▶ コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023123476
(43)【公開日】2023-09-05
(54)【発明の名称】Ｄ－セリンの重水素化類似体およびその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/198 20060101AFI20230829BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20230829BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230829BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20230829BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230829BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20230829BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20230829BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230829BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20230829BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20230829BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230829BHJP
【ＦＩ】
A61K31/198
A61P37/02
A61P9/00
A61P25/18
A61K45/00
A61P25/16
A61P25/08
A61P25/28
A61P25/24
A61P25/14
A61P43/00 111
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023091296
(22)【出願日】2023-06-02
(62)【分割の表示】P 2020528027の分割
【原出願日】2018-11-21
(31)【優先権主張番号】62/590,109
(32)【優先日】2017-11-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/636,081
(32)【優先日】2018-02-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/636,427
(32)【優先日】2018-02-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/755,157
(32)【優先日】2018-11-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】509239071
【氏名又は名称】コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100149010
【弁理士】
【氏名又は名称】星川 亮
(72)【発明者】
【氏名】ドラー，ダリオ
(72)【発明者】
【氏名】ブランメル，クリストファー エル．
(72)【発明者】
【氏名】リウ，ジュリー エフ．
(72)【発明者】
【氏名】タン，ロジャー ディー．
(57)【要約】 （修正有）
【課題】統合失調症を含め、ＮＭＤＡＲによって媒介されるＮＭＤＡＲ脳炎および神経学的病態に対する処置方法を提供する。
【解決手段】重水素化Ｄ－セリン、その薬学的に許容される塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物ならびに使用方法を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】重水素化Ｄ－セリン、その薬学的に許容される塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物ならびに使用方法を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物
［式中、
Ｒ１は、－ＯＨ、－ＯＤ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、または－Ｃ（Ｏ
）－Ｃ１～６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ４は、ＨまたはＤであり、
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ
２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とし、重水素として具体的に指
定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも５０．１％である］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物。
【化1】
Ｒ１は、－ＯＨ、－ＯＤ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、または－Ｃ（Ｏ
）－Ｃ１～６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ４は、ＨまたはＤであり、
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ
２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とし、重水素として具体的に指
定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも５０．１％である］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物。
【請求項2】
Ｒ１またはＲ３がＤ－Ｄ－セリン残基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記化合物が、式ＩＩの化合物
［式中、Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【化2】
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
Ｙ１がＤである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
Ｙ２ａおよびＹ２ｂがそれぞれＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬
組成物。
組成物。
【請求項6】
Ｙ２ａおよびＹ２ｂがそれぞれＤである、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬
組成物。
組成物。
【請求項7】
前記化合物が、化合物１００および化合物１０３から選択される、請求項１に記載の医
薬組成物。
薬組成物。
【化3】
【請求項8】
前記化合物が、化合物１００である、請求項１に記載の医薬組成物。
【化4】
【請求項9】
重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みが、少なくとも９０％であ
る、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
る、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
重水素として指定されていないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する、請
求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記式Ｉの化合物が、少なくとも約９０％の立体異性的純度を有する、請求項１から１
０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
経口投与に適している、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記式Ｉの化合物０．１ｇ～６０ｇを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の
医薬組成物。
医薬組成物。
【請求項14】
抗精神病薬をさらに含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
ＮＭＤＡＲ脳炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１
から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項16】
癲癇、ＮＭＤＡＲ脳炎、パーキンソン病、パーキンソン病における認知欠損、アルツハ
イマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症
、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、うつ病における認知欠損
、大うつ病性障害、全般不安障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、およびハンチン
トン病に関連する認知欠損、主観的認知機能低下、外傷性脳傷害、またはレビー小体型認
知症を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１から１３のい
ずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
イマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症
、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、うつ病における認知欠損
、大うつ病性障害、全般不安障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、およびハンチン
トン病に関連する認知欠損、主観的認知機能低下、外傷性脳傷害、またはレビー小体型認
知症を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１から１３のい
ずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項17】
うつ病を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１から１３
のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項18】
ＮＭＤＡ受容体機能を増加させる方法であって、細胞と請求項１から１３のいずれか一
項に記載の医薬組成物を、前記細胞におけるＮＭＤＡ受容体機能が増加するように接触さ
せるステップを含む方法。
項に記載の医薬組成物を、前記細胞におけるＮＭＤＡ受容体機能が増加するように接触さ
せるステップを含む方法。
【請求項19】
統合失調症を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１から
１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項20】
抗精神病治療剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法
。
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
背景技術
Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ受容体またはＮＭＤＡＲ）は、神経
細胞におけるグルタミン酸受容体およびイオンチャネルである。ＮＭＤＡＲの活性化によ
り、正に帯電したイオンが膜を通ることができる。ＮＭＤＡ受容体は、記憶および気分に
影響する生理的過程において役割を果たす。例えば、Nicholls et al., Neuron, 2008, 5
8(1):104-17を参照のこと。アゴニスト（Ｎ－メチル－Ｄ－アスパルテートまたはグルタ
メート（glutamate）など）と共アゴニスト（グリシンまたはＤ－セリンなど）との結合
が、ＮＭＤＡＲ活性化のために必要とされる。
Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ受容体またはＮＭＤＡＲ）は、神経
細胞におけるグルタミン酸受容体およびイオンチャネルである。ＮＭＤＡＲの活性化によ
り、正に帯電したイオンが膜を通ることができる。ＮＭＤＡ受容体は、記憶および気分に
影響する生理的過程において役割を果たす。例えば、Nicholls et al., Neuron, 2008, 5
8(1):104-17を参照のこと。アゴニスト（Ｎ－メチル－Ｄ－アスパルテートまたはグルタ
メート（glutamate）など）と共アゴニスト（グリシンまたはＤ－セリンなど）との結合
が、ＮＭＤＡＲ活性化のために必要とされる。
【0002】
ＮＭＤＡ受容体をモジュレートする作用剤が、様々な治療的応用において有用であると
報告されてきた。例えば、メマンチンがアルツハイマー病およびレビー小体型認知症を処
置するために使用される。しかし、ＮＭＤＡモジュレーターでの処置は、鎮静や幻覚など
の副作用を有することがありうる。
報告されてきた。例えば、メマンチンがアルツハイマー病およびレビー小体型認知症を処
置するために使用される。しかし、ＮＭＤＡモジュレーターでの処置は、鎮静や幻覚など
の副作用を有することがありうる。
【0003】
抗ＮＭＤＡＲ脳炎は、シナプスＮＭＤＡＲに対する抗体の存在によって特徴づけられる
自己免疫性脳炎である。抗ＮＭＤＡＲ脳炎（ＮＭＤＡ受容体抗体脳炎またはＮＭＤＡＲ脳
炎としても知られている）は、最も一般的で最もよく特徴がわかっている、抗体によって
規定される自己免疫性ニューロン障害になった。ＮＭＤＡＲに対する抗体に関連する脳炎
は、小児および若年成人を主として冒し、腫瘍合併を伴ってまたは伴わずに起こり、処置
に応答するが、再燃することがありうる。抗ＮＭＤＡＲ脳炎の正確な発生率は不明である
。症候群の珍しさおよび様々な臨床症状のために、抗ＮＭＤＡＲ症候群は誤診され、見過
ごされやすいことがある。
自己免疫性脳炎である。抗ＮＭＤＡＲ脳炎（ＮＭＤＡ受容体抗体脳炎またはＮＭＤＡＲ脳
炎としても知られている）は、最も一般的で最もよく特徴がわかっている、抗体によって
規定される自己免疫性ニューロン障害になった。ＮＭＤＡＲに対する抗体に関連する脳炎
は、小児および若年成人を主として冒し、腫瘍合併を伴ってまたは伴わずに起こり、処置
に応答するが、再燃することがありうる。抗ＮＭＤＡＲ脳炎の正確な発生率は不明である
。症候群の珍しさおよび様々な臨床症状のために、抗ＮＭＤＡＲ症候群は誤診され、見過
ごされやすいことがある。
【0004】
統合失調症は、世界的に能力障害の主因として位置づけられている慢性の壊滅的な神経
精神障害である。この疾患は、世界人口のほぼ１％を苦しめ、男女ともに同等に影響し、
すべての民族および社会経済的集団を同様の有病率レベルで襲っている。この病気は、陽
性症状（幻覚および妄想行為）、陰性症状（快感消失、社会性欠落および意欲低下）、お
よび認知機能不全（学習、記憶、および実行機能の能力の低下）として知られている３群
に分類される複数の症状によって特徴づけられる。現在利用可能な抗精神病薬は、陽性症
状について効能を示すが、陰性症状および認知欠損を処置する能力に限りがあった。
精神障害である。この疾患は、世界人口のほぼ１％を苦しめ、男女ともに同等に影響し、
すべての民族および社会経済的集団を同様の有病率レベルで襲っている。この病気は、陽
性症状（幻覚および妄想行為）、陰性症状（快感消失、社会性欠落および意欲低下）、お
よび認知機能不全（学習、記憶、および実行機能の能力の低下）として知られている３群
に分類される複数の症状によって特徴づけられる。現在利用可能な抗精神病薬は、陽性症
状について効能を示すが、陰性症状および認知欠損を処置する能力に限りがあった。
【0005】
Ｄ－セリンは、人体において自然発生するものの、その量は、Ｌ－セリンよりはるかに
少ない。タンパク質には、Ｌ－セリンのみ見られる。
少ない。タンパク質には、Ｌ－セリンのみ見られる。
【0006】
【化1】
によって、Ｄ２抗精神病薬（ドーパミンＤ２受容体に結合し、ドーパミンＤ２受容体の活
性化を阻害または遮断する抗精神病薬）に加えられると、統合失調症患者における陽性、
陰性および認知症状が用量依存的に改善されることを実証した。しかし、前臨床試験は、
Ｄ－セリンの投与は、ラットにおいて腎毒性を引き起こすおそれがあることを実証した。
さらに、高用量のＤ－セリンを投与された一部の患者において、腎機能障害を示唆する臨
床所見が観察された。その結果、Ｄ－セリンの臨床展開は、これまで限定されたものであ
った。
【0007】
統合失調症を含めて、ＮＭＤＡＲによって媒介されるＮＭＤＡＲ脳炎および神経学的病
態に対する処置の改良が求められている状態のままである。
態に対する処置の改良が求められている状態のままである。
【0008】
発明の概要
今回、Ｄ－セリンの重水素化形（Ｄ－Ｄ－セリン）は、Ｄ－セリンに比べて低減された
腎毒性を含めて、有利な特性を有することができることが見出された。さらに、重水素化
Ｄ－セリンは、脳の重要な疾患関連領域においてＮＭＤＡ受容体活性を回復させる可能性
を有する。
今回、Ｄ－セリンの重水素化形（Ｄ－Ｄ－セリン）は、Ｄ－セリンに比べて低減された
腎毒性を含めて、有利な特性を有することができることが見出された。さらに、重水素化
Ｄ－セリンは、脳の重要な疾患関連領域においてＮＭＤＡ受容体活性を回復させる可能性
を有する。
【0009】
一態様において、本発明は、Ｄ－セリンの重水素化形、その薬学的に許容される塩、そ
の類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用方法に関する。
の類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用方法に関する。
【0010】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物
【0011】
【化2】
Ｒ１は、－ＯＨ、－ＯＤ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、または－Ｃ（Ｏ
）－Ｃ１～６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ４は、ＨまたはＤであり、
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ
２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とし、重水素として具体的に指
定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも５０．１％である］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
【0012】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物では、Ｒ１またはＲ３は、Ｄ－Ｄ－セリン
残基（重水素化Ｄ－セリンの残基）である。
残基（重水素化Ｄ－セリンの残基）である。
【0013】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩの化合物
【0014】
【化3】
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩である。
【0015】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物１００および化合物１０３から選択さ
れる。
れる。
【0016】
【化4】
【0017】
本発明は、そのような化合物および組成物の、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭ
ＤＡ）受容体機能のモジュレーターを投与することによって有益に処置される疾患および
病態の処置方法における使用も提供する。一部の例示的実施形態としては、癲癇、ＮＭＤ
ＡＲ脳炎、パーキンソン病、パーキンソン病における認知欠損、アルツハイマー病、軽度
認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症（統合失調症の
陽性、認知および／または陰性症状、ならびに前駆期統合失調症を含む）、双極性障害、
双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、うつ病における認知欠損、大うつ病性障
害、全般不安障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、およびハンチントン病などの疾
患または病態に関連する認知欠損、主観的認知機能低下、外傷性脳傷害、レビー小体型認
知症から選択される疾患または病態を処置する方法であって、それを必要とする対象に有
効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む方法が挙げられる。
ＤＡ）受容体機能のモジュレーターを投与することによって有益に処置される疾患および
病態の処置方法における使用も提供する。一部の例示的実施形態としては、癲癇、ＮＭＤ
ＡＲ脳炎、パーキンソン病、パーキンソン病における認知欠損、アルツハイマー病、軽度
認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症（統合失調症の
陽性、認知および／または陰性症状、ならびに前駆期統合失調症を含む）、双極性障害、
双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、うつ病における認知欠損、大うつ病性障
害、全般不安障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、およびハンチントン病などの疾
患または病態に関連する認知欠損、主観的認知機能低下、外傷性脳傷害、レビー小体型認
知症から選択される疾患または病態を処置する方法であって、それを必要とする対象に有
効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む方法が挙げられる。
【0018】
本発明は、統合失調症（統合失調症の陽性、陰性および／または認知症状を含む）を処
置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物または医薬組成物
を投与するステップを含む方法も提供する。
置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物または医薬組成物
を投与するステップを含む方法も提供する。
【0019】
発明の別の態様および実施形態も本明細書に開示する。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】３０ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与した後のラット血漿、海馬、および皮質中の化合物１００の濃度を示すグラフである。
【図2】３００ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与した後のラット血漿、海馬、および皮質中の非重水素化Ｄ－セリンの濃度を示すグラフである。
【図3】１５０ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与した後のラット血漿、海馬、および皮質中の化合物１００の濃度を示すグラフである。
【図4】化合物１００または非重水素化Ｄ－セリンの１５０ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与した後のラットの尿素窒素レベルを示すグラフである。
【図5】化合物１００または非重水素化Ｄ－セリンの１５０ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与した後のラットのクレアチニンレベルを示すグラフである。
【図6】化合物１００または非重水素化Ｄ－セリンの１５０ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与した後のラットのＧＧＡＴレベルを示すグラフである。
【図7】非重水素化Ｄ－セリンおよび重水素化Ｄ－セリン（化合物１００）をＰＯ（経口）投与した後のラットのクレアチニンレベルを示すグラフである。
【図8】非重水素化Ｄ－セリンおよび重水素化Ｄ－セリン（化合物１００）をＰＯ（経口）投与した後のラットの平均クレアチニンレベルを示すグラフである。
【図9】非重水素化Ｄ－セリンおよび重水素化Ｄ－セリン（化合物１００）をＰＯ（経口）投与した後のラットの尿素窒素（ＢＵＮ）レベルを示すグラフである。
【図10】非重水素化Ｄ－セリンおよび重水素化Ｄ－セリン（化合物１００）をＰＯ（経口）投与した後のラットの平均尿素窒素（ＢＵＮ）レベルを示すグラフである。
【図11】非重水素化Ｄ－セリンの様々な投与量を投与した後のラットの尿素窒素レベルを示すグラフである。
【図12】非重水素化Ｄ－セリンの様々な投与量を投与した後のラットのクレアチニンレベルを示すグラフである。
【図13】非重水素化Ｄ－セリンの様々な投与量を投与した後のラットのＧＧＡＴレベルを示すグラフである。
【図14】自動化パッチクランプシステムによる非重水素化（「プロチオ」）Ｄ－セリンおよび化合物１００のＮＭＤＡ受容体活性を示す折れ線グラフである。
【図15】Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット脳における化合物１００の蓄積を示す棒グラフである。
【図16】４日間投与した後のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット脳中の化合物１００の濃度を示すプロットである。
【0021】
発明の詳細な記載
一態様において、本発明は、Ｄ－セリンの重水素化形、その薬学的に許容される塩、そ
の類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用方法に関する。
一態様において、本発明は、Ｄ－セリンの重水素化形、その薬学的に許容される塩、そ
の類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用方法に関する。
【0022】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物
【0023】
【化5】
Ｒ１は、－ＯＨ、－ＯＤ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、または－Ｃ（Ｏ
）－Ｃ１～６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ４は、ＨまたはＤであり、
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ
２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とし、重水素として具体的に指
定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも５０．１％である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0024】
いくつかの実施形態において、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り
込みは、少なくとも９０％である。
込みは、少なくとも９０％である。
【0025】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物では、Ｒ１またはＲ３は、Ｄ－Ｄ－セリン
残基（重水素化Ｄ－セリンの残基）である。Ｒ１またはＲ３がＤ－Ｄ－セリン残基である
とき、式Ｉの化合物はジペプチドである。Ｒ１およびＲ３が共にＤ－Ｄ－セリン残基であ
るとき、式Ｉの化合物はトリペプチドである。
残基（重水素化Ｄ－セリンの残基）である。Ｒ１またはＲ３がＤ－Ｄ－セリン残基である
とき、式Ｉの化合物はジペプチドである。Ｒ１およびＲ３が共にＤ－Ｄ－セリン残基であ
るとき、式Ｉの化合物はトリペプチドである。
【0026】
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの一方はＨであり、他方はＤ
である。
である。
【0027】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物
【0028】
【化6】
Ｒ１は、－ＯＨ、－ＯＤ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、または－Ｃ（Ｏ
）－Ｃ１～６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ４は、ＨまたはＤであり、
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ
２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とし、重水素として具体的に指
定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも５０．１％である］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
【0029】
いくつかの実施形態において、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り
込みは、少なくとも９０％である。
込みは、少なくとも９０％である。
【0030】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物では、Ｒ１またはＲ３は、Ｄ－Ｄ－セリン
残基（重水素化Ｄ－セリンの残基）である。
残基（重水素化Ｄ－セリンの残基）である。
【0031】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩの化合物
【0032】
【化7】
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩である。
【0033】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、Ｙ１はＤである。
【0034】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、Ｙ２ａおよびＹ２ｂはそれぞれＨ
である。
である。
【0035】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、Ｙ１はＤであり、Ｙ２ａおよびＹ
２ｂはそれぞれＨである。
２ｂはそれぞれＨである。
【0036】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、Ｙ２ａおよびＹ２ｂはそれぞれＤ
である。式ＩＩの他の実施形態において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの一方はＨであり、他方は
Ｄである。
である。式ＩＩの他の実施形態において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの一方はＨであり、他方は
Ｄである。
【0037】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、化合物１００および化合物１０３か
ら選択される。
ら選択される。
【0038】
【化8】
【0039】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、重水素として具体的に指定された
各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態において、
式ＩＩの化合物では、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少
なくとも９５％である。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、重水素とし
て具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９７％である。
各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態において、
式ＩＩの化合物では、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少
なくとも９５％である。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、重水素とし
て具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９７％である。
【0040】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、Ｙ１はＤであり、Ｙ２ａおよびＹ
２ｂはそれぞれＨであり、Ｙ１の重水素の取り込みは、少なくとも９０％、または少なく
とも９５％、または少なくとも９７％である。
２ｂはそれぞれＨであり、Ｙ１の重水素の取り込みは、少なくとも９０％、または少なく
とも９５％、または少なくとも９７％である。
【0041】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、重水素として指定されていないい
ずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する。
ずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する。
【0042】
一態様において、本発明は、式Ｉａの化合物
【0043】
【化9】
Ｒ１は、－ＯＨ、－ＯＤ、もしくは－Ｏ－ＰＧ１、－Ｏ－Ｃ１～６シクロアルキル、また
はアミノ酸残基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、または－Ｃ（Ｏ
）－Ｃ１～６ヒドロキシアルキルであり、
ａ）Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、またはＰＧ２であり、
Ｒ４は、ＨまたはＤであり、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込み
は、少なくとも５０．１％である、
あるいは
ｂ）Ｒ３およびＲ４は窒素原子と一緒に、ヘテロ環式保護基を形成する、
ここで、ＰＧ１およびＰＧ２は、プロドラッグ基である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0044】
いくつかの実施形態において、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り
込みは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態において、重水素として具体的に
指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９５％である。いくつかの実施形態
において、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９
７％である。
込みは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態において、重水素として具体的に
指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９５％である。いくつかの実施形態
において、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９
７％である。
【0045】
本明細書では「プロドラッグ基」という用語は、生理的条件下（例えば、インビボ）で
切断されて、脱保護部分（例えば、カルボキシレート（carboxylate）またはアミノ基）
を提供することができる基を指す。したがって、ＰＧ１は、生理的条件下で切断されて、
脱保護カルボキシレート基（すなわち、式Ｉａの化合物（式中、Ｒ１はＯＨである）を提
供する任意の基とすることができる。好適なＰＧ１基の例としては、－Ｃ１～６アルキル
（メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチルなど）、－Ｃ３～６
シクロアルキル（シクロヘキシルを含む）、またはアミノ酸残基が挙げられる。ＰＧ２は
、生理的条件下で切断されて、脱保護アミノ基を提供する任意の基とすることができる。
好適なＰＧ２基の例としては、アミノ酸残基または式－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｚ１Ｚ２）ＯＲ５
の基（式中、Ｚ１およびＺ２は独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ２アルキルから選択され、ま
たはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ５炭素環を形成し、Ｒ５は
、Ｃ１～６脂肪族基（Ｃ１～６アルキルまたは部分もしくは全不飽和Ｃ２～６脂肪族基を
含む）、Ｃ３～６シクロアルキル、またはＣ４～６カルボシクリル（部分または全不飽和
でありうる）であり、Ｒ５はそれぞれ、アリールまたはヘテロシクロアルキルで場合によ
ってさらに置換されている）が挙げられる。Ｒ３およびＲ４で形成されるヘテロ環式保護
基は、以下の構造
切断されて、脱保護部分（例えば、カルボキシレート（carboxylate）またはアミノ基）
を提供することができる基を指す。したがって、ＰＧ１は、生理的条件下で切断されて、
脱保護カルボキシレート基（すなわち、式Ｉａの化合物（式中、Ｒ１はＯＨである）を提
供する任意の基とすることができる。好適なＰＧ１基の例としては、－Ｃ１～６アルキル
（メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチルなど）、－Ｃ３～６
シクロアルキル（シクロヘキシルを含む）、またはアミノ酸残基が挙げられる。ＰＧ２は
、生理的条件下で切断されて、脱保護アミノ基を提供する任意の基とすることができる。
好適なＰＧ２基の例としては、アミノ酸残基または式－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｚ１Ｚ２）ＯＲ５
の基（式中、Ｚ１およびＺ２は独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ２アルキルから選択され、ま
たはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ５炭素環を形成し、Ｒ５は
、Ｃ１～６脂肪族基（Ｃ１～６アルキルまたは部分もしくは全不飽和Ｃ２～６脂肪族基を
含む）、Ｃ３～６シクロアルキル、またはＣ４～６カルボシクリル（部分または全不飽和
でありうる）であり、Ｒ５はそれぞれ、アリールまたはヘテロシクロアルキルで場合によ
ってさらに置換されている）が挙げられる。Ｒ３およびＲ４で形成されるヘテロ環式保護
基は、以下の構造
【0046】
【化10】
２Ｃ６Ｈ５または－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５である基とすることができる。
【0047】
いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物では、Ｒ１またはＲ３は、Ｄ－Ｄ－セリ
ン残基（重水素化Ｄ－セリンの残基）である。
ン残基（重水素化Ｄ－セリンの残基）である。
【0048】
いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、少なくとも約９０％の立体
異性的純度（stereomerically pure）を有する。例えば、式Ｉの化合物の場合、化合物は
、少なくとも９０％の構造
異性的純度（stereomerically pure）を有する。例えば、式Ｉの化合物の場合、化合物は
、少なくとも９０％の構造
【0049】
【化11】
【0050】
【化12】
【0051】
いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、少なくとも約９０％の立体異性的純
度を有する。例えば、式Ｉａの化合物の場合、化合物は、少なくとも９０％の構造を含む
。
度を有する。例えば、式Ｉａの化合物の場合、化合物は、少なくとも９０％の構造を含む
。
【0052】
式ＩまたはＩＩの化合物は、双性イオンとして存在することができる（例えば、式ＩＩ
の化合物は、構造
の化合物は、構造
【0053】
【化13】
解されよう。
【0054】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与に適している。いくつかの実施形
態において、医薬組成物は、静脈内投与に適している。
態において、医薬組成物は、静脈内投与に適している。
【0055】
一態様において、本発明は、式Ａの化合物
【0056】
【化14】
Ｒ１は、－ＯＨ、－ＯＤ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、または－Ｃ（Ｏ
）－Ｃ１～６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ４は、ＨまたはＤであり、
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ
２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とし、重水素として具体的に指
定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも５０．１％である］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物であって、Ｄ－アミノ酸立体配置を有する化合物の治療有効量を含む医
薬組成物を提供する。
【0057】
いくつかの実施形態において、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り
込みは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態において、重水素として具体的に
指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態
において、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９
５％である。
込みは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態において、重水素として具体的に
指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態
において、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９
５％である。
【0058】
Ｒ１またはＲ３がアミノ酸残基であるとき、式Ｉの化合物は、片方または両方のアミノ
酸がＤ－Ｄ－セリンであるジペプチドである。
酸がＤ－Ｄ－セリンであるジペプチドである。
【0059】
いくつかの態様において、本発明は、グリシンの重水素化形、その薬学的に許容される
塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびにその使用方法に関する。
塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびにその使用方法に関する。
【0060】
いくつかの態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物
【0061】
【化15】
Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、およびＸ２のそれぞれは独立して、ＨまたはＤであり、
Ｘ３はそれぞれ、ＨまたはＤである、
ただし、Ｘ１ａおよびＸ１ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
【0062】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物では、Ｘ１ａはＤであり、Ｘ１ｂはＨ
である。
である。
【0063】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物では、Ｘ１ａはＨであり、Ｘ１ｂはＤ
である。
である。
【0064】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物では、Ｘ１ａおよびＸ１ｂはそれぞれ
Ｄである。
Ｄである。
【0065】
一部の実施形態において、化合物は、（下記の）表Ｃに記述される化合物またはその薬
学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
【0066】
【表1】
【0067】
いくつかの態様において、本発明は、サルコシンの重水素化形、その薬学的に許容され
る塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用方法に関する。
る塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用方法に関する。
【0068】
いくつかの態様において、本発明は、式ＩＶの化合物
【0069】
【化16】
Ｘ４ａ、Ｘ４ｂ、Ｘ５およびＸ６のそれぞれは独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒａはそれぞれ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＨまたはＣＤ３である、
ただし、Ｘ４ａ、Ｘ４ｂおよびＲａの少なくとも１つはＤを含むことを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
【0070】
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物では、Ｘ４ａはＤであり、Ｘ４ｂはＨで
ある。
ある。
【0071】
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物では、Ｘ４ａはＨであり、Ｘ４ｂはＤで
ある。
ある。
【0072】
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物では、Ｘ４ａおよびＸ４ｂはそれぞれＤ
である。
である。
【0073】
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物では、ＲａはＣＤ３である。
【0074】
一部の実施形態において、化合物は、（下記の）表Ｄに記述される化合物またはその薬
学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
【0075】
【表2】
【0076】
いくつかの態様において、本発明は、Ｄ－アラニンの重水素化形、その薬学的に許容さ
れる塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用方法に関する。
れる塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用方法に関する。
【0077】
いくつかの態様において、本発明は、式Ｖの化合物
【0078】
【化17】
Ｘ７およびＸ８のそれぞれは独立して、ＨまたはＤであり、
Ｘ９はそれぞれ、ＨまたはＤであり、
Ｒｂはそれぞれ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＨまたはＣＤ３である、
ただし、Ｘ７およびＲｂの少なくとも１つはＤを含むことを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
【0079】
いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物では、Ｘ７はＨであり、ＲｂはＣＤ３であ
る。
る。
【0080】
いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物では、Ｘ７はＤであり、ＲｂはＣＤ３であ
る。
る。
【0081】
いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物では、Ｘ７はＤであり、ＲｂはＣＨ３であ
る。
る。
【0082】
一部の実施形態において、化合物は、（下記の）表Ｅに記述される化合物またはその薬
学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
【0083】
【表3】
【0084】
いくつかの態様において、本発明は、Ｄ－アスパラギン酸の重水素化形、その薬学的に
許容される塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用方法に関
する。
許容される塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用方法に関
する。
【0085】
いくつかの態様において、本発明は、式ＶＩの化合物
【0086】
【化18】
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２ａ、Ｘ１２ｂ、およびＸ１３のそれぞれは独立して、ＨまたはＤ
であり、
Ｘ１４はそれぞれ、ＨまたはＤである、
ただし、Ｘ１０、Ｘ１２ａおよびＸ１２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とする
］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
【0087】
いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物では、Ｘ１０はＨであり、Ｘ１２ａはＨ
であり、Ｘ１２ｂはＤである。
であり、Ｘ１２ｂはＤである。
【0088】
いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物では、Ｘ１０はＨであり、Ｘ１２ａはＤ
であり、Ｘ１２ｂはＤである。
であり、Ｘ１２ｂはＤである。
【0089】
いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物では、Ｘ１０はＤであり、Ｘ１２ａはＨ
であり、Ｘ１２ｂはＨである。
であり、Ｘ１２ｂはＨである。
【0090】
いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物では、Ｘ１０はＤであり、Ｘ１２ａはＨ
であり、Ｘ１２ｂはＤである。
であり、Ｘ１２ｂはＤである。
【0091】
いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物では、Ｘ１０はＤであり、Ｘ１２ａはＤ
であり、Ｘ１２ｂはＤである。
であり、Ｘ１２ｂはＤである。
【0092】
一部の実施形態において、化合物は、（下記の）表Ｆに記述される化合物またはその薬
学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
【0093】
【表4】
【0094】
一部の実施形態において、化合物は、（上記の）表Ｃ、表Ｄ、表Ｅもしくは表Ｆに記述
される化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、重水素として指定されていない
いずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する）のいずれか１つから選択される。
される化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、重水素として指定されていない
いずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する）のいずれか１つから選択される。
【0095】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物では、重水素と
して具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９０％である。
して具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９０％である。
【0096】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物では、重水素と
して指定されていないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する。
して指定されていないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する。
【0097】
いくつかの実施形態において、式ＶまたはＶＩの化合物は、少なくとも約９０％の立体
異性的純度を有する。
異性的純度を有する。
【0098】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの１つまたは複数の化合
物を含む医薬組成物は、経口投与に適している。いくつかの実施形態において、医薬組成
物は、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物０．１ｇ～６０ｇを含む。
物を含む医薬組成物は、経口投与に適している。いくつかの実施形態において、医薬組成
物は、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物０．１ｇ～６０ｇを含む。
【0099】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの１つまたは複数の化合
物を含む医薬組成物は、静脈内投与に適している。いくつかの実施形態において、医薬組
成物は、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物０．１ｇ～６０ｇを含む。
物を含む医薬組成物は、静脈内投与に適している。いくつかの実施形態において、医薬組
成物は、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物０．１ｇ～６０ｇを含む。
【0100】
本発明の別の態様は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を
薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む単位用量形態である。いくつかの実施
形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、１
ｇ～１０ｇ、または１ｇ～５ｇの範囲である。いくつかの実施形態において、式Ｉもしく
は式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、約１ｇ、約２ｇ、約３ｇ、約
４ｇ、もしくは約５ｇ、約８ｇ、約１０ｇ、または約５ｇ～約１０ｇの範囲である。いく
つかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩
の量は、１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、８ｇ、１０ｇ、または５～１０ｇの範囲である
。いくつかの実施形態において、単位用量形態は錠剤である。いくつかの実施形態におい
て、単位用量形態はサシェである。
薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む単位用量形態である。いくつかの実施
形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、１
ｇ～１０ｇ、または１ｇ～５ｇの範囲である。いくつかの実施形態において、式Ｉもしく
は式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、約１ｇ、約２ｇ、約３ｇ、約
４ｇ、もしくは約５ｇ、約８ｇ、約１０ｇ、または約５ｇ～約１０ｇの範囲である。いく
つかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩
の量は、１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、８ｇ、１０ｇ、または５～１０ｇの範囲である
。いくつかの実施形態において、単位用量形態は錠剤である。いくつかの実施形態におい
て、単位用量形態はサシェである。
【0101】
本発明の別の態様は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を
容器またはパッケージと一緒に含む包装された医薬製剤である。いくつかの実施形態にお
いて、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、１ｇ～１０
ｇ、または１ｇ～５ｇの範囲である。いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩ
の化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、約１ｇ、約２ｇ、約３ｇ、約４ｇ、も
しくは約５ｇ、約８ｇ、約１０ｇ、または約５ｇ～約１０ｇの範囲である。いくつかの実
施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、
１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、８ｇ、１０ｇ、または５～１０ｇの範囲である。いくつ
かの実施形態において、包装された医薬製剤は錠剤を含む。いくつかの実施形態において
、包装された医薬製剤はサシェを含む。
容器またはパッケージと一緒に含む包装された医薬製剤である。いくつかの実施形態にお
いて、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、１ｇ～１０
ｇ、または１ｇ～５ｇの範囲である。いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩ
の化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、約１ｇ、約２ｇ、約３ｇ、約４ｇ、も
しくは約５ｇ、約８ｇ、約１０ｇ、または約５ｇ～約１０ｇの範囲である。いくつかの実
施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、
１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、８ｇ、１０ｇ、または５～１０ｇの範囲である。いくつ
かの実施形態において、包装された医薬製剤は錠剤を含む。いくつかの実施形態において
、包装された医薬製剤はサシェを含む。
【0102】
別の態様において、本発明は、治療方法を提供する。
【0103】
一実施形態において、本発明は、ＮＭＤＡＲ脳炎を処置する方法であって、それを必要
とする対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
とする対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【0104】
別の実施形態において、本発明は、癲癇、ＮＭＤＡＲ脳炎、パーキンソン病、パーキン
ソン病における認知欠損、アルツハイマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬ
Ｓ）、ハンチントン病、統合失調症（統合失調症の陽性、認知および／または陰性症状、
ならびに前駆期統合失調症を含む）、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗
性うつ病、うつ病における認知欠損、大うつ病性障害、全般不安障害、混合性の特徴を伴
う大うつ病性障害、およびハンチントン病などの疾患または病態に関連する認知欠損、主
観的認知機能低下、外傷性脳傷害、レビー小体型認知症を処置する方法であって、それを
必要とする対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与する方法を提供する。
ソン病における認知欠損、アルツハイマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬ
Ｓ）、ハンチントン病、統合失調症（統合失調症の陽性、認知および／または陰性症状、
ならびに前駆期統合失調症を含む）、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗
性うつ病、うつ病における認知欠損、大うつ病性障害、全般不安障害、混合性の特徴を伴
う大うつ病性障害、およびハンチントン病などの疾患または病態に関連する認知欠損、主
観的認知機能低下、外傷性脳傷害、レビー小体型認知症を処置する方法であって、それを
必要とする対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与する方法を提供する。
【0105】
別の実施形態において、本発明は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、失調、およびセ
リン欠乏障害を含めて、追加の疾患または病態を処置する方法であって、それを必要とす
る対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
リン欠乏障害を含めて、追加の疾患または病態を処置する方法であって、それを必要とす
る対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【0106】
別の実施形態において、本発明は、うつ病を処置する方法であって、それを必要とする
対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【0107】
別の態様において、本発明は、ＮＭＤＡ受容体機能を増加させる方法であって、細胞と
本発明の医薬組成物を、細胞におけるＮＭＤＡ受容体機能が増加するように接触させるス
テップを含む方法を提供する。
本発明の医薬組成物を、細胞におけるＮＭＤＡ受容体機能が増加するように接触させるス
テップを含む方法を提供する。
【0108】
別の態様において、本発明は、統合失調症（統合失調症の陽性、陰性および／または認
知症状を含む）を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合
物または医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
知症状を含む）を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合
物または医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【0109】
上述の化合物、組成物または方法のいずれかのいくつかの実施形態において、本発明の
化合物（例えば、化合物１００）の投与によって、腎毒性が（非重水素化）Ｄ－セリンの
等価用量の投与と比べて低減される。
化合物（例えば、化合物１００）の投与によって、腎毒性が（非重水素化）Ｄ－セリンの
等価用量の投与と比べて低減される。
【0110】
定義
「処置する」という用語は、疾患（例えば、本明細書に描かれる疾患または障害）の発
生もしくは進行を低減し、抑制し、減弱し、減少させ、停止し、もしくは安定化し、疾患
の重症度を減らし、または疾患に伴う症状を改善することを意味する。
「処置する」という用語は、疾患（例えば、本明細書に描かれる疾患または障害）の発
生もしくは進行を低減し、抑制し、減弱し、減少させ、停止し、もしくは安定化し、疾患
の重症度を減らし、または疾患に伴う症状を改善することを意味する。
【0111】
「疾患」は、細胞、組織、または器官の正常な機能を損傷または妨害するいずれかの病
態または障害を意味する。
態または障害を意味する。
【0112】
本明細書では「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト哺乳類を包含する。非ヒト哺乳
類は限定されるものではないが、例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、
ネコ、サル、類人猿、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマなどが挙げられる。いくつかの実施形態
において、対象は、統合失調症に苦しむヒトである。
類は限定されるものではないが、例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、
ネコ、サル、類人猿、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマなどが挙げられる。いくつかの実施形態
において、対象は、統合失調症に苦しむヒトである。
【0113】
「アルキル」という用語は、１価の飽和炭化水素基を指す。Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１
～４個の炭素原子を有するアルキルである。Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１～６個の炭素原子
を有するアルキルである。一部の実施形態において、アルキルは直鎖状または分枝状とす
ることができる。一部の実施形態において、アルキルは、第一級、第二級、または第三級
とすることができる。アルキル基は限定されるものではないが、例えば、メチル；エチル
；ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含めて、プロピル；ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ－ブチル、およびｔ－ブチルを含めて、ブチル；例えばｎ－ペンチル、イソペンチル、
およびネオペンチルを含めて、ペンチル；ならびに、例えばｎ－ヘキシルおよび２－メチ
ルペンチルを含めて、ヘキシルが挙げられる。第一級アルキル基は限定されるものではな
いが、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、およびｎ－
ヘキシルが挙げられる。第二級アルキル基は限定されるものではないが、例えば、イソプ
ロピル、ｓｅｃ－ブチル、および２－メチルペンチルが挙げられる。第三級アルキル基は
限定されるものではないが、例えば、ｔ－ブチルが挙げられる。「Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシ
アルキル」基は、１～３つのヒドロキシル基で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル基であ
る。
～４個の炭素原子を有するアルキルである。Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１～６個の炭素原子
を有するアルキルである。一部の実施形態において、アルキルは直鎖状または分枝状とす
ることができる。一部の実施形態において、アルキルは、第一級、第二級、または第三級
とすることができる。アルキル基は限定されるものではないが、例えば、メチル；エチル
；ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含めて、プロピル；ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ－ブチル、およびｔ－ブチルを含めて、ブチル；例えばｎ－ペンチル、イソペンチル、
およびネオペンチルを含めて、ペンチル；ならびに、例えばｎ－ヘキシルおよび２－メチ
ルペンチルを含めて、ヘキシルが挙げられる。第一級アルキル基は限定されるものではな
いが、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、およびｎ－
ヘキシルが挙げられる。第二級アルキル基は限定されるものではないが、例えば、イソプ
ロピル、ｓｅｃ－ブチル、および２－メチルペンチルが挙げられる。第三級アルキル基は
限定されるものではないが、例えば、ｔ－ブチルが挙げられる。「Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシ
アルキル」基は、１～３つのヒドロキシル基で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル基であ
る。
【0114】
合成化合物においては、天然同位体存在度の若干の変動が合成において使用される化学
材料の起源に応じて生ずると認識されている。したがって、化合物１の調製物は、少量の
重水素化アイソトポログを本来含有する。天然に豊富に存在する水素および炭素の安定同
位体の濃度は、この変動にもかかわらず、本発明の化合物の安定同位体置換の程度と比べ
てわずかであり、問題にならない。例えば、Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15；
Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725を参照
のこと。
材料の起源に応じて生ずると認識されている。したがって、化合物１の調製物は、少量の
重水素化アイソトポログを本来含有する。天然に豊富に存在する水素および炭素の安定同
位体の濃度は、この変動にもかかわらず、本発明の化合物の安定同位体置換の程度と比べ
てわずかであり、問題にならない。例えば、Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15；
Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725を参照
のこと。
【0115】
「Ｄ－Ｄ－セリン」という用語は、（Ｄ）－立体配置のアミノ酸セリンの重水素化類似
体を指す。Ｄ－Ｄ－セリンは、式ＩＩの構造
体を指す。Ｄ－Ｄ－セリンは、式ＩＩの構造
【0116】
【化19】
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とする］
で表すことができる。
【0117】
「アミノ酸残基」という用語は、一般式－Ｃ（Ｏ）－ＣＨＲ－ＮＨ２またはＨＯ－Ｃ（
Ｏ）－ＣＨＲ－ＮＨ－の基、およびそのＮ－アルキル化誘導体（－Ｃ（Ｏ）－ＣＨＲ－Ｎ
（アルキル）－）（式中、Ｒはアミノ酸側鎖である）を指し、（Ｄ）－、（Ｌ）－または
ラセミの（Ｄ，Ｌ）立体配置の天然および合成アミノ酸を包含する。本明細書における式
Ｉの可変要素Ｒ１またはＲ２がアミノ酸残基であるとき、アミノ酸残基は、アミド結合を
経て分子の残りに連結することが理解されよう。例示的なアミノ酸としては、任意の天然
アミノ酸の残基が、その重水素化形を含めて挙げられる。例えば、アミノ酸残基は、重水
素化Ｄ－セリン（Ｄ－Ｄ－セリン）の残基とすることができる。
Ｏ）－ＣＨＲ－ＮＨ－の基、およびそのＮ－アルキル化誘導体（－Ｃ（Ｏ）－ＣＨＲ－Ｎ
（アルキル）－）（式中、Ｒはアミノ酸側鎖である）を指し、（Ｄ）－、（Ｌ）－または
ラセミの（Ｄ，Ｌ）立体配置の天然および合成アミノ酸を包含する。本明細書における式
Ｉの可変要素Ｒ１またはＲ２がアミノ酸残基であるとき、アミノ酸残基は、アミド結合を
経て分子の残りに連結することが理解されよう。例示的なアミノ酸としては、任意の天然
アミノ酸の残基が、その重水素化形を含めて挙げられる。例えば、アミノ酸残基は、重水
素化Ｄ－セリン（Ｄ－Ｄ－セリン）の残基とすることができる。
【0118】
本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていないどの原子も、
その原子の任意の安定同位体を表すことになっている。別段の記載がない限り、ある位置
が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は水素をその天然
存在度の同位体組成で有すると理解される。しかし、具体的に記載されているいくつかの
実施形態において、ある位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されているとき
、その位置は、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９
６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の水素を有する。
具体的に記載されている一部の実施形態において、ある位置が「Ｈ」または「水素」とし
て具体的に指定されているとき、その位置は、≦２０％の重水素、≦１０％の重水素、≦
５％の重水素、≦４％の重水素、≦３％の重水素、≦２％の重水素、または≦１％の重水
素を取り込んでいる。さらに、別段の記載がない限り、ある位置が「Ｄ」または「重水素
」として具体的に指定されているとき、その位置は、重水素を、重水素の天然存在度での
０．０１５％より少なくとも３３４０倍高い存在度で有する（すなわち、少なくとも５０
．１％の重水素の取り込み）と理解される。
その原子の任意の安定同位体を表すことになっている。別段の記載がない限り、ある位置
が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は水素をその天然
存在度の同位体組成で有すると理解される。しかし、具体的に記載されているいくつかの
実施形態において、ある位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されているとき
、その位置は、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９
６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の水素を有する。
具体的に記載されている一部の実施形態において、ある位置が「Ｈ」または「水素」とし
て具体的に指定されているとき、その位置は、≦２０％の重水素、≦１０％の重水素、≦
５％の重水素、≦４％の重水素、≦３％の重水素、≦２％の重水素、または≦１％の重水
素を取り込んでいる。さらに、別段の記載がない限り、ある位置が「Ｄ」または「重水素
」として具体的に指定されているとき、その位置は、重水素を、重水素の天然存在度での
０．０１５％より少なくとも３３４０倍高い存在度で有する（すなわち、少なくとも５０
．１％の重水素の取り込み）と理解される。
【0119】
本明細書では「同位体濃縮係数」という用語は、明記された同位体の同位体存在度と天
然存在度との比を意味する。
然存在度との比を意味する。
【0120】
他の実施形態において、本発明の化合物は、指定された重水素原子それぞれの同位体濃
縮係数が少なくとも３５００（指定された重水素原子それぞれにおいて５２．５％の重水
素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（
６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少な
くとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素
取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６
．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、ま
たは少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）である。
縮係数が少なくとも３５００（指定された重水素原子それぞれにおいて５２．５％の重水
素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（
６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少な
くとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素
取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６
．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、ま
たは少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）である。
【0121】
一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水
素取り込みが少なくとも５２．５％である。一部の実施形態において、本発明の化合物で
は、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも６０％である。一部の
実施形態において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込
みが少なくとも６７．５％である。一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定
された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも７５％である。一部の実施形態
において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少な
くとも８２．５％である。一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定された重
水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも９０％である。一部の実施形態において
、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも９
５％である。一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それ
ぞれの重水素取り込みが少なくとも９７．５％である。一部の実施形態において、本発明
の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも９９％であ
る。一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重
水素取り込みが少なくとも９９．５％である。
素取り込みが少なくとも５２．５％である。一部の実施形態において、本発明の化合物で
は、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも６０％である。一部の
実施形態において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込
みが少なくとも６７．５％である。一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定
された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも７５％である。一部の実施形態
において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少な
くとも８２．５％である。一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定された重
水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも９０％である。一部の実施形態において
、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも９
５％である。一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それ
ぞれの重水素取り込みが少なくとも９７．５％である。一部の実施形態において、本発明
の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも９９％であ
る。一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重
水素取り込みが少なくとも９９．５％である。
【0122】
本発明の化合物における重水素取り込みは、様々な技法を使用して測定することができ
る。その様々な技法の一部は当技術分野において公知である。例えば、１Ｈ ＮＭＲを使
用して、（例えば、（単数または複数の）非重水素化位置に対して、例えば重水素化位置
に対応するプロトンシグナルの非存在または減少を測定することによって）、重水素取り
込みを測定することができる。
る。その様々な技法の一部は当技術分野において公知である。例えば、１Ｈ ＮＭＲを使
用して、（例えば、（単数または複数の）非重水素化位置に対して、例えば重水素化位置
に対応するプロトンシグナルの非存在または減少を測定することによって）、重水素取り
込みを測定することができる。
【0123】
「アイソトポログ」という用語は、化学構造が本発明の特定化合物とその同位体組成に
おいてのみ異なる種を指す。
おいてのみ異なる種を指す。
【0124】
「化合物」という用語は、本発明の化合物を言及するとき、分子の構成原子の間に同位
体変種がありうることを除いて同一の化学構造を有する分子群を指す。したがって、特定
の化学構造で表される化合物が、化学構造において重水素として指定された位置のそれぞ
れに重水素を有する分子を含み、その構造における指定された重水素位置の１つまたは複
数において水素原子を有するアイソトポログを含むことができることは当業者に明瞭であ
る。本発明の化合物におけるそのようなアイソトポログの相対量は、化合物を作製するの
に使用される重水素化試薬の同位体純度および化合物を調製するのに使用される様々な合
成ステップにおける重水素の取り込みの効率を含めて、いくつかの因子に依存する。
体変種がありうることを除いて同一の化学構造を有する分子群を指す。したがって、特定
の化学構造で表される化合物が、化学構造において重水素として指定された位置のそれぞ
れに重水素を有する分子を含み、その構造における指定された重水素位置の１つまたは複
数において水素原子を有するアイソトポログを含むことができることは当業者に明瞭であ
る。本発明の化合物におけるそのようなアイソトポログの相対量は、化合物を作製するの
に使用される重水素化試薬の同位体純度および化合物を調製するのに使用される様々な合
成ステップにおける重水素の取り込みの効率を含めて、いくつかの因子に依存する。
【0125】
本発明は、本発明の化合物の塩も提供する。
【0126】
本発明の化合物の塩は、酸と化合物のアミノ官能基などの塩基性基との間、または塩基
と化合物のカルボキシル官能基などの酸性基との間で形成される。一実施形態によれば、
化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。一実施形態において、酸付加塩は、重水
素化酸付加塩とすることができる。
と化合物のカルボキシル官能基などの酸性基との間で形成される。一実施形態によれば、
化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。一実施形態において、酸付加塩は、重水
素化酸付加塩とすることができる。
【0127】
本明細書では「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過
度の毒性、刺激、アレルギー応答などなく、ヒトおよび他の哺乳類の組織と接触して使用
するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に相応した成分を指す。「薬学的
に許容される塩」は、レシピエントに投与した後に本発明の化合物を直接的または間接的
に提供することができる任意の無毒性塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」は
、レシピエントに投与した後に塩から放出されるとき無毒性である塩のイオン性部分であ
る。
度の毒性、刺激、アレルギー応答などなく、ヒトおよび他の哺乳類の組織と接触して使用
するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に相応した成分を指す。「薬学的
に許容される塩」は、レシピエントに投与した後に本発明の化合物を直接的または間接的
に提供することができる任意の無毒性塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」は
、レシピエントに投与した後に塩から放出されるとき無毒性である塩のイオン性部分であ
る。
【0128】
薬学的に許容される塩を形成するためによく使用される酸としては、二硫化水素、塩酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにパラ－トルエン
スルホン酸、サリチル酸、酒石酸、ビ酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、
フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、
炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸、ならびに関連無機および
有機酸が挙げられる。したがって、そのような薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、
ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸
二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩
、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩
、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－ｌ，
６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、
ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸
塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩
、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフ
タレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩および他の塩が挙げられる。一実施形態におい
て、薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸や臭化水素酸などの鉱酸を用いて形成さ
れるもの、特にマレイン酸などの有機酸を用いて形成されるものが挙げられる。一実施形
態において、薬学的に許容される塩を形成するためによく使用される酸としては、少なく
とも１個の水素が重水素で置き換えられている上記の無機酸が挙げられる。
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにパラ－トルエン
スルホン酸、サリチル酸、酒石酸、ビ酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、
フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、
炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸、ならびに関連無機および
有機酸が挙げられる。したがって、そのような薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、
ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸
二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩
、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩
、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－ｌ，
６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、
ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸
塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩
、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフ
タレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩および他の塩が挙げられる。一実施形態におい
て、薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸や臭化水素酸などの鉱酸を用いて形成さ
れるもの、特にマレイン酸などの有機酸を用いて形成されるものが挙げられる。一実施形
態において、薬学的に許容される塩を形成するためによく使用される酸としては、少なく
とも１個の水素が重水素で置き換えられている上記の無機酸が挙げられる。
【0129】
薬学的に許容される塩は、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有する本発明の化合物
と塩基との塩とすることもできる。例示的な塩基としては、ナトリウム、カリウム、およ
びリチウムを含めてアルカリ金属の水酸化物；カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ
土類金属の水酸化物；アルミニウムや亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニア、非置
換またはヒドロキシル置換のモノ－、ジ－、またはトリ－アルキルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ－メチル、Ｎ－エチルアミン；ジエチルア
ミン；トリエチルアミン；Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミンまた
はトリ－（２－ヒドロキシエチル）アミンなどのモノ－、ビス－、またはトリス－（２－
ＯＨ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルアミン）；Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン；モルホリン；
チオモルホリン；ピペリジン；ピロリジンなどの有機アミン、ならびにアルギニン、リシ
ンなどのアミノ酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
と塩基との塩とすることもできる。例示的な塩基としては、ナトリウム、カリウム、およ
びリチウムを含めてアルカリ金属の水酸化物；カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ
土類金属の水酸化物；アルミニウムや亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニア、非置
換またはヒドロキシル置換のモノ－、ジ－、またはトリ－アルキルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ－メチル、Ｎ－エチルアミン；ジエチルア
ミン；トリエチルアミン；Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミンまた
はトリ－（２－ヒドロキシエチル）アミンなどのモノ－、ビス－、またはトリス－（２－
ＯＨ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルアミン）；Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン；モルホリン；
チオモルホリン；ピペリジン；ピロリジンなどの有機アミン、ならびにアルギニン、リシ
ンなどのアミノ酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0130】
本発明のいくつかの化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＶまたはＶＩの化合物）は、不斉炭
素原子（すなわち、式ＩまたはＩＩの化合物において－ＮＨ２またはＮＲ３Ｒ４およびＹ
１基を有する炭素）を含み、１個または複数の追加の不斉炭素原子を含むことがある。い
くつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、他の考えうる立体異性体を実質
的に含まない重水素化Ｄ－セリン類似体である。例えば、式Ｉの化合物は、構造の化合物
素原子（すなわち、式ＩまたはＩＩの化合物において－ＮＨ２またはＮＲ３Ｒ４およびＹ
１基を有する炭素）を含み、１個または複数の追加の不斉炭素原子を含むことがある。い
くつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、他の考えうる立体異性体を実質
的に含まない重水素化Ｄ－セリン類似体である。例えば、式Ｉの化合物は、構造の化合物
【0131】
【化20】
【0132】
【化21】
、他の立体異性体が２５％未満、好ましくは他の立体異性体が１０％未満、より好ましく
は他の立体異性体が５％未満、最も好ましくは他の立体異性体が２％未満しか存在しない
ことを意味する。所与の化合物について個々の立体異性体（例えば、エナンチオマーまた
はジアステレオマー）を得るまたは合成する方法は、当技術分野において公知であり、最
終化合物または出発物質もしくは中間体に実施可能であるとして適用することができる。
【0133】
別段の指示がない限り、開示化合物が、立体化学を明記していないキラル中心を１つま
たは複数有する構造によって名付けられまたは描かれるとき、化合物のすべての考えうる
立体異性体を表すと理解される。
たは複数有する構造によって名付けられまたは描かれるとき、化合物のすべての考えうる
立体異性体を表すと理解される。
【0134】
本明細書では「安定な化合物」という用語は、化合物の製造を可能にするのに十分な安
定性を有し、かつ化合物の完全性を、本明細書に詳述されている目的（例えば、治療剤に
応答する疾患または病態を処置する治療化合物、単離可能または貯蔵可能な中間化合物の
生産において使用するための治療製品、中間体への製剤化）のために有用であるのに十分
な時間維持する、化合物を指す。
定性を有し、かつ化合物の完全性を、本明細書に詳述されている目的（例えば、治療剤に
応答する疾患または病態を処置する治療化合物、単離可能または貯蔵可能な中間化合物の
生産において使用するための治療製品、中間体への製剤化）のために有用であるのに十分
な時間維持する、化合物を指す。
【0135】
「立体異性体」は、エナンチオマーとジアステレオマーを両方指す。「ｔｅｒｔ」およ
び「ｔ－」はそれぞれ、第三級を指す。「ｓｅｃ」または「ｓ－」はそれぞれ、第二級を
指す。「ｎ－」は、ノルマルを指す。「ｉ－」は、イソを指す。「ＵＳ」は、米国を指す
。
び「ｔ－」はそれぞれ、第三級を指す。「ｓｅｃ」または「ｓ－」はそれぞれ、第二級を
指す。「ｎ－」は、ノルマルを指す。「ｉ－」は、イソを指す。「ＵＳ」は、米国を指す
。
【0136】
「重水素で置換されている」は、１個または複数の水素原子が対応する数の重水素原子
で置き換えられていることを指す。
で置き換えられていることを指す。
【0137】
本明細書を通して、可変要素は総体的に称されることがあり（例えば、「それぞれのＲ
」）、または具体的に称されることがある（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）。別段の指
示がない限り、可変要素が総体的に称されるとき、その特定の可変要素の具体的な実施形
態をすべて包含することになっている。
」）、または具体的に称されることがある（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）。別段の指
示がない限り、可変要素が総体的に称されるとき、その特定の可変要素の具体的な実施形
態をすべて包含することになっている。
【0138】
本明細書では「統合失調症」という用語は、以下のうちの少なくとも２つを含む精神障
害を指す：妄想、幻覚、まとまりのない会話、ひどくまとまりのない行動もしくは緊張病
性の行動、または陰性症状。ＤＳＭ－ＩＶ基準を使用して、患者を統合失調性と診断する
ことができる（APA, 2013, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (
Fifth Edition), Washington, D.C.）。
害を指す：妄想、幻覚、まとまりのない会話、ひどくまとまりのない行動もしくは緊張病
性の行動、または陰性症状。ＤＳＭ－ＩＶ基準を使用して、患者を統合失調性と診断する
ことができる（APA, 2013, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (
Fifth Edition), Washington, D.C.）。
【0139】
統合失調症の「陰性」症状は、感情鈍麻、アネルギー、アロギーおよび引きこもりを含
み、ＳＡＮＳ（陰性症状評価尺度；Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Ne
gative Symptoms (SANS), Iowa City, Iowaを参照のこと）を使用して測定することがで
きる。
み、ＳＡＮＳ（陰性症状評価尺度；Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Ne
gative Symptoms (SANS), Iowa City, Iowaを参照のこと）を使用して測定することがで
きる。
【0140】
統合失調症の「陽性」症状は、妄想および幻覚を含み、ＰＡＮＳＳ（陽性・陰性症状評
価尺度；Kay et al., 1987, Schizophrenia Bulletin 13:261-276を参照のこと）を使用
して測定することができる。
価尺度；Kay et al., 1987, Schizophrenia Bulletin 13:261-276を参照のこと）を使用
して測定することができる。
【0141】
統合失調症の「認知」症状は、知的知識の取得、整理、使用の障害を含み、陽性・陰性
症状評価尺度－認知下位尺度（ＰＡＮＳＳ－認知下位尺度）（Lindenmayer et al., 1994
, J. Nerv. Ment. Dis. 182:631-638）によってまたはＷｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｃａｒｄ
Ｓｏｒｔｉｎｇ Ｔｅｓｔなどの認知タスクを用いて測定することができる。
症状評価尺度－認知下位尺度（ＰＡＮＳＳ－認知下位尺度）（Lindenmayer et al., 1994
, J. Nerv. Ment. Dis. 182:631-638）によってまたはＷｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｃａｒｄ
Ｓｏｒｔｉｎｇ Ｔｅｓｔなどの認知タスクを用いて測定することができる。
【0142】
治療組成物
いくつかの態様または実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
いくつかの態様または実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【0143】
【化22】
Ｒ１は、－ＯＨ、－ＯＤ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、または－Ｃ（Ｏ
）－Ｃ１～６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ４は、ＨまたはＤであり、
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ
２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
【0144】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１またはＲ３は、Ｄ－Ｄ－セリン残基
である（化合物はジペプチドである）。
である（化合物はジペプチドである）。
【0145】
別の態様において、本発明は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬
学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【0146】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩの化合物
【0147】
【化23】
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩である。
【0148】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＤである。
【0149】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂはそれ
ぞれＨである。
ぞれＨである。
【0150】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂはそれ
ぞれＤである。
ぞれＤである。
【0151】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、化合物１００および化合物１０３か
ら選択される。
ら選択される。
【0152】
【化24】
【0153】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、重水素として具体的に指定
された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９０％である。
された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９０％である。
【0154】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、Ｙ１はＤであり、Ｙ２ａおよびＹ
２ｂはそれぞれＨであり、Ｙ１の重水素の取り込みは、少なくとも９０％、または少なく
とも９５％、または少なくとも９７％である。
２ｂはそれぞれＨであり、Ｙ１の重水素の取り込みは、少なくとも９０％、または少なく
とも９５％、または少なくとも９７％である。
【0155】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、重水素として指定されてい
ないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する。
ないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する。
【0156】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、少なくとも約９
０％の立体異性的純度を有する。
０％の立体異性的純度を有する。
【0157】
一部の実施形態において、化合物は、（下記の）表Ａに記述される化合物またはその薬
学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
【0158】
【表5】
【0159】
具体的な実施形態において、化合物は化合物１００である。
【0160】
【化25】
【0161】
別の具体的な実施形態において、化合物は化合物１０３である。
【0162】
【化26】
【0163】
一部の実施形態において、化合物は、（以下の）表Ｂに記述される化合物（Ｃｍｐｄ）
またはその薬学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
またはその薬学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
【0164】
【表6】
【0165】
一部の実施形態において、化合物は、（上記の）表Ａもしくは表Ｂに記述される化合物
またはその薬学的に許容される塩（ここで、重水素として指定されていないいずれの原子
も、その天然同位体存在度で存在する）のいずれか１つから選択される。
またはその薬学的に許容される塩（ここで、重水素として指定されていないいずれの原子
も、その天然同位体存在度で存在する）のいずれか１つから選択される。
【0166】
本発明の化合物の一部の実施形態において、Ｙ１が重水素であるとき、Ｙ１における重
水素取り込みのレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．
５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９
％である。
水素取り込みのレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．
５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９
％である。
【0167】
本発明の化合物の一部の実施形態において、Ｙ２ａまたはＹ２ｂが重水素であるとき、
重水素として指定されたＹ２ａまたはＹ２ｂのそれぞれにおける重水素取り込みのレベル
は、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０
％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
重水素として指定されたＹ２ａまたはＹ２ｂのそれぞれにおける重水素取り込みのレベル
は、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０
％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【0168】
別の実施形態群において、本明細書に記述される実施形態のいずれにおいても重水素と
して指定されていないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する。
して指定されていないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する。
【0169】
本発明の化合物の一部の実施形態において、指定された重水素原子それぞれにおける重
水素取り込みは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少
なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である
。
水素取り込みは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少
なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である
。
【0170】
本発明の化合物の一部の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２ａ、およびＹ２ｂの少なくとも
１つは水素である。
１つは水素である。
【0171】
本発明は、例えば式Ｉの化合物の調製において有用であり、例示的スキームに記載され
ている重水素化中間体も提供する。
ている重水素化中間体も提供する。
【0172】
式Ｉの化合物の合成は、通常の技能を有する合成化学者が本明細書に開示される例示的
合成および実施例を参照することによって容易に達成することができる。式Ｉの化合物お
よびその中間体の調製に有用な手順と類似している関連手順が、例えば米国特許第４，５
８２，９３１号明細書に開示されている。
合成および実施例を参照することによって容易に達成することができる。式Ｉの化合物お
よびその中間体の調製に有用な手順と類似している関連手順が、例えば米国特許第４，５
８２，９３１号明細書に開示されている。
【0173】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物の合成は、通常の技能を有する合成化学者が適
切な出発物質および試薬を使用して、本明細書に開示される例示的合成および実施例を参
照することによって容易に達成することができる。
切な出発物質および試薬を使用して、本明細書に開示される例示的合成および実施例を参
照することによって容易に達成することができる。
【0174】
そのような方法は、対応する重水素化試薬および／または中間体ならびに場合によって
他の同位体含有試薬および／または中間体を利用して、本明細書に描かれる化合物を合成
して、あるいは当技術分野において公知である標準合成プロトコルを実行して、同位体原
子を化学構造に導入して、実施することができる。
他の同位体含有試薬および／または中間体を利用して、本明細書に描かれる化合物を合成
して、あるいは当技術分野において公知である標準合成プロトコルを実行して、同位体原
子を化学構造に導入して、実施することができる。
【0175】
例示的合成
式ＩまたはＩＩの化合物を合成する簡便な方法をスキーム１に示す。
式ＩまたはＩＩの化合物を合成する簡便な方法をスキーム１に示す。
【0176】
【化27】
【0177】
スキーム１に示し、米国特許第４，５８２，９３１号明細書にさらに詳述されているよ
うに、ｄｌ－セリン（１）のエステル化によって、セリンエステル（２）が形成され、ベ
ンゾイミデート（benzoimidate）を使用して、環化して、オキサゾリン（３）を形成する
ことができる。次いで、オキサゾリン（３）を、強塩基（ブチルリチウムなど）で脱プロ
トン化することによって重水素化し、重水素源（酢酸Ｏ－Ｄなど）を用いてクエンチして
、重水素化中間体（４）を生成し、（例えば、ｄ－α－ブロモカンファースルホン酸など
のキラルな塩を使用して、またはＳＭＢ（疑似移動床式）クロマトグラフィーを使用して
エナンチオマーを分別して）分割して、中間体（５）を（塩として）提供する。塩を中和
した後、次いでオキサゾリン（５）を加水分解して、式ＩＩの化合物を提供する（スキー
ム１は化合物１００の調製を示す）。
うに、ｄｌ－セリン（１）のエステル化によって、セリンエステル（２）が形成され、ベ
ンゾイミデート（benzoimidate）を使用して、環化して、オキサゾリン（３）を形成する
ことができる。次いで、オキサゾリン（３）を、強塩基（ブチルリチウムなど）で脱プロ
トン化することによって重水素化し、重水素源（酢酸Ｏ－Ｄなど）を用いてクエンチして
、重水素化中間体（４）を生成し、（例えば、ｄ－α－ブロモカンファースルホン酸など
のキラルな塩を使用して、またはＳＭＢ（疑似移動床式）クロマトグラフィーを使用して
エナンチオマーを分別して）分割して、中間体（５）を（塩として）提供する。塩を中和
した後、次いでオキサゾリン（５）を加水分解して、式ＩＩの化合物を提供する（スキー
ム１は化合物１００の調製を示す）。
【0178】
適切に重水素化された試薬の使用により、式ＩまたはＩＩの化合物のＹ１、Ｙ２ａ、お
よびＹ２ｂの位置における重水素取り込み、例えば、Ｙ１、Ｙ２ａ、およびＹ２ｂにおい
て約９０％、約９５％、約９７％、または約９９％の重水素取り込みが可能になる。例え
ば、スキーム１の一般手順において、２－アミノ－２，３，３－トリジュウテリオ－３－
ヒドロキシ－プロパン酸（例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている）
を出発物質として使用することによって、化合物１０３を調製することができる。この場
合、スキーム１の重水素化ステップは必要でなく、省略される。
よびＹ２ｂの位置における重水素取り込み、例えば、Ｙ１、Ｙ２ａ、およびＹ２ｂにおい
て約９０％、約９５％、約９７％、または約９９％の重水素取り込みが可能になる。例え
ば、スキーム１の一般手順において、２－アミノ－２，３，３－トリジュウテリオ－３－
ヒドロキシ－プロパン酸（例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている）
を出発物質として使用することによって、化合物１０３を調製することができる。この場
合、スキーム１の重水素化ステップは必要でなく、省略される。
【0179】
式ＩＩＩおよびＩＶのいくつかの化合物は公知であり、場合によっては市販されている
ことがある。式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、当技術分野において公知の方法に従って調
製することができる。
ことがある。式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、当技術分野において公知の方法に従って調
製することができる。
【0180】
式ＶおよびＶＩのいくつかの化合物は、高エナンチオマー純度で市販されており、また
はエナンチオマーの混合物として購入し、以上に示したようにもしくは当技術分野におい
て周知である分割方法を使用することによって分割することができ、あるいは当技術分野
において公知の方法に従って調製することができる。
はエナンチオマーの混合物として購入し、以上に示したようにもしくは当技術分野におい
て周知である分割方法を使用することによって分割することができ、あるいは当技術分野
において公知の方法に従って調製することができる。
【0181】
以上に示した具体的な手法および化合物は、限定することを意図したものではない。本
明細書におけるスキーム中の化学構造は、同じ可変要素名（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
など）によって特定されようとされまいと、本明細書における化合物式中の対応する位置
の化学基の定義（部分、原子など）に呼応して本明細書によって定義される可変要素を示
す。別の化合物の合成において使用する場合の化合物構造中の化学基の適性は、当業者の
知識範囲内である。
明細書におけるスキーム中の化学構造は、同じ可変要素名（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
など）によって特定されようとされまいと、本明細書における化合物式中の対応する位置
の化学基の定義（部分、原子など）に呼応して本明細書によって定義される可変要素を示
す。別の化合物の合成において使用する場合の化合物構造中の化学基の適性は、当業者の
知識範囲内である。
【0182】
式Ｉ～ＶＩの化合物およびその合成前駆体を本明細書におけるスキームに明示されてい
ない経路内のものを含めて合成する追加の方法は、当技術分野の通常の技能を有する化学
者の手段の範囲内である。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成化学変換および保
護基方法（保護および脱保護）は、当技術分野において公知であり、例えばLarock R, Co
mprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；Greene, TW et al.,
Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)；Fie
ser, L et al., Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a
nd Sons (1994)；およびPaquette, L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Syn
thesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにそれらの後続の版に記載されているもの
を含む。
ない経路内のものを含めて合成する追加の方法は、当技術分野の通常の技能を有する化学
者の手段の範囲内である。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成化学変換および保
護基方法（保護および脱保護）は、当技術分野において公知であり、例えばLarock R, Co
mprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；Greene, TW et al.,
Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)；Fie
ser, L et al., Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a
nd Sons (1994)；およびPaquette, L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Syn
thesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにそれらの後続の版に記載されているもの
を含む。
【0183】
本発明によって考えられる置換基および可変要素の組合せは、安定な化合物の形成をも
たらすもののみである。
たらすもののみである。
【0184】
組成物
本発明は、有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物（例えば、本明細書における式の任意の
ものを含む）または前記化合物の薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含
む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と相溶性があるという意味で「許容さ
れる」ものであり、薬学的に許容される担体の場合は、医薬品において使用される量でそ
のレシピエントに有害でない。
本発明は、有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物（例えば、本明細書における式の任意の
ものを含む）または前記化合物の薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含
む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と相溶性があるという意味で「許容さ
れる」ものであり、薬学的に許容される担体の場合は、医薬品において使用される量でそ
のレシピエントに有害でない。
【0185】
別の態様において、本発明は、式Ｉａの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【0186】
本発明は、有効量の式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩの化合物（例えば、本明細書にお
ける式の任意のものを含む）または前記化合物の薬学的に許容される塩と薬学的に許容さ
れる担体とを含む医薬組成物をさらに提供する。
ける式の任意のものを含む）または前記化合物の薬学的に許容される塩と薬学的に許容さ
れる担体とを含む医薬組成物をさらに提供する。
【0187】
本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物（例えば、本明
細書における式の任意のものを含む）から選択される２つ以上の化合物または前記化合物
それぞれの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む医薬
組成物をさらに提供する。
細書における式の任意のものを含む）から選択される２つ以上の化合物または前記化合物
それぞれの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む医薬
組成物をさらに提供する。
【0188】
本発明は、有効量の（ｉ）式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩
、ならびに（ｉｉ）グリシン、サルコシン、（非重水素化）Ｄ－アラニンおよび（非重水
素化）Ｄ－アスパラギン酸から選択される１つもしくは複数の化合物またはその薬学的に
許容される塩と、薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む医薬組成物をさらに提供
する。
、ならびに（ｉｉ）グリシン、サルコシン、（非重水素化）Ｄ－アラニンおよび（非重水
素化）Ｄ－アスパラギン酸から選択される１つもしくは複数の化合物またはその薬学的に
許容される塩と、薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む医薬組成物をさらに提供
する。
【0189】
本発明は、有効量の式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩの化合物（例えば、本明細書における式
の任意のものを含む）および（非重水素化）Ｄ－セリンから選択される２つ以上の化合物
または前記化合物それぞれの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを組み
合わせて含む医薬組成物をさらに提供する。
の任意のものを含む）および（非重水素化）Ｄ－セリンから選択される２つ以上の化合物
または前記化合物それぞれの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを組み
合わせて含む医薬組成物をさらに提供する。
【0190】
本発明は、有効量の式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩの化合物（例えば、本明細書における式
の任意のものを含む）およびＤ－セリンから選択される２つ以上の化合物または前記化合
物それぞれの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む医
薬組成物をさらに提供する。
の任意のものを含む）およびＤ－セリンから選択される２つ以上の化合物または前記化合
物それぞれの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む医
薬組成物をさらに提供する。
【0191】
特定の実施形態において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物とサルコシンとを組み合わ
せて含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、有効量の化合物１０
０とサルコシンとを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本
発明は、有効量の化合物１０３とサルコシンとを組み合わせて含む医薬組成物を提供する
。
せて含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、有効量の化合物１０
０とサルコシンとを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本
発明は、有効量の化合物１０３とサルコシンとを組み合わせて含む医薬組成物を提供する
。
【0192】
本発明の医薬組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバ
ントおよびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レ
シチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート（phosphate）などの
緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセ
リド混合物、水、プロタミンスルフェート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウ
ム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質液、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグ
ネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート（polyacrylate）、ワックス
、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールお
よび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
ントおよびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レ
シチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート（phosphate）などの
緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセ
リド混合物、水、プロタミンスルフェート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウ
ム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質液、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグ
ネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート（polyacrylate）、ワックス
、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールお
よび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【0193】
必要に応じて、医薬組成物における本発明の化合物の溶解度およびバイオアベイラビリ
ティーを、当技術分野において周知である方法によって増強することができる。一方法は
、製剤における脂質賦形剤の使用を含む。“Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing
the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical
Sciences),” David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007；および“Role of Lipi
d Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles an
d Biological Examples,”Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006を参照のこ
と。
ティーを、当技術分野において周知である方法によって増強することができる。一方法は
、製剤における脂質賦形剤の使用を含む。“Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing
the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical
Sciences),” David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007；および“Role of Lipi
d Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles an
d Biological Examples,”Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006を参照のこ
と。
【0194】
バイオアベイラビリティーを増強する別の公知方法は、ＬＵＴＲＯＬ（商標）やＰＬＵ
ＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社）などのポロキサマーまたは
エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーを用いて場合によって製剤
化される本発明の化合物の非晶形の使用である。米国特許第７，０１４，８６６号明細書
；ならびに米国特許出願公開第２００６００９４７４４号明細書および同第２００６００
７９５０２号明細書を参照のこと。
ＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社）などのポロキサマーまたは
エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーを用いて場合によって製剤
化される本発明の化合物の非晶形の使用である。米国特許第７，０１４，８６６号明細書
；ならびに米国特許出願公開第２００６００９４７４４号明細書および同第２００６００
７９５０２号明細書を参照のこと。
【0195】
本発明の医薬組成物としては、経口、直腸、経鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）
、腟内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適しているものが
挙げられる。いくつかの実施形態において、（例えば、経皮貼付剤またはイオン泳動的技
法を使用して）本明細書における式の化合物が経皮投与される。好都合なことには、他の
製剤を単位剤形、例えば錠剤、徐放性カプセル剤で、またリポソーム中に提示することが
でき、薬学技術分野において周知であるいずれかの方法によって調製することができる。
例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & W
ilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000)を参照のこと。単位剤形は、式ＩまたはＩＩの
化合物を例えば１００ｍｇ～１ｇ、または５００ｍｇ～２ｇ含むことができる。単位剤形
は、１種または複数の第２の治療剤、例えば抗精神病剤または統合失調症の他の処置剤を
さらに含むことができる。単位剤形を、１日当たり１回、または１日当たり複数回（例え
ば、１日当たり２回、１日当たり３回、または１日当たり４回）投与することができる。
いくつかの実施形態において、単位剤形は、１日当たり１回投与される。他の実施形態に
おいて、単位剤形は、１日当たり２回投与される。他の実施形態において、単位剤形は、
１日当たり３回投与される。他の実施形態において、単位剤形は、１日当たり４回投与さ
れる。
、腟内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適しているものが
挙げられる。いくつかの実施形態において、（例えば、経皮貼付剤またはイオン泳動的技
法を使用して）本明細書における式の化合物が経皮投与される。好都合なことには、他の
製剤を単位剤形、例えば錠剤、徐放性カプセル剤で、またリポソーム中に提示することが
でき、薬学技術分野において周知であるいずれかの方法によって調製することができる。
例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & W
ilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000)を参照のこと。単位剤形は、式ＩまたはＩＩの
化合物を例えば１００ｍｇ～１ｇ、または５００ｍｇ～２ｇ含むことができる。単位剤形
は、１種または複数の第２の治療剤、例えば抗精神病剤または統合失調症の他の処置剤を
さらに含むことができる。単位剤形を、１日当たり１回、または１日当たり複数回（例え
ば、１日当たり２回、１日当たり３回、または１日当たり４回）投与することができる。
いくつかの実施形態において、単位剤形は、１日当たり１回投与される。他の実施形態に
おいて、単位剤形は、１日当たり２回投与される。他の実施形態において、単位剤形は、
１日当たり３回投与される。他の実施形態において、単位剤形は、１日当たり４回投与さ
れる。
【0196】
そのような調製方法は、１種または複数の副成分を構成する担体などの成分を投与され
る分子と会合させるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分と液体担体、リポソー
ムもしくは微細化固体担体または両方を均一にかつ密接に会合させ、次いで必要なら、製
品を造形することによって調製される。
る分子と会合させるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分と液体担体、リポソー
ムもしくは微細化固体担体または両方を均一にかつ密接に会合させ、次いで必要なら、製
品を造形することによって調製される。
【0197】
いくつかの実施形態において、化合物は経口投与される。経口投与に適している本発明
の組成物は、活性成分の所定量をそれぞれ含むカプセル、サシェ、もしくは錠剤；粉末も
しくは顆粒；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；水中油型液体乳濁液
；油中水型液体乳濁液；リポソームに内包して；またはボーラスなどの別個の単位として
提示することができる。そのような懸濁液を含むのに軟ゼラチンカプセルが有用であるこ
とがあり、有益なことには、化合物の吸収速度を増加させることができる。
の組成物は、活性成分の所定量をそれぞれ含むカプセル、サシェ、もしくは錠剤；粉末も
しくは顆粒；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；水中油型液体乳濁液
；油中水型液体乳濁液；リポソームに内包して；またはボーラスなどの別個の単位として
提示することができる。そのような懸濁液を含むのに軟ゼラチンカプセルが有用であるこ
とがあり、有益なことには、化合物の吸収速度を増加させることができる。
【0198】
経口使用のための錠剤の場合、よく使用される担体としては、ラクトースおよびトウモ
ロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的には添
加される。カプセルの形で経口投与する場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび
乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液を経口投与するとき、活性成分を乳
化剤および懸濁化剤と組み合わせる。望むなら、いくつかの甘味剤および／または矯味剤
および／または着色剤を添加することができる。
ロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的には添
加される。カプセルの形で経口投与する場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび
乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液を経口投与するとき、活性成分を乳
化剤および懸濁化剤と組み合わせる。望むなら、いくつかの甘味剤および／または矯味剤
および／または着色剤を添加することができる。
【0199】
経口投与に適している組成物としては、成分を矯味基剤、通常スクロースおよびアカシ
アまたはトラガカント中に含むロゼンジ、ならびに活性成分をゼラチンおよびグリセリン
またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に含む香錠が挙げられる。
アまたはトラガカント中に含むロゼンジ、ならびに活性成分をゼラチンおよびグリセリン
またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に含む香錠が挙げられる。
【0200】
非経口投与に適している組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を所期
のレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性および非水性の無菌注射
溶液、ならびに懸濁化剤および粘稠化剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁
液が挙げられる。製剤は、単位用量または多回用量容器、例えば封止アンプルおよびバイ
アルで提示することができ、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができ、使
用直前に無菌液体担体、例えば注射用水を添加するだけですむ。即時注射溶液および懸濁
液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
のレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性および非水性の無菌注射
溶液、ならびに懸濁化剤および粘稠化剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁
液が挙げられる。製剤は、単位用量または多回用量容器、例えば封止アンプルおよびバイ
アルで提示することができ、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができ、使
用直前に無菌液体担体、例えば注射用水を添加するだけですむ。即時注射溶液および懸濁
液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【0201】
そのような注射溶液は、例えば水性または油性の無菌注射懸濁液の形をとることができ
る。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０など）および
懸濁化剤を使用して、当技術分野において公知である技法に従って製剤化することができ
る。無菌注射製剤は、非経口投与に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液
または懸濁液、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液とすることもできる。使用するこ
とができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中に、マンニトール、水、リンゲル液および
等張食塩水がある。さらに、無菌不揮発油が溶媒または懸濁化媒体として通常使用される
。このために、合成モノ－またはジグリセリドを含めて、任意の無刺激性不揮発油を使用
することができる。オレイン酸やそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に
おいて、薬学的に許容されるオリーブ油またはヒマシ油などの天然油が特にポリオキシエ
チル化された形で有用であるように有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖ア
ルコール希釈剤または分散剤も含むことができる。
る。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０など）および
懸濁化剤を使用して、当技術分野において公知である技法に従って製剤化することができ
る。無菌注射製剤は、非経口投与に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液
または懸濁液、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液とすることもできる。使用するこ
とができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中に、マンニトール、水、リンゲル液および
等張食塩水がある。さらに、無菌不揮発油が溶媒または懸濁化媒体として通常使用される
。このために、合成モノ－またはジグリセリドを含めて、任意の無刺激性不揮発油を使用
することができる。オレイン酸やそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に
おいて、薬学的に許容されるオリーブ油またはヒマシ油などの天然油が特にポリオキシエ
チル化された形で有用であるように有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖ア
ルコール希釈剤または分散剤も含むことができる。
【0202】
別の実施形態において、本発明の組成物は、１種または複数の追加の治療剤をさらに含
む。追加の治療剤は、Ｄ－セリンと同じ作用機序を有する化合物と共に投与されるとき有
利な特性を有することが知られているまたは明示するいずれかの化合物または治療剤から
選択することができる。そのような作用剤には、Ｄ－セリンと組み合わせて有用であると
示されるものが含まれ、米国特許第９，０４０，５８１号明細書および同第９，６８７，
４６０号明細書に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
む。追加の治療剤は、Ｄ－セリンと同じ作用機序を有する化合物と共に投与されるとき有
利な特性を有することが知られているまたは明示するいずれかの化合物または治療剤から
選択することができる。そのような作用剤には、Ｄ－セリンと組み合わせて有用であると
示されるものが含まれ、米国特許第９，０４０，５８１号明細書および同第９，６８７，
４６０号明細書に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0203】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、癲癇、ＮＭＤＡＲ脳炎、パーキンソン
病、パーキンソン病における認知欠損、アルツハイマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索
硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症（統合失調症の陽性、認知および／また
は陰性症状、ならびに前駆期統合失調症を含む）、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ
病、治療抵抗性うつ病、うつ病における認知欠損、大うつ病性障害、全般不安障害、混合
性の特徴を伴う大うつ病性障害、およびハンチントン病などの疾患または病態に関連する
認知欠損、主観的認知機能低下、外傷性脳傷害、レビー小体型認知症などから選択される
疾患または病態の治療において有用な作用剤である。
病、パーキンソン病における認知欠損、アルツハイマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索
硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症（統合失調症の陽性、認知および／また
は陰性症状、ならびに前駆期統合失調症を含む）、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ
病、治療抵抗性うつ病、うつ病における認知欠損、大うつ病性障害、全般不安障害、混合
性の特徴を伴う大うつ病性障害、およびハンチントン病などの疾患または病態に関連する
認知欠損、主観的認知機能低下、外傷性脳傷害、レビー小体型認知症などから選択される
疾患または病態の治療において有用な作用剤である。
【0204】
いくつかの実施形態において、統合失調症に苦しむ患者に、Ｄ－セリンの重水素化類似
体（または本明細書に記載される他の化合物）を含む医薬組成物を、統合失調症を処置す
るための当技術分野で公知の追加の治療剤（例えば、オランザピン、クロザピン、ハロペ
リドールなど）と一緒に、または連続して投与することができる。そのような医薬組成物
は、本発明の範囲内に含まれる。一般に、抗精神病治療薬は、典型的には０．２５～５０
００ｍｇ／日（例えば、５～１０００ｍｇ／日））の投与量で投与される。「定型」抗精
神病薬は、フェノチアジン、ブチロフェノン、チオキサンテン、ジベンズオキサゼピン、
ジヒドロインドロン、およびジフェニルブチルピペリジンなどの通常の抗精神病薬である
。「非定型」抗精神病薬は、一般にドーパミンＤ２および５ＨＴ２セロトニン受容体に働
き、高レベルの効能および良性錐体外路症状の副作用プロファイルを有するさらに新しい
世代の抗精神病薬である。定型抗精神病薬の例としては、クロルプロマジン、チオリダジ
ン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、チオチキセ
ン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、アセトフェナジン、クロルプロチキセン
、ドロペリドール、およびピモジドが挙げられる。非定型抗精神病薬の例としては、ブロ
ナンセリン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、カリプラジン、アセナピン、ル
ラシドン、ブレクスピプラゾール、ルマテペロン、アリピプラゾール、アリピプラゾール
ラウロキシル、イロペリドン、パリペリドン、ジプラシドン、およびクエチアピンが挙げ
られる。デポー抗精神病薬、例えばハロペリドールデカン酸エステル、フルフェナジンデ
カン酸エステル、およびフルフェナジンエナント酸エステルも使用することができる。追
加の抗精神病薬としては、ブタペラジン、カルフェナジン、レモキシプリド、ピペラセタ
ジン、およびスルピリドが挙げられる。
体（または本明細書に記載される他の化合物）を含む医薬組成物を、統合失調症を処置す
るための当技術分野で公知の追加の治療剤（例えば、オランザピン、クロザピン、ハロペ
リドールなど）と一緒に、または連続して投与することができる。そのような医薬組成物
は、本発明の範囲内に含まれる。一般に、抗精神病治療薬は、典型的には０．２５～５０
００ｍｇ／日（例えば、５～１０００ｍｇ／日））の投与量で投与される。「定型」抗精
神病薬は、フェノチアジン、ブチロフェノン、チオキサンテン、ジベンズオキサゼピン、
ジヒドロインドロン、およびジフェニルブチルピペリジンなどの通常の抗精神病薬である
。「非定型」抗精神病薬は、一般にドーパミンＤ２および５ＨＴ２セロトニン受容体に働
き、高レベルの効能および良性錐体外路症状の副作用プロファイルを有するさらに新しい
世代の抗精神病薬である。定型抗精神病薬の例としては、クロルプロマジン、チオリダジ
ン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、チオチキセ
ン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、アセトフェナジン、クロルプロチキセン
、ドロペリドール、およびピモジドが挙げられる。非定型抗精神病薬の例としては、ブロ
ナンセリン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、カリプラジン、アセナピン、ル
ラシドン、ブレクスピプラゾール、ルマテペロン、アリピプラゾール、アリピプラゾール
ラウロキシル、イロペリドン、パリペリドン、ジプラシドン、およびクエチアピンが挙げ
られる。デポー抗精神病薬、例えばハロペリドールデカン酸エステル、フルフェナジンデ
カン酸エステル、およびフルフェナジンエナント酸エステルも使用することができる。追
加の抗精神病薬としては、ブタペラジン、カルフェナジン、レモキシプリド、ピペラセタ
ジン、およびスルピリドが挙げられる。
【0205】
いくつかの実施形態において、統合失調症の症状のある患者に、Ｄ－セリンの重水素化
類似体（または本明細書に記載される他の化合物）を含む医薬組成物を、１種または複数
の当技術分野で公知の統合失調症処置薬（抗精神病剤、例えばオランザピン、クロザピン
、ハロペリドール、クエチアピン、リスペリドン、クロルプロマジンなどを含む）と一緒
に、または連続して投与することができる。特定の実施形態において、医薬組成物は、統
合失調症のＤＳＭ－Ｖ診断がある患者に少なくとも１年間投与するためのものである。別
の実施形態において、医薬組成物は、ＰＡＮＳＳ総スコアが７０～１１０の患者に投与す
るためのものである。別の実施形態において、医薬組成物は、追加のＰＡＮＳＳ基準を満
たす患者に投与するためのものである。
ａ．概念の統合障害および敵意の陽性尺度項目に基づくＰＡＮＳＳスコアが≦５
ｂ．以下の項目の少なくとも２つに基づくＰＡＮＳＳスコアが≧４
ｉ．妄想
ｉｉ．幻覚
ｉｉｉ．猜疑心／迫害
ｉｖ．不自然な思考内容
別の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも３か月間、入院せず、投薬の変更なし
と定義される、臨床的安定期の疾患の患者に投与するためのものである。別の実施形態に
おいて、患者は、最大量の１種の一次非定型抗精神病薬および低用量の１種の非定型抗精
神病薬（低用量の睡眠用Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標）または低用量の気分安定剤など）
で現在処置中であり、一次および二次抗精神病薬の合計はそれぞれ≦６ｍｇのリスペリド
ン等価物または６００ｍｇのクロルプロマジン等価物であり、抗精神病薬の用量は４週間
安定なままである。一般に、抗精神病治療薬は、典型的には０．２５～５０００ｍｇ／日
（例えば、５～１０００ｍｇ／日））の投与量で投与される。「定型」抗精神病薬は、フ
ェノチアジン、ブチロフェノン、チオキサンテン、ジベンズオキサゼピン、ジヒドロイン
ドロン、およびジフェニルブチルピペリジンなどの通常の抗精神病薬である。「非定型」
抗精神病薬は、一般にドーパミンＤ２および５ＨＴ２セロトニン受容体に働き、高レベル
の効能および良性錐体外路症状の副作用プロファイルを有するさらに新しい世代の抗精神
病薬である。定型抗精神病薬の例としては、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダ
ジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、チオチキセン、ハロペリ
ドール、ロキサピン、モリンドン、アセトフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリド
ール、およびピモジドが挙げられる。非定型抗精神病薬の例としては、ブロナンセリン、
クロザピン、リスペリドン、オランザピン、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、ブ
レクスピプラゾール、ルマテペロン、アリピプラゾール、アリピプラゾールラウロキシル
、イロペリドン、パリペリドン、ジプラシドン、およびクエチアピンが挙げられる。デポ
ー抗精神病薬、例えばハロペリドールデカン酸エステル、フルフェナジンデカン酸エステ
ル、およびフルフェナジンエナント酸エステルも使用することができる。追加の抗精神病
薬としては、ブタペラジン、カルフェナジン、レモキシプリド、ピペラセタジン、および
スルピリドが挙げられる。
類似体（または本明細書に記載される他の化合物）を含む医薬組成物を、１種または複数
の当技術分野で公知の統合失調症処置薬（抗精神病剤、例えばオランザピン、クロザピン
、ハロペリドール、クエチアピン、リスペリドン、クロルプロマジンなどを含む）と一緒
に、または連続して投与することができる。特定の実施形態において、医薬組成物は、統
合失調症のＤＳＭ－Ｖ診断がある患者に少なくとも１年間投与するためのものである。別
の実施形態において、医薬組成物は、ＰＡＮＳＳ総スコアが７０～１１０の患者に投与す
るためのものである。別の実施形態において、医薬組成物は、追加のＰＡＮＳＳ基準を満
たす患者に投与するためのものである。
ａ．概念の統合障害および敵意の陽性尺度項目に基づくＰＡＮＳＳスコアが≦５
ｂ．以下の項目の少なくとも２つに基づくＰＡＮＳＳスコアが≧４
ｉ．妄想
ｉｉ．幻覚
ｉｉｉ．猜疑心／迫害
ｉｖ．不自然な思考内容
別の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも３か月間、入院せず、投薬の変更なし
と定義される、臨床的安定期の疾患の患者に投与するためのものである。別の実施形態に
おいて、患者は、最大量の１種の一次非定型抗精神病薬および低用量の１種の非定型抗精
神病薬（低用量の睡眠用Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標）または低用量の気分安定剤など）
で現在処置中であり、一次および二次抗精神病薬の合計はそれぞれ≦６ｍｇのリスペリド
ン等価物または６００ｍｇのクロルプロマジン等価物であり、抗精神病薬の用量は４週間
安定なままである。一般に、抗精神病治療薬は、典型的には０．２５～５０００ｍｇ／日
（例えば、５～１０００ｍｇ／日））の投与量で投与される。「定型」抗精神病薬は、フ
ェノチアジン、ブチロフェノン、チオキサンテン、ジベンズオキサゼピン、ジヒドロイン
ドロン、およびジフェニルブチルピペリジンなどの通常の抗精神病薬である。「非定型」
抗精神病薬は、一般にドーパミンＤ２および５ＨＴ２セロトニン受容体に働き、高レベル
の効能および良性錐体外路症状の副作用プロファイルを有するさらに新しい世代の抗精神
病薬である。定型抗精神病薬の例としては、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダ
ジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、チオチキセン、ハロペリ
ドール、ロキサピン、モリンドン、アセトフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリド
ール、およびピモジドが挙げられる。非定型抗精神病薬の例としては、ブロナンセリン、
クロザピン、リスペリドン、オランザピン、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、ブ
レクスピプラゾール、ルマテペロン、アリピプラゾール、アリピプラゾールラウロキシル
、イロペリドン、パリペリドン、ジプラシドン、およびクエチアピンが挙げられる。デポ
ー抗精神病薬、例えばハロペリドールデカン酸エステル、フルフェナジンデカン酸エステ
ル、およびフルフェナジンエナント酸エステルも使用することができる。追加の抗精神病
薬としては、ブタペラジン、カルフェナジン、レモキシプリド、ピペラセタジン、および
スルピリドが挙げられる。
【0206】
別の実施形態において、本発明は、別個の剤形の本発明の化合物および上記の追加の治
療剤のいずれか１種または複数であって、互いに関連付けられている化合物および追加の
治療剤を提供する。本明細書では「互いに関連付けられている」という用語は、別個の剤
形が一緒に包装され、またはその他の方法で、別個の剤形が一緒に販売かつ（互いに２４
時間未満のうちに、連続してまたは同時に）投与されるように意図されていることは容易
に明らかであるように互いに取り付けられていることを意味する。
療剤のいずれか１種または複数であって、互いに関連付けられている化合物および追加の
治療剤を提供する。本明細書では「互いに関連付けられている」という用語は、別個の剤
形が一緒に包装され、またはその他の方法で、別個の剤形が一緒に販売かつ（互いに２４
時間未満のうちに、連続してまたは同時に）投与されるように意図されていることは容易
に明らかであるように互いに取り付けられていることを意味する。
【0207】
本発明の医薬組成物では、本発明の化合物が有効量で存在する。本明細書では「有効量
」という用語は、適切な用法で投与されたとき、標的の障害を処置するのに十分な量を指
す。上記のように、用法は、１種または複数の追加の治療剤を含むことができる（例えば
、本発明の化合物または組成物が組合せで使用される場合（例えば、本発明の化合物また
は組成物が補助的治療として使用されるとき））。
」という用語は、適切な用法で投与されたとき、標的の障害を処置するのに十分な量を指
す。上記のように、用法は、１種または複数の追加の治療剤を含むことができる（例えば
、本発明の化合物または組成物が組合せで使用される場合（例えば、本発明の化合物また
は組成物が補助的治療として使用されるとき））。
【0208】
「それを必要とする対象」という用語は、癲癇、ＮＭＤＡＲ脳炎、パーキンソン病、パ
ーキンソン病における認知欠損、アルツハイマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症
（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症（統合失調症の陽性、認知および／または陰性
症状、ならびに前駆期統合失調症を含む）、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治
療抵抗性うつ病、うつ病における認知欠損、大うつ病性障害、全般不安障害、混合性の特
徴を伴う大うつ病性障害、およびハンチントン病などの疾患または病態に関連する認知欠
損、主観的認知機能低下、外傷性脳傷害、レビー小体型認知症などから選択される疾患ま
たは病態の診断を受けたまたは受ける対象を指す。
ーキンソン病における認知欠損、アルツハイマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症
（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症（統合失調症の陽性、認知および／または陰性
症状、ならびに前駆期統合失調症を含む）、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治
療抵抗性うつ病、うつ病における認知欠損、大うつ病性障害、全般不安障害、混合性の特
徴を伴う大うつ病性障害、およびハンチントン病などの疾患または病態に関連する認知欠
損、主観的認知機能低下、外傷性脳傷害、レビー小体型認知症などから選択される疾患ま
たは病態の診断を受けたまたは受ける対象を指す。
【0209】
動物およびヒトに対する投与量の（体表面１平方メートル当たりのミリグラム数に基づ
く）相互関係は、例えばFreireich et al., Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219に記
載されている。体表面積は、対象の身長および体重から近似的に決定することができる。
例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537を参照
のこと。
く）相互関係は、例えばFreireich et al., Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219に記
載されている。体表面積は、対象の身長および体重から近似的に決定することができる。
例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537を参照
のこと。
【0210】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、０．１ｇ～６０ｇの範囲である有効量の
式ＩまたはＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式Ｉ
Ｉの化合物は、１～６０ｇ／日、または５～３０ｇ／日、または１０～２０ｇ／日の範囲
である。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１００ｍ
ｇ～１ｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの
化合物は、１～１０ｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉま
たは式ＩＩの化合物は、１～８ｇ／日の範囲である。
式ＩまたはＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式Ｉ
Ｉの化合物は、１～６０ｇ／日、または５～３０ｇ／日、または１０～２０ｇ／日の範囲
である。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１００ｍ
ｇ～１ｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの
化合物は、１～１０ｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉま
たは式ＩＩの化合物は、１～８ｇ／日の範囲である。
【0211】
いくつかの実施形態において、有効量の化合物１００は、１ｇ／日～１０ｇ／日の範囲
、または１ｇ／日～５ｇ／日の範囲、または２ｇ／日～４ｇ／日の範囲である。いくつか
の実施形態において、医薬組成物は、化合物１００を１ｇ、化合物１００を２ｇ、化合物
１００を３ｇ、化合物１００を５ｇ、化合物１００を８ｇ、または化合物１００を１０ｇ
含む。
、または１ｇ／日～５ｇ／日の範囲、または２ｇ／日～４ｇ／日の範囲である。いくつか
の実施形態において、医薬組成物は、化合物１００を１ｇ、化合物１００を２ｇ、化合物
１００を３ｇ、化合物１００を５ｇ、化合物１００を８ｇ、または化合物１００を１０ｇ
含む。
【0212】
いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、体重１キログラ
ムにつき１日当たり３０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）～９００ｍｇ／ｋｇ／日、または
６０ｍｇ／ｋｇ／日～３００ｍｇ／ｋｇ／日、または１５０ｍｇ／ｋｇ／日～３００ｍｇ
／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化
合物は、３０ｍｇ／ｋｇ／日～１２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態
において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ／日～１５０ｍｇ／ｋ
ｇ／日、または１０ｍｇ／ｋｇ／日～１２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１０ｍｇ／ｋｇ／日
～９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
ムにつき１日当たり３０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）～９００ｍｇ／ｋｇ／日、または
６０ｍｇ／ｋｇ／日～３００ｍｇ／ｋｇ／日、または１５０ｍｇ／ｋｇ／日～３００ｍｇ
／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化
合物は、３０ｍｇ／ｋｇ／日～１２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態
において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ／日～１５０ｍｇ／ｋ
ｇ／日、または１０ｍｇ／ｋｇ／日～１２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１０ｍｇ／ｋｇ／日
～９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【0213】
いくつかの実施形態において、有効量の式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は、１
～６０ｇ／日、または５～３０ｇ／日、または１０～２０ｇ／日の範囲である。
～６０ｇ／日、または５～３０ｇ／日、または１０～２０ｇ／日の範囲である。
【0214】
いくつかの実施形態において、有効量の式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は、３
０ｍｇ／ｋｇ／日～９００ｍｇ／ｋｇ／日、または６０ｍｇ／ｋｇ／日～３００ｍｇ／ｋ
ｇ／日、または１５０ｍｇ／ｋｇ／日～３００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
０ｍｇ／ｋｇ／日～９００ｍｇ／ｋｇ／日、または６０ｍｇ／ｋｇ／日～３００ｍｇ／ｋ
ｇ／日、または１５０ｍｇ／ｋｇ／日～３００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【0215】
有効用量も、当業者によって認識されるように、処置される疾患、疾患の重症度、投与
経路、対象の性別、年齢および全身の健康状態、賦形剤の使用、他の作用剤の使用など他
の治療的処置との共使用の可能性、ならびに処置医の判断に応じて変化する。例えば、有
効用量を選択するための手引きは、化合物１の処方情報を参照することにより決定するこ
とができる。
経路、対象の性別、年齢および全身の健康状態、賦形剤の使用、他の作用剤の使用など他
の治療的処置との共使用の可能性、ならびに処置医の判断に応じて変化する。例えば、有
効用量を選択するための手引きは、化合物１の処方情報を参照することにより決定するこ
とができる。
【0216】
１種または複数の追加の治療剤を含む医薬組成物では、有効量の追加の治療剤は、その
作用剤だけを使用する単剤治療レジメンにおいて普通利用される投与量の約２０％～１０
０％である。好ましくは、有効量は、普通の単剤治療用量の約７０％～１００％である。
これら追加の治療剤の普通の単剤治療用量は、当技術分野において周知である。例えば、
Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, S
tamford, Conn. (2000)；PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, De
luxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)を参照のこと。これら
参考文献のそれぞれは、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
作用剤だけを使用する単剤治療レジメンにおいて普通利用される投与量の約２０％～１０
０％である。好ましくは、有効量は、普通の単剤治療用量の約７０％～１００％である。
これら追加の治療剤の普通の単剤治療用量は、当技術分野において周知である。例えば、
Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, S
tamford, Conn. (2000)；PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, De
luxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)を参照のこと。これら
参考文献のそれぞれは、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【0217】
以上に示した追加の治療剤の一部は、本発明の化合物と相乗的に働くことができる。本
発明の化合物と相乗的に働くと、追加の治療剤および／または本発明の化合物の有効投与
量を、単剤治療において必要とされる有効投与量から低減することができる。これには、
本発明の化合物の追加の治療剤の毒性副作用を最小限に抑え、効能を相乗的に改善し、投
与もしくは使用の容易さを改善し、かつ／または化合物調製もしくは製剤の全体の経費を
低減するという利点がある。
発明の化合物と相乗的に働くと、追加の治療剤および／または本発明の化合物の有効投与
量を、単剤治療において必要とされる有効投与量から低減することができる。これには、
本発明の化合物の追加の治療剤の毒性副作用を最小限に抑え、効能を相乗的に改善し、投
与もしくは使用の容易さを改善し、かつ／または化合物調製もしくは製剤の全体の経費を
低減するという利点がある。
【0218】
処置方法
別の態様において、本発明は、細胞においてＮＭＤＡＲの活性をモジュレートする方法
であって、細胞と本明細書における式ＩもしくはＩＩの１つもしくは複数の化合物または
その薬学的に許容される塩を接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態
において、細胞をインビトロで接触させる。一部の実施形態において、細胞をインビボで
接触させる。一部の実施形態において、細胞をエクスビボで接触させる。
別の態様において、本発明は、細胞においてＮＭＤＡＲの活性をモジュレートする方法
であって、細胞と本明細書における式ＩもしくはＩＩの１つもしくは複数の化合物または
その薬学的に許容される塩を接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態
において、細胞をインビトロで接触させる。一部の実施形態において、細胞をインビボで
接触させる。一部の実施形態において、細胞をエクスビボで接触させる。
【0219】
別の態様において、本発明は、Ｄ－セリンによって有益に処置される疾患または病態の
処置を必要とする対象においてそのような処置を行う方法であって、疾患または病態が処
置されるように有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物または式ＩもしくはＩＩの化合物を含
む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の態様において、本発
明は、Ｄ－セリンによって有益に処置される疾患または病態の処置を必要とする対象にお
いてそのような処置を行う方法であって、疾患または病態が処置されるように有効量の式
Ｉａの化合物または式Ｉａの化合物を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方
法を提供する。
処置を必要とする対象においてそのような処置を行う方法であって、疾患または病態が処
置されるように有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物または式ＩもしくはＩＩの化合物を含
む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の態様において、本発
明は、Ｄ－セリンによって有益に処置される疾患または病態の処置を必要とする対象にお
いてそのような処置を行う方法であって、疾患または病態が処置されるように有効量の式
Ｉａの化合物または式Ｉａの化合物を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方
法を提供する。
【0220】
そのような疾患としては、癲癇、ＮＭＤＡＲ脳炎、パーキンソン病、パーキンソン病に
おける認知欠損、アルツハイマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハ
ンチントン病、統合失調症（統合失調症の陽性、認知および／または陰性症状、ならびに
前駆期統合失調症を含む）、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病
、うつ病における認知欠損、大うつ病性障害、全般不安障害、混合性の特徴を伴う大うつ
病性障害、およびハンチントン病などの疾患または病態に関連する認知欠損、主観的認知
機能低下、外傷性脳傷害、レビー小体型認知症などが挙げられるが、これらに限定されな
い。追加の疾患または病態としては、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、失調、およびセ
リン欠乏障害が挙げられる。
おける認知欠損、アルツハイマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハ
ンチントン病、統合失調症（統合失調症の陽性、認知および／または陰性症状、ならびに
前駆期統合失調症を含む）、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病
、うつ病における認知欠損、大うつ病性障害、全般不安障害、混合性の特徴を伴う大うつ
病性障害、およびハンチントン病などの疾患または病態に関連する認知欠損、主観的認知
機能低下、外傷性脳傷害、レビー小体型認知症などが挙げられるが、これらに限定されな
い。追加の疾患または病態としては、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、失調、およびセ
リン欠乏障害が挙げられる。
【0221】
いくつかの実施形態において、本発明の方法を使用して、癲癇およびＮＭＤＡＲ脳炎か
ら選択される疾患または病態の処置を必要とする対象においてそのような処置を行う。方
法は、疾患または病態の処置を必要とする対象に、疾患または病態が処置されるように有
効量の式ＩもしくはＩＩの化合物または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物を投
与するステップを含む。
ら選択される疾患または病態の処置を必要とする対象においてそのような処置を行う。方
法は、疾患または病態の処置を必要とする対象に、疾患または病態が処置されるように有
効量の式ＩもしくはＩＩの化合物または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物を投
与するステップを含む。
【0222】
本発明は、統合失調症（統合失調症の陽性、陰性および／または認知症状を含む）を処
置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物または医薬組成物
（例えば、式ＩもしくはＩＩの化合物または式Ｉａの化合物；あるいは式ＩもしくはＩＩ
の化合物または式Ｉａの化合物を含む医薬組成物）を投与するステップを含む方法も提供
する。いくつかの実施形態において、方法は、抗精神病治療剤を対象に投与するステップ
をさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、第２の治療剤を対象に投与するス
テップであって、第２の作用剤が抗精神病治療剤であるステップをさらに含む。
置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物または医薬組成物
（例えば、式ＩもしくはＩＩの化合物または式Ｉａの化合物；あるいは式ＩもしくはＩＩ
の化合物または式Ｉａの化合物を含む医薬組成物）を投与するステップを含む方法も提供
する。いくつかの実施形態において、方法は、抗精神病治療剤を対象に投与するステップ
をさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、第２の治療剤を対象に投与するス
テップであって、第２の作用剤が抗精神病治療剤であるステップをさらに含む。
【0223】
いくつかの実施形態において、統合失調症の陰性および／または陽性および／または認
知症状を、対象または患者の処置の前後に測定することができる。そのような症状の低減
は、患者の病態が改善したことを示す。陰性症状評価尺度（ＳＡＮＳ）または陽性・陰性
症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）を使用して、統合失調症の症状の改善を評価することができ
る（例えば、Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Negative Symptoms (SAN
S), Iowa City, IowaおよびKay et al., 1987, Schizophrenia Bulletin 13:261-276を参
照のこと）。同様に、本発明の方法によって処置された患者において他の神経精神障害の
改善を測定することができる。いくつかの実施形態において、統合失調症の陽性症状が、
処置前症状に比べて処置後に改善される。いくつかの実施形態において、統合失調症の陰
性症状が、処置前症状に比べて処置後に改善される。いくつかの実施形態において、統合
失調症の認知症状が、処置前症状に比べて処置後に改善される。
知症状を、対象または患者の処置の前後に測定することができる。そのような症状の低減
は、患者の病態が改善したことを示す。陰性症状評価尺度（ＳＡＮＳ）または陽性・陰性
症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）を使用して、統合失調症の症状の改善を評価することができ
る（例えば、Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Negative Symptoms (SAN
S), Iowa City, IowaおよびKay et al., 1987, Schizophrenia Bulletin 13:261-276を参
照のこと）。同様に、本発明の方法によって処置された患者において他の神経精神障害の
改善を測定することができる。いくつかの実施形態において、統合失調症の陽性症状が、
処置前症状に比べて処置後に改善される。いくつかの実施形態において、統合失調症の陰
性症状が、処置前症状に比べて処置後に改善される。いくつかの実施形態において、統合
失調症の認知症状が、処置前症状に比べて処置後に改善される。
【0224】
いくつかの実施形態において、統合失調症を処置する方法は、統合失調症に苦しむ患者
に、Ｄ－セリンの重水素化類似体（または本明細書に記載される他の化合物）を含む医薬
組成物を、当技術分野で公知の統合失調症処置薬（抗精神病剤、例えばオランザピン、ク
ロザピン、ハロペリドールなどを含む）と一緒に、または連続して投与するステップを含
む。一部の実施形態において、統合失調症に苦しむ患者は、本明細書に記載される処置よ
り前の抗精神病治療、すなわち既存の抗精神病治療時に安定である（例えば、式Ｉまたは
ＩＩの化合物は、補助的治療として追加の抗精神病治療剤と一緒に使用される）。一般に
、抗精神病治療薬は、典型的には０．２５～５０００ｍｇ／日（例えば、５～１０００ｍ
ｇ／日））の投与量で投与される。「定型」抗精神病薬は、フェノチアジン、ブチロフェ
ノン、チオキサンテン、ジベンズオキサゼピン、ジヒドロインドロン、およびジフェニル
ブチルピペリジンなどの通常の抗精神病薬である。「非定型」抗精神病薬は、一般にドー
パミンＤ２および５ＨＴ２セロトニン受容体に働き、高レベルの効能および良性錐体外路
症状の副作用プロファイルを有するさらに新しい世代の抗精神病薬である。定型抗精神病
薬の例としては、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペ
ルフェナジン、トリフルオペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、ロキサピン、モリ
ンドン、アセトフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、およびピモジドが挙
げられる。非定型抗精神病薬の例としては、ブロナンセリン、クロザピン、リスペリドン
、オランザピン、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、ブレクスピプラゾール、ルマ
テペロン、アリピプラゾール、アリピプラゾールラウロキシル、イロペリドン、パリペリ
ドン、ジプラシドン、およびクエチアピンが挙げられる。デポー抗精神病薬、例えばハロ
ペリドールデカン酸エステル、フルフェナジンデカン酸エステル、およびフルフェナジン
エナント酸エステルも使用することができる。追加の抗精神病薬としては、ブタペラジン
、カルフェナジン、レモキシプリド、ピペラセタジン、およびスルピリドが挙げられる。
に、Ｄ－セリンの重水素化類似体（または本明細書に記載される他の化合物）を含む医薬
組成物を、当技術分野で公知の統合失調症処置薬（抗精神病剤、例えばオランザピン、ク
ロザピン、ハロペリドールなどを含む）と一緒に、または連続して投与するステップを含
む。一部の実施形態において、統合失調症に苦しむ患者は、本明細書に記載される処置よ
り前の抗精神病治療、すなわち既存の抗精神病治療時に安定である（例えば、式Ｉまたは
ＩＩの化合物は、補助的治療として追加の抗精神病治療剤と一緒に使用される）。一般に
、抗精神病治療薬は、典型的には０．２５～５０００ｍｇ／日（例えば、５～１０００ｍ
ｇ／日））の投与量で投与される。「定型」抗精神病薬は、フェノチアジン、ブチロフェ
ノン、チオキサンテン、ジベンズオキサゼピン、ジヒドロインドロン、およびジフェニル
ブチルピペリジンなどの通常の抗精神病薬である。「非定型」抗精神病薬は、一般にドー
パミンＤ２および５ＨＴ２セロトニン受容体に働き、高レベルの効能および良性錐体外路
症状の副作用プロファイルを有するさらに新しい世代の抗精神病薬である。定型抗精神病
薬の例としては、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペ
ルフェナジン、トリフルオペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、ロキサピン、モリ
ンドン、アセトフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、およびピモジドが挙
げられる。非定型抗精神病薬の例としては、ブロナンセリン、クロザピン、リスペリドン
、オランザピン、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、ブレクスピプラゾール、ルマ
テペロン、アリピプラゾール、アリピプラゾールラウロキシル、イロペリドン、パリペリ
ドン、ジプラシドン、およびクエチアピンが挙げられる。デポー抗精神病薬、例えばハロ
ペリドールデカン酸エステル、フルフェナジンデカン酸エステル、およびフルフェナジン
エナント酸エステルも使用することができる。追加の抗精神病薬としては、ブタペラジン
、カルフェナジン、レモキシプリド、ピペラセタジン、およびスルピリドが挙げられる。
【0225】
いくつかの実施形態において、統合失調症を処置する方法は、統合失調症の症状のある
患者に、Ｄ－セリンの重水素化類似体（または本明細書に記載される他の化合物）を含む
医薬組成物を、１種または複数の当技術分野で公知の統合失調症処置薬（抗精神病剤、例
えばオランザピン、クロザピン、ハロペリドール、クエチアピン、リスペリドン、クロル
プロマジンなどを含む）と一緒に、または連続して投与するステップを含む。特定の実施
形態において、医薬組成物は、統合失調症のＤＳＭ－Ｖ診断がある患者に少なくとも１年
間投与するためのものである。別の実施形態において、医薬組成物は、ＰＡＮＳＳ総スコ
アが７０～１１０の患者に投与するためのものである。別の実施形態において、医薬組成
物は、追加のＰＡＮＳＳ基準を満たす患者に投与するためのものである。
ｃ．概念の統合障害および敵意の陽性尺度項目に基づくＰＡＮＳＳスコアが≦５
ｄ．以下の項目の少なくとも２つに基づくＰＡＮＳＳスコアが≧４
ｉ．妄想
ｉｉ．幻覚
ｉｉｉ．猜疑心／迫害
ｉｖ．不自然な思考内容
別の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも３か月間、入院せず、投薬の変更なし
と定義される、臨床的安定期の疾患の患者に投与するためのものである。別の実施形態に
おいて、患者は、最大量の１種の一次非定型抗精神病薬および低用量の１種の非定型抗精
神病薬（低用量の睡眠用Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標）または低用量の気分安定剤など）
で現在処置中であり、一次および二次抗精神病薬の合計はそれぞれ≦６ｍｇのリスペリド
ン等価物または６００ｍｇのクロルプロマジン等価物であり、抗精神病薬の用量は４週間
安定なままである。一般に、抗精神病治療薬は、典型的には０．２５～５０００ｍｇ／日
（例えば、５～１０００ｍｇ／日））の投与量で投与される。「定型」抗精神病薬は、フ
ェノチアジン、ブチロフェノン、チオキサンテン、ジベンズオキサゼピン、ジヒドロイン
ドロン、およびジフェニルブチルピペリジンなどの通常の抗精神病薬である。「非定型」
抗精神病薬は、一般にドーパミンＤ２および５ＨＴ２セロトニン受容体に働き、高レベル
の効能および良性錐体外路症状の副作用プロファイルを有するさらに新しい世代の抗精神
病薬である。定型抗精神病薬の例としては、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダ
ジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、チオチキセン、ハロペリ
ドール、ロキサピン、モリンドン、アセトフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリド
ール、およびピモジドが挙げられる。非定型抗精神病薬の例としては、ブロナンセリン、
クロザピン、リスペリドン、オランザピン、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、ブ
レクスピプラゾール、ルマテペロン、アリピプラゾール、アリピプラゾールラウロキシル
、イロペリドン、パリペリドン、ジプラシドン、およびクエチアピンが挙げられる。デポ
ー抗精神病薬、例えばハロペリドールデカン酸エステル、フルフェナジンデカン酸エステ
ル、およびフルフェナジンエナント酸エステルも使用することができる。追加の抗精神病
薬としては、ブタペラジン、カルフェナジン、レモキシプリド、ピペラセタジン、および
スルピリドが挙げられる。
患者に、Ｄ－セリンの重水素化類似体（または本明細書に記載される他の化合物）を含む
医薬組成物を、１種または複数の当技術分野で公知の統合失調症処置薬（抗精神病剤、例
えばオランザピン、クロザピン、ハロペリドール、クエチアピン、リスペリドン、クロル
プロマジンなどを含む）と一緒に、または連続して投与するステップを含む。特定の実施
形態において、医薬組成物は、統合失調症のＤＳＭ－Ｖ診断がある患者に少なくとも１年
間投与するためのものである。別の実施形態において、医薬組成物は、ＰＡＮＳＳ総スコ
アが７０～１１０の患者に投与するためのものである。別の実施形態において、医薬組成
物は、追加のＰＡＮＳＳ基準を満たす患者に投与するためのものである。
ｃ．概念の統合障害および敵意の陽性尺度項目に基づくＰＡＮＳＳスコアが≦５
ｄ．以下の項目の少なくとも２つに基づくＰＡＮＳＳスコアが≧４
ｉ．妄想
ｉｉ．幻覚
ｉｉｉ．猜疑心／迫害
ｉｖ．不自然な思考内容
別の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも３か月間、入院せず、投薬の変更なし
と定義される、臨床的安定期の疾患の患者に投与するためのものである。別の実施形態に
おいて、患者は、最大量の１種の一次非定型抗精神病薬および低用量の１種の非定型抗精
神病薬（低用量の睡眠用Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標）または低用量の気分安定剤など）
で現在処置中であり、一次および二次抗精神病薬の合計はそれぞれ≦６ｍｇのリスペリド
ン等価物または６００ｍｇのクロルプロマジン等価物であり、抗精神病薬の用量は４週間
安定なままである。一般に、抗精神病治療薬は、典型的には０．２５～５０００ｍｇ／日
（例えば、５～１０００ｍｇ／日））の投与量で投与される。「定型」抗精神病薬は、フ
ェノチアジン、ブチロフェノン、チオキサンテン、ジベンズオキサゼピン、ジヒドロイン
ドロン、およびジフェニルブチルピペリジンなどの通常の抗精神病薬である。「非定型」
抗精神病薬は、一般にドーパミンＤ２および５ＨＴ２セロトニン受容体に働き、高レベル
の効能および良性錐体外路症状の副作用プロファイルを有するさらに新しい世代の抗精神
病薬である。定型抗精神病薬の例としては、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダ
ジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、チオチキセン、ハロペリ
ドール、ロキサピン、モリンドン、アセトフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリド
ール、およびピモジドが挙げられる。非定型抗精神病薬の例としては、ブロナンセリン、
クロザピン、リスペリドン、オランザピン、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、ブ
レクスピプラゾール、ルマテペロン、アリピプラゾール、アリピプラゾールラウロキシル
、イロペリドン、パリペリドン、ジプラシドン、およびクエチアピンが挙げられる。デポ
ー抗精神病薬、例えばハロペリドールデカン酸エステル、フルフェナジンデカン酸エステ
ル、およびフルフェナジンエナント酸エステルも使用することができる。追加の抗精神病
薬としては、ブタペラジン、カルフェナジン、レモキシプリド、ピペラセタジン、および
スルピリドが挙げられる。
【0226】
いくつかの実施形態において、対象における腎毒性の程度または範囲が、等量のＤ－セ
リン（例えば、モル等量のＤ－セリン）での処置と比べて低減される。腎毒性は、血清ク
レアチニンレベルまたは血中尿素窒素（ＢＵＮ）などのマーカーのレベルを測定すること
によって監視することができる。ＢＵＮについて、約７～２０ｍｇ／ｄＬ（２．５～７．
１ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲が正常とみなされる。血清クレアチニンについて、成人男性にお
いて１デシリットル（ｄＬ）当たり約０．６～１．２ミリグラム（ｍｇ）および成人女性
において１デシリットル当たり０．５～１．１ミリグラムの範囲が正常とみなされる。い
くつかの実施形態において、血清クレアチニンおよび／またはＢＵＮレベルが、処置中お
よび後に正常範囲で維持される。
リン（例えば、モル等量のＤ－セリン）での処置と比べて低減される。腎毒性は、血清ク
レアチニンレベルまたは血中尿素窒素（ＢＵＮ）などのマーカーのレベルを測定すること
によって監視することができる。ＢＵＮについて、約７～２０ｍｇ／ｄＬ（２．５～７．
１ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲が正常とみなされる。血清クレアチニンについて、成人男性にお
いて１デシリットル（ｄＬ）当たり約０．６～１．２ミリグラム（ｍｇ）および成人女性
において１デシリットル当たり０．５～１．１ミリグラムの範囲が正常とみなされる。い
くつかの実施形態において、血清クレアチニンおよび／またはＢＵＮレベルが、処置中お
よび後に正常範囲で維持される。
【0227】
いくつかの実施形態において、統合失調症を処置する方法は、それを必要とする対象に
、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む
医薬組成物を投与するステップであって、１日当たり投与される式ＩまたはＩＩの化合物
の量が、１０ｍｇ／ｋｇ～１２０ｍｇ／ｋｇの範囲（すなわち、対象の体重１キログラム
当たり１０ｍｇ～対象の体重１キログラム当たり１２０ｍｇ）であり、対象の血清クレア
チニンレベルまたはＢＵＮレベル（または両方）が、（上記のように）正常範囲で維持さ
れる、ステップを含む。
、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む
医薬組成物を投与するステップであって、１日当たり投与される式ＩまたはＩＩの化合物
の量が、１０ｍｇ／ｋｇ～１２０ｍｇ／ｋｇの範囲（すなわち、対象の体重１キログラム
当たり１０ｍｇ～対象の体重１キログラム当たり１２０ｍｇ）であり、対象の血清クレア
チニンレベルまたはＢＵＮレベル（または両方）が、（上記のように）正常範囲で維持さ
れる、ステップを含む。
【0228】
いくつかの実施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物または式ＩもしくはＩＩの化
合物を含む医薬組成物は、１日当たり１回投与される。いくつかの実施形態において、化
合物１００または化合物１００を含む医薬組成物は、１日当たり１回投与される。他の実
施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬
組成物は、１日当たり２回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１００また
は化合物１００を含む医薬組成物は、１日当たり２回投与される。さらに他の実施形態に
おいて、式ＩもしくはＩＩの化合物または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は
、１日当たり３回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１００または化合物
１００を含む医薬組成物は、１日当たり３回投与される。さらに他の実施形態において、
式ＩもしくはＩＩの化合物または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、１日当
たり４回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１００または化合物１００を
含む医薬組成物は、１日当たり４回投与される。
合物を含む医薬組成物は、１日当たり１回投与される。いくつかの実施形態において、化
合物１００または化合物１００を含む医薬組成物は、１日当たり１回投与される。他の実
施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬
組成物は、１日当たり２回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１００また
は化合物１００を含む医薬組成物は、１日当たり２回投与される。さらに他の実施形態に
おいて、式ＩもしくはＩＩの化合物または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は
、１日当たり３回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１００または化合物
１００を含む医薬組成物は、１日当たり３回投与される。さらに他の実施形態において、
式ＩもしくはＩＩの化合物または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、１日当
たり４回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１００または化合物１００を
含む医薬組成物は、１日当たり４回投与される。
【0229】
いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１～６０ｇ／日
、または５～３０ｇ／日、または１０～２０ｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態に
おいて、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１００ｍｇ～１ｇ／日の範囲である。い
くつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１～１０ｇ／日の範
囲である。
、または５～３０ｇ／日、または１０～２０ｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態に
おいて、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１００ｍｇ～１ｇ／日の範囲である。い
くつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１～１０ｇ／日の範
囲である。
【0230】
いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、３０ｍｇ／ｋｇ
／日～９００ｍｇ／ｋｇ／日、または６０ｍｇ／ｋｇ／日～３００ｍｇ／ｋｇ／日、また
は１５０ｍｇ／ｋｇ／日～３００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態にお
いて、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ／日～１５０ｍｇ／ｋｇ／
日、または１０ｍｇ／ｋｇ／日～１２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１０ｍｇ／ｋｇ／日～９
０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
／日～９００ｍｇ／ｋｇ／日、または６０ｍｇ／ｋｇ／日～３００ｍｇ／ｋｇ／日、また
は１５０ｍｇ／ｋｇ／日～３００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態にお
いて、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ／日～１５０ｍｇ／ｋｇ／
日、または１０ｍｇ／ｋｇ／日～１２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１０ｍｇ／ｋｇ／日～９
０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【0231】
そのような処置を必要とする対象の特定は、対象または医療従事者の判断とすることが
でき、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断方法によって測定
可能）でありうる。
でき、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断方法によって測定
可能）でありうる。
【0232】
別の実施形態において、上記の処置方法のいずれも、それを必要とする対象に１種また
は複数の追加の治療剤を共投与する別のステップを含む。追加の治療剤は、ＮＭＤＡＲの
共アゴニストと共に共投与するのに有用であることが知られている任意の追加の治療剤か
ら選択することができる。追加の治療剤の選択は、処置される特定の疾患または病態にも
依存する。本発明の方法において使用することができる追加の治療剤の例は、本発明の化
合物と追加の治療剤とを含む組合せ組成物において使用するための上述されたものである
。
は複数の追加の治療剤を共投与する別のステップを含む。追加の治療剤は、ＮＭＤＡＲの
共アゴニストと共に共投与するのに有用であることが知られている任意の追加の治療剤か
ら選択することができる。追加の治療剤の選択は、処置される特定の疾患または病態にも
依存する。本発明の方法において使用することができる追加の治療剤の例は、本発明の化
合物と追加の治療剤とを含む組合せ組成物において使用するための上述されたものである
。
【0233】
いくつかの実施形態において、本発明の組合せ治療は、それを必要とする対象に、式Ｉ
またはＩＩの化合物と式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物から選択される１種または
複数の追加の治療剤とを共投与し、本明細書に記載される疾患または病態のいずれかを処
置するステップを含む。特定の実施形態において、方法は、有効量の式Ｉの化合物とサル
コシンとを組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態において、方法は、有効
量の化合物１００とサルコシンとを組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態
において、方法は、有効量の化合物１０３とサルコシンとを組み合わせて投与するステッ
プを含む。
またはＩＩの化合物と式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物から選択される１種または
複数の追加の治療剤とを共投与し、本明細書に記載される疾患または病態のいずれかを処
置するステップを含む。特定の実施形態において、方法は、有効量の式Ｉの化合物とサル
コシンとを組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態において、方法は、有効
量の化合物１００とサルコシンとを組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態
において、方法は、有効量の化合物１０３とサルコシンとを組み合わせて投与するステッ
プを含む。
【0234】
いくつかの実施形態において、方法は、抗精神病治療剤を対象に投与するステップをさ
らに含む。
らに含む。
【0235】
いくつかの実施形態において、本発明の組合せ治療は、抗精神病薬治療時に安定である
統合失調症に苦しむ患者に式ＩまたはＩＩの化合物を共投与するステップを含む。特定の
実施形態において、方法は、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物と「定型」抗精神病剤とを
組み合わせて投与するステップを含む。別の特定の実施形態において、方法は、有効量の
式ＩまたはＩＩの化合物と「非定型」抗精神病剤とを組み合わせて投与するステップを含
む。別の実施形態において、方法は、有効量の化合物１００と抗精神病剤とを組み合わせ
て投与するステップを含む。別の実施形態において、方法は、有効量の化合物１０３と抗
精神病剤とを組み合わせて投与するステップを含む。
統合失調症に苦しむ患者に式ＩまたはＩＩの化合物を共投与するステップを含む。特定の
実施形態において、方法は、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物と「定型」抗精神病剤とを
組み合わせて投与するステップを含む。別の特定の実施形態において、方法は、有効量の
式ＩまたはＩＩの化合物と「非定型」抗精神病剤とを組み合わせて投与するステップを含
む。別の実施形態において、方法は、有効量の化合物１００と抗精神病剤とを組み合わせ
て投与するステップを含む。別の実施形態において、方法は、有効量の化合物１０３と抗
精神病剤とを組み合わせて投与するステップを含む。
【0236】
本明細書では「共投与された」または「組み合わせて投与する」という用語は、追加の
治療剤を本発明の化合物と一緒に、単一の剤形の一部分（本発明の化合物と上記の追加の
治療剤とを含む本発明の組成物など）としてまたは別個の複数の剤形として投与すること
ができることを意味する。あるいは、追加の作用剤は、本発明の化合物の投与より前に、
それに引き続いて、またはその後に投与することができる。そのような組合せ治療処置に
おいて、本発明の化合物も追加の治療剤も、通常の方法によって投与される。本発明の化
合物と追加の治療剤を両方含む本発明の組成物の対象への投与は、その同じ治療剤、いず
れか他の追加の治療剤または本発明のいずれかの化合物を前記対象に処置過程中の別の時
点で別々に投与することを排除しない。
治療剤を本発明の化合物と一緒に、単一の剤形の一部分（本発明の化合物と上記の追加の
治療剤とを含む本発明の組成物など）としてまたは別個の複数の剤形として投与すること
ができることを意味する。あるいは、追加の作用剤は、本発明の化合物の投与より前に、
それに引き続いて、またはその後に投与することができる。そのような組合せ治療処置に
おいて、本発明の化合物も追加の治療剤も、通常の方法によって投与される。本発明の化
合物と追加の治療剤を両方含む本発明の組成物の対象への投与は、その同じ治療剤、いず
れか他の追加の治療剤または本発明のいずれかの化合物を前記対象に処置過程中の別の時
点で別々に投与することを排除しない。
【0237】
有効量のこれらの追加の治療剤は、当業者に周知であり、投与するための手引きは、本
明細書に示す特許および特許出願公開、ならびにWells et al., eds., Pharmacotherapy
Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)；PDR Pharmacop
oeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, L
oma Linda, Calif. (2000)、および他の医学書で見ることができる。しかし、追加の治療
剤の最適な有効量範囲を決定することは十分当業者の権限内にある。
明細書に示す特許および特許出願公開、ならびにWells et al., eds., Pharmacotherapy
Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)；PDR Pharmacop
oeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, L
oma Linda, Calif. (2000)、および他の医学書で見ることができる。しかし、追加の治療
剤の最適な有効量範囲を決定することは十分当業者の権限内にある。
【0238】
上述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、本発明の化合物（例えば、化合
物１００）の投与は、等価用量の（非重水素化）Ｄ－セリンの投与と比べて、腎毒性を低
減する。
物１００）の投与は、等価用量の（非重水素化）Ｄ－セリンの投与と比べて、腎毒性を低
減する。
【0239】
本発明の一実施形態において、追加の治療剤が対象に投与される場合、有効量の本発明
の化合物は、追加の治療剤が投与されない場合であればその有効量であるはずの値を下回
る。別の実施形態において、有効量の追加の治療剤は、本発明の化合物が投与されない場
合であればその有効量であるはずの値を下回る。このように、高用量のどちらの作用剤に
しても関連する望ましくない副作用を最小限に抑えることができる。他の潜在的利点（用
法の改良および／または薬物コストの低減を含むがこれらに限定されない）は当業者に明
らかである。
の化合物は、追加の治療剤が投与されない場合であればその有効量であるはずの値を下回
る。別の実施形態において、有効量の追加の治療剤は、本発明の化合物が投与されない場
合であればその有効量であるはずの値を下回る。このように、高用量のどちらの作用剤に
しても関連する望ましくない副作用を最小限に抑えることができる。他の潜在的利点（用
法の改良および／または薬物コストの低減を含むがこれらに限定されない）は当業者に明
らかである。
【0240】
さらに別の態様において、本発明は、対象における上述された疾患、障害または症状を
処置するための単一組成物または別個の剤形の医薬品の製造における、式Ｉもしくは式Ｉ
Ｉの化合物の単独使用または上記の追加の治療剤の１種もしくは複数との使用を提供する
。本発明の別の態様は、対象における本明細書に描かれたその疾患、障害または症状の処
置において使用するための式Ｉまたは式ＩＩの化合物である。
処置するための単一組成物または別個の剤形の医薬品の製造における、式Ｉもしくは式Ｉ
Ｉの化合物の単独使用または上記の追加の治療剤の１種もしくは複数との使用を提供する
。本発明の別の態様は、対象における本明細書に描かれたその疾患、障害または症状の処
置において使用するための式Ｉまたは式ＩＩの化合物である。
【0241】
[実施例１]
Ｄ－Ｄ－セリン（化合物１００）の薬物動態プロファイルの評価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける化合物１００の薬物動態プロファイ
ルの評価：雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、化合物１００の海馬、皮
質および血漿濃度（質量分析により、９２％Ｄ）を調査した。空腹状態のラットに、３０
ｍｇ／ｋｇの個別ＰＯ用量の０．５％メチルセルロース水溶液中の化合物１００を投与し
た。海馬、皮質および血漿を１時間および６時間目に収集し、化合物１００の濃度につい
て分析した。投与後１時間および６時間目の平均血漿、海馬および皮質濃度を表１および
図１に示す。１時間目の平均血漿、海馬、および皮質濃度はそれぞれ、１９２００ｎｇ／
ｍＬ、６７４ｎｇ／ｇ、および７５４ｎｇ／ｇであった。６時間目の平均血漿、海馬、お
よび皮質濃度はそれぞれ、１７８０ｎｇ／ｍＬ、１３８５ｎｇ／ｇ、および９３６ｎｇ／
ｇであった。同様の化合物１００の濃度が、１時間および６時間目の海馬および皮質に見
られた。血漿、海馬、および皮質中の化合物１００の濃度は、６時間目に互いの２倍以内
であった。
Ｄ－Ｄ－セリン（化合物１００）の薬物動態プロファイルの評価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける化合物１００の薬物動態プロファイ
ルの評価：雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、化合物１００の海馬、皮
質および血漿濃度（質量分析により、９２％Ｄ）を調査した。空腹状態のラットに、３０
ｍｇ／ｋｇの個別ＰＯ用量の０．５％メチルセルロース水溶液中の化合物１００を投与し
た。海馬、皮質および血漿を１時間および６時間目に収集し、化合物１００の濃度につい
て分析した。投与後１時間および６時間目の平均血漿、海馬および皮質濃度を表１および
図１に示す。１時間目の平均血漿、海馬、および皮質濃度はそれぞれ、１９２００ｎｇ／
ｍＬ、６７４ｎｇ／ｇ、および７５４ｎｇ／ｇであった。６時間目の平均血漿、海馬、お
よび皮質濃度はそれぞれ、１７８０ｎｇ／ｍＬ、１３８５ｎｇ／ｇ、および９３６ｎｇ／
ｇであった。同様の化合物１００の濃度が、１時間および６時間目の海馬および皮質に見
られた。血漿、海馬、および皮質中の化合物１００の濃度は、６時間目に互いの２倍以内
であった。
【0242】
【表7】
【0243】
[実施例２]
非重水素化Ｄ－セリンの薬物動態および腎毒性の評価：
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、非重水素化Ｄ－セリンの腎毒性を
調査した。空腹状態のラットに、３００ｍｇ／ｋｇの個別ＰＯ用量の０．５％メチルセル
ロース水溶液中の非重水素化Ｄ－セリンを投与した。海馬、皮質および血漿を収集し、分
析した。追加の血液を収集し、全臨床化学プロファイルについて分析した。尿も収集し、
グルコースおよび総タンパク質量について試験した。平均内因性非重水素化Ｄ－セリンレ
ベルは、対照群から、１５５ｎｇ／ラット血漿１ｍＬ、８９７０ｎｇ／ラット皮質１ｇ、
および１３４５０ｎｇ／ラット海馬１ｇであった。報告された血漿濃度から内因性非重水
素化Ｄ－セリンレベルを差し引いただけである。非重水素化Ｄ－セリンの血漿薬物動態（
ＰＫ）パラメーターを表２に示す。非重水素化Ｄ－セリンの８時間目の海馬、皮質、およ
び血漿濃度を表３および図２に示す。非重水素化Ｄ－セリンのＴｍａｘ、Ｔ１／２、Ｃｍ
ａｘおよびＡＵＣｉｎｆはそれぞれ、０．５時間、３．６３時間、２６８０００ｎｇ／ｍ
Ｌ、および５０００００時間＊ｎｇ／ｍＬであった。１時間目の平均血漿、海馬、および
皮質濃度はそれぞれ、１９２００ｎｇ／ｍＬ、６７４ｎｇ／ｇ、および７５４ｎｇ／ｇで
ある。８時間目の平均血漿、海馬、および皮質濃度はそれぞれ、１１２５０ｎｇ／ｍＬ、
１７７２５ｎｇ／ｇ、および１１８７５ｎｇ／ｇであった。非重水素化Ｄ－セリンの８時
間目の血漿、海馬、および皮質濃度は、互いの２倍以内であった。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－
Ｄａｗｌｅｙラットにおいて３００ｍｇ／ｋｇの非重水素化Ｄ－セリンの腎毒性を評価し
た。血中尿素窒素およびクレアチニンレベルは上昇した。尿素窒素およびクレアチニンレ
ベルの上昇は腎毒性を示唆する。グルコースの存在が尿中に認められた。
非重水素化Ｄ－セリンの薬物動態および腎毒性の評価：
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、非重水素化Ｄ－セリンの腎毒性を
調査した。空腹状態のラットに、３００ｍｇ／ｋｇの個別ＰＯ用量の０．５％メチルセル
ロース水溶液中の非重水素化Ｄ－セリンを投与した。海馬、皮質および血漿を収集し、分
析した。追加の血液を収集し、全臨床化学プロファイルについて分析した。尿も収集し、
グルコースおよび総タンパク質量について試験した。平均内因性非重水素化Ｄ－セリンレ
ベルは、対照群から、１５５ｎｇ／ラット血漿１ｍＬ、８９７０ｎｇ／ラット皮質１ｇ、
および１３４５０ｎｇ／ラット海馬１ｇであった。報告された血漿濃度から内因性非重水
素化Ｄ－セリンレベルを差し引いただけである。非重水素化Ｄ－セリンの血漿薬物動態（
ＰＫ）パラメーターを表２に示す。非重水素化Ｄ－セリンの８時間目の海馬、皮質、およ
び血漿濃度を表３および図２に示す。非重水素化Ｄ－セリンのＴｍａｘ、Ｔ１／２、Ｃｍ
ａｘおよびＡＵＣｉｎｆはそれぞれ、０．５時間、３．６３時間、２６８０００ｎｇ／ｍ
Ｌ、および５０００００時間＊ｎｇ／ｍＬであった。１時間目の平均血漿、海馬、および
皮質濃度はそれぞれ、１９２００ｎｇ／ｍＬ、６７４ｎｇ／ｇ、および７５４ｎｇ／ｇで
ある。８時間目の平均血漿、海馬、および皮質濃度はそれぞれ、１１２５０ｎｇ／ｍＬ、
１７７２５ｎｇ／ｇ、および１１８７５ｎｇ／ｇであった。非重水素化Ｄ－セリンの８時
間目の血漿、海馬、および皮質濃度は、互いの２倍以内であった。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－
Ｄａｗｌｅｙラットにおいて３００ｍｇ／ｋｇの非重水素化Ｄ－セリンの腎毒性を評価し
た。血中尿素窒素およびクレアチニンレベルは上昇した。尿素窒素およびクレアチニンレ
ベルの上昇は腎毒性を示唆する。グルコースの存在が尿中に認められた。
【0244】
【表8】
【0245】
【表9】
【0246】
[実施例３]
化合物１００および非重水素化Ｄ－セリンの薬物動態プロファイルおよび腎毒性の評価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、化合物１００の薬物動態プロファ
イルを非重水素化Ｄ－セリンの薬物動態プロファイルと比較して調査した。空腹状態のラ
ットに、１５０ｍｇ／ｋｇの個別ＰＯ用量の０．５％メチルセルロース水溶液中の化合物
１００（質量分析により、９２％Ｄ）および非重水素化Ｄ－セリンを投与した。血漿を収
集し、化合物１００および非重水素化Ｄ－セリンについて分析した。追加の血液を収集し
、全臨床化学プロファイルについて分析した。化合物１００および非重水素化Ｄ－セリン
のＰＫパラメーターを表４に示す。化合物１００の４時間、８時間、および２４時間目の
海馬、皮質、および血漿濃度を表５および図３に示す。臨床病理データを図４、５および
６に示す。
化合物１００および非重水素化Ｄ－セリンの薬物動態プロファイルおよび腎毒性の評価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、化合物１００の薬物動態プロファ
イルを非重水素化Ｄ－セリンの薬物動態プロファイルと比較して調査した。空腹状態のラ
ットに、１５０ｍｇ／ｋｇの個別ＰＯ用量の０．５％メチルセルロース水溶液中の化合物
１００（質量分析により、９２％Ｄ）および非重水素化Ｄ－セリンを投与した。血漿を収
集し、化合物１００および非重水素化Ｄ－セリンについて分析した。追加の血液を収集し
、全臨床化学プロファイルについて分析した。化合物１００および非重水素化Ｄ－セリン
のＰＫパラメーターを表４に示す。化合物１００の４時間、８時間、および２４時間目の
海馬、皮質、および血漿濃度を表５および図３に示す。臨床病理データを図４、５および
６に示す。
【0247】
１５０ｍｇ／ｋｇの単回個別ＰＯ用量の各化合物を投与されたラットにおいて、化合物
１００のＴｍａｘは、非重水素化Ｄ－セリンのＴｍａｘより２倍長かった。化合物１００
のＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆは、非重水素化Ｄ－セリンと同様であった。非重水素化Ｄ
－セリンのＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆはそれぞれ、０．３３３時間、１８０
０００ｎｇ／ｍＬ、および３４９０００時間＊ｎｇ／ｍＬであった。化合物１００のＴｍ
ａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆはそれぞれ、０．６６７時間、１８６０００ｎｇ／ｍ
Ｌ、および３８３０００時間＊ｎｇ／ｍＬであった。４時間目の平均血漿、海馬、および
皮質濃度はそれぞれ、２３２８３ｎｇ／ｍＬ、６１５５ｎｇ／ｇ、および５０７０ｎｇ／
ｇであった。８時間目の平均血漿、海馬、および皮質濃度はそれぞれ、２０３８ｎｇ／ｍ
Ｌ、４３３５ｎｇ／ｇ、および４０３５ｎｇ／ｇであった。２４時間目の平均血漿、海馬
、および皮質濃度はそれぞれ、７１１ｎｇ／ｍＬ、４２００ｎｇ／ｇ、および２４２０ｎ
ｇ／ｇであった。血漿および皮質中の化合物１００の濃度は、２４時間以内に低下した。
しかし、海馬中の化合物１００の濃度は、２４時間目に一定に保たれていた。
１００のＴｍａｘは、非重水素化Ｄ－セリンのＴｍａｘより２倍長かった。化合物１００
のＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆは、非重水素化Ｄ－セリンと同様であった。非重水素化Ｄ
－セリンのＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆはそれぞれ、０．３３３時間、１８０
０００ｎｇ／ｍＬ、および３４９０００時間＊ｎｇ／ｍＬであった。化合物１００のＴｍ
ａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆはそれぞれ、０．６６７時間、１８６０００ｎｇ／ｍ
Ｌ、および３８３０００時間＊ｎｇ／ｍＬであった。４時間目の平均血漿、海馬、および
皮質濃度はそれぞれ、２３２８３ｎｇ／ｍＬ、６１５５ｎｇ／ｇ、および５０７０ｎｇ／
ｇであった。８時間目の平均血漿、海馬、および皮質濃度はそれぞれ、２０３８ｎｇ／ｍ
Ｌ、４３３５ｎｇ／ｇ、および４０３５ｎｇ／ｇであった。２４時間目の平均血漿、海馬
、および皮質濃度はそれぞれ、７１１ｎｇ／ｍＬ、４２００ｎｇ／ｇ、および２４２０ｎ
ｇ／ｇであった。血漿および皮質中の化合物１００の濃度は、２４時間以内に低下した。
しかし、海馬中の化合物１００の濃度は、２４時間目に一定に保たれていた。
【0248】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、化合物１００および非重水素化Ｄ
－セリンの腎毒性を評価した。ラットに１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１００または非重水素
化Ｄ－セリンを与えた（ＰＯ投与）。非重水素化Ｄ－セリンでは、８時間および２４時間
目の血清試料において血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルの上昇が見られた。非重水素化Ｄ－
セリンでは、２４時間目の血清試料においてクレアチニンおよびγ－グルタミルトランス
フェラーゼ（ＧＧＴ）レベルの上昇が見られた。血中尿素窒素、クレアチニンおよびＧＧ
Ｔレベルの上昇は腎毒性を示唆する。これとは対照的に、化合物１００では、４、８、お
よび２４時間目の尿素窒素、クレアチニン、およびＧＧＴレベルは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒ
ｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社によって提供された対照値および参照値と比べて同様
であった。非重水素化Ｄ－セリンは、腎毒性のバイオマーカーレベルの増加を引き起こし
たが、化合物１００を投与すると、腎毒性のバイオマーカーレベルが増加しなかった。
－セリンの腎毒性を評価した。ラットに１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１００または非重水素
化Ｄ－セリンを与えた（ＰＯ投与）。非重水素化Ｄ－セリンでは、８時間および２４時間
目の血清試料において血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルの上昇が見られた。非重水素化Ｄ－
セリンでは、２４時間目の血清試料においてクレアチニンおよびγ－グルタミルトランス
フェラーゼ（ＧＧＴ）レベルの上昇が見られた。血中尿素窒素、クレアチニンおよびＧＧ
Ｔレベルの上昇は腎毒性を示唆する。これとは対照的に、化合物１００では、４、８、お
よび２４時間目の尿素窒素、クレアチニン、およびＧＧＴレベルは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒ
ｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社によって提供された対照値および参照値と比べて同様
であった。非重水素化Ｄ－セリンは、腎毒性のバイオマーカーレベルの増加を引き起こし
たが、化合物１００を投与すると、腎毒性のバイオマーカーレベルが増加しなかった。
【0249】
【表10】
【0250】
【表11】
【0251】
１５０ｍｇ／ｋｇ～７５０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１００（化合物１００）および非
重水素化Ｄ－セリンの腎毒性を比較するために、追加の実験を行った。結果を図７～１０
に示す。図７～１０から、化合物１００を投与された動物では、ＢＵＮまたはクレアチニ
ンの微小変化が認められ、匹敵する用量の非重水素化Ｄ－セリンを与えた動物では、ＢＵ
Ｎおよびクレアチニンレベルがますます上昇したことがわかる。用量漸増時に、ＡＵＣお
よびＣｍａｘによって測定される曝露は化合物１００の方が大きいが、腎毒性の全徴候は
非重水素化Ｄ－セリンを与えたラットにおいてのみ認められた（化合物１００では認めら
れなかった）。
重水素化Ｄ－セリンの腎毒性を比較するために、追加の実験を行った。結果を図７～１０
に示す。図７～１０から、化合物１００を投与された動物では、ＢＵＮまたはクレアチニ
ンの微小変化が認められ、匹敵する用量の非重水素化Ｄ－セリンを与えた動物では、ＢＵ
Ｎおよびクレアチニンレベルがますます上昇したことがわかる。用量漸増時に、ＡＵＣお
よびＣｍａｘによって測定される曝露は化合物１００の方が大きいが、腎毒性の全徴候は
非重水素化Ｄ－セリンを与えたラットにおいてのみ認められた（化合物１００では認めら
れなかった）。
【0252】
[実施例４]
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける非重水素化Ｄ－セリンの薬物動態およ
び腎毒性用量応答の評価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、非重水素化Ｄ－セリンの薬物動態
プロファイルを調査した。空腹状態のラットに、３０、７５、１００、１５０、および３
００ｍｇ／ｋｇの単回個別ＰＯ用量の０．５％メチルセルロース水溶液中の非重水素化Ｄ
－セリンを投与した。血漿を収集し、非重水素化Ｄ－セリンについて分析した。追加の血
液を収集し、全臨床化学プロファイルについて分析した。非重水素化Ｄ－セリンのＰＫパ
ラメーターを表６に示す。臨床病理データを図１１、１２および１３に示す。
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける非重水素化Ｄ－セリンの薬物動態およ
び腎毒性用量応答の評価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、非重水素化Ｄ－セリンの薬物動態
プロファイルを調査した。空腹状態のラットに、３０、７５、１００、１５０、および３
００ｍｇ／ｋｇの単回個別ＰＯ用量の０．５％メチルセルロース水溶液中の非重水素化Ｄ
－セリンを投与した。血漿を収集し、非重水素化Ｄ－セリンについて分析した。追加の血
液を収集し、全臨床化学プロファイルについて分析した。非重水素化Ｄ－セリンのＰＫパ
ラメーターを表６に示す。臨床病理データを図１１、１２および１３に示す。
【0253】
３０、７５、１００、１５０、および３００ｍｇ／ｋｇの単回個別ＰＯ用量の非重水素
化Ｄ－セリンを投与したラットにおいて、Ｔｍａｘはすべての用量で０．３～０．５であ
った。ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆで表される曝露の増加は、用量が３０から３００ｍｇ
／ｋｇに増加するにつれて見られた。３０、７５、１００、１５０、および３００ｍｇ／
ｋｇのＣｍａｘはそれぞれ、２４３００、５４３００、９６１００、１８００００、およ
び２１６０００ｎｇ／ｍＬである。３０、７５、１００、１５０、および３００ｍｇ／ｋ
ｇのＡＵＣｉｎｆはそれぞれ、５０６００、１４８０００、２４６０００、３４９０００
、および９１１０００ｎｇ＊時／ｍＬである。
化Ｄ－セリンを投与したラットにおいて、Ｔｍａｘはすべての用量で０．３～０．５であ
った。ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆで表される曝露の増加は、用量が３０から３００ｍｇ
／ｋｇに増加するにつれて見られた。３０、７５、１００、１５０、および３００ｍｇ／
ｋｇのＣｍａｘはそれぞれ、２４３００、５４３００、９６１００、１８００００、およ
び２１６０００ｎｇ／ｍＬである。３０、７５、１００、１５０、および３００ｍｇ／ｋ
ｇのＡＵＣｉｎｆはそれぞれ、５０６００、１４８０００、２４６０００、３４９０００
、および９１１０００ｎｇ＊時／ｍＬである。
【0254】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、非重水素化Ｄ－セリンの腎毒性用
量応答を３０、７５、１００、１５０、および３００ｍｇ／ｋｇのＰＯで評価した。Ｃｈ
ａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社によって提供された対照値および参照
値と比べて、（腎毒性を示唆するマーカーである）尿素窒素、クレアチン、およびγ－グ
ルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベルの上昇が、１５０および３００ｍｇ／ｋｇ
の用量の２４時間目の試料において見られた。
量応答を３０、７５、１００、１５０、および３００ｍｇ／ｋｇのＰＯで評価した。Ｃｈ
ａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社によって提供された対照値および参照
値と比べて、（腎毒性を示唆するマーカーである）尿素窒素、クレアチン、およびγ－グ
ルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベルの上昇が、１５０および３００ｍｇ／ｋｇ
の用量の２４時間目の試料において見られた。
【0255】
【表12】
【0256】
[実施例５]
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける重水素化および非重水素化Ｄ－セリン
の薬物動態の評価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける重水素化および非重水素化Ｄ－セリン
の薬物動態の評価
【0257】
【化28】
ｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに（静脈内（ＩＶ）、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中５ｍｇ／ｋ
ｇ；および経口（ＰＯ）、１０ｍｇ／ｋｇ、０．５％メチルセルロース水溶液）投与した
。各群にラット３匹を用いた。血液を以下の時点で収集した。ＩＶ投与では、投与前、投
与後０．０５、０．１６７、０．５、１、２、４、６、８および１２時間後；ＰＯ投与で
は、投与前、ＰＯ投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８および１２時間後。尿を
、投与前（最小１２時間）、０～６、６～１２および１２～２４時間目で収集した。ＬＣ
－ＭＳ／ＭＳにより、血漿試料を投与化合物について分析および定量した。
【0258】
結果を表７に示す。
【0259】
【表13】
【0260】
重水素化Ｄ－セリン（化合物１００）は、半減期（Ｔ１／２）が非重水素化Ｄ－セリン
の半減期より約１．５倍長いことが判明した。重水素化化合物と非重水素化化合物は、同
様のＴｍａｘを有した。重水素化Ｄ－セリン（化合物１００）のＣｍａｘは、非重水素化
Ｄ－セリンのＣｍａｘより約１．３倍高く、ＡＵＣｉｎｆは、非重水素化Ｄ－セリンのＡ
ＵＣｉｎｆより約１．６倍大きかった。
の半減期より約１．５倍長いことが判明した。重水素化化合物と非重水素化化合物は、同
様のＴｍａｘを有した。重水素化Ｄ－セリン（化合物１００）のＣｍａｘは、非重水素化
Ｄ－セリンのＣｍａｘより約１．３倍高く、ＡＵＣｉｎｆは、非重水素化Ｄ－セリンのＡ
ＵＣｉｎｆより約１．６倍大きかった。
【0261】
別の実験において、非重水素化Ｄ－セリンおよび２つの重水素化Ｄ－セリン類似体（化
合物１００および化合物１０３（９６％Ｄ））を雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラッ
トに投与した。
合物１００および化合物１０３（９６％Ｄ））を雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラッ
トに投与した。
【0262】
【化29】
【0263】
結果は、化合物１００および化合物１０３が同様のＰＫパラメーターを有することを示
した。
した。
【0264】
[実施例６]
Ｄ－Ｄ－セリンの例示的製剤
以下の表に示す材料を使用して、Ｄ－Ｄ－セリンの放出調節錠製剤を調製する。
錠剤含量：５００ｍｇ Ｄ－Ｄ－セリン（例えば、化合物１００）
錠剤全重量：８５５ｍｇ
Ｄ－Ｄ－セリンの例示的製剤
以下の表に示す材料を使用して、Ｄ－Ｄ－セリンの放出調節錠製剤を調製する。
錠剤含量：５００ｍｇ Ｄ－Ｄ－セリン（例えば、化合物１００）
錠剤全重量：８５５ｍｇ
【0265】
【表14】
【0266】
[実施例７]
（２Ｒ）－２－アミノ－２－ジュウテロ－３－ヒドロキシ－プロパン酸（化合物１００）
ラセミの２－アミノ－２－ジュウテロ－３－ヒドロキシ－プロパン酸を合成し、次に分
割を行って、（２Ｒ）－２－アミノ－２－ジュウテロ－３－ヒドロキシ－プロパン酸（化
合物１００）を高ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）および高Ｄ％で得る詳細を以下のス
キーム２に示す。
（２Ｒ）－２－アミノ－２－ジュウテロ－３－ヒドロキシ－プロパン酸（化合物１００）
ラセミの２－アミノ－２－ジュウテロ－３－ヒドロキシ－プロパン酸を合成し、次に分
割を行って、（２Ｒ）－２－アミノ－２－ジュウテロ－３－ヒドロキシ－プロパン酸（化
合物１００）を高ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）および高Ｄ％で得る詳細を以下のス
キーム２に示す。
【0267】
【化30】
【0268】
スキーム２に示すように、非重水素化Ｄ，Ｌ－セリンから、化合物１００を調製した。
プロトンＮＭＲおよび質量スペクトルデータは、化合物１００について以上に示した構造
と一致した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１０７．２；ＭＳ（Ｍ－Ｈ）：１０５．２；１Ｈ－ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ３．９０（ｄｄ，Ｊ１＝１２．４Ｈｚ，Ｊ２＝１９．２Ｈ
ｚ，２Ｈ）。重水素取り込みは、プロトンＮＭＲによって約９６％であると決定された。
化合物１００のベンジルオキシカルボニルアミノ誘導体のＳＦＣ（超臨界流体クロマトグ
ラフィー）分析により、Ｓ－エナンチオマーの痕跡が見られないことが明らかになった。
プロトンＮＭＲおよび質量スペクトルデータは、化合物１００について以上に示した構造
と一致した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１０７．２；ＭＳ（Ｍ－Ｈ）：１０５．２；１Ｈ－ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ３．９０（ｄｄ，Ｊ１＝１２．４Ｈｚ，Ｊ２＝１９．２Ｈ
ｚ，２Ｈ）。重水素取り込みは、プロトンＮＭＲによって約９６％であると決定された。
化合物１００のベンジルオキシカルボニルアミノ誘導体のＳＦＣ（超臨界流体クロマトグ
ラフィー）分析により、Ｓ－エナンチオマーの痕跡が見られないことが明らかになった。
【0269】
[実施例８]
（２Ｒ）－２－アミノ－２，３，３－トリジュウテロ－３－ヒドロキシ－プロパン酸（化
合物１０３）
市販のラセミの２－アミノ－２，３，３－トリジュウテロ－３－ヒドロキシ－プロパン
酸を分割して、（２Ｒ）－２－アミノ－２，３，３－トリ－ジュウテロ－３－ヒドロキシ
－プロパン酸（化合物１０３）を高ｅ．ｅ．および高Ｄ％で得る詳細を以下のスキーム３
に示す。
（２Ｒ）－２－アミノ－２，３，３－トリジュウテロ－３－ヒドロキシ－プロパン酸（化
合物１０３）
市販のラセミの２－アミノ－２，３，３－トリジュウテロ－３－ヒドロキシ－プロパン
酸を分割して、（２Ｒ）－２－アミノ－２，３，３－トリ－ジュウテロ－３－ヒドロキシ
－プロパン酸（化合物１０３）を高ｅ．ｅ．および高Ｄ％で得る詳細を以下のスキーム３
に示す。
【0270】
【化31】
－ヒドロキシ－プロパン酸を分割することによって、化合物１０３を得た。プロトンＮＭ
Ｒおよび質量スペクトルデータは、化合物１０３について以上に示した構造と一致した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１０９．２；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：重水素取り込み
は、前駆体および誘導体のプロトンＮＭＲによってメチニル位において約９６％であると
決定された。メチレニル位における重水素取り込みは、（記載の前駆体の純度に基づいて
）約９８％である。化合物１０３のベンジルオキシカルボニルアミノ誘導体のＳＦＣ（超
臨界流体クロマトグラフィー）分析により、Ｓ－エナンチオマーの痕跡が見られないこと
が明らかになった。
【0271】
[実施例９]
自動パッチクランプシステム（ＳｃｒｅｅｎＰａｔｃｈ（著作権））による化合物１００
および非重水素化Ｄ－セリンの薬理の評価
自動パッチクランプシステム（ＳｃｒｅｅｎＰａｔｃｈ（著作権））により、ヒトＮＭ
ＤＡＲサブユニットＧｌｕＮ１およびＧｌｕＮ２Ａを発現するＨＥＫ２９３細胞を使用し
て、化合物１００およびＤ－セリンによるＮＭＤＡ受容体の活性化を評価した。
自動パッチクランプシステム（ＳｃｒｅｅｎＰａｔｃｈ（著作権））による化合物１００
および非重水素化Ｄ－セリンの薬理の評価
自動パッチクランプシステム（ＳｃｒｅｅｎＰａｔｃｈ（著作権））により、ヒトＮＭ
ＤＡＲサブユニットＧｌｕＮ１およびＧｌｕＮ２Ａを発現するＨＥＫ２９３細胞を使用し
て、化合物１００およびＤ－セリンによるＮＭＤＡ受容体の活性化を評価した。
【0272】
増大する濃度の化合物１００またはｄ－セリン（０．００３～１０μＭ）で細胞を処理
した。ピーク電流および定常電流を測定した。ＮＭＤＡ受容体における活性は、２つの化
合物で区別がつかなかった。Ｄ－セリンおよび化合物１００による受容体の結合および活
性化は、測定したどの場合も同様であった。非重水素化化合物と比べて、化合物１００は
、ＮＭＤＡＲのグリシンモジュレーター部位に対してほぼ同一のインビトロ結合親和性を
明示した。ラット脳皮質膜由来のＮＭＤＡ受容体のグリシン部位に対する化合物１００の
結合親和性については、化合物１００の平均Ｋｉが０．９１μＭであり、Ｄ－セリンの平
均Ｋｉが０．９５μＭであった。
した。ピーク電流および定常電流を測定した。ＮＭＤＡ受容体における活性は、２つの化
合物で区別がつかなかった。Ｄ－セリンおよび化合物１００による受容体の結合および活
性化は、測定したどの場合も同様であった。非重水素化化合物と比べて、化合物１００は
、ＮＭＤＡＲのグリシンモジュレーター部位に対してほぼ同一のインビトロ結合親和性を
明示した。ラット脳皮質膜由来のＮＭＤＡ受容体のグリシン部位に対する化合物１００の
結合親和性については、化合物１００の平均Ｋｉが０．９１μＭであり、Ｄ－セリンの平
均Ｋｉが０．９５μＭであった。
【0273】
代表的グラフを図１４に示す。
【0274】
[実施例１０]
ＰＯ投与後のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける化合物１００の脳内分布の評
価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、化合物１００の分布プロファイル
を調査した。ラット（４匹）に、１００ｍｇ／ｋｇで単回用量の化合物１００を（経口（
ＰＯ））投与した。投与後２４時間目に、灌流脳および血漿由来の組織を収集し、ＬＣ－
ＭＳによって分析した。皮質（目的の標的の位置）中の化合物１００の濃度は、血漿また
は他の脳位置中より高いことが判明した。
ＰＯ投与後のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける化合物１００の脳内分布の評
価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、化合物１００の分布プロファイル
を調査した。ラット（４匹）に、１００ｍｇ／ｋｇで単回用量の化合物１００を（経口（
ＰＯ））投与した。投与後２４時間目に、灌流脳および血漿由来の組織を収集し、ＬＣ－
ＭＳによって分析した。皮質（目的の標的の位置）中の化合物１００の濃度は、血漿また
は他の脳位置中より高いことが判明した。
【0275】
化合物１００について、２４時間目の血漿、皮質、脳幹、および小脳濃度を図１５に示
す。
す。
【0276】
２４時間目の血漿、皮質、脳幹、および小脳中の平均濃度はそれぞれ、８８０ｎｇ／ｍ
Ｌ、４６６０ｎｇ／ｇ、７２１ｎｇ／ｇ、および２９０ｎｇ／ｇであった。
Ｌ、４６６０ｎｇ／ｇ、７２１ｎｇ／ｇ、および２９０ｎｇ／ｇであった。
【0277】
[実施例１１]
４日間ＰＯ投与した後のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット皮質対血漿中の化合物１０
０の濃度の評価
各群雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット４匹の３群に、１００ｍｇ／ｋｇで１日
当たり単回用量の化合物１００を合計４日間（経口（ＰＯ））投与した。４日後、灌流脳
および血漿由来の組織を、投与後２４時間目（第１群）、７２時間目（第２群）および１
２０時間目（第３群）に収集し、ＬＣ－ＭＳによって分析した。
４日間ＰＯ投与した後のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット皮質対血漿中の化合物１０
０の濃度の評価
各群雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット４匹の３群に、１００ｍｇ／ｋｇで１日
当たり単回用量の化合物１００を合計４日間（経口（ＰＯ））投与した。４日後、灌流脳
および血漿由来の組織を、投与後２４時間目（第１群）、７２時間目（第２群）および１
２０時間目（第３群）に収集し、ＬＣ－ＭＳによって分析した。
【0278】
ラット皮質中の化合物１００の濃度対１００ｍｇ／ｋｇを４日間投与した後の時間を図
１６に示す。
１６に示す。
【0279】
濃度対時間のデータに基づいて、化合物１００の皮質（標的の位置）中半減期（Ｔ１／
２）は、１２時間未満であることが示されたはるかに短い血漿Ｔ１／２とは対照的に約４
８時間であることが示された。この結果は、全身ＰＫが脳内ＰＫから切り離され、化合物
１００が、ＮＭＤＡＲ活性化（またはＤ－セリンの増加）から恩恵を被る疾患の処置に驚
くほど価値ある化合物になることを説明する。
２）は、１２時間未満であることが示されたはるかに短い血漿Ｔ１／２とは対照的に約４
８時間であることが示された。この結果は、全身ＰＫが脳内ＰＫから切り離され、化合物
１００が、ＮＭＤＡＲ活性化（またはＤ－セリンの増加）から恩恵を被る疾患の処置に驚
くほど価値ある化合物になることを説明する。
【0280】
さらなる説明なしに、当業者は、前述の説明および具体例を用いて、本発明の化合物を
作製および利用し、特許請求された方法を実施することができると考えられる。上述の考
察および実施例は、いくつかの好ましい実施形態の詳細な説明を提示するものにすぎない
と理解されたい。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な修正物および均
等物を作製することができることは、当業者にとって明らかであろう。
作製および利用し、特許請求された方法を実施することができると考えられる。上述の考
察および実施例は、いくつかの好ましい実施形態の詳細な説明を提示するものにすぎない
と理解されたい。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な修正物および均
等物を作製することができることは、当業者にとって明らかであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【手続補正書】
【提出日】2023-06-30
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0280】
さらなる説明なしに、当業者は、前述の説明および具体例を用いて、本発明の化合物を作製および利用し、特許請求された方法を実施することができると考えられる。上述の考察および実施例は、いくつかの好ましい実施形態の詳細な説明を提示するものにすぎないと理解されたい。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な修正物および均等物を作製することができることは、当業者にとって明らかであろう。
以下の態様を包含し得る。
［１］ 式Ｉの化合物
［式中、
Ｒ １ は、－ＯＨ、－ＯＤ、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｄ、－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １～６ アルキル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １～６ ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ ３ は、Ｈ、Ｄ、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ ４ は、ＨまたはＤであり、
Ｙ １ 、Ｙ ２ａ およびＹ ２ｂ のそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ １ 、Ｙ ２ａ およびＹ ２ｂ の少なくとも１つはＤであることを条件とし、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも５０．１％である］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物。
［２］ Ｒ １ またはＲ ３ がＤ－Ｄ－セリン残基である、上記［１］に記載の医薬組成物。
［３］ 前記化合物が、式ＩＩの化合物
［式中、Ｙ
１
、Ｙ
２ａ
およびＹ
２ｂ
のそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ
１
、Ｙ
２ａ
およびＹ
２ｂ
の少なくとも１つはＤであることを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の医薬組成物。
［４］ Ｙ １ がＤである、上記［３］に記載の医薬組成物。
［５］ Ｙ ２ａ およびＹ ２ｂ がそれぞれＨである、上記［１］から［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］ Ｙ ２ａ およびＹ ２ｂ がそれぞれＤである、上記［１］から［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［７］ 前記化合物が、化合物１００および化合物１０３から選択される、上記［１］に記載の医薬組成物。
［８］ 前記化合物が、化合物１００である、上記［１］に記載の医薬組成物。
［９］ 重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みが、少なくとも９０％である、上記［１］から［８］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１０］ 重水素として指定されていないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する、上記［１］から［９］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１１］ 前記式Ｉの化合物が、少なくとも約９０％の立体異性的純度を有する、上記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１２］ 経口投与に適している、上記［１］から［１１］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１３］ 前記式Ｉの化合物０．１ｇ～６０ｇを含む、上記［１］から［１２］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１４］ 抗精神病薬をさらに含む、上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１５］ ＮＭＤＡＲ脳炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
［１６］ 癲癇、ＮＭＤＡＲ脳炎、パーキンソン病、パーキンソン病における認知欠損、アルツハイマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、うつ病における認知欠損、大うつ病性障害、全般不安障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、およびハンチントン病に関連する認知欠損、主観的認知機能低下、外傷性脳傷害、またはレビー小体型認知症を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
［１７］ うつ病を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
［１８］ ＮＭＤＡ受容体機能を増加させる方法であって、細胞と上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記細胞におけるＮＭＤＡ受容体機能が増加するように接触させるステップを含む方法。
［１９］ 統合失調症を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の上記［１］から［１４］のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
［２０］ 抗精神病治療剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、上記［１９］に記載の方法。
以下の態様を包含し得る。
［１］ 式Ｉの化合物
【化32-1】
Ｒ １ は、－ＯＨ、－ＯＤ、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｄ、－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １～６ アルキル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １～６ ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ ３ は、Ｈ、Ｄ、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ ４ は、ＨまたはＤであり、
Ｙ １ 、Ｙ ２ａ およびＹ ２ｂ のそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ １ 、Ｙ ２ａ およびＹ ２ｂ の少なくとも１つはＤであることを条件とし、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも５０．１％である］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物。
［２］ Ｒ １ またはＲ ３ がＤ－Ｄ－セリン残基である、上記［１］に記載の医薬組成物。
［３］ 前記化合物が、式ＩＩの化合物
【化32-2】
またはその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の医薬組成物。
［４］ Ｙ １ がＤである、上記［３］に記載の医薬組成物。
［５］ Ｙ ２ａ およびＹ ２ｂ がそれぞれＨである、上記［１］から［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］ Ｙ ２ａ およびＹ ２ｂ がそれぞれＤである、上記［１］から［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［７］ 前記化合物が、化合物１００および化合物１０３から選択される、上記［１］に記載の医薬組成物。
【化32-3】
【化32-4】
［１０］ 重水素として指定されていないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する、上記［１］から［９］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１１］ 前記式Ｉの化合物が、少なくとも約９０％の立体異性的純度を有する、上記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１２］ 経口投与に適している、上記［１］から［１１］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１３］ 前記式Ｉの化合物０．１ｇ～６０ｇを含む、上記［１］から［１２］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１４］ 抗精神病薬をさらに含む、上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１５］ ＮＭＤＡＲ脳炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
［１６］ 癲癇、ＮＭＤＡＲ脳炎、パーキンソン病、パーキンソン病における認知欠損、アルツハイマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、うつ病における認知欠損、大うつ病性障害、全般不安障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、およびハンチントン病に関連する認知欠損、主観的認知機能低下、外傷性脳傷害、またはレビー小体型認知症を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
［１７］ うつ病を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
［１８］ ＮＭＤＡ受容体機能を増加させる方法であって、細胞と上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記細胞におけるＮＭＤＡ受容体機能が増加するように接触させるステップを含む方法。
［１９］ 統合失調症を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の上記［１］から［１４］のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
［２０］ 抗精神病治療剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、上記［１９］に記載の方法。
【外国語明細書】