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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023118971
(43)【公開日】2023-08-25
(54)【発明の名称】光学的細胞培養監視及び検体測定システム
(51)【国際特許分類】
C12N 5/071 20100101AFI20230818BHJP
C12M 1/34 20060101ALI20230818BHJP
【ＦＩ】
C12N5/071
C12M1/34 D
【審査請求】有
【請求項の数】12
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023112332
(22)【出願日】2023-07-07
(62)【分割の表示】P 2020513871の分割
【原出願日】2018-09-05
(31)【優先権主張番号】62/555,338
(32)【優先日】2017-09-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】397068274
【氏名又は名称】コーニング インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100073184
【弁理士】
【氏名又は名称】柳田 征史
(74)【代理人】
【識別番号】100175042
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 秀明
(74)【代理人】
【識別番号】100163050
【弁理士】
【氏名又は名称】小栗 眞由美
(74)【代理人】
【識別番号】100224775
【弁理士】
【氏名又は名称】南 毅
(72)【発明者】
【氏名】スコット ロバートソン ビッカム
(72)【発明者】
【氏名】ミン－ジュン リー
(72)【発明者】
【氏名】グレゴリー ロジャー マーティン
(72)【発明者】
【氏名】ロベルト レイモン ラチュコフスキ
(72)【発明者】
【氏名】ホースト シュライバー
(72)【発明者】
【氏名】トッド マイケル アプトン
(57)【要約】
【課題】 細胞状態の遠隔監視を可能にする細胞培養の非侵害性測定の方法、システム、及び装置を提供すること。
【解決手段】 システムは細胞培養容器、少なくとも１つの監視層（１０５、２０５、３０５、４０５、５０５、６０５、７０５、８０５）、少なくとも１つの測定装置、及び通信構成要素を備える。細胞培養容器は細胞成長及び閉じたシステム動作用に構成された少なくとも１つの細胞培養室を備えてもよい。監視層は前記少なくとも１つの細胞培養室の外部にある。幾つかの場合、前記通信構成要素はデータを前記監視層から遠隔場所に送信するように構成されている。
【選択図】図１
【解決手段】 システムは細胞培養容器、少なくとも１つの監視層（１０５、２０５、３０５、４０５、５０５、６０５、７０５、８０５）、少なくとも１つの測定装置、及び通信構成要素を備える。細胞培養容器は細胞成長及び閉じたシステム動作用に構成された少なくとも１つの細胞培養室を備えてもよい。監視層は前記少なくとも１つの細胞培養室の外部にある。幾つかの場合、前記通信構成要素はデータを前記監視層から遠隔場所に送信するように構成されている。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
細胞培養の非侵害性測定の方法であって、
閉じたシステムとして動作するように構成された細胞培養容器の２つ以上の細胞培養室間に外部監視層を配置するステップと、
連続的細胞成長を許しながら、前記監視層上方の少なくとも１つの細胞培養室の群集監視装置による測定と、前記監視層下方の少なくとも１つの細胞培養室の検体監視装置による測定とを同時に行って、前記２つ以上の細胞培養室の細胞状態を測定するステップと、
細胞状態データを前記外部監視層から遠隔場所に送信するステップと
を含む方法。
閉じたシステムとして動作するように構成された細胞培養容器の２つ以上の細胞培養室間に外部監視層を配置するステップと、
連続的細胞成長を許しながら、前記監視層上方の少なくとも１つの細胞培養室の群集監視装置による測定と、前記監視層下方の少なくとも１つの細胞培養室の検体監視装置による測定とを同時に行って、前記２つ以上の細胞培養室の細胞状態を測定するステップと、
細胞状態データを前記外部監視層から遠隔場所に送信するステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【0001】
本出願は、２０１７年９月７日に出願された米国仮特許出願第６２／５５５３３８号の優先権の利益を主張するものであり、その内容全体を下記に完全に明記されているかのように本明細書に援用する。
【技術分野】
【0002】
下記は概ね細胞培養監視に関し、より具体的には、付着性の細胞容器内で測定をするよう設計された非侵害性監視システムに関する。
【背景技術】
【0003】
細胞培養は細胞成長のための人工的環境を提供するために広く使用されている。幾つかの場合、単一層皿に比べて、積層細胞培養容器は細胞成長のための増加した領域を提供する場合がある。細胞は浮遊状態で又は細胞培養容器表面に付着して成長してよい。細胞培養の処理は２つの主要な働き、細胞成長及び健全性（群集及び形態）の監視と細胞成長のための適切な環境（例えば、ｐＨ、ブドウ糖、及び乳酸塩レベル）の保証とを含む。細胞培養物の産生コストは、低歩留り、高い人件費、集中手作業フロー、及び処理がしばしば行われる高価なクリーンルーム環境のために極めて高い。細胞培養の監視方法は歩留りを上げコストを下げるための重要な要因である。
細胞を見ると共に検体を測定する現在の方法は時間がかかり、容器への直接アクセスを必要とする場合があり、容器環境の無菌状態を壊す恐れがある。科学者はしばしば細胞の群集を見るために裸眼又は顕微鏡を使用する。不幸にも、これらの方法は容器への直接アクセスを必要とし、細胞成長をしばしば遅らせる又は停止させる。また、直接アクセス方法はプロセスを自動化するのを困難又は不可能にする。例えば、積層細胞培養容器を使用する時、外部層又は外部に近い層だけを監視でき、内部層の状態は直接測定無しで推定されなければならない。
現在、細胞培養処理は、プローブセンサー又はパッチなどの部品を使用する侵害性方法及び半侵害性方法により監視される（例えば、ある検体の存在）。システムが閉じたシステムとして動作するのを許すのが望ましいにも拘らず、これらの方法は細胞成長環境内の侵害性又は半侵害性構成要素とのある種の接触を必要とする。監視方法はしばしば不十分であり、産生環境は、細胞に栄養を与え収穫する時間を決めるためのプロセス開発手法に依存し、その手法はまだ手動監視を必要とする。
非侵害性監視付きの閉じたシステムは、細胞培養基組成と細胞成長及び健全性とをより良く制御する自動化の使用を可能にするかもしれない。閉じたシステムは成長の間中無菌状態を維持でき、クリーンルームの必要性及びコストを低減する。また、リアルタイム監視データが遠隔場所にいるユーザーに送信されてよく、これは手作業の必要性を低減できる。
細胞を見ると共に検体を測定する現在の方法は時間がかかり、容器への直接アクセスを必要とする場合があり、容器環境の無菌状態を壊す恐れがある。科学者はしばしば細胞の群集を見るために裸眼又は顕微鏡を使用する。不幸にも、これらの方法は容器への直接アクセスを必要とし、細胞成長をしばしば遅らせる又は停止させる。また、直接アクセス方法はプロセスを自動化するのを困難又は不可能にする。例えば、積層細胞培養容器を使用する時、外部層又は外部に近い層だけを監視でき、内部層の状態は直接測定無しで推定されなければならない。
現在、細胞培養処理は、プローブセンサー又はパッチなどの部品を使用する侵害性方法及び半侵害性方法により監視される（例えば、ある検体の存在）。システムが閉じたシステムとして動作するのを許すのが望ましいにも拘らず、これらの方法は細胞成長環境内の侵害性又は半侵害性構成要素とのある種の接触を必要とする。監視方法はしばしば不十分であり、産生環境は、細胞に栄養を与え収穫する時間を決めるためのプロセス開発手法に依存し、その手法はまだ手動監視を必要とする。
非侵害性監視付きの閉じたシステムは、細胞培養基組成と細胞成長及び健全性とをより良く制御する自動化の使用を可能にするかもしれない。閉じたシステムは成長の間中無菌状態を維持でき、クリーンルームの必要性及びコストを低減する。また、リアルタイム監視データが遠隔場所にいるユーザーに送信されてよく、これは手作業の必要性を低減できる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
記載された技術は、細胞培養の非侵害性監視を支える改善された方法、システム、デバイス、又は装置に関する。概ね、記載された技術は、細胞成長層の外部にある監視層を有する付着性の細胞培養容器の閉じたシステム動作を可能にする。監視層は群集監視装置及び検体監視装置を含んでもよい。細胞状態は前記監視層から遠隔場所にいるユーザーに送信されてよい。監視層は積層細胞培養容器内の細胞成長層間に配置され、その積層容器の内部層の測定をしてもよい。例えば培養器内に留まることで、閉じたシステムは無菌状態のままであり、リアルタイム細胞状態データを取りながら細胞を連続的に成長させられる。
【0005】
細胞培養の非侵害性測定のための遠隔監視システムが記述される。そのシステムは、細胞成長及び閉じたシステム動作用に構成された少なくとも１つの細胞培養室を備える細胞培養容器であって、前記少なくとも１つの細胞培養室は細胞が付着する少なくとも１つの表面を有する、細胞培養容器と、少なくとも１つの測定装置を備えた少なくとも１つの監視層であって、前記少なくとも１つの細胞培養室の外部にある監視層と、データを前記監視層から遠隔場所に送信するように構成された通信構成要素とを含んでもよい。
細胞培養の非侵害性測定の方法が記述される。その方法は、閉じたシステム動作用に構成された細胞培養容器の２つ以上の細胞培養室間に外部監視層を配置するステップであって、前記２つ以上の細胞培養室はそれぞれ細胞が付着する少なくとも１つの表面を有する、ステップと、連続的細胞成長を許しながら前記２つ以上の細胞培養室の細胞状態を測定するステップと、細胞状態データを前記外部監視層から遠隔場所に送信するステップとを含んでもよい。
細胞培養の非侵害性測定の方法が記述される。その方法は、閉じたシステム動作用に構成された細胞培養容器の２つ以上の細胞培養室間に外部監視層を配置するステップであって、前記２つ以上の細胞培養室はそれぞれ細胞が付着する少なくとも１つの表面を有する、ステップと、連続的細胞成長を許しながら前記２つ以上の細胞培養室の細胞状態を測定するステップと、細胞状態データを前記外部監視層から遠隔場所に送信するステップとを含んでもよい。
【0006】
上記システム及び方法の幾つかの例では、前記監視層は２つ以上の細胞培養室間に配置され、層間監視用に構成されている。幾つかの場合、前記監視層は少なくとも２つの測定装置を備え、前記監視層上方及び下方にある両方の細胞培養室を同時に測定するように構成されていてもよい。
上記システム及び方法の幾つかの例では、前記少なくとも１つの測定装置は群集監視装置又は検体監視装置の一方又は両方を含む。
上記システム及び方法の幾つかの例では、前記群集監視装置は少なくとも１つの細胞培養室の画像を取り込むように構成された光学装置を備える。１つの例では、前記光学装置は少なくとも１つのレンズ、鏡、カメラ、及び前記通信構成要素を備える。別の例では、前記光学装置はファイバープローブ、鏡、カメラ、及び前記通信構成要素を備える。
上記システム及び方法の幾つかの例では、前記検体監視装置は、励起光を放出し、前記細胞培養室内の培地層からの放射光を取り込むように構成された分光構成要素を備える。幾つかの場合、前記分光構成要素は光ゲート、回折格子、レンズ、検出器、及び前記通信構成要素を備える。上記システム及び方法の幾つかの例では、前記分光構成要素はラマン分光法を前記培地層に実行するように構成されている。
上記システム及び方法の幾つかの例では、前記監視層はポリスチレンから成る。上記システム及び方法の幾つかの例では、前記少なくとも１つの測定装置は前記監視層から取り外し可能である。
上記システム及び方法の幾つかの例では、前記通信構成要素は前記データをリアルタイムに又は要求に応じて送信するように構成されている。
上記システム及び方法の幾つかの例は、前記監視層上方の少なくとも１つの細胞培養室と、前記監視層下方の少なくとも１つの細胞培養室とを同時に測定するプロセス、特徴機能、又は手段を更に含んでもよい。
上記システム及び方法の幾つかの例では、前記監視層上方の前記少なくとも１つの細胞培養室を測定することは、細胞の群集測定をすることを含み、前記監視層下方の前記少なくとも１つの細胞培養室を測定することは、培地の検体測定をすることを含む。
上記システム及び方法の幾つかの例では、細胞状態データの送信はリアルタイムである。上記システム及び方法の幾つかの例では、細胞状態データの送信は無線ネットワークを通じてである。
上記システム及び方法の幾つかの例では、前記外部監視層を配置するステップは、前記監視層に１つ以上の測定装置を配置するステップを含む。幾つかの場合、前記外部監視層を配置するステップは、前記監視層上の異なる箇所に前記１つ以上の測定装置を配置するステップを更に含む。
上記システム及び方法の幾つかの例では、前記少なくとも１つの測定装置は群集監視装置又は検体監視装置の一方又は両方を含む。
上記システム及び方法の幾つかの例では、前記群集監視装置は少なくとも１つの細胞培養室の画像を取り込むように構成された光学装置を備える。１つの例では、前記光学装置は少なくとも１つのレンズ、鏡、カメラ、及び前記通信構成要素を備える。別の例では、前記光学装置はファイバープローブ、鏡、カメラ、及び前記通信構成要素を備える。
上記システム及び方法の幾つかの例では、前記検体監視装置は、励起光を放出し、前記細胞培養室内の培地層からの放射光を取り込むように構成された分光構成要素を備える。幾つかの場合、前記分光構成要素は光ゲート、回折格子、レンズ、検出器、及び前記通信構成要素を備える。上記システム及び方法の幾つかの例では、前記分光構成要素はラマン分光法を前記培地層に実行するように構成されている。
上記システム及び方法の幾つかの例では、前記監視層はポリスチレンから成る。上記システム及び方法の幾つかの例では、前記少なくとも１つの測定装置は前記監視層から取り外し可能である。
上記システム及び方法の幾つかの例では、前記通信構成要素は前記データをリアルタイムに又は要求に応じて送信するように構成されている。
上記システム及び方法の幾つかの例は、前記監視層上方の少なくとも１つの細胞培養室と、前記監視層下方の少なくとも１つの細胞培養室とを同時に測定するプロセス、特徴機能、又は手段を更に含んでもよい。
上記システム及び方法の幾つかの例では、前記監視層上方の前記少なくとも１つの細胞培養室を測定することは、細胞の群集測定をすることを含み、前記監視層下方の前記少なくとも１つの細胞培養室を測定することは、培地の検体測定をすることを含む。
上記システム及び方法の幾つかの例では、細胞状態データの送信はリアルタイムである。上記システム及び方法の幾つかの例では、細胞状態データの送信は無線ネットワークを通じてである。
上記システム及び方法の幾つかの例では、前記外部監視層を配置するステップは、前記監視層に１つ以上の測定装置を配置するステップを含む。幾つかの場合、前記外部監視層を配置するステップは、前記監視層上の異なる箇所に前記１つ以上の測定装置を配置するステップを更に含む。
【0007】
記載された方法及びシステムの更なる適用範囲は以下の詳細な説明、請求項、及び図面から明らかとなろう。その説明の要旨及び範囲内の様々な変更及び部分変更は当業者には明らかとなろうから、詳細な説明及び特定の例は、例示としてのみ提供される。
【図面の簡単な説明】
【0008】
本開示の性質及び利点の更なる理解は以下の図面を参照することで達成される可能性がある。添付図において、類似の構成要素又は特徴には同じ符号を用いる場合がある。また、同じ種類の様々な構成要素は、符号の後ろにダッシュと類似の構成要素間の識別用の第２の符号を付けて区別される場合がある。第１符号だけが本明細書で使用される場合、説明は第２符号に拘らず同じ第１符号を持つ類似の構成要素のいずれにも当てはまる。
【図1】本開示の態様に係る遠隔監視を支える細胞培養の非侵害性測定のためのシステムの一例の斜視図を例示する。
【図2】本開示の態様に係る遠隔監視を支える細胞培養の非侵害性測定のための積層細胞培養容器システムの一例の斜視図を例示する。
【図3】本開示の態様に係る細胞培養の非侵害性測定及び遠隔監視を支える監視層の一例の斜視図を例示する。
【図4】本開示の態様に係る細胞培養の非侵害性測定及び遠隔監視を支える群集監視装置の一例の側面図を例示する。
【図5】本開示の態様に係る細胞培養の非侵害性測定及び遠隔監視を支える検体監視装置の一例の側面図を例示する。
【図6】本開示の態様に係る細胞培養の非侵害性測定及び遠隔監視を支える別の検体監視装置の一例の側面図を例示する。
【図7】本開示の態様に係る細胞培養の非侵害性測定及び遠隔監視を支える監視層の一例の上面図を例示する。
【図8】本開示の態様に係る遠隔監視を支える細胞培養の非侵害性測定のためのシステムの一例の側面図を例示する。
【図9】本開示の態様に係る遠隔監視を支える細胞培養の非侵害性測定の方法を例示する。
【発明を実施するための形態】
【0009】
英語の単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈からそうでないと明らかに指示されない限り、複数の指示対象を含む。同じ特性を記述する全ての範囲の端点は独立に結合可能で、それら記述された端点を含める。全ての参照文献は本明細書に引用される。
【0010】
本明細書で使用されるように、「have」、「having」、「include」、「including」、「comprise」、「comprising」などは非限定の意味で使用され、概ね「これらに限定されないが～を含む」を意味する。
【0011】
本明細書で使用される全ての科学的及び技術的用語は、そうでないと指示されない限り、その分野で一般に使用される意味を有する。本明細書で提供される定義は、本明細書で頻繁に使用されるある用語の理解を容易にするためであり、本開示の範囲を限定するようには意図されていない。
【0012】
本開示は下記に初めは概略説明され、次に幾つかの代表的な実施形態に基づいて詳細に説明される。個々の代表的な実施形態における互いに組み合わせて示された特徴全てが理解される必要はない。特に、個々の特徴は省略されても、又は同じ代表的な実施形態又は他の代表的な実施形態の示された他の特徴と何か他のやり方で組み合わされてもよい。
【0013】
実際、ある測定が細胞を妨げることなくリアルタイムで完了するのを可能にする細胞培養システム、言い換えれば、閉じたシステムは、無菌細胞成長環境を維持するのを可能にする可能性がある。例えば、細胞培養室の外部にある監視システムは、細胞に直接接触することなくまた成長環境を汚染することなく細胞成長及び健全性などの細胞状態を測定するための非侵害性方法を提供するかもしれない。本書で使用するように、用語「閉じたシステム」はシステムの内容物が周囲の空気に開放されていないシステムを指す。そのシステムは、周囲の空気から汚染物質が導入されるのを制限するか又は防ぐ閉じる器具、例えば蓋を備えてもよい。システムは、その内容物の無菌状態を保証するよう、必ずしもではないが、密閉されてもよい。
【0014】
本書に記載するように、細胞培養容器は、細胞培養容器の壁のいずれかに一体化された光学機器（例えば、マイクロレンズアレイ及び導波路）及びスペクトル分析機器の少なくとも一方を含む監視層を含んでもよい。下記により詳細に記載されるように、本開示の実施形態によれば、光学機器及びスペクトル分析機器の一方を含む監視層は細胞培養容器の壁の１つに一体化されてよく、光学機器及びスペクトル分析機器の他方は細胞培養容器の別の壁に一体化されてよい。本書に記載された細胞培養容器は、培養中細胞が付着する平面を通常有する付着性の細胞培養容器であってよい。
【0015】
或いは、本書に記載した監視層は細胞培養容器の外部に配置されたトレイを含み、そのトレイは光学機器及びスペクトル分析機器の少なくとも一方を含んでもよい。下記により詳細に記載されるように、本開示の実施形態によれば、光学機器及びスペクトル分析機器の一方を含む第１のトレイは細胞培養容器の上方又は下方の一方に配置され、光学機器及びスペクトル分析機器の他方を含む第２のトレイは細胞培養容器の上方又は下方の他方に配置されてもよい。本開示の実施形態によれば、監視層は、光学機器及びスペクトル分析機器を使用する積層容器内の細胞成長層同士の間でそれらの外部に挿入されてもよい。この構成は、特徴波長を照射し、受光し、処理するスペクトル分析による細胞群集の監視及び検体の測定を可能にする。通信構成要素が監視データを監視装置又は監視層から遠隔場所にいるユーザーに送信するために使用されてよい。この構成は、使い捨て又は複数回使用される積層容器に実現されてよい。
【0016】
監視層を細胞培養室の外部に位置させることは、無菌状態を維持しプロセスの遠隔自動制御を可能にする可能性がある。細胞群集を遠隔監視することにより、本開示の実施形態は、作業者が細胞産生における次のステップのタイミングを最適化して取扱いを減らし作業コストを低減することで細胞処理の歩留りを増加させるのを可能にする。この開示は、システム制御を自動化する機構を提供し、作業者がより技能の低い技士であるのを許し人件費を低減する。外部で遠隔の実施により、本開示は主要な構成要素を閉じた細胞産生システムに提供し、そのためシステムはより低コストの環境で動作させられうる。
【0017】
本書に記載した監視層はポリスチレンでできていてもよい。この監視層は細胞成長領域の２つの監視機能、即ち細胞群集及び検体測定を可能にする。群集監視装置は監視層内に形成された鏡を有する双レンズシステムを使用し、取り付けたカメラは光、画像取込み、拡大、及びユーザーへの画像送付を提供してもよい。検体監視装置はスペクトル分析機器システムを含み、監視層内に回折格子及びレンズを有する導波路システムを更に含んでもよく、励起及び放出のためのファイバーが監視層に取り付けられても、またスペクトルセンサーシステムに接続されてもよい。
【0018】
代表的な群集監視装置は、照射及び画像取込みのために細胞成長表面へ直角に光を反射するための鏡を有する双レンズシステムを使用してもよい。カメラは光及び画像取込み機能を提供してもよい。光波又はビームはレンズを通ってその鏡へ進みそれにより細胞成長領域内の領域上に焦点を結ぶ。次に、照射された画像はレンズを通った後、カメラにより受像される。
【0019】
代表的な検体監視装置は、積み重ねられた細胞培養室の上方、下方、又は間に位置してよい導波路アレイを含んでもよい。監視装置は、一方の口は励起光用で他方は放出光用であってよい双光学口を使用してもよい。励起光は導光路（例えば、導波路）に沿って回折格子及びレンズへ進み、そこで回折格子から反射して細胞培養室の培地に入ってよい。放出ファイバーは培地の励起状態からの光を受け取り、励起光をスペクトルセンサー（例えば、検出器）に届けて発光又は吸着スペクトルを生成してよい。スペクトルセンサーは２Ｄ検出器アレイシステムを含んでもよい。レンズ及び回折格子システムは、積層付着性細胞容器内の複数の細胞培養室間に挿入された監視層内に作られてよい。
【0020】
幾つかの実施例では、マイクロレンズが検体監視装置と組み合わせて使用されてもよい。例えば、マイクロレンズアレイが監視層の上部上又は底に配置されてもよい。マイクロレンズアレイは標準サイズのレンズと同様に波を屈折するために有用である。例えば、マイクロレンズアレイはファイバー結合及び光学切り換えに使用されてもよい。マイクロレンズは正確なレンズを製作するフォトリソグラフィにより溶融石英又はシリコンから製造されてもよい。
本開示の態様は初めに細胞培養システムの文脈で説明される。本開示の態様は、非侵害性遠隔測定に関する装置図、システム図、及びフローチャートにより更に例示され、それらを参照して説明される。
図１は本開示の様々な態様に係る遠隔監視を支える細胞培養室１１０の非侵害性測定のためのシステム１００の一例の斜視図を示す。非侵害性測定システム１００は監視層１０５、細胞培養室１１０、群集監視装置１１５、検体監視装置１２０、及び細胞１２５を含む。幾つかの態様では、システム１００は広い温度範囲で動作するように構成されてもよい。例えば、システム１００は細胞成長用に構成された培養器内で動作してもよい。幾つかの実施例では、非侵害性測定システム１００は図２に示すような積層細胞培養容器の一部であってもよい。
１つの実施例では、監視層１０５は細胞培養室１１０の1つ以上の側に一体化されてもよい。例示のように、監視層１０５は、細胞培養室１１０の細胞が付着する表面を持つ側に一体化されてもよい。監視層１０５を含む1つ以上の側は監視層を含まない側と厚みが同じであっても異なってもよい。監視層１０５は群集監視装置１１５又は検体監視装置１２０の少なくとも一方を含んでよい。幾つかの態様では、複数の監視装置が存在する場合、それらの監視装置は監視層１０５の同じ端にあってもよい。別の態様では、それらの監視装置は監視層１０５の異なる端にあってもよい。複数の監視装置が存在する場合、各監視装置は監視層１０５の同じか又は異なる端に異なる高さに配置されてもよい。幾つかの実施例では、それらの監視装置は監視層１０５の端に整列されてよい。本書に記載したように、細胞培養室１１０の下方の監視層１０５は細胞培養室１１０の底部側を指してよく、細胞培養室１１０の上方の監視層１０５は細胞培養室１１０の上部側を指してよい、などである。
別の実施例では、監視層１０５は細胞培養室１１０に隣接して配置されてよい。例えば、監視層１０５は細胞培養室１１０の下方に配置され、図１に示すように付着性細胞は細胞培養室１１０の監視層１０５に隣接した側に存在する。別の実施例では、監視層１０５は細胞培養室１１０の上方に配置され、付着性細胞は細胞培養室１１０の監視層１０５から最も遠い側に存在する。監視層１０５は群集監視装置１１５又は検体監視装置１２０の少なくとも一方を含んでよい。幾つかの態様では、複数の監視装置が存在する場合、それらの監視装置は監視層１０５の同じ端にあってよい。別の態様では、それらの監視装置は監視層１０５の異なる端にあってもよい。複数の監視装置が存在する場合、各監視装置は監視層１０５の同じか又は異なる端に異なる高さに配置されてよい。幾つかの実施例では、それらの監視装置は監視層１０５の端に整列されてよい。図１に例示した群集監視装置１１５及び検体監視装置１２０の構成は、２つの監視装置が監視層１０５の同じ端に整列されている場合の例を示す。幾つかの実施例では、監視層１０５はポリスチレン又は類似の重合体でできていてもよい。
群集監視装置１１５及び検体監視装置１２０は細胞培養室１１０内の細胞１２５の細胞状態を光学的に取り込んでよい。幾つかの態様では、群集監視装置１１５及び検体監視装置１２０は、監視装置から遠隔場所に有線通信ネットワーク又は無線通信ネットワークを介して細胞状態データなどのデータを送信するための通信構成要素を含んでもよい。例えば、各監視装置の通信構成要素はＷｉ－Ｆｉ（登録商標）送受信機を含んでもよい。
図２は本開示の態様に係る細胞培養室２１０の非侵害性測定のために使用でき遠隔監視への支え付き積層細胞培養容器システム２００の一例の斜視図を示す。積層細胞培養容器システム２００は複数の監視層２０５、複数の細胞培養室２１０、複数の群集監視装置２１５、及び複数の検体監視装置２２０を含んでよい。
例示のように、積層細胞培養容器システム２００は、最上部に細胞培養室２１０ａ、細胞培養室２１０ａの下で細胞培養室２１０ｂの上に監視層２０５ａ、細胞培養室２１０ｂの下で細胞培養室２１０ｃの上に別の監視層２０５ｂ、細胞培養室２１０ｃの下で監視層２０５ｃの上に細胞培養室２１０ｄ、及び監視層２０５ｃの下に細胞培養室２１０ｅで構成されてよい。幾つかの実施例では、複数の監視層２０５が複数の細胞培養室２１０の間に分散される。積層細胞培養容器はこの配置に限定されない。例えば、１つの細胞培養室２１０（例えば、２１０ａ及び２１０ｂ）が監視層２０５（例えば、２０５ａ）の上部上及び底部の両方に配置されるか、又は複数の細胞培養室２１０が監視層２０５の上部上及び底部の両方に配置されてもよい。監視層２０５の上方の細胞培養室２１０の数は監視層２０５（例えば、２０５ｂ及び２０５ｃ）の下方の細胞培養室２１０の数と異なってもよい。
加えて、積層細胞培養容器システム２００は、細胞成長用に意図された温度の培養器内におけるように広い温度範囲に亘って動作するように構成されてもよい。
群集監視装置２１５及び検体監視装置２２０は、層間測定及び監視を含めて、全ての細胞培養室２１０内の細胞２２５の細胞状態を取り込んでよい。幾つかの場合では、群集監視装置２１５及び検体監視装置２２０は複数の積み重ねられた細胞培養室２１０の細胞状態を単一の監視装置で測定してもよい。群集監視装置２１５及び検体監視装置２２０はそれらの監視装置を含む監視層２０５の上方と下方の細胞培養室の細胞状態の測定を行ってもよい。例えば、群集監視装置２１５ａは細胞培養室２１０ａの細胞成長を測定し、群集監視装置２１５ｂは細胞培養室２１０ｂの細胞成長を測定し、群集監視装置２１５ｃは細胞培養室２１０ｃ、２１０ｄ、２１０ｅの細胞成長を測定してもよい。１つの例では、検体監視装置２２０ａは細胞培養室２１０ａ及び２１０ｂの細胞健全性を測定し、検体監視装置２２０ｂは細胞培養室２１０ｃ及び２１０ｄの細胞健全性を測定し、検体監視装置２２０ｃは細胞培養室２１０ｅの細胞健全性を測定してもよい。
幾つかの態様では、各群集監視装置２１５及び各検体監視装置２２０は、監視装置から遠隔場所に有線通信ネットワーク又は無線通信ネットワークを介して細胞状態データなどのデータを送信するための通信構成要素を含んでもよい。例えば、各監視装置の通信構成要素はＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）送受信機を含んでもよい。他の態様では、各監視層２０５は監視層から遠隔場所に有線通信ネットワーク又は無線通信ネットワークを介して細胞状態データなどのデータを送信するための通信構成要素を含んでもよい。例えば、各監視層の通信構成要素はＢｌｕｅｔｏｏｔｈ送受信機を含んでもよい。
図３は本開示の態様に係る細胞培養の非侵害性測定及び遠隔監視を支える監視層３０５の斜視図の一例を例示する。監視層３０５は１つ以上の群集監視装置３１５及び１つ以上の検体監視装置３２０を含んでもよい。幾つかの場合、監視装置３１５及び３２０は取り外し可能で監視層３０５内で異なる構成で配置可能である。
１つの実施例では、監視層３０５は細胞培養室の1つ以上の側に一体化されてもよい。別の実施例では、監視層３０５は、細胞培養室に隣接して配置されてよい。
各群集監視装置３１５及び各検体監視装置３２０は、それらの監視装置が監視層３０５に配置された後、一方向に、例えば、上向き又は下向きに細胞状態の測定を行ってもよい。群集監視装置３１５及び検体監視装置３２０は、同じ方向に又は異なる方向に測定を行ってもよい。例えば、群集監視装置３１５ａ及び検体監視装置３２０ｂは、監視層３０５の上方の細胞培養室を監視し、群集監視装置３１５ｂ及び検体監視装置３２０ａは、監視層３０５の下方の細胞培養室を監視してよい。別の例では、群集監視装置３１５ａ、３１５ｂは監視層３０５の上方の細胞培養室を監視し、検体監視装置３２０ａ、３２０ｂは、監視層３０５の下方の細胞培養室を監視してよい。
本開示の態様は初めに細胞培養システムの文脈で説明される。本開示の態様は、非侵害性遠隔測定に関する装置図、システム図、及びフローチャートにより更に例示され、それらを参照して説明される。
図１は本開示の様々な態様に係る遠隔監視を支える細胞培養室１１０の非侵害性測定のためのシステム１００の一例の斜視図を示す。非侵害性測定システム１００は監視層１０５、細胞培養室１１０、群集監視装置１１５、検体監視装置１２０、及び細胞１２５を含む。幾つかの態様では、システム１００は広い温度範囲で動作するように構成されてもよい。例えば、システム１００は細胞成長用に構成された培養器内で動作してもよい。幾つかの実施例では、非侵害性測定システム１００は図２に示すような積層細胞培養容器の一部であってもよい。
１つの実施例では、監視層１０５は細胞培養室１１０の1つ以上の側に一体化されてもよい。例示のように、監視層１０５は、細胞培養室１１０の細胞が付着する表面を持つ側に一体化されてもよい。監視層１０５を含む1つ以上の側は監視層を含まない側と厚みが同じであっても異なってもよい。監視層１０５は群集監視装置１１５又は検体監視装置１２０の少なくとも一方を含んでよい。幾つかの態様では、複数の監視装置が存在する場合、それらの監視装置は監視層１０５の同じ端にあってもよい。別の態様では、それらの監視装置は監視層１０５の異なる端にあってもよい。複数の監視装置が存在する場合、各監視装置は監視層１０５の同じか又は異なる端に異なる高さに配置されてもよい。幾つかの実施例では、それらの監視装置は監視層１０５の端に整列されてよい。本書に記載したように、細胞培養室１１０の下方の監視層１０５は細胞培養室１１０の底部側を指してよく、細胞培養室１１０の上方の監視層１０５は細胞培養室１１０の上部側を指してよい、などである。
別の実施例では、監視層１０５は細胞培養室１１０に隣接して配置されてよい。例えば、監視層１０５は細胞培養室１１０の下方に配置され、図１に示すように付着性細胞は細胞培養室１１０の監視層１０５に隣接した側に存在する。別の実施例では、監視層１０５は細胞培養室１１０の上方に配置され、付着性細胞は細胞培養室１１０の監視層１０５から最も遠い側に存在する。監視層１０５は群集監視装置１１５又は検体監視装置１２０の少なくとも一方を含んでよい。幾つかの態様では、複数の監視装置が存在する場合、それらの監視装置は監視層１０５の同じ端にあってよい。別の態様では、それらの監視装置は監視層１０５の異なる端にあってもよい。複数の監視装置が存在する場合、各監視装置は監視層１０５の同じか又は異なる端に異なる高さに配置されてよい。幾つかの実施例では、それらの監視装置は監視層１０５の端に整列されてよい。図１に例示した群集監視装置１１５及び検体監視装置１２０の構成は、２つの監視装置が監視層１０５の同じ端に整列されている場合の例を示す。幾つかの実施例では、監視層１０５はポリスチレン又は類似の重合体でできていてもよい。
群集監視装置１１５及び検体監視装置１２０は細胞培養室１１０内の細胞１２５の細胞状態を光学的に取り込んでよい。幾つかの態様では、群集監視装置１１５及び検体監視装置１２０は、監視装置から遠隔場所に有線通信ネットワーク又は無線通信ネットワークを介して細胞状態データなどのデータを送信するための通信構成要素を含んでもよい。例えば、各監視装置の通信構成要素はＷｉ－Ｆｉ（登録商標）送受信機を含んでもよい。
図２は本開示の態様に係る細胞培養室２１０の非侵害性測定のために使用でき遠隔監視への支え付き積層細胞培養容器システム２００の一例の斜視図を示す。積層細胞培養容器システム２００は複数の監視層２０５、複数の細胞培養室２１０、複数の群集監視装置２１５、及び複数の検体監視装置２２０を含んでよい。
例示のように、積層細胞培養容器システム２００は、最上部に細胞培養室２１０ａ、細胞培養室２１０ａの下で細胞培養室２１０ｂの上に監視層２０５ａ、細胞培養室２１０ｂの下で細胞培養室２１０ｃの上に別の監視層２０５ｂ、細胞培養室２１０ｃの下で監視層２０５ｃの上に細胞培養室２１０ｄ、及び監視層２０５ｃの下に細胞培養室２１０ｅで構成されてよい。幾つかの実施例では、複数の監視層２０５が複数の細胞培養室２１０の間に分散される。積層細胞培養容器はこの配置に限定されない。例えば、１つの細胞培養室２１０（例えば、２１０ａ及び２１０ｂ）が監視層２０５（例えば、２０５ａ）の上部上及び底部の両方に配置されるか、又は複数の細胞培養室２１０が監視層２０５の上部上及び底部の両方に配置されてもよい。監視層２０５の上方の細胞培養室２１０の数は監視層２０５（例えば、２０５ｂ及び２０５ｃ）の下方の細胞培養室２１０の数と異なってもよい。
加えて、積層細胞培養容器システム２００は、細胞成長用に意図された温度の培養器内におけるように広い温度範囲に亘って動作するように構成されてもよい。
群集監視装置２１５及び検体監視装置２２０は、層間測定及び監視を含めて、全ての細胞培養室２１０内の細胞２２５の細胞状態を取り込んでよい。幾つかの場合では、群集監視装置２１５及び検体監視装置２２０は複数の積み重ねられた細胞培養室２１０の細胞状態を単一の監視装置で測定してもよい。群集監視装置２１５及び検体監視装置２２０はそれらの監視装置を含む監視層２０５の上方と下方の細胞培養室の細胞状態の測定を行ってもよい。例えば、群集監視装置２１５ａは細胞培養室２１０ａの細胞成長を測定し、群集監視装置２１５ｂは細胞培養室２１０ｂの細胞成長を測定し、群集監視装置２１５ｃは細胞培養室２１０ｃ、２１０ｄ、２１０ｅの細胞成長を測定してもよい。１つの例では、検体監視装置２２０ａは細胞培養室２１０ａ及び２１０ｂの細胞健全性を測定し、検体監視装置２２０ｂは細胞培養室２１０ｃ及び２１０ｄの細胞健全性を測定し、検体監視装置２２０ｃは細胞培養室２１０ｅの細胞健全性を測定してもよい。
幾つかの態様では、各群集監視装置２１５及び各検体監視装置２２０は、監視装置から遠隔場所に有線通信ネットワーク又は無線通信ネットワークを介して細胞状態データなどのデータを送信するための通信構成要素を含んでもよい。例えば、各監視装置の通信構成要素はＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）送受信機を含んでもよい。他の態様では、各監視層２０５は監視層から遠隔場所に有線通信ネットワーク又は無線通信ネットワークを介して細胞状態データなどのデータを送信するための通信構成要素を含んでもよい。例えば、各監視層の通信構成要素はＢｌｕｅｔｏｏｔｈ送受信機を含んでもよい。
図３は本開示の態様に係る細胞培養の非侵害性測定及び遠隔監視を支える監視層３０５の斜視図の一例を例示する。監視層３０５は１つ以上の群集監視装置３１５及び１つ以上の検体監視装置３２０を含んでもよい。幾つかの場合、監視装置３１５及び３２０は取り外し可能で監視層３０５内で異なる構成で配置可能である。
１つの実施例では、監視層３０５は細胞培養室の1つ以上の側に一体化されてもよい。別の実施例では、監視層３０５は、細胞培養室に隣接して配置されてよい。
各群集監視装置３１５及び各検体監視装置３２０は、それらの監視装置が監視層３０５に配置された後、一方向に、例えば、上向き又は下向きに細胞状態の測定を行ってもよい。群集監視装置３１５及び検体監視装置３２０は、同じ方向に又は異なる方向に測定を行ってもよい。例えば、群集監視装置３１５ａ及び検体監視装置３２０ｂは、監視層３０５の上方の細胞培養室を監視し、群集監視装置３１５ｂ及び検体監視装置３２０ａは、監視層３０５の下方の細胞培養室を監視してよい。別の例では、群集監視装置３１５ａ、３１５ｂは監視層３０５の上方の細胞培養室を監視し、検体監視装置３２０ａ、３２０ｂは、監視層３０５の下方の細胞培養室を監視してよい。
【0021】
群集監視装置３１５が細胞培養室の1つの側に一体化された場合、細胞成長を監視するための画像拡大が、監視層３０５の外部で行われてもよい。例えば、細胞表面画像を拡大無しで監視層３０５の壁に送るために、光管が群集監視装置３１５内で使用されてもよい。次に、その画像は外部の顕微鏡により拡大されてもよく、その顕微鏡は群集監視装置３１５を含む細胞培養室の外側端に焦点が合わせられてよい。この例では、細胞培養室の1つの側内に一体化された監視層３０５の厚みは低減されてよい。
【0022】
検体監視装置３２０が細胞培養室の1つの側に一体化された場合、光が監視層３０５の外部の光源から細胞培養室内に伝えられ、細胞培養容器内の培地の組成を測定することで細胞健全性を監視してもよい。その光源は監視層３０５に対して検体監視装置３２０の外側端から延びていてよい。この例では、細胞培養室の1つの側内に一体化された監視層３０５の厚みは低減されてよい。
幾つかの態様では、複数の監視装置が存在する場合、図示のように監視装置は監視層３０５の同じ端にあってもよい。別の態様では、監視装置は監視層３０５の異なる端にあってもよい。複数の監視装置が存在する場合、各監視装置は監視層３０５の同じか又は異なる端に異なる高さに配置されてよい。幾つかの実施例では、それらの監視装置は監視層３０５の端に整列されてよい。図３に例示した群集監視装置３１５及び検体監視装置３２０の構成は、それらの監視装置が監視層３０５の同じ端に異なる高さに配置されている場合の例を示す。検体監視装置３２０は群集監視装置３１５より監視層３０５の上部の近くに配置されている。幾つかの場合、監視層３０５はポリスチレン又は類似の重合体でできていてもよい。監視層３０５の監視装置は群集又は検体監視装置に限定されず、他の外部の細胞監視装置を含んでもよい。監視層３０５の形状は矩形角柱又は他の幾何学的形状を含んでもよい。
図４は本開示の態様に係る細胞培養の非侵害性測定及び遠隔監視を支える群集監視システム４００の一例の側面図を示す。群集監視システム４００は監視層４０５、細胞培養室４１０、群集監視装置４１５、細胞４２５、培地４３０、レンズ４３５、４４０、鏡４４５、及び光ビーム４５０を含んでもよい。群集監視システム４００は１つ以上の監視層４０５、細胞４２５及び培地４３０を含む１つ以上の細胞培養室４１０、及び１つの監視層４０５当たり１つ以上の群集監視装置４１５を含んでもよい。監視層４０５は細胞培養室４１０の壁内に一体化されてもよい。
群集監視装置４１５は監視層４０５上方の細胞培養室４１０内の細胞４２５を任意の光学的手段で測定してよい。１つの実施例では、群集監視装置４１５は２Ｄ撮像アレイを使用して監視層４０５上方又は下方の細胞成長を測定する。別の実施例では、群集監視装置４１５は、少なくとも１つの鏡４４５とカメラ４５５を有する多レンズ（例えば、双レンズ４３５、４４０）システムを使用してもよい。群集監視装置４１５は、レンズ及び鏡システムが細胞培養室４１０の異なる部分を撮像するために監視層４０５内で移動できるようにする鞘又は内腔を含んでもよい。
光ビーム４５０、レンズ４３５、４４０、及び鏡４４５を含む群集監視装置４１５は、複数の照明選択肢（例えば、反射光照明、落射照明、暗視野照明、明視野照明など）を使用して細胞４２５を観察するよう構成されてもよい。光ビーム４５０はカメラ４５５から第１レンズ４３５を通り、そこで光ビーム４５０ａ及び４５０ｃは屈折され、鏡４４５に向かって集束してよい。光ビーム４５０が鏡４４５に当たると、光ビームはいずれかの角度、例えば９０度で反射され第２レンズ４４０を通って細胞培養室４１０内へ向かい細胞４２５の成長を測定してよい。カメラ４５５は照射された細胞の画像を取り込み、それらのリアルタイム群集の画像を生成してもよく、この画像は時間経過につれ成長を監視するのに使用されてよい。上述したように、群集監視装置４１５は監視層４０５上方又は下方の少なくとも１つの細胞培養室４１０を撮像するよう設計されてもよい。群集監視装置４１５は、画像品質に影響するかもしれない培地４３０がより少ない側の細胞を撮像するために監視層４０５上方の細胞培養室４１０を測定してよい。
群集監視装置４１５は、細胞４２５の少なくとも一部の取り込み画像などの細胞データをユーザーに送信する通信構成要素も含んでもよい。幾つかの場合、ユーザーは細胞培養物に対して遠隔場所、例えば別の部屋、近くの建物、又は世界中にいても又は絶えず動いていてもよい。細胞成長に関するリアルタイムデータはどんな遠隔場所にいるユーザーにも送信されてよい。データ送信は有線通信ネットワーク（例えば、デジタル加入者回線）又は無線通信ネットワーク（例えば、Ｗｉ－Ｆｉ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、又はＬＴＥ）を介して行われてもよい。
幾つかの態様では、複数の監視装置が存在する場合、図示のように監視装置は監視層３０５の同じ端にあってもよい。別の態様では、監視装置は監視層３０５の異なる端にあってもよい。複数の監視装置が存在する場合、各監視装置は監視層３０５の同じか又は異なる端に異なる高さに配置されてよい。幾つかの実施例では、それらの監視装置は監視層３０５の端に整列されてよい。図３に例示した群集監視装置３１５及び検体監視装置３２０の構成は、それらの監視装置が監視層３０５の同じ端に異なる高さに配置されている場合の例を示す。検体監視装置３２０は群集監視装置３１５より監視層３０５の上部の近くに配置されている。幾つかの場合、監視層３０５はポリスチレン又は類似の重合体でできていてもよい。監視層３０５の監視装置は群集又は検体監視装置に限定されず、他の外部の細胞監視装置を含んでもよい。監視層３０５の形状は矩形角柱又は他の幾何学的形状を含んでもよい。
図４は本開示の態様に係る細胞培養の非侵害性測定及び遠隔監視を支える群集監視システム４００の一例の側面図を示す。群集監視システム４００は監視層４０５、細胞培養室４１０、群集監視装置４１５、細胞４２５、培地４３０、レンズ４３５、４４０、鏡４４５、及び光ビーム４５０を含んでもよい。群集監視システム４００は１つ以上の監視層４０５、細胞４２５及び培地４３０を含む１つ以上の細胞培養室４１０、及び１つの監視層４０５当たり１つ以上の群集監視装置４１５を含んでもよい。監視層４０５は細胞培養室４１０の壁内に一体化されてもよい。
群集監視装置４１５は監視層４０５上方の細胞培養室４１０内の細胞４２５を任意の光学的手段で測定してよい。１つの実施例では、群集監視装置４１５は２Ｄ撮像アレイを使用して監視層４０５上方又は下方の細胞成長を測定する。別の実施例では、群集監視装置４１５は、少なくとも１つの鏡４４５とカメラ４５５を有する多レンズ（例えば、双レンズ４３５、４４０）システムを使用してもよい。群集監視装置４１５は、レンズ及び鏡システムが細胞培養室４１０の異なる部分を撮像するために監視層４０５内で移動できるようにする鞘又は内腔を含んでもよい。
光ビーム４５０、レンズ４３５、４４０、及び鏡４４５を含む群集監視装置４１５は、複数の照明選択肢（例えば、反射光照明、落射照明、暗視野照明、明視野照明など）を使用して細胞４２５を観察するよう構成されてもよい。光ビーム４５０はカメラ４５５から第１レンズ４３５を通り、そこで光ビーム４５０ａ及び４５０ｃは屈折され、鏡４４５に向かって集束してよい。光ビーム４５０が鏡４４５に当たると、光ビームはいずれかの角度、例えば９０度で反射され第２レンズ４４０を通って細胞培養室４１０内へ向かい細胞４２５の成長を測定してよい。カメラ４５５は照射された細胞の画像を取り込み、それらのリアルタイム群集の画像を生成してもよく、この画像は時間経過につれ成長を監視するのに使用されてよい。上述したように、群集監視装置４１５は監視層４０５上方又は下方の少なくとも１つの細胞培養室４１０を撮像するよう設計されてもよい。群集監視装置４１５は、画像品質に影響するかもしれない培地４３０がより少ない側の細胞を撮像するために監視層４０５上方の細胞培養室４１０を測定してよい。
群集監視装置４１５は、細胞４２５の少なくとも一部の取り込み画像などの細胞データをユーザーに送信する通信構成要素も含んでもよい。幾つかの場合、ユーザーは細胞培養物に対して遠隔場所、例えば別の部屋、近くの建物、又は世界中にいても又は絶えず動いていてもよい。細胞成長に関するリアルタイムデータはどんな遠隔場所にいるユーザーにも送信されてよい。データ送信は有線通信ネットワーク（例えば、デジタル加入者回線）又は無線通信ネットワーク（例えば、Ｗｉ－Ｆｉ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、又はＬＴＥ）を介して行われてもよい。
【0023】
図６に描かれたファイバープローブは群集監視のために使用されて図４に描かれた自由空間光学システムを置き換えてもよい。例えば、多芯ファイバー又はファイバーバンドルが細胞画像をカメラに送信するために使用されてもよい。
【0024】
図５は本開示の態様に係る細胞培養の非侵害性測定及び遠隔監視を支える検体監視システム５００の一例の側面図を示す。検体監視システム５００は監視層５０５及び細胞培養室５１０を含んでよい。細胞培養室５１０は細胞５２５及び培地５３０を含んでもよい。検体監視装置５２０は、そのシステムが細胞培養室５１０の異なる部分を監視するために監視層５０５内で移動できるようにする鞘又は内腔を含んでもよい。監視層５０５は細胞培養室５１０の壁内に一体化されてもよい。
幾つかの実施例では、監視層５０５は検体監視装置５２０を含んでもよい。検体監視装置５２０は、監視層５０５下方の培地５３０の組成を任意の分光手段（例えば、ラマン分光法）で測定することで細胞５２５の健全性を測定してもよい。検体監視装置５２０は導波路５３５（例えば、光管）、回折格子及びレンズ５４０、光ビーム５４５、及び検出器５５０を含んでもよい。導波路５３５は励起光を回折格子及びレンズ５４０に導き、次にそれは光ビーム５４５を細胞培養室５１０内の培地５３０内に向けうる。励起光は複数の方法で作られうる。培地５３０の組成に基づいて、異なる発光スペクトルが放出され検出器５５０により取り込まれる。検出器５５０は取り込んだ発光又は吸着スペクトルをユーザーに送信してもよい。ユーザーはソフトウェアを使用して培地５３０の組成を発光又は吸着スペクトルに基づいて決定してもよい。検体監視装置５２０により測定されうる検体の幾つかの例は、ブドウ糖、乳糖、及びグルタミンを含む。
１つの実施例では、発光ダイオード（ＬＥＤ）又はレーザーが検体監視装置５２０に含まれていてよい。ＬＥＤ又はレーザーは監視層５０５内のフォトダイオード検出器と対になっていてもよい。この例は、ＬＥＤ又はレーザー及びフォトダイオード検出器が、監視層５０５に部分的又は完全に含まれる検体監視装置５２０内に収容されるのを可能にするかもしれない。
幾つかの実施例では、監視層５０５は検体監視装置５２０を含んでもよい。検体監視装置５２０は、監視層５０５下方の培地５３０の組成を任意の分光手段（例えば、ラマン分光法）で測定することで細胞５２５の健全性を測定してもよい。検体監視装置５２０は導波路５３５（例えば、光管）、回折格子及びレンズ５４０、光ビーム５４５、及び検出器５５０を含んでもよい。導波路５３５は励起光を回折格子及びレンズ５４０に導き、次にそれは光ビーム５４５を細胞培養室５１０内の培地５３０内に向けうる。励起光は複数の方法で作られうる。培地５３０の組成に基づいて、異なる発光スペクトルが放出され検出器５５０により取り込まれる。検出器５５０は取り込んだ発光又は吸着スペクトルをユーザーに送信してもよい。ユーザーはソフトウェアを使用して培地５３０の組成を発光又は吸着スペクトルに基づいて決定してもよい。検体監視装置５２０により測定されうる検体の幾つかの例は、ブドウ糖、乳糖、及びグルタミンを含む。
１つの実施例では、発光ダイオード（ＬＥＤ）又はレーザーが検体監視装置５２０に含まれていてよい。ＬＥＤ又はレーザーは監視層５０５内のフォトダイオード検出器と対になっていてもよい。この例は、ＬＥＤ又はレーザー及びフォトダイオード検出器が、監視層５０５に部分的又は完全に含まれる検体監視装置５２０内に収容されるのを可能にするかもしれない。
【0025】
上述したように、検体監視装置５２０は 監視層５０５上方又は下方の少なくとも１つの細胞培養室５１０を監視するよう設計されてもよい。検体監視装置５２０は、きれいな発光スペクトルを生成するようにできるだけ少ない他の物質を通過して励起光が培地５３０内に伝えられるために、監視層５０５下方の細胞培養室５１０を測定するのが好ましい。
【0026】
検体監視装置５２０は、培地５３０の少なくとも一部の取り込んだ発光スペクトル又は吸着スペクトルなどの細胞データをユーザーに送信する通信構成要素も含んでよい。幾つかの場合、ユーザーは細胞培養物に対して遠隔場所、例えば別の部屋にいても又は絶えず動いていてもよい。細胞健全性に関するリアルタイムデータはどんな遠隔場所にいるユーザーにも送信されてよい。データ送信は有線通信ネットワーク（例えば、デジタル加入者回線）又は無線通信ネットワーク（例えば、Ｗｉ－Ｆｉ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、又はＬＴＥ）を介して行われてよい。
【0027】
図６は本開示の態様に係る細胞培養の非侵害性測定及び遠隔監視を支える検体監視システム６００の別の例の側面図を示す。検体監視システム６００は監視層６０５及び細胞培養室６１０を含んでよい。細胞培養室６１０は細胞６２５及び培地６３０を含んでもよい。検体監視装置６２０は、そのシステムが細胞培養室６１０の異なる部分を監視するために監視層６０５内で移動できるようにする鞘又は内腔を含んでもよい。監視層６０５は細胞培養室６１０の壁内に一体化されてもよい。
【0028】
幾つかの実施例では、監視層６０５は検体監視装置６２０を含んでもよい。検体監視装置６２０は、監視層６０５下方の細胞培養室６１０内の培地６３０の組成を任意の分光手段（例えば、ラマン分光法）で測定することで細胞６２５の健全性を測定してもよい。検体監視装置６２０は、ファイバープローブ６３５（例えば、２重被覆ファイバー、２つの多モードファイバー（ＭＭＦ）、又は多芯ファイバー）、鏡６４０、レンズ６４１、光ビーム６４５、及び検出器６５０を含んでもよい。ファイバープローブ６３５は励起光を鏡６４０に導き、次に鏡６４０は光ビーム６４５を細胞培養室６１０内の培地６３０内に向けうる。幾つかの実施例では、レンズ６４１を通って細胞培養室６１０内の培地６３０内へ光ビーム６４５を向けるように、ファイバープローブ６３５は９０度曲げられてもよく、鏡６４０は省略されてもよい。幾つかの実施例では、レンズ６４１はファイバーレンズ作製プロセスを使用してファイバー端に一体化されてもよい。幾つかの場合、ファイバープローブは真っ直ぐで検出器６５０から鏡６４０まで延びていてもよい。ファイバープローブ６３５が２重被覆構造である場合、中心内側コアが光ビーム６４５を培地６３０に伝えるために使用され、外側コアが培地６３０からのラマン散乱光を取り込むために使用されてもよい。中心内側コアは単一モード又は多モードコアであってもよい。ファイバープローブ６３５が２つのＭＭＦを含む場合、１つのＭＭＦは光ビーム６４５を培地６３０に伝えるためであり、もう１つのＭＭＦは培地６３０からのラマン散乱光を取り込むためであってよい。ファイバープローブ６３５が多芯ファイバーからなる場合、１つの芯（例えば、中心の芯）は光ビーム６４５を培地６３０に伝えるためであり、その他の芯は培地６３０からのラマン散乱光を取り込むためであってよい。幾つかの場合、鏡６４０は回折格子を含むかもしれない。他の場合、鏡６４０は回折格子を含まないかもしれない。
励起光は複数の方法で作られうる。１つの実施例では、発光ダイオード（ＬＥＤ）又はレーザーが上記のように検体監視装置６２０に含まれていてよい。培地６３０の組成に基づいて、異なる発光スペクトルが放出され検出器６５０により取り込まれる。細胞培地６３０からの発光はファイバープローブ６３５を通って検出器６５０に導かれる。検出器６５０は取り込んだ発光又は吸着スペクトルをユーザーに送信してもよい。ユーザーはソフトウェアを使用して培地６３０の組成を発光又は吸着スペクトルに基づいて決定してもよい。検体監視装置６２０により測定されうる検体の幾つかの例は、ブドウ糖、乳糖、及びグルタミンを含む。
ファイバープローブ６３５は培地６３０への光入力及びからの光出力のために使用される２つのＭＭＦを含んでもよい。それらのＭＭＦは入出力端近くで９０度曲げられてもよい。幾つかの実施例では、１つのＭＭＦは光ビーム６４５を培地６３０内へ導くためであり、もう１つのＭＭＦは培地６３０からのラマン散乱光を取り込むためであってもよい。ファイバープローブ６３５の入出力端の培地６３０からの距離は、異なる光ビーム６４５出力及び培地６３０照射面積に応じて調整されてもよい。
ファイバープローブ６３５が真っ直ぐである幾つかの実施例では、鏡６４０は省略されてもよい。この例では、ファイバープローブ６３５（例えば、２つのＭＭＦ）の入出力端は角度４５度に研磨されてもよい。次に、入出力端を金属で被覆してファイバープローブ６３５の入出力端上に鏡を作製してもよい。
励起光は複数の方法で作られうる。１つの実施例では、発光ダイオード（ＬＥＤ）又はレーザーが上記のように検体監視装置６２０に含まれていてよい。培地６３０の組成に基づいて、異なる発光スペクトルが放出され検出器６５０により取り込まれる。細胞培地６３０からの発光はファイバープローブ６３５を通って検出器６５０に導かれる。検出器６５０は取り込んだ発光又は吸着スペクトルをユーザーに送信してもよい。ユーザーはソフトウェアを使用して培地６３０の組成を発光又は吸着スペクトルに基づいて決定してもよい。検体監視装置６２０により測定されうる検体の幾つかの例は、ブドウ糖、乳糖、及びグルタミンを含む。
ファイバープローブ６３５は培地６３０への光入力及びからの光出力のために使用される２つのＭＭＦを含んでもよい。それらのＭＭＦは入出力端近くで９０度曲げられてもよい。幾つかの実施例では、１つのＭＭＦは光ビーム６４５を培地６３０内へ導くためであり、もう１つのＭＭＦは培地６３０からのラマン散乱光を取り込むためであってもよい。ファイバープローブ６３５の入出力端の培地６３０からの距離は、異なる光ビーム６４５出力及び培地６３０照射面積に応じて調整されてもよい。
ファイバープローブ６３５が真っ直ぐである幾つかの実施例では、鏡６４０は省略されてもよい。この例では、ファイバープローブ６３５（例えば、２つのＭＭＦ）の入出力端は角度４５度に研磨されてもよい。次に、入出力端を金属で被覆してファイバープローブ６３５の入出力端上に鏡を作製してもよい。
【0029】
ファイバープローブは群集監視のために使用されて図４に描かれた自由空間光学システムを置き換えてもよい。多芯ファイバー又はファイバーバンドルが細胞画像をカメラに送るために使用されてもよい。幾つかの実施例では、群集監視及び検体監視の両方がファイバープローブを通して行われてよい。
【0030】
図７は本開示の態様に係る細胞培養の非侵害性測定及び遠隔監視を支える監視層システム７００の一例の上面図を示す。監視層システム７００は複数の検体監視装置７２０ａ～７２０ｅを収容する監視層７０５を含んでもよい。複数のレンズ７１５が監視層７０５の上部上に配列されレンズアレイ７１０を形成してもよく、このアレイは細胞培養室の細胞及び培地試料への光及びからの光を結合するのを助ける。幾つかの実施例では、レンズはマイクロレンズであってよい。
【0031】
マイクロレンズアレイ７１０は、監視層７０５が図示のように構成される場合に使用されないマイクロレンズ７１５を含んでもよい。マイクロレンズアレイ７１０は、監視層７０５が図示のように構成される場合に使用されるマイクロレンズ７２５も含んでもよい。上述したように、検体監視装置７２０は、細胞培養室の異なる領域を監視するために移動されて配列されてもよい。従って、アレイシステムは細胞培養室内の異なる箇所を監視しなければならない場合、有用でありうる。マイクロレンズ７１５又は７２５は細胞培養室の培地からの放射光を取り込むために有用でありうる。
【0032】
図８は本開示の態様に係る遠隔監視を支える細胞培養の非侵害性測定のためのシステム８００の一例の側面図を示す。システム８００は２つの監視層８０５ａ、８０５ｂと細胞培養室８１０とを含んでもよい。監視層８０５ａは、監視層８０５ａ下方に位置する細胞培養室８１０の培地８３０の組成を測定することで細胞８２５の健全性を測定するように構成された検体監視装置８２０を含んでもよい。監視層８０５ｂは、時間経過につれ細胞８２５の画像を取り込むことで細胞８２５の成長を測定するように構成された群集監視装置８１５を含んでもよい。
幾つかの場合、群集監視装置８１５及び検体監視装置８２０は同時又は別々の期間に動作してもよい。群集監視装置８１５及び検体監視装置８２０はそれぞれ取り込んだデータをリアルタイムでユーザーに送信する通信構成要素も含んでもよい。幾つかの実施例では、ユーザーは遠く離れていてもよい。
システム８００は、広い温度範囲で動作するように構成されてもよい。例えば、システム８００は細胞成長用に設計された温度の培養器内で動作してもよい。システムは培養器内で動作できるので、リアルタイムで正確な細胞培養監視付の連続的細胞成長が可能である。また、リアルタイム監視は、細胞培養システムの制御の改善、例えば自動給餌計画による最適化された細胞成長を可能にするかもしれない。
幾つかの場合、群集監視装置８１５及び検体監視装置８２０は同時又は別々の期間に動作してもよい。群集監視装置８１５及び検体監視装置８２０はそれぞれ取り込んだデータをリアルタイムでユーザーに送信する通信構成要素も含んでもよい。幾つかの実施例では、ユーザーは遠く離れていてもよい。
システム８００は、広い温度範囲で動作するように構成されてもよい。例えば、システム８００は細胞成長用に設計された温度の培養器内で動作してもよい。システムは培養器内で動作できるので、リアルタイムで正確な細胞培養監視付の連続的細胞成長が可能である。また、リアルタイム監視は、細胞培養システムの制御の改善、例えば自動給餌計画による最適化された細胞成長を可能にするかもしれない。
【0033】
図９は本開示の態様に係る遠隔監視を支える細胞培養の非侵害性測定の方法を例示するフローチャートを示す。方法９００の動作は、上記のシステムのいずれにより実行されてもよい。例えば、方法９００の動作は、図１、２、及び８を参照して説明されたシステム１００、２００、及び８００により実行されてもよい。
【0034】
ブロック９０５で、外部監視層２０５が閉じたシステム動作用に構成された細胞培養容器の２つ以上の細胞培養室２１０間に配置されてよい。
ブロック９１０で、監視装置２１５及び２２０を含む監視層２０５は、細胞２２５の連続的成長を可能にしながら２つ以上の細胞培養室２１０の細胞状態を測定してもよい。ある実施例では、ブロック９１０の動作の態様は、図１～８を参照して説明された群集監視装置２１５又は検体監視装置２２０により実行されてよい。
ブロック９１５で、１つ以上の通信構成要素が細胞状態データを外部監視層から遠隔場所に送信してもよい。ある実施例では、ブロック９１５の動作の態様は、図１～８を参照して説明された通信構成要素により実行されてよい。
本開示の態様（１）によれば、細胞培養を非侵害で測定するように構成された遠隔監視システムが提供される。前記システムは、閉じたシステムとして動作するように構成された少なくとも１つの細胞培養室を備えた細胞培養容器であって、前記少なくとも１つの細胞培養室は細胞が付着する少なくとも１つの表面を有する、細胞培養容器と、少なくとも１つの測定装置を備えた少なくとも１つの監視層であって、前記少なくとも１つの細胞培養室の外部にある監視層と、データを前記監視層から遠隔場所に送信するように構成された通信構成要素とを含む。
本開示の態様（２）によれば、前記監視層は前記少なくとも１つの細胞培養室の壁に一体化されている、態様（１）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（３）によれば、前記監視層は２つ以上の細胞培養室の間に配置され、層間監視用に構成されている、態様（１）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（４）によれば、前記監視層は少なくとも２つの測定装置を備え、前記監視層上方及び下方にある両方の細胞培養室を同時に測定するように構成されている、態様（３）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（５）によれば、前記少なくとも１つの測定装置は群集監視装置又は検体監視装置の一方又は両方を含む、態様（１）～（４）のいずれかの遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（６）によれば、前記群集監視装置は少なくとも１つの細胞培養室の画像を取り込むように構成された光学装置を備える、態様（５）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（７）によれば、前記光学装置は少なくとも１つのレンズ、鏡、カメラ、及び前記通信構成要素を備える、態様（６）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（８）によれば、前記光学装置はファイバープローブ、鏡、カメラ、及び前記通信構成要素を備える、態様（６）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（９）によれば、前記検体監視装置は、１つ以上の励起波長の光を放出し、前記細胞培養室内の培地層からの放射光を取り込むように構成された分光構成要素を備える、態様（５）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（１０）によれば、前記分光構成要素は導波路、回折格子、レンズ、検出器、及び前記通信構成要素を備える、態様（９）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（１１）によれば、前記分光構成要素はファイバープローブ、鏡、検出器、及び前記通信構成要素を備える、態様（９）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（１２）によれば、前記分光構成要素はラマン分光法を前記培地層に実行するように構成されている、態様（９）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（１３）によれば、前記監視層はポリスチレンから成る、態様（１）～（１２）のいずれかの遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（１４）によれば、前記少なくとも１つの測定装置は前記監視層から取り外し可能である、態様（１）～（１３）のいずれかの遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（１５）によれば、前記通信構成要素は前記データをリアルタイムに又は要求に応じて送信するように構成されている、態様（１）～（１４）のいずれかの遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（１６）によれば、細胞培養の非侵害性測定の方法が提供される。前記方法は、閉じたシステムとして動作するように構成された細胞培養容器の２つ以上の細胞培養室間に外部監視層を配置するステップと、連続的細胞成長を許しながら前記２つ以上の細胞培養室の細胞状態を測定するステップと、細胞状態データを前記外部監視層から遠隔場所に送信するステップとを含む。
本開示の態様（１７）によれば、前記２つ以上の細胞培養室の前記細胞状態を測定するステップは、前記監視層上方の少なくとも１つの細胞培養室と、前記監視層下方の少なくとも１つの細胞培養室とを同時に測定するステップを更に含む、態様（１６）の方法が提供される。
本開示の態様（１８）によれば、前記監視層上方の前記少なくとも１つの細胞培養室を測定することは、細胞の群集測定をすることを含む、態様（１７）の方法が提供される。
本開示の態様（１９）によれば、前記監視層下方の前記少なくとも１つの細胞培養室を測定することは、培地の検体測定をすることを含む、態様（１７）の方法が提供される。
本開示の態様（２０）によれば、前記細胞状態データはリアルタイムに送信される、態様（１６）～（１９）のいずれかの方法が提供される。
本開示の態様（２１）によれば、前記細胞状態データは無線ネットワークを通じて送信される、態様（１６）～（２０）のいずれかの方法が提供される。
本開示の態様（２２）によれば、前記外部監視層を配置するステップは、前記監視層に１つ以上の測定装置を配置するステップを含む、態様（１６）～（２１）のいずれかの方法が提供される。
本開示の態様（２３）によれば、前記外部監視層を配置するステップは、前記監視層上の異なる箇所に前記１つ以上の測定装置を配置するステップを更に含む、態様（２２）の方法が提供される。
なお、上記方法は可能な実施形態を記述し、動作及びステップは並べ替え又は別のやり方で部分変更されてもよく、他の実施形態が可能である。また、上記方法の２つ以上の態様が結合されてもよい。
本明細書に開示された記載は、添付の図面と共に、構成例を説明し、実施されうる又は請求項の範囲内の全ての例を表すわけではない。本明細書で使用する用語「代表的な」は「例、インスタンス、又は例示として働く」を意味し、「望ましい」でも「他の例に比べ有利な」でもない。詳細な説明は、記載された手法の理解を提供する目的のために特定の詳細を含む。しかし、これらの手法はこれらの特定の詳細無しに実行されてもよい。幾つかの例では、記載された例の概念を不明瞭にするのを避けるために周知の構造及び装置はブロック図形態で示されている。
また、請求項を含め本明細書で使用されるように、項目のリスト（例えば、「の少なくとも１つ」又は「の１つ以上」などの句が前置された項目のリスト）で使用される「又は」は、包含リストを示し、例えば、Ａ、Ｂ、又はＣの少なくとも１つというリストは、Ａ又はＢ又はＣ又はＡＢ又はＡＣ又はＢＣ又はＡＢＣ（即ち、Ａ及びＢ及びＣ）を意味する。また、本明細書で使用されるように、句「に基づいて」は閉じた条件の組を指すとは解釈されてはならない。例えば、「条件Ａに基づいて」と記述された代表的なステップは、条件Ａ及び条件Ｂの両方に基づいていてもよく、本開示の範囲から逸脱しない。言い換えると、本明細書で使用されるように、句「に基づいて」は、句「に少なくとも部分的に基づいて」と同様に解釈されるものとする。
本明細書の説明は当業者が本開示を実施又は使用するのを可能にするために提供されている。本開示への様々な部分変更は当業者には容易に明らかとなろう、また本明細書に規定された共通の原理は他の変形物に適用されてもよく、本開示の範囲から逸脱しない。従って、本開示は、本明細書に記載された実施例及び構成に限定されず、本明細書に記載された原理及び新規の特徴と合致する最も広い範囲を与えられるべきである。
以下、本発明の好ましい実施形態を項分け記載する。
実施形態１
細胞培養を非侵害で測定するように構成された遠隔監視システムであって、
閉じたシステムとして動作するように構成された少なくとも１つの細胞培養室を備えた細胞培養容器であって、前記少なくとも１つの細胞培養室は細胞が付着する少なくとも１つの表面を有する、細胞培養容器と、
少なくとも１つの測定装置を備えた少なくとも１つの監視層であって、前記少なくとも１つの細胞培養室の外部にある監視層と、
データを前記監視層から遠隔場所に送信するように構成された通信構成要素と
を含む遠隔監視システム。
実施形態２
前記監視層は前記少なくとも１つの細胞培養室の壁に一体化されている、実施形態１記載の遠隔監視システム。
実施形態３
前記監視層は２つ以上の細胞培養室の間に配置され、層間監視用に構成されている、実施形態１記載の遠隔監視システム。
実施形態４
前記監視層は少なくとも２つの測定装置を備え、前記監視層上方及び下方にある両方の細胞培養室を同時に測定するように構成されている、実施形態３記載の遠隔監視システム。
実施形態５
前記少なくとも１つの測定装置は群集監視装置又は検体監視装置の一方又は両方を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の遠隔監視システム。
実施形態６
前記群集監視装置は少なくとも１つの細胞培養室の画像を取り込むように構成された光学装置を備える、実施形態５記載の遠隔監視システムが提供される。
実施形態７
前記光学装置は
少なくとも１つのレンズ、
鏡、
カメラ、及び
前記通信構成要素
を備える、実施形態６記載の遠隔監視システム。
実施形態８
前記光学装置は
ファイバープローブ、
鏡、
カメラ、及び
前記通信構成要素
を備える、実施形態６記載の遠隔監視システム。
実施形態９
前記検体監視装置は、１つ以上の励起波長の光を放出し、前記細胞培養室内の培地層からの放射光を取り込むように構成された分光構成要素を備える、実施形態５記載の遠隔監視システム。
実施形態１０
前記分光構成要素は
導波路、
回折格子、
レンズ、
検出器、及び
前記通信構成要素
を備える、実施形態９記載の遠隔監視システム。
実施形態１１
前記分光構成要素は
ファイバープローブ、
鏡、
検出器、及び
前記通信構成要素
を備える、実施形態９記載の遠隔監視システム。
実施形態１２
前記分光構成要素はラマン分光法を前記培地層に実行するように構成されている、実施形態９記載の遠隔監視システム。
実施形態１３
前記監視層はポリスチレンから成る、先行する実施形態のいずれかに記載の遠隔監視システム。
実施形態１４
前記少なくとも１つの測定装置は前記監視層から取り外し可能である、先行する実施形態のいずれかに記載の遠隔監視システム。
実施形態１５
前記通信構成要素は前記データをリアルタイムに又は要求に応じて送信するように構成されている、先行する実施形態のいずれかに記載の遠隔監視システム。
実施形態１６
細胞培養の非侵害性測定の方法であって、
閉じたシステムとして動作するように構成された細胞培養容器の２つ以上の細胞培養室間に外部監視層を配置するステップと、
連続的細胞成長を許しながら前記２つ以上の細胞培養室の細胞状態を測定するステップと、
細胞状態データを前記外部監視層から遠隔場所に送信するステップと
を含む方法。
実施形態１７
前記２つ以上の細胞培養室の前記細胞状態を測定するステップは、
前記監視層上方の少なくとも１つの細胞培養室と、前記監視層下方の少なくとも１つの細胞培養室とを同時に測定するステップを更に含む、実施形態１６記載の方法。
実施形態１８
前記監視層上方の前記少なくとも１つの細胞培養室を測定することは、細胞の群集測定をすることを含む、実施形態１７記載の方法。
実施形態１９
前記監視層下方の前記少なくとも１つの細胞培養室を測定することは、培地の検体測定をすることを含む、実施形態１７記載の方法。
実施形態２０
前記細胞状態データはリアルタイムに送信される、実施形態１６～１９のいずれかに記載の方法。
実施形態２１
前記細胞状態データは無線ネットワークを通じて送信される、実施形態１６～２０のいずれかに記載の方法。
実施形態２２
前記外部監視層を配置するステップは、前記監視層に１つ以上の測定装置を配置するステップを含む、実施形態１６～２１のいずれかに記載の方法。
実施形態２３
前記外部監視層を配置するステップは、前記監視層上の異なる箇所に前記１つ以上の測定装置を配置するステップを更に含む、実施形態２２記載の方法。
ブロック９１０で、監視装置２１５及び２２０を含む監視層２０５は、細胞２２５の連続的成長を可能にしながら２つ以上の細胞培養室２１０の細胞状態を測定してもよい。ある実施例では、ブロック９１０の動作の態様は、図１～８を参照して説明された群集監視装置２１５又は検体監視装置２２０により実行されてよい。
ブロック９１５で、１つ以上の通信構成要素が細胞状態データを外部監視層から遠隔場所に送信してもよい。ある実施例では、ブロック９１５の動作の態様は、図１～８を参照して説明された通信構成要素により実行されてよい。
本開示の態様（１）によれば、細胞培養を非侵害で測定するように構成された遠隔監視システムが提供される。前記システムは、閉じたシステムとして動作するように構成された少なくとも１つの細胞培養室を備えた細胞培養容器であって、前記少なくとも１つの細胞培養室は細胞が付着する少なくとも１つの表面を有する、細胞培養容器と、少なくとも１つの測定装置を備えた少なくとも１つの監視層であって、前記少なくとも１つの細胞培養室の外部にある監視層と、データを前記監視層から遠隔場所に送信するように構成された通信構成要素とを含む。
本開示の態様（２）によれば、前記監視層は前記少なくとも１つの細胞培養室の壁に一体化されている、態様（１）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（３）によれば、前記監視層は２つ以上の細胞培養室の間に配置され、層間監視用に構成されている、態様（１）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（４）によれば、前記監視層は少なくとも２つの測定装置を備え、前記監視層上方及び下方にある両方の細胞培養室を同時に測定するように構成されている、態様（３）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（５）によれば、前記少なくとも１つの測定装置は群集監視装置又は検体監視装置の一方又は両方を含む、態様（１）～（４）のいずれかの遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（６）によれば、前記群集監視装置は少なくとも１つの細胞培養室の画像を取り込むように構成された光学装置を備える、態様（５）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（７）によれば、前記光学装置は少なくとも１つのレンズ、鏡、カメラ、及び前記通信構成要素を備える、態様（６）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（８）によれば、前記光学装置はファイバープローブ、鏡、カメラ、及び前記通信構成要素を備える、態様（６）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（９）によれば、前記検体監視装置は、１つ以上の励起波長の光を放出し、前記細胞培養室内の培地層からの放射光を取り込むように構成された分光構成要素を備える、態様（５）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（１０）によれば、前記分光構成要素は導波路、回折格子、レンズ、検出器、及び前記通信構成要素を備える、態様（９）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（１１）によれば、前記分光構成要素はファイバープローブ、鏡、検出器、及び前記通信構成要素を備える、態様（９）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（１２）によれば、前記分光構成要素はラマン分光法を前記培地層に実行するように構成されている、態様（９）の遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（１３）によれば、前記監視層はポリスチレンから成る、態様（１）～（１２）のいずれかの遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（１４）によれば、前記少なくとも１つの測定装置は前記監視層から取り外し可能である、態様（１）～（１３）のいずれかの遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（１５）によれば、前記通信構成要素は前記データをリアルタイムに又は要求に応じて送信するように構成されている、態様（１）～（１４）のいずれかの遠隔監視システムが提供される。
本開示の態様（１６）によれば、細胞培養の非侵害性測定の方法が提供される。前記方法は、閉じたシステムとして動作するように構成された細胞培養容器の２つ以上の細胞培養室間に外部監視層を配置するステップと、連続的細胞成長を許しながら前記２つ以上の細胞培養室の細胞状態を測定するステップと、細胞状態データを前記外部監視層から遠隔場所に送信するステップとを含む。
本開示の態様（１７）によれば、前記２つ以上の細胞培養室の前記細胞状態を測定するステップは、前記監視層上方の少なくとも１つの細胞培養室と、前記監視層下方の少なくとも１つの細胞培養室とを同時に測定するステップを更に含む、態様（１６）の方法が提供される。
本開示の態様（１８）によれば、前記監視層上方の前記少なくとも１つの細胞培養室を測定することは、細胞の群集測定をすることを含む、態様（１７）の方法が提供される。
本開示の態様（１９）によれば、前記監視層下方の前記少なくとも１つの細胞培養室を測定することは、培地の検体測定をすることを含む、態様（１７）の方法が提供される。
本開示の態様（２０）によれば、前記細胞状態データはリアルタイムに送信される、態様（１６）～（１９）のいずれかの方法が提供される。
本開示の態様（２１）によれば、前記細胞状態データは無線ネットワークを通じて送信される、態様（１６）～（２０）のいずれかの方法が提供される。
本開示の態様（２２）によれば、前記外部監視層を配置するステップは、前記監視層に１つ以上の測定装置を配置するステップを含む、態様（１６）～（２１）のいずれかの方法が提供される。
本開示の態様（２３）によれば、前記外部監視層を配置するステップは、前記監視層上の異なる箇所に前記１つ以上の測定装置を配置するステップを更に含む、態様（２２）の方法が提供される。
なお、上記方法は可能な実施形態を記述し、動作及びステップは並べ替え又は別のやり方で部分変更されてもよく、他の実施形態が可能である。また、上記方法の２つ以上の態様が結合されてもよい。
本明細書に開示された記載は、添付の図面と共に、構成例を説明し、実施されうる又は請求項の範囲内の全ての例を表すわけではない。本明細書で使用する用語「代表的な」は「例、インスタンス、又は例示として働く」を意味し、「望ましい」でも「他の例に比べ有利な」でもない。詳細な説明は、記載された手法の理解を提供する目的のために特定の詳細を含む。しかし、これらの手法はこれらの特定の詳細無しに実行されてもよい。幾つかの例では、記載された例の概念を不明瞭にするのを避けるために周知の構造及び装置はブロック図形態で示されている。
また、請求項を含め本明細書で使用されるように、項目のリスト（例えば、「の少なくとも１つ」又は「の１つ以上」などの句が前置された項目のリスト）で使用される「又は」は、包含リストを示し、例えば、Ａ、Ｂ、又はＣの少なくとも１つというリストは、Ａ又はＢ又はＣ又はＡＢ又はＡＣ又はＢＣ又はＡＢＣ（即ち、Ａ及びＢ及びＣ）を意味する。また、本明細書で使用されるように、句「に基づいて」は閉じた条件の組を指すとは解釈されてはならない。例えば、「条件Ａに基づいて」と記述された代表的なステップは、条件Ａ及び条件Ｂの両方に基づいていてもよく、本開示の範囲から逸脱しない。言い換えると、本明細書で使用されるように、句「に基づいて」は、句「に少なくとも部分的に基づいて」と同様に解釈されるものとする。
本明細書の説明は当業者が本開示を実施又は使用するのを可能にするために提供されている。本開示への様々な部分変更は当業者には容易に明らかとなろう、また本明細書に規定された共通の原理は他の変形物に適用されてもよく、本開示の範囲から逸脱しない。従って、本開示は、本明細書に記載された実施例及び構成に限定されず、本明細書に記載された原理及び新規の特徴と合致する最も広い範囲を与えられるべきである。
以下、本発明の好ましい実施形態を項分け記載する。
実施形態１
細胞培養を非侵害で測定するように構成された遠隔監視システムであって、
閉じたシステムとして動作するように構成された少なくとも１つの細胞培養室を備えた細胞培養容器であって、前記少なくとも１つの細胞培養室は細胞が付着する少なくとも１つの表面を有する、細胞培養容器と、
少なくとも１つの測定装置を備えた少なくとも１つの監視層であって、前記少なくとも１つの細胞培養室の外部にある監視層と、
データを前記監視層から遠隔場所に送信するように構成された通信構成要素と
を含む遠隔監視システム。
実施形態２
前記監視層は前記少なくとも１つの細胞培養室の壁に一体化されている、実施形態１記載の遠隔監視システム。
実施形態３
前記監視層は２つ以上の細胞培養室の間に配置され、層間監視用に構成されている、実施形態１記載の遠隔監視システム。
実施形態４
前記監視層は少なくとも２つの測定装置を備え、前記監視層上方及び下方にある両方の細胞培養室を同時に測定するように構成されている、実施形態３記載の遠隔監視システム。
実施形態５
前記少なくとも１つの測定装置は群集監視装置又は検体監視装置の一方又は両方を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の遠隔監視システム。
実施形態６
前記群集監視装置は少なくとも１つの細胞培養室の画像を取り込むように構成された光学装置を備える、実施形態５記載の遠隔監視システムが提供される。
実施形態７
前記光学装置は
少なくとも１つのレンズ、
鏡、
カメラ、及び
前記通信構成要素
を備える、実施形態６記載の遠隔監視システム。
実施形態８
前記光学装置は
ファイバープローブ、
鏡、
カメラ、及び
前記通信構成要素
を備える、実施形態６記載の遠隔監視システム。
実施形態９
前記検体監視装置は、１つ以上の励起波長の光を放出し、前記細胞培養室内の培地層からの放射光を取り込むように構成された分光構成要素を備える、実施形態５記載の遠隔監視システム。
実施形態１０
前記分光構成要素は
導波路、
回折格子、
レンズ、
検出器、及び
前記通信構成要素
を備える、実施形態９記載の遠隔監視システム。
実施形態１１
前記分光構成要素は
ファイバープローブ、
鏡、
検出器、及び
前記通信構成要素
を備える、実施形態９記載の遠隔監視システム。
実施形態１２
前記分光構成要素はラマン分光法を前記培地層に実行するように構成されている、実施形態９記載の遠隔監視システム。
実施形態１３
前記監視層はポリスチレンから成る、先行する実施形態のいずれかに記載の遠隔監視システム。
実施形態１４
前記少なくとも１つの測定装置は前記監視層から取り外し可能である、先行する実施形態のいずれかに記載の遠隔監視システム。
実施形態１５
前記通信構成要素は前記データをリアルタイムに又は要求に応じて送信するように構成されている、先行する実施形態のいずれかに記載の遠隔監視システム。
実施形態１６
細胞培養の非侵害性測定の方法であって、
閉じたシステムとして動作するように構成された細胞培養容器の２つ以上の細胞培養室間に外部監視層を配置するステップと、
連続的細胞成長を許しながら前記２つ以上の細胞培養室の細胞状態を測定するステップと、
細胞状態データを前記外部監視層から遠隔場所に送信するステップと
を含む方法。
実施形態１７
前記２つ以上の細胞培養室の前記細胞状態を測定するステップは、
前記監視層上方の少なくとも１つの細胞培養室と、前記監視層下方の少なくとも１つの細胞培養室とを同時に測定するステップを更に含む、実施形態１６記載の方法。
実施形態１８
前記監視層上方の前記少なくとも１つの細胞培養室を測定することは、細胞の群集測定をすることを含む、実施形態１７記載の方法。
実施形態１９
前記監視層下方の前記少なくとも１つの細胞培養室を測定することは、培地の検体測定をすることを含む、実施形態１７記載の方法。
実施形態２０
前記細胞状態データはリアルタイムに送信される、実施形態１６～１９のいずれかに記載の方法。
実施形態２１
前記細胞状態データは無線ネットワークを通じて送信される、実施形態１６～２０のいずれかに記載の方法。
実施形態２２
前記外部監視層を配置するステップは、前記監視層に１つ以上の測定装置を配置するステップを含む、実施形態１６～２１のいずれかに記載の方法。
実施形態２３
前記外部監視層を配置するステップは、前記監視層上の異なる箇所に前記１つ以上の測定装置を配置するステップを更に含む、実施形態２２記載の方法。
【符号の説明】
【0035】
１００ 非侵害性測定システム
１０５、２０５ａ～２０５ｃ、３０５、４０５、５０５、６０５、７０５、８０５ａ、８０５ｂ 監視層
１１０、２１０ａ～２１０ｅ、４１０、５１０、６１０、８１０ 細胞培養室
１１５、２１５ａ～２１５ｃ、３１５ａ、３１５ｂ 群集監視装置
１２０、２２０ａ～２２０ｃ、３２０ａ、３２０ｂ 検体監視装置
１２５、４２５、５２５、６２５、８２５ 細胞
２００ 積層細胞培養容器システム
４００ 群集監視システム
４１５ 群集監視装置
４３０、５３０、６３０、８３０ 培地
４３５、４４０ レンズ
４４５ 鏡
４５０、４５０ａ～４５０ｃ 光ビーム
４５５ カメラ
５００、６００ 検体監視システム
５２０、６２０、７２０ａ～７２０ｅ、８２０ 検体監視装置
５３５ 導波路
５４０ 回折格子及びレンズ
５４５、６４５ 光ビーム
５５０、６５０ 検出器
６３５ ファイバープローブ
６４０ 鏡
６４１ レンズ
７００ 監視層システム
７１０ レンズアレイ
７１５ レンズ
８００ システム
１０５、２０５ａ～２０５ｃ、３０５、４０５、５０５、６０５、７０５、８０５ａ、８０５ｂ 監視層
１１０、２１０ａ～２１０ｅ、４１０、５１０、６１０、８１０ 細胞培養室
１１５、２１５ａ～２１５ｃ、３１５ａ、３１５ｂ 群集監視装置
１２０、２２０ａ～２２０ｃ、３２０ａ、３２０ｂ 検体監視装置
１２５、４２５、５２５、６２５、８２５ 細胞
２００ 積層細胞培養容器システム
４００ 群集監視システム
４１５ 群集監視装置
４３０、５３０、６３０、８３０ 培地
４３５、４４０ レンズ
４４５ 鏡
４５０、４５０ａ～４５０ｃ 光ビーム
４５５ カメラ
５００、６００ 検体監視システム
５２０、６２０、７２０ａ～７２０ｅ、８２０ 検体監視装置
５３５ 導波路
５４０ 回折格子及びレンズ
５４５、６４５ 光ビーム
５５０、６５０ 検出器
６３５ ファイバープローブ
６４０ 鏡
６４１ レンズ
７００ 監視層システム
７１０ レンズアレイ
７１５ レンズ
８００ システム
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【手続補正書】
【提出日】2023-08-07
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
細胞培養を非侵害で測定するように構成された遠隔監視システムであって、
閉じたシステムとして動作するように構成された少なくとも１つの細胞培養室を備えた細胞培養容器であって、前記細胞培養室の２つ以上は細胞が付着する少なくとも１つの表面を各室上に有する、細胞培養容器と、
少なくとも２つの測定装置を備えた少なくとも１つの監視層であって、前記少なくとも１つの細胞培養室の外部にあり、前記少なくとも１つの監視層上方および下方に配置された細胞培養室を測定するために配置された監視層と、
データを前記監視層から遠隔場所に送信するように構成された通信構成要素と
を含み、
前記２つ以上の測定装置は、群集監視装置および検体監視装置の両方を含み、
前記群集監視装置は、少なくとも１つの細胞培養室の画像を取り込むように構成された光学装置を備えて、細胞成長を測定し、および
前記検体監視装置は、１つ以上の励起波長の光を放出し、前記細胞培養室内の培地層からの放射光を取り込むように構成された分光構成要素を備えて、細胞成長のための環境を測定する遠隔監視システム。
閉じたシステムとして動作するように構成された少なくとも１つの細胞培養室を備えた細胞培養容器であって、前記細胞培養室の２つ以上は細胞が付着する少なくとも１つの表面を各室上に有する、細胞培養容器と、
少なくとも２つの測定装置を備えた少なくとも１つの監視層であって、前記少なくとも１つの細胞培養室の外部にあり、前記少なくとも１つの監視層上方および下方に配置された細胞培養室を測定するために配置された監視層と、
データを前記監視層から遠隔場所に送信するように構成された通信構成要素と
を含み、
前記２つ以上の測定装置は、群集監視装置および検体監視装置の両方を含み、
前記群集監視装置は、少なくとも１つの細胞培養室の画像を取り込むように構成された光学装置を備えて、細胞成長を測定し、および
前記検体監視装置は、１つ以上の励起波長の光を放出し、前記細胞培養室内の培地層からの放射光を取り込むように構成された分光構成要素を備えて、細胞成長のための環境を測定する遠隔監視システム。
【請求項2】
前記監視層は前記少なくとも１つの細胞培養室の壁に一体化されている、請求項１記載の遠隔監視システム。
【請求項3】
前記監視層は２つ以上の細胞培養室の間に配置され、層間監視用に構成されている、請求項１記載の遠隔監視システム。
【請求項4】
前記監視層は、前記監視層上方及び下方にある両方の細胞培養室を同時に測定するように構成されている、請求項３記載の遠隔監視システム。
【請求項5】
前記光学装置は
少なくとも１つのレンズ、
鏡、
カメラ、及び
前記通信構成要素
を備える、請求項１記載の遠隔監視システム。
少なくとも１つのレンズ、
鏡、
カメラ、及び
前記通信構成要素
を備える、請求項１記載の遠隔監視システム。
【請求項6】
前記光学装置は
ファイバープローブ、
鏡、
カメラ、及び
前記通信構成要素
を備える、請求項１記載の遠隔監視システム。
ファイバープローブ、
鏡、
カメラ、及び
前記通信構成要素
を備える、請求項１記載の遠隔監視システム。
【請求項7】
前記分光構成要素は
導波路、
回折格子、
レンズ、
検出器、及び
前記通信構成要素
を備える、請求項１記載の遠隔監視システム。
導波路、
回折格子、
レンズ、
検出器、及び
前記通信構成要素
を備える、請求項１記載の遠隔監視システム。
【請求項8】
前記分光構成要素は
ファイバープローブ、
鏡、
検出器、及び
前記通信構成要素
を備える、請求項１記載の遠隔監視システム。
ファイバープローブ、
鏡、
検出器、及び
前記通信構成要素
を備える、請求項１記載の遠隔監視システム。
【請求項9】
前記分光構成要素はラマン分光法を前記培地層に実行するように構成されている、請求項１記載の遠隔監視システム。
【請求項10】
前記監視層はポリスチレンから成る、請求項１ないし９のいずれかに記載の遠隔監視システム。
【請求項11】
前記少なくとも１つの測定装置は前記監視層から取り外し可能である、請求項１ないし１０のいずれかに記載の遠隔監視システム。
【請求項12】
前記通信構成要素は前記データをリアルタイムに又は要求に応じて送信するように構成されている、請求項１ないし１１のいずれかに記載の遠隔監視システム。