対象、治療を受けることになる対象、または特定の疾患もしくは病態についての熟練した専門家の看護下にある対象を指す。

【0208】

医薬組成物：本明細書で用いられる場合、用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性成分（例えばＣ５阻害剤）を活性成分が治療的に有効であることを許容する形態および量で含む組成物を指す。

【0209】

薬学的に許容できる：語句「薬学的に許容できる」は、ヒトおよび動物の組織との接触状態での使用に適する、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わない、妥当なリスク・ベネフィット比に釣り合う、健全な医学的判断の範囲内に含まれる、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すように本明細書中で使用される。

【0210】

薬学的に許容できる賦形剤：語句「薬学的に許容できる賦形剤」は、本明細書で用いられるとき、医薬組成物中に存在する活性薬剤（例えば、活性薬剤Ｒ５０００および／またはその活性代謝物もしくはその変異体）以外の、患者において実質的に非毒性および非炎症性である特性を有する任意の成分を指す。一部の実施形態では、薬学的に許容できる賦形剤は、活性薬剤を懸濁または溶解する能力がある媒体である。賦形剤は、例えば、抗接着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、色素（着色剤）、軟化剤、乳化剤、フィラー（希釈剤）、膜形成剤またはコーティング剤、香料、芳香剤、滑剤（流動促進剤）、滑沢剤、保存剤、印刷インキ、吸着剤、懸濁化剤または分散剤、甘味料、および水和水を含んでもよい。例示的な賦形剤として、限定はされないが、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびキシリトールが挙げられる。

【0211】

血漿区画：本明細書で用いられる場合、用語「血漿区画」は、血漿によって占有される血管内空間を指す。
塩：本明細書で用いられる場合、用語「塩」は、カチオンと結合されたアニオンからなる化合物を指す。かかる化合物は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）または限定はされないが、酢酸塩、塩化物、炭酸塩、シアン化物、亜硝酸塩、硝酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩を含む他のクラスの塩を含んでもよい。

【0212】

試料：本明細書で用いられる場合、用語「試料」は、供給源から採取される、かつ／または分析もしくはプロセシングのために提供される一定分量または一部分を指す。一部の実施形態では、試料は、組織、細胞または構成成分（例えば限定はされないが、血液、粘液、リンパ液、滑液、脳脊髄液、唾液、羊水、羊膜帯血液、尿、膣液および精液を含む体液）などの生物学的供給源に由来する。一部の実施形態では、試料は、ホモジネート、可溶化液または抽出物（全生物またはその組織、細胞もしくは構成成分のサブセット、またはその画分もしくは部分、限定はされないが、例えば、血漿、血清、髄液、リンパ液、皮膚、気道、腸管、および泌尿生殖器の外部切片、涙、唾液、乳汁、血球、腫瘍、もしくは臓器などから調製される）であるかまたはそれらを含んでもよい。一部の実施形態では、試料は、培地、例えば栄養ブロスもしくはゲルであるかまたはそれを含み、それは細胞成分、例えばタンパク質を含有してもよい。一部の実施形態では、「一次」試料は、供給源の一定分量である。一部の実施形態では、分析または他の用途のための試料を調製するため、一次試料は１つ以上の処理（例えば、分離、精製など）工程が施されてもよい。

【0213】

皮下：本明細書で用いられる場合、用語「皮下」は、皮膚の下の空間を指す。皮下投与は、化合物の皮膚の下への送達である。
対象：本明細書で用いられる場合、用語「対象」は、例えば、実験、診断、予防、および／または治療目的に、本発明に従う化合物が投与されてもよい任意の生物を指す。典型的な対象は、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタ対象、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳類）を含む。

【0214】

実質的に：本明細書で用いられる場合、用語「実質的に」は、対象とする特徴または特性の総量または総量に近い度合いまたは程度を示す質的状態を指す。生物学における当業者は、生物学的および化学的現象は、存在するにしても、完了まで至るおよび／もしくは完全性にまで進むか、または絶対的な結果を達成もしくは回避することが稀であることを理解するであろう。したがって、用語「実質的に」は、多数の生物学的および化学的現象に内在する完全性の潜在的な欠如をとらえるように本明細書中で使用される。

【0215】

治療有効量：本明細書で用いられる場合、用語「治療有効量」は、疾患、障害、および／もしくは病態を患うかもしくはそれらに罹りやすい対象に投与されるとき、疾患、障害、および／もしくは病態を治療し、それらの症状を改善し、診断し、予防し、および／またはそれらの発症を遅延させるのに十分である送達されるべき薬剤（例えばＣ５阻害剤）の量を意味する。

【0216】

一回換気量：本明細書で用いられる場合、用語「一回換気量」は、（過剰な努力の不在下で）呼吸間で交換される空気の正常な肺容積を指す。
Ｔ_ｍａｘ：本明細書で用いられる場合、用語「Ｔ_ｍａｘ」は、対象または体液中の化合物の最大濃度が維持される期間を指す。

【0217】

治療する：本明細書で用いられる場合、用語「治療する」は、特定の疾患、障害、および／もしくは病態の１つ以上の症状または特徴を、部分的にまたは完全に軽減し、寛解し、改善し、解放し、それらの発症を遅延させ、それらの進行を阻害し、それらの重症度を低減し、かつ／またはそれらの発生率を低下させることを指す。治療は、疾患、障害、および／もしくは病態に関連する病理を発生させるリスクを低減することを目的として、疾患、障害、および／もしくは病態の徴候を呈しない対象に、および／または疾患、障害、および／もしくは病態の初期徴候のみを呈する対象に施されてもよい。

【0218】

治療用量：本明細書で用いられるとき、「治療用量」は、治療指標に対して対処または軽減する過程で投与される治療薬の１つ以上の用量を指す。治療用量は、体液または生体系における治療薬の活性の所望される濃度またはレベルを維持するように調整されてもよい。

【0219】

分布容積：本明細書で用いられる場合、用語「分布容積」または「Ｖ_ｄｉｓｔ」は、身体内の化合物の総量を血液または血漿中と同じ濃度で含有するのに必要とされる体液容量を指す。分布容積は、化合物が血管外組織内に存在する程度を反映しうる。大きい分布容積は、化合物が血漿タンパク質成分と比べての組織成分に結合する傾向を反映する。臨床状況では、Ｖ_ｄｉｓｔを用いて化合物の負荷用量を決定し、化合物の定常状態濃度を達成することができる。

【0220】

Ｖ．均等物および範囲
本発明の種々の実施形態を特定的には提示および説明してきたが、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本明細書において形態および細部にさまざまな変更を加えうることは、当業者であれば理解されよう。

【0221】

当業者であれば、通常の実験の域を出ることなく、本明細書に記載の本発明に係る特定の実施形態に対する多くの等価形態が分かるであろう。またはそれらを確認できるであろう。本発明の範囲は、以上の説明に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に明記される通りである。

【0222】

特許請求の範囲では、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」などの冠詞は、相反する指示がないがきりまたは特に文脈から自明でないかぎり、１つ以上を意味しうる。グループの１つ以上のメンバー間に「ｏｒ（または）」を含む特許請求の範囲または説明は、相反する指示がないがきりまたは特に文脈から自明でないかぎりに、グループメンバーの１つ、１つ超、またはすべてが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、そこで利用されるか、またはそれ以外の形でそれに適合する場合、満たされると考えられる。本発明は、厳密にグループの１つのメンバーが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、そこで利用されるか、またはそれ以外の形でそれに適合する、実施形態を含む。本発明は、グループメンバーの１つ超またはすべてが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、そこで利用されるか、またはそれ以外の形でそれに適合する、実施形態を含む。

【0223】

また、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（～を含む）」という用語は、オープンであることが意図され、追加の要素または工程の組込みを許容するものであるがそれを必要とするわけではないことにも留意されたい。したがって、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（～を含む）」という用語が本明細書で用いられる場合、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（～からなる）」および「ｏｒ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（または～を含む）」という用語もまた包含されて開示される。

【0224】

範囲が与えられた場合、端点が含まれる。さらに、特に指定がないかぎりまたは特に文脈および当業者の理解から自明でないかぎり、範囲として表現された値は、文脈上明らかに異なる場合を除いて、範囲の下限の１／１０単位まで、本発明のさまざまな実施形態で指定の範囲内の任意の特定の値または部分範囲を仮定しうると理解されるべきである。

【0225】

それに加えて、先行技術に包含される本発明の特定の実施形態はいずれも、請求項の任意の１項以上から明示的に除外されうると理解されるべきである。そのような実施形態は、当業者に公知であるとみなされるので、たとえ本明細書で明示的に除外が明記されていないとしても、それらは除外されうる。本発明に係る組成物の特定の実施形態（例えば、任意の核酸、それによりコードされたタンパク質、任意の製造方法、任意の使用方法など）はいずれも、先行技術の存在の有無にかかわらず、任意の理由で、いずれか１項以上の請求項から除外しうる。

【0226】

引用された出典、例えば、本明細書に引用された参考文献、出版物、データベース、データベース項目、および技術はすべて、たとえ引用の中にはっきりと明記されていないとしても、参照により本出願に組み込まれる。引用された出典の記載内容と本出願の記載内容とが矛盾する場合、本出願の記載内容が優先するものとする。

【0227】

セクションおよび表題は限定を意図するものではない。
（実施例）
実施例１．Ｒ５０００水性溶液の調製
ポリペプチドは標準的な固相Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ法を用いて合成した。合成はＲｉｎｋアミド樹脂を用いた標準的プロトコルを用いてＬｉｂｅｒｔｙ自動マイクロ波ペプチドシンセサイザー（ＣＥＭ、ノースカロライナ州マシューズ）で行ったが、マイクロ波機能を有していない他の自動シンセサイザーを使用してもよい。すべてのアミノ酸は供給業者から入手した。使用したカップリング反応剤は２－（６－クロロ－１－Ｈ －ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）であり、塩基はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）であった。ポリペプチドは、９５％ＴＦＡ、２．５％ＴＩＳ、および２．５％水を用いて樹脂から３時間かけて切断し、エーテルを用いて沈殿により単離された。粗ポリペプチドは、Ｃ１８カラムを用いた逆相分取ＨＰＬＣにより２０％～５０％のグラジエントのアセトニトリル／水
０．１％ＴＦＡを用いて３０分かけて精製した。純粋ポリペプチドを含有する画分は捕集および凍結乾燥され、すべてのポリペプチドはＬＣ－ＭＳにより分析された。

【0228】

Ｒ５０００（配列番号１）は、１５アミノ酸（その中の４つが非天然アミノ酸）、アセチル化されたＮ末端、およびＣ末端カルボン酸を有する環状ペプチドとして調製した。コアペプチドのＣ末端リジンは、Ｎ－ε－（ＰＥＧ２４－γ－グルタミン酸－Ｎ－α－ヘキサデカノイル）リジン残基を形成する修飾側鎖を有する。この修飾側鎖は、パルミトイル基で誘導体化されているＬ－γグルタミン酸残基に付着されたポリエチレングリコールスペーサー（ＰＥＧ２４）を含む。Ｒ５０００の環化は、Ｌ－Ｌｙｓ１およびＬ－Ａｓｐ６の側鎖間のラクタム架橋を介する。Ｒ５０００中のアミノ酸の全部がＬ－アミノ酸である。Ｒ５０００は、３５６２．２３ｇ／モルの分子量およびＣ_１７２Ｈ_２７８Ｎ_２４Ｏ_５５の化学式を有する。

【0229】

エクリズマブと同様、Ｒ５０００は、Ｃ５のＣ５ａおよびＣ５ｂへのタンパク質分解切断をブロックする。エクリズマブと異なり、Ｒ５０００はまた、Ｃ５ｂに結合し、Ｃ６との結合をブロックしえ、その後のＭＡＣのアセンブリを阻止する。

【0230】

Ｒ５０００は、７．０のｐＨでの５０ｍＭリン酸ナトリウムと７６ｍＭ塩化ナトリウムとの製剤における４０ｍｇ／ｍＬのＲ５０００を含有する注射用の水性溶液として調製した。得られた組成物を用いて、現行の優良製造規範（ｃＧＭＰ）に従う医療製品、すなわち２９ゲージ、１２．７ｍｍ（１／２インチ）のステーキド・ニードルを自己投与装置内部に配置した１ｍｌのシリンジを含む医療製品を調製した。

【0231】

実施例２．Ｒ５０００の投与および貯蔵
Ｒ５０００は、皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）注射により投与され、投与する用量（投与容量）は、ｍｇ／ｋｇに基づく対象体重に基づいて調節される。これは体重括弧のセットに調節された一定用量のセットを用いて得られる。全体として、ヒト投与は、４３～１０９ｋｇの幅広い体重範囲をサポートする。より重い体重（＞１０９ｋｇ）を示す対象は、医学的監視を考慮しながらケースバイケースで対応する。

【0232】

Ｒ５０００は、２℃～８℃［３６°～４６°Ｆ］で貯蔵する。一旦対象に分注すると、Ｒ５０００は、制御された室温（２０℃～２５℃［６８°Ｆ～７７°Ｆ］）で最大で３０日間貯蔵し、高熱などの過剰な温度変動の源または光への曝露から保護する。室温以外でのＲ５０００の貯蔵は、好ましくは回避する。Ｒ５０００は、これらの条件下で最大３０日間貯蔵してもよい。

【0233】

実施例３．安定性試験
安定性試験は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）Ｑ１Ａ「新しい原薬および製剤の安定性（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」に従って実施する。実施例１の水性溶液からの試料を３つの温度：－２０℃、５℃、および２５℃で保持する。試験間隔は、１か月、２か月、および３か月であり、その後、３か月ごとで最大２４か月である。試料は、外観（例えば、透明性、色、沈殿物の存在）、ｐＨ、浸透圧、濃度、純度、標的活性（例えばＲＢＣ溶解アッセイによる）、微粒子レベル、内毒素レベル、および無菌性について試験する。試験する温度条件の各々で試料が、可視的粒子を伴わずに透明で無色な外観；７±０．３のｐＨ；２６０～３４０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧；≧９５％の純度（および＞３％の単一不純物なし）；参照標準に匹敵する標的活性；≧１０μｍの粒子については≦６，０００個の微粒子／バイアルの微粒子レベルおよび≧２５μｍの粒子については≦６００個の微粒子／バイアルのレベル；≦１００ＥＵ／ｍＬの内毒素レベル；および微生物の非成長を有する場合、試料は安定であると考えられる。

【0234】

実施例４．凍結－解凍安定性
実施例１の水性溶液の、複数の凍結および解凍サイクルに曝露されるときの安定性を試験するため、試験を実施した。Ｒ５０００は、凍結および解凍の５サイクル後、分解または他の変化を示さなかった。

【0235】

実施例５．表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）に基づく結合の評価
Ｒ５０００とＣ５との間の結合相互作用は、表面プラズモン共鳴を用いて測定した。Ｒ５０００は、２５℃で０．４２ｎＭの平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）（ｎ＝３）および３７℃で０．７８ｎＭのＫ_Ｄ（ｎ＝３）でＣ５に結合した。全体的な表面プラズモン共鳴データによると、高分解能共結晶構造の分析と組み合わせると、Ｒ５０００がＣ５との特異的な強力かつ迅速な会合および緩徐な解離速度を呈することが示される。

【0236】

実施例６．Ｃ５切断阻害の評価
Ｒ５０００を、Ｃ５のＣ５ａおよびＣ５ｂへの切断の阻害について、Ｃ５ａ切断生成物およびＣ５ｂ－９膜侵襲複合体（ＭＡＣ）形成のＥＬＩＳＡ分析により評価した。ホストＣ５でのＲ５０００の阻害活性は、薬剤安全性に対する適切な動物モデルを選択する際の重要な要素である。Ｃ５切断の阻害は、現在ＰＮＨの治療用に認可された唯一の治療薬であるエクリズマブにおける臨床的有効性における基礎である。Ｒ５０００は、古典経路の活性化に続くＣ５ａ形成の用量依存的阻害（ＩＣ_５０＝４．８ｎＭ；図１）、ならびに古典および代替補体経路の活性化時の（Ｃ５ｂ－９またはＭＡＣ形成により測定される）Ｃ５ｂの用量依存的阻害（ＩＣ_５０＝５．１ｎＭ；図２）を示した。

【0237】

実施例７．補体誘導性の赤血球（ＲＢＣ）溶血の阻害
ＲＢＣ溶解アッセイは、さまざまな種からの血清／血漿中の補体阻害剤をスクリーニングし、被験物質の相対的活性を比較するのに信頼できる方法である。数種における補体機能に対する、Ｒ５０００を含むペプチドの阻害活性を評価するため、ｉｎ ｖｉｔｒｏ機能アッセイを使用した。このアッセイでは、古典経路の補体成分が、ウサギ抗ヒツジＲＢＣ抗体で予備コーティングしたヒツジＲＢＣを溶解する機能的能力を試験する。抗体でコーティングしたＲＢＣを試験血清とともにインキュベートするとき、補体の古典経路が活性化され、溶血結果がヘモグロビンの放出により監視される。抗体感作ヒツジ赤血球は、このアッセイにおける溶解のための溶媒として使用し、さまざまな種からの血清および／または血漿は、それらの所定の５０％溶血性補体活性（ＣＨ_５０）で使用した。

【0238】

Ｒ５０００は、ヒト、非ヒト霊長類、およびブタの血清および／または血漿中で補体誘導性ＲＢＣ溶血の強力な阻害を示した（表１を参照）。

【0239】

【表1】

【0240】

ラット血漿中では弱い活性が認められ（カニクイザルよりも＞１００倍低い）、他の齧歯類、イヌ、またはウサギでは、活性がほとんど認められなかった。ヒトＣ５とＲ５０００に密接に関連する分子との共結晶化から得られる構造データは、標的タンパク質の薬剤結合部位での一次アミノ酸配列に関する慎重な分析を通じて、この種の選択性についての説明を提示する。霊長類配列がＲ５０００相互作用に関与する残基内で１００％保存される一方で、タンパク質の同一部分が存在しない齧歯類、特にイヌにおけるこれらの残基内で有意差が存在した。これらのアミノ酸の差異は、異なる種におけるＲ５０００の活性特性を説明するのに十分であった。

【0241】

赤血球の補体媒介溶解を古典および代替補体活性化経路を介して阻害するＲ５０００の能力についても試験した。古典経路は、抗体感作ヒツジ赤血球を用いる２つの異なるアッセイを用いて評価した。１つの方法では、溶血は１％正常ヒト血清を用いて評価した一方で、第２のアッセイでは、０．５ｎＭヒトＣ５を含有する１．５％Ｃ５枯渇ヒト血清を用いた。代替補体活性化経路の阻害は、カルシウムの不在下で６％正常ヒト血清中のウサギ赤血球を用いて評価した（表２を参照）。

【0242】

【表2】

【0243】

Ｒ５０００は、古典経路アッセイと代替経路アッセイの双方において補体媒介溶解を示した。
実施例８．カニクイザルにおける薬力学
Ｒ５０００は、霊長類における補体の強力な阻害剤であることから、動物モデルにおけるＲ５０００の阻害活性を評価するための複数回投与（ｍｕｌｔｉ－ｄｏｓｅ）試験用にカニクイザルを選択した。血漿薬物濃度はＬＣ－ＭＳにより測定し、補体活性は、上記に記載のＲＢＣ溶解アッセイを用いてアッセイした。これらの試験からの全体的結果によると、補体活性の＞９０％阻害を達成するため、サルにおける血漿薬物濃度が２．５μｇ／ｍＬ以上である必要があることが示された（図３を参照）。

【0244】

７日試験にて、Ｒ５０００をカニクイザルに皮下注射（ＳＣ）を介して、複数回用量で毎日（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅｓ）投与した。ｅｘ ｖｉｖｏヒツジＲＢＣ溶解アッセイ（アッセイにおいて１％血漿を用いる）を用いて、血液試料を、指定時刻に（初回投与後日数として１、４、および７日目、但し各日における投与前にデータを報告する）、補体活性の指標としての溶血について分析した。薬物濃度は、Ｒ５０００に特異的なＬＣ－ＭＳ法を用いて同じ試料から測定した。表３と図４および５に示すように、Ｒ５０００を０．２１または４．２ｍｇ／ｋｇのいずれかで毎日７日間投与した時、最小の（前投与の＜３％）補体活性が投与期間全体を通じて認められた。

【0245】

【表3】

【0246】

ｅｘ ｖｉｖｏアッセイにおける溶血は、０．２１ｍｇ／ｋｇ群における初回投与後、投与期間全体を通じて、また最終投与後の最大２４時間、ベースラインの９０％未満に維持された。治療が中断した後、溶血のレベル上昇が認められた。最終投与を施した後４日目までに（図４中の２６４時間）、溶血はベースラインの＞７５％であった。これは、投与中および投与後の化合物についての測定した血漿レベルと十分に相関する（図４中の点線）。複数回投与試験における第２の動物群には、毎日、４．２ｍｇ／ｋｇ用量のＲ５０００を投与した。この群では、溶血は、投与全体を通じて本質的に完全に（＜１％で）阻害され、最終投与後４８時間、３％未満に維持された（図５中で９日目；２１６時間）。最終投与後４日で（図５中で２６４時間）、溶血はベースラインの約１０％に達した。この結果は再び、血漿薬物濃度と相関して、投与期間全体を通じて（前投与の結果と比べて）補体活性の抑制を示し、また薬物動態値と薬力学値との間の優れた相関を示した。

【0247】

Ｒ５０００の補体阻害活性は、ｅｘ ｖｉｖｏ ＲＢＣ溶血アッセイを用いるカニクイザルにおける２８日反復投与試験において評価した。Ｒ５０００は、毎日、皮下注射を介して、０、１、２、もしくは４ｍｇ／ｋｇ／日のいずれかで２８日間投与した（１日目：図６および２８日目：図７）。結果によると、初回用量の投与後２時間から投与２８日目まで、溶血の完全な阻害が示され、溶血百分率は、１、２、および４ｍｇ／ｋｇ／日群では対照群における＞９０％と比べて＜５％であった。２８日の回復期間後、試料値はほぼベースラインの溶血レベルに戻り、補体系の阻害はほとんど認められなかった。回復期間の終了時での補体阻害活性の不在は、薬剤の動物からのクリアランスを示した。

【0248】

補体阻害は、カニクイザルにおける１３週反復投与試験の一部としても試験した。サル試料は、ｅｘ ｖｉｖｏ ＲＢＣ溶血アッセイを用いて分析した。Ｒ５０００は、毎日、皮下注射を介して、０、０．２５、１、２、もしくは１０ｍｇ／ｋｇ／日用量のいずれかで１３週間投与した。２８日試験と同様、１３週試験からの結果によると、初回用量の投与後２時間から投与１３週まで、ｅｘ ｖｉｖｏで溶血の完全な阻害が示され、溶血百分率は、０．２５、１、２、および１０ｍｇ／ｋｇ／日群では対照群における＞９０％と比べて＜５％であった。２８日の回復期間後、試料値はほぼベースラインの溶血レベルに戻り、補体系の阻害はほとんど認められなかった。回復期間の終了時での補体阻害活性の不在は、薬剤の動物からのクリアランスを示した。

【0249】

試験中、酸化的代謝により、パルミトイルテイルのω水酸化によるＲ５０００のヒドロキシル化代謝産物（本明細書中で「Ｒ５００１」と称す）の形成および検出がもたらされた。

【0250】

Ｒ５００１が古典的補体活性化経路を介して赤血球の補体媒介性溶解を阻害する能力を、１％正常ヒト血清中の抗体で感作されたヒツジ赤血球を用いて試験した。Ｒ５００１は、４．５ｎＭのＩＣ_５０で、補体誘導性溶血の強力な阻害を示した。

【0251】

実施例９．薬物動態／薬力学モデリングおよびヒト薬物動態のシミュレーション
ＰＫ／ＰＤモデルは、カニクイザルにおいて得られたｉｎ ｖｉｖｏデータを用いてインシリコで構築した。モデルの適合度および正確度は、シミュレーション結果を新規に生成された実験データと比較することにより評価した。一旦サルにおいて確認されると、最終モデルを用いて、非比例的スケーリングをそのパラメータに適用することにより、ヒト薬物動態を予測した。得られたシミュレーションは、ヒトにおける１日１回またはより少ない頻度の計画された投与間隔で、定常状態でほぼ９０％の標的阻害を維持する０．１ｍｇ／ｋｇの一日量を支持する（図８を参照）。Ｒ５０００の長い半減期が理由で、最終ピークおよびトラフ薬物濃度に達するために数用量が必要である。血漿Ｃ_ｍａｘは、毎日投与で１週間後、薬物濃度が定常状態に達するとき、初回用量よりも約３倍高いことが予想される。

【0252】

実施例１０．Ｒ５０００の第１相単回漸増用量臨床試験
Ｒ５０００の皮下（ＳＣ）注射後の安全性、耐容性、薬物動態および薬力学を評価するように設計された、健常ヒトボランティアにおける第１相単回漸増用量の臨床薬理学試験を実施した。用量体積は、コホートの必要用量および被験者の体重により決定した。妊娠中または授乳中の被験者および髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の全身感染または定着を伴う任意の被験者は除外した。試験は、３日間、臨床薬理学ユニット内に収容した４つのＳＣ単回漸増用量コホートを用いた、無作為化、二重盲検化、およびプラセボ（ＰＢＯ）コントール試験であった。すべての被験者が、シプロフロキサシンによる予防薬を受け、最高単回用量コホート（すなわち０．４ｍｇ／ｋｇ）における被験者が、試験前の少なくとも１４日間、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）に対するワクチン接種を受けた。１日目、すべての被験者が１用量のＲ５０００を受けた。被験者４名（２名がＲ５０００を受け、２名がＰＢＯを受ける）に、最低用量レベル（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を投与し、１コホート当たり被験者６名（４名がＲ５０００を受け、２名がＰＢＯを受ける）に、３つのより高い用量レベル（０．１、０．２、および０．４ｍｇ／ｋｇ）を順次投与した。被験者の人口統計情報を表４に提示する。

【0253】

【表4】

【0254】

安全性は、集中的な臨床的監視により評価し、液体クロマトグラフィー／高分解能質量分析によるＲ５０００濃度およびｅｘ ｖｉｖｏ抗体感作ヒツジ赤血球溶血アッセイにおける補体媒介ＲＢＣ溶解を阻害する能力を測定するため、頻繁に血液試料を得た。

【0255】

この試験にて測定した薬物動態（ＰＫ）パラメータは、クリアランス（ＣＬ）、Ｃ_ｍａｘ（最大血漿薬物濃度、図９Ａ）、Ｔ_ｍａｘ（薬物投与に最大血漿濃度に達するまでかかる時間）、ｔ_１／２（半減期）、ＡＵＣ_０－２４（時間０～２４時間の血漿濃度対時間曲線下面積；経時的な血漿濃度については図９Ｂを参照）、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}（時間０～無限大の血漿濃度対時間曲線下面積；経時的な血漿濃度については図９Ｂを参照）、Ｖ_ｚ（終末相中の見かけの分布容積）、Ｋ（排出速度）、およびＦ（画分）を含む。各パラメータにおける結果を表５に提示する。

【0256】

【表5】

【0257】

すべてのコホートが、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）試験からのデータを用いて作成したインシリコＰＫモデルからの予測値に一致するＣ_ｍａｘレベルを達成した。単回ＳＣ注射の血漿濃度は、Ｃ_ｍａｘと用量レベルとの間の直線関係を示し（図９Ａ）、すべての用量レベルを通じて用量依存的曝露が確認された（図９Ｂ）。平均最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、用量を通じて１０１０～５８７３ｎｇ／ｍＬの範囲であった。投与後時間０～２４時間の平均の濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）は、用量を通じて２１，４４０～１１２，３００ｎｇ^＊時間／ｍＬの範囲であった。これらの結果は、Ｒ５０００の用量増加に伴い、血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）と曝露（ＡＵＣ_０－２４）に概ね比例的増加があることを示す。最大観察血漿濃度到達時間（ｔ_ｍａｘ）中央値は、用量を通じて３．０～４．６時間の範囲であり、これはＲ５０００がＳＣ空間から中心（血液）区画にかけての吸収の中間速度を呈することを示す。Ｒ５０００投与後の見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）平均は低く、０．２４８１～０．４７１１ｍＬ／時間／ｋｇの範囲であった。平均半減期（ｔ_１／２）は、用量レベルを通じて一貫しており、１５５．６～１８５．４時間の範囲であった。血管外投与後の終末相での見かけの全分布容積（Ｖ_ｚ／Ｆ）平均は６１．８９～１０５．１ｍＬ／ｋｇの範囲であったが、それはＲ５０００が主に循環血液区画内に局在化され、血管外分布が最小であることを示す。全コホートを通じてのおよそのｔ_１／２は７日であると判定された。

【0258】

Ｒ５０００はまた、溶血の急速な用量依存的阻害［直接溶血（図１０Ａ）および％ＣＨ_５０（図１０Ｂ）および１％血漿での経時的な赤血球溶解（図１０Ｃ）］および補体活性の抑制（単回投与後の全被験者におけるウィエスラブ（ＷＩＥＳＬＡＢ）（登録商標）ＥＬＩＳＡによる測定として、図１１を参照）を呈した。投与の約３時間後、最大薬力学効果が認められた。結果によると、最大血漿濃度で、溶血のベースラインと比べての最大パーセント阻害が、０．１、０．２、および０．４ｍｇ／ｋｇ用量コホートにおいて＞９０％、最低用量（０．０５ｍｇ／ｋｇ）コホートにおいて６０％に達することが示された。０．１、０．２、および０．４ｍｇ／ｋｇ用量コホートにおいて、最大４日間の溶血の用量依存的阻害が認められた。特に、平均溶血は、０．０５ｍｇ／ｋｇコホートにおいて最大２日間、０．１ｍｇ／ｋｇコホートにおいて最大４日間、また０．２および０．４ｍｇ／ｋｇコホートにおいて最大７日間、ベースラインを上回る状態であった。

【0259】

同様に、補体活性の分析によると、補体活性の阻害が、０．４ｍｇ／ｋｇの注射後、４日にわたって強力なままであることが示された（図１１を参照）。０．４ｍｇ／ｋｇの注射を受ける被験者から得られるヒト血漿試料に、ウィエスラブ（ＷＩＥＳＬＡＢ）（登録商標）ＥＬＩＳＡ（ユーロ・ダイアグノスティカ（Ｅｕｒｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）、マルメ、スウェーデン）分析を施した。このアッセイでは、補体活性の代替経路を測定する。このアッセイを介して測定した時、補体活性が投与後３時間で３％抑制され、Ｒ５０００の投与から９６時間後、１３％未満のままであった。

【0260】

Ｒ５０００の単回ＳＣ投与は、健常ボランティアにおいて、安全であり、かつ十分な耐容性を示した。バイタルサイン、臨床検査パラメータ、身体検査、およびＥＣＧにおいて、臨床的に有意な変化は認められなかった。

【0261】

この試験によると、低い一日量で溶血の＞８０％抑制に適した定常状態レベルが達成されえ、また週１回投与で十分でありうることが示唆される。詳細には、０．２ｍｇ／ｋｇにより、補体活性の完全な抑制および溶血の完全な阻害がもたらされうる。

【0262】

実施例１１．Ｒ５０００の複数回用量（ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｄｏｓｅ）臨床試験
７日にわたり１日１回の皮下（ＳＣ）注射後のＲ５０００の安全性、耐容性、薬物動態および薬物動態および薬力学を評価するように設計された、健常ヒトボランティアにおける第１相複数回用量臨床薬理学的試験を実施した。該試験は、単一施設、無作為化、二重盲検化、およびプラセボ（ＰＢＯ）コントロール試験であった。被験者は、臨床薬理学ユニット内に収容しつつ、０．２ｍｇ／ｋｇのＲ５０００またはそれに釣り合うＰＢＯの皮下投与を毎日７日間受けた。用量体積は、コホートの必要用量および被験者の体重により決定した。妊娠中または授乳中の被験者および髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の全身感染または定着を伴う任意の被験者は除外した。すべての被験者が、シプロフロキサシンによる予防薬を受け、複数回用量コホートにおける被験者が、試験前の少なくとも１４日間、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）に対するワクチン接種を受けた。集中的な臨床監視により安全性を評価し、液体クロマトグラフィー／高分解能質量分析によるＲ５０００濃度および生体外抗体感作ヒツジ赤血球溶血アッセイにおける補体媒介性ＲＢＣ溶解を阻害する能力を判定するため、投与直前と、各日の投与から３時間後および６時間後に血液試料を得た。

【0263】

全部で６名の被験者を試験に登録した（４名がＲ５０００を受け、２名がＰＢＯを受ける）。被験者の人口統計を表６に提示する。

【0264】

【表6】

【0265】

表７およびそれに関連する図１２Ａ（７日にわたるパーセント溶血および血漿濃度を示す）で明らかなように、血漿濃度は、投与の７日にわたり、曝露が着実に増加することを示した。これらのデータから、Ｒ５０００の半減期は７日であることが判定された。血漿レベルは、１５日目までに約２０００ｎｇ／ｍｌ、２１日目までに約１０００ｎｇ／ｍｌに回復した（図１２Ｂ）。

【0266】

【表7】

【0267】

７日間の複数回用量での皮下投与（０．２ｍｇ／ｋｇ／日）後のＲ５０００のＰＫパラメータを表８に提示する。測定した薬物動態（ＰＫ）パラメータは、クリアランス（ＣＬ）、Ｃ_ｍａｘ（最大血漿薬物濃度）、Ｔ_ｍａｘ（薬物投与後に最大血漿濃度に達するのにかかる時間）、ｔ_１／２（半減期）、ＡＵＣ_ｔａｕ（時間０～２４時間の血漿濃度－時間曲線下面積）、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}（時間０～無限大の血漿濃度－時間曲線下面積）、Ｖ_ｚ／Ｆ（見かけ上の分布容積）、Ｋ_ｅｌ（排出速度）、およびＦ（割合）を含む。

【0268】

【表8】

【0269】

１日目の平均Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_ｔａｕは各々、２５３３ｎｇ／ｍｌおよび５０，０１０ｎｇ^＊時間／ｍＬであり、それは同じ投与後期間にわたる０．２ｍｇ／ｋｇの単回用量コホートからの結果に一致した。７日にわたる毎日の皮下投与後、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_ｔａｕは各々、約２．９倍（７日目Ｃ_ｍａｘ平均＝７２９０ｎｇ／ｍｌ）および３．０倍（７日目ＡＵＣ_ｔａｕ平均＝１５１，３００ｎｇ^＊時間／ｍＬ）増加した。７日目の最大血漿濃度（Ｔ_ｍａｘ）までの時間中央値は３．０時間であり、それは単回用量皮下投与後のＴ_ｍａｘに一致した（１日目Ｔ_ｍａｘ中央値＝３．０～４．６時間）。これは、反復投与に伴うＲ５０００の吸収の一貫した速度を示す。Ｒ５０００の７日目の見かけ上の全身クリアランス平均（７日目ＣＬ／Ｆ＝１．３ｍＬ／時間／ｋｇ）は、０．２ｍｇ／ｋｇでの単回皮下投与後の全身クリアランス［単回漸増用量（ＳＡＤ）０．２ｍｇ／ｋｇでＣＬ／Ｆ＝０．２９ｍＬ／時間／ｋｇ］と比べてやや増加した。しかし、Ｒ５０００における排出速度定数（Ｋ_ｅｌ）は、単回および反復投与後に一致し（０．２ｍｇ／ｋｇのＳＡＤでＫ_ｅｌ平均＝０．００４１時間^－１；０．２ｍｇ／ｋｇのＭＤで７日目Ｋ_ｅｌ平均＝０．００４３時間^－１）、これはＲ５０００のクリアランスが反復投与で有意に変化しないことを示す。Ｒ５０００の見かけ上の分布容積（Ｖ_ｚ／Ｆ）は、複数回用量のＲ５０００の投与とともに幾らか増加することを示した（０．２ｍｇ／ｋｇのＳＡＤでＶ_ｚ／Ｆ平均＝７１．４ｍＬ／ｋｇ；０．２ｍｇ／ｋｇのＭＤで７日目Ｖ_ｚ／Ｆ平均＝３１１．６ｍＬ／ｋｇ）。しかし、Ｒ５０００における７日目Ｖ_ｚ／Ｆは、やはり総体内水分より小さく、これはＲ５０００が反復皮下投与時に血管外空間に分布しないことを示唆した。

【0270】

溶血の平均パーセント阻害を被験者の血清試料中で測定し、低い一日量が定常状態レベルと補体の完全かつ持続的な阻害と溶血の抑制を達成するのに好適であるか否かを判定した（表９を参照）。

【0271】

【表9】

【0272】

ベースラインと比べての溶血の平均パーセント阻害は、投与後の最初の時点から１日目の投与の３時間後にかけて≧９５％に達し、投与の７日間全体を通じて継続した。すべての個別被験者が、すべての時点で溶血の≧９０％低下を示した。８日目（最終投与を受けてから２４時間後）での溶血が、すべての被験者において≦３％であることが認められた。溶血は、最終投与後２週以内に投与前レベルに回復した。

【0273】

該試験は、低い一日量により、補体の完全かつ持続的な阻害および溶血の抑制に適した定常状態レベルが達成されることを示唆する。該試験はまた、週１回の投与が、補体活性を阻害し、ヒトにおける溶血を低減するのに十分な可能性があることを示唆する。

【0274】

被験者の血漿試料中での補体活性を、ウィースラブ（ＷＩＥＳＬＡＢ）（登録商標）ＥＬＩＳＡ（ユーロ・ダイアグノスティカ（Ｅｕｒｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）、マルメ、スウェーデン）分析により測定した。このアッセイでは、補体活性化の代替経路を測定する。このアッセイを介して測定したとき、補体活性の抑制は、迅速かつ完全であり、またすべての被験者における投与期間を通じて持続した（図１３Ａおよび表１０を参照）。この表では、ＳＥＭは平均値の標準誤差を示す。

【0275】

【表10】

【0276】

８日目（最終投与から２４時間後）の補体活性が、すべての被験者において≦５％であることが認められた。補体活性は、最終投与後２週以内に投与前レベルに回復した（図１３Ｂ）。

【0277】

Ｒ５０００は、健常ボランティアにおいて安全であり、かつ耐容性が十分であった。バイタルサイン、臨床検査室パラメータ（血液学、血液化学、凝固、および検尿）、身体検査およびＥＣＧにおいて、臨床的に有意な変化は認められなかった。

【0278】

試験の複数回投与アームの０．２０ｍｇ／ｋｇ用量群において、Ｒ５０００および代謝産物Ｒ５００１を測定し、双方を検出した。
実施例１２．第ＩＩ相試験におけるヒト薬物動態の薬物動態／薬力学モデリングおよびシミュレーション
Ｒ５０００およびその代謝産物の血漿濃度、ならびにそれらの活性を生体外赤血球溶解アッセイにおいて記述するため、ＰＫ／ＰＤモデルを開発した。該モデルは、標的媒介性薬物動態モデルの準定常状態近似に基づいた。Ｒ５０００を用いた第Ｉ相試験の複数回投与アームにおいて、すべての被験者が、単回用量ヒトＰＫおよびＰＤデータを用いて生成したインシリコＰＫモデルからの予測値に一致する薬物濃度を達成した。Ｒ５０００のヒトＰＫ／ＰＤシミュレーションでは、初回用量後および定常状態で≧９０％の目標阻害をもたらすような０．３ｍｇ／ｋｇの負荷用量、それに続く０．１ｍｇ／ｋｇの一日量の計画された投与計画を支持する（図１４）。

【0279】

実施例１３．第ＩＩ相臨床試験の試験設計
名目上の予測された定常状態薬物濃度および（体重ブラケットに基づく）最大用量に基づき、Ｒ５０００の０．１ｍｇ／ｋｇ／日の用量を選択した。結果を表１１に提示する。表中、Ｃ_ｍａｘは最大血漿薬物濃度を指し、ＡＵＣ_０－２４は時間０～２４時間の血漿濃度－時間曲線下面積を示し、ＳＤは単回用量を示し、ＱＤは１日１回用量を示し、かつ最大用量の隣の^＊は、体重ブラケットによる投与により、患者が受ける可能性がある最大用量を示す。

【0280】

【表11】

【0281】

溶血の阻害は、第Ｉ相試験に基づく投与初日に一日量０．１ｍｇ／ｋｇのＲ５０００および負荷用量０．３ｍｇ／ｋｇのＲ５０００を投与する場合、すべての時点で≧９０％で維持されることが予想された。この予想は、定常状態での予想されるＲ５０００血漿濃度を、健常ボランティアにおける第１相試験から得られたＰＫ／ＰＤ関係と重ねることにより支持された（図１５）。溶血の十分かつ持続的な制御は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）の治療における有効性および安全性双方の重要な要素である。この疾患では、補体遮断における中程度の一過性減少であっても、即時性の「ブレイクスルー」血管内溶血および重篤なＰＮＨ症状の再発をもたらしうる。この考察は、投与し損なう可能性を説明するという観点で特に重要であった。

【0282】

溶血制御を効率的に達成および維持するため、第２相試験は、初回用量後の溶血を適切に抑制するため、０．３ｍｇ／ｋｇの単回負荷用量を組み入れるように設計した。健常ボランティアにおける第１相試験の単回用量コホートにおける最大０．４ｍｇ／ｋｇの皮下注射での十分な耐容性のある単回用量（図１６Ａ）が、初回用量後の予想されるＲ５０００血漿トラフ濃度を、健常ボランティアにおける第１相試験から得られたＰＫ／ＰＤ関係と重ねた後、０．３ｍｇ／ｋｇの負荷用量後の使用における根拠を提供した。負荷用量は、定常状態で予想される曝露に影響することが予想されなかった。０．３ｍｇ／ｋｇの負荷用量は、トラフレベルで目標の薬力学的効果（＞９０％の溶血阻害）を達成し、初回用量後に溶血の即時的制御を容易にすることが予測された（図１６Ｂに提示するＰＫ／ＰＤモデルを参照）。該ＰＫ／ＰＤモデルに基づくと、定常状態に達した後に被験者が投与し損なう場合、提案された開始投与計画は、溶血の阻害を≧９０％で少なくとも７２時間維持することが予想された（図１６Ｃに提示するモデルを参照）。

【0283】

後の２週目の訪問から、十分な応答を達成していない（正常上限より１．５倍少ない乳酸脱水素酵素レベルと定義される）被験者では、治験責任医師および医学的監視による安全性および耐容性データの評価後、用量は一日０．３ｍｇ／ｋｇに増加するように計画した。明白なブレイクスルー溶血エピソード（例えば血色素尿症）が認められた場合、用量は一日０．３ｍｇ／ｋｇに増加するように計画した。

【0284】

実施例１４．第ＩＩ相試験の用量、投与および禁忌
第ＩＩ相臨床試験中、Ｒ５０００は、投与初日（試験１日目）、０．３ｍｇ／ｋｇの初期負荷用量後、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で皮下自己投与により１日１回（２４時間ごと）投与する。一部の被験者は、溶血の制御を最適化するため、より高用量の０．３ｍｇ／ｋｇを受けてもよい。各注射に対する用量（用量体積）は、割り当てた用量および患者体重に基づいて決定する。Ｒ５０００の過剰投与が急性または特定全身性有害事象をもたらすことは想定されない。過剰投与の場合、臨床的に適切な対症手段は、臨床的シナリオによる判断として、また医学的監視を鑑みて開始する。

【0285】

Ｒ５０００の毎日投与は、補体の一貫した持続的な阻害を達成し、ひいてはブレイクスルー溶血のリスクを低減するような可能性を有する。Ｒ５０００の投与計画は、モノクローナル抗体を２週ごとに投与する場合に見られるような血漿濃度における大きいピーク対トラフ比を回避するように選択する。約７日の血漿半減期の場合、Ｒ５０００の毎日投与は、末端補体活性を連続的阻害下で有効に「クランプし」、「ブレイクスルー溶血」の現象を回避する、狭い血漿濃度範囲内で維持されることが予想される。

【0286】

これは、現行の標準治療であるエクリズマブと対照的である。エクリズマブを受ける患者のある割合が、隔週の認可用量９００ｍｇを用いて２週の投与間隔の終了間近にブレイクスルー溶血の発生をもたらすような彼らの疾患の不適切な制御を有することが報告されている（ヒルメン Ｐ．（Ｈｉｌｌｍｅｎ Ｐ．）ら著、「発作性夜間ヘモグロビン尿症を有する患者における持続的エクリズマブ治療の長期安全性および有効性（Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ）」、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー（Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ）、２０１３年、第１６２巻、ｐ．６２～７３およびブロドスキー Ｒ．Ａ．（Ｂｒｏｄｓｋｙ Ｒ．Ａ．）著、「発作性夜間ヘモグロビン尿症（Ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ）」、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、２０１４年、第１２４巻、ｐ．２８０４～２８１１）。エクリズマブの臨床的に認可された治療スケジュールは、隔週、すなわち１２～１６日ごとに１回である。溶血が治療サイクルの初日中に十分に制御される一方、エクリズマブの血漿レベルが再投与以前の最終の日々に低くなることから、有効性は低下することが多い。疾患制御のこの欠如により、エクリズマブについて用量を認可用量より大きく増加させる必要性が生じているが、それに対して安全性または有効性を確立するための臨床試験が実施されていない。英国（ＵＫ）のＰＮＨナショナル・サービス・レポーツ（ＰＮＨ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ）は、エクリズマブを用いて治療された患者の約２２％が、標準用量でのブレイクスルー溶血に起因し、非標準用量を必要とすることを示している。

【0287】

被験者は、２４時間ごとに毎日、各日ほぼ同じ時刻に皮下用量を自己投与するように指示される。被験者は腹部に注射することが指示されるが、大腿または上腕への注射を用いてもよい。試験では、被験者は、投与の確認および注射の位置を毎日記録することが求められる。現在利用可能な治療薬であるエクリズマブでは、静脈内注入として、医学的監督の下で２週ごとに投与することが必要である。それに対し、Ｒ５０００は、家庭での皮下自己投与用に開発されており、故に患者のための便宜的治療形式である。

【0288】

Ｒ５０００またはその賦形剤のいずれかに対して過敏症を有する被験者は、Ｒ５０００を用いた治療を受けない。髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の定着、または未解明であるかもしくは疑わしい感染を有する被験者もまた、Ｒ５０００を用いた治療が禁止される。

【0289】

実施例１５．Ｒ５０００第ＩＩ相臨床試験における安全性評価
臨床試験は、有害事象（注射反応および全身感染を含む）、臨床検査試験（肝機能および膵機能用のマーカーを含む）、ＥＣＧ、バイタルサイン、および身体検査を監視するための安全性評価を含む。第ＩＩ相試験では、最初の４週間を毎週、次いでその後を２週ごとに計画された来診とともに頻繁な監視訪問を組み入れる。長期延長試験は、最初の３か月を毎月、そしてその後を３か月ごとの来診とともに継続監視を含み、監視訪問および来診では、長期安全性および耐容性データの収集を継続することが期待された。

【0290】

実施例１６．Ｃ５突然変異に起因してエクリズマブに対して非応答性である赤血球の場合でのＲ５０００関連ペプチドを用いた溶血の阻害
エクリズマブに対する応答不良を有する日本人ＰＮＨ患者２名からの血液／血漿試料を分析した。両患者は、多型ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓ（この多型の説明については、ニシムラ，Ｊ．（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｊ．）ら著、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．）、２０１４年、第３７０巻、第７号、ｐ．６３２～９（その内容はその全体が参照により本明細書中に援用される）を参照）を予測する、単一ミスセンスＣ５ヘテロ接合性突然変異ｃ．２６５４Ｇ－＞Ａを有することが以前に示された。該試験では、患者血清試料に対してｍＲ５０００を試験した。ｍＲ５０００は、Ｃ末端リジンが非修飾であること以外は、Ｒ５０００と同一である。化合物ｍＲ５０００は、Ｒ５０００の場合に類似した抗溶血活性を有するが、被験者に投与されるとき、より短い半減期を有する。患者血清を酸性化し、ｍＲ５０００の存在下（＋）または不在下（－）でＲＢＣと混合した。溶血の完全阻害が、ｍＲ５０００の存在下で認められた（図１７）。

【0291】

実施例１７．エクリズマブに対して非応答性である患者におけるＲ５０００治療
Ｒ５０００の異なる結合部位に基づき、エクリズマブのＣ５への結合を阻止するＣ５遺伝子における突然変異を有する患者におけるＰＮＨの治療用にＲ５０００を用いる。Ｒ５０００は、エクリズマブに対してＣ５上の異なる部位に結合し、それ故、Ｃ５上のその結合部位近傍で突然変異に起因してエクリズマブに対して非応答性である患者におけるＣ５活性化を阻止しうる。

【0292】

実施例１８．Ｒ５０００と抗体に基づくＣ５阻害剤との間の比較
補体活性の阻害は、ウサギまたはＰＮＨ患者赤血球の溶血と、ＥＬＩＳＡによりＣ５ａおよびＣ５ｂ－９の産生を測定することにより評価した。ＰＮＨ患者試料中のＣ５およびＣ５－エクリズマブ複合体レベルを、Ｃ５または複合体を捕捉するためのＣ５結合試薬を用い、ＥＬＩＳＡを用いて測定し、抗Ｃ５抗体とその後のＨＲＰコンジュゲート二次抗体を用いて検出するか（全Ｃ５）またはＨＲＰコンジュゲート二次抗体を用いてエクリズマブ（Ｃ５－エクリズマブ複合体）を検出した。代替経路（ＡＰ）Ｃ５転換酵素へのＣ５の結合の阻害をＳＰＲにより測定した。

【0293】

残留溶血活性は、エクリズマブでの処理後に存在することが示されている（ブロドスキー（Ｂｒｏｄｓｋｙ）ら著、２０１７年、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、第１２９巻、ｐ．９２２～９２３およびハーダー（Ｈａｒｄｅｒ）ら著、２０１７年、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、第１２９巻、ｐ．９７０～９８０を参照）。Ｒ５０００は、エクリズマブの場合に残留溶血が明白である場合の幾つかのインビトロアッセイにおいて、溶血活性ならびにＣ５ａおよびＣ５ｂ－９の産生を含む補体活性を完全に阻害した（アレクシオン・ファーマシューティカルズ（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、コネチカット州ニューヘイブン）。エクリズマブを用いて治療したＰＮＨ患者からの血清中で、正常ヒト血清の溶血活性の約３０％が、ウサギ赤血球溶解アッセイにおいて、たとえ過剰なエクリズマブ（最大で１２．５μＭ）が添加される場合でも保持された。Ｒ５０００の添加により、この残留溶血活性が完全に消失された。最後に、Ｒ５０００は、ＳＰＲによる測定として、ＡＰ Ｃ５転換酵素へのＣ５の結合を完全に阻害した一方、エクリズマブは、Ｃ５の結合をほんの部分的に阻害した。全体として、これらの結果は、Ｒ５０００の阻害機構が、エクリズマブが部分阻害をもたらす条件下で、溶血の完全阻害を促進することを示唆する。

【0294】

実施例１９．７週目の患者２名におけるコホートＡの結果
ＰＮＨを有する患者において、Ｒ５０００の安全性、耐容性、予備的有効性、薬物動態、および薬力学を評価するための用量探索試験を実施した。該試験は、長期延長を伴う非盲検１２週試験であった。試験プログラムは、包括的に実施し、３つのＰＮＨ集団：（コホートＡ）エクリズマブ未治療被験者；（コホートＢ）エクリズマブからＲ５０００に切り換えている被験者；および（コホートＣ）エクリズマブに対して不適切な応答を有する被験者に対処するように設計した。患者は、Ｒ５０００を、１日目の負荷用量０．３ｍｇ／ｋｇと、その後の最初の２週にわたる一日量０．１ｍｇ／ｋｇでの皮下注射により受けた。後の２週目の訪問から、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルが正常上限の１．５倍以上であった場合、一日量を０．３ｍｇ／ｋｇに増加させることができた。試験の一次有効性エンドポイントは、ＬＤＨレベルにおけるベースラインから試験の６週～１２週の平均レベルへの変化を得ることであった。

【0295】

７週目、治療計画との１００％のコンプライアンスを有する（投与中断がないことが遠隔監視装置を用いて遠隔的に監視される）コホートＡ内の患者２名（患者００１および患者００２）において、溶血活性のほぼ完全な阻害が達成された。各時点でのパーセント溶血およびヘモグロビンレベルを各々、図１８Ａおよび図１８Ｂに示す。患者００１は、２００７年４月にＰＮＨと診断された５６歳女性であった。患者００１は、８０％の顆粒球クローンサイズおよび２５％のＲＢＣクローンサイズを有し、登録前に輸血を受けなかった。患者００２は、２０１７年４月にＰＮＨと診断された６５歳女性であった。患者００２は、９９％の顆粒球クローンサイズおよび４７％のＲＢＣクローンサイズを有した。患者００２は、登録前に輸血依存性であり、試験の４および６週目に輸血を受けた。両患者においてＬＤＨの急低下が認められ、７週目の平均ＬＤＨは正常上限の１．５５倍であった（図１８Ｃ）。Ｒ５０００レベルは、６週目まで比較的安定なままであった（図１８Ｄ）。併発疾病に関連したブレイクスルー溶血の１つの一過性エピソードが認められた。安全性または耐容性への懸念は同定されなかった。重篤な、または関連する有害事象は認められず、注射部位反応は認められなかった。

【0296】

実施例２０．Ｃ５阻害剤の結合の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）測定
Ｒ５０００およびエクリズマブの代替経路Ｃ５転換酵素への結合は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析により試験した。ＳＰＲ測定は、プロテオン（ＰｒｏｔｅＯｎ）ＸＰＲ３６ ＳＰＲステーション（バイオ・ラッド（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）、カリフォルニア州ハーキュリーズ）上、２５℃で実施した。エクリズマブは、１０ｍＭ酢酸ナトリウムのｐＨ４．５でアミンカップリング（バイオ・ラッド（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）製のＮＨＳ／ＥＤＣカップリングキット）を介してバイオ・ラッド（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）製ＧＬＨセンサチップに固定化し、２５℃、エタノールアミン（バイオ・ラッド（Ｂｉｏ－Ｒａｄ））でブロッキングした。バイオ・ラッド（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）製ＮＬＣセンサチップに、ビオチン化Ｒ５０００を別々に捕捉した。エクリズマブおよびＲ５０００へのＣ５の結合の動力学／親和性データは、連続希釈したＣ５（コンプルメント・テクノロジーズ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、テキサス州）をエクリズマブまたはＲ５０００の表面に流すことにより別々に実施した。全体を通して、同じランニング／アッセイ緩衝液（１０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ７．４および６．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＤＭＳＯ、および０．０１％界面活性剤Ｐ－２０）を用いた。１０ｍＭグリシン（ｐＨ１．５）の１回の注射と、それに続くランニング緩衝液のフローを用いて、表面再生を達成した。１：１のラングミュアモードを用いて、データ分析（親和性および動態学パラメータ）を実施した。

【0297】

提供者のプロトコルに従い、ＥＺ連結マレイミド－ＰＥＧ２－ビオチン（サーモ・フィッシャー・サイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、マサチューセッツ州ウォルサム）をＣ３ｂストックと混合することにより、ビオチン化ヒト補体成分Ｃ３ｂ（コンプルメント・テクノロジーズ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、テキサス州）を調製した。脱塩カラムを通じて、未使用ビオチンをビオチン化Ｃ３ｂから分離した。標準プロトコルに従い、バイオ・ラッド（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）製ＮＬＣセンサチップ上にビオチン化Ｃ３ｂを捕捉した。捕捉されたＣ３ｂ表面上に代替経路（ＡＰ）Ｃ５転換酵素を集めるため、ヒト補体成分（すべてをコンプルメント・テクノロジーズ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、テキサス州タイラーから購入）の連続注射を、同時注射モードを用いることにより実施した。同時注射モードは、予め混合した因子Ｂ（ｆＢ；１５０ｎＭ）および因子Ｄ（ｆＤ；１０ｎＭ）の初回注射（２５μｌ／分で６０秒間）、その後の５００ｎＭのＣ３（２５μｌ／分で１２０秒間）、次に単独のまたは連続希釈したＲ５０００もしくはエクリズマブと混合したＣ５（４００ｎＭ）（２５μｌ／分で６０秒間）を含んだ。解離時間は３６０秒であった。すべてのアッセイは、１０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＤＭＳＯ、および０．０１％界面活性剤Ｐ－２０にて３７℃で実施した。Ｃ５の結合を異なる阻害剤濃度で定量的に分析するため、Ｃ５の注射後の個別のＳＰＲセンサーグラムをＣ５注射の時点に正規化し、ＳＰＲシグナルの割合を計算した。結果は、（Ｃ５に対する応答低下によって明らかな通り（図１９を参照））Ｒ５０００およびエクリズマブの存在下でＣ５のＡＰ Ｃ５転換酵素への結合低下を示し、ここで２μＭのＲ５０００はより強力な効果を有した。

【0298】

実施例２１．ＰＮＨ患者の赤血球溶血の阻害
Ｒ５０００およびエクリズマブの存在下または不在下で、ＰＮＨ患者からの赤血球における溶血の阻害を評価した。ペレット化するための１０００×ｇで３分間の遠心分離により、ＰＮＨ患者血液試料から赤血球を収集し、アルセバー溶液で３回洗浄した。細胞ペレットをＧＶＢ^＋＋緩衝液（コンプルメント・テクノロジー（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、テキサス州タイラー）に１：２で再懸濁した。ＨＣｌの添加により、ドナーに適合した正常ヒト血清をｐＨ６．４に酸性化した。清澄な９６ウェルアッセイプレート内で、ＰＮＨ患者赤血球（２．５％ｖ／ｖ）を５０％の酸性化したドナーに適合した血清および指定濃度の化合物とともに３７℃で１８時間インキュベートした。次に、４１２ｎｍでの吸光度の検出のため、細胞を１０００×ｇで３分間遠心分離し、上清１００μｌを別の清澄な９６ウェルアッセイプレートに移した。

【0299】

図２０および図２１に示す患者２名からの結果は各々、Ｒ５０００がＰＮＨ患者赤血球の溶血を完全に遮断する一方、エクリズマブが溶血を部分的に阻害することを示す。Ｃ５枯渇血清およびウサギ赤血球を用いる代替経路溶血アッセイにおけるＣ５の唯一の供給源として、エクリズマブに対する抵抗性を与える、既知の多型ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓを有する組換えＣ５を用いた。Ｒ５０００またはエクリズマブの濃度増加は、溶血を阻害するそれらの能力を評価するためのアッセイにて試験した（図２２を参照）。結果は、Ｒ５０００が結合し、Ｃ５のｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓによって媒介される溶血を阻害する能力がある一方、エクリズマブが無効であることを示す。

【0300】

実施例２２．ＰＮＨ患者血漿におけるＣ５、エクリズマブ、およびＣ５／エクリズマブ複合体レベルの測定
３つのＥＬＩＳＡ形式の１つにより、ＰＮＨ患者血漿におけるＣ５、エクリズマブおよびＣ５／エクリズマブ複合体レベルを測定し、各々、捕捉剤としてＲ５０００の変異体を用いた。Ｒ５０００アッセイの変異体は、Ｎ末端ビオチン化ＰＥＧ部分および修飾Ｃ末端リジン残基のノルバリンとの置換を含んだ。５ｐモル／ウェルのＲ５０００変異体をニュートラアビジンでコーティングした９６ウェルマイクロプレート（サーモ・フィッシャー・サイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、マサチューセッツ州ウォルサム）上に固定化し、それをＣ５に対する捕捉剤として役立てた。アッセイ緩衝液（２５ｍＭトリス－ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ツイーン２０および１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）において固定化を室温で２時間実施し、次にアッセイ緩衝液で３回洗浄した。

【0301】

全Ｃ５の検出のため、血漿をアッセイ緩衝液中で１：１０，０００倍に希釈し、１００μＬをアッセイプレートウェルに添加した。Ｃ５標準を調製し（アッセイ緩衝液中で１００ｎｇ／ｍｌからの３倍連続希釈）、アッセイプレートウェルに添加した。プレートを室温で１時間インキュベートし、アッセイ緩衝液で５回洗浄した。次に、エクリズマブ（アッセイ緩衝液中、１μｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートし、未だエクリズマブと複合体を形成していない試料中の任意のＣ５に結合させた。西洋わさびペルオキシターゼ（ＨＲＰ）コンジュゲートヤギ抗ヒトＩｇＧ（アブカム（Ａｂｃａｍ）、ケンブリッジ、英国；１：５０００希釈）を二次抗体として添加し、Ｃ５に結合したエクリズマブを検出し、室温で３０分間インキュベートした。次に、ＴＭＢ基質（ウルトラＴＭＢ（ＵｌｔｒａＴＭＢ）ＥＬＩＳＡ、サーモ・フィッシャー・サイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））をプレートに添加し、３０分間インキュベートした。２Ｎ硫酸溶液を用いて反応を停止させ、４５０ｎｍで、スペクトラマックス（ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ）（登録商標）Ｍ３プレートリーダー（モレキュラー・デバイシズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）、カリフォルニア州サニーベール）上で吸光度を読み取った。全Ｃ５の量をＣ５検量線と比較して計算した。

【0302】

上記と同じであるが過剰なエクリズマブの添加を伴わない方法を用いて、Ｃ５／エクリズマブ複合体レベルの検出を実施した。このアッセイでは、標準として、希釈した予め混合されたＣ５／エクリズマブ複合体（１：１のモル比、１００ｎｇ／ｍｌからの３倍連続希釈）を用いた。

【0303】

遊離エクリズマブを測定するため、アッセイ緩衝液中の１μｇ／ｍｌのＣ５溶液１００μｌをＣ５結合ペプチドでコーティングしたアッセイプレートに添加し、室温で１時間インキュベートした。アッセイ緩衝液中で１：１０，０００に希釈した患者血漿を試験ウェルに添加し、希釈されたエクリズマブ（１００ｎｇ／ｍｌからの３倍連続希釈）を標準として用いた。

【0304】

エクリズマブを用いて治療したＰＮＨ患者由来または正常ヒト血清由来の試料中で検出した全Ｃ５、エクリズマブに結合したＣ５、および遊離エクリズマブの濃度を図２３に提示する。これらの結果は、Ｃ５を飽和させ、Ｃ５：エクリズマブ複合体を形成するようなＰＮＨ患者試料中での十分なエクリズマブの存在を示す。

【0305】

実施例２３．エクリズマブ治療を受けたＰＮＨ患者血漿における残留溶血に対するＲ５０００の効果
代替経路の活性化を検出するように設計したアッセイにおいて、エクリズマブを用いて治療した患者からの血漿の溶血活性を、追加的なエクリズマブおよびＣ５阻害剤ペプチド（Ｒ５０００）の存在下で試験した。９６ウェルの清澄なアッセイプレート内、ＭｇＥＧＴＡ（Ｂ１０６；コンプルメント・テクノロジー・インコーポレーティッド（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．）、テキサス州タイラー）、１２．５μＭ、４．２μＭおよび１．４μＭの補体阻害剤、ならびにアッセイ緩衝液（ＧＶＢ^０；＃Ｂ１０１；コンプルメント・テクノロジー・インコーポレーティッド（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．）、テキサス州タイラー）の存在下で、ウサギ赤血球（Ｅｒｓ；＃Ｂ３０２；コンプルメント・テクノロジー・インコーポレーティッド（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．）、テキサス州タイラー）を、２５％エクリズマブ治療を受けた患者血漿とともに３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを１０００×ｇで遠心分離し、上清１００μＬを新しい９６ウェルの清澄なアッセイプレートに移し、４１２ｎｍでの吸光度を測定した。吸光度値は、１００％溶血に設定した、２５％（最終濃度）正常ヒト血清（＃ＮＨＳ；コンプルメント・テクノロジー・インコーポレーティッド（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．）、テキサス州タイラー）のプレート対照に正規化した。

【0306】

図２４に示す結果は、患者試料中のあらゆる利用可能なＣ５に結合するのに十分なエクリズマブの存在下であっても、ウサギ赤血球の溶血を誘導するための代替補体経路の十分な活性化がさらに生じていることを示唆する。追加的なエクリズマブを用いた治療が単に中程度の溶血阻害をもたらしたことから、溶血活性が試料中の不十分なエクリズマブに起因しないことが確認される。しかし、Ｒ５０００の添加により、残留溶血活性が完全に消失したが、これは残留活性がＣ５依存性であることを示し、Ｒ５０００が過剰なエクリズマブの存在下で溶血をさらに阻害しうることを示唆する。
（付記）
好ましい実施形態として、上記実施形態から把握できる技術的思想について、以下、記載する。
［項１］
エクリズマブを用いて以前に治療されていない対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を治療する方法であって、
Ｒ５０００を初期負荷用量で前記対象に投与することと；
Ｒ５０００を初期治療用量で前記対象に投与することと、を含み、ここで前記初期治療用量は、前記初期負荷用量後に一定の間隔で２回以上投与される、方法。
［項２］
前記対象における乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルが、治療を通じて監視される、項１に記載の方法。
［項３］
前記初期治療用量が、２週以上の前記初期治療用量での投与の後に、Ｒ５０００の変更治療用量と置き換えられる、項１または２に記載の方法。
［項４］
Ｒ５０００の前記変更治療用量が、Ｒ５０００の増加した用量を含む、項３に記載の方法。
［項５］
対象のＬＤＨレベルが正常上限の１．５倍以下であるとき、前記初期治療用量が、前記変更治療用量と置き換えられる、項４に記載の方法。
［項６］
前記初期負荷用量が、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇのＲ５０００を含む、項１～５のいずれか一項に記載の方法。
［項７］
前記初期治療用量が、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇのＲ５０００を含む、項１～６のいずれか一項に記載の方法。
［項８］
前記初期治療用量が、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇのＲ５０００の変更治療用量と置き換えられる、項７に記載の方法。
［項９］
対象血清における溶血が低下する、項１～８のいずれか一項に記載の方法。
［項１０］
有害事象が認められない、項１～９のいずれか一項に記載の方法。
［項１１］
Ｒ５０００の少なくとも１回の投与が自己投与を含む、項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
［項１２］
前記自己投与が監視される、項１１に記載の方法。
［項１３］
前記自己投与が遠隔監視される、項１２に記載の方法。
［項１４］
前記自己投与が、スマート装置を用いて監視される、項１２または１３に記載の方法。
［項１５］
前記一定の間隔が、約１２時間ごと～約１６８時間ごとである、項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
［項１６］
対象におけるＰＮＨを治療する方法であって、Ｒ５０００を前記対象に投与することを含み、ここで前記対象は、エクリズマブを用いて現在治療中であるかまたはエクリズマブを用いた治療を以前に受けている、方法。
［項１７］
前記対象における残留溶血活性が低下するかまたは除去される、項１６に記載の方法。
［項１８］
Ｃ５と代替経路Ｃ５転換酵素との間の会合が阻害される、項１７に記載の方法。
［項１９］
Ｒ５０００が、エクリズマブと同時投与される、項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
［項２０］
前記対象が、Ｃ５多型を保有する、項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
［項２１］
前記多型が、ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓを含む、項２０に記載の方法。
［項２２］
Ｒ５００１；および
少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
［項２３］
前記少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤が、塩化ナトリウムおよびリン酸ナトリウムの少なくとも１つを含む、項２２に記載の医薬組成物。
［項２４］
約２５ｍＭ～約１００ｍＭの塩化ナトリウムを含む、項２２または２３に記載の医薬組成物。
［項２５］
約１０ｍＭ～約１００ｍＭのリン酸ナトリウムを含む、項２２～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２６］
Ｒ５００１が、約１ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、項２２～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２７］
対象におけるＰＮＨを治療する方法であって、項２２～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
［項２８］
前記対象が、抗体に基づく治療薬を用いて以前に治療されている、項２７に記載の方法。
［項２９］
前記対象が、前記抗体に基づく治療薬を用いた治療に対して抵抗性または非応答性である、項２８に記載の方法。
［項３０］
前記抗体に基づく治療薬がエクリズマブである、項２８または２９に記載の方法。
［項３１］
前記医薬組成物が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項２７～３０のいずれか一項に記載の方法。
［項３２］
前記医薬組成物が、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項３１に記載の方法。
［項３３］
前記医薬組成物が、少なくとも２日間、毎日投与される、項２７～３２のいずれか一項に記載の方法。
［項３４］
前記医薬組成物が、約１２週間、毎日投与される、項３３に記載の方法。
［項３５］
前記医薬組成物が、少なくとも１年間、毎日投与される、項３３に記載の方法。
［項３６］
前記医薬組成物が、皮下または静脈内に投与される、項２７～３５のいずれか一項に記載の方法。
［項３７］
Ｃ５の代替経路Ｃ５転換酵素への結合を阻害する方法であって、Ｃ５をＲ５００１と接触させることを含む、方法。
［項３８］
前記Ｃ５が、Ｃ５多型を有する対象に由来する、項３７に記載の方法。
［項３９］
前記Ｃ５多型が、ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓを含む、項３８に記載の方法。
［項４０］
ＰＮＨを有する対象における残留Ｃ５活性を阻害する方法であって、Ｒ５０００を前記対象に投与することを含み、ここで前記対象は、エクリズマブを用いて現在治療中であるかまたはエクリズマブを用いた治療を以前に受けている、方法。
［項４１］
Ｃ５と代替経路Ｃ５転換酵素との間の会合が阻害される、項４０に記載の方法。
［項４２］
Ｒ５０００が、エクリズマブと同時投与される、項４０または４１に記載の方法。
［項４３］
前記対象が、Ｃ５多型を保有する、項４０～４２のいずれか一項に記載の方法。
［項４４］
前記多型が、ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓを含む、項４３に記載の方法。
［項４５］
試料中のＣ５レベルを測定する方法であって、
捕捉剤を基質上に固定化することであって、前記捕捉剤がエクリズマブ結合部位と異なるＣ５上の部位に結合する、ことと；
前記基質を前記試料と接触させることであって、前記固定化された捕捉剤が前記試料中のＣ５に結合する、ことと；
前記基質を検出試薬と接触させることであって、前記検出試薬が前記固定化された捕捉剤に結合されたＣ５に結合する、ことと；
結合された検出試薬のレベルを前記試料中のＣ５レベルの指標として測定することと、を含む、方法。
［項４６］
前記検出試薬が、検出可能な標識を含む、項４５に記載の方法。
［項４７］
前記検出試薬が、二次検出試薬を用いて検出される、項４５に記載の方法。
［項４８］
前記検出試薬が、抗Ｃ５抗体である、項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
［項４９］
遊離Ｃ５レベルとエクリズマブと会合したＣ５レベルの双方が測定される、項４５～４８のいずれか一項に記載の方法。
［項５０］
前記基質は、エクリズマブに結合する第２の検出試薬と接触され、
前記方法が、結合された第２の検出試薬のレベルを、エクリズマブと会合したＣ５レベルの指標として測定することを含む、項４９に記載の方法。
［項５１］
前記第２の検出試薬が、検出可能な標識を含む、項５０に記載の方法。
［項５２］
前記第２の検出試薬が、二次検出試薬を用いて検出される、項５０に記載の方法。
［項５３］
前記捕捉剤が、Ｒ５０００の変異体を含む、項４５～５２のいずれか一項に記載の方法。
［項５４］
前記Ｒ５０００変異体が、
Ｎ末端ビオチン化ＰＥＧ部分；および
前記Ｒ５０００変異体におけるＲ５０００のＣ末端リジンのノルバリンとの置換を含む、項５３に記載の方法。
［項５５］
試料中の遊離エクリズマブレベルを測定する方法であって、
捕捉剤を基質上に固定化することであって、前記捕捉剤がエクリズマブ結合部位と異なるＣ５上の部位に結合する、ことと；
前記基質を過剰なＣ５と接触させてＣ５－捕捉剤複合体を形成することであって、Ｃ５－捕捉剤複合体が固定化されたＣ５を含む、ことと；
前記基質を前記試料と接触させることであって、前記固定化されたＣ５が前記試料中のエクリズマブに結合する、ことと；
前記基質を、検出試薬と接触させることであって、前記検出試薬がエクリズマブに結合する、ことと；
結合された検出試薬のレベルを前記試料中の遊離エクリズマブレベルの指標として測定することと、を含む、方法。
［項５６］
前記捕捉剤が、Ｒ５０００の変異体を含む、項５５に記載の方法。
［項５７］
前記Ｒ５０００変異体が、
Ｎ末端ビオチン化ＰＥＧ部分；および
前記Ｒ５０００変異体におけるＲ５０００のＣ末端リジンのノルバリンとの置換を含む、項５６に記載の方法。
［項５８］
前記検出試薬が抗体である、項５５～５７のいずれか一項に記載の方法。
［項５９］
前記検出試薬が、検出可能な標識を含む、項５５～５８のいずれか一項に記載の方法。
［項６０］
前記検出試薬が、二次検出試薬を用いて検出される、項５５～５８のいずれか一項に記載の方法。

【0307】

【化3-1】

【化3-2】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図13A】

【図13B】

【図14】

【図15】

【図16A】

【図16B】

【図16C】

【図17】

【図18A】

【図18B】

【図18C】

【図18D】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【配列表】

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