特開2023-119399眼科用医薬組成物、眼内への薬物の移行促進方法、脂肪酸ペネトラチン、及び眼科用医薬組成物の製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023119399
(43)【公開日】2023-08-28
(54)【発明の名称】眼科用医薬組成物、眼内への薬物の移行促進方法、脂肪酸ペネトラチン、及び眼科用医薬組成物の製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 47/42 20170101AFI20230821BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20230821BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20230821BHJP
A61K 47/28 20060101ALI20230821BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20230821BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230821BHJP
A61K 31/352 20060101ALI20230821BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20230821BHJP
A61K 31/7088 20060101ALI20230821BHJP
C07K 7/08 20060101ALI20230821BHJP
【ＦＩ】
A61K47/42
A61P27/02 ZNA
A61K9/16
A61K47/28
A61K47/24
A61K47/34
A61K31/352
A61K47/18
A61K31/7088
C07K7/08
【審査請求】未請求
【請求項の数】13
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022022287
(22)【出願日】2022-02-16
(71)【出願人】
【識別番号】000177634
【氏名又は名称】参天製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100106002
【弁理士】
【氏名又は名称】正林 真之
(74)【代理人】
【識別番号】100120891
【弁理士】
【氏名又は名称】林 一好
(74)【代理人】
【識別番号】100131705
【弁理士】
【氏名又は名称】新山 雄一
(72)【発明者】
【氏名】岡部 高明
(72)【発明者】
【氏名】諸藤 遼
(72)【発明者】
【氏名】本田 崇宏
(72)【発明者】
【氏名】工藤 一弘
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA32
4C076AA95
4C076BB24
4C076CC10
4C076DD49A
4C076DD63A
4C076DD70A
4C076EE23A
4C076EE41A
4C076FF02
4C076FF31
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA08
4C086EA16
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA41
4C086MA58
4C086NA13
4C086ZA33
4H045AA10
4H045BA17
4H045BA50
4H045BA55
4H045EA20
4H045EA50
4H045FA20
4H045FA33
(57)【要約】
【課題】本発明の課題は、眼組織内への薬物の移行性を改善できる眼科用医薬組成物を提供することである。
【解決手段】本発明は、薬物と、細胞膜透過性ペプチド又はその塩と、脂質ナノ粒子と、を含む眼科用医薬組成物を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、薬物と、細胞膜透過性ペプチド又はその塩と、脂質ナノ粒子と、を含む眼科用医薬組成物を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬物と、細胞膜透過性ペプチド又はその塩と、脂質ナノ粒子と、を含む眼科用医薬組成物。
【請求項2】
前記薬物、及び前記細胞膜透過性ペプチド又はその塩が、前記脂質ナノ粒子に含まれる、請求項１に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項3】
前記薬物が、前記脂質ナノ粒子の中空内に内包され、かつ、
前記細胞膜透過性ペプチド又はその塩の一部又は全部が、前記脂質ナノ粒子の脂質層内に含まれる、請求項２に記載の眼科用医薬組成物。
前記細胞膜透過性ペプチド又はその塩の一部又は全部が、前記脂質ナノ粒子の脂質層内に含まれる、請求項２に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項4】
前記薬物が、核酸を含む、請求項１から３のいずれかに記載の眼科用医薬組成物。
【請求項5】
前記細胞膜透過性ペプチドが、ペネトラチン又はその誘導体を含む、請求項１から４のいずれかに記載の眼科用医薬組成物。
【請求項6】
前記ペネトラチン又はその誘導体の含有量が、眼科用医薬組成物に対して、０．０００１％（ｗ／ｖ）以上５％（ｗ／ｖ）以下である、請求項５に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項7】
前記脂質ナノ粒子が、ｐＨ応答性カチオン性脂質、リン脂質、コレステロール、及びポリエチレングリコール化脂質からなる群から選択される１以上を含む、請求項１から６のいずれかに記載の眼科用医薬組成物。
【請求項8】
前記脂質ナノ粒子の平均粒子径が、１０ｎｍ以上９００ｎｍ以下である、請求項１から７のいずれかに記載の眼科用医薬組成物。
【請求項9】
前記脂質ナノ粒子のゼータ電位が、正電荷である、請求項１から７のいずれかに記載の眼科用医薬組成物。
【請求項10】
請求項１から９のいずれかに記載の眼科用医薬組成物を用いた、眼内への薬物の移行促進方法。
【請求項11】
ペネトラチンと、炭素数３以上３０以下の脂肪酸とが結合した、脂肪酸ペネトラチン。
【請求項12】
前記脂肪酸がアラキジン酸である、請求項１１に記載の脂肪酸ペネトラチン。
【請求項13】
薬物、細胞膜透過性ペプチド又はその塩、及び脂質の混合液を撹拌する工程を含む、
薬物と、細胞膜透過性ペプチド又はその塩と、脂質ナノ粒子と、を含む眼科用医薬組成物の製造方法。
薬物と、細胞膜透過性ペプチド又はその塩と、脂質ナノ粒子と、を含む眼科用医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、眼科用医薬組成物、眼内への薬物の移行促進方法、脂肪酸ペネトラチン、及び眼科用医薬組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
眼科用の薬物を投与する方法として、点眼剤による点眼投与が汎用されている。しかし、点眼投与された薬物が眼組織内へ移行する割合は高くないことが知られる。
【0003】
点眼剤の生物学的利用能を改善する目的で、種々のドラッグデリバリーシステムが開発されている。
このようなドラッグデリバリーシステムとして、細胞膜透過性ペプチドを利用した眼科用ドラッグデリバリーシステムが報告されている（例えば、非特許文献１及び２）。
さらに、細胞膜透過性ペプチドは、脂質ナノ粒子に組み込むことで、インスリンの経口投与における生物学的利用能が向上することが報告されている（例えば、非特許文献３）。
このようなドラッグデリバリーシステムとして、細胞膜透過性ペプチドを利用した眼科用ドラッグデリバリーシステムが報告されている（例えば、非特許文献１及び２）。
さらに、細胞膜透過性ペプチドは、脂質ナノ粒子に組み込むことで、インスリンの経口投与における生物学的利用能が向上することが報告されている（例えば、非特許文献３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｓ．，２０１０，５０（７），６８６－６９７
【非特許文献2】Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１０，１４（７），１９９８－２００５
【非特許文献3】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１９：１４ ９１２７－９１３８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
しかし、例えば、薬物（核酸等）について、眼組織内への移行性を改善できる技術は依然として充分ではない。
【0006】
本発明は以上の実情に鑑みてなされたものであり、眼組織内への薬物の移行性を改善できる眼科用医薬組成物の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者らは、眼科用医薬組成物において、薬物と、細胞膜透過性ペプチド又はその塩と、脂質ナノ粒子とを配合することで上記課題を解決できる点を見出し、本発明を完成させた。具体的に、本発明は以下を提供する。
【0008】
（１） 薬物と、細胞膜透過性ペプチド又はその塩と、脂質ナノ粒子と、を含む眼科用医薬組成物。
【0009】
（２） 前記薬物、及び前記細胞膜透過性ペプチド又はその塩が、前記脂質ナノ粒子に含まれる、（１）に記載の眼科用医薬組成物。
【0010】
（３） 前記薬物が、前記脂質ナノ粒子の中空内に内包され、かつ、
前記細胞膜透過性ペプチド又はその塩の一部又は全部が、前記脂質ナノ粒子の脂質層内に含まれる、（２）に記載の眼科用医薬組成物。
前記細胞膜透過性ペプチド又はその塩の一部又は全部が、前記脂質ナノ粒子の脂質層内に含まれる、（２）に記載の眼科用医薬組成物。
【0011】
（４） 前記薬物が、核酸を含む、（１）から（３）のいずれかに記載の眼科用医薬組成物。
【0012】
（５） 前記細胞膜透過性ペプチドが、ペネトラチン又はその誘導体を含む、（１）から（４）のいずれかに記載の眼科用医薬組成物。
【0013】
（６） 前記ペネトラチン又はその誘導体の含有量が、眼科用医薬組成物に対して、０．０００１％（ｗ／ｖ）以上５％（ｗ／ｖ）以下である、（５）に記載の眼科用医薬組成物。
【0014】
（７） 前記脂質ナノ粒子が、ｐＨ応答性カチオン性脂質、リン脂質、コレステロール、及びポリエチレングリコール化脂質からなる群から選択される１以上を含む、（１）から（６）のいずれかに記載の眼科用医薬組成物。
【0015】
（８） 前記脂質ナノ粒子の平均粒子径が、１０ｎｍ以上９００ｎｍ以下である、（１）から（７）のいずれかに記載の眼科用医薬組成物。
【0016】
（９） 前記脂質ナノ粒子のゼータ電位が、正電荷である、（１）から（７）のいずれかに記載の眼科用医薬組成物。
【0017】
（１０） （１）から（９）のいずれかに記載の眼科用医薬組成物を用いた、眼内への薬物の移行促進方法。
【0018】
（１１） ペネトラチンと、炭素数３以上３０以下の脂肪酸とが結合した、脂肪酸ペネトラチン。
【0019】
（１２） 前記脂肪酸がアラキジン酸である、（１１）に記載の脂肪酸ペネトラチン。
【0020】
（１３） 薬物、細胞膜透過性ペプチド又はその塩、及び脂質の混合液を撹拌する工程を含む、
薬物と、細胞膜透過性ペプチド又はその塩と、脂質ナノ粒子と、を含む眼科用医薬組成物の製造方法。
薬物と、細胞膜透過性ペプチド又はその塩と、脂質ナノ粒子と、を含む眼科用医薬組成物の製造方法。
【0021】
なお、前記（１）から（１３）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
【発明の効果】
【0022】
本発明によれば、眼組織内への薬物の移行性を改善できる眼科用医薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【発明を実施するための形態】
【0024】
以下に、本発明の実施形態を詳細に説明するが、本発明はこれに特に限定されない。
【0025】
＜本発明の眼科用医薬組成物＞
本発明の眼科用医薬組成物は、薬物と、細胞膜透過性ペプチド又はその塩と、脂質ナノ粒子と、を含む。
本発明の眼科用医薬組成物は、薬物と、細胞膜透過性ペプチド又はその塩と、脂質ナノ粒子と、を含む。
【0026】
本発明者らは、薬物の眼組織内への移行性が、細胞膜透過性ペプチド又はその塩、及び脂質ナノ粒子の存在下では顕著に改善することを見出した。
【0027】
本発明において、「薬物の眼組織内への移行性が改善する」とは、細胞膜透過性ペプチド又はその塩、及び脂質ナノ粒子が存在する条件下での薬物の眼細胞内取り込み量が、細胞膜透過性ペプチド又はその塩、及び脂質ナノ粒子が存在しない場合と比較して、増加することを意味する。
薬物の眼細胞内取り込み量は、薬物を投与した各組織を採取して、組織中の薬物量を高速液体クロマトグラフィーで測定したり、或いは、薬物を蛍光標識し、眼細胞に取り込まれた薬物の発する蛍光を蛍光顕微鏡で測定したりすることで特定できる。
薬物の眼細胞内取り込み量は、薬物を投与した各組織を採取して、組織中の薬物量を高速液体クロマトグラフィーで測定したり、或いは、薬物を蛍光標識し、眼細胞に取り込まれた薬物の発する蛍光を蛍光顕微鏡で測定したりすることで特定できる。
【0028】
本発明によれば、薬物の眼細胞内取り込み量が向上する結果、薬物の眼組織内への移行性が改善される。
【0029】
以下、本発明の眼科用医薬組成物の構成について詳述する。
【0030】
（薬物）
本発明において「薬物」とは、眼疾患用の医薬組成物に配合され得る任意の薬効成分が挙げられる。
本発明において「薬物」とは、眼疾患用の医薬組成物に配合され得る任意の薬効成分が挙げられる。
【0031】
本発明の眼科用医薬組成物には、薬物を、１種単独で配合してもよく、２種以上を組み合わせて配合してもよい。本発明の眼科用医薬組成物には、薬物を１種単独で配合することが好ましい。
【0032】
本発明における「薬物」には、水溶性薬物、及び難水溶性薬物（油溶性薬物等）のいずれもが包含される。
ただし、本発明の効果が奏され易いという観点から、本発明の眼科用医薬組成物には、薬物として水溶性薬物を配合することが好ましく、薬物として水溶性薬物のみを配合することがより好ましい。
ただし、本発明の効果が奏され易いという観点から、本発明の眼科用医薬組成物には、薬物として水溶性薬物を配合することが好ましく、薬物として水溶性薬物のみを配合することがより好ましい。
【0033】
薬物が「水溶性」又は「難水溶性」であるかどうかは、水に対する薬物の溶解度を測定することで特定できる。
「溶解度」は、例えば、日本薬局方に従い、薬物を水に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合いにより測定できる。
「溶解度」は、例えば、日本薬局方に従い、薬物を水に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合いにより測定できる。
【0034】
「水溶性」とは、（１）薬物１ｇを溶かすのに必要な水の量が３０ｍＬ未満であること、及び（２）３７℃における薬物の水に対する溶解度が３３ｍｇ／ｍＬ超であることのうち、いずれか又は両方を満たすことを意味する。
【0035】
「難水溶性」とは、（１）薬物１ｇを溶かすのに必要な水の量が３０ｍＬ以上であること、及び（２）３７℃における薬物の水に対する溶解度が３３ｍｇ／ｍＬ以下であることのうち、いずれか又は両方を満たすことを意味する。
【0036】
本発明における水溶性薬物は、薬物１ｇを溶かすのに必要な水の量の下限が、好ましくは０．０００１ｍＬ以上、より好ましくは０．００１ｍＬ以上、より好ましくは０．００５ｍＬ以上、さらに好ましくは０．０１ｍＬ以上である。
本発明における水溶性薬物は、薬物１ｇを溶かすのに必要な水の量の上限が、好ましくは３０ｍＬ以下、より好ましくは１０ｍＬ以下、より好ましくは５ｍＬ以下、さらに好ましくは１ｍＬ以下である。
本発明における水溶性薬物は、薬物１ｇを溶かすのに必要な水の量の上限が、好ましくは３０ｍＬ以下、より好ましくは１０ｍＬ以下、より好ましくは５ｍＬ以下、さらに好ましくは１ｍＬ以下である。
【0037】
本発明における水溶性薬物は、３７℃における薬物の水に対する溶解度の下限が、好ましくは３３ｍｇ／ｍＬ超、より好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ以上、さらに好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以上である。
本発明における水溶性薬物は、３７℃における薬物の水に対する溶解度の上限が、好ましくは１０００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは５００ｍｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは３００ｍｇ／ｍＬ以下である。
本発明における水溶性薬物は、３７℃における薬物の水に対する溶解度の上限が、好ましくは１０００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは５００ｍｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは３００ｍｇ／ｍＬ以下である。
【0038】
本発明における難水溶性薬物は、薬物１ｇを溶かすのに必要な水の量の下限が、好ましくは１００ｍＬ以上、より好ましくは３００ｍＬ以上、さらに好ましくは１０００ｍＬ以上、特に好ましくは３０００ｍＬ以上、最も好ましくは１００００ｍＬ以上である。
本発明における難水溶性薬物は、薬物１ｇを溶かすのに必要な水の量の上限が、好ましくは１００００Ｌ以下、より好ましくは１０００Ｌ以下、より好ましくは３００Ｌ以下、さらに好ましくは１００Ｌ以下である。
本発明における難水溶性薬物は、薬物１ｇを溶かすのに必要な水の量の上限が、好ましくは１００００Ｌ以下、より好ましくは１０００Ｌ以下、より好ましくは３００Ｌ以下、さらに好ましくは１００Ｌ以下である。
【0039】
本発明における難水溶性薬物は、３７℃における薬物の水に対する溶解度の下限が、好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは３ｍｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは１ｍｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは０．３ｍｇ／ｍＬ以下、最も好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ以下である。
本発明における難水溶性薬物は、３７℃における薬物の水に対する溶解度の上限が、好ましくは０．０００１μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは０．００１μｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは０．０１μｇ／ｍＬ以下である。
本発明における難水溶性薬物は、３７℃における薬物の水に対する溶解度の上限が、好ましくは０．０００１μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは０．００１μｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは０．０１μｇ／ｍＬ以下である。
【0040】
薬物の種類は、眼科用医薬組成物に配合される任意の成分であり得る。
薬物は、任意の方法で修飾されたものであってもよい。
薬物は、任意の方法で修飾されたものであってもよい。
【0041】
水溶性薬物としては、核酸、ペプチド、タンパク、抗体、低分子化合物等が挙げられる。
【0042】
核酸としては、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）が挙げられる。
より具体的な核酸としては、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍｉＲＮＡ、環状プラスミドＤＮＡ等が挙げられる。
より具体的な核酸としては、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍｉＲＮＡ、環状プラスミドＤＮＡ等が挙げられる。
【0043】
水溶性薬物のその他の例としては、炭酸脱水素酵素阻害剤、ベータ受容体遮断薬、非ステロイド性抗炎症剤、血管新生阻害薬、ペプチド性ホルモン、抗サイトカイン抗体等が挙げられる。
【0044】
本発明の効果が奏され易いという観点から、水溶性薬物は、核酸を含むものが好ましく、核酸のみからなるものが好ましい。
【0045】
難水溶性薬物としては、ステロイド、プロスタグランジン等が挙げられる。
【0046】
本発明において、薬物が難水溶性薬物であり、かつ、該薬物が脂質ナノ粒子の中空内に内包される態様である場合、脂質ナノ粒子内に薬物が分散し易いという観点から、難水溶性薬物の含量はより低いことが好ましい。
【0047】
（細胞膜透過性ペプチド又はその塩）
本発明において「細胞膜透過性ペプチド」とは、細胞膜を透過する性質を有する任意のペプチドである。具体的には、所望の薬物と共存した状態で投与した際、細胞膜透過性ペプチドが存在しない状態で投与した場合と比較して、薬物の細胞内への透過性を向上（例えば、透過量の増加）できる任意のペプチドを指す。
本発明において「細胞膜透過性ペプチド」とは、細胞膜を透過する性質を有する任意のペプチドである。具体的には、所望の薬物と共存した状態で投与した際、細胞膜透過性ペプチドが存在しない状態で投与した場合と比較して、薬物の細胞内への透過性を向上（例えば、透過量の増加）できる任意のペプチドを指す。
【0048】
薬物の細胞内への透過性は、薬物を投与した各組織を採取して、組織中の薬物量を高速液体クロマトグラフィーで測定したり、或いは、薬物を蛍光標識し、眼細胞に取り込まれた薬物の発する蛍光を蛍光顕微鏡で測定したりすることで特定できる。
【0049】
本発明の眼科用医薬組成物には、細胞膜透過性ペプチド又はその塩を、１種単独で配合してもよく、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
【0050】
細胞膜透過性ペプチドの種類は、ともに配合される薬物や脂質ナノ粒子の種類等に応じて適宜選択できる。
【0051】
細胞膜透過性ペプチドの分子量としては、特に制限はないが、８００以上８０００以下が好ましく、９００以上６０００以下がより好ましく、１０００以上４０００以下が特に好ましい。
【0052】
細胞膜透過性ペプチドを構成するアミノ酸は、多くのアルギニン残基を含むことが好ましい点以外は特に制限はなく、天然アミノ酸でも非天然アミノ酸でもよい。
【0053】
細胞膜透過性ペプチドのアミノ酸残基の数は、特に制限されないが、６以上５０以下が好ましく、６以上４０以下がより好ましく、６以上３０以下が特に好ましい。
【0054】
細胞膜透過性ペプチドは、アルギニン残基に富むことが好ましく、具体的には、ペプチド中に、３以上、より好ましくは４以上、特に好ましくは５以上のアルギニン残基を含んでいてもよい。
【0055】
細胞膜透過性ペプチドは、６以上５０以下のアミノ酸残基を含み、そのうち３以上の残基がアルギニン残基であるペプチドが好ましい。
細胞膜透過性ペプチドは、６以上４０以下のアミノ酸残基を含み、そのうち４以上の残基がアルギニン残基であるペプチドがより好ましい。
細胞膜透過性ペプチドは、６以上３０以下のアミノ酸残基を含み、そのうち５以上の残基がアルギニン残基であるペプチドが特に好ましい。
上記態様において、アルギニンは、各々独立してＬ体でもＤ体でもよい。
細胞膜透過性ペプチドは、６以上４０以下のアミノ酸残基を含み、そのうち４以上の残基がアルギニン残基であるペプチドがより好ましい。
細胞膜透過性ペプチドは、６以上３０以下のアミノ酸残基を含み、そのうち５以上の残基がアルギニン残基であるペプチドが特に好ましい。
上記態様において、アルギニンは、各々独立してＬ体でもＤ体でもよい。
【0056】
細胞膜透過性ペプチドは、Ｃ末端、Ｎ末端、及び側鎖のうちいずれか１以上又は全てが修飾されたペプチド（細胞膜透過性ペプチドの誘導体）であってもよい。
カルボキシ基の修飾の具体例としては、アミド化（アミド化（ＣＯＮＨ２）、メチルアミド化等）、エステル化（メチルエステル化、エチルエステル化等）等が挙げられる。
アミノ基の修飾の具体例としては、アセチル化、アミド化（ホルミル化等）、メチル化、アルキル化（ジメチル化等）等が挙げられる。
水酸基の修飾の具体例としては、エステル化（アセチル化等）、リン酸化等が挙げられる。
チオール基の修飾の具体例としては、アルキル化（メチル化等）等が挙げられる。
カルボキシ基の修飾の具体例としては、アミド化（アミド化（ＣＯＮＨ２）、メチルアミド化等）、エステル化（メチルエステル化、エチルエステル化等）等が挙げられる。
アミノ基の修飾の具体例としては、アセチル化、アミド化（ホルミル化等）、メチル化、アルキル化（ジメチル化等）等が挙げられる。
水酸基の修飾の具体例としては、エステル化（アセチル化等）、リン酸化等が挙げられる。
チオール基の修飾の具体例としては、アルキル化（メチル化等）等が挙げられる。
【0057】
細胞膜透過性ペプチドは、細胞膜透過性ペプチドの塩であってもよい。塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。
細胞膜透過性ペプチドの塩としては無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。
細胞膜透過性ペプチドの塩としては無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。
【0058】
無機酸との塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、又はリン酸との塩等が挙げられる。これらのうち、塩酸塩が好ましい。
【0059】
有機酸との塩の例としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸、又はトリフルオロ酢酸との塩等が挙げられる。
【0060】
細胞膜透過性ペプチド及びその塩の形態は、水和物又は溶媒和物であってもよい。
【0061】
細胞膜透過性ペプチドとしては、具体的には、以下のものが挙げられる。なお、以下の細胞膜透過性ペプチドを構成するアミノ酸の立体配置は、特に断りのない限りＬ体であり、Ｄ体のアミノ酸から構成される場合は、例えば、「Ｄ－Ｒ８－ＮＨ２」等と立体を明記した。
Ｒ８（アミノ酸配列；ＲＲＲＲＲＲＲＲ、配列番号１）
Ｒ８－ＮＨ２（アミノ酸配列；ＲＲＲＲＲＲＲＲ－ＮＨ２、配列番号２）
ＨＩＶ－ＴＡＴ （４８－６０）（アミノ酸配列；ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＰＱ、配列番号３）
ペネトラチン（アミノ酸配列；ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ、配列番号４）
ＨＩＶ－ＴＡＴ （４７－５７）（アミノ酸配列；ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ、配列番号５）
ｐＶＥＣ（アミノ酸配列；ＬＬＩＩＬＲＲＲＩＲＫＱＡＨＡＨＳＫ、配列番号６）－ＮＨ２
Ｔｒａｎｓｐｏｒｔａｎ （ＴＰ１０）（アミノ酸配列；ＡＧＹＬＬＧＫＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ、配列番号７）－ＮＨ２
Ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎｓ ｓｅｑｕｅｎｃｅ（アミノ酸配列；ＡＲＫＫＡＡＫＡ、配列番号８）
ＨＩＶ－１ Ｒｅｖ （３４－５０）（アミノ酸配列；ＫＱＡＩＰＶＡＫ、配列番号９）－ａｍｉｄｅ
ＦＨＶ ｃｏａｔ（３５－４９）（アミノ酸配列；ＲＲＲＲＮＲＴＲＲＮＲＲＲＶＲ、配列番号１０）－ａｍｉｄｅ
Ｏｌｉｇｏａｒｇｉｎｉｎｅｓ （Ｒ９－Ｒ１２）（アミノ酸配列；ＲＲＲＲＲＲＲＲＲ、配列番号１１）／（ＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲ、配列番号１２）
ＣＣＭＶ Ｇａｇ （７－２５）（アミノ酸配列；ＫＬＴＲＡＱＲＲＡＡＡＲＫＮＫＲＮＴＲＧＣ、配列番号１３）
Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｄｅｒｍａｓｅｐｔｉｎ Ｓ４ ａｎｄ ＳＶ４０ ‘Ｓ４１３－ＰＶ’（アミノ酸配列；ＡＬＷＫＴＬＬＫＫＶＬＫＡＰＫＫＫＲＫＶＣ、配列番号１４）
Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ （２６７－３００） ＶＰ２２（アミノ酸配列；ＤＡＡＴＡＴＲＧＲＳＡＡＳＲＰＴＥＲＰＲＡＰＡＲＳＡＳＲＰＲＲＰＶＥ、配列番号１５）
（Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｇａｌａｎｉｎ／ｍａｓｔｏｐａｒａｎ） Ｔｒａｎｓｐｏｒｔａｎ（アミノ酸配列；ＧＷＴＬＮＳＡＧＹＬＬＧＫＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ、配列番号１６）－ａｍｉｄｅ
ＣＰＰ ｗｉｔｈ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｃｌｅａｖａｇｅ ｓｉｄｅ ＹＴＡ２（アミノ酸配列；ＹＴＡＩＡＷＶＫＡＦＩＲＫＬＲＫ、配列番号１７）－ａｍｉｄｅ
Ｐｅｐ－１（アミノ酸配列；Ａｃ－ＫＥＴＷＷＥＴＷＷＴＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ、配列番号１８）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＨ
ＭＰＧα（アミノ酸配列；Ａｃ－ＧＡＬＦＬＡＦＬＡＡＡＬＳＬＭＧＬＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ、配列番号１９）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＨ
ＭＰＧβ（アミノ酸配列；Ａｃ－ＧＡＬＦＬＧＦＬＧＡＡＧＳＴＭＧＡＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ、配列番号２０）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＨ
ＭＰＧ８β（アミノ酸配列；ＡＦＬＧＷＬＧＡＷＧＴＭＧＷＳＰＫＫＲＫ、配列番号２１）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＨ
ＣＡＤＹ（アミノ酸配列；Ａｃ－ＧＬＷＲＡＬＷＲＬＬＲＳＬＷＲＬＬＷＫＡ、配列番号２２）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＨ
Ｐｅｐｆｅｃｔ６ Ｓｔｅａｒｙｌ－ＡＧＹＬＬＧＫ（ε－ＴＭＱ）ＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（配列番号２３）
ＰｅｐＦｅｃｔ１４ Ｓｔｅａｒｙｌ－ＡＧＹＬＬＧＫＬＬＯＯＬＡＡＡＡＬＯＯＬＬ（配列番号２４）－ａｍｉｄｅ
ＰｅｐＦｅｃｔ １５ Ｓｔｅａｒｙｌ－ＡＧＹＬＬＧＫ（Ｋ３ＱＮ４）ＬＬＯＯＬＡＡＡＡＬＯＯＬＬ（配列番号２５）－ａｍｉｄｅ
ＮｉｃｋＦｅｃｔ ＮＦ６１： Ｓｔｅａｒｙｌ－ＡＧＹＬＬＧＯＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（配列番号２６）－ａｍｉｄｅ
Ｈｅｌ １１－２７（アミノ酸配列；ＫＬＬＫＬＬＬＫＬＷＫＬＬＬＫＬＬＫ、配列番号２７）
ＩｎｆｌｕｅｎｃａＨＡ－２ （１－２０） ＫＡＬＡ ｓｅｑｕｅｎｃｅ（アミノ酸配列；ＷＥＡＫＬＡＫＡＬＡＫＡＬＡＨＬＡＫＡＬＡＫＡＬＫＡＣＥＡ、配列番号２８）
ＫＬＡ ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｃｅｔｙｌ－ＫＬＡＬＫＬＡＬＫＡＬＫＡＡＬＫＬＡ（配列番号２９）－ａｍｉｄｅ
ｓＣ１８（アミノ酸配列；ＧＬＲＫＲＬＲＫＦＲＮＫＩＫＥＫ、配列番号３０）
（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｄｈｅｒｉｎ） ｐＶＥＣ（アミノ酸配列；ＬＬＩＩＬＲＲＲＩＲＫＱＡＨＡＨＳＫ、配列番号３１）－ａｍｉｄｅ
Ｋａｐｏｓｉｓ ｓａｒｃｏｍａ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ Ｋａｐｏｓｉ ＦＧＦ（アミノ酸配列；ＡＡＶＡＬＬＰＡＶＬＬＡＬＬＡＰ、配列番号３２）
Ｓｉｇｎａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｉｇ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ｆｒｏｍ Ｃａｉｉｍａｎ ｃｒｏｃｏｄｙｌｕｓ（アミノ酸配列；ＭＧＬＧＬＨＬＬＶＬＡＡＡＬＱＧＡＭＧＬＧＬＨＬＬＬＡＡＡＬＱＧＡ、配列番号３３）
Ｉｎｔｅｇｒｉｎ β３－ｆｒａｇｍｅｎｔ（アミノ酸配列；ＶＴＶＬＡＧＡＬＡＧＶＧＶＧ、配列番号３４）
Ｇｒｂ２ （ＳＨ２ ｄｏｍａｉｎ）（アミノ酸配列；ＡＡＶＬＬＰＶＬＬＡＡＰ、配列番号３５）
Ｆｕｓｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＨＩＶ－１ ｇｐ４１（１－２３）（アミノ酸配列；ＧＡＬＦＬＧＦＬＧＡＡＧＳＴＭＧＡ、配列番号３６）
Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｍｏｔｉｆ（アミノ酸配列；ＰＬＳＳＩＦＳＲＩＧＤＰ、配列番号３７）
Ｓｐｅｒｍ－ｅｇｇ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ （８９－１１１） ＳＦＰ２３（アミノ酸配列；Ａｃ－ＫＬＩＡＴＧＩＳＳＩＰＰＩＲＡＬＦＡＡＩＱＩＰ、配列番号３８）－ａｍｉｄｅ
Ｈｕｍａｎ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ９－３２， ｈＣＴ（９－３２）－ｂｒ， ＬＧＴＹＴＱＤＦＮＫ（Ｘ）ＦＨＴＦＰＱＴＡＩＧＶＧＡＰ（配列番号３９）－ａｍｉｄｅ
Ｘ（アミノ酸配列；ＰＫＫＫＲＫＶＥＤＰＧＶＧＦＡ、配列番号４０）
ｈＣＴ（１８－３２）－ｂｒ， Ｃａｐｒ－Ｋ（Ｘ）（アミノ酸配列；ＦＨＴＦＰＱＴＡＩＧＶＧＡＰ、配列番号４１）－ａｍｉｄｅ
Ｘ（アミノ酸配列；ＫＫＲＫＡＰＫＫＫＲＫＦＡ、配列番号４２）
Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｓ（アミノ酸配列；ＲＰＫＰＱＱＦＧＬＭ、配列番号４３）－ａｍｉｄｅ
ＲＧＤ ｐｅｐｔｉｄｅｓ αｖβ３ ＲＧＤ－Ｔｅｍｐｏｒｉｎ－ＬＡ
ＲＧＤ－Ｄｙｅ ＲＧＤ－ｂｅａｒｉｎｇ ＰＡＭＡＭ ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ
ＲＧＤ ｐｅｐｔｉｄｅｓ αｖβ３
αｖβ５ Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ
Ｃｙｃｌｏ［ＲＧＤｆＮｍｅＶ］
ＲＧＤ ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｙｃｌｏ（ＲＧＤｆＫ）
ｃｙｃｌｏ（ＲＧＤｙＫ）
ＲＧＤ ｐｅｐｔｉｄｅｓ α５β１ ＲＧＤ ｍｉｍｉｃ
ＡＧＲ （ｐｒｏｓｔａｔａ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（アミノ酸配列；ＣＡＧＲＲＳＡＹＣ、配列番号４４）
ＬｙＰ－２ （ｓｋｉｎ ａｎｄ ｃｅｒｖｉｘ ｔｕｍｏｒ）（アミノ酸配列；ＣＮＲＲＴＫＡＧＣ、配列番号４５）
ＲＥＡ （ｐｒｏｓｔａｔａ， ｃｅｒｖｉｘ， ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（アミノ酸配列；ＣＲＥＡＧＲＫＡＣ、配列番号４６）
ＬＳＤ （ｍｅｌａｎｏｍａ， ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）（アミノ酸配列；ＣＬＳＤＧＫＲＫＣ、配列番号４７）
Ｍａｓｔｏｐａｒａｎ（アミノ酸配列；ＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ、配列番号４８）－ａｍｉｄｅ
Ｍｅｌｌｉｔｉｎ（アミノ酸配列；ＧＩＧＡＶＬＫＶＬＴＴＧＬＰＡＬＩＳＷＩＫＲＫＲＱＱ、配列番号４９）－ａｍｉｄｅ
Ｓｃｏｒｐｉｏｎ ｔｏｘｉｎ（アミノ酸配列；ＭＡＵＲＯＣＡＬＣＩＮＥ） ｗｉｔｈ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃ ｂｙ Ａｂｕ ＧＤＡｂｕＬＰＨＬＫＬＡｂｕＫＥＮＫＤＡｂｕＡｂｕＳＫＫＡｂｕＫＲＲＧＴＮＩＥＫＲＡｂｕＲ（配列番号５０）
Ｍｉｎｉ ｍａｕｒｏｃａｌｃｉｎｅ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ＭＣａＵＦ１－９
ＧＤＡｂｕＬＰＨＬＫＬ（配列番号５１）
Ｒａｔｔｌｅ ｓｎａｋｅ ｔｏｘｉｎ （Ｃｒｏｔａｍｉｎｅ） ｄｅｒｉｖｅｄ ＮｒＴＰ６（アミノ酸配列；ＹＫＱＳＨＫＫＧＧＫＫＧＳＧ、配列番号５２）
ＣＰＰ５ ＶＰＴＬＫ
ＣＰＰ５ ＫＬＰＶＭ
Ｂａｃ７ （１－３５）（アミノ酸配列；ＲＲＩＲＰＲＰＲＬＰＲＰＲＰＲＰＬＰＦＰＲＧＰＲＰＩＰＲＰＬＰＦＰ、配列番号５３）
Ｂａｃ７ （５－３５）（アミノ酸配列；ＰＲＰＲＬＰＲＰＲＰＲＰＲＰＬＰＦＰＲＧＰＲＰＩＰＲＰＬＰＦＰ、配列番号５４）
Ｐｒｏｔｅｇｒｉｎ－１（アミノ酸配列；ＲＧＧＲＬＣＹＣＲＲＲＦＣＶＣＶＧＲ、配列番号５５）
Ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ（アミノ酸配列；ＶＳＱＰＥＡＴＫＣＦＱＷＱＲＮＭＲＫＶＲＧＰＰＶＳＣＩＫＲＤＳＰＩＱＩ、配列番号５６）
Ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ １－２４ Ｂｏｖｉｎｅ ＰｒＰ １－２４（アミノ酸配列；ＭＶＫＳＫＩＧＳＷＩＬＶＬＦＶＡＭＷＳＤＶＧＬＣ、配列番号５７）
Ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ １－３０ Ｂｏｖｉｎｅ ＰｒＰ １－３０（アミノ酸配列；ＭＶＫＳＫＩＧＳＷＩＬＶＬＦＶＡＭＷＳＤＶＧＬＣＫＫＲＰＫＰ、配列番号５８）
Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ－ｒｉｃｈ ＣＰＰ ＨＲ９（アミノ酸配列；Ｃ－ＨＨＨＨＨ－ＲＲＲＲＲＲＲＲＲ－ＨＨＨＨＨ－Ｃ、配列番号５９）
Ｂｒａｎｃｈｅｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｐｏｌｙ（Ｌｙｓ）
ｐｏｌｙ（Ｏｒｎ）
ｐｏｌｙ［Ｌｙｓ（Ｇｌｕｎ，Ａｌａｍ）］
Ｓｗｅｅｔ ａｒｒｏｗ ｐｅｐｔｉｄｅ （ＳＡＰ）（アミノ酸配列；ＶＲＬＰＰＰ、配列番号６０）３
Ａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃ ｎｅｇａｔｉｖｅ ＣＰＰ ＳＡＰ（Ｅ）（アミノ酸配列；ＶＥＬＰＰＰ、配列番号６１）３
Ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｈａｒｇｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ
ＭＭＰ （２，９）－ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ＣＰＰ Ｓｕｃ－（Ｄ－Ｇｌｕ）８－ＰＬＧＣ（Ｍｅ）ＡＧ（配列番号６２）－（Ｄ－Ａｒｇ）９－ａｍｉｄｅ
Ｔｈｒｏｍｂｉｎ－ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ＣＰＰ Ｓｕｃ－（Ｄ－Ｇｌｕ）８－ｘＰＬＧＬＡＧ（配列番号６３）－（Ｄ－Ａｒｇ）９－Ｄ－Ｃ－Ｃｙ５ Ｓｕｃ－（Ｄ－Ｇｌｕ）８－Ｏｘ－ＤＰＲＳＦＬ（配列番号６４）－（Ｄ－Ａｒｇ）９－ａｍｉｄｅ
ｐＨ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ （ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ） ｃｅｌｌ－ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｐＨＬＩＰ（アミノ酸配列；ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＥＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴ、配列番号６５）
ＫＫＬＡＤａｐ（Ｍｅ２）ＡＬ Ｄａｐ（Ｍｅ２）ＬＬＡＬＬＷＬＤａｐ（Ｍｅ２）ＬＡＤａｐ（Ｍｅ２）ＡＬＫＫＡ－ａｍｉｄｅ
ε－Ｌｙｓ ｓｕｃｃｉｎｙｌ ａｍｉｄｅ
Ｖｉｒａｌ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｒｅｐｅａｔ－ｓｅｑｕｅｎｃｅ（アミノ酸配列；ＥＡＬＡＷＥＡＡＬＡＥＡＬＡＥＡＬＡＥＨＬＡＥＡＬＡＥＡＬＡＥＡＬＥＡＬＡＡ、配列番号６６）
ｐＨ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｒ８－ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ Ｓｔｅａｒｏｙｌ－ＲＲＲＲＲＲＲＲ－（ＥＡＬＡ）ｎ
Ｒｅｄｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｚｕｒｉｎ ‘ｐ１８’ Ａｚｕｒｉｎ Ｌｅｕ５０－Ｇｌｙ６７（アミノ酸配列；ＬＳＴＡＡＤＭＱＧＶＶＴＤＭＧＡＳＧ、配列番号６７）
Ｒｅｄｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｚｕｒｉｎ ‘ｐ２８’ Ａｚｕｒｉｎ Ｌｅｕ５０－Ａｓｐ７７（アミノ酸配列；ＬＳＴＡＡＤＭＱＧＶＶＴＤＭＧＡＳＧＬＤＫＤＹＬＫＰＤＤ、配列番号６８）
Ｉｎｆｌｕｅｎｃａ ＨＡ－２ （１－２０） ＫＡＬＡ ｓｅｑｕｅｎｃｅ（アミノ酸配列；ＷＥＡＫＬＡＫＡＬＡＫＡＬＡＨＬＡＫＡＬＡＫＡＬＫＡＣＥＡ、配列番号６９）
ＮｉｃｋＦｅｃｔｓ ＮＦ６１： Ｓｔｅａｒｙｌ－ＡＧＹＬＬＧＯＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（配列番号７０）－ａｍｉｄｅ
Ｎｏｎａａｒｇｉｎｉｎｅ （Ｒ９） ＲＲＲＲＲＲＲＲＲ， Ｓｔｅａｒｙｌａｔｅｄ ａｒｇｉｎｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｓｔｅａｒｙｌ－ＲＲＲＲＲＲＲＲ
Ａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｄ３７０１（アミノ酸配列；ＴＲＹＬＲＩＨＰＲＳＷＶＨＱＩＡＬＲＬＲＹＬＲＩＨＰＲＳＷＶＨＱＩＡＬＲＳ、配列番号７１）
Ａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃ ｈｅｌｉｃａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｐｐＴＧ１（アミノ酸配列；ＧＬＰＫＡＬＬＫＬＬＫＳＬＷＫＬＬＬＫＡ、配列番号７２）
Ｈｕｍａｎ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ９－３２
ｈＣＴ（９－３２）－ｂｒ（アミノ酸配列；ＬＧＴＹＴＱＤＦＮＫ（Ｘ）ＦＨＴＦＰＱＴＡＩＧＶＧＡＰ、配列番号７３）－ａｍｉｄｅ
Ｘ（アミノ酸配列；ＰＫＫＫＲＫＶＥＤＰＧＶＧＦＡ、配列番号７４）
Ｃｅｌｌ－ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ＤＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ（アミノ酸配列；ＹＡＲＶＲＲＲＧＰＲＲ、配列番号７５）
（Ｈｐｈ－１）－ＧＡＬ４（ＤＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）
Ｓｉｍｉａｎ ｖｉｒｕｓ ４０ ｌａｒｇｅ Ｔ－ａｎｔｉｇｅｎ （ＮＬＳ）（アミノ酸配列；ＰＫＫＫＲＫ、配列番号７６）
Ｓｔｅａｒｙｌａｔｅｄ ＮＬＳ Ｓｔｅａｒｙｌ－ＰＫＫＫＲＫＶ（配列番号７７）
Ｈｏｍｏｄｉｍｅｒｉｃ ＮＬＳ （Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ）（アミノ酸配列；ＧＹＧＰＫＫＫＲＫＶＧＧＣ、配列番号７８）２
Ｎｕｃｌｅｏｐｌａｓｍｉｎ ＮＬＳ
ｂｉｐａｒｔｉｔｅ ＮＬＳ（アミノ酸配列；ＫＲＰＡＡＴＫＫＡＧＱＡＫＫＫＫ、配列番号７９）
Ｋｕ７０２－ＮＬＳ（アミノ酸配列；Ｃ－ＧＳＫＧＡＲＰＡＫＫＲＫＰＫＲＧＡＡＨＫ－ＨＡＧＡＫＶＲＫＴＶＴＧＡＫＫ、配列番号８０）
ＡＤＡＲ１ ＮＬＳ（アミノ酸配列；ＭＭＰＮＶＫＲＫＩＧＥＬＶＲＹＬＮＴＮＰＶＧ、配列番号８１）
ＧｌｕＯｃｔ６（アミノ酸配列；ＥＥＥＡＡＧＲＫＲＫＫＲＴ、配列番号８２）
ＲｅＩＢ ４０５ＹＧＶＤＫＫＲＫＲＧＭＰＤＶＬＧＥＬＮＳ４２４－４２５ＳＤＰＭＧＩＥＳＫＲＲＫＫＫＰＡＩＬＤＨＦＬ４４６（配列番号８３）
Ｄｅｒｍａｓｅｐｔｉｎ－ｐｅｐｔｉｄｅ Ｋ４－ＮＬＳ ＰＶＫ（アミノ酸配列；ＰＫＫＫＲＬＫＶＡＫＷＫＴＬＬＫＫＶＬＫＡ、配列番号８４）－ａｍｉｄｅ
Ｎｕｃｌｅｏｌａｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ（アミノ酸配列；ＹＫＱＣＨＫＫＧＧＸＫＫＧＳＧ、配列番号８５）
Ｏｐｉｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｄｉｍｅｔｈｙｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｒＦＫＦ－ＮＨ２
Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ－ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｆ－ｒ－Ｆ－Ｋ－Ｆ－ｒ－Ｆ－Ｋ
Ｍｉｔｏｐａｒａｎ ＮＬＫＫＬＡＫＬ（Ａｉｂ）ＫＫＩＬ（配列番号８６）
Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｏｒｔｉｎｇ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ Ｌ１（アミノ酸配列；ＹＱＲＬＣ、配列番号８７）
Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｏｒｔｉｎｇ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ Ｌ２（アミノ酸配列；ＣＮＰＧＹ、配列番号８８）
２８９－Ｗ（アミノ酸配列；ＲＷＩＫＩＷＦＷＷＲＲＭＫＷＫＫ、配列番号８９）
Ｌ１７Ｅ（アミノ酸配列；ＩＷＬＴＡＬＫＦＬＧＫＨＡＡＫＨＥＡＫＱＱＬＳＫＬ、配列番号９０）
Ｌ－Ｋ６（アミノ酸配列；ＩＫＩＬＳＫＩＫＫＬＬＫ、配列番号９１）
Ｒ８（アミノ酸配列；ＲＲＲＲＲＲＲＲ、配列番号１）
Ｒ８－ＮＨ２（アミノ酸配列；ＲＲＲＲＲＲＲＲ－ＮＨ２、配列番号２）
ＨＩＶ－ＴＡＴ （４８－６０）（アミノ酸配列；ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＰＱ、配列番号３）
ペネトラチン（アミノ酸配列；ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ、配列番号４）
ＨＩＶ－ＴＡＴ （４７－５７）（アミノ酸配列；ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ、配列番号５）
ｐＶＥＣ（アミノ酸配列；ＬＬＩＩＬＲＲＲＩＲＫＱＡＨＡＨＳＫ、配列番号６）－ＮＨ２
Ｔｒａｎｓｐｏｒｔａｎ （ＴＰ１０）（アミノ酸配列；ＡＧＹＬＬＧＫＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ、配列番号７）－ＮＨ２
Ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎｓ ｓｅｑｕｅｎｃｅ（アミノ酸配列；ＡＲＫＫＡＡＫＡ、配列番号８）
ＨＩＶ－１ Ｒｅｖ （３４－５０）（アミノ酸配列；ＫＱＡＩＰＶＡＫ、配列番号９）－ａｍｉｄｅ
ＦＨＶ ｃｏａｔ（３５－４９）（アミノ酸配列；ＲＲＲＲＮＲＴＲＲＮＲＲＲＶＲ、配列番号１０）－ａｍｉｄｅ
Ｏｌｉｇｏａｒｇｉｎｉｎｅｓ （Ｒ９－Ｒ１２）（アミノ酸配列；ＲＲＲＲＲＲＲＲＲ、配列番号１１）／（ＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲ、配列番号１２）
ＣＣＭＶ Ｇａｇ （７－２５）（アミノ酸配列；ＫＬＴＲＡＱＲＲＡＡＡＲＫＮＫＲＮＴＲＧＣ、配列番号１３）
Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｄｅｒｍａｓｅｐｔｉｎ Ｓ４ ａｎｄ ＳＶ４０ ‘Ｓ４１３－ＰＶ’（アミノ酸配列；ＡＬＷＫＴＬＬＫＫＶＬＫＡＰＫＫＫＲＫＶＣ、配列番号１４）
Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ （２６７－３００） ＶＰ２２（アミノ酸配列；ＤＡＡＴＡＴＲＧＲＳＡＡＳＲＰＴＥＲＰＲＡＰＡＲＳＡＳＲＰＲＲＰＶＥ、配列番号１５）
（Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｇａｌａｎｉｎ／ｍａｓｔｏｐａｒａｎ） Ｔｒａｎｓｐｏｒｔａｎ（アミノ酸配列；ＧＷＴＬＮＳＡＧＹＬＬＧＫＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ、配列番号１６）－ａｍｉｄｅ
ＣＰＰ ｗｉｔｈ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｃｌｅａｖａｇｅ ｓｉｄｅ ＹＴＡ２（アミノ酸配列；ＹＴＡＩＡＷＶＫＡＦＩＲＫＬＲＫ、配列番号１７）－ａｍｉｄｅ
Ｐｅｐ－１（アミノ酸配列；Ａｃ－ＫＥＴＷＷＥＴＷＷＴＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ、配列番号１８）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＨ
ＭＰＧα（アミノ酸配列；Ａｃ－ＧＡＬＦＬＡＦＬＡＡＡＬＳＬＭＧＬＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ、配列番号１９）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＨ
ＭＰＧβ（アミノ酸配列；Ａｃ－ＧＡＬＦＬＧＦＬＧＡＡＧＳＴＭＧＡＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ、配列番号２０）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＨ
ＭＰＧ８β（アミノ酸配列；ＡＦＬＧＷＬＧＡＷＧＴＭＧＷＳＰＫＫＲＫ、配列番号２１）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＨ
ＣＡＤＹ（アミノ酸配列；Ａｃ－ＧＬＷＲＡＬＷＲＬＬＲＳＬＷＲＬＬＷＫＡ、配列番号２２）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＨ
Ｐｅｐｆｅｃｔ６ Ｓｔｅａｒｙｌ－ＡＧＹＬＬＧＫ（ε－ＴＭＱ）ＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（配列番号２３）
ＰｅｐＦｅｃｔ１４ Ｓｔｅａｒｙｌ－ＡＧＹＬＬＧＫＬＬＯＯＬＡＡＡＡＬＯＯＬＬ（配列番号２４）－ａｍｉｄｅ
ＰｅｐＦｅｃｔ １５ Ｓｔｅａｒｙｌ－ＡＧＹＬＬＧＫ（Ｋ３ＱＮ４）ＬＬＯＯＬＡＡＡＡＬＯＯＬＬ（配列番号２５）－ａｍｉｄｅ
ＮｉｃｋＦｅｃｔ ＮＦ６１： Ｓｔｅａｒｙｌ－ＡＧＹＬＬＧＯＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（配列番号２６）－ａｍｉｄｅ
Ｈｅｌ １１－２７（アミノ酸配列；ＫＬＬＫＬＬＬＫＬＷＫＬＬＬＫＬＬＫ、配列番号２７）
ＩｎｆｌｕｅｎｃａＨＡ－２ （１－２０） ＫＡＬＡ ｓｅｑｕｅｎｃｅ（アミノ酸配列；ＷＥＡＫＬＡＫＡＬＡＫＡＬＡＨＬＡＫＡＬＡＫＡＬＫＡＣＥＡ、配列番号２８）
ＫＬＡ ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｃｅｔｙｌ－ＫＬＡＬＫＬＡＬＫＡＬＫＡＡＬＫＬＡ（配列番号２９）－ａｍｉｄｅ
ｓＣ１８（アミノ酸配列；ＧＬＲＫＲＬＲＫＦＲＮＫＩＫＥＫ、配列番号３０）
（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｄｈｅｒｉｎ） ｐＶＥＣ（アミノ酸配列；ＬＬＩＩＬＲＲＲＩＲＫＱＡＨＡＨＳＫ、配列番号３１）－ａｍｉｄｅ
Ｋａｐｏｓｉｓ ｓａｒｃｏｍａ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ Ｋａｐｏｓｉ ＦＧＦ（アミノ酸配列；ＡＡＶＡＬＬＰＡＶＬＬＡＬＬＡＰ、配列番号３２）
Ｓｉｇｎａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｉｇ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ｆｒｏｍ Ｃａｉｉｍａｎ ｃｒｏｃｏｄｙｌｕｓ（アミノ酸配列；ＭＧＬＧＬＨＬＬＶＬＡＡＡＬＱＧＡＭＧＬＧＬＨＬＬＬＡＡＡＬＱＧＡ、配列番号３３）
Ｉｎｔｅｇｒｉｎ β３－ｆｒａｇｍｅｎｔ（アミノ酸配列；ＶＴＶＬＡＧＡＬＡＧＶＧＶＧ、配列番号３４）
Ｇｒｂ２ （ＳＨ２ ｄｏｍａｉｎ）（アミノ酸配列；ＡＡＶＬＬＰＶＬＬＡＡＰ、配列番号３５）
Ｆｕｓｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＨＩＶ－１ ｇｐ４１（１－２３）（アミノ酸配列；ＧＡＬＦＬＧＦＬＧＡＡＧＳＴＭＧＡ、配列番号３６）
Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｍｏｔｉｆ（アミノ酸配列；ＰＬＳＳＩＦＳＲＩＧＤＰ、配列番号３７）
Ｓｐｅｒｍ－ｅｇｇ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ （８９－１１１） ＳＦＰ２３（アミノ酸配列；Ａｃ－ＫＬＩＡＴＧＩＳＳＩＰＰＩＲＡＬＦＡＡＩＱＩＰ、配列番号３８）－ａｍｉｄｅ
Ｈｕｍａｎ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ９－３２， ｈＣＴ（９－３２）－ｂｒ， ＬＧＴＹＴＱＤＦＮＫ（Ｘ）ＦＨＴＦＰＱＴＡＩＧＶＧＡＰ（配列番号３９）－ａｍｉｄｅ
Ｘ（アミノ酸配列；ＰＫＫＫＲＫＶＥＤＰＧＶＧＦＡ、配列番号４０）
ｈＣＴ（１８－３２）－ｂｒ， Ｃａｐｒ－Ｋ（Ｘ）（アミノ酸配列；ＦＨＴＦＰＱＴＡＩＧＶＧＡＰ、配列番号４１）－ａｍｉｄｅ
Ｘ（アミノ酸配列；ＫＫＲＫＡＰＫＫＫＲＫＦＡ、配列番号４２）
Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｓ（アミノ酸配列；ＲＰＫＰＱＱＦＧＬＭ、配列番号４３）－ａｍｉｄｅ
ＲＧＤ ｐｅｐｔｉｄｅｓ αｖβ３ ＲＧＤ－Ｔｅｍｐｏｒｉｎ－ＬＡ
ＲＧＤ－Ｄｙｅ ＲＧＤ－ｂｅａｒｉｎｇ ＰＡＭＡＭ ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ
ＲＧＤ ｐｅｐｔｉｄｅｓ αｖβ３
αｖβ５ Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ
Ｃｙｃｌｏ［ＲＧＤｆＮｍｅＶ］
ＲＧＤ ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｙｃｌｏ（ＲＧＤｆＫ）
ｃｙｃｌｏ（ＲＧＤｙＫ）
ＲＧＤ ｐｅｐｔｉｄｅｓ α５β１ ＲＧＤ ｍｉｍｉｃ
ＡＧＲ （ｐｒｏｓｔａｔａ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（アミノ酸配列；ＣＡＧＲＲＳＡＹＣ、配列番号４４）
ＬｙＰ－２ （ｓｋｉｎ ａｎｄ ｃｅｒｖｉｘ ｔｕｍｏｒ）（アミノ酸配列；ＣＮＲＲＴＫＡＧＣ、配列番号４５）
ＲＥＡ （ｐｒｏｓｔａｔａ， ｃｅｒｖｉｘ， ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（アミノ酸配列；ＣＲＥＡＧＲＫＡＣ、配列番号４６）
ＬＳＤ （ｍｅｌａｎｏｍａ， ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）（アミノ酸配列；ＣＬＳＤＧＫＲＫＣ、配列番号４７）
Ｍａｓｔｏｐａｒａｎ（アミノ酸配列；ＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ、配列番号４８）－ａｍｉｄｅ
Ｍｅｌｌｉｔｉｎ（アミノ酸配列；ＧＩＧＡＶＬＫＶＬＴＴＧＬＰＡＬＩＳＷＩＫＲＫＲＱＱ、配列番号４９）－ａｍｉｄｅ
Ｓｃｏｒｐｉｏｎ ｔｏｘｉｎ（アミノ酸配列；ＭＡＵＲＯＣＡＬＣＩＮＥ） ｗｉｔｈ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃ ｂｙ Ａｂｕ ＧＤＡｂｕＬＰＨＬＫＬＡｂｕＫＥＮＫＤＡｂｕＡｂｕＳＫＫＡｂｕＫＲＲＧＴＮＩＥＫＲＡｂｕＲ（配列番号５０）
Ｍｉｎｉ ｍａｕｒｏｃａｌｃｉｎｅ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ＭＣａＵＦ１－９
ＧＤＡｂｕＬＰＨＬＫＬ（配列番号５１）
Ｒａｔｔｌｅ ｓｎａｋｅ ｔｏｘｉｎ （Ｃｒｏｔａｍｉｎｅ） ｄｅｒｉｖｅｄ ＮｒＴＰ６（アミノ酸配列；ＹＫＱＳＨＫＫＧＧＫＫＧＳＧ、配列番号５２）
ＣＰＰ５ ＶＰＴＬＫ
ＣＰＰ５ ＫＬＰＶＭ
Ｂａｃ７ （１－３５）（アミノ酸配列；ＲＲＩＲＰＲＰＲＬＰＲＰＲＰＲＰＬＰＦＰＲＧＰＲＰＩＰＲＰＬＰＦＰ、配列番号５３）
Ｂａｃ７ （５－３５）（アミノ酸配列；ＰＲＰＲＬＰＲＰＲＰＲＰＲＰＬＰＦＰＲＧＰＲＰＩＰＲＰＬＰＦＰ、配列番号５４）
Ｐｒｏｔｅｇｒｉｎ－１（アミノ酸配列；ＲＧＧＲＬＣＹＣＲＲＲＦＣＶＣＶＧＲ、配列番号５５）
Ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ（アミノ酸配列；ＶＳＱＰＥＡＴＫＣＦＱＷＱＲＮＭＲＫＶＲＧＰＰＶＳＣＩＫＲＤＳＰＩＱＩ、配列番号５６）
Ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ １－２４ Ｂｏｖｉｎｅ ＰｒＰ １－２４（アミノ酸配列；ＭＶＫＳＫＩＧＳＷＩＬＶＬＦＶＡＭＷＳＤＶＧＬＣ、配列番号５７）
Ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ １－３０ Ｂｏｖｉｎｅ ＰｒＰ １－３０（アミノ酸配列；ＭＶＫＳＫＩＧＳＷＩＬＶＬＦＶＡＭＷＳＤＶＧＬＣＫＫＲＰＫＰ、配列番号５８）
Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ－ｒｉｃｈ ＣＰＰ ＨＲ９（アミノ酸配列；Ｃ－ＨＨＨＨＨ－ＲＲＲＲＲＲＲＲＲ－ＨＨＨＨＨ－Ｃ、配列番号５９）
Ｂｒａｎｃｈｅｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｐｏｌｙ（Ｌｙｓ）
ｐｏｌｙ（Ｏｒｎ）
ｐｏｌｙ［Ｌｙｓ（Ｇｌｕｎ，Ａｌａｍ）］
Ｓｗｅｅｔ ａｒｒｏｗ ｐｅｐｔｉｄｅ （ＳＡＰ）（アミノ酸配列；ＶＲＬＰＰＰ、配列番号６０）３
Ａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃ ｎｅｇａｔｉｖｅ ＣＰＰ ＳＡＰ（Ｅ）（アミノ酸配列；ＶＥＬＰＰＰ、配列番号６１）３
Ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｈａｒｇｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ
ＭＭＰ （２，９）－ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ＣＰＰ Ｓｕｃ－（Ｄ－Ｇｌｕ）８－ＰＬＧＣ（Ｍｅ）ＡＧ（配列番号６２）－（Ｄ－Ａｒｇ）９－ａｍｉｄｅ
Ｔｈｒｏｍｂｉｎ－ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ＣＰＰ Ｓｕｃ－（Ｄ－Ｇｌｕ）８－ｘＰＬＧＬＡＧ（配列番号６３）－（Ｄ－Ａｒｇ）９－Ｄ－Ｃ－Ｃｙ５ Ｓｕｃ－（Ｄ－Ｇｌｕ）８－Ｏｘ－ＤＰＲＳＦＬ（配列番号６４）－（Ｄ－Ａｒｇ）９－ａｍｉｄｅ
ｐＨ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ （ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ） ｃｅｌｌ－ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｐＨＬＩＰ（アミノ酸配列；ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＥＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴ、配列番号６５）
ＫＫＬＡＤａｐ（Ｍｅ２）ＡＬ Ｄａｐ（Ｍｅ２）ＬＬＡＬＬＷＬＤａｐ（Ｍｅ２）ＬＡＤａｐ（Ｍｅ２）ＡＬＫＫＡ－ａｍｉｄｅ
ε－Ｌｙｓ ｓｕｃｃｉｎｙｌ ａｍｉｄｅ
Ｖｉｒａｌ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｒｅｐｅａｔ－ｓｅｑｕｅｎｃｅ（アミノ酸配列；ＥＡＬＡＷＥＡＡＬＡＥＡＬＡＥＡＬＡＥＨＬＡＥＡＬＡＥＡＬＡＥＡＬＥＡＬＡＡ、配列番号６６）
ｐＨ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｒ８－ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ Ｓｔｅａｒｏｙｌ－ＲＲＲＲＲＲＲＲ－（ＥＡＬＡ）ｎ
Ｒｅｄｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｚｕｒｉｎ ‘ｐ１８’ Ａｚｕｒｉｎ Ｌｅｕ５０－Ｇｌｙ６７（アミノ酸配列；ＬＳＴＡＡＤＭＱＧＶＶＴＤＭＧＡＳＧ、配列番号６７）
Ｒｅｄｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｚｕｒｉｎ ‘ｐ２８’ Ａｚｕｒｉｎ Ｌｅｕ５０－Ａｓｐ７７（アミノ酸配列；ＬＳＴＡＡＤＭＱＧＶＶＴＤＭＧＡＳＧＬＤＫＤＹＬＫＰＤＤ、配列番号６８）
Ｉｎｆｌｕｅｎｃａ ＨＡ－２ （１－２０） ＫＡＬＡ ｓｅｑｕｅｎｃｅ（アミノ酸配列；ＷＥＡＫＬＡＫＡＬＡＫＡＬＡＨＬＡＫＡＬＡＫＡＬＫＡＣＥＡ、配列番号６９）
ＮｉｃｋＦｅｃｔｓ ＮＦ６１： Ｓｔｅａｒｙｌ－ＡＧＹＬＬＧＯＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（配列番号７０）－ａｍｉｄｅ
Ｎｏｎａａｒｇｉｎｉｎｅ （Ｒ９） ＲＲＲＲＲＲＲＲＲ， Ｓｔｅａｒｙｌａｔｅｄ ａｒｇｉｎｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｓｔｅａｒｙｌ－ＲＲＲＲＲＲＲＲ
Ａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｄ３７０１（アミノ酸配列；ＴＲＹＬＲＩＨＰＲＳＷＶＨＱＩＡＬＲＬＲＹＬＲＩＨＰＲＳＷＶＨＱＩＡＬＲＳ、配列番号７１）
Ａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃ ｈｅｌｉｃａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｐｐＴＧ１（アミノ酸配列；ＧＬＰＫＡＬＬＫＬＬＫＳＬＷＫＬＬＬＫＡ、配列番号７２）
Ｈｕｍａｎ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ９－３２
ｈＣＴ（９－３２）－ｂｒ（アミノ酸配列；ＬＧＴＹＴＱＤＦＮＫ（Ｘ）ＦＨＴＦＰＱＴＡＩＧＶＧＡＰ、配列番号７３）－ａｍｉｄｅ
Ｘ（アミノ酸配列；ＰＫＫＫＲＫＶＥＤＰＧＶＧＦＡ、配列番号７４）
Ｃｅｌｌ－ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ＤＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ（アミノ酸配列；ＹＡＲＶＲＲＲＧＰＲＲ、配列番号７５）
（Ｈｐｈ－１）－ＧＡＬ４（ＤＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）
Ｓｉｍｉａｎ ｖｉｒｕｓ ４０ ｌａｒｇｅ Ｔ－ａｎｔｉｇｅｎ （ＮＬＳ）（アミノ酸配列；ＰＫＫＫＲＫ、配列番号７６）
Ｓｔｅａｒｙｌａｔｅｄ ＮＬＳ Ｓｔｅａｒｙｌ－ＰＫＫＫＲＫＶ（配列番号７７）
Ｈｏｍｏｄｉｍｅｒｉｃ ＮＬＳ （Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ）（アミノ酸配列；ＧＹＧＰＫＫＫＲＫＶＧＧＣ、配列番号７８）２
Ｎｕｃｌｅｏｐｌａｓｍｉｎ ＮＬＳ
ｂｉｐａｒｔｉｔｅ ＮＬＳ（アミノ酸配列；ＫＲＰＡＡＴＫＫＡＧＱＡＫＫＫＫ、配列番号７９）
Ｋｕ７０２－ＮＬＳ（アミノ酸配列；Ｃ－ＧＳＫＧＡＲＰＡＫＫＲＫＰＫＲＧＡＡＨＫ－ＨＡＧＡＫＶＲＫＴＶＴＧＡＫＫ、配列番号８０）
ＡＤＡＲ１ ＮＬＳ（アミノ酸配列；ＭＭＰＮＶＫＲＫＩＧＥＬＶＲＹＬＮＴＮＰＶＧ、配列番号８１）
ＧｌｕＯｃｔ６（アミノ酸配列；ＥＥＥＡＡＧＲＫＲＫＫＲＴ、配列番号８２）
ＲｅＩＢ ４０５ＹＧＶＤＫＫＲＫＲＧＭＰＤＶＬＧＥＬＮＳ４２４－４２５ＳＤＰＭＧＩＥＳＫＲＲＫＫＫＰＡＩＬＤＨＦＬ４４６（配列番号８３）
Ｄｅｒｍａｓｅｐｔｉｎ－ｐｅｐｔｉｄｅ Ｋ４－ＮＬＳ ＰＶＫ（アミノ酸配列；ＰＫＫＫＲＬＫＶＡＫＷＫＴＬＬＫＫＶＬＫＡ、配列番号８４）－ａｍｉｄｅ
Ｎｕｃｌｅｏｌａｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ（アミノ酸配列；ＹＫＱＣＨＫＫＧＧＸＫＫＧＳＧ、配列番号８５）
Ｏｐｉｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｄｉｍｅｔｈｙｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｒＦＫＦ－ＮＨ２
Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ－ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｆ－ｒ－Ｆ－Ｋ－Ｆ－ｒ－Ｆ－Ｋ
Ｍｉｔｏｐａｒａｎ ＮＬＫＫＬＡＫＬ（Ａｉｂ）ＫＫＩＬ（配列番号８６）
Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｏｒｔｉｎｇ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ Ｌ１（アミノ酸配列；ＹＱＲＬＣ、配列番号８７）
Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｏｒｔｉｎｇ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ Ｌ２（アミノ酸配列；ＣＮＰＧＹ、配列番号８８）
２８９－Ｗ（アミノ酸配列；ＲＷＩＫＩＷＦＷＷＲＲＭＫＷＫＫ、配列番号８９）
Ｌ１７Ｅ（アミノ酸配列；ＩＷＬＴＡＬＫＦＬＧＫＨＡＡＫＨＥＡＫＱＱＬＳＫＬ、配列番号９０）
Ｌ－Ｋ６（アミノ酸配列；ＩＫＩＬＳＫＩＫＫＬＬＫ、配列番号９１）
【0062】
上記の細胞膜透過性ペプチドのうち、本発明の効果を奏し易いという観点から、以下が好ましい。
Ｒ８
Ｒ８－ＮＨ２
ペネトラチン（アミノ酸配列；ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ、配列番号４）
ＨＩＶ－ＴＡＴ （４７－５７）（アミノ酸配列；ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ、配列番号５）
ＨＩＶ－ＴＡＴ （４８－６０）（アミノ酸配列；ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＰＱ、配列番号３）
ｐＶＥＣ（アミノ酸配列；ＬＬＩＩＬＲＲＲＩＲＫＱＡＨＡＨＳＫ、配列番号６）－ＮＨ２
Ｔｒａｎｓｐｏｒｔａｎ（ＴＰ１０）（アミノ酸配列；ＡＧＹＬＬＧＫＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ、配列番号７）－ＮＨ２
Ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎｓ ｓｅｑｕｅｎｃｅ（アミノ酸配列；ＡＲＫＫＡＡＫＡ、配列番号８）
２８９－Ｗ（アミノ酸配列；ＲＷＩＫＩＷＦＷＷＲＲＭＫＷＫＫ、配列番号８９）
Ｌ１７Ｅ（アミノ酸配列；ＩＷＬＴＡＬＫＦＬＧＫＨＡＡＫＨＥＡＫＱＱＬＳＫＬ、配列番号９０）
Ｌ－Ｋ６（アミノ酸配列；ＩＫＩＬＳＫＩＫＫＬＬＫ、配列番号９１）
Ｒ８
Ｒ８－ＮＨ２
ペネトラチン（アミノ酸配列；ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ、配列番号４）
ＨＩＶ－ＴＡＴ （４７－５７）（アミノ酸配列；ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ、配列番号５）
ＨＩＶ－ＴＡＴ （４８－６０）（アミノ酸配列；ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＰＱ、配列番号３）
ｐＶＥＣ（アミノ酸配列；ＬＬＩＩＬＲＲＲＩＲＫＱＡＨＡＨＳＫ、配列番号６）－ＮＨ２
Ｔｒａｎｓｐｏｒｔａｎ（ＴＰ１０）（アミノ酸配列；ＡＧＹＬＬＧＫＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ、配列番号７）－ＮＨ２
Ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎｓ ｓｅｑｕｅｎｃｅ（アミノ酸配列；ＡＲＫＫＡＡＫＡ、配列番号８）
２８９－Ｗ（アミノ酸配列；ＲＷＩＫＩＷＦＷＷＲＲＭＫＷＫＫ、配列番号８９）
Ｌ１７Ｅ（アミノ酸配列；ＩＷＬＴＡＬＫＦＬＧＫＨＡＡＫＨＥＡＫＱＱＬＳＫＬ、配列番号９０）
Ｌ－Ｋ６（アミノ酸配列；ＩＫＩＬＳＫＩＫＫＬＬＫ、配列番号９１）
【0063】
上記の細胞膜透過性ペプチドのうち、本発明の効果を奏し易いという観点から、以下がより好ましい。
Ｒ８
Ｒ８－ＮＨ２、
ペネトラチン（アミノ酸配列；ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ、配列番号４）
ｐＶＥＣ（アミノ酸配列；ＬＬＩＩＬＲＲＲＩＲＫＱＡＨＡＨＳＫ、配列番号６）－ＮＨ２
２８９－Ｗ（アミノ酸配列；ＲＷＩＫＩＷＦＷＷＲＲＭＫＷＫＫ、配列番号８９）
Ｌ１７Ｅ（アミノ酸配列；ＩＷＬＴＡＬＫＦＬＧＫＨＡＡＫＨＥＡＫＱＱＬＳＫＬ、配列番号９０）
Ｌ－Ｋ６（アミノ酸配列；ＩＫＩＬＳＫＩＫＫＬＬＫ、配列番号９１）
Ｒ８
Ｒ８－ＮＨ２、
ペネトラチン（アミノ酸配列；ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ、配列番号４）
ｐＶＥＣ（アミノ酸配列；ＬＬＩＩＬＲＲＲＩＲＫＱＡＨＡＨＳＫ、配列番号６）－ＮＨ２
２８９－Ｗ（アミノ酸配列；ＲＷＩＫＩＷＦＷＷＲＲＭＫＷＫＫ、配列番号８９）
Ｌ１７Ｅ（アミノ酸配列；ＩＷＬＴＡＬＫＦＬＧＫＨＡＡＫＨＥＡＫＱＱＬＳＫＬ、配列番号９０）
Ｌ－Ｋ６（アミノ酸配列；ＩＫＩＬＳＫＩＫＫＬＬＫ、配列番号９１）
【0064】
上記の細胞膜透過性ペプチドのうち、本発明の効果を奏し易いという観点から、ペネトラチン（アミノ酸配列；ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ、配列番号４）又はその誘導体が特に好ましい。
ペネトラチンの誘導体としては、脂肪酸ペネトラチン、コレステロールが結合したペネトラチン等が挙げられる。
ペネトラチンの誘導体としては、脂肪酸ペネトラチン、コレステロールが結合したペネトラチン等が挙げられる。
【0065】
脂肪酸ペネトラチンとしては、ペネトラチンと、直鎖又は分枝の飽和又は不飽和脂肪酸とが結合したものが挙げられる。より具体的には、ペネトラチンのＮ末端又は側鎖の１又は複数のアミノ基と、直鎖又は分枝の飽和又は不飽和脂肪酸のカルボキシル基とが脱水縮合して得られるアミドが挙げられる。
【0066】
脂肪酸ペネトラチンにおいて、ペネトラチンと結合する直鎖又は分枝の飽和又は不飽和脂肪酸の炭素数は、好ましくは１以上５０以下、より好ましくは３以上３０以下、さらにより好ましくは５以上２５以下である。
直鎖飽和脂肪酸の具体例としては、プロパン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸、へプタデカン酸、オクタデカン酸、エイコサン酸（アラキジン酸）、ドコサン酸、テトラコサン酸、ヘキサコサン酸、オクタコサン酸、トリアコンタン酸が挙げられる。
分枝飽和脂肪酸の具体例としては、２－メチルプロパン酸、４－メチルペンタン酸、５－メチルヘキサン酸、６－メチルヘプタン酸、７－メチルオクタン酸、８－メチルノナン酸、９－メチルデカン酸、１１－メチルドデカン酸、１３－メチルテトラデカン酸、１４－メチルペンタデカン酸、１５－メチルヘキサデカン酸、１６－メチルへプタデカン酸、１７－メチルオクタデカン酸、１９－メチルエイコサン酸、１８－メチルエイコサン酸、２－メチルヘプタデカン酸、１０－メチルオクタデカン酸、２－オクチルドデカン酸、２－エチルドデカン酸、２－メチルノナデカン酸が挙げられる。
不飽和直鎖脂肪酸の具体例としては、パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレン酸、エレオステアリン酸、ミード酸、アラキドン酸が挙げられる。分枝不飽和脂肪酸の具体例として、２－エテニルテトラドデカン酸、２－（７－オクテン－１－イル）－９－デセン酸、２－メチル－１６－ヘプタデセン酸、２－ヘプチル－１０－ウンデセン酸、２－（４－ペンテン－１－イル）トリデカン酸、（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）－２－エチル－９，１２，１５－オクタデカトリエン酸、（９Ｚ）－２－エチル－９－オクタデセン酸、６－メチル－１０－ノナデセン酸が挙げられる。
直鎖飽和脂肪酸の具体例としては、プロパン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸、へプタデカン酸、オクタデカン酸、エイコサン酸（アラキジン酸）、ドコサン酸、テトラコサン酸、ヘキサコサン酸、オクタコサン酸、トリアコンタン酸が挙げられる。
分枝飽和脂肪酸の具体例としては、２－メチルプロパン酸、４－メチルペンタン酸、５－メチルヘキサン酸、６－メチルヘプタン酸、７－メチルオクタン酸、８－メチルノナン酸、９－メチルデカン酸、１１－メチルドデカン酸、１３－メチルテトラデカン酸、１４－メチルペンタデカン酸、１５－メチルヘキサデカン酸、１６－メチルへプタデカン酸、１７－メチルオクタデカン酸、１９－メチルエイコサン酸、１８－メチルエイコサン酸、２－メチルヘプタデカン酸、１０－メチルオクタデカン酸、２－オクチルドデカン酸、２－エチルドデカン酸、２－メチルノナデカン酸が挙げられる。
不飽和直鎖脂肪酸の具体例としては、パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレン酸、エレオステアリン酸、ミード酸、アラキドン酸が挙げられる。分枝不飽和脂肪酸の具体例として、２－エテニルテトラドデカン酸、２－（７－オクテン－１－イル）－９－デセン酸、２－メチル－１６－ヘプタデセン酸、２－ヘプチル－１０－ウンデセン酸、２－（４－ペンテン－１－イル）トリデカン酸、（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）－２－エチル－９，１２，１５－オクタデカトリエン酸、（９Ｚ）－２－エチル－９－オクタデセン酸、６－メチル－１０－ノナデセン酸が挙げられる。
【0067】
本発明の効果を奏し易いという観点から、脂肪酸ペネトラチンは、ペネトラチンのＮ末端のアミノ基と、アラキジン酸のカルボキシル基とが脱水縮合して得られるアミド（アラキジン酸ペネトラチン、図２参照。）が好ましい。
【0068】
脂肪酸ペネトラチンは、実施例に示したＦｍｏｃ固相合成等によって作製できる。
【0069】
コレステロールが結合したペネトラチンとしては、コレステロールの３位のヒドロキシル基と、ペネトラチンとが結合したものが挙げられる。
より具体的には、ペネトラチンのＮ末端と、コレステロールの３位のヒドロキシル基とが、リンカーを介することで得られる誘導体が挙げられる。
リンカーとしては、カルボニル、アルキレン、ポリオキシアルキレン、ポリオキシアルキレンカルボニル、芳香族、リン酸、及び糖等、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。より具体的なリンカーとしては、カルボニル、メチレン、エチレン、プロピレン、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンカルボニル、アリール化合物、複素環、リン酸、及びグルコース等、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。
より具体的には、ペネトラチンのＮ末端と、コレステロールの３位のヒドロキシル基とが、リンカーを介することで得られる誘導体が挙げられる。
リンカーとしては、カルボニル、アルキレン、ポリオキシアルキレン、ポリオキシアルキレンカルボニル、芳香族、リン酸、及び糖等、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。より具体的なリンカーとしては、カルボニル、メチレン、エチレン、プロピレン、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンカルボニル、アリール化合物、複素環、リン酸、及びグルコース等、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。
【0070】
（脂質ナノ粒子）
本発明において「脂質ナノ粒子」（ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ、ＬＮＰ）とは、リン脂質、コレステロール、ｐＨ応答性カチオン性脂質等を含む脂質由来の薬物担体としても知られる担体である。
本発明において「脂質ナノ粒子」（ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ、ＬＮＰ）とは、リン脂質、コレステロール、ｐＨ応答性カチオン性脂質等を含む脂質由来の薬物担体としても知られる担体である。
【0071】
脂質を構成成分とする担体としては、脂質ナノ粒子のほか、リポソームが知られている。
リポソームとは、二重の脂質膜構造（脂質二重膜）を有する球形の小胞であり、水層を含むコアを有する。薬物は、該コアに封入できる。
脂質ナノ粒子は、球形である点や、脂質を構成成分とする点でリポソームと共通する特徴を有する。しかし、脂質ナノ粒子は、単層の脂質膜構造を有し、かつ、水層を含むコアを有さない。脂質ナノ粒子の内部は、脂質が詰まった小胞を有し、薬物は、該小胞に封入できる。
したがって、脂質ナノ粒子と、リポソームとは実質的に異なる担体である。
リポソームとは、二重の脂質膜構造（脂質二重膜）を有する球形の小胞であり、水層を含むコアを有する。薬物は、該コアに封入できる。
脂質ナノ粒子は、球形である点や、脂質を構成成分とする点でリポソームと共通する特徴を有する。しかし、脂質ナノ粒子は、単層の脂質膜構造を有し、かつ、水層を含むコアを有さない。脂質ナノ粒子の内部は、脂質が詰まった小胞を有し、薬物は、該小胞に封入できる。
したがって、脂質ナノ粒子と、リポソームとは実質的に異なる担体である。
【0072】
本発明の眼科用医薬組成物には、脂質ナノ粒子を、１種単独で配合してもよく、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
【0073】
本発明の効果を奏し易いという観点から、脂質ナノ粒子は、ｐＨ応答性カチオン性脂質、リン脂質、コレステロール、及びポリエチレングリコール化脂質からなる群から選択される１以上を含むことが好ましく、ｐＨ応答性カチオン性脂質、リン脂質及びコレステロールを含むことがより好ましく、ｐＨ応答性カチオン性脂質、リン脂質、コレステロール、及びポリエチレングリコール化脂質を含むことが最も好ましい。
【0074】
ｐＨ応答性カチオン性脂質としては、ＤＬｉｎ－ＤＭＡ（１，２－ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌｏｘｙ－３－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｅ）、ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ（１，２－ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌｏｘｙ－Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－３－ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｅ）、ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ（２，２－ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌ－４－（２－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）－［１，３］－ｄｉｏｘｏｌａｎｅ）、ＤＯＤＭＡ（１，２－ｄｉｏｌｅｙｌｏｘｙ－３－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｅ）、ＤＯＴＡＰ（１，２－ｄｉｏｌｅｏｙｌ－３－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ－ｐｒｏｐａｎｅ）、「ＣＯＡＴＳＯＭＥ（登録商標） ＳＳ－ｓｅｒｉｅｓ」等が挙げられる。
【0075】
リン脂質としては、ホスファチジルコリン類（ジパルミトイルホスファチジルコリン等）、ホスファチジルセリン類、ホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルイノシトール類、ホスファスフィンゴミエリン類等が挙げられる。
【0076】
ポリエチレングリコール化脂質は、「ＰＥＧ化脂質」とも称され、１，２－Ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ－ｒａｃ－ｇｌｙｃｅｒｏ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ－２０００（ＤＭＧ－ＰＥＧ ２０００）が挙げられる。
【0077】
脂質ナノ粒子の構成成分の比率は特に限定されないが、以下を満たしていてもよい。
脂質ナノ粒子において、カチオン性脂質：リン脂質：コレステロール＝５２．５：７．５：４０（モル比）であってもよい。
ＰＥＧ化脂質を含む場合、カチオン性脂質：リン脂質：コレステロール：ＰＥＧ化脂質＝５１．７：７．４：３９．３：１．６（モル比）であってもよい。
脂質ナノ粒子において、カチオン性脂質：リン脂質：コレステロール＝５２．５：７．５：４０（モル比）であってもよい。
ＰＥＧ化脂質を含む場合、カチオン性脂質：リン脂質：コレステロール：ＰＥＧ化脂質＝５１．７：７．４：３９．３：１．６（モル比）であってもよい。
【0078】
脂質ナノ粒子の平均粒子径は、本発明の効果を奏し易いという観点から、好ましくは１０ｎｍ以上９００ｎｍ以下、より好ましくは３０ｎｍ以上５００ｎｍ以下、さらに好ましくは４０ｎｍ以上４００ｎｍ以下、さらに好ましくは５０ｎｍ以上３００ｎｍ以下である。
本発明において脂質ナノ粒子の平均粒子径は、動的光散乱法によって特定する。
本発明において脂質ナノ粒子の平均粒子径は、動的光散乱法によって特定する。
【0079】
脂質ナノ粒子のゼータ電位は、本発明の効果を奏し易いという観点から、正電荷である。
本発明において脂質ナノ粒子のゼータ電位は、電気泳動光散乱法に基づき特定する。
本発明の眼科用医薬組成物のゼータ電位の下限は、好ましくは０以上、より好ましくは５以上、さらにより好ましくは１５以上である。
本発明の眼科用医薬組成物のゼータ電位の上限は、好ましくは１００以下、より好ましくは５０以下である。
本発明において脂質ナノ粒子のゼータ電位は、電気泳動光散乱法に基づき特定する。
本発明の眼科用医薬組成物のゼータ電位の下限は、好ましくは０以上、より好ましくは５以上、さらにより好ましくは１５以上である。
本発明の眼科用医薬組成物のゼータ電位の上限は、好ましくは１００以下、より好ましくは５０以下である。
【0080】
脂質ナノ粒子の作製方法は特に限定されず、材料である脂質等を有機溶媒（エタノール等）に溶解した油層と、薬物を溶解した水層とを混合し、マイクロ流路デバイスやボルテックスミキサー等で充分に撹拌する方法が挙げられる。
【0081】
（その他の成分）
本発明の眼科用医薬組成物には、上記成分に加え、必要に応じて添加剤を配合してもよい。添加剤としては、医薬品（特に、点眼液や硝子体内注射剤）の添加物として知られる任意の成分を使用でき、例えば、緩衝化剤（リン酸又はその塩、及びそれらの水和物等）、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
このような添加剤の種類や配合量は、得ようとする効果に応じて設定できる。
本発明の眼科用医薬組成物には、上記成分に加え、必要に応じて添加剤を配合してもよい。添加剤としては、医薬品（特に、点眼液や硝子体内注射剤）の添加物として知られる任意の成分を使用でき、例えば、緩衝化剤（リン酸又はその塩、及びそれらの水和物等）、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
このような添加剤の種類や配合量は、得ようとする効果に応じて設定できる。
【0082】
（成分の配合量）
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる薬物、細胞膜透過性ペプチド又はその塩、及び脂質ナノ粒子の量は、得ようとする効果に応じて適宜設定できる。以下に、本発明の眼科用医薬組成物に含まれる各成分の含有量を例示する。
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる薬物、細胞膜透過性ペプチド又はその塩、及び脂質ナノ粒子の量は、得ようとする効果に応じて適宜設定できる。以下に、本発明の眼科用医薬組成物に含まれる各成分の含有量を例示する。
【0083】
なお、以下、「％（ｗ／ｖ）」とは、本発明の眼科用医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる各対象成分それぞれの質量（単位：ｇ）を意味する。
また、対象成分が塩や水和物や溶媒和物である場合、下記の値は、塩や水和物や溶媒和物の質量を基準にした値、及び、対象成分のフリー体の質量を基準にした値のいずれも包含する。
また、対象成分が塩や水和物や溶媒和物である場合、下記の値は、塩や水和物や溶媒和物の質量を基準にした値、及び、対象成分のフリー体の質量を基準にした値のいずれも包含する。
【0084】
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる薬物の量の下限は、例えば、０．００１％（ｗ／ｖ）以上、０．００５％（ｗ／ｖ）以上、０．０１％（ｗ／ｖ）以上、０．０２％（ｗ／ｖ）以上であり得る。
【0085】
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる薬物の量の上限は、例えば、５０％（ｗ／ｖ）以下、３０％（ｗ／ｖ）以下、２０％（ｗ／ｖ）以上、１０％（ｗ／ｖ）以下であり得る。
【0086】
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる薬物の量は、例えば、０．００１％（ｗ／ｖ）以上５０％（ｗ／ｖ）以下、０．００５％（ｗ／ｖ）以上３０％（ｗ／ｖ）以下、０．０１％（ｗ／ｖ）以上２０％（ｗ／ｖ）以下、０．０２％（ｗ／ｖ）以上１０％（ｗ／ｖ）以下であり得る。
【0087】
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩の量の下限は、例えば、０．０００００８％（ｗ／ｖ）以上、０．００００８％（ｗ／ｖ）以上、０．０００８％（ｗ／ｖ）以上、０．００８％（ｗ／ｖ）以上であり得る。
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩の量の下限は、例えば、０．０００１ｍＭ以上、０．００１ｍＭ以上、０．０１ｍＭ以上、０．０５ｍＭ以上であり得る。
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩の量の下限は、例えば、０．０００１ｍＭ以上、０．００１ｍＭ以上、０．０１ｍＭ以上、０．０５ｍＭ以上であり得る。
【0088】
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩の量の上限は、例えば、８％（ｗ／ｖ）以下、４％（ｗ／ｖ）以下、１．６％（ｗ／ｖ）以上、０．８％（ｗ／ｖ）以下であり得る。
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩の量の上限は、例えば、１０ｍＭ以下、５ｍＭ以下、２ｍＭ以下、１ｍＭ以下であり得る。
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩の量の上限は、例えば、１０ｍＭ以下、５ｍＭ以下、２ｍＭ以下、１ｍＭ以下であり得る。
【0089】
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩の量は、例えば、０．０００００８％（ｗ／ｖ）以上８％（ｗ／ｖ）以下、０．００００８％（ｗ／ｖ）以上４％（ｗ／ｖ）以下、０．００８％（ｗ／ｖ）以上１．６％（ｗ／ｖ）以下であり得る。
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩の量は、例えば、０．０００１ｍＭ以上１０ｍＭ以下、０．００１ｍＭ以上５ｍＭ以下、０．０１ｍＭ以上２ｍＭ以下、０．０５ｍＭ以上１ｍＭ以下であり得る。
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩の量は、例えば、０．０００１ｍＭ以上１０ｍＭ以下、０．００１ｍＭ以上５ｍＭ以下、０．０１ｍＭ以上２ｍＭ以下、０．０５ｍＭ以上１ｍＭ以下であり得る。
【0090】
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩がペネトラチン又はその誘導体である場合、その量の下限は、例えば、０．００００１％（ｗ／ｖ）以上、０．０００１％（ｗ／ｖ）以上、０．００１％（ｗ／ｖ）以上、０．０１％（ｗ／ｖ）以上であり得る。
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩がペネトラチン又はその誘導体である場合、その量の下限は、例えば、０．０００１ｍＭ以上、０．００１ｍＭ以上、０．０１ｍＭ以上、０．０５ｍＭ以上であり得る。
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩がペネトラチン又はその誘導体である場合、その量の下限は、例えば、０．０００１ｍＭ以上、０．００１ｍＭ以上、０．０１ｍＭ以上、０．０５ｍＭ以上であり得る。
【0091】
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩がペネトラチン又はその誘導体である場合、その量の上限は、例えば、２．５％（ｗ／ｖ）以下、１．５％（ｗ／ｖ）以下、０．５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）以下であり得る。
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩がペネトラチン又はその誘導体である場合、その量の上限は、例えば、１０ｍＭ以下、５ｍＭ以下、２ｍＭ以下、１ｍＭ以下であり得る。
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩がペネトラチン又はその誘導体である場合、その量の上限は、例えば、１０ｍＭ以下、５ｍＭ以下、２ｍＭ以下、１ｍＭ以下であり得る。
【0092】
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩がペネトラチン又はその誘導体である場合、その量は、例えば、０．００００１％（ｗ／ｖ）（０．０００１ｍＭ）以上２．５％（ｗ／ｖ）（１０ｍＭ）以下、０．０００１％（ｗ／ｖ）（０．００１ｍＭ）以上１．５％（ｗ／ｖ）（５ｍＭ）以下、０．００１％（ｗ／ｖ）（０．０１ｍＭ）以上０．５％（ｗ／ｖ）（２ｍＭ）以下、０．０１％（ｗ／ｖ）（０．０５ｍＭ）以上０．３％（ｗ／ｖ）（１ｍＭ）以下であり得る。
【0093】
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる脂質ナノ粒子の構成成分であるｐＨ応答性カチオン性脂質、リン脂質、コレステロール、及びポリエチレングリコール化脂質の量（総量）の下限は、例えば、０．１ｍＭ以上、０．５ｍＭ以上、１ｍＭ以上、２ｍＭ以上であり得る。
【0094】
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる脂質ナノ粒子の構成成分であるｐＨ応答性カチオン性脂質、リン脂質、コレステロール、及びポリエチレングリコール化脂質の量（総量）の上限は、例えば、５０ｍＭ以下、３０ｍＭ以下、２０ｍＭ以下、１０ｍＭ以下であり得る。
【0095】
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる脂質ナノ粒子の量は、例えば、０．１ｍＭ以上５０ｍＭ以下、０．５ｍＭ以上３０ｍＭ以下、１ｍＭ以上２０ｍＭ以下、２ｍＭ以上１０ｍＭ以下であり得る。
【0096】
本発明の眼科用医薬組成物に含まれる各成分の比率は特に限定されないが、細胞透過性ペプチド又はその塩、及び脂質ナノ粒子のモル比が、例えば、細胞透過性ペプチド又はその塩：脂質ナノ粒子＝１：５０００００～１：０．０１、１：３００００～１：０．１、又は１：２０００～１：０．５の範囲内であり得る。
【0097】
本発明によれば、眼組織内への薬物の移行量が向上するため、薬物の配合量は少なくてもよい。この観点から、細胞透過性ペプチド又はその塩と薬物との質量パーセント比は、例えば、細胞透過性ペプチド又はその塩：薬物＝０．００１２５～６２５００００、０．００１２５～３７５０００、０．００６２５～２５０００又は０．０２５～２５００の範囲内であってもよい。
【0098】
本発明の眼科用医薬組成物の一態様は、界面活性剤を含まない。
本発明の眼科用医薬組成物の一態様は、緩衝剤を含まない。
本発明の眼科用医薬組成物の一態様は、等張化剤を含まない。
本発明の眼科用医薬組成物の一態様は、安定化剤を含まない。
本発明の眼科用医薬組成物の一態様は、防腐剤を含まない。
本発明の眼科用医薬組成物の一態様は、抗酸化剤を含まない。
本発明の眼科用医薬組成物の一態様は、粘稠化剤を含まない。
本発明の眼科用医薬組成物の一態様は、ｐＨ調整剤を含まない。
本発明の眼科用医薬組成物の一態様は、緩衝剤を含まない。
本発明の眼科用医薬組成物の一態様は、等張化剤を含まない。
本発明の眼科用医薬組成物の一態様は、安定化剤を含まない。
本発明の眼科用医薬組成物の一態様は、防腐剤を含まない。
本発明の眼科用医薬組成物の一態様は、抗酸化剤を含まない。
本発明の眼科用医薬組成物の一態様は、粘稠化剤を含まない。
本発明の眼科用医薬組成物の一態様は、ｐＨ調整剤を含まない。
【0099】
（眼科用医薬組成物の形態等）
本発明の眼科用医薬組成物は、通常、各成分が分散媒中に溶解又は分散した溶液（点眼液、硝子体内注射剤等）として調製される。
本発明の眼科用医薬組成物は、通常、各成分が分散媒中に溶解又は分散した溶液（点眼液、硝子体内注射剤等）として調製される。
【0100】
分散媒としては、水、精製水、生理食塩水等が挙げられる。
【0101】
本発明の眼科用医薬組成物において、各成分の分布は特に限定されないが、本発明の効果が奏され易いという観点から、薬物、及び細胞膜透過性ペプチド又はその塩が、脂質ナノ粒子に含まれることが好ましい。
本発明において「薬物、及び細胞膜透過性ペプチド又はその塩が、脂質ナノ粒子に含まれる」とは、本発明の眼科用医薬組成物に含まれる薬物、及び細胞膜透過性ペプチド若しくはその塩のそれぞれの一部又は全部が、脂質ナノ粒子の粒子内部及び／又は脂質膜層内に分布することを意味する。
薬物、及び細胞膜透過性ペプチド又はその塩が、脂質ナノ粒子に含まれているかどうかは、高速クロマトグラフや比色法による定量法によって特定する。
本発明において「薬物、及び細胞膜透過性ペプチド又はその塩が、脂質ナノ粒子に含まれる」とは、本発明の眼科用医薬組成物に含まれる薬物、及び細胞膜透過性ペプチド若しくはその塩のそれぞれの一部又は全部が、脂質ナノ粒子の粒子内部及び／又は脂質膜層内に分布することを意味する。
薬物、及び細胞膜透過性ペプチド又はその塩が、脂質ナノ粒子に含まれているかどうかは、高速クロマトグラフや比色法による定量法によって特定する。
【0102】
薬物、及び細胞膜透過性ペプチド又はその塩が、脂質ナノ粒子に含まれる場合、本発明の効果がより奏され易いという観点から、薬物が、脂質ナノ粒子の中空内に内包され、かつ、細胞膜透過性ペプチド又はその塩の一部又は全部が、脂質ナノ粒子の脂質膜層内に含まれることが好ましい。
本発明において「薬物が、脂質ナノ粒子の中空内に内包される」とは、本発明の眼科用医薬組成物に含まれる薬物の一部又は全部が、脂質ナノ粒子の中空内に分布することを意味する。
本発明において「細胞膜透過性ペプチド又はその塩の一部又は全部が、脂質ナノ粒子の脂質膜層内に含まれる」とは、本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩の一部又は全部が、脂質ナノ粒子の脂質膜層内に分布することを意味する。
本発明において「薬物が、脂質ナノ粒子の中空内に内包される」とは、本発明の眼科用医薬組成物に含まれる薬物の一部又は全部が、脂質ナノ粒子の中空内に分布することを意味する。
本発明において「細胞膜透過性ペプチド又はその塩の一部又は全部が、脂質ナノ粒子の脂質膜層内に含まれる」とは、本発明の眼科用医薬組成物に含まれる細胞膜透過性ペプチド又はその塩の一部又は全部が、脂質ナノ粒子の脂質膜層内に分布することを意味する。
【0103】
（本発明の眼科用医薬組成物の投与対象）
本発明の眼科用医薬組成物の投与対象は、薬物の種類や、該薬物によって治療効果を得ようとする部位等に応じて適宜設定され、特に制限されない。
本発明の眼科用医薬組成物は、通常眼組織に投与される。具体的な眼組織としては、角膜、結膜、ブドウ膜、眼瞼、前房、毛様体、虹彩、水晶体、硝子体、網膜、脈絡膜等が挙げられる。
本発明の眼科用医薬組成物の投与対象は、薬物の種類や、該薬物によって治療効果を得ようとする部位等に応じて適宜設定され、特に制限されない。
本発明の眼科用医薬組成物は、通常眼組織に投与される。具体的な眼組織としては、角膜、結膜、ブドウ膜、眼瞼、前房、毛様体、虹彩、水晶体、硝子体、網膜、脈絡膜等が挙げられる。
【0104】
＜眼科用医薬組成物の製造方法＞
眼科用医薬組成物は、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
例えば、分散媒中に、各成分を添加及び混合することで本発明の眼科用医薬組成物が得られる。
眼科用医薬組成物は、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
例えば、分散媒中に、各成分を添加及び混合することで本発明の眼科用医薬組成物が得られる。
【0105】
薬物、及び細胞膜透過性ペプチド又はその塩が、脂質ナノ粒子に含まれる態様の脂質ナノ粒子を作製する場合、その方法は特に限定されないが、薬物、細胞膜透過性ペプチド又はその塩、及び脂質ナノ粒子の材料（脂質等）を同時に撹拌後、静置することで、薬物、及び細胞膜透過性ペプチド又はその塩が内包された脂質ナノ粒子が得られる。
具体的には、薬物を分散させた酸性緩衝液と、細胞膜透過性ペプチド若しくはその塩を分散させた酸性緩衝液又は有機溶媒と、脂質ナノ粒子の材料（脂質等）等を分散させた有機溶媒とを、任意の方法で混合や撹拌する方法等が挙げられる。
混合や撹拌の方法としては、各溶液をマイクロ流路デバイス内で混合する方法、各溶液の混合物を攪拌機（ボルテックスミキサー、ホモミキサー、スターラー等）で撹拌する方法が挙げられる。
酸性緩衝液としては、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
有機溶媒としては、エタノール等が挙げられる。
具体的には、薬物を分散させた酸性緩衝液と、細胞膜透過性ペプチド若しくはその塩を分散させた酸性緩衝液又は有機溶媒と、脂質ナノ粒子の材料（脂質等）等を分散させた有機溶媒とを、任意の方法で混合や撹拌する方法等が挙げられる。
混合や撹拌の方法としては、各溶液をマイクロ流路デバイス内で混合する方法、各溶液の混合物を攪拌機（ボルテックスミキサー、ホモミキサー、スターラー等）で撹拌する方法が挙げられる。
酸性緩衝液としては、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
有機溶媒としては、エタノール等が挙げられる。
【0106】
薬物、及び細胞膜透過性ペプチド又はその塩が内包された脂質ナノ粒子は、中性緩衝液を用いて濃縮洗浄等した後に、適切な溶媒に分散することで本発明の眼科用医薬組成物が得られる。
【0107】
（本発明の応用）
本発明は、本発明の眼科用医薬組成物を用いた、眼内への薬物の移行促進方法を包含する。
本発明は、本発明の眼科用医薬組成物を用いた、眼内への薬物の移行促進方法を包含する。
【0108】
眼内への薬物の移行促進方法としては、本発明の眼科用医薬組成物を任意の対象の眼組織に投与する方法が挙げられる。
本発明の眼科用医薬組成物の投与量や投与頻度は、投与対象の状態等に応じて適宜設定できる。
本発明の眼科用医薬組成物の投与量や投与頻度は、投与対象の状態等に応じて適宜設定できる。
【0109】
上記応用によれば、薬物の組織への移行性が向上し、より低用量の薬物によって所望の薬効が発揮され得る。
【実施例0110】
以下に、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0111】
＜＜試験１＞＞
以下の方法で、各試料及び医薬組成物を作製し、細胞透過性評価試験に供した。
以下の方法で、各試料及び医薬組成物を作製し、細胞透過性評価試験に供した。
【0112】
＜アラキジン酸ペネトラチンの作製＞
（１）Ｆｍｏｃ－アミノ酸、及び「Ｒｉｎｋ ａｍｉｄｅ ＰＥＧＡ ｒｅｓｉｎ」（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標））を用いて、一般的なＦｍｏｃ固相合成により、「Ｆｍｏｃ－ペネトラチン－レジン」を調製した。
Ｆｍｏｃ固相合成の概要を図１に示す。
（２）「Ｆｍｏｃ－ペネトラチン－レジン」（０．２１ｍｍｏｌ）を、２０％ Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ／ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中で、１時間、常温で撹拌し、脱Ｆｍｏｃを行い、「Ｈ２Ｎ－ペネトラチン－レジン」を得た。
（３）「Ｈ２Ｎ－ペネトラチン－レジン」を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、及びメタノールで洗浄した。洗浄後、アラキジン酸（２１４．２ｍｇ）、縮合剤（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート、ＨＢＴＵ、２５４．９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１０．０μＬ）、及びＤＭＦ（９．０ｍＬ）を加え、終夜室温で撹拌した。この操作による反応後、レジン（「アラキジン酸ペネトラチン－レジン」）を得て、これを洗浄及び乾燥した。
（４）「アラキジン酸ペネトラチン－レジン」（４２０．３ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリイソプロピルシラン、及び水の混合溶液（１００ｍＬ）を用いて、室温で６時間撹拌し、レジンからアラキジン酸ペネトラチンを切り離した。
なお、混合溶液の組成は、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水＝９５：２．５：２．５である。
（５）反応後、レジンを濾過によって除去した。得られた濾液を減圧濃縮し、エタノール液でデカンテーションを３回行い、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル系）により精製を行い、その後凍結乾燥を行うことで、目的のアラキジン酸ペネトラチン（ＴＦＡ塩、２８．２ｍｇ、Ｃ１２４Ｈ２０７Ｎ３５Ｏ２０Ｓ／ＭＷ：２５４０．３０５０、ＭＳ（ＥＳＩ）：１２７１（［Ｍ＋］／２）、８４８（［Ｍ＋］／３）、６３６（［Ｍ＋］／４））を得た。
得られたアラキジン酸ペネトラチンの構造式を図２に示す。
（１）Ｆｍｏｃ－アミノ酸、及び「Ｒｉｎｋ ａｍｉｄｅ ＰＥＧＡ ｒｅｓｉｎ」（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標））を用いて、一般的なＦｍｏｃ固相合成により、「Ｆｍｏｃ－ペネトラチン－レジン」を調製した。
Ｆｍｏｃ固相合成の概要を図１に示す。
（２）「Ｆｍｏｃ－ペネトラチン－レジン」（０．２１ｍｍｏｌ）を、２０％ Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ／ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中で、１時間、常温で撹拌し、脱Ｆｍｏｃを行い、「Ｈ２Ｎ－ペネトラチン－レジン」を得た。
（３）「Ｈ２Ｎ－ペネトラチン－レジン」を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、及びメタノールで洗浄した。洗浄後、アラキジン酸（２１４．２ｍｇ）、縮合剤（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート、ＨＢＴＵ、２５４．９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１０．０μＬ）、及びＤＭＦ（９．０ｍＬ）を加え、終夜室温で撹拌した。この操作による反応後、レジン（「アラキジン酸ペネトラチン－レジン」）を得て、これを洗浄及び乾燥した。
（４）「アラキジン酸ペネトラチン－レジン」（４２０．３ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリイソプロピルシラン、及び水の混合溶液（１００ｍＬ）を用いて、室温で６時間撹拌し、レジンからアラキジン酸ペネトラチンを切り離した。
なお、混合溶液の組成は、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水＝９５：２．５：２．５である。
（５）反応後、レジンを濾過によって除去した。得られた濾液を減圧濃縮し、エタノール液でデカンテーションを３回行い、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル系）により精製を行い、その後凍結乾燥を行うことで、目的のアラキジン酸ペネトラチン（ＴＦＡ塩、２８．２ｍｇ、Ｃ１２４Ｈ２０７Ｎ３５Ｏ２０Ｓ／ＭＷ：２５４０．３０５０、ＭＳ（ＥＳＩ）：１２７１（［Ｍ＋］／２）、８４８（［Ｍ＋］／３）、６３６（［Ｍ＋］／４））を得た。
得られたアラキジン酸ペネトラチンの構造式を図２に示す。
【0113】
＜脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）の作製＞
（１）以下を全て混合し、エタノールで１２００μＬに調整し、混合脂質エタノール溶液を得た。
・１ｍＭ カルセインＡＭ（蛍光物質）エタノール溶液：１２μＬ
・５ｍＭ Ｂｉｓ［２－（４－｛２－［４－（ｃｉｓ－９－ｏｃｔａｄｅｃｅｎｏｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｘｙ］ｅｔｈｙｌ｝ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ（「ＣＯＡＴＳＯＭＥ ＳＳ－ＯＰ（登録商標）」、日油株式会社製）のエタノール溶液：５５２μＬ
・２ｍＭ ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００（日油株式会社製）のエタノール溶液：４２ｍＭ
・５ｍＭ ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）（日油株式会社製）のエタノール溶液：７９．２μＬ
・１０ｍＭ コレステロール（富士フイルム和光純薬株式会社）のエタノール溶液：２１０μＬ
（２）得られた混合脂質エタノール溶液に、２０ｍＭ クエン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ３．０）を１８００μＬ添加し、ボルテックスミキサーで混合して静置した。
（３）静置後、ＰＢＳを１０．５ｍＬ添加してボルテックスミキサーで充分に混合し、１００，０００ＭＷＣＯメンブレンフィルターユニットに添加して、ＰＢＳ（４ｍＬ）で充分に洗浄した。
次いで、メンブレンフィルターユニットを１０００ｘｇで遠心分離し、濃縮液が１．５ｍＬ以下になった時点でＰＢＳ（１０ｍＬ）を添加した後、同様の条件で濃縮液量が０．６ｍＬ以下になるまで遠心分離した。
（４）遠心分離後、濃縮液を回収し、全量が０．６ｍＬになるようにＰＢＳで調整した。
得られたＰＢＳ溶液を「ＬＮＰ」として用いた。
（１）以下を全て混合し、エタノールで１２００μＬに調整し、混合脂質エタノール溶液を得た。
・１ｍＭ カルセインＡＭ（蛍光物質）エタノール溶液：１２μＬ
・５ｍＭ Ｂｉｓ［２－（４－｛２－［４－（ｃｉｓ－９－ｏｃｔａｄｅｃｅｎｏｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｘｙ］ｅｔｈｙｌ｝ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ（「ＣＯＡＴＳＯＭＥ ＳＳ－ＯＰ（登録商標）」、日油株式会社製）のエタノール溶液：５５２μＬ
・２ｍＭ ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００（日油株式会社製）のエタノール溶液：４２ｍＭ
・５ｍＭ ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）（日油株式会社製）のエタノール溶液：７９．２μＬ
・１０ｍＭ コレステロール（富士フイルム和光純薬株式会社）のエタノール溶液：２１０μＬ
（２）得られた混合脂質エタノール溶液に、２０ｍＭ クエン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ３．０）を１８００μＬ添加し、ボルテックスミキサーで混合して静置した。
（３）静置後、ＰＢＳを１０．５ｍＬ添加してボルテックスミキサーで充分に混合し、１００，０００ＭＷＣＯメンブレンフィルターユニットに添加して、ＰＢＳ（４ｍＬ）で充分に洗浄した。
次いで、メンブレンフィルターユニットを１０００ｘｇで遠心分離し、濃縮液が１．５ｍＬ以下になった時点でＰＢＳ（１０ｍＬ）を添加した後、同様の条件で濃縮液量が０．６ｍＬ以下になるまで遠心分離した。
（４）遠心分離後、濃縮液を回収し、全量が０．６ｍＬになるようにＰＢＳで調整した。
得られたＰＢＳ溶液を「ＬＮＰ」として用いた。
【0114】
＜０．５ｍＭ アラキジン酸ペネトラチン含有脂質ナノ粒子（０．５ｍＭ Ａｒａ－ＰｅｎｅＬＮＰ）の作製＞
（１）以下を全て混合し、エタノールで６００μＬに調整し、混合脂質エタノール溶液を得た。
・１ｍＭ カルセインＡＭエタノール溶液：６μＬ
・２ｍＭ アラキジン酸ペネトラチンエタノール溶液：１５０μＬ
・５ｍＭ ＣＯＡＴＳＯＭＥ ＳＳ－ＯＰエタノール溶液：２７６μＬ
・２ｍＭ ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００エタノール溶液：２１ｍＭ
・５ｍＭ ＤＯＰＣエタノール溶液：３９．６μＬ
・１０ｍＭ コレステロールエタノール溶液：１０５μＬ
（２）得られた混合脂質エタノール溶液に、２０ｍＭ クエン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ３．０）を９００μＬ添加し、ボルテックスミキサーで混合して静置した。
（３）静置後、ＰＢＳを１０．５ｍＬ添加してボルテックスミキサーで充分に混合し、１００，０００ＭＷＣＯメンブレンフィルターユニットに添加して、ＰＢＳ（４ｍＬ）で充分に洗浄した。
次いで、メンブレンフィルターユニットを１０００ｘｇで遠心分離し、濃縮液が１．５ｍＬ以下になった時点でＰＢＳ（１０ｍＬ）を添加した後、同様の条件で濃縮液量が０．６ｍＬ以下になるまで遠心分離した。
（４）遠心分離後、濃縮液を回収し、全量が０．６ｍＬになるようにＰＢＳで調整した。
得られたＰＢＳ溶液を「０．５ｍＭ Ａｒａ－ＰｅｎｅＬＮＰ」として用いた。
（１）以下を全て混合し、エタノールで６００μＬに調整し、混合脂質エタノール溶液を得た。
・１ｍＭ カルセインＡＭエタノール溶液：６μＬ
・２ｍＭ アラキジン酸ペネトラチンエタノール溶液：１５０μＬ
・５ｍＭ ＣＯＡＴＳＯＭＥ ＳＳ－ＯＰエタノール溶液：２７６μＬ
・２ｍＭ ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００エタノール溶液：２１ｍＭ
・５ｍＭ ＤＯＰＣエタノール溶液：３９．６μＬ
・１０ｍＭ コレステロールエタノール溶液：１０５μＬ
（２）得られた混合脂質エタノール溶液に、２０ｍＭ クエン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ３．０）を９００μＬ添加し、ボルテックスミキサーで混合して静置した。
（３）静置後、ＰＢＳを１０．５ｍＬ添加してボルテックスミキサーで充分に混合し、１００，０００ＭＷＣＯメンブレンフィルターユニットに添加して、ＰＢＳ（４ｍＬ）で充分に洗浄した。
次いで、メンブレンフィルターユニットを１０００ｘｇで遠心分離し、濃縮液が１．５ｍＬ以下になった時点でＰＢＳ（１０ｍＬ）を添加した後、同様の条件で濃縮液量が０．６ｍＬ以下になるまで遠心分離した。
（４）遠心分離後、濃縮液を回収し、全量が０．６ｍＬになるようにＰＢＳで調整した。
得られたＰＢＳ溶液を「０．５ｍＭ Ａｒａ－ＰｅｎｅＬＮＰ」として用いた。
【0115】
＜２０ｍＭ ペネトラチン溶液（２０ｍＭ Ｐｅｎｅ ｓｏｌ）の作製＞
ペネトラチン（分子量２２４８、秤取量１７．９８ｍｇ）を、ＰＢＳ（０．４ｍＬ）に溶解させ、２０ｍＭ ペネトラチン溶液「２０ｍＭ Ｐｅｎｅ ｓｏｌ」を作製した。
ペネトラチン（分子量２２４８、秤取量１７．９８ｍｇ）を、ＰＢＳ（０．４ｍＬ）に溶解させ、２０ｍＭ ペネトラチン溶液「２０ｍＭ Ｐｅｎｅ ｓｏｌ」を作製した。
【0116】
＜医薬組成物の作製－１＞
モデル蛍光化合物「カルセインＡＭ」（水溶性薬物に相当）、細胞膜透過性ペプチド、及び脂質ナノ粒子を含む医薬組成物（各０．４ｍＬ）を作製した。該医薬組成物は、各成分をエッペンドルフチューブに入れ、ボルテックスミキサーで充分に混和することで得た。
細胞膜透過性ペプチドとしては、ペネトラチン（配列番号４）、又は、アラキジン酸ペネトラチンを使用した。
なお、本例において、モデル蛍光化合物及び細胞膜透過性ペプチドは、脂質ナノ粒子内に内包されている。
各医薬組成物の組成を表１に示す。表１中の数値の単位は「ｍＬ」である。
モデル蛍光化合物「カルセインＡＭ」（水溶性薬物に相当）、細胞膜透過性ペプチド、及び脂質ナノ粒子を含む医薬組成物（各０．４ｍＬ）を作製した。該医薬組成物は、各成分をエッペンドルフチューブに入れ、ボルテックスミキサーで充分に混和することで得た。
細胞膜透過性ペプチドとしては、ペネトラチン（配列番号４）、又は、アラキジン酸ペネトラチンを使用した。
なお、本例において、モデル蛍光化合物及び細胞膜透過性ペプチドは、脂質ナノ粒子内に内包されている。
各医薬組成物の組成を表１に示す。表１中の数値の単位は「ｍＬ」である。
【0117】
【表1】
【0118】
＜医薬組成物の粒子径及びゼータ電位－１＞
各医薬組成物について、含まれる粒子の平均粒子径を、動的光散乱法（ＺｅｔａＳｉｚｅｒ ＮａｎｏＺＳ、Ｍａｌｖｅｒｎ）により測定した。また、各医薬組成物のゼータ電位を、電気泳動光散乱法に基づき測定した。
その結果を表２に示す。
各医薬組成物について、含まれる粒子の平均粒子径を、動的光散乱法（ＺｅｔａＳｉｚｅｒ ＮａｎｏＺＳ、Ｍａｌｖｅｒｎ）により測定した。また、各医薬組成物のゼータ電位を、電気泳動光散乱法に基づき測定した。
その結果を表２に示す。
【0119】
【表2】
【0120】
＜細胞透過性評価試験－１＞
以下の方法に基づき、各医薬組成物を用いて、細胞透過性評価を行った。
以下の方法に基づき、各医薬組成物を用いて、細胞透過性評価を行った。
【0121】
［方法］
（１）細胞として、ヒト３次元角膜上皮細胞の細胞モデルセット（「ＬａｂＣｙｔｅ ＣＯＲＮＥＡ－ＭＯＤＥＬ」、株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング製）を準備した。該細胞モデルセットでは、２４穴アッセイプレートのそれぞれのウェルに、細胞が重層培養されている。
培養培地として、株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング製のアッセイ用培地を準備した。
（２）細胞モデルセットの２４穴アッセイプレートを、ＣＯ２インキュベータ（３７℃）内で１時間静置後、各ウェルに評価用溶液を５０μＬずつ添加した（各例についてｎ＝３）。添加後、上記ＣＯ２インキュベータ内でさらに２時間静置した。
（３）次いで、ウェルから上清を除去後、細胞表面にＰＢＳを５００μＬ添加し、吸引除去した。この操作を３回繰り返した。
（４）さらに、ウェルにＰＢＳを５０μＬ添加し、蛍光顕微鏡（「ＢＺ－９０００」、株式会社キーエンス製）で各ウェルの観察及び撮影を行った（励起波長＝４７０／４０ｎｍ、吸収波長＝５３５／５０ｎｍ、露光時間＝１／１．５ｓ）。
（１）細胞として、ヒト３次元角膜上皮細胞の細胞モデルセット（「ＬａｂＣｙｔｅ ＣＯＲＮＥＡ－ＭＯＤＥＬ」、株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング製）を準備した。該細胞モデルセットでは、２４穴アッセイプレートのそれぞれのウェルに、細胞が重層培養されている。
培養培地として、株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング製のアッセイ用培地を準備した。
（２）細胞モデルセットの２４穴アッセイプレートを、ＣＯ２インキュベータ（３７℃）内で１時間静置後、各ウェルに評価用溶液を５０μＬずつ添加した（各例についてｎ＝３）。添加後、上記ＣＯ２インキュベータ内でさらに２時間静置した。
（３）次いで、ウェルから上清を除去後、細胞表面にＰＢＳを５００μＬ添加し、吸引除去した。この操作を３回繰り返した。
（４）さらに、ウェルにＰＢＳを５０μＬ添加し、蛍光顕微鏡（「ＢＺ－９０００」、株式会社キーエンス製）で各ウェルの観察及び撮影を行った（励起波長＝４７０／４０ｎｍ、吸収波長＝５３５／５０ｎｍ、露光時間＝１／１．５ｓ）。
【0122】
［結果］
各ウェルの撮影結果に基づき、視野面積に対する蛍光面積の割合（相対面積比）を算出し、「対照例」を「１」とした相対比を特定した。その結果を表３に示す。表３中、相対面積比の値が高いほど、脂質ナノ粒子が細胞内に移行し、薬物の送達が良好であることを意味する。
表３に示されるとおり、本発明の要件を満たす医薬組成物（実施例１、２）においては、角膜上皮細胞内への脂質ナノ粒子の移行性が向上した。
さらに、表２に示されるとおり、対照例と、本発明の要件を満たす医薬組成物とは、ゼータ電位の正負が異なっている。このことから、本発明の要件を満たす医薬組成物は、ゼータ電位が正となるように調整することで、角膜上皮細胞内への脂質ナノ粒子の移行性が向上しやすくなるものと推察された。
各ウェルの撮影結果に基づき、視野面積に対する蛍光面積の割合（相対面積比）を算出し、「対照例」を「１」とした相対比を特定した。その結果を表３に示す。表３中、相対面積比の値が高いほど、脂質ナノ粒子が細胞内に移行し、薬物の送達が良好であることを意味する。
表３に示されるとおり、本発明の要件を満たす医薬組成物（実施例１、２）においては、角膜上皮細胞内への脂質ナノ粒子の移行性が向上した。
さらに、表２に示されるとおり、対照例と、本発明の要件を満たす医薬組成物とは、ゼータ電位の正負が異なっている。このことから、本発明の要件を満たす医薬組成物は、ゼータ電位が正となるように調整することで、角膜上皮細胞内への脂質ナノ粒子の移行性が向上しやすくなるものと推察された。
【0123】
【表3】
【図1】
【図2】
【配列表】