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特開2023-123843弱酸性薬物の制御放出のための医薬組成物およびその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023123843
(43)【公開日】2023-09-05
(54)【発明の名称】弱酸性薬物の制御放出のための医薬組成物およびその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5578 20060101AFI20230829BHJP
A61K 31/505 20060101ALI20230829BHJP
A61K 9/127 20060101ALI20230829BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20230829BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230829BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20230829BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230829BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20230829BHJP
A61K 47/28 20060101ALI20230829BHJP
A61K 47/40 20060101ALI20230829BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20230829BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230829BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5578
A61K31/505
A61K9/127
A61K9/72
A61K47/02
A61K47/04
A61K47/12
A61K47/24
A61K47/28
A61K47/40
A61P9/12
A61P11/00
【審査請求】有
【請求項の数】25
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023111973
(22)【出願日】2023-07-07
(62)【分割の表示】P 2021513875の分割
【原出願日】2019-09-12
(31)【優先権主張番号】62/731,101
(32)【優先日】2018-09-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＰＬＵＲＯＮＩＣ
３．ＳＰＡＮ
(71)【出願人】
【識別番号】520026478
【氏名又は名称】ファルモサ バイオファーマ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000671
【氏名又は名称】ＩＢＣ一番町弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】カン，ペイ
(72)【発明者】
【氏名】リン，イー フォン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，コ チェー
(57)【要約】 （修正有）
【課題】潜在的な副作用を低減し、弱酸性薬物の治療効果を拡大するために、初期バーストリリースのないリポソーム組成物を提供する。
【解決手段】少なくとも１のリポソームを含む医薬組成物であって、前記リポソームが少なくとも１の小胞形成リン脂質および１５モル％未満のステロールを含む、外部脂質二重層；ならびに弱酸性薬物および弱酸性塩を含む、内部水性媒体を含む、医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、弱酸性薬物のバーストリリースを低減する。また、呼吸器疾患の治療および弱酸性薬物の副作用の低減のための本発明の医薬組成物の使用が提供される。
【選択図】図１
【解決手段】少なくとも１のリポソームを含む医薬組成物であって、前記リポソームが少なくとも１の小胞形成リン脂質および１５モル％未満のステロールを含む、外部脂質二重層；ならびに弱酸性薬物および弱酸性塩を含む、内部水性媒体を含む、医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、弱酸性薬物のバーストリリースを低減する。また、呼吸器疾患の治療および弱酸性薬物の副作用の低減のための本発明の医薬組成物の使用が提供される。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
１以上のリポソームが外部媒体に懸濁されてなる医薬組成物であって、前記リポソームが、
（ａ） 少なくとも１の小胞形成リン脂質および１５モル％未満のステロールを含む、外部脂質二重層、ならびに
（ｂ） 弱酸性薬物および弱酸性塩を含む、内部水性媒体
を含み、
前記内部水性媒体のｐＨが前記外部媒体のｐＨより高く、
前記弱酸性薬物は、イロプロストまたはアンブリセンタンであり、
前記外部媒体は緩衝液であり、
前記医薬組成物が模擬肺液（ＳＬＦ）とインキュベートされ、前記弱酸性薬物の６５％未満が前記インキュベートの１時間以内に前記模擬肺液に放出される、医薬組成物。
（ａ） 少なくとも１の小胞形成リン脂質および１５モル％未満のステロールを含む、外部脂質二重層、ならびに
（ｂ） 弱酸性薬物および弱酸性塩を含む、内部水性媒体
を含み、
前記内部水性媒体のｐＨが前記外部媒体のｐＨより高く、
前記弱酸性薬物は、イロプロストまたはアンブリセンタンであり、
前記外部媒体は緩衝液であり、
前記医薬組成物が模擬肺液（ＳＬＦ）とインキュベートされ、前記弱酸性薬物の６５％未満が前記インキュベートの１時間以内に前記模擬肺液に放出される、医薬組成物。
【請求項2】
前記外部媒体はクエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記外部脂質二重層は１０モル％未満のステロールを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記外部脂質二重層はステロールを含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記ステロールは、コレステロール、ヘキサコハク酸コレステロール、エルゴステロール、ラノステロール、またはそれらのいずれかの組み合わせである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記小胞形成リン脂質は、第１のリン脂質および第２のリン脂質の混合物または第１のリン脂質および荷電脂質の混合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記弱酸性塩はカルボン酸塩または重炭酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記カルボン酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、イソ吉草酸塩、安息香酸塩、またはそれらのいずれかの組み合わせである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記重炭酸塩は、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸セシウム、重炭酸リチウム、重炭酸ニッケル、重炭酸第一鉄またはそれらのいずれかの組み合わせである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記内部水性媒体はさらにシクロデキストリンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項11】
シクロデキストリンに対する弱酸性薬物のモル比（薬物／ＣＤ比）が０．０６以下である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
シクロデキストリンに対する弱酸性薬物のモル比（薬物／ＣＤ比）が０．０３以下である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項13】
肺高血圧症または間質性肺疾患の治療のための請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記弱酸性薬物が吸入される医薬組成物。
【請求項14】
弱酸性薬物の副作用の低減のための請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記弱酸性薬物が吸入される医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月１４日付で出願された、米国出願第６２／７３１，１０１号
の利益を主張しており、その開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１８年９月１４日付で出願された、米国出願第６２／７３１，１０１号
の利益を主張しており、その開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
分野
弱酸性薬物をカプセル化する少なくとも１のリポソームを含み、前記リポソームの外部
脂質二重層(external lipid bilayer)における少量のステロールにより、弱酸性薬物のバ
ーストリリース(burst release)を低減もしくは防止するおよび／または弱酸性薬物の放
出を維持する医薬組成物が本明細書で開示される。
弱酸性薬物をカプセル化する少なくとも１のリポソームを含み、前記リポソームの外部
脂質二重層(external lipid bilayer)における少量のステロールにより、弱酸性薬物のバ
ーストリリース(burst release)を低減もしくは防止するおよび／または弱酸性薬物の放
出を維持する医薬組成物が本明細書で開示される。
【背景技術】
【0003】
背景
リポソームは、天然または合成の脂質の二重層から構成される微細構造であり、内部コ
ンパートメントを形成することで治療剤の貯蔵庫として機能する。様々なリポソーム組成
物が、異なるサイズ、透過性、および安定性を有する薬物送達ビヒクルとして設計されて
おり、それらはすべて、持続的な薬物放出を提供するように設計されている。しかしなが
ら、これらの徐放性リポソーム組成物は、一般的に、薬物放出の高い初期バーストを示し
、バーストリリース中の副作用および／または治療域外の血漿薬物レベルを増加させる。
リポソームは、天然または合成の脂質の二重層から構成される微細構造であり、内部コ
ンパートメントを形成することで治療剤の貯蔵庫として機能する。様々なリポソーム組成
物が、異なるサイズ、透過性、および安定性を有する薬物送達ビヒクルとして設計されて
おり、それらはすべて、持続的な薬物放出を提供するように設計されている。しかしなが
ら、これらの徐放性リポソーム組成物は、一般的に、薬物放出の高い初期バーストを示し
、バーストリリース中の副作用および／または治療域外の血漿薬物レベルを増加させる。
【0004】
リポソーム組成物の放出プロファイルは、リポソーム膜の構造に依存し、リポソームの
性能に影響を与える。したがって、放出プロファイルの制御は、薬物送達媒体としてリポ
ソームを効果的に使用するための重要な前提条件となる。例えば、コレステロールを外部
脂質二重層に加えると、膜の剛性、安定性が高まり、脂質二重層の透過性が低下する（S.
Kaddah et al., Food Chem Toxicol. 2018 Mar;113:40-48）。S. Kaddah et al.は、カ
プセル化された薬物の放出が、リポソーム二重層のコレステロールの増加（最大３０％）
に伴い減少することを示す。E. Corvera et al. (Biochim Biophys Acta. 1992 Jun 30;1
107(2):261-70)は、ＤＭＰＣおよびＤＰＰＣリポソームに低濃度のコレステロール（５～
８％）を添加すると、リポソームの安定性が低下し、膜透過性が向上することを示唆する
。
性能に影響を与える。したがって、放出プロファイルの制御は、薬物送達媒体としてリポ
ソームを効果的に使用するための重要な前提条件となる。例えば、コレステロールを外部
脂質二重層に加えると、膜の剛性、安定性が高まり、脂質二重層の透過性が低下する（S.
Kaddah et al., Food Chem Toxicol. 2018 Mar;113:40-48）。S. Kaddah et al.は、カ
プセル化された薬物の放出が、リポソーム二重層のコレステロールの増加（最大３０％）
に伴い減少することを示す。E. Corvera et al. (Biochim Biophys Acta. 1992 Jun 30;1
107(2):261-70)は、ＤＭＰＣおよびＤＰＰＣリポソームに低濃度のコレステロール（５～
８％）を添加すると、リポソームの安定性が低下し、膜透過性が向上することを示唆する
。
【0005】
潜在的な副作用を低減し、弱酸性薬物の治療効果を拡大するために、初期バーストリリ
ースのないリポソーム組成物に対する必要性が依然としてある。本発明は、これらおよび
他の必要性に対処するものである。
ースのないリポソーム組成物に対する必要性が依然としてある。本発明は、これらおよび
他の必要性に対処するものである。
【発明の概要】
【0006】
発明の簡単な概要
本発明は、１以上のリポソームが外部媒体(external medium)に懸濁されてなる医薬組
成物であって、前記リポソームが、（ａ）少なくとも１の小胞形成リン脂質(vesicle-for
ming phospholipid)および１５モル％未満のステロールを含む、外部脂質二重層(externa
l lipid bilayer)、ならびに（ｂ）弱酸性薬物および弱酸性塩を含む、内部水性媒体(int
ernal aqueous medium)を含み、前記弱酸性薬物の６５重量％未満が前記医薬組成物を投
与してから１時間以内に前記外部媒体に放出される、医薬組成物を提供する。
本発明は、１以上のリポソームが外部媒体(external medium)に懸濁されてなる医薬組
成物であって、前記リポソームが、（ａ）少なくとも１の小胞形成リン脂質(vesicle-for
ming phospholipid)および１５モル％未満のステロールを含む、外部脂質二重層(externa
l lipid bilayer)、ならびに（ｂ）弱酸性薬物および弱酸性塩を含む、内部水性媒体(int
ernal aqueous medium)を含み、前記弱酸性薬物の６５重量％未満が前記医薬組成物を投
与してから１時間以内に前記外部媒体に放出される、医薬組成物を提供する。
【0007】
本発明はまた、本明細書に記載される医薬組成物を投与する工程を有する、呼吸器疾患
の治療方法を開示する。
の治療方法を開示する。
【0008】
また、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を弱酸性薬物を摂取する必要のある対
象に投与する工程を有する、弱酸性薬物の副作用の低減方法を提供する。
象に投与する工程を有する、弱酸性薬物の副作用の低減方法を提供する。
【0009】
本特許で使用される「発明(invention)」、「本発明(the invention)」、「本発明(thi
s invention)」および「本発明(the present invention)」という用語は、本特許および
以下の特許請求の範囲のすべての主題を広く指すことを意図している。これらの用語を含
む記載は、本明細書に記載される主題を制限したり、以下の特許請求の範囲の意味や範囲
を制限したりするものではないことを理解されたい。この特許に包含される発明の実施形
態は、この概要ではなく、以下の特許請求の範囲によって定義される。この概要は、本発
明の様々な態様の高レベルの概要であり、以下の詳細な説明の項でさらに説明されるいく
つかの概念を紹介するものである。この概要は、請求項に記載される主題の重要なまたは
必須の特徴を特定することを意図するものではなく、また、請求項に記載される主題の範
囲を決定するために単独で使用されることを意図するものでもない。主題は、明細書全体
、一部またはすべての図面、および各請求項の適切な部分を参照することによって理解さ
れるべきである。
s invention)」および「本発明(the present invention)」という用語は、本特許および
以下の特許請求の範囲のすべての主題を広く指すことを意図している。これらの用語を含
む記載は、本明細書に記載される主題を制限したり、以下の特許請求の範囲の意味や範囲
を制限したりするものではないことを理解されたい。この特許に包含される発明の実施形
態は、この概要ではなく、以下の特許請求の範囲によって定義される。この概要は、本発
明の様々な態様の高レベルの概要であり、以下の詳細な説明の項でさらに説明されるいく
つかの概念を紹介するものである。この概要は、請求項に記載される主題の重要なまたは
必須の特徴を特定することを意図するものではなく、また、請求項に記載される主題の範
囲を決定するために単独で使用されることを意図するものでもない。主題は、明細書全体
、一部またはすべての図面、および各請求項の適切な部分を参照することによって理解さ
れるべきである。
【0010】
本発明は、以下の図面や詳細な説明を読むと、より明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0011】
本発明の詳細な実施形態を、下記図面を参照しながら、以下で詳細に説明する。
【発明を実施するための形態】
【0012】
詳細な説明
本明細書で使用される、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法的対象の１つまたは複
数（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」
とは、１つの要素または複数の要素を意味する。
本明細書で使用される、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法的対象の１つまたは複
数（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」
とは、１つの要素または複数の要素を意味する。
【0013】
すべての数字は、「約」という用語によって修飾されている。本明細書で使用される、
「約」という用語は、特定の値の±１０％の範囲を指す。
「約」という用語は、特定の値の±１０％の範囲を指す。
【0014】
「含む(comprise)」または「含む(comprising)」という用語は、一般に、１つ以上の特
徴(features)、成分(ingredients)または構成(components)が存在しうることを意味する
含む(include/including)の意味で使用される。
徴(features)、成分(ingredients)または構成(components)が存在しうることを意味する
含む(include/including)の意味で使用される。
【0015】
「対象(subject)」という用語は、呼吸器疾患を有する脊椎動物または呼吸器疾患の治
療を必要とすると考えられる脊椎動物を指すことができる。対象としては、哺乳動物など
、霊長類などの温血動物が含まれるが、より好ましくはヒトである。非ヒト霊長類も対象
である。対象という用語には、猫、犬などの家飼いの動物、家畜（例えば、牛、馬、豚、
羊、ヤギなど）および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、スナネズミ、モルモ
ットなど）が含まれる。したがって、本明細書では、獣医学的用途および医療製剤が包含
される。
療を必要とすると考えられる脊椎動物を指すことができる。対象としては、哺乳動物など
、霊長類などの温血動物が含まれるが、より好ましくはヒトである。非ヒト霊長類も対象
である。対象という用語には、猫、犬などの家飼いの動物、家畜（例えば、牛、馬、豚、
羊、ヤギなど）および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、スナネズミ、モルモ
ットなど）が含まれる。したがって、本明細書では、獣医学的用途および医療製剤が包含
される。
【0016】
「治療(treating)」という用語は、治療のための処置および予防のための(prophylacti
c)または予防のための(preventative)措置の双方を指す。治療が必要な対象には、すでに
呼吸器疾患(respiratory disease)もしくは関連疾患(related disorder)を患っている対
象、呼吸器疾患もしくは関連障害を患いやすい対象または呼吸器疾患を予防する必要があ
る対象がある。
c)または予防のための(preventative)措置の双方を指す。治療が必要な対象には、すでに
呼吸器疾患(respiratory disease)もしくは関連疾患(related disorder)を患っている対
象、呼吸器疾患もしくは関連障害を患いやすい対象または呼吸器疾患を予防する必要があ
る対象がある。
【0017】
本明細書で使用される弱酸性薬物(weak acid drug)は、特記しない限りまたは文脈から
明らかでない限り、その薬学的に許容される塩およびそのプロトン化形態を包含する。一
実施形態では、弱酸性薬物は、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、ヒドロキシル基（－ＯＨ
）、リン酸基（－ＰＯ４）およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少
なくとも１の官能基を含む。他の実施形態では、弱酸性薬物は、１以上約７未満、２以上
約６未満、２～６．９、または２．５～６のｐＫａを有する。また、弱酸性薬物は、上記
したカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、ヒドロキシル基（－ＯＨ）、およびリン酸基（－Ｐ
Ｏ４）に加えて、１以上の官能基を含んでもよい；そのような追加の官能基は、薬物の酸
性度をその非官能化カウンターパートの酸性度から大きく変えるべきではない。一実施形
態では、弱酸性薬物は、肺高血圧症を治療するために使用される。他の実施形態では、弱
酸性薬物は、プロスタグランジン、プロスタサイクリン受容体アゴニスト、グルココルチ
コイドまたは非ステロイド性抗炎症薬である。表１は、本発明の弱酸性薬物の非限定的な
例を示す。
明らかでない限り、その薬学的に許容される塩およびそのプロトン化形態を包含する。一
実施形態では、弱酸性薬物は、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、ヒドロキシル基（－ＯＨ
）、リン酸基（－ＰＯ４）およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少
なくとも１の官能基を含む。他の実施形態では、弱酸性薬物は、１以上約７未満、２以上
約６未満、２～６．９、または２．５～６のｐＫａを有する。また、弱酸性薬物は、上記
したカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、ヒドロキシル基（－ＯＨ）、およびリン酸基（－Ｐ
Ｏ４）に加えて、１以上の官能基を含んでもよい；そのような追加の官能基は、薬物の酸
性度をその非官能化カウンターパートの酸性度から大きく変えるべきではない。一実施形
態では、弱酸性薬物は、肺高血圧症を治療するために使用される。他の実施形態では、弱
酸性薬物は、プロスタグランジン、プロスタサイクリン受容体アゴニスト、グルココルチ
コイドまたは非ステロイド性抗炎症薬である。表１は、本発明の弱酸性薬物の非限定的な
例を示す。
【0018】
【表1-1】
【0019】
【表1-2】
【0020】
本明細書で使用される、「カプセル化(encapsulation)」、「ロードされた(loaded)」
および「封入された(entrapped)」という用語は、交換可能に使用することができ、リポ
ソームの内部水性媒体における生物学的活性剤（例えば、イロプロスト）の組み込み(inc
orporation)または会合(association)を指す。
および「封入された(entrapped)」という用語は、交換可能に使用することができ、リポ
ソームの内部水性媒体における生物学的活性剤（例えば、イロプロスト）の組み込み(inc
orporation)または会合(association)を指す。
【0021】
本開示は、１以上のリポソームが外部媒体に懸濁されてなる医薬組成物であって、前記
リポソームが、（ａ）少なくとも１の小胞形成リン脂質および１５モル％未満のステロー
ルを含む、外部脂質二重層、ならびに（ｂ）弱酸性薬物および弱酸性塩を含む、内部水性
媒体を含み、この際、６５重量％未満の弱酸性薬物が前記医薬組成物を投与してから１時
間以内に前記外部媒体に放出される、医薬組成物を提供する。
リポソームが、（ａ）少なくとも１の小胞形成リン脂質および１５モル％未満のステロー
ルを含む、外部脂質二重層、ならびに（ｂ）弱酸性薬物および弱酸性塩を含む、内部水性
媒体を含み、この際、６５重量％未満の弱酸性薬物が前記医薬組成物を投与してから１時
間以内に前記外部媒体に放出される、医薬組成物を提供する。
【0022】
一具体的な実施形態では、外部脂質二重層中のステロールは、１５、１４、１３、１２
、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．５モル％未満である。他の具
体的な実施形態では、外部脂質二重層は実質的にステロールを含まない。
、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．５モル％未満である。他の具
体的な実施形態では、外部脂質二重層は実質的にステロールを含まない。
【0023】
医薬組成物中の弱酸性薬物のカプセル化率は、約７０％、７５％または８０％を超える
。
。
【0024】
医薬組成物は、カプセル化された弱酸性薬物のバーストリリース(burst release)を低
減する。一実施形態では、弱酸性薬物の約７０％、６９％、６８％、６７％、６６％また
は６５％未満が、医薬組成物を投与してから１時間以内に放出される。その結果、標的部
位での弱酸性薬物の副作用（例えば、咳、喉の炎症、咽頭の痛み、鼻血、喀血および上気
道の喘鳴）が、外部脂質二重層におけるステロールが１５モル％以上である医薬組成物に
比して低減される。さらに、本医薬組成物は、弱酸性薬物の放出を延長し、投与頻度を減
らす。
減する。一実施形態では、弱酸性薬物の約７０％、６９％、６８％、６７％、６６％また
は６５％未満が、医薬組成物を投与してから１時間以内に放出される。その結果、標的部
位での弱酸性薬物の副作用（例えば、咳、喉の炎症、咽頭の痛み、鼻血、喀血および上気
道の喘鳴）が、外部脂質二重層におけるステロールが１５モル％以上である医薬組成物に
比して低減される。さらに、本医薬組成物は、弱酸性薬物の放出を延長し、投与頻度を減
らす。
【0025】
一実施形態では、開示される医薬組成物からの弱酸性薬物のバーストリリースは、内部
水性媒体におけるシクロデキストリンの添加またはカプセル化によりさらに減少する。シ
クロデキストリンの非限定的な例としては、α－ＣＤ、β－ＣＤ、γ－ＣＤ、２－ヒドロ
キシプロピルβ－ＣＤ（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテルβ－ＣＤ（ＳＢＥ－β
－ＣＤ）、ランダムにメチル化されたβ－ＣＤ（ＲＭ－β－ＣＤ）またはそれらの組み合
わせがある。好ましくは、シクロデキストリンは、ＨＰ－β－ＣＤ、ＲＭ－β－ＣＤまた
はそれらの組み合わせである。一具体的な実施形態では、弱酸薬物とシクロデキストリン
とのモル比（薬物／ＣＤ比）は、約０．０６、０．０５５、０．０５、０．０４５、０．
０４、０．０３５、または０．０３以下である。
水性媒体におけるシクロデキストリンの添加またはカプセル化によりさらに減少する。シ
クロデキストリンの非限定的な例としては、α－ＣＤ、β－ＣＤ、γ－ＣＤ、２－ヒドロ
キシプロピルβ－ＣＤ（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテルβ－ＣＤ（ＳＢＥ－β
－ＣＤ）、ランダムにメチル化されたβ－ＣＤ（ＲＭ－β－ＣＤ）またはそれらの組み合
わせがある。好ましくは、シクロデキストリンは、ＨＰ－β－ＣＤ、ＲＭ－β－ＣＤまた
はそれらの組み合わせである。一具体的な実施形態では、弱酸薬物とシクロデキストリン
とのモル比（薬物／ＣＤ比）は、約０．０６、０．０５５、０．０５、０．０４５、０．
０４、０．０３５、または０．０３以下である。
【0026】
また、外部脂質二重層中のステロールの量が１５モル％未満である、本明細書に開示さ
れる医薬組成物を有効量、それを必要とする対象に投与する工程を含む、呼吸器疾患を治
療するための方法が開示される。本明細書に開示される医薬組成物の弱酸性薬物のバース
トリリースは、外部脂質二重層中に１５モル％以上のステロールを有する医薬組成物と比
較して減少する。呼吸器疾患の非限定的な例としては、肺高血圧症および間質性肺疾患が
ある。
れる医薬組成物を有効量、それを必要とする対象に投与する工程を含む、呼吸器疾患を治
療するための方法が開示される。本明細書に開示される医薬組成物の弱酸性薬物のバース
トリリースは、外部脂質二重層中に１５モル％以上のステロールを有する医薬組成物と比
較して減少する。呼吸器疾患の非限定的な例としては、肺高血圧症および間質性肺疾患が
ある。
【0027】
さらに、呼吸器疾患を治療するための本明細書に開示される医薬組成物の使用、または
呼吸器疾患の治療のための薬剤の製造のための本明細書に開示される医薬組成物の使用が
開示される。
呼吸器疾患の治療のための薬剤の製造のための本明細書に開示される医薬組成物の使用が
開示される。
【0028】
本発明はまた、弱酸性薬物を服用する必要のある対象に、外部脂質二重層中のステロー
ルが１５モル％未満である、本明細書に開示される医薬組成物を有効量投与することを含
む、弱酸性薬物の副作用を低減するための方法に関する。
ルが１５モル％未満である、本明細書に開示される医薬組成物を有効量投与することを含
む、弱酸性薬物の副作用を低減するための方法に関する。
【0029】
実施形態によっては、本明細書に開示される医薬組成物は、上気道における弱酸性薬物
の副作用を低減するために吸入によって投与される。
の副作用を低減するために吸入によって投与される。
【0030】
Ａ．リポソーム成分
本明細書で使用される「リポソーム」という用語は、内部水性媒体を封入する１以上の
脂質二重層で構成される微視的な(microscopic)小胞(vesicles)または粒子(particles)を
指す。リポソームを形成するには、少なくとも１つの「小胞形成脂質(vesicle-forming l
ipid)」の存在が必要であり、これは脂質二重層を形成するまたは脂質二重層に組み込ま
れることができる両親媒性脂質である。適切な小胞形成脂質を使用して、リポソームを構
成する脂質二重層を形成することができる。小胞形成脂質としては、以下に限定されない
が、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチ
ジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルエタノールアミ
ン（ＰＥ）またはホスファチジルセリン（ＰＳ）などのリン脂質、および正に帯電した脂
質または負に帯電した脂質などの荷電脂質(charged lipids)などがある。
本明細書で使用される「リポソーム」という用語は、内部水性媒体を封入する１以上の
脂質二重層で構成される微視的な(microscopic)小胞(vesicles)または粒子(particles)を
指す。リポソームを形成するには、少なくとも１つの「小胞形成脂質(vesicle-forming l
ipid)」の存在が必要であり、これは脂質二重層を形成するまたは脂質二重層に組み込ま
れることができる両親媒性脂質である。適切な小胞形成脂質を使用して、リポソームを構
成する脂質二重層を形成することができる。小胞形成脂質としては、以下に限定されない
が、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチ
ジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルエタノールアミ
ン（ＰＥ）またはホスファチジルセリン（ＰＳ）などのリン脂質、および正に帯電した脂
質または負に帯電した脂質などの荷電脂質(charged lipids)などがある。
【0031】
リポソームの脂質二重層は、少なくとも１の小胞形成脂質および０（ゼロ）モル％以上
１５モル％未満のステロール（例えば、０～１４．９９モル％）を含む。ここで、前記ス
テロールは、コレステロール、ヘキサコハク酸コレステロール(cholesterol hexasuccina
te) 、エルゴステロール、ラノステロール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群
から選択されるが、これらに限定されない。具体的な実施形態では、ステロールはコレス
テロールである。
１５モル％未満のステロール（例えば、０～１４．９９モル％）を含む。ここで、前記ス
テロールは、コレステロール、ヘキサコハク酸コレステロール(cholesterol hexasuccina
te) 、エルゴステロール、ラノステロール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群
から選択されるが、これらに限定されない。具体的な実施形態では、ステロールはコレス
テロールである。
【0032】
実施形態によっては、小胞形成脂質は、第１のリン脂質および第２のリン脂質の混合物
である。特定の実施形態では、第１のリン脂質は、水素化卵ホスファチジルコリン（ＨＥ
ＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジル
コリン（ＤＰＰＣ）、ジステアリロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジアラキド
イルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、卵ホス
ファチジルコリン（ＥＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、オレオイルパルミ
トイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジペト
ロセリノイルホスファチジルコリン、パルミトイルエレイドイルホスファチジルコリン、
パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン（Ｄ
ＬＰＣ）、ジウンデカノイルホスファチジルコリン、ジデカノイルホスファチジルコリン
、ジノナノイルホスファチジルコリン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から
選択される、ホスファチジルコリン（ＰＣ）である。他の実施形態では、第２のリン脂質
は、１，２－ジステアロリ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メト
キシ（ポリエチレングリコール）－２０００］（ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００）などの約５
００～約１０，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールを含む、ポリエ
チレングリコール修飾リン脂質、ジステアリロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰ
Ｇ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）またはジミリストイルホ
スファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）またはジオレオイルホスファチジルグリセロール
（ＤＯＰＧ）などの負に帯電したリン脂質である。具体的な実施形態では、第１のリン脂
質：コレステロール：第２のリン脂質のモル比は、７５～９９：０～１４．９：０．１～
２５である。
である。特定の実施形態では、第１のリン脂質は、水素化卵ホスファチジルコリン（ＨＥ
ＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジル
コリン（ＤＰＰＣ）、ジステアリロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジアラキド
イルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、卵ホス
ファチジルコリン（ＥＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、オレオイルパルミ
トイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジペト
ロセリノイルホスファチジルコリン、パルミトイルエレイドイルホスファチジルコリン、
パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン（Ｄ
ＬＰＣ）、ジウンデカノイルホスファチジルコリン、ジデカノイルホスファチジルコリン
、ジノナノイルホスファチジルコリン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から
選択される、ホスファチジルコリン（ＰＣ）である。他の実施形態では、第２のリン脂質
は、１，２－ジステアロリ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メト
キシ（ポリエチレングリコール）－２０００］（ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００）などの約５
００～約１０，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールを含む、ポリエ
チレングリコール修飾リン脂質、ジステアリロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰ
Ｇ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）またはジミリストイルホ
スファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）またはジオレオイルホスファチジルグリセロール
（ＤＯＰＧ）などの負に帯電したリン脂質である。具体的な実施形態では、第１のリン脂
質：コレステロール：第２のリン脂質のモル比は、７５～９９：０～１４．９：０．１～
２５である。
【0033】
他の実施形態では、小胞形成脂質は、第１のリン脂質および荷電脂質の混合物である。
具体的な実施形態では、小胞形成脂質は、第１のリン脂質、第２のリン脂質、および荷電
脂質の混合物である。荷電脂質としては、ステアリルアミン、１，２－ジオレオイル－３
－トリメチルアンモニウム－プロパン（ＤＯＴＡＰ）、３β－［Ｎ－（Ｎ，Ｎ－ジメチル
アミノエタン）－カルバモイル］コレステロール（ＤＣ－コレステロール）、Ｎ４－コレ
ステリル－スペルミン（ＧＬ６７）、ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡＢ）
、１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－３－トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＭＡ
）、エチルホスホコリン（エチルＰＣ）またはそれらの組み合わせがある。他の具体的な
実施形態では、第１のリン脂質：コレステロール：荷電脂質のモル比は、７５～９９：０
～１４．９：０．１～２５である。
具体的な実施形態では、小胞形成脂質は、第１のリン脂質、第２のリン脂質、および荷電
脂質の混合物である。荷電脂質としては、ステアリルアミン、１，２－ジオレオイル－３
－トリメチルアンモニウム－プロパン（ＤＯＴＡＰ）、３β－［Ｎ－（Ｎ，Ｎ－ジメチル
アミノエタン）－カルバモイル］コレステロール（ＤＣ－コレステロール）、Ｎ４－コレ
ステリル－スペルミン（ＧＬ６７）、ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡＢ）
、１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－３－トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＭＡ
）、エチルホスホコリン（エチルＰＣ）またはそれらの組み合わせがある。他の具体的な
実施形態では、第１のリン脂質：コレステロール：荷電脂質のモル比は、７５～９９：０
～１４．９：０．１～２５である。
【0034】
一実施形態では、脂質二重層中のＨＳＰＣ、コレステロール、およびＤＳＰＧのモル％
は、７５～９９：０～１４．９：０．１～２５である。他の実施形態では、脂質二重層中
のＨＳＰＣ、コレステロール及びＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００のモル％は、７５～９９：０
～１４．９：０．１～２５である。
は、７５～９９：０～１４．９：０．１～２５である。他の実施形態では、脂質二重層中
のＨＳＰＣ、コレステロール及びＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００のモル％は、７５～９９：０
～１４．９：０．１～２５である。
【0035】
一実施形態では、リポソームの外部脂質二重層は、界面活性剤をさらに含んでもよく、
これは非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤であ
ってもよい。非イオン性界面活性剤は、そのヘッドに正式に帯電した基を持たない。カチ
オン性界面活性剤は、そのヘッドに正味の正電荷を持つ。双性イオン界面活性剤は、電気
的に中性であるが、異なる原子に正と負の正式な電荷を持つ。
これは非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤であ
ってもよい。非イオン性界面活性剤は、そのヘッドに正式に帯電した基を持たない。カチ
オン性界面活性剤は、そのヘッドに正味の正電荷を持つ。双性イオン界面活性剤は、電気
的に中性であるが、異なる原子に正と負の正式な電荷を持つ。
【0036】
非イオン性界面活性剤の非限定的な例としては、非イオン性水溶性モノ－、ジ－、およ
びトリ－グリセリド；ポリエチレングリコールの非イオン性水溶性モノ－およびジ－脂肪
酸エステル；非イオン性水溶性ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ＴＷＥＥＮ ２０（
ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート）、ＳＰＡＮ ８０などのソルビタン
モノオレエート）；非イオン性水溶性トリブロック共重合体（例えば、ＰＯＬＯＸＡＭＥ
Ｒ ４０６（ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ－１２７）などのポリ（エチレンオキシド）／ポリ－
（プロピレンオキシド）／ポリ（エチレンオキシド）トリブロック共重合体）またはその
誘導体がある。
びトリ－グリセリド；ポリエチレングリコールの非イオン性水溶性モノ－およびジ－脂肪
酸エステル；非イオン性水溶性ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ＴＷＥＥＮ ２０（
ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート）、ＳＰＡＮ ８０などのソルビタン
モノオレエート）；非イオン性水溶性トリブロック共重合体（例えば、ＰＯＬＯＸＡＭＥ
Ｒ ４０６（ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ－１２７）などのポリ（エチレンオキシド）／ポリ－
（プロピレンオキシド）／ポリ（エチレンオキシド）トリブロック共重合体）またはその
誘導体がある。
【0037】
カチオン性界面活性剤の非限定的な例としては、臭化ジメチルジアルキルアンモニウム
または臭化ドデシルトリメチルアンモニウムがある。
または臭化ドデシルトリメチルアンモニウムがある。
【0038】
両性イオン性界面活性剤の非限定的な例としては、３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルパルミチル
アンモニオ）－プロパンスルホネートがある。
アンモニオ）－プロパンスルホネートがある。
【0039】
本発明によれば、リポソームは、リポソームの内部水性媒体と外部媒体との間にｐＨ勾
配を形成するために、弱酸性塩を含む媒体中で調製される。小胞形成リン脂質および１５
％未満のステロールが弱酸性塩を含む媒体と接触すると、リポソーム懸濁液が形成される
。
配を形成するために、弱酸性塩を含む媒体中で調製される。小胞形成リン脂質および１５
％未満のステロールが弱酸性塩を含む媒体と接触すると、リポソーム懸濁液が形成される
。
【0040】
懸濁液中のリポソームは、サイズの縮小に供される。リポソームのサイズは、通常、そ
の直径を指す。リポソームのサイズの縮小は、押出、超音波処理、均質化技術または粉砕
技術などの多くの方法によって達成することができ、これらはよく知られており、当業者
によって実施することができる。押出には、リポソームを加圧下で、規定の孔径を有する
フィルターに１回以上通すことを含む。フィルターは、通常、ポリカーボネート製である
が、リポソームと相互作用せず、十分な圧力下で押し出すことができるほど十分に強い耐
久性材料で作製されてもよい。リポソームのサイズは、超音波処理によって小さくするこ
とができる。超音波処理では、音波エネルギーを使用してリポソームを破壊またはせん断
して、自発的により小さなリポソームに再形成するであろう。例えば、超音波処理は、リ
ポソーム懸濁液を含むガラス管を、バス型ソニケーターで生成された音波震源(sonic epi
center)に浸漬することによって実施できる、または、プローブ型のソニケーターを使用
してもよく、その場合には、音波エネルギーは、リポソーム懸濁液と直接接触するチタン
製プローブの振動によって生成される。本発明において、リポソームは、通常、約５００
ｎｍ以下、約４００ｎｍ以下、約３００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下または約１００ｎｍ
以下などの、約５０ｎｍ～５００ｎｍの直径を有する。
の直径を指す。リポソームのサイズの縮小は、押出、超音波処理、均質化技術または粉砕
技術などの多くの方法によって達成することができ、これらはよく知られており、当業者
によって実施することができる。押出には、リポソームを加圧下で、規定の孔径を有する
フィルターに１回以上通すことを含む。フィルターは、通常、ポリカーボネート製である
が、リポソームと相互作用せず、十分な圧力下で押し出すことができるほど十分に強い耐
久性材料で作製されてもよい。リポソームのサイズは、超音波処理によって小さくするこ
とができる。超音波処理では、音波エネルギーを使用してリポソームを破壊またはせん断
して、自発的により小さなリポソームに再形成するであろう。例えば、超音波処理は、リ
ポソーム懸濁液を含むガラス管を、バス型ソニケーターで生成された音波震源(sonic epi
center)に浸漬することによって実施できる、または、プローブ型のソニケーターを使用
してもよく、その場合には、音波エネルギーは、リポソーム懸濁液と直接接触するチタン
製プローブの振動によって生成される。本発明において、リポソームは、通常、約５００
ｎｍ以下、約４００ｎｍ以下、約３００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下または約１００ｎｍ
以下などの、約５０ｎｍ～５００ｎｍの直径を有する。
【0041】
サイジング後、外部媒体中の弱酸性塩の濃度を調整して、内部水性媒体と外部媒体との
間にｐＨ勾配を提供する。これは、例えば、透析ろ過、透析、限外ろ過、接線流ろ過(tan
gential flow filtration)などの方法により、外部媒体をクエン酸緩衝液（Ｈ３Ｃ６Ｈ５
Ｏ）やリン酸緩衝液（Ｈ３ＰＯ４）などの弱酸性塩を含まない適切な緩衝液と交換するな
ど、様々な方法で実施できる。
間にｐＨ勾配を提供する。これは、例えば、透析ろ過、透析、限外ろ過、接線流ろ過(tan
gential flow filtration)などの方法により、外部媒体をクエン酸緩衝液（Ｈ３Ｃ６Ｈ５
Ｏ）やリン酸緩衝液（Ｈ３ＰＯ４）などの弱酸性塩を含まない適切な緩衝液と交換するな
ど、様々な方法で実施できる。
【0042】
弱酸性塩は、リポソームの外部媒体と内部水性媒体との間に、より低い外部とより高い
内部のｐＨ勾配を提供する。一実施形態では、内部水性媒体のｐＨは、外部媒体のｐＨよ
りも少なくとも０．１単位高い。他の実施形態では、内部水性媒体のｐＨは、外部媒体の
ｐＨよりも少なくとも１単位高い。さらに別の実施形態では、内部水性媒体のｐＨは約７
、８、９または１０であり、外部媒体のｐＨは７未満、６未満、５未満、４未満、３未満
、約３～７、約３．５～６．５、または約４～６である。さらに別の例示的な実施形態で
は、外部媒体のｐＨは、弱酸性薬物のｐＫａを超える。
内部のｐＨ勾配を提供する。一実施形態では、内部水性媒体のｐＨは、外部媒体のｐＨよ
りも少なくとも０．１単位高い。他の実施形態では、内部水性媒体のｐＨは、外部媒体の
ｐＨよりも少なくとも１単位高い。さらに別の実施形態では、内部水性媒体のｐＨは約７
、８、９または１０であり、外部媒体のｐＨは７未満、６未満、５未満、４未満、３未満
、約３～７、約３．５～６．５、または約４～６である。さらに別の例示的な実施形態で
は、外部媒体のｐＨは、弱酸性薬物のｐＫａを超える。
【0043】
弱酸性塩の非限定的な例としては、カルボン酸塩および重炭酸塩がある。
【0044】
本明細書で使用される「重炭酸塩(Bicarbonate salt)」は、重炭酸アニオンおよびカチ
オン成分を含む薬学的に許容される塩化合物を指す。一実施形態では、塩化合物のカチオ
ン成分は金属である。金属の非限定的な例としては、カリウム（Ｋ）、ナトリウム（Ｎａ
）、カルシウム（Ｃａ）、マグネシウム（Ｍｇ）、セシウム（Ｃｓ）、リチウム（Ｌｉ）
などのＩＡまたはＩＩＡ族金属または鉄（Ｆｅ）やニッケル（Ｎｉ）などのＩＡまたはＩ
ＩＡ族以外の金属がある。重炭酸塩の例としては、以下に限定されないが、重炭酸カリウ
ム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸セシウム、重炭
酸リチウム、重炭酸ニッケル、重炭酸第一鉄(ferrous iron bicarbonate)またはそれらの
任意の組み合わせがある。
オン成分を含む薬学的に許容される塩化合物を指す。一実施形態では、塩化合物のカチオ
ン成分は金属である。金属の非限定的な例としては、カリウム（Ｋ）、ナトリウム（Ｎａ
）、カルシウム（Ｃａ）、マグネシウム（Ｍｇ）、セシウム（Ｃｓ）、リチウム（Ｌｉ）
などのＩＡまたはＩＩＡ族金属または鉄（Ｆｅ）やニッケル（Ｎｉ）などのＩＡまたはＩ
ＩＡ族以外の金属がある。重炭酸塩の例としては、以下に限定されないが、重炭酸カリウ
ム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸セシウム、重炭
酸リチウム、重炭酸ニッケル、重炭酸第一鉄(ferrous iron bicarbonate)またはそれらの
任意の組み合わせがある。
【0045】
本明細書で使用される「カルボン酸塩(Carboxylic acid salt)」としては、以下に限定
されないが、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、イソ吉
草酸塩またはそれらの組み合わせがある。例示的な一実施形態では、酢酸塩は、酢酸ナト
リウム、酢酸カルシウム、またはそれらの組み合わせである。
されないが、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、イソ吉
草酸塩またはそれらの組み合わせがある。例示的な一実施形態では、酢酸塩は、酢酸ナト
リウム、酢酸カルシウム、またはそれらの組み合わせである。
【0046】
重炭酸塩またはカルボン酸塩の濃度は、５０ｍＭ以上、１００ｍＭ以上、１５０ｍＭ以
上、２００ｍＭ以上、２５０ｍＭ以上、３００ｍＭ以上、３５０ｍＭ以上、４００ｍＭ以
上、４５０ｍＭ以上、５００ｍＭ以上、６００ｍＭ以上、７００Ｍ以上、８００ｍＭ以上
９００ｍＭ、１０００ｍＭ未満、５０ｍＭ以上１０００ｍＭ未満、５０ｍＭ～８００ｍ
Ｍ、２００ｍＭ以上１０００ｍＭ未満、２００ｍＭ～８００ｍＭ、または２００ｍＭ～６
００ｍＭ、２５０ｍＭ以上１０００ｍＭ未満、２５０ｍＭ～８００ｍＭ、または２５０ｍ
Ｍ～６００ｍＭ、３００ｍＭ～６００ｍＭである。
上、２００ｍＭ以上、２５０ｍＭ以上、３００ｍＭ以上、３５０ｍＭ以上、４００ｍＭ以
上、４５０ｍＭ以上、５００ｍＭ以上、６００ｍＭ以上、７００Ｍ以上、８００ｍＭ以上
９００ｍＭ、１０００ｍＭ未満、５０ｍＭ以上１０００ｍＭ未満、５０ｍＭ～８００ｍ
Ｍ、２００ｍＭ以上１０００ｍＭ未満、２００ｍＭ～８００ｍＭ、または２００ｍＭ～６
００ｍＭ、２５０ｍＭ以上１０００ｍＭ未満、２５０ｍＭ～８００ｍＭ、または２５０ｍ
Ｍ～６００ｍＭ、３００ｍＭ～６００ｍＭである。
【0047】
調製されたリポソームは、弱酸性薬物のローディング(loading)および対象への投与の
前のかなりの期間保存してもよい。例えば、リポソームは、弱酸性薬物のローディング(l
oading)前のかなりの期間、冷蔵状態で保存してもよい。あるいは、投与前に、リポソー
ムを脱水し、保存し、続いて再水和し、弱酸性薬物をロードしてもよい。リポソームはま
た、弱酸性薬物をロードした後に、脱水してもよい。脱水は、当技術分野で利用可能で知
られている多くの方法によって実施することができる。いくつかの実施形態では、リポソ
ームは、標準的な凍結乾燥装置、すなわち低圧条件下での脱水を使用して脱水される。ま
た、リポソームは、例えば、液体窒素を使用して凍結してもよい。脱水の前に、サッカリ
ドをリポソーム環境、例えば、リポソームを含む緩衝液に加え、脱水中のリポソームの安
定性と完全性(integrity)を確保してもよい。サッカリドの例としては、以下に限定され
ないが、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストロース、ソルビ
トール、マンニトール、キシリトール、またはそれらの組み合わせがある。
前のかなりの期間保存してもよい。例えば、リポソームは、弱酸性薬物のローディング(l
oading)前のかなりの期間、冷蔵状態で保存してもよい。あるいは、投与前に、リポソー
ムを脱水し、保存し、続いて再水和し、弱酸性薬物をロードしてもよい。リポソームはま
た、弱酸性薬物をロードした後に、脱水してもよい。脱水は、当技術分野で利用可能で知
られている多くの方法によって実施することができる。いくつかの実施形態では、リポソ
ームは、標準的な凍結乾燥装置、すなわち低圧条件下での脱水を使用して脱水される。ま
た、リポソームは、例えば、液体窒素を使用して凍結してもよい。脱水の前に、サッカリ
ドをリポソーム環境、例えば、リポソームを含む緩衝液に加え、脱水中のリポソームの安
定性と完全性(integrity)を確保してもよい。サッカリドの例としては、以下に限定され
ないが、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストロース、ソルビ
トール、マンニトール、キシリトール、またはそれらの組み合わせがある。
【0048】
上記したように１５モル％未満のステロールを含むまたは実質的にステロールを含まな
いリポソーム懸濁液を、弱酸性薬物のローディングのために用意する。具体的には、弱酸
性薬物をリポソームの外部媒体に加え、所望のローディング濃度およびカプセル化効率（
医薬組成物組成物中の弱酸性薬物の総量に対する弱酸性薬物の内部／カプセル化量のパー
セント）が達成されるまで、得られた懸濁液をインキュベートして、弱酸性薬物をリポソ
ームの内部水性媒体に拡散させる。
いリポソーム懸濁液を、弱酸性薬物のローディングのために用意する。具体的には、弱酸
性薬物をリポソームの外部媒体に加え、所望のローディング濃度およびカプセル化効率（
医薬組成物組成物中の弱酸性薬物の総量に対する弱酸性薬物の内部／カプセル化量のパー
セント）が達成されるまで、得られた懸濁液をインキュベートして、弱酸性薬物をリポソ
ームの内部水性媒体に拡散させる。
【0049】
Ｂ．外部脂質二重層のステロール含有量と制御放出プロファイルとの関連
リポソームの外部脂質二重層中に１５モル％未満（例えば、０～１４．９９モル％）の
ステロールを有する本発明の医薬組成物は、カプセル化された弱酸性薬物のバーストリリ
ースを低減し、したがって弱酸性薬物の副作用を低減する。さらに、所望の治療効果のた
めに十分な量の弱酸性薬物が医薬組成物から放出され、放出プロファイルはリポソームの
外部脂質二重層に１５モル％を超えるステロールを有する医薬組成物の放出プロファイル
と比較して予想外に延長される。
リポソームの外部脂質二重層中に１５モル％未満（例えば、０～１４．９９モル％）の
ステロールを有する本発明の医薬組成物は、カプセル化された弱酸性薬物のバーストリリ
ースを低減し、したがって弱酸性薬物の副作用を低減する。さらに、所望の治療効果のた
めに十分な量の弱酸性薬物が医薬組成物から放出され、放出プロファイルはリポソームの
外部脂質二重層に１５モル％を超えるステロールを有する医薬組成物の放出プロファイル
と比較して予想外に延長される。
【0050】
本明細書で使用される、「バーストリリース(burst release)」という用語は、医薬組
成物を投与してから１時間（６０分）以内に医薬組成物からカプセル化された弱酸性薬物
の７０、６９、６８、６７、６６または６５％を超える急速なおよび／またはいくらか制
御されない放出を指す。
成物を投与してから１時間（６０分）以内に医薬組成物からカプセル化された弱酸性薬物
の７０、６９、６８、６７、６６または６５％を超える急速なおよび／またはいくらか制
御されない放出を指す。
【0051】
本明細書で使用される、「持続放出(extended release)」という用語は、「制御放出(c
ontrolled release)」、「遅延放出(delayed release)」、「改変放出(modified release
)」、「持続放出(prolonged release)」、「プログラム放出(programmed release)」、「
時間放出(time release)」、「速度制御(rate controlled)」または「徐放(sustained re
lease)」と交換可能に使用することができ、医薬組成物を投与してから１時間以内に弱酸
性薬物の５０、４５または４０％未満の放出を指す。
ontrolled release)」、「遅延放出(delayed release)」、「改変放出(modified release
)」、「持続放出(prolonged release)」、「プログラム放出(programmed release)」、「
時間放出(time release)」、「速度制御(rate controlled)」または「徐放(sustained re
lease)」と交換可能に使用することができ、医薬組成物を投与してから１時間以内に弱酸
性薬物の５０、４５または４０％未満の放出を指す。
【0052】
一実施形態では、医薬組成物のバーストリリースまたは持続放出プロファイルは、捕捉
された弱酸性薬物のインビトロ放出（ＩＶＲ）アッセイおよび／またはインビボ薬物動態
研究に基づく。
された弱酸性薬物のインビトロ放出（ＩＶＲ）アッセイおよび／またはインビボ薬物動態
研究に基づく。
【0053】
特定の実施形態では、インビトロ放出（ＩＶＲ）アッセイおよび／またはインビボ薬物
動態研究に基づいて、医薬組成物は、捕捉された弱酸性薬物の約７０、６９、６８、６７
、６６または６５重量％未満が医薬組成物を投与した時点から１時間以内に放出されると
いう放出プロファイルを有する。
動態研究に基づいて、医薬組成物は、捕捉された弱酸性薬物の約７０、６９、６８、６７
、６６または６５重量％未満が医薬組成物を投与した時点から１時間以内に放出されると
いう放出プロファイルを有する。
【0054】
Ｃ．投与
本発明の医薬組成物は、血液と直接接触しない対象のキャビティに投与されうる。投与
経路の例としては、以下に制限されないが、吸入、気管内注射、皮下注射、関節内注射、
筋肉内注射、硝子体内注射および髄膜注射がある。
本発明の医薬組成物は、血液と直接接触しない対象のキャビティに投与されうる。投与
経路の例としては、以下に制限されないが、吸入、気管内注射、皮下注射、関節内注射、
筋肉内注射、硝子体内注射および髄膜注射がある。
【0055】
本発明の医薬組成物はまた、対象の血液に直接投与されてもよい。
【0056】
本開示によれば、医薬組成物は、１日に１回から３回、２日ごとに１回、または３日ご
とに１回投与されてもよい。
とに１回投与されてもよい。
【0057】
本開示を、下記例においてさらに説明する。しかしながら、下記例は、例示のみを目的
としており、実際に本開示を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解され
たい。
としており、実際に本開示を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解され
たい。
【0058】
実施例
一般的な実験手順：
１．イロプロスト(Iloprost)リポソーム組成物の調製
エタノール注入技術を用いて、リポソームコロイド懸濁液を調製した。９８：２または
９８．５：１．５のモル比で第１のリン脂質（ＨＳＰＣ）と第２のリン脂質（ＤＳＰＥ－
ＰＥＧ２０００またはＤＳＰＧ）を含む、すべての脂質成分を、約６０℃で２．８６ｍＬ
のエタノール溶液に溶解した。得られた脂質溶液を、必要に応じて（２－ヒドロキシプロ
ピル）－β－シクロデキストリン（すなわち、４５～１２０ｍＭ）を含む１７．４ｍＬの
重炭酸ナトリウム溶液（１００～４００ｍＭ；ｐＨ ８．５）に注入し、リポソームの水
和のために６０℃で激しく攪拌しながら混合した。混合物を、孔径０．２または０．１μ
ｍのポリカーボネート膜を通して６～１０回押し出し、約１００ｎｍ～２００ｎｍの範囲
内の平均粒子サイズおよび＜０．２の多分散度指数（ＰｄＩ）を有するリポソームの懸濁
液を得た。リポソームの懸濁液を、１０ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ５．５
）に対して接線流ろ過システム(tangential flow filtration system)で透析して、リポ
ソームの内部水性媒体と外部媒体との間に膜間ｐＨ勾配(transmembrane pH gradient)を
形成した（すなわち、内部がより高いおよび外部がより低いｐＨ勾配）。次に、そのよう
なｐＨ勾配を有するリポソームの懸濁液を、薬物ローディングプロセス(drug loading pr
ocess)まで４℃で保存した。
一般的な実験手順：
１．イロプロスト(Iloprost)リポソーム組成物の調製
エタノール注入技術を用いて、リポソームコロイド懸濁液を調製した。９８：２または
９８．５：１．５のモル比で第１のリン脂質（ＨＳＰＣ）と第２のリン脂質（ＤＳＰＥ－
ＰＥＧ２０００またはＤＳＰＧ）を含む、すべての脂質成分を、約６０℃で２．８６ｍＬ
のエタノール溶液に溶解した。得られた脂質溶液を、必要に応じて（２－ヒドロキシプロ
ピル）－β－シクロデキストリン（すなわち、４５～１２０ｍＭ）を含む１７．４ｍＬの
重炭酸ナトリウム溶液（１００～４００ｍＭ；ｐＨ ８．５）に注入し、リポソームの水
和のために６０℃で激しく攪拌しながら混合した。混合物を、孔径０．２または０．１μ
ｍのポリカーボネート膜を通して６～１０回押し出し、約１００ｎｍ～２００ｎｍの範囲
内の平均粒子サイズおよび＜０．２の多分散度指数（ＰｄＩ）を有するリポソームの懸濁
液を得た。リポソームの懸濁液を、１０ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ５．５
）に対して接線流ろ過システム(tangential flow filtration system)で透析して、リポ
ソームの内部水性媒体と外部媒体との間に膜間ｐＨ勾配(transmembrane pH gradient)を
形成した（すなわち、内部がより高いおよび外部がより低いｐＨ勾配）。次に、そのよう
なｐＨ勾配を有するリポソームの懸濁液を、薬物ローディングプロセス(drug loading pr
ocess)まで４℃で保存した。
【0059】
イロプロスト（Cayman Chemical, USAから購入）を５０ｍＭのクエン酸ナトリウム溶液
に溶解し、薬物濃度が１０００～２５０μｇ／ｍＬになるようにリポソームの懸濁液に添
加し、３７℃で３０分間インキュベートした。得られた生成物をクエン酸ナトリウム緩衝
液（ｐＨ ５．５）で調節して、外部媒体でのｐＨが５．５であり、リポソーム懸濁液中
のリン脂質濃度が１０ｍＭであるイロプロストをロードしたリポソーム組成物(iloprost-
loaded liposomal composition)を得た。
に溶解し、薬物濃度が１０００～２５０μｇ／ｍＬになるようにリポソームの懸濁液に添
加し、３７℃で３０分間インキュベートした。得られた生成物をクエン酸ナトリウム緩衝
液（ｐＨ ５．５）で調節して、外部媒体でのｐＨが５．５であり、リポソーム懸濁液中
のリン脂質濃度が１０ｍＭであるイロプロストをロードしたリポソーム組成物(iloprost-
loaded liposomal composition)を得た。
【0060】
２．アンブリセンタン(Ambrisentan)リポソーム組成物の調製
（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンを使用してまたは使用せずに、
上記ステップ１．に従ってリポソーム懸濁液を調製した。アンブリセンタン（Cayman Che
mical, USAから購入）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した後、所定の薬物濃
度が約５００μｇ／ｍＬになるようにリポソームの懸濁液に添加し、３７℃で３０分間イ
ンキュベートした。得られた生成物をクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ５．５）で調節
して、外部媒体中のｐＨが５．５であり、リポソーム懸濁液中のリン脂質濃度が１０ｍＭ
であるアンブリセンタンをロードしたリポソーム組成物(ambrisentan-loaded liposomal
composition)を得た。
（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンを使用してまたは使用せずに、
上記ステップ１．に従ってリポソーム懸濁液を調製した。アンブリセンタン（Cayman Che
mical, USAから購入）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した後、所定の薬物濃
度が約５００μｇ／ｍＬになるようにリポソームの懸濁液に添加し、３７℃で３０分間イ
ンキュベートした。得られた生成物をクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ５．５）で調節
して、外部媒体中のｐＨが５．５であり、リポソーム懸濁液中のリン脂質濃度が１０ｍＭ
であるアンブリセンタンをロードしたリポソーム組成物(ambrisentan-loaded liposomal
composition)を得た。
【0061】
３．リポソーム組成物の定量的特性化
ａ．カプセル化された遊離イロプロスト／アンブリセンタンの濃度
イロプロストまたはアンブリセンタンのリポソーム組成物をＰＤ ＭｉｎｉＴｒａｐＴ
Ｍ Ｇ－２５カラム(GE Healthcare)に注入し、カプセル化された薬物を遊離薬物から分
離した。イロプロストまたはアンブリセンタンのリポソーム組成物をメタノールと混合し
て（９０体積％メタノールおよび１０体積％リポソーム懸濁液）、リポソーム－メタノー
ル混合物を形成した。
ａ．カプセル化された遊離イロプロスト／アンブリセンタンの濃度
イロプロストまたはアンブリセンタンのリポソーム組成物をＰＤ ＭｉｎｉＴｒａｐＴ
Ｍ Ｇ－２５カラム(GE Healthcare)に注入し、カプセル化された薬物を遊離薬物から分
離した。イロプロストまたはアンブリセンタンのリポソーム組成物をメタノールと混合し
て（９０体積％メタノールおよび１０体積％リポソーム懸濁液）、リポソーム－メタノー
ル混合物を形成した。
【0062】
カプセル化されたイロプロストおよび遊離イロプロストの濃度は、フォトダイオードア
レイ（ＰＤＡ）検出器を備えたWaters Acquity HPLCシステムに３０μＬのリポソーム－
メタノール混合物を注入することによって分析した。移動相は、アセトニトリル、メタノ
ール、リン酸緩衝液（ｐＨ ２．５）の体積比３６：１７：４７の混合物であり、移動相
の流速は１．０ ｍＬ／ｍｉｎである。分離は、２５℃で３．９ｍｍ×１５．０ｃｍ、５
．０μｍの寸法のＣ８カラムを使用して行い、２０５ｎｍで吸光度のピークを検出した。
レイ（ＰＤＡ）検出器を備えたWaters Acquity HPLCシステムに３０μＬのリポソーム－
メタノール混合物を注入することによって分析した。移動相は、アセトニトリル、メタノ
ール、リン酸緩衝液（ｐＨ ２．５）の体積比３６：１７：４７の混合物であり、移動相
の流速は１．０ ｍＬ／ｍｉｎである。分離は、２５℃で３．９ｍｍ×１５．０ｃｍ、５
．０μｍの寸法のＣ８カラムを使用して行い、２０５ｎｍで吸光度のピークを検出した。
【0063】
カプセル化されたアンブリセンタンの濃度および遊離アンブリセンタンの濃度は、質量
検出器（ＱＤａ）を備えたWaters Acquity UPLCシステムに１μＬのリポソーム－メタノ
ール混合物を注入することによって分析した。移動相Ａはアセトニトリルに０．１％ギ酸
を含み、移動相ＢはｄｄＨ２Ｏに０．１％ギ酸を含んだ。グラジエント条件は次のとおり
であった：５０％移動相Ａで０．２分間、２分までに１０％移動相Ａ、５．５分までに５
０％移動相Ａ。分離は、４．６ｍｍ×１０．０ｃｍ、３．０μｍの寸法のＣ１８カラムを
使用して、３５℃で、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎで行った。ＭＳ取得(MS acquisition)は、
アンブリセンタンでは［Ｍ＋Ｈ］＋イオン、ｍ／ｚ ３４７．２を使用してＳＩＲモード
で行った。
検出器（ＱＤａ）を備えたWaters Acquity UPLCシステムに１μＬのリポソーム－メタノ
ール混合物を注入することによって分析した。移動相Ａはアセトニトリルに０．１％ギ酸
を含み、移動相ＢはｄｄＨ２Ｏに０．１％ギ酸を含んだ。グラジエント条件は次のとおり
であった：５０％移動相Ａで０．２分間、２分までに１０％移動相Ａ、５．５分までに５
０％移動相Ａ。分離は、４．６ｍｍ×１０．０ｃｍ、３．０μｍの寸法のＣ１８カラムを
使用して、３５℃で、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎで行った。ＭＳ取得(MS acquisition)は、
アンブリセンタンでは［Ｍ＋Ｈ］＋イオン、ｍ／ｚ ３４７．２を使用してＳＩＲモード
で行った。
【0064】
ｂ．カプセル化効率（ＥＥ）および薬物対シクロデキストリン比(drug-to-cyclodextri
n ratio)：
リポソーム組成物中の薬物（イロプロストまたはアンブリセンタン）の総量の濃度には
、内部水性媒体中のカプセル化された薬物（Ｌ）および外部媒体中の遊離薬物（Ｆ）が含
まれる。
n ratio)：
リポソーム組成物中の薬物（イロプロストまたはアンブリセンタン）の総量の濃度には
、内部水性媒体中のカプセル化された薬物（Ｌ）および外部媒体中の遊離薬物（Ｆ）が含
まれる。
【0065】
薬物のカプセル化効率（ＥＥ）は、薬物の総量（Ｌ＋Ｆ）に対するリポソームの内部水
性媒体中のカプセル化された薬物（Ｌ）の割合（％）として算出した、以下の式を参照の
こと：
性媒体中のカプセル化された薬物（Ｌ）の割合（％）として算出した、以下の式を参照の
こと：
【0066】
【数1】
【0067】
イロプロストリポソーム組成物のＩＬＯ／ＣＤ比およびアンブリセンタンリポソーム組
成物のＡＭＢ／ＣＤ比は、下記式を用いて算出した：
成物のＡＭＢ／ＣＤ比は、下記式を用いて算出した：
【0068】
【数2】
【0069】
ｃ．平均粒子サイズおよび多分散度指数（ＰｄＩ）：
リポソームの平均粒子サイズは、動的光散乱によって評価した。リポソームのサイズ分
布を示す値である、多分散度指数（ＰｄＩ）は、Beckman Coulter Delsa TM Nano Cパー
ティクルアナライザーを用いて、平均粒子サイズと同じ評価手法を使用して測定した。
リポソームの平均粒子サイズは、動的光散乱によって評価した。リポソームのサイズ分
布を示す値である、多分散度指数（ＰｄＩ）は、Beckman Coulter Delsa TM Nano Cパー
ティクルアナライザーを用いて、平均粒子サイズと同じ評価手法を使用して測定した。
【0070】
実施例１：ステロールの量が異なるイロプロストリポソーム組成物のインビトロ放出（
ＩＶＲ）プロファイル
Ａ．インビトロ放出（ＩＶＲ）アッセイ
イロプロストリポソーム組成物を処方し、イロプロストの濃度を、前記一般的な実験手
順のセクションの手順に従って分析した。リポソームの平均粒子サイズは１００～２００
ｎｍであり、ＰｄＩは０．２０未満であった。
ＩＶＲ）プロファイル
Ａ．インビトロ放出（ＩＶＲ）アッセイ
イロプロストリポソーム組成物を処方し、イロプロストの濃度を、前記一般的な実験手
順のセクションの手順に従って分析した。リポソームの平均粒子サイズは１００～２００
ｎｍであり、ＰｄＩは０．２０未満であった。
【0071】
様々なＩＶＲアッセイを使用して、ＩＶＲプロファイルを評価できる。実際のＩＶＲア
ッセイは、特許請求の範囲に記載されたリポソーム組成物中のイロプロストに応じて当業
者には既知である、または当業者には明らかであろう。リポソームからのイロプロスト放
出プロファイルは、１００ｒｐｍ振盪速度で３７℃で模擬肺液（ＳＬＦ）[Dissolution T
echnologies 2011, 18, 15-28]に対して出発リン脂質濃度が１０ｍＭであるイロプロスト
をロードしたリポソーム溶液の１０倍希釈によって得た。各時点で放出されたイロプロス
トのパーセンテージ（Release %）を、下記式を用いて、特定の時点（Ｔ）でインキュベ
ーション後のカプセル化効率（ＥＥ）を初期（Ｔ０）カプセル化効率と比較することによ
って計算した。
ッセイは、特許請求の範囲に記載されたリポソーム組成物中のイロプロストに応じて当業
者には既知である、または当業者には明らかであろう。リポソームからのイロプロスト放
出プロファイルは、１００ｒｐｍ振盪速度で３７℃で模擬肺液（ＳＬＦ）[Dissolution T
echnologies 2011, 18, 15-28]に対して出発リン脂質濃度が１０ｍＭであるイロプロスト
をロードしたリポソーム溶液の１０倍希釈によって得た。各時点で放出されたイロプロス
トのパーセンテージ（Release %）を、下記式を用いて、特定の時点（Ｔ）でインキュベ
ーション後のカプセル化効率（ＥＥ）を初期（Ｔ０）カプセル化効率と比較することによ
って計算した。
【0072】
【数3】
【0073】
結果：
ステロールの量が異なるイロプロストリポソーム組成物の物理化学的特性およびＩＶＲ
プロファイルを表１に示す。
ステロールの量が異なるイロプロストリポソーム組成物の物理化学的特性およびＩＶＲ
プロファイルを表１に示す。
【0074】
【表2】
【0075】
表１から、重炭酸ナトリウム塩を用いると＞９０％のＥＥが達成され、１５モル％未満
のコレステロールを含むイロプロストリポソーム組成物でＳＬＦインキュベーションから
１時間以内に６５％未満のイロプロストが放出されたが、１５モル％以上のコレステロー
ルを含むイロプロストリポソーム組成物では３７℃でのＳＬＦインキュベーションから１
時間以内に７０％を超えるイロプロストが放出されたことが示される。
のコレステロールを含むイロプロストリポソーム組成物でＳＬＦインキュベーションから
１時間以内に６５％未満のイロプロストが放出されたが、１５モル％以上のコレステロー
ルを含むイロプロストリポソーム組成物では３７℃でのＳＬＦインキュベーションから１
時間以内に７０％を超えるイロプロストが放出されたことが示される。
【0076】
実施例２：ステロールの量が異なるアンブリセンタンリポソーム組成物のインビトロ放
出（ＩＶＲ）プロファイル
アンブリセンタンリポソーム組成物を処方し、アンブリセンタンの濃度を、前記一般的
な実験手順のセクションの手順に従って分析した。リポソームの平均粒子サイズは１００
～２００ｎｍであり、ＰｄＩは０．２０未満であった。
出（ＩＶＲ）プロファイル
アンブリセンタンリポソーム組成物を処方し、アンブリセンタンの濃度を、前記一般的
な実験手順のセクションの手順に従って分析した。リポソームの平均粒子サイズは１００
～２００ｎｍであり、ＰｄＩは０．２０未満であった。
【0077】
結果：
ステロールの量が異なるアンブリセンタンリポソーム組成物の物理化学的特性およびＩ
ＶＲプロファイルを表２に示す。
ステロールの量が異なるアンブリセンタンリポソーム組成物の物理化学的特性およびＩ
ＶＲプロファイルを表２に示す。
【0078】
【表3】
【0079】
表２から、重炭酸ナトリウム塩を用いると＞９０％のＥＥが達成され、１５モル％未満
のコレステロールを含むアンブリセンタンリポソーム組成物で３７℃でのＳＬＦインキュ
ベーションから１時間以内に５０％未満のアンブリセンタンが放出されたことが示される
。
のコレステロールを含むアンブリセンタンリポソーム組成物で３７℃でのＳＬＦインキュ
ベーションから１時間以内に５０％未満のアンブリセンタンが放出されたことが示される
。
【0080】
実施例３：シクロデキストリン（ＣＤ）を含むまたは含まないイロプロストリポソーム
組成物のインビトロ放出（ＩＶＲ）プロファイル
実施例１のイロプロストリポソーム組成物の放出プロファイルに対するリポソームの内
部水性媒体中のシクロデキストリン（（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキスト
リン（ＨＰ－β－ＣＤ））の効果を評価するために、インビトロ研究を実施した。
組成物のインビトロ放出（ＩＶＲ）プロファイル
実施例１のイロプロストリポソーム組成物の放出プロファイルに対するリポソームの内
部水性媒体中のシクロデキストリン（（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキスト
リン（ＨＰ－β－ＣＤ））の効果を評価するために、インビトロ研究を実施した。
【0081】
結果：
シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含むまたは含まないイロプロストリポソーム
組成物の物理化学的特性およびＩＶＲプロファイルを表３に示す。
シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含むまたは含まないイロプロストリポソーム
組成物の物理化学的特性およびＩＶＲプロファイルを表３に示す。
【0082】
【表4】
【0083】
表３から、シクロデキストリンの添加により、バーストリリースがさらに低減し（６０
％未満のイロプロストが３７℃でのＳＬＦインキュベーションから１時間以内に放出され
）、イロプロストリポソーム組成物の放出属性は維持される（４０％未満のイロプロスト
が３７℃でのＳＬＦインキュベーションから１時間以内に放出された）ことが示される。
％未満のイロプロストが３７℃でのＳＬＦインキュベーションから１時間以内に放出され
）、イロプロストリポソーム組成物の放出属性は維持される（４０％未満のイロプロスト
が３７℃でのＳＬＦインキュベーションから１時間以内に放出された）ことが示される。
【0084】
実施例４：異なる弱酸性塩を使用したイロプロストリポソーム組成物のカプセル化効率
実施例１のイロプロストリポソーム組成物のカプセル化効率に対する異なる弱酸性塩の
効果を評価するためにインビトロ研究を実施した。本実施例では、重炭酸ナトリウム溶液
（４００ｍＭ）および酢酸ナトリウム溶液を使用してイロプロストをロードした。
実施例１のイロプロストリポソーム組成物のカプセル化効率に対する異なる弱酸性塩の
効果を評価するためにインビトロ研究を実施した。本実施例では、重炭酸ナトリウム溶液
（４００ｍＭ）および酢酸ナトリウム溶液を使用してイロプロストをロードした。
【0085】
結果：
異なる弱酸性塩を使用したイロプロストリポソーム組成物のカプセル化効率を表４に示
す。
異なる弱酸性塩を使用したイロプロストリポソーム組成物のカプセル化効率を表４に示
す。
【0086】
【表5】
【0087】
表４から、重炭酸塩および酢酸塩を用いると＞８０％のＥＥが達成され、内部水性媒体
にシクロデキストリンが存在するとバーストリリースがさらに低減し、リポソーム組成物
からのイロプロストの放出が持続することが示される。
にシクロデキストリンが存在するとバーストリリースがさらに低減し、リポソーム組成物
からのイロプロストの放出が持続することが示される。
【0088】
実施例５：イロプロスト対シクロデキストリン（ＩＬＯ／ＣＤ）比が異なるイロプロス
トリポソーム組成物のインビトロ放出（ＩＶＲ）プロファイルおよびインビボ薬物動態（
ＰＫ）パラメーター
イロプロストリポソーム組成物のＩＶＲプロファイルに対する異なるＩＬＯ／ＣＤ比の
効果を評価するために、インビトロ研究を実施した。実施例１に概説した手順に従って、
本研究のリポソーム組成物を調製し、ＩＶＲプロファイルを分析した。イロプロスト溶液
（２０μｇ／ｍＬ）は、約８．４のｐＨに調整した、トロメタミンの２ｍＭ溶液にイロプ
ロストを溶解することによって調製した。
トリポソーム組成物のインビトロ放出（ＩＶＲ）プロファイルおよびインビボ薬物動態（
ＰＫ）パラメーター
イロプロストリポソーム組成物のＩＶＲプロファイルに対する異なるＩＬＯ／ＣＤ比の
効果を評価するために、インビトロ研究を実施した。実施例１に概説した手順に従って、
本研究のリポソーム組成物を調製し、ＩＶＲプロファイルを分析した。イロプロスト溶液
（２０μｇ／ｍＬ）は、約８．４のｐＨに調整した、トロメタミンの２ｍＭ溶液にイロプ
ロストを溶解することによって調製した。
【0089】
Ｂ．イロプロストリポソーム組成物のインビボ薬物動態（ＰＫ）研究
本インビボＰＫ研究では、各グループ３匹のオスのSprague-Dawleyラット（BioLASCO T
aiwan Co., Ltd.から購入）をイソフルランで麻酔し、上顎切歯の周りに引っ掛けられた
リボンを用いて４５°～５０°平面の仰臥位でアーチ型のプラットフォームに背中をしっ
かりと置いた。マイクロスプレーエアロゾルチップ(Microsprayer, PennCentury, Philad
elphia, USA)を各ラットの気管分岐部に挿入し、テストサンプル（すなわち、表５の組成
物またはイロプロスト溶液）を、マイクロスプレーエアロゾル装置に取り付けられた高圧
シリンジを用いて６０μｇ／ｋｇの所定量で各ラットに気管内投与した。
本インビボＰＫ研究では、各グループ３匹のオスのSprague-Dawleyラット（BioLASCO T
aiwan Co., Ltd.から購入）をイソフルランで麻酔し、上顎切歯の周りに引っ掛けられた
リボンを用いて４５°～５０°平面の仰臥位でアーチ型のプラットフォームに背中をしっ
かりと置いた。マイクロスプレーエアロゾルチップ(Microsprayer, PennCentury, Philad
elphia, USA)を各ラットの気管分岐部に挿入し、テストサンプル（すなわち、表５の組成
物またはイロプロスト溶液）を、マイクロスプレーエアロゾル装置に取り付けられた高圧
シリンジを用いて６０μｇ／ｋｇの所定量で各ラットに気管内投与した。
【0090】
所定の時点（すなわち、投与してから５、３０分、１．５、３、６、７および８時間）
で、血液サンプルを各ラットからヘパリンコートされたチューブに採取し、湿った氷上に
置いた。次に、血液サンプルを、採取後１時間以内に約２５００×ｇで１５分間、４±２
℃で遠心分離し、血漿を血球から分離した。各ラットの血漿サンプル約０．１ｍＬを新し
い保存チューブに加え、－７０±２℃で保存した。
で、血液サンプルを各ラットからヘパリンコートされたチューブに採取し、湿った氷上に
置いた。次に、血液サンプルを、採取後１時間以内に約２５００×ｇで１５分間、４±２
℃で遠心分離し、血漿を血球から分離した。各ラットの血漿サンプル約０．１ｍＬを新し
い保存チューブに加え、－７０±２℃で保存した。
【0091】
血漿イロプロスト濃度を測定するために、５０μＬの血漿サンプルを９６ウェルプレー
トのウェルに移した後、各ウェルに１５０μＬのアセトニトリルを添加した。得られた混
合物を１分間ボルテックスして血漿タンパク質のイロプロストへの結合を破壊し、続いて
３０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上澄み（１５０μＬ）を等容のＨ２Ｏと混合し、
液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）で分析して、ラットの
血漿イロプロスト濃度を測定した。
トのウェルに移した後、各ウェルに１５０μＬのアセトニトリルを添加した。得られた混
合物を１分間ボルテックスして血漿タンパク質のイロプロストへの結合を破壊し、続いて
３０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上澄み（１５０μＬ）を等容のＨ２Ｏと混合し、
液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）で分析して、ラットの
血漿イロプロスト濃度を測定した。
【0092】
【0093】
【表6】
【0094】
表５から、ＩＬＯ／ＣＤ比が０．０６未満であるイロプロスト－リポソーム組成物はバ
ーストリリースプロファイルの低下を示す（６８．７％未満のイロプロストが投与時から
１時間以内に放出される）ことが示される。より持続的な放出属性（４５％未満のイロプ
ロストが３７℃でのＳＬＦインキュベーションから１時間以内に放出される）が、ＩＬＯ
／ＣＤ比が０．０２６未満であるイロプロスト－リポソーム組成物で認められた。内部水
性媒体にシクロデキストリンを添加した場合、同様の傾向が見られた。
ーストリリースプロファイルの低下を示す（６８．７％未満のイロプロストが投与時から
１時間以内に放出される）ことが示される。より持続的な放出属性（４５％未満のイロプ
ロストが３７℃でのＳＬＦインキュベーションから１時間以内に放出される）が、ＩＬＯ
／ＣＤ比が０．０２６未満であるイロプロスト－リポソーム組成物で認められた。内部水
性媒体にシクロデキストリンを添加した場合、同様の傾向が見られた。
【0095】
図１は、所定の用量での表６のイロプロスト－リポソーム組成物（ＬＬ０２１ｂ３Ａ２
／ＬＬ０２１ｍ３Ａ２）またはイロプロスト溶液を投与されたラットにおける血漿平均
イロプロスト濃度の対数対２４時間までの投与時間を示す。イロプロスト溶液の投与から
１時間以内にピークがあるのに比して、イロプロスト－リポソーム組成物の投与後には有
意なピークは存在しない。ピーク放出の減少は、薬物の副作用を防ぐ、例えば、特許請求
の範囲に規定されたリポソーム組成物との直接接触した際の上気道におけるより少ない局
所刺激。
／ＬＬ０２１ｍ３Ａ２）またはイロプロスト溶液を投与されたラットにおける血漿平均
イロプロスト濃度の対数対２４時間までの投与時間を示す。イロプロスト溶液の投与から
１時間以内にピークがあるのに比して、イロプロスト－リポソーム組成物の投与後には有
意なピークは存在しない。ピーク放出の減少は、薬物の副作用を防ぐ、例えば、特許請求
の範囲に規定されたリポソーム組成物との直接接触した際の上気道におけるより少ない局
所刺激。
【0096】
図２は、一定期間にわたるイロプロストの総曝露を決定するためおよび各組成物（表６
のイロプロスト－リポソーム組成物またはイロプロスト溶液）におけるイロプロストの異
なる投与量を正規化するため、ゼロ時間から特定の時間までの血漿濃度－時間曲線下の面
積(area under the plasma concentration-time curve)（ＡＵＣｔ）とゼロ時間ロから無
限時間までの血漿濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣｉｎｆ）との比を示す。イロプロスト
溶液の投与から１時間以内に１００％のイロプロストが放出されたのに比して、イロプロ
スト－リポソーム組成物の投与から２４時間以内で８０％を超えるイロプロストが放出さ
れた。これらの結果は、標的部位での薬物蓄積が減少し、したがって副作用が少ないこと
を示す。
のイロプロスト－リポソーム組成物またはイロプロスト溶液）におけるイロプロストの異
なる投与量を正規化するため、ゼロ時間から特定の時間までの血漿濃度－時間曲線下の面
積(area under the plasma concentration-time curve)（ＡＵＣｔ）とゼロ時間ロから無
限時間までの血漿濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣｉｎｆ）との比を示す。イロプロスト
溶液の投与から１時間以内に１００％のイロプロストが放出されたのに比して、イロプロ
スト－リポソーム組成物の投与から２４時間以内で８０％を超えるイロプロストが放出さ
れた。これらの結果は、標的部位での薬物蓄積が減少し、したがって副作用が少ないこと
を示す。
【0097】
実施例６：異なるシクロデキストリン（ＣＤ）を含むイロプロストリポソーム組成物の
インビトロ放出（ＩＶＲ）プロファイルおよびインビボ薬物動態（ＰＫ）パラメーター
実施例１の手順の概要に従って、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリ
ン（ＨＰ－β－ＣＤ）またはランダムにメチル化された－β－シクロデキストリン（ＲＭ
－β－ＣＤ）を含むイロプロストリポソーム組成物を調製し、ＩＶＲプロファイルを評価
した。
インビトロ放出（ＩＶＲ）プロファイルおよびインビボ薬物動態（ＰＫ）パラメーター
実施例１の手順の概要に従って、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリ
ン（ＨＰ－β－ＣＤ）またはランダムにメチル化された－β－シクロデキストリン（ＲＭ
－β－ＣＤ）を含むイロプロストリポソーム組成物を調製し、ＩＶＲプロファイルを評価
した。
【0098】
結果：
表６は、異なるＣＤを含むイロプロストリポソーム組成物の物理化学的特性を示す。Ｈ
Ｐ－β－ＣＤおよびＲＭ－β－ＣＤは双方ともイロプロスト－リポソーム組成物のバース
トリリースを低減した（２０％未満のイロプロストが３７℃でのＳＬＦインキュベーショ
ンから１時間以内に放出される）。
表６は、異なるＣＤを含むイロプロストリポソーム組成物の物理化学的特性を示す。Ｈ
Ｐ－β－ＣＤおよびＲＭ－β－ＣＤは双方ともイロプロスト－リポソーム組成物のバース
トリリースを低減した（２０％未満のイロプロストが３７℃でのＳＬＦインキュベーショ
ンから１時間以内に放出される）。
【0099】
【表7】
【0100】
上記説明では、説明の目的で、実施形態の完全な理解を提供するために、多くの特定の詳細が示されている。しかしながら、１以上の他の実施形態が、これらの特定の詳細のいくつかなしで実施され得ることは当業者には明らかであろう。また、本明細書全体を通した「一実施形態(one embodiment)」、「実施形態(an embodiment)」、序数などで示した
実施形態への言及は、特定の特徴、構造、または特性が開示の実施に含まれ得ることを意味することを理解されたい。説明において、開示を合理化し、様々な発明の態様の理解を助ける目的で、様々な特徴が単一の実施形態、図、またはその説明に一緒にグループ化されることがあり、一実施形態の１以上の特徴または特定の詳細は、本開示の実施において、必要であれば、他の実施形態の１以上の特徴または特定の詳細とともに実施され得ることもさらに理解されたい。
本発明は、下記態様および形態を包含する。
（１）１以上のリポソームが外部媒体に懸濁されてなる医薬組成物であって、前記リポソームが、
（ａ） 少なくとも１の小胞形成リン脂質および１５モル％未満のステロールを含む、外部脂質二重層、ならびに
（ｂ） 弱酸性薬物および弱酸性塩を含む、内部水性媒体
を含み、
前記弱酸性薬物の６５％未満が前記医薬組成物を投与してから１時間以内に前記外部媒体に放出される、医薬組成物。
（２）前記外部脂質二重層は１０モル％未満のステロールを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（３）前記外部脂質二重層は実質的にステロールを含まない、上記（１）に記載の医薬組成物。
（４）前記ステロールは、コレステロール、ヘキサコハク酸コレステロール、エルゴステロール、ラノステロール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記（１）に記載の医薬組成物。
（５）前記小胞形成リン脂質は、第１のリン脂質および第２のリン脂質の混合物または第１のリン脂質および荷電脂質の混合物である、上記（１）に記載の医薬組成物。
（６）前記弱酸性塩はカルボン酸塩または重炭酸塩である、上記（１）に記載の医薬組成物。
（７）前記カルボン酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、イソ吉草酸塩、安息香酸塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記（６）に記載の医薬組成物。
（８）前記重炭酸塩は、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸セシウム、重炭酸リチウム、重炭酸ニッケル、重炭酸第一鉄またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記（６）に記載の医薬組成物。
（９）前記内部水性媒体はさらにシクロデキストリンを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（１０）シクロデキストリンに対する弱酸性薬物のモル比（薬物／ＣＤ比）が０．０６以下である、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１１）シクロデキストリンに対する弱酸性薬物のモル比（薬物／ＣＤ比）が０．０３以下である、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１２）前記弱酸性薬物は、プロスタグランジン、プロスタサイクリン受容体アゴニスト、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗凝固剤、エンドセリン（ＥＴ）受容体アンタゴニストまたはそれらの組み合わせである、上記（１）に記載の医薬組成物。
（１３）前記プロスタグランジンがイロプロストである、上記（１２）に記載の医薬組成物。
（１４）前記ＥＴ受容体アンタゴニストがアンブリセンタンである、上記（１２）に記載の医薬組成物。
（１５）上記（１）に記載の医薬組成物を投与する工程を有する、呼吸器疾患の治療方法。
（１６）有効量の上記（１）に記載の医薬組成物を必要とする対象に投与する工程を有する、弱酸性薬物の副作用の低減方法。
（１７）前記弱酸性を吸入することにより、上気道における前記弱酸性薬物の副作用を低減する、上記（１６）に記載の方法。
実施形態への言及は、特定の特徴、構造、または特性が開示の実施に含まれ得ることを意味することを理解されたい。説明において、開示を合理化し、様々な発明の態様の理解を助ける目的で、様々な特徴が単一の実施形態、図、またはその説明に一緒にグループ化されることがあり、一実施形態の１以上の特徴または特定の詳細は、本開示の実施において、必要であれば、他の実施形態の１以上の特徴または特定の詳細とともに実施され得ることもさらに理解されたい。
本発明は、下記態様および形態を包含する。
（１）１以上のリポソームが外部媒体に懸濁されてなる医薬組成物であって、前記リポソームが、
（ａ） 少なくとも１の小胞形成リン脂質および１５モル％未満のステロールを含む、外部脂質二重層、ならびに
（ｂ） 弱酸性薬物および弱酸性塩を含む、内部水性媒体
を含み、
前記弱酸性薬物の６５％未満が前記医薬組成物を投与してから１時間以内に前記外部媒体に放出される、医薬組成物。
（２）前記外部脂質二重層は１０モル％未満のステロールを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（３）前記外部脂質二重層は実質的にステロールを含まない、上記（１）に記載の医薬組成物。
（４）前記ステロールは、コレステロール、ヘキサコハク酸コレステロール、エルゴステロール、ラノステロール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記（１）に記載の医薬組成物。
（５）前記小胞形成リン脂質は、第１のリン脂質および第２のリン脂質の混合物または第１のリン脂質および荷電脂質の混合物である、上記（１）に記載の医薬組成物。
（６）前記弱酸性塩はカルボン酸塩または重炭酸塩である、上記（１）に記載の医薬組成物。
（７）前記カルボン酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、イソ吉草酸塩、安息香酸塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記（６）に記載の医薬組成物。
（８）前記重炭酸塩は、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸セシウム、重炭酸リチウム、重炭酸ニッケル、重炭酸第一鉄またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記（６）に記載の医薬組成物。
（９）前記内部水性媒体はさらにシクロデキストリンを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（１０）シクロデキストリンに対する弱酸性薬物のモル比（薬物／ＣＤ比）が０．０６以下である、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１１）シクロデキストリンに対する弱酸性薬物のモル比（薬物／ＣＤ比）が０．０３以下である、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１２）前記弱酸性薬物は、プロスタグランジン、プロスタサイクリン受容体アゴニスト、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗凝固剤、エンドセリン（ＥＴ）受容体アンタゴニストまたはそれらの組み合わせである、上記（１）に記載の医薬組成物。
（１３）前記プロスタグランジンがイロプロストである、上記（１２）に記載の医薬組成物。
（１４）前記ＥＴ受容体アンタゴニストがアンブリセンタンである、上記（１２）に記載の医薬組成物。
（１５）上記（１）に記載の医薬組成物を投与する工程を有する、呼吸器疾患の治療方法。
（１６）有効量の上記（１）に記載の医薬組成物を必要とする対象に投与する工程を有する、弱酸性薬物の副作用の低減方法。
（１７）前記弱酸性を吸入することにより、上気道における前記弱酸性薬物の副作用を低減する、上記（１６）に記載の方法。
【図1】
【図2】
【手続補正書】
【提出日】2023-08-04
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
１以上のリポソームが外部媒体に懸濁されてなる医薬組成物であって、前記リポソームが、
（ａ） 少なくとも１の小胞形成リン脂質および１５モル％未満のステロールを含む、外部脂質二重層、ならびに
（ｂ） プロスタグランジン、プロスタサイクリン（ＩＰ）受容体アゴニスト、エンドセリン（ＥＴ）受容体アンタゴニスト、グルココルチコイドまたは非ステロイド性抗炎症薬である弱酸性薬物および弱酸性塩を含む、内部水性媒体
を含み、
前記医薬組成物が模擬肺液（ＳＬＦ）とインキュベートされ、前記弱酸性薬物の６５％未満が前記インキュベートの１時間以内に前記模擬肺液に放出される、医薬組成物。
（ａ） 少なくとも１の小胞形成リン脂質および１５モル％未満のステロールを含む、外部脂質二重層、ならびに
（ｂ） プロスタグランジン、プロスタサイクリン（ＩＰ）受容体アゴニスト、エンドセリン（ＥＴ）受容体アンタゴニスト、グルココルチコイドまたは非ステロイド性抗炎症薬である弱酸性薬物および弱酸性塩を含む、内部水性媒体
を含み、
前記医薬組成物が模擬肺液（ＳＬＦ）とインキュベートされ、前記弱酸性薬物の６５％未満が前記インキュベートの１時間以内に前記模擬肺液に放出される、医薬組成物。
【請求項2】
前記外部媒体はクエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記外部脂質二重層は１３モル％未満のステロールを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記外部脂質二重層は１０モル％未満のステロールを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記外部脂質二重層はステロールを含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記ステロールは、コレステロール、ヘキサコハク酸コレステロール、エルゴステロール、ラノステロール、またはそれらのいずれかの組み合わせである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記小胞形成リン脂質は、第１のリン脂質および第２のリン脂質の混合物または第１のリン脂質および荷電脂質の混合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記第１のリン脂質はホスファチジルコリン（ＰＣ）であり、前記第２のリン脂質はポリエチレングリコール修飾リン脂質または負に帯電したリン脂質である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記ホスファチジルコリン（ＰＣ）は、水素化卵ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアリロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、オレオイルパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジペトロセリノイルホスファチジルコリン、パルミトイルエレイドイルホスファチジルコリン、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、ジウンデカノイルホスファチジルコリン、ジデカノイルホスファチジルコリン、ジノナノイルホスファチジルコリン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、
前記ポリエチレングリコール修飾リン脂質は、１，２－ジステアロリ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］（ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００）であり、
前記負に帯電したリン脂質は、ジステアリロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）またはジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）またはジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）である、請求項８に記載の医薬組成物。
前記ポリエチレングリコール修飾リン脂質は、１，２－ジステアロリ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］（ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００）であり、
前記負に帯電したリン脂質は、ジステアリロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）またはジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）またはジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記荷電脂質は、ステアリルアミン、１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウム－プロパン（ＤＯＴＡＰ）、３β－［Ｎ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエタン）－カルバモイル］コレステロール（ＤＣ－コレステロール）、Ｎ４－コレステリル－スペルミン（ＧＬ６７）、ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡＢ）、１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－３－トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＭＡ）、エチルホスホコリン（エチルＰＣ）またはそれらの組み合わせである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記第１のリン脂質はＨＳＰＣであり、前記第２のリン脂質はＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００またはＤＳＰＧである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記弱酸性塩はカルボン酸塩または重炭酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記カルボン酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、イソ吉草酸塩、安息香酸塩、またはそれらのいずれかの組み合わせである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記重炭酸塩は、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸セシウム、重炭酸リチウム、重炭酸ニッケル、重炭酸第一鉄またはそれらのいずれかの組み合わせである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記内部水性媒体はさらにシクロデキストリンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項16】
シクロデキストリンに対する弱酸性薬物のモル比（薬物／ＣＤ比）が０．０６以下である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
シクロデキストリンに対する弱酸性薬物のモル比（薬物／ＣＤ比）が０．０３以下である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記プロスタグランジンは、トレプロスチニルまたはイロプロストである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記プロスタサイクリン（ＩＰ）受容体アゴニストは、ＭＲＥ－２６９である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記エンドセリン（ＥＴ）受容体アンタゴニストは、アンブリセンタンまたはボセンタンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項21】
前記非ステロイド性抗炎症薬は、ケトロラクまたはメロキシカムである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項22】
前記グルココルチコイドは、メチルプレドニゾロンまたはデキサメタゾンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項23】
呼吸器疾患の治療のための請求項１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項24】
前記呼吸器疾患は、肺高血圧症または間質性肺疾患である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項25】
弱酸性薬物の副作用の低減のための請求項１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記弱酸性薬物が吸入される医薬組成物。