特開 2023-123848 ＰＤ－１阻害剤を投与することによって皮膚がんを処置する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023123848

(43)【公開日】2023-09-05

(54)【発明の名称】ＰＤ－１阻害剤を投与することによって皮膚がんを処置する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20230829BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230829BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20230829BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230829BHJP

   A61K 38/04 20060101ALI20230829BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20230829BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20230829BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P35/00 ZNA

A61P35/04

A61K45/00

A61K38/04

C07K16/28

C12N15/13

【審査請求】有

【請求項の数】24

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023112057

(22)【出願日】2023-07-07

(62)【分割の表示】P 2022004089の分割

【原出願日】2017-05-12

(31)【優先権主張番号】62/335,743

(32)【優先日】2016-05-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/340,142

(32)【優先日】2016-05-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/348,546

(32)【優先日】2016-06-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/451,274

(32)【優先日】2017-01-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/374,020

(32)【優先日】2016-08-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/364,920

(32)【優先日】2016-07-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/350,305

(32)【優先日】2016-06-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】597160510

【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】マシュー・ジー・フュリー

(72)【発明者】

【氏名】イザレル・ロウィ

(57)【要約】      （修正有）

【課題】対象におけるがんを処置する、がんの少なくとも１つの症状もしくは適応を改善する、またはがんの成長を阻害するための医薬組成物を提供する。
【解決手段】腫瘍を処置または腫瘍の成長を阻害する方法で使用するための、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であって、前記方法は：（ａ）脳がんを有する患者を選択する工程；および（ｂ）ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を患者に投与する工程；を含む、前記医薬組成物とする。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

腫瘍を処置または腫瘍の成長を阻害する方法であって：
（ａ）皮膚がんを有する患者を選択する工程；および
（ｂ）ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を、それを必要とする対象に投与する工程であって、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、該工程
を含む、前記方法。

【請求項2】

抗ＰＤ－１抗体は単剤療法として投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記皮膚がんはＵＶ関連皮膚がんである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記皮膚がんは、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、メルケル細胞癌、および黒色腫からなる群より選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

但し、前記皮膚がんは頭頸部の扁平上皮癌ではない、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記皮膚がんは、転移性、切除不能、および／または局所進行がんである、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記皮膚がんはＢＣＣであり、前記患者はヘッジホッグ経路阻害剤による処置に不耐性であるか、または処置後に進行している、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記皮膚がんはＣＳＣＣであり、前記患者は、抗がん治療による過去の処置に不耐性であるか、または処置後に進行している、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記皮膚がんは転移性ＣＳＣＣであり、前記患者は、手術、放射線、化学療法、および別の抗ＰＤ－１抗体からなる群より選択される少なくとも１つの過去の全身抗がん治療によって治療されている、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記皮膚がんは局所進行ＣＳＣＣであり、前記患者は治癒的手術を受け入れられない、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記抗体またはその抗原結合断片は、１つまたはそれ以上の用量として投与され、各用量は直前の用量の０．５～４週間後に投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

各用量は、直前の用量の２週間後に投与される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

各用量は、直前の用量の３週間後に投与される、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

各用量は、患者の体重１ｋｇあたり１、３、または１０ｍｇを含む、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

各用量は、患者の体重１ｋｇあたり３ｍｇを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

各用量は、抗ＰＤ－１抗体の５０～６００ｍｇを含む、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

各用量は、抗ＰＤ－１抗体の２００、２５０、または３５０ｍｇを含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

対象は、過去の治療に抵抗性であるかもしくは不適切に反応し、または治療後に再燃している、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

投与によって、腫瘍の成長の阻害、腫瘍の退縮、腫瘍サイズの低減、腫瘍細胞数の低減、腫瘍の成長の遅延、アブスコパル効果、腫瘍転移の阻害、転移病変の経時的な低減、化学療法剤または細胞傷害剤の使用の低減、腫瘍負荷の低減、無増悪生存の延長、全生存の延長、完全奏効、部分奏効、および安定からなる群より選択される少なくとも１つの効果が得られる、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

追加の治療剤または治療を、対象に投与することをさらに含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法であって、該追加の治療剤または治療は、手術、放射線、化学療法剤、がんワクチン、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有タンパク質３（ＴＩＭ３）阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、二重特異性ＣＤ３／ＣＤ２０抗体、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ２）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、シクロホスファミド、腫瘍特異抗原に対する抗体、カルメットゲラン桿菌ワクチン、細胞毒素、インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）阻害剤、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、ＩＬ－１５、抗体－薬物コンジュゲート、抗炎症薬、ならびに栄養補助食品からなる群より選択される、前記方法。

【請求項21】

抗ＰＤ－１抗体は、静脈内、皮下、または腹腔内に投与される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；およびＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

ＨＣＶＲは配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＬＣＶＲは配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１と９０％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２と９０％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１と９０％の配列同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号２と９０％の配列同一性を有するＬＣＶＲとを含む、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、ＰＣＴ国際特許出願として２０１７年５月１２日に提出されており、各開示の全体が参照によって本明細書に組み入れられる、２０１６年５月１３日に提出された米国特許仮出願第６２／３３５，７４３号；２０１６年５月２３日に提出された第６２／３４０，１４２号；２０１６年６月１０日に提出された第６２／３４８，５４６号；２０１６年６月１５日に提出された第６２／３５０，３０５号；２０１６年７月２１日に提出された第６２／３６４，９２０号；２０１６年８月１２日に提出された第６２／３７４，０２０号；および２０１７年１月２７日に提出された第６２／４５１，２７４号に対する優先権の利益を主張する。

【0002】

配列表
本出願は、２０１７年５月１２日に作成され、８．６３キロバイト（ＫＢ）のサイズを有する「配列表」と題するテキストファイルとしての電子フォーマットでの配列表を含む。テキストファイル「配列表」の内容物は、参照によって本明細書に組み入れられる。

【0003】

本発明は、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合する抗体の治療上有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、皮膚がんを処置する方法に関する。

【背景技術】

【0004】

皮膚がんは、米国における最も一般的ながんである（非特許文献１）。２０１２年に米国において診断された基底細胞癌および扁平上皮癌を含む非黒色腫皮膚がんの症例は、推定で５４０万例であった（非特許文献２）。皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）は、基底細胞癌（ＢＣＣ）に次いで米国において最も一般的な悪性腫瘍である（非特許文献３）。ＣＳＣＣの危険因子には、ＵＶの曝露、高齢、および免疫抑制が挙げられる（非特許文献４；非特許文献５）。ＣＳＣＣまたはＢＣＣの診断を有する大多数の人は非常に好ましい予後を有するが、ＣＳＣＣは、ＢＣＣより侵襲性で再発する傾向がより高い。ＣＳＣＣと診断された人は、ＢＣＣと診断された人とは異なり、年齢をマッチさせた対照と比較して死亡率が増加している（非特許文献６）。

【0005】

外科的切除は、ＣＳＣＣの臨床での管理の中心である。主な目標は、がんの完全切除であり、許容できる美容上のアウトカムが二次目標である。ＣＳＣＣの予後不良に関連する要因には、２ｃｍ超の腫瘍サイズ、２ｍｍ超の腫瘍の深さ、神経周囲の浸潤、宿主の免疫抑制、および再発病変が挙げられる。切除不能の局所再発または転移性の疾患を発症した少数の患者に関して、治療の選択肢は限られている。患者に、術後の放射線療法を投与してもよい。化学療法は、安全性および忍容性の懸念により、多くの患者にとって魅力的な選択肢ではない。

【0006】

最も一般的な臨床サブタイプは結節型ＢＣＣである。次いで一般的な臨床サブタイプは表在型、硬化(線維)型、および線維上皮型である。ほとんどの患者は手術によって治癒するが、少数の患者は、切除不能な局所進行または転移性疾患を発症する。実質的に全てのＢＣＣは、最も一般的には、腫瘍抑制因子であるパッチドホモログタンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎ ｐａｔｃｈｅｄ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ）（ＰＴＣＨ）をコードする遺伝子における散発性の機能喪失変異によるヘッジホッグシグナリング経路の異常なシグナリングによって特徴付けられる。ＰＴＣＨ変異によって、Ｇタンパク質共役受容体スムーズンド（ＳＭＯ）のパッチド媒介阻害が失われ、それによって、下流のシグナリングが増強され、制御されない細胞増殖が起こる（非特許文献７）。ＢＣＣにおけるＳＭＯの発がん性の役割
が認識されたことによって、一般的にヘッジホッグ阻害剤（ＨＨＩ）と呼ばれる経口で利用可能なＳＭＯ阻害剤であるビスモデギブおよびソニデジブが開発された。ＨＨＩの有害な副作用に加えて、１つのＨＨＩ（ビスモデギブ）で進行した患者は、別のＨＨＩ（ソニデジブ）によるその後の処置でも腫瘍の阻害が起こらないことが見出された（非特許文献８）。ＨＨＩ治療中に疾患の進行を経験した患者、または過去のＨＨＩ治療に不耐性である患者におけるＢＣＣに関して承認された作用物質はない。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｇｕｙら、２０１５年、Ａｍ．Ｊ．Ｐｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１８３～７頁

【非特許文献2】Ｒｏｇｅｒｓら、２０１５年、ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、電子出版、４月３０日、２０１５年

【非特許文献3】Ｋａｒｉａら、２０１３年、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．６８：９５７～９６６頁

【非特許文献4】Ａｌａｍら、２００１年、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４（９７５～９８３頁）

【非特許文献5】Ｍａｄａｎ ２０１０年、Ｌａｎｃｅｔ ３７５：６７３～６８５頁

【非特許文献6】Ｒｅｅｓら、２０１５年、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １３７：８７８～８４頁

【非特許文献7】Ｓｅｋｕｌｉｃら、２０１６年、Ｃｅｌｌ １６４：８３１頁

【非特許文献8】Ｄａｎｉａｌら、２０１６年、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２２：１３２５～２９頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

したがって、ＣＳＣＣおよびＢＣＣを含む皮膚がんの安全かつ有効な全身治療が必要である。

【課題を解決するための手段】

【0009】

ある特定の実施形態において、本発明は、対象におけるがんを処置する、がんの少なくとも１つの症状もしくは適応を改善する、またはがんの成長を阻害する方法を提供する。本発明のこの態様に従う方法は、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を、場合により放射線療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む。

【0010】

ある特定の実施形態において、本発明は、がんを有する対象を選択することと、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、放射線療法の１つまたはそれ以上の線量と組み合わせて投与することとを含む、固形腫瘍を含むがんを処置する方法を含む。ある特定の実施形態において、組合せの投与によって、抗体または放射線単独のいずれかの投与と比較して、治療効能または抗腫瘍効能の増強が得られる。

【0011】

本発明のある特定の実施形態において、対象におけるがんを処置する、がんの少なくとも１つの症状もしくは適応を軽減する、またはがんの成長を阻害する方法を提供する。本発明のある特定の実施形態において、腫瘍の成長を遅らせるまたは腫瘍の再発を予防する方法を提供する。本発明のある特定の実施形態において、がん患者の全生存または無増悪生存を延長させる方法を提供する。本発明のこの態様に従う方法は、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量の１つまたはそれ以上の用量を連続的に投与することを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法と組み合
わせて投与される。

【0012】

ある特定の実施形態において、がんまたは腫瘍は、固形腫瘍または悪性腫瘍である。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫からなる群より選択される。

【0013】

ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、過去にがんの全身処置を受けていないがん患者に、「ファーストライン」処置として投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、化学療法、手術、および放射線を含むがこれらに限定されない「標準治療」によって過去に処置がん（例えば、転移性がん）患者に、「セカンドライン」処置として投与される。

【0014】

本発明の一実施形態は、皮膚がんの処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体に関する。ある特定の実施形態において、皮膚がんは、皮膚扁平上皮癌および基底細胞癌を含むがこれらに限定されない非黒色腫皮膚がんである。抗ＰＤ－１抗体を、本明細書に記載されるように、転移性または局所進行皮膚扁平上皮癌患者に投与してもよい。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載されるように、ヘッジホッグ経路阻害剤（例えば、ビスモデギブ、ソニデジブ）に対して不耐性であるか、またはヘッジホッグ経路阻害剤によって処置したが進行を示す、進行基底細胞癌患者に投与される。

【0015】

ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．３、１、３、５、または１０ｍｇを含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、２０～６００ｍｇを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、約２００ｍｇを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、約２５０ｍｇを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、約３５０ｍｇを含む。

【0016】

ある特定の実施形態において、放射線療法は、１つまたはそれ以上の線量で投与される。ある特定の実施形態において、放射線療法の各線量は、２～１００グレイ（Ｇｙ）を含む。ある特定の実施形態において、放射線療法は、少分割放射線療法である。ある特定の実施形態において、放射線療法は２～１２分割を含む。

【0017】

ある特定の実施形態において、本発明の方法は、放射線療法の前、同時、または後に抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を投与することを含む。一実施形態において、本発明の方法は、放射線療法の線量の前に抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む。

【0018】

ある特定の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の各々０～５０治療用量を投与することを含み、各用量は、直前の用量の０．５～１２週間後に投与される。一実施形態において、各用量は、直前の用量の１週間後に投与される。一実施形態において、各用量は、直前の用量の２週間後に投与される。一実施形態において、各用量は、直前の用量の３週間後に投与される。

【0019】

ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量、および場合により放射線療法は、処置サイクルに含まれる。本発明のこの態様に従う方法は、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を含む少なくとも１つの処置サイクルを、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、最大１２処置サイクルが、それを必要とする対象に投与される。ある特定の実施形態において、少なくとも
１つの処置サイクルは、放射線療法の１つまたはそれ以上の線量をさらに含む。ある特定の実施形態において、放射線療法は、１つのみの処置サイクルで投与される。ある特定の実施形態において、放射線療法は、少分割放射線療法である。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の前に投与される。

【0020】

ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体および放射線療法は、追加の治療剤または治療（例えば、シクロホスファミド、または本明細書に開示される任意の薬剤もしくは治療）と組み合わせて投与される。

【0021】

ある特定の実施形態において、処置は、腫瘍の退縮、アブスコパル効果、腫瘍転移の阻害、経時的な転移病変の低減、化学療法または細胞傷害剤の使用の低減、腫瘍負荷の低減、無増悪生存の延長、全生存の延長、完全奏効、部分奏効、および安定からなる群より選択される１つまたはそれ以上の治療効果を生じる。

【0022】

ある特定の実施形態に従って、抗ＰＤ－１抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖ＣＤＲとを含む。本発明の方法の文脈において使用することができる１つのそのようなタイプの抗原結合タンパク質は、ＲＥＧＮ２８１０のような抗ＰＤ－１抗体である。

【0023】

ある特定の実施形態において、本発明は、ヒトを含む対象におけるがんを処置またはがんの成長を阻害するための薬剤の製造における抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の使用を提供する。ある特定の実施形態において、がんは固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、がんは、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、または骨髄腫である。

【0024】

ある特定の実施形態において、本発明は、放射線療法と組み合わせた、ヒトを含む対象におけるがんを処置またはがんの成長を阻害するための薬剤の製造における抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の使用を提供する。ある特定の実施形態において、がんは固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、がんは、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、または骨髄腫である。

【0025】

１つの態様において、本発明は、がんに罹患した対象を処置するためのキットであって、（ａ）ＰＤ－１に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合断片の用量と、（ｂ）本明細書に開示の方法に従って対象を処置するために抗ＰＤ－１抗体を使用するための説明書とを含むキットを提供する。ある特定の実施形態において、がんは、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫からなる群より選択される。

【0026】

本発明の他の実施形態は、以下の詳細な説明を再検討することにより明らかとなるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】ＭＣ３８腫瘍を移植したマウスにおける抗ＰＤ－１抗体および放射線（ＸＲＴ）の投与を含む試験デザインを示す（本明細書の実施例１に記載の試験）図である。

【図2】本明細書の実施例１に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（▲）、または抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（▼）によって処置したマウスにおける腫瘍の成長の平均値を示す図である。

【図3】本明細書の実施例１に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（▲）、または抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（▼）によって処置したマウスの全生存を示す図である。

【図4】Ｂ１６Ｆ１０．９腫瘍を移植したマウスにおける抗ＰＤ－１抗体および放射線（ＸＲＴ）の投与を含む試験デザインを示す（本明細書の実施例２に記載の試験）図である。

【図5】本明細書の実施例２に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（◆）、または抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（○）によって処置したマウスにおける腫瘍の成長の平均値を示す図である。

【図6】本明細書の実施例２に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（◆）、または抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（○）によって処置したマウスの全生存を示す図である。

【図7】ＭＣ３８腫瘍を移植したマウスにおける抗ＰＤ－１抗体および放射線（ＸＲＴ）の投与を含む試験デザインを示す（本明細書の実施例４に記載の試験）図である。

【図8】本明細書の実施例４に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（▲）、または抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（▼）によって処置したマウスにおける第１の腫瘍の成長の平均値を示す図である。

【図9】本明細書の実施例４に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（▲）、または抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（▼）によって処置したマウスの全生存を示す図である。

【図10】本明細書の実施例４に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（▲）、または抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（▼）によって処置したマウスにおける第２の腫瘍の成長を示す図である。

【図11】ＭＣ３８腫瘍を移植したマウスにおける抗ＰＤ－１抗体、抗ＧＩＴＲ抗体および放射線（ＸＲＴ）の投与を含む試験デザインを示す（本明細書の実施例５に記載の試験）図である。

【図12】本明細書の実施例５に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、抗ＧＩＴＲ抗体（▲）、抗ＰＤ－１抗体と抗ＧＩＴＲ抗体の組合せ（▼）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（◆）、抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（○）、抗ＧＩＴＲ抗体＋ＸＲＴ（□）、または抗ＰＤ－１抗体、抗ＧＩＴＲ抗体＋ＸＲＴの組合せ（△）によって処置したマウスにおける腫瘍の成長の平均値を示す図である。

【図13】本明細書の実施例５に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、抗ＧＩＴＲ抗体（▲）、抗ＰＤ－１抗体と抗ＧＩＴＲ抗体の組合せ（▼）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（◆）、抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（○）、抗ＧＩＴＲ抗体＋ＸＲＴ（□）、または抗ＰＤ－１抗体、抗ＧＩＴＲ抗体＋ＸＲＴの組合せ（△）によって処置したマウスの全生存を示す図である。

【図14A】ベースライン、左、および２４週目、右に矢印によって示した基底細胞癌（ＢＣＣ）患者における肺転移のＸ線画像を示す図である。

【図14B】ベースライン、左、および１６週目、右の皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）患者における頸部腫瘍塊のＸ線画像を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0028】

本発明を説明する前に、本発明は、記載の特定の方法および実験条件が変化し得ることから、そのような方法および条件に限定されないと理解すべきである。同様に、本明細書において使用した用語は、単に特定の実施形態を説明する目的のためであり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ制限されることから、制限的ではないと意図されると理解すべきである。

【0029】

特に定義していなければ、本明細書において使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書において使用される、特定の列挙された数値を参照して使用する場合の用語「約」は、その値が列挙された値から１％以下変動してもよいことを意味する。例えば、本明細書において使用されるように、「約１００」という表現は、９９および１０１、ならびにその間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４等）を含む。

【0030】

本明細書に記載の方法および材料と類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の実践に使用することができるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及した全ての刊行物は、その全体を記載するために参照によって本明細書に組み入れられる。

【0031】

がんを処置またはがんの成長を阻害する方法
本発明は、対象におけるがんを処置する、がんの少なくとも１つの症状もしくは適応を改善もしくはその重症度を低減する、またはがんの成長を阻害する方法を含む。本発明のこの態様に従う方法は、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、抗腫瘍治療（本明細書において他所で記述されている）と組み合わせて投与される。一実施形態において、抗腫瘍治療は放射線療法である。本明細書において使用される「処置する」、「処置している」等の用語は、症状を軽減する、一時的または永続的に症状の原因を除去する、腫瘍の成長を遅らせるもしくは阻害する、腫瘍細胞量もしくは腫瘍負荷を低減する、腫瘍の退縮を促進する、腫瘍の縮小、壊死、および／もしくは消失を引き起こす、腫瘍の再発を防止する、転移を予防もしくは阻害する、転移性の腫瘍の成長を阻害する、ならびに／または対象の生存期間を延長させることを意味する。

【0032】

本明細書において使用される、「それを必要とする対象」という表現は、がんの１つまたはそれ以上の症状または適応を示す、ならびに／または固形腫瘍を含むがんと診断されている、およびがんの処置を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物を意味する。多くの実施形態において、用語「対象」は、用語「患者」と互換的に使用することができる。例えば、ヒト対象は、原発または転移性腫瘍を有すると診断されていてもよく、および／または説明できない体重減少、全身虚弱、持続性の疲労、食欲減退、発熱、寝汗、骨痛、息切れ、腹部膨満、胸痛／圧痛、脾臓肥大、およびがん関連バイオマーカー（例えば、ＣＡ１２５）のレベルの上昇を含むがこれらに限定されない１つまたはそれ以上の症状または適応を有すると診断されていてもよい。この表現は、原発または確立された腫瘍を有する対象を含む。特定の実施形態において、表現は、固形腫瘍、例えば、結腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん、肝臓がん、骨がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、頭頸部がん、および脳がんを有するおよび／またはそれらの処置を必要とするヒト対象を含む。用語は、原発または転移性腫瘍（進行悪性腫瘍）を有する対象を含む。ある特定の実施形態において、「それを必要とする対象」という表現は、過去の治療（例えば、抗がん剤による処置）に耐性もしくは抵抗性である、または制御が不適切である固形腫瘍を有する患者を含む。例えば、表現は、化学療法（例えば、カルボプラチンまたはドセタキセル）による処置のような過去の治療の１つまたはそれ以上によって処置されている対象を含む。ある特定の実施形態において、「それを必要とする対象」という表現は、過去の治療の１つまたはそれ以上によって処置されているが、その後再燃または転移した、固形腫瘍
を有する患者を含む。例えば、腫瘍の退縮に至る１つまたはそれ以上の抗がん剤による処置を受けているが、その後１つまたはそれ以上の抗がん剤に対して耐性である（例えば、化学療法耐性がん）がんが再燃している、固形腫瘍を有する患者を、本発明の方法によって処置する。表現はまた、従来の抗がん治療が、例えば毒性の副作用により勧められない固形腫瘍を有する対象も含む。例えば、表現は、毒性の副作用を有する化学療法の１つまたはそれ以上のサイクルを受けている患者を含む。

【0033】

ある特定の実施形態において、本発明の方法は、１つまたはそれ以上のがん関連バイオマーカー［例えば、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＡ１２５、ＣＡ１９－９、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、乳酸デヒドロゲナーゼ、ＫＩＴ、癌胎児性抗原、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＡＬＫ遺伝子再構成］のレベルの上昇を示す患者を処置するために使用してもよい。例えば、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、放射線療法と組み合わせて、ＰＤ－Ｌ１および／またはＥＧＦＲのレベルが上昇した患者に投与することを含む。好ましい実施形態において、本発明の方法は、がん組織におけるＰＤ－Ｌ１発現に基づいて選択したがん患者に使用される。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、がん組織および／または免疫細胞における少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％のＰＤ－Ｌ１発現に基づいて選択したがん患者を処置するために使用される。がん組織および／または免疫細胞におけるＰＤ－Ｌ１発現を決定する方法は、当技術分野で周知である。ある特定の実施形態において、腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１の発現は、ＰＣＴ出願国際公開第２０１６１２４５５８号または国際公開第２０１６１９１７５１号または米国特許出願公開第２０１６０３０５９４７号に記述される、当技術分野で公知の任意のアッセイ、例えばＥＬＩＳＡアッセイまたは免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって決定される。ある特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１の発現は、ＲＮＡ発現を定量することによって、例えばインサイチューハイブリダイゼーション、またはＲＴ－ＰＣＲによって決定される。ある特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１の発現は、例えば免疫ポジトロン放射断層撮影またはｉＰＥＴによる標識抗ＰＤ－Ｌ１抗体によるイメージングによって決定される［例えば、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，１２：１３７９頁（２００７）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５２（８）：１１７１頁（２０１１）；２０１６年１２月１日に提出された米国特許仮出願第６２／４２８，６７２号を参照されたい］。

【0034】

ある特定の実施形態において、本発明の方法は、固形腫瘍を有する対象において使用される。用語「腫瘍」、「がん」、および「悪性腫瘍」は、本明細書において互換的に使用される。

【0035】

本明細書において使用される用語「固形腫瘍」は、通常、嚢胞または液体領域を含まない異常な組織塊を指す。固形腫瘍は、良性（がんではない）または悪性（がん）であり得る。本発明の目的に関して、用語「固形腫瘍」は、悪性の固形腫瘍を意味する。用語は、それらを形成する細胞タイプから名付けられた様々なタイプの固形腫瘍、すなわち肉腫、癌腫、およびリンパ腫を含む。しかし、用語は白血病を含まない。様々な実施形態において、用語「固形腫瘍」は、結合または支持組織（例えば、骨または筋肉）から生じるがん（肉腫と呼ばれる）、体の腺細胞および体組織の内側に沿って並ぶ上皮細胞から生じるがん（癌腫と呼ばれる）、ならびにリンパ節、脾臓、および胸腺のようなリンパ系臓器のがん（リンパ腫と呼ばれる）を含む。リンパ系の細胞は体のほぼ全ての組織に存在し、したがってリンパ腫は広く多様な臓器に発症し得る。ある特定の実施形態において、用語「固形腫瘍」は、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫を含むがこれらに限定されないがんを含む。ある特定の実施形態において、用
語「固形腫瘍」は、肝細胞癌、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、基底細胞癌、乳癌、皮膚扁平上皮癌、軟骨肉腫、血管肉腫、胆管癌、軟部組織肉腫、結腸直腸がん、黒色腫、メルケル細胞癌、および多形膠芽腫を含むがこれらに限定されないがんを含む。ある特定の実施形態において、用語「固形腫瘍」は、処置を必要とする対象において、互いに離れて存在する１つ超の固形腫瘍病変、例えば２個、２個超、５個超、１０個超、１５個超、２０個超、または２５個超の病変を含む。ある特定の実施形態において、１つ超の病変は、同じ臓器において互いに遠位に存在する。ある特定の他の実施形態において、腫瘍病変は、異なる臓器に存在し得る。

【0036】

ある特定の実施形態において、本発明は、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫を含むがこれらに限定されないがんを処置またはがんの成長を阻害する方法を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、肝細胞癌、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、軟骨肉腫、血管肉腫、胆管癌、軟部組織肉腫、結腸直腸がん、黒色腫、メルケル細胞癌、および多形膠芽腫を含むがこれらに限定されないがんを処置またはがんの成長を阻害する方法を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、転移性皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、切除不能局所進行ＣＳＣＣ、転移性結腸直腸がん、進行または転移性肝細胞がん、進行非小細胞肺がん、基底細胞癌、再発性多形膠芽腫、去勢後再発前立腺がん、およびファーストライン治療に抵抗性である任意の進行固形腫瘍を含むがこれらに限定されない進行固形腫瘍を処置する方法を含む。この態様に従う方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を投与することを含む。ある特定の実施形態において、方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、抗腫瘍治療と組み合わせて投与することを含む。抗腫瘍治療は、化学療法、放射線、手術のような従来の抗腫瘍治療を含むがこれらに限定されない。他の抗腫瘍治療は、本明細書において他所で記述されている。一実施形態において、抗腫瘍治療は放射線療法を含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする対象に投与し、各用量は、直前の用量の０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０週間後に投与される。ある特定の実施形態において、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～１０ｍｇ（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ）を含む。ある特定の他の実施形態において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の２０～６００ｍｇ、例えば、抗ＰＤ－１抗体の５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇを含む。

【0037】

ある特定の実施形態において、本発明は、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）を有するがんを処置するまたはがんの成長を阻害する方法を含む。本明細書において使用される用語「マイクロサテライト不安定性」は、「ＭＳＩ」としても知られ、腫瘍細胞におけるマイクロサテライト反復配列の変化またはＤＮＡミスマッチ修復の欠損によって引き起こされる遺伝的高変異性を指す。単純反復配列としても知られるマイクロサテライトは、長さが１～６塩基対の反復単位を含むＤＮＡの反復配列である。マイクロサテライトの長さは、人によって非常に多様であり、ＤＮＡフィンガープリントに寄与するが、各個体は一定の長さのマイクロサテライトを有する。ＭＳＩは、ミスマッチ修復（ＭＭＲ）タンパク質がＤＮＡ複製エラーを修復することができないことに起因する。ＭＳＩは、複製エラーが配列ではなくて長さが異なるＤＮＡ多型を含む。ＭＳＩは、挿入もしくは欠失、または高度メチル化のいずれかを通してのフレームシフト変異を含み、それによって遺伝子の沈黙化が起こる。マイクロサテライト不安定性によって、結腸がん、胃がん、子宮内膜がん、卵巣がん、肝胆管がん、尿路がん、脳がん、および皮膚がんが起こり得ることは当技術分野で公知である。本発明は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、場合により放射線療法と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＭＳＩを有するがんを
処置する方法を含む。

【0038】

本発明の一実施形態は、ＭＳＩを有する転移性結腸直腸がん、ＭＳＩを有する転移性子宮内膜がん、およびＭＳＩを有する去勢後再発前立腺がんを含むがこれらに限定されない、ＭＳＩを有する進行固形腫瘍の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）に関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、ＭＳＩを有する進行固形腫瘍を有する対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、ＭＳＩを有する進行固形腫瘍を有する対象に投与し、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の２０～６００ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。

【0039】

本明細書において使用される用語「放射線療法」は、「ＸＲＴ」とも呼ばれ、一般的に抗がん治療の一部として、がん細胞を殺滅するために電離放射線を使用することを意味する。Ｘ線、ガンマ線、または荷電粒子（例えば、陽子または電子）を使用して、電離放射線を生成する。放射線療法は、患者の体外に配置される機器（体外照射療法）もしくは患者の体内に配置される発生源（体内照射療法または小線源療法）によって送達してもよく、または静脈内もしくは経口に送達された全身の放射性同位元素（全身放射性同位元素療法）によって送達してもよい。放射線療法は、投与すべき放射線の線量および位置を正確に決定するために、コンピューター断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）のようなイメージングに基づく技術と共に計画および投与してもよい。様々な実施形態において、放射線療法は、全身照射療法、従来の体外照射療法、定位放射線手術、定位放射線療法、三次元原体照射療法、強度変調放射線療法、画像誘導放射線療法、トモセラピー、小線源療法、および全身放射線療法からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、その意図に応じて、放射線療法は、治癒的、補助的、または緩和的である。特定の実施形態において、用語「放射線療法」は、少分割放射線療法を指す。少分割放射線療法は、放射線線量が２つ以上の分割に含まれる放射線療法を指す。様々な実施形態において、各分割は、２～２０Ｇｙを含む。例えば、５０Ｇｙの放射線線量を、各々が５Ｇｙを含む１０分割に分割してもよい。ある特定の実施形態において、２回以上の分割を連続してまたは連続する日に投与する。ある特定の他の実施形態において、２つ以上の分割を、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回、またはその組合せで投与する。

【0040】

ある特定の実施形態に従って、本発明は、腫瘍を処置する、または腫瘍の成長を遅らせるもしくは阻害する方法を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、腫瘍の退縮を促進する方法を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、腫瘍細胞量を低減する、または腫瘍負荷を低減する方法を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、腫瘍の再発を予防する方法を含む。本発明のこの態様に従う方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、放射線療法と組み合わせて、それを必要とする対象に連続的に投与することを含み、抗体は、例えば特異的治療投与レジメンの一部として複数用量で対象に投与される。例えば、治療投与レジメンは、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、対象に約１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回またはそれより少ない回数で投与することを含んでもよい。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、放射線療法の１つまたはそれ以上の線量と組み合わせて投与し、放射線の１つまたはそれ以上の線量は、対象に約１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回またはそれより少ない回数で投与される。

【0041】

ある特定の実施形態において、１つまたはそれ以上の用量は、処置サイクルに含まれる。本態様に従う方法は、少なくとも１つの処置サイクルを、それを必要とする対象に投与することを含み、少なくとも１つの処置サイクルは、抗ＰＤ－１抗体の１～１０用量を含み、場合により放射線療法の１つまたはそれ以上の線量を含む。ある特定の実施形態において、２～１２処置サイクルを、それを必要とする対象に投与する。

【0042】

特定の実施形態において、本発明は、抗腫瘍効能を増加させるまたは腫瘍の阻害を増加させる方法を提供する。本発明のこの態様に従う方法は、放射線の線量を投与する前に抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、固形腫瘍を有する対象に投与することを含み、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の、約１日、１日超、２日超、３日超、４日超、５日超、６日超、７日超、または８日超前に投与してもよい。ある特定の実施形態において、方法は、抗ＰＤ－１抗体の前に放射線の線量を投与した対象と比較して、例えば約２０％、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、または８０％超の腫瘍の阻害の増加を提供する。ある特定の実施形態において、放射線療法は、少分割放射線療法を含む。

【0043】

ある特定の実施形態において、本発明は、がんを処置する方法であって、第１の腫瘍病変と少なくとも第２の腫瘍病変とを有する対象を選択する工程、および両方の病変が処置されるように、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を放射線療法と組み合わせて投与する工程を含む、方法を提供する。特定の実施形態において、方法は、第１の腫瘍病変に放射線療法を投与するが、第２の腫瘍病変には投与せず、投与によって、両方の腫瘍病変に腫瘍の退縮が起こる（アブスコパル効果）ことを含む。ある特定の実施形態において、方法は、第１の腫瘍病変と少なくとも第２の腫瘍病変とを有する対象を選択する工程、および抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を少分割放射線療法と組み合わせて投与する工程を含み、少分割放射線療法は、第１の病変に投与されるが、第２の病変には投与されず、両方の病変がそのような投与によって処置される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の前に投与される。

【0044】

ある特定の実施形態において、本発明は、がんを処置する方法であって、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の治療下用量を、１つまたはそれ以上の抗腫瘍治療、例えば放射線療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を含む。本明細書において他所で定義するように、用語「治療下用量」は、治療用量より低い用量を指し、投与される治療の毒性を低減するために使用することができる。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の治療下用量を放射線療法と組み合わせて投与することによって、抗ＰＤ－１抗体単独の治療下用量の投与と比較して治療的抗腫瘍効能が得られる。ある特定の他の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、化学療法または放射線のような抗腫瘍治療の治療下用量と組み合わせて投与することを含む。例えば、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、いずれかの単剤療法と比較して効能を増加させるために、シクロホスファミドの治療下用量と組み合わせて投与してもよい。

【0045】

ある特定の実施形態において、本発明は、末梢臓器への腫瘍の転移または腫瘍の浸潤を阻害する、遅らせる、または停止させる方法を含む。この態様に従う方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線と組み合わせて投与される。一実施形態において、放射線は、少分割放射線である。一実施形態において、放射線は、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の線量の投与後に投与される。

【0046】

ある特定の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、進行固形腫瘍を有する対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、進行固形腫瘍は、転移性肺がん、頭頸部がん、肝細胞がん、または乳がんである。ある特定の他の実施形態において、進行固形腫瘍は、皮膚扁平上皮がんである。ある特定の実施形態にお
いて、進行固形腫瘍は、緩慢性または侵襲性である。ある特定の実施形態において、対象は、過去の治療に反応しない、または過去の治療（例えば、カルボプラチンによる）後に再燃している。ある特定の実施形態において、対象は、ファーストライン化学療法に対して抵抗性である進行固形腫瘍を有する。ある特定のさらなる実施形態において、本発明の方法は、放射線および／またはシクロホスファミドを、進行固形腫瘍を有する対象に投与することをさらに含む。

【0047】

ある特定の実施形態において、本発明は、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫を含むがこれらに限定されないがんを処置する、またはがんの成長を阻害する方法を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、肝細胞癌、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、軟骨肉腫、血管肉腫、胆管癌、軟部組織肉腫、結腸直腸がん、黒色腫、メルケル細胞癌、および多形膠芽腫を含むがこれらに限定されないがんを処置するまたはがんの成長を阻害する方法を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、転移性皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、切除不能局所進行ＣＳＣＣ、転移性結腸直腸がん、進行または転移性肝細胞がん、進行非小細胞肺がん、再発性多形膠芽腫、新たに診断された多形膠芽腫、去勢後再発前立腺がん、およびファーストライン治療に対して抵抗性である任意の進行固形腫瘍を含むがこれらに限定されない進行固形腫瘍を処置する方法を含む。

【0048】

一態様に従って、本発明は、腫瘍を処置または腫瘍の成長を阻害する方法であって、（ａ）（ｉ）患者が局所進行ＣＳＣＣを有する；（ｉｉ）患者が転移性ＣＳＣＣを有する；（ｉｉｉ）腫瘍が切除不能である；（ｉｖ）患者が少なくとも１つの抗腫瘍治療によって過去に処置されている；（ｖ）患者が手術不能であると考えられる疾患を有する；（ｖｉ）手術および／または放射線が禁忌である；（ｖｉｉ）患者が過去に放射線によって処置されており、腫瘍が放射線に対して抵抗性であるかまたは非反応性である；（ｖｉｉｉ）患者が局所進行ＣＳＣＣを有し、治癒的手術の対象ではない；（ｉｘ）腫瘍がｕｖ誘発ＤＮＡ損傷を含む；ならびに（ｘ）患者が腫瘍細胞において１％以上、５％以上、または１０％以上のＰＤ－Ｌ１発現を示す、ことからなる群より選択される属性に基づいて選択される、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）を有する患者を選択する工程；ならびに（ｂ）抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量は、直前の用量の１～１２週間後に、例えば、直前の用量の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間後に投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、患者の体重１ｋｇあたり０．１、１、０．３、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇを含む。ある特定の実施形態において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の５０～５００ｍｇ、例えば抗ＰＤ－１抗体の２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３５０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５、１、２、３または４週間後に投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０である。

【0049】

一態様に従って、本発明は、腫瘍を処置する、または腫瘍の成長を阻害する方法であって、（ａ）（ｉ）患者が局所進行ＢＣＣを有する；（ｉｉ）患者が転移性ＢＣＣを有する；（ｉｉｉ）腫瘍が切除不能である；（ｉｖ）患者が少なくとも１つの抗腫瘍治療によって過去に処置されている；（ｖ）患者がヘッジホッグ経路阻害剤（例えば、ビスモデギブ、ソニデジブ）によって過去に処置されており、処置中に進行している；（ｖｉ）患者がヘッジホッグ経路阻害剤に対して不耐性である；（ｖｉｉ）患者が手術不能であると考えられるか、または治癒的手術の対象ではない疾患を有する；（ｖｉｉｉ）手術および／または放射線が禁忌である；（ｉｘ）患者が放射線によって過去に処置されており、腫瘍が放射線に対して抵抗性であるか、または非反応性である；（ｘ）患者が腫瘍細胞において
１％以上、５％以上、または１０％以上のＰＤ－Ｌ１発現を示す；および（ｘｉ）腫瘍がｕｖ誘発ＤＮＡ損傷を含む、ことからなる群より選択される属性に基づいて選択される、基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する患者を選択する工程；ならびに（ｂ）抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量は、直前の用量の１～１２週間後に、例えば、直前の用量の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間後に投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、患者の体重１ｋｇあたり０．１、１、０．３、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇを含む。ある特定の実施形態において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の５０～５００ｍｇ、例えば抗ＰＤ－１抗体の２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３５０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５、１、２、３または４週間後に投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０である。

【0050】

ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量を、直前の用量の１週間、２週間、３週間、または４週間後に投与し、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の５０～６００ｍｇを含む。一実施形態において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の２００、２５０、３００、または３５０ｍｇを含む。

【0051】

本発明の一実施形態は、胆管癌の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）に関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、胆管癌を有する対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。ある特定の実施形態において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の５０～５００ｍｇ、例えば抗ＰＤ－１抗体の２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３５０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５、１、２、３、または４週間後に投与される。

【0052】

本発明の一実施形態は、進行肝細胞がん（ＨＣＣ）の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）に関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、ＨＣＣを有する対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。ある特定の実施形態において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の５０～５００ｍｇ、例えば抗ＰＤ－１抗体の２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３５０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５、１、２、３、または４週間後に投与される。

【0053】

本発明の一実施形態は、軟部組織肉腫の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）に関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、軟部組織肉腫を有する対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。ある特定の実施形態において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の５０～５００ｍｇ、例えば抗ＰＤ－１抗体の２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３５０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５、１、２、３、または４週間後に投与される。

【0054】

本発明の一実施形態は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）に関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、ＮＳＣＬＣを有する対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇ／ｋｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、ＮＳＣＬＣを有する対象に投与し、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の５０～６００ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。

【0055】

一態様に従って、本発明は、腫瘍を処置する、または腫瘍の成長を阻害する方法であって、脳がんを有する対象を選択する工程と、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を、それを必要とする対象に投与する工程とを含む方法を含む。ある特定の実施形態において、脳がんは、多形膠芽腫である。一実施形態において、対象は、新たに診断された多形膠芽腫を有する。一実施形態において、対象は年齢６５歳以上である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、１つまたはそれ以上の用量として投与され、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、対象の体重１ｋｇあたり１、３、または１０ｍｇを含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法と組み合わせて投与される。一実施形態において、放射線療法は、少分割放射線療法である。一実施形態において、対象は２０～６０Ｇｙを２～２０分割で投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量は、１つまたはそれ以上の処置サイクルに含まれ、各処置サイクルは、抗ＰＤ－１抗体の１～６用量を含む。一実施形態において、少なくとも１つの処置サイクルは、放射線療法をさらに含む。さらなる実施形態において、放射線療法は、少分割放射線療法である。ある特定の実施形態において、対象は、第１の処置サイクルにおいて少分割放射線療法を投与され、少分割放射線療法は、２０～６０Ｇｙの２～２０分割を含む。一実施形態において、対象は、第１の処置サイクルにおいて抗ＰＤ－１抗体投与の１週間後に少分割放射線療法を投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の投与後に対象が頭蓋内浮腫を発症する場合、本発明の方法は、抗血管新生剤を対象に投与することをさらに含む。一実施形態において、抗血管新生剤は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤である。一実施形態において、抗血管新生剤は、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ－２）阻害剤（例えば、ネスバクマブのような抗Ａｎｇ－２抗体）である。ある特定の実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤は、ＶＥＧＦ阻害融合タンパク質（例えば、米国特許第７，０８７，４１１号に記載のアフリベルセプトのような「ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ」または他のＶＥＧＦ阻害融合タンパク質）、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、およびＶＥＧＦ受容体の低分子キナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、またはパゾパニブ）からなる群より選択される。

【0056】

ある特定の実施形態において、本発明の方法は、「ファーストライン」処置（例えば、初回処置）として、抗ＰＤ－１抗体を放射線療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む。他の実施形態において、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体は、「セカンドライン」処置（例えば、過去の治療後）として投与される。例えば、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体は、例えば化学療法による過去の治療後に再燃した対象に「セカンドライン」処置として投与される。

【0057】

ある特定の実施形態に従って、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量および放射線を、追加の治療剤または治療レジメンもしくは手順と組み合わせて対象に投与することを含む。追加の治療剤または治療レジメンもしくは手順は、抗腫瘍効能を増加させるため、１つまたはそれ以上の治療の毒性作用を低減するため、および／または１つまたはそれ以上の治療の用量を低減するために投与してもよい。様々な実施形態において、追加の治療剤または治療レジメンもしくは手順は、例えば、化学療法、シクロホスファミド、手術、がんワクチン、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ３抗体）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤（例えば、イピリムマブ）、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）阻害剤（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有タンパク質３（ＴＩＭ３）阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ２）阻害剤、トランスフォーミング増殖因
子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、腫瘍特異抗原［例えば、ＣＡ９、ＣＡ１２５、黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ３）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ビメンチン、腫瘍－Ｍ２－ＰＫ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ムチン－１、ＭＡＲＴ－１、およびＣＡ１９－９］に対する抗体、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２０二重特異性抗体、ワクチン（例えば、カルメットゲラン桿菌）、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子、細胞毒素、化学療法剤、ＩＬ－６Ｒ阻害剤、ＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、およびＩＬ－１５のようなサイトカイン、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤のような抗炎症剤、ならびに抗酸化剤のような栄養補助食品からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、化学療法剤を含む治療および手術と組み合わせて投与してもよい。本明細書において使用される「組み合わせる」という語句は、抗ＰＤ－１抗体が放射線療法および追加の治療剤の投与と同時、直前、または直後に対象に投与されることを意味する。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、抗ＰＤ－１抗体と同一製剤として投与される。

【0058】

本発明の一実施形態は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）、放射線療法、シクロホスファミド、およびＧＭ－ＣＳＦの組合せに関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、ＨＮＳＣＣを有する対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。ある特定の実施形態において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の５０～５００ｍｇ、例えば抗ＰＤ－１抗体の２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３５０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５、１、２、３、または４週間後に投与される。

【0059】

本発明の一実施形態は、乳がんの処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）、放射線療法、およびシクロホスファミドの組合せに関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、乳がんを有する対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。

【0060】

本発明の一実施形態は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体によって過去に処置されている患者における進行固形腫瘍の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）、放射線療法、シクロホスファミド、およびＧＭ－ＣＳＦの組合せに関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。

【0061】

本発明の一実施形態は、ファーストライン化学療法に対して抵抗性である進行固形腫瘍の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）、ドセタキセル、および場合によりカルボプラチンの組合せに関する。ある特定の実施形態において、ドセタキセルは低用量で投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。

【0062】

本発明の一実施形態は、新たに診断されたまたは再発性の多形膠芽腫（ＧＢＭ）の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）および放射線療法の組合せに関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。ある特定の実施形態において、放射線は、本明細書に記載される少分割放射線療法である。

【0063】

本発明のある特定の実施形態は、子宮頸部扁平上皮癌、肛門扁平上皮癌、メルケル細胞癌、小腸腺癌、または卵巣漿液性癌の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）および放射線療法の組合せに関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。ある特定の実施形態において、放射線は、本明細書に記載の少分割放射線療法である。

【0064】

ある特定の実施形態において、本発明は、大きい腫瘍または進行した悪性腫瘍を処置する方法であって、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体および追加の治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）媒介免疫抑制を克服するために追加の治療剤が投与される、方法を含む。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＬＡＧ３抗体、シクロホスファミド、およびＧＭ－ＣＳＦからなる群より選択される。

【0065】

本明細書において使用される用語「大きい腫瘍」は、腫瘍のサイズを指す。これは典型的に高い腫瘍負荷または腫瘍量に相関する。ある特定の実施形態において、これは疾患、例えば進行した悪性腫瘍の病期に相関する。ある特定の実施形態において、これは転移の可能性の増加に相関する。

【0066】

ある特定の実施形態において、本発明は、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量およびシクロホスファミドの治療下用量を投与することを含む方法を含む。本明細書において使用される、シクロホスファミドの治療下用量（本明細書において「低用量シクロホスファミド」とも呼ばれる）は、それ自身治療効果を付与しないが、好ましくは毒性を引き起こさないシクロホスファミドの量を意味する。本発明の文脈において「治療下」であると考えられるシクロホスファミドの例示的な用量には、１００ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、またはそれ未満が挙げられる。

【0067】

一態様において、本発明は、放射線と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、背景治療の抗がん治療レジメンを受けている対象に投与することを含む方法を含む。背景治療の抗がん治療レジメンは、例えば化学療法剤の一連の投与を含んでもよい。放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体は、背景治療の抗がん治療レジメンの外に追加してもよい。一部の実施形態において、背景治療の抗がん治療を経時的に対象から徐々に減少させる（段階的に）が、抗ＰＤ－１抗体を、一定用量で、または経時的に漸増用量もしくは漸減用量で対象に投与する、「背景治療のステップダウン」スキームの一部として、抗ＰＤ－１抗体を追加する。例えば、背景治療の抗がん治療は、低用量または治療下用量で投与される化学療法剤を含んでもよい。ある特定の実施形態において、本発明は、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量、および化学療法剤の１つまたはそれ以上の用量を投与することを含む、がんを治療する方法を含み、化学療法剤は治療下用量で投与される。

【0068】

ある特定の実施形態において、放射線療法は、第１の腫瘍病変に投与されるが、第２の腫瘍病変には投与されず、抗ＰＤ－１抗体との組合せ投与によって、第１および第２の腫瘍病変の両方に腫瘍の退縮が起こる（アブスコパル効果）。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、持続的なアブスコパル効果を生じるために、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の投与を含む。

【0069】

ある特定の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、場合により放射線療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含み、組合せの投与によって、腫瘍の成長の阻害が増加する。ある特定の実施形態において、腫瘍の
成長は、未処置の対象、または抗体もしくは放射線のいずれかを単剤療法として投与した対象と比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％阻害される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の投与および／または放射線療法によって、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小および／または消失の増加が起こる。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の投与および／または放射線療法によって、腫瘍の成長および発達の遅延が起こり、例えば腫瘍の成長は、未処置の対象または抗体もしくは放射線のいずれかの単剤療法によって治療した対象と比較して、約３日、３日超、約７日、７日超、１５日超、１ヶ月超、３ヶ月超、６ヶ月超、１年超、２年超、または３年超遅延し得る。ある特定の実施形態において、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の投与は、腫瘍の再発を予防し、および／または対象の生存期間を延長させ、例えば未処置の対象または抗体もしくは放射線のいずれかを単剤療法として投与した対象と比較して、１５日超、１ヶ月超、３ヶ月超、６ヶ月超、１２ヶ月超、１８ヶ月超、２４ヶ月超、３６ヶ月超、または４８ヶ月超、生存期間を延長させる。ある特定の実施形態において、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の投与は、無増悪生存または全生存を延長させる。ある特定の実施形態において、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の投与は、未処置の対象または抗体もしくは放射線のいずれかを単剤療法として受けた対象と比較して、対象における反応および奏効期間を、例えば２％超、３％超、４％超、５％超、６％超、７％超、８％超、９％超、１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、または５０％超増加させる。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体および／または放射線療法の、がんを有する対象への投与によって、腫瘍細胞の全ての証拠の完全な消失（「完全奏効」）が起こる。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体および／または放射線療法の、がんを有する対象への投与によって、腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％または３０％超の減少が起こる（「部分奏効」）。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体および／または放射線療法の、がんを有する対象への投与によって、新規の測定可能な病変を含む腫瘍細胞／病変の完全または部分的な消失が起こる。腫瘍の低減は、当技術分野で公知の方法のいずれか、例えばＸ線、ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）、コンピューター断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、細胞学、組織学、または分子遺伝子解析によって測定することができる。

【0070】

ある特定の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、それを必要とする対象に投与することを含み、抗ＰＤ－１抗体の投与によって、標準治療（ＳＯＣ）療法（例えば、化学療法、手術、または放射線）を投与された患者と比較して患者の全生存（ＯＳ）または無増悪生存（ＰＦＳ）の延長が起こる。ある特定の実施形態において、ＰＦＳは、任意の１つまたはそれ以上のＳＯＣ治療を投与された患者と比較して少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、または少なくとも３年延長する。ある特定の実施形態において、ＯＳは、任意の１つまたはそれ以上のＳＯＣ治療を投与された患者と比較して少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、または少なくとも３年延長する。

【0071】

本発明はまた、治療的使用のための抗ＰＤ－１抗体を含むキットも提供する。キットは典型的に、キットの内容の意図される使用を示すラベルと、使用説明書とを含む。用語ラベルは、キットと共に供給されるまたはキットに付属の、またはそうでなければキットに添付される任意の書面のまたは記録された材料を含む。したがって、本開示は、がんに罹患した対象を処置するためのキットであって、（ａ）ＰＤ－１に特異的に結合して、ＰＤ－１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分の用量と、（ｂ）本明細書に開示の治療方法のいずれかにおいて抗ＰＤ－１抗体を使用するための説明書とを含むキットを提供す
る。ヒト患者を治療するためのある特定の実施形態において、キットは、本明細書に開示の抗ヒトＰＤ－１抗体、例えばＲＥＧＮ２８１０を含む。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、または本明細書において開示される抗ＰＤ－１抗体のいずれかのうちのいずれか１つであり得る。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の用量は、０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の用量は、５０～６００ｍｇを含む。

【0072】

調節性Ｔ細胞を抑制する方法
ある特定の態様に従って、本発明は、調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の活性化および／または増殖を抑制または阻害する方法を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｔｒｅｇ細胞の活性を抑制する方法を提供する。これらの態様に従う方法は、固形腫瘍を有する対象を選択する工程、ならびに抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を、（ｉ）放射線療法、および（ｉｉ）グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アンタゴニストのうちの少なくとも１つと組み合わせて対象に投与する工程を含む。ある特定の実施形態において、方法は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を、放射線療法およびＧＩＴＲアンタゴニストと組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む。

【0073】

ある特定の実施形態において、ＧＩＴＲアンタゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体またはその抗原結合断片である。本発明のある特定の例示的な実施形態に従って、抗ＧＩＴＲ抗体またはその抗原結合断片は、その内容の全体が本明細書に組み入れられる、米国特許出願第６２／２５６，９２２号（２０１５年１１月１８日提出）に記載の抗ＧＩＴＲ抗体のいずれかのアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。本発明の方法の文脈において使用することができる他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば米国特許第９２２８０１６号、第８７０９４２４号、第８５９１８８６号、第７８１２１３５号、または米国特許出願公開第２０１５０３６８３４９号に記載される抗ＧＩＴＲ抗体のいずれかを含む。

【0074】

ある特定の実施形態において、本発明は、Ｔｒｅｇ活性を抑制または除去する方法であって、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を、放射線の１つまたはそれ以上の線量、および細胞傷害性Ｔリンパ球抗原－４（ＣＴＬＡ）アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＣＴＬＡアンタゴニストは、抗ＣＴＬＡ抗体（例えば、イピリムマブ）である。

【0075】

ある特定の実施形態において、本発明は、Ｔｒｅｇ活性を抑制または除去する方法であって、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を、放射線の１つまたはそれ以上の線量およびリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、抗ＬＡＧ－３抗体である。本発明の方法の文脈において使用することができる抗ＬＡＧ－３抗体は、その内容の全体が本明細書に組み入れられている、米国特許出願第１５／２８９，０３２号（２０１６年１０月７日提出）に開示されている。

【0076】

ある特定の実施形態において、本発明は、Ｔｒｅｇ活性を抑制または除去する方法であって、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を、放射線の１つまたはそれ以上の線量およびシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。

【0077】

一態様において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体を、放射線療法、ならびにＧＩＴＲアンタゴニスト、抗ＬＡＧ－３抗体、およびシクロホスファミドからなる群より選択される追加の治療剤と組み合わせて、固形腫瘍を有する対象に投与することを含み、投与によ
って、腫瘍の成長の阻害、腫瘍サイズの低減、腫瘍の成長の遅延、腫瘍転移の阻害、転移性病変の経時的な低減、化学療法剤または細胞傷害剤の使用の低減、生存の延長、完全奏効、部分奏効、および安定からなる群より選択される効果が得られる。ある特定の実施形態において、投与によって、対象における腫瘍負荷の低減が起こる。ある特定の実施形態において、対象は大きい腫瘍を有する。本明細書において他所で定義されているように、用語「大きい腫瘍」は、腫瘍のサイズを指し、腫瘍負荷の増加および転移の発生の可能性の増加に相関している。ある特定の実施形態において、用語は進行した悪性腫瘍を指す。

【0078】

抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合断片
本発明のある特定の例示的な実施形態に従って、方法は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を投与することを含む。本明細書において使用される用語「抗体」は、４つのポリペプチド鎖、すなわちジスルフィド結合によって相互接続された２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＨＣＶＲまたはＶ_Ｈと省略する）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は３つのドメイン、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２、およびＣ_Ｈ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＬＣＶＲまたはＶ_Ｌと省略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つのドメイン（Ｃ_Ｌ１）を含む。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ領域はさらに、より保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる領域の間に介在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域に細分することができる。各Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌは、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で整列する３つのＣＤＲと４つのＦＲで構成される。本発明の異なる実施形態において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよく、または天然もしくは人為的に改変されてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２つ以上のＣＤＲの並列解析に基づいて定義してもよい。

【0079】

本明細書において使用される用語「抗体」はまた、完全な抗体分子の抗原結合断片も含む。本明細書において使用される、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」等という用語は、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素によって得ることができる、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、タンパク質分解消化のような任意の適した標準的な技術、または抗体の可変および場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を伴う組み換え遺伝子操作技術を使用して、例えば完全な抗体分子から誘導してもよい。そのようなＤＮＡは、公知であり、および／または例えば販売元、ＤＮＡライブラリ（例えば、ファージ－抗体ライブラリを含む）から容易に入手可能であるか、または合成することができる。例えば、１つまたはそれ以上の可変および／または定常ドメインを適した形状に整列させるため、またはコドンを導入するため、システイン残基を作製するため、アミノ酸を改変、付加、または欠失させるために、ＤＮＡをシークエンシングして化学的にまたは分子生物学技術を使用して操作してもよい。

【0080】

抗原結合断片の非制限的な例には、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位、または限定的なＦＲ３－ＣＤＲ４－ＦＲ４ペプチドが挙げられる。ドメイン特異性抗体、シングルドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ（diabody）、トリアボディ（triabody）、テトラボディ（tetrabody）、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価のナノボディ、二価のナノボディ等）、低分子モジュール免疫薬剤（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインのような他の操作された分子も同様に、本明細書において使用される表現「抗原結合断片」内に包含される。

【0081】

抗体の抗原結合断片は、典型的に、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成のドメインであってもよく、一般的に１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するまたはインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含む。Ｖ_Ｌドメインに会合したＶ_Ｈドメインを有する抗原結合断片において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌドメインは、互いに、任意の適した配置で存在し得る。例えば、可変領域は二量体であってもよく、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ、またはＶ_Ｌ－Ｖ_Ｌ二量体を含んでもよい。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体のＶ_ＨまたはＶ_Ｌドメインを含んでもよい。

【0082】

ある特定の実施形態において、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合した少なくとも１つの可変ドメインを含み得る。本発明の抗体の抗原結合断片内に見出すことができる可変および定常ドメインの非制限的な例示的な構成には、（ｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１；（ｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ２；（ｉｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ３；（ｉｖ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２；（ｖ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｖｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｖｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｌ；（ｖｉｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１；（ｉｘ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ２；（ｘ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ３；（ｘｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２；（ｘｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｘｉｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；および（ｘｉｖ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｌが挙げられる。上記の例示的な構成のいずれかを含む可変および定常ドメインの任意の構成において、可変および定常ドメインを、互いに直接連結してもよく、または完全なもしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域によって連結してもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子において隣接する可変および／または定常ドメイン間で可動性または半可動性の結合が起こるように、少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個または６０個超）のアミノ酸からなり得る。その上、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いにおよび／または１つまたはそれ以上の一価のＶ_ＨまたはＶ_Ｌドメインに非共有結合した（例えば、ジスルフィド結合によって）上記の可変および定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含み得る。

【0083】

本明細書において使用される用語「抗体」はまた、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体も含む。多重特異性抗体または抗体の抗原結合断片は、典型的に少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、各可変ドメインは、個別の抗原または同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。任意の多重特異性抗体フォーマットを、当技術分野で利用可能な通例の技術を使用して、本発明の抗体または抗体の抗原結合断片の状況において使用するために適合させてもよい。例えば、本発明は、免疫グロブリンの１つのアームがＰＤ－１またはその断片に対して特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームが第２の治療標的に対して特異的であるかまたは治療部分にコンジュゲートされている、二重特異性抗体の使用を含む方法を含む。本発明の文脈において使用することができる例示的な二重特異性フォーマットには、例えばｓｃＦｖベースのまたはダイアボディ型二重特異性フォーマット、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ融合体、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ、クアドローマ、ノブ・イントゥ・ホール（knobs-into-holes）、共通の軽鎖（例えば、ノブ・イントゥ・ホールを有する共通の軽鎖）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）抗体、ロイシンジッパー、Ｄｕｏｂｏｄｙ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二作用Ｆａｂ（ＤＡＦ）－ＩｇＧ、およびＭａｂ^２二重特異性フォーマット（例えば、前述のフォーマットの総説に関して、Ｋｌｅｉｎら、２０１２年、ｍＡｂｓ ４：６、１～１１頁、およびその中で引用される参考文献を参照されたい）が挙げられるがこれらに限定されない。二重特異性抗体はまた、例えば直交の化学反応性を有する非天然アミノ酸を使用して、部位特異的抗体オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成し、次にこれが規定の組成、価数、および形状を有する多量体複合体へと自己アセンブルする（例えば、Ｋａｚａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：１２月４日、２０１２］を参照されたい）、ペプチド／核酸コンジュゲーションを使用して構築することもできる。

【0084】

本発明の方法に使用される抗体は、ヒト抗体であり得る。本明細書において使用される用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むと意図される。本発明のヒト抗体は、それにもかかわらず、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異誘発、またはインビボでの体細胞変異によって導入された変異）を、例えばＣＤＲおよび特にＣＤＲ３に含んでもよい。しかし、本明細書において使用される用語「ヒト抗体」は、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含まないと意図される。

【0085】

本発明の方法に使用される抗体は、組み換えヒト抗体であってもよい。本明細書において使用される用語「組み換えヒト抗体」は、宿主細胞にトランスフェクトした組み換え発現ベクターを使用して発現させた抗体（以下に詳細に説明する）、組み換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離した抗体（以下に詳細に説明する）、ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックである動物（例えばマウス）から単離した抗体［例えば、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７～６２９５頁を参照されたい］、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製、発現、作製、もしくは単離された抗体のような、組み換え手段によって調製、発現、作製、または単離された全てのヒト抗体を含むと意図される。そのような組み換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかし、ある特定の実施形態において、そのような組み換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（またはヒトＩｇ配列に関してトランスジェニックである動物を使用する場合は、インビボ体細胞変異誘発）を受け、このため、組み換え抗体のＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ配列に由来して関連するが、インビボでのヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然には存在しない配列である。

【0086】

ある特定の実施形態に従って、本発明の方法に使用される抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する。用語「特異的に結合する」等は、抗体またはその抗原結合断片が、生理的条件下で比較的安定である、抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定する方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴等が挙げられる。例えば、本発明の文脈において使用されるＰＤ－１に「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定した場合に、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満のＫ_Ｄで、ＰＤ－１またはその一部に結合する抗体を含む。しかし、ヒトＰＤ－１に特異的に結合する単離抗体は、他の（非ヒト）種からのＰＤ－１分子のような他の抗原に対して交差反応性を有してもよい。

【0087】

本発明のある特定の例示的な実施形態に従って、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、全体が本明細書に組み入れられている、米国特許出願公開第２０１５０２０３５７９号に記載の抗ＰＤ－１抗体のいずれかのアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。ある特定の例示的な実施形態において、本発明の方法の文脈において使用することができる抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および
ＬＣＤＲ３）とを含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；およびＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。なお他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲと配列番号２を含むＬＣＶＲとを含む。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の使用を含み、抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む例示的な抗体は、ＲＥＧＮ２８１０として知られ、エムプルマブ（emplumab）としても知られる完全なヒト抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の例示的な実施形態に従って、本発明の方法は、ＲＥＧＮ２８１０またはその生物学的同等物の使用を含む。本明細書において使用される用語「生物学的同等物」は、単回用量または複数用量のいずれかで、類似の実験条件で同じモル用量で投与した場合に、その吸収の速度および／または程度がＲＥＧＮ２８１０の吸収の速度および／または程度と有意差を示さない薬学的同等物または薬学的代替物である抗ＰＤ－１抗体もしくはＰＤ－１結合タンパク質、またはその断片を指す。本発明の文脈において、用語は、その安全性、純度、および／または効力においてＲＥＧＮ２８１０と臨床的に意味がある差を有しない、ＰＤ－１に結合する抗原結合タンパク質を指す。

【0088】

本発明のある特定の実施形態に従って、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合断片は、配列番号１と９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む。

【0089】

本発明のある特定の実施形態に従って、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合断片は、配列番号２と９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む。

【0090】

本発明のある特定の実施形態に従って、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合断片は、５個以下のアミノ酸置換を有する配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む。本発明のある特定の実施形態に従って、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合断片は、２個以下のアミノ酸置換を有する配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。

【0091】

配列同一性は、当技術分野で公知の任意の方法（例えば、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、およびＢＬＡＳＴ）によって測定することができる。

【0092】

本発明はまた、がんを処置するための方法における抗ＰＤ－１抗体の使用を含み、抗ＰＤ－１抗体は、１つまたはそれ以上の保存的アミノ酸置換を有する、本明細書において開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかの変種を含む。例えば、本発明は、本明細書に開示のＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば１０個または１０個未満、８個または８個未満、６個または６個未満、４個または４個未満等の保存的アミノ酸置換を有するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＰＤ－１抗体の使用を含む。

【0093】

本発明の方法の文脈において使用することができる他の抗ＰＤ－１抗体は、例えば、当技術分野でニボルマブ（米国特許第８００８４４９号）およびペンブロリズマブ（米国特許第８３５４５０９号）、ＭＥＤＩ０６０８（米国特許第８６０９０８９号）、ピジリズマブ（米国特許第８６８６１１９号）と呼ばれ、公知である抗体、または米国特許第６８０８７１０号、第７４８８８０２号、第８１６８７５７号、第８３５４５０９号、第８７７９１０５号、もしくは第８９００５８７号に記載の抗ＰＤ－１抗体のいずれかを含む。

【0094】

本発明の方法の文脈において使用される抗ＰＤ－１抗体は、ｐＨ依存的結合特徴を有し得る。例えば、本発明の方法において使用するための抗ＰＤ－１抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨではＰＤ－１に対する結合の低減を示し得る。あるいは、本発明の抗ＰＤ－１抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでその抗原に対する結合の増強を示し得る。表現「酸性ｐＨ」は、約６．２未満のｐＨ値、例えば約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０、またはそれ未満を含む。本明細書において使用される表現「中性ｐＨ」は、約７．０から約７．４のｐＨを意味する。表現「中性ｐＨ」は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値を含む。

【0095】

ある特定の例において、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＰＤ－１に対する結合の低減」は、酸性ｐＨでのＰＤ－１に結合する抗体のＫ_Ｄ値の、中性ｐＨでのＰＤ－１に結合する抗体のＫ_Ｄ値に対する比率（またはその逆）に関して表記される。例えば、抗体またはその抗原結合断片は、抗体またはその抗原結合断片が、約３．０または３．０超の酸性／中性Ｋ_Ｄ比を示す場合、本発明の目的に関して「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＰＤ－１に対する結合の低減」を示すと考えることができる。ある特定の例示的な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片の酸性／中性Ｋ_Ｄ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０、または１００．０超であり得る。

【0096】

ｐＨ依存的結合特徴を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨで特定の抗原に対する結合の低減（または増強）に関して抗体集団をスクリーニングすることによって得ることができる。加えて、アミノ酸レベルでの抗原結合ドメインの改変は、ｐＨ依存的特徴を有する抗体を生じ得る。例えば、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤＲ内）の１つまたはそれ以上のアミノ酸を、ヒスチジン残基に置換することによって、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨで抗原結合が低減された抗体を得てもよい。本明細書において使用されるように、表現「酸性ｐＨ」は、ｐＨ６．０または６．０未満を意味する。

【0097】

組合せ療法
ある特定の実施形態に従う本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、がんを治療するための相加的または相乗的活性のために、放射線療法を、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて投与することを含む。本明細書において使用される表現「と組み合わせる」は、放射線療法が、抗ＰＤ－１抗体の前、後、または同時に投与されることを意味する。用語「と組み合わせる」はまた、抗ＰＤ－１抗体と放射線療法の連続的または同時投与も含む。例えば、放射線療法の「前に」投与する場合、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の投与の１５０時間超前、約１５０時間前、約１００時間前、約７２時間前、約６０時間前、約４８時間前、約３６時間前、約２４時間前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、約１時間前、または約３０分前、約１５分前、もしくは約１０分前に投与してもよい。放射線療法の「後に」投与する場合、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の投与の約１０分後、約１５分後、約３０分後、約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約６０時間後、約７２時間後、または７２時間超後に投与してもよい。放射線療法と「同時の」投与は、放射線療法の投与の１０分未満以内に（前、後、または同時に）抗ＰＤ－１抗体が対象に投与されることを意味する。

【0098】

ある特定の実施形態において、本発明の方法は、抗がん剤である追加の治療剤の投与を含む。本明細書において使用される「抗がん剤」は、細胞毒素、ならびに抗代謝剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗生物質、抗分裂剤、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、コルチコステロイド、ミトタン（Ｏ，Ｐ’－（ＤＤＤ））、バイオ医薬品（例えば、抗体およびインターフェロン）、および放射活性剤のような作用物質を含むがこれらに限定されない、がんを治療するために有用である任意の作用物質を意味する。本明細書において使用される「細胞毒素または細胞傷害剤」はまた、化学療法剤を指し、細胞に対して有害である任意の作用物質を意味する。例には、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、テモゾロミド、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロミド、エメチン、シスプラチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、ならびにそのアナログまたはホモログが挙げられるがこれらに限定されない。

【0099】

ある特定の実施形態において、本発明の方法は、手術、放射線、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤（例えば、米国特許出願公開第２０１５／０２０３５８０号に開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはアテゾリズマブ）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤（例えば、イピリムマブ）、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）阻害剤（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有タンパク質３（ＴＩＭ３）阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、別のＴ細胞同時阻害剤またはリガンドのアンタゴニスト（例えば、ＣＤ２８、２Ｂ４、ＬＹ１０８、ＬＡＩＲ１、ＩＣＯＳ、ＣＤ１６０、またはＶＩＳＴＡに対する抗体）、ＣＤ２０阻害剤（例えば、抗ＣＤ２０抗体、または二重特異性ＣＤ３／ＣＤ２０抗体）、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト［例えば、米国特許第７，０８７，４１１号に記載のアフリベルセプトのような「ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ」もしくは他のＶＥＧＦ阻害融合タンパク質、または抗ＶＥＧＦ抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ベバシズマブまたはラニビズマブ）、またはＶＥＧＦ受容体の低分子キナーゼ阻害剤（例えばスニチニブ、ソラフェニブ、もしくはパゾパニブ）］、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ２）阻害剤（例えば、ネスバクマブ）、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、エルロチニブ、セツキシマブ）、共刺激受容体に対するアゴニスト（例えば、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質に対するアゴニスト）、腫瘍特異抗原［例えば、ＣＡ９、ＣＡ１２５、黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ３）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ビメンチン、腫瘍－Ｍ２－ＰＫ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ムチン－１、ＭＡＲＴ－１、およびＣＡ１９－９］に対する抗体、ワクチン（例えば、カルメットゲラン桿菌、がんワクチン）、シクロホスファミド、抗原提示を増加させるためのアジュバント（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、細胞毒素、化学療法剤（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、およびビンクリスチン）、インターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）阻害剤（例えば、サリルマブ）、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、デュピルマブ）、ＩＬ－１０阻害剤、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、およびＩＬ－１５などのサイトカイン、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）（例えば、抗ＣＤ１９－ＤＡＭ４ ＡＤＣ、および抗ＤＳ６－ＤＭ４ ＡＤＣ）、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（例えば、ＣＤ１９標的化Ｔ細胞）、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬）、ならびに抗酸化剤などの栄養補
助食品からなる群より選択される、追加の治療剤の投与、または治療レジメンもしくは手順を含む。

【0100】

ある特定の実施形態において、本発明の方法は、長期の持続可能な抗腫瘍反応を生じるため、および／またはがん患者の生存を延長するために、抗ＰＤ－１抗体を、放射線療法および場合により抗ＧＩＴＲ抗体と組み合わせて投与することを含む。一部の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＧＩＴＲ抗体をがん患者に投与する前、同時、または後に放射線療法を投与することを含む。例えば、放射線療法を、抗体の１つまたはそれ以上の用量の投与後に、腫瘍病変に１つまたはそれ以上の線量で投与してもよい。一部の実施形態において、放射線療法は、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＧＩＴＲ抗体の全身投与後に、患者の腫瘍の局所免疫原性を増強するために（補助的放射線）および／または腫瘍細胞を殺滅するために（焼灼放射線）、腫瘍病変に局所投与してもよい。ある特定の実施形態において、放射線療法は、第１の腫瘍病変に投与されるが、第２の腫瘍病変には投与されず、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた投与によって、第１および第２の腫瘍病変の両方に腫瘍の退縮が起こる（アブスコパル効果）。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、持続的なアブスコパル効果を生じるように、抗ＰＤ－１抗体を、放射線療法および場合により抗ＧＩＴＲ抗体と組み合わせて投与することを含む。

【0101】

ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法および化学療法剤（例えば、テモゾロミドまたはシクロホスファミド）、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子と組み合わせて投与してもよい。

【0102】

医薬組成物および投与
本発明は、対象に、放射線と組み合わせて抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む方法であって、抗ＰＤ－１抗体が医薬組成物内に含まれる方法を含む。本発明の医薬組成物は、適した輸送、送達、忍容性などを提供する、適した担体、賦形剤、および他の作用物質と共に製剤化してもよい。多数の適切な製剤を、全ての創薬化学者に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡにおいて見出すことができる。これらの製剤には、例えば散剤、ペースト、軟膏、ゼリー、ロウ、油、脂質、脂質（陽イオンまたは陰イオン）含有小胞（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）のような）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョン・カーボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびカーボワックスを含む半固体混合物が挙げられる。同様に、Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８） Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８～３１１頁も参照されたい。

【0103】

様々な送達システム、例えばリポソームへのカプセル化、マイクロ粒子、マイクロカプセル、変異体ウイルスを発現することができる組み換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシスが公知であり、本発明の医薬組成物を投与するために使用することができる（例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９～４４３２頁を参照されたい）。投与方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻孔内、硬膜外、および経口経路が挙げられるがこれらに限定されない。組成物は、任意の簡便な経路、例えば注入もしくはボーラス注射、上皮もしくは皮膚粘膜内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜等）を通しての吸収によって投与してもよく、他の生物活性剤と共に投与してもよい。

【0104】

本発明の医薬組成物は、標準的な針とシリンジによって皮下または静脈内送達すること
ができる。加えて、皮下送達に関して、本発明の医薬組成物を送達するために、ペン型送達デバイスが容易に適用される。そのようなペン型送達デバイスは再使用可能であり、または使い捨てであってもよい。再使用可能なペン型送達デバイスは一般的に、医薬組成物を含む交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内の全ての医薬組成物が投与されてカートリッジが空になると、空のカートリッジを容易に廃棄し、医薬組成物を含む新しいカートリッジと交換することができる。このようにして、ペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てペン型送達デバイスでは交換可能なカートリッジがない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバ中に収容される医薬組成物が予め充填されている。リザーバの医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される

【0105】

ある特定の状況では、医薬組成物は、徐放システムで送達することができる。一実施形態において、ポンプを使用してもよい。別の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），１９７４，ＣＲＣ
Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。なお別の実施形態において、徐放システムは、組成物の標的の近位に配置することができ、このため、全身用量の一部のみを必要とするに過ぎない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，１９８４、「Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ」、上記、ｖｏｌ．２、１１５～１３８頁を参照されたい）。他の徐放システムは、Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７～１５３３頁による総説において考察されている。

【0106】

注射可能調製物は、静脈内、皮下、皮内、および筋肉内注射、点滴注入等のための投与剤形を含んでもよい。これらの注射可能調製物は、公知の方法によって調製してもよい。例えば、注射可能調製物は、例えば上記の抗体またはその塩を、注射のために通常使用される滅菌水性媒体または油性媒体中で、溶解、懸濁、または乳化させることによって調製してもよい。注射用の水性媒体として、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含む等張溶液等があり、これらは、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０モル）付加物）］等のような適切な溶解剤と組み合わせて使用してもよい。油性媒体として、例えばゴマ油、ダイズ油等が使用され、これらを安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等のような溶解剤と組み合わせて使用してもよい。このように調製された注射剤は、好ましくは適切なアンプルに充填される。

【0107】

上記の経口または非経口で使用するための医薬組成物は、活性成分の用量に適合させるために適した単位用量の投与剤形で調製することが有利である。そのような単位用量での投与剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤等が挙げられる。

【0108】

ある特定の実施形態において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体の治療量と薬学的担体とを含む医薬製剤を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、静脈内投与に使用するための医薬組成物に製剤化された抗ＰＤ－１抗体を提供する。

【0109】

投与レジメン
本発明は、治療反応が達成される限り、抗ＰＤ－１抗体を、約１週間に４回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回。６週間に１回、８週間に１回、１２週間に１回の投与回数、またはそれより少ない回数で対象に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、治療反応が
達成される限り、放射線療法を、約１週間に７回、約１週間に４回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１２週間に１回の投与回数、またはそれより少ない回数で対象に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態において、方法は、治療反応が達成される限り、約１週間に７回、約１週間に４回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１２週間に１回の投与回数、またはそれより少ない回数の放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の投与を含む。

【0110】

ある特定の実施形態において、本発明の方法は、少分割放射線療法である放射線療法を投与することを含む。ある特定の実施形態において、少分割放射線療法は、２～１２分割を含む。ある特定の実施形態において、２～１２分割は、連続する日に投与される。ある特定の実施形態において、放射線療法は、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量の投与後に投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の１つまたはそれ以上の分割の投与の０．５～２週間前に投与される。

【0111】

本発明のある特定の実施形態に従って、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の複数用量を、規定の時間経過で対象に投与してもよい。本発明のこの態様に従う方法は、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、放射線の１つまたはそれ以上の線量と組み合わせて対象に連続的に投与することを含む。本明細書において使用される「連続的に投与する」とは、抗体の各用量が、異なる時点で、例えば既定の間隔（例えば、数時間、数日、数週間、または数ヶ月）をあけた異なる日に対象に投与されることを意味する。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、各用量が直前の用量の０．５～１２週間後に投与される、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を連続的に投与することを含む。ある特定のさらなる実施形態において、方法は、放射線療法を投与することをさらに含む。放射線療法は、少分割放射線療法であってもよい。ある特定の実施形態において、放射線療法は、２～１２分割を含む。一部の実施形態において、放射線の分割は、連続する日または交互の日に投与される。ある特定の実施形態において、放射線の分割は、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回またはその組合せで投与される。

【0112】

ある特定の実施形態において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体の単一の初回用量の後に、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の２回目の用量、および場合により、その後に抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の３回目の用量を患者に連続的に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態において、方法は、放射線療法の単一の初回線量の後に、放射線療法の１つまたはそれ以上の２回目の線量、および場合により放射線療法の１つまたはそれ以上の３回目の線量を患者に連続的に投与することをさらに含む。代替の実施形態において、方法は、少分割放射線療法の１つまたはそれ以上の分割を連続的に投与することをさらに含む。

【0113】

本発明のある特定の実施形態に従って、抗ＰＤ－１抗体および放射線療法の複数の用量を、規定の時間経過で対象に投与してもよい。本発明のこの態様に従う方法は、抗ＰＤ－１抗体および放射線の複数用量を対象に連続的に投与することを含む。本明細書において使用される「連続的に投与する」は、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の各用量が、異なる時点、例えば既定の間隔（例えば、時間、日、週、または月）をあけた異なる日に対象に投与されることを意味する。

【0114】

用語「初回用量」、「２回目の用量」、および「３回目の用量」は、投与の時間的順序を指す。このため、「初回用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」とも呼ばれる）であり；「２回目の用量」は、初回用量後に投与される用量
であり；および「３回目の用量」は、２回目の用量後に投与される用量である。初回、２回目、および３回目の用量は全て、抗体（抗ＰＤ－１抗体）の同じ量を含んでもよい。しかし、ある特定の実施形態において、初回、２回目および／または３回目の用量に含まれる量は、処置過程の間に互いに異なる（例えば、必要に応じて上または下に調節する）。ある特定の実施形態において、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、または５つ）の用量を、処置レジメンの開始時に「負荷用量」として投与した後に、より少ない回数でその後の用量を投与する（例えば、「維持用量」）。例えば、抗ＰＤ－１抗体は、患者の体重１ｋｇあたり約１～３ｍｇの負荷用量の後に約０．１～約２０ｍｇ／ｋｇの１つまたはそれ以上の維持用量でがん患者に投与することができる。

【0115】

本発明の１つの例示的な実施形態において、各２回目および／または３回目の用量は、直前の用量の１／２から１４週間（例えば、１／２、１、１と１／２、２、２と１／２、３、３と１／２、４、４と１／２、５、５と１／２、６、６と１／２、７、７と１／２、８、８と１／２、９、９と１／２、１０、１０と１／２、１１、１１と１／２、１２、１２と１／２、１３、１３と１／２、１４、１４と１／２、または１４と１／２週間超）後に投与される。本明細書において使用される「直前の用量」という語句は、一連の複数の投与において、用量が介在することなく、順序がまさに次の用量の投与の前に患者に投与される抗ＰＤ－１抗体（および／または放射線）の用量を意味する。

【0116】

本発明のこの態様に従う方法は、抗ＰＤ－１抗体（および／または放射線療法）の２回目および／または３回目の用量のいずれかの数を患者に投与することを含み得る。例えば、ある特定の実施形態において、単一の２回目の用量のみを患者に投与する。他の実施形態において、２つまたは２つ超（例えば、２、３、４、５、６、７、８つまたは８つ超）の２回目の用量を患者に投与する。同様に、ある特定の実施形態において、単一の３回目の用量のみを患者に投与する。他の実施形態において、２つまたは２つ超（例えば、２、３、４、５、６、７、８つ、または８つ超）の３回目の用量を患者に投与する。

【0117】

複数の２回目の用量を伴う実施形態において、各２回目の用量を、他の２回目の用量と同じ回数で投与してもよい。例えば、各２回目の用量を、直前の用量の１～２週間後に患者に投与してもよい。同様に、複数の３回目の用量を伴う実施形態において、各３回目の用量を、他の３回目の用量と同じ回数で投与してもよい。例えば、各３回目の用量を、直前の用量の２～４週間後に患者に投与してもよい。あるいは、２回目および／または３回目の用量を患者に投与する回数は、処置レジメンの経過の中で変化させることができる。投与回数は、診察後の個々の患者の必要性に応じて医師が処置過程の間に調節してもよい。

【0118】

ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１ｌ抗体および／または放射線の１つまたはそれ以上の用量は、より頻繁な「導入用量」として治療レジメンの開始に投与され（１週間に２回、１週間に１回、または２週間に１回）、その後により少ない回数でその後の用量（「地固め用量」または「維持用量」）を投与する（例えば、２～１２週間に１回）。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体および／または放射線の１つまたはそれ以上の用量を、より多くの回数で（１週間に２回、１週間に１回、または２週間に１回）「誘導用量」として処置レジメンの開始時に投与し、その後抗ＰＤ－１抗体の次の用量を投与する。

【0119】

本発明は、１つまたはそれ以上の用量が１つまたはそれ以上の処置サイクルに含まれる、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、放射線療法の１つまたはそれ以上の線量と組み合わせて連続的に投与することを含む方法を含む。

【0120】

本発明のある特定の実施形態に従って、方法は、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上
の用量、および場合により放射線療法の１つまたはそれ以上の線量の投与を含む、少なくとも１つの処置サイクルを投与することを含む。ある特定の実施形態において、処置サイクルは、抗ＰＤ－１抗体の１～１０用量を含み、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、直前の用量の０．５～８週間後に投与される。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、最大６または８処置サイクルの投与を含む。ある特定の他の実施形態において、本発明の方法は、治療効果に応じて、最大１２または１２超の処置サイクルの投与を含む。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの処置サイクルは、放射線療法をさらに含む。一部の実施形態において、放射線療法は、少分割放射線療法であり、少分割放射線療法は、２～１２分割を含む。ある特定の実施形態において、２～１２分割は、連続する日に投与される。

【0121】

本発明は、がん（例えば、固形腫瘍）を処置するために、放射線療法と組み合わせて抗ＰＤ－１抗体の患者への連続的投与を含む方法を含む。一部の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を投与した後に放射線療法を行うことを含む。ある特定のさらなる実施形態において、放射線療法は、分割して投与される（少分割放射線療法）。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の単回用量の後に、放射線療法の２～１０分割を行い、その後抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量の投与を含む。一部の実施形態において、がん（例えば、固形腫瘍）を有する対象における腫瘍の成長を阻害するために、および／または腫瘍の再発を予防するために、抗ＰＤ－１抗体の約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの１つまたはそれ以上の用量を投与した後に、放射線療法を行ってもよい。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を投与した後、放射線療法を行い、それによって抗腫瘍効能の増加（例えば、未治療の対象または単剤療法としての抗体もしくは放射線のいずれかを投与した対象と比較して腫瘍の成長のより大きい阻害、腫瘍の再発の予防の増加）が起こる。本発明の代替の実施形態は、抗ＰＤ－１抗体と比較して類似または異なる回数で投与される、抗ＰＤ－１抗体と放射線の同時投与に関する。一部の実施形態において、放射線療法は、抗ＰＤ－１抗体の前、後、または同時に投与される。

【0122】

投薬
本発明の方法に従って対象に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は一般的に、治療上有効量である。本明細書において使用される用語「治療上有効量」は、（ａ）がん、例えば固形腫瘍の症状または適応の重症度または期間の低減；（ｂ）腫瘍の成長の阻害または腫瘍壊死、腫瘍縮小および／または腫瘍消失の増加；（ｃ）腫瘍の成長および発達の遅延；（ｄ）腫瘍転移の阻害；（ｅ）腫瘍の成長の再発の予防；（ｆ）がんを有する対象の生存の延長；および／または（ｇ）未処置の対象または単剤療法の抗体を投与された対象と比較して、従来の抗がん治療の使用の低減（例えば、化学療法剤または細胞傷害剤の使用の低減または消失）の１つまたはそれ以上が起こる抗体（抗ＰＤ－１抗体）の量を意味する。

【0123】

抗ＰＤ－１抗体の場合、治療上有効量は、抗体の約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇ、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約３００ｍｇであり得る。例えば、様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の量は、抗ＰＤ－１抗体の約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ
、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇである。一実施形態において、本発明の方法に従って抗ＰＤ－１抗体の２５０ｍｇが投与される。一実施形態において、本発明の方法に従って抗ＰＤ－１抗体の２００ｍｇが投与される。一実施形態において、本発明の方法に従って抗ＰＤ－１抗体の３５０ｍｇが投与される。

【0124】

個々の用量に含まれるいずれかの抗ＰＤ－１抗体の量は、対象の体重１キログラムあたりの抗体のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）に関して表記することができる。ある特定の実施形態において、本発明の方法において使用される抗ＰＤ－１抗体は、対象の体重１キログラムあたり約０．０００１～約１００ｍｇの用量で対象に投与することができる。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、対象の体重１キログラムあたり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの用量で投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、患者の体重１キログラムあたり約１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇの用量の抗ＰＤ－１抗体の投与を含む。

【0125】

ある特定の実施形態において、患者に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、治療上有効量未満、すなわち治療下用量であってもよい。例えば、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量が３ｍｇ／ｋｇを含む場合、治療下用量は、３ｍｇ／ｋｇ未満の量、例えば２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または０．３ｍｇ／ｋｇを含む。本明細書において定義される「治療下用量」は、単独では治療効果に至らない抗ＰＤ－１抗体の量を指す。しかし、ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の治療下用量は、治療効果を促進するために第２の治療剤および場合により第３の治療剤と共に投与される。

【0126】

ある特定の実施形態において、それを必要とする対象に投与される放射線療法は、２～１００Ｇｒａｙ（Ｇｙ）を含む。ある特定の実施形態において、放射線療法は、５、７、８、９、１０、１１、１２、１５、２０、２３、２５、２７、３０、３５、４０、または４５Ｇｙを含む。ある特定の他の実施形態において、放射線療法は、５０～１００、６０～９０、または７０～８０Ｇｙを含む。ある特定の実施形態において、放射線療法は、２～１２分割で投与され（少分割放射線療法）、各分割は２～１０Ｇｙを含む。例えば、各分割が６Ｇｙを含む５分割に含まれる３０Ｇｙの放射線を投与する。

【0127】

選択される実施形態
本発明の選択される実施形態には、以下が挙げられる：

【0128】

一部の実施形態において、本開示は、対象における腫瘍を処置または腫瘍の成長を阻害する方法であって：
（ａ）がんを有する対象を選択する工程；および
（ｂ）放射線療法の１つまたはそれ以上の線量を、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量の１つまたはそれ以上の用量と組み合わせて、それを必要とする対象に投与する工程であって、組合せの投与によって、抗体または放射線単独の投与と比較して治療効能の増強が得られる工程、
を含む方法を提供する。

【0129】

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含む。

【0130】

別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．３、１、３、５、または１０ｍｇを含む。

【0131】

他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、２０～４００ｍｇを含む。

【0132】

一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は２００ｍｇを含む。

【0133】

一実施形態において、放射線の各線量は、２～８０グレイ（Ｇｙ）を含む。

【0134】

別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、対象の体重１ｋｇあたり１、３、または１０ｍｇを含み、放射線療法の各線量は、２０～５０Ｇｙを含む。

【0135】

他の実施形態において、放射線療法は、分割放射線療法である。

【0136】

一部の実施形態において、分割放射線療法は、２～１０分割を含む。

【0137】

一実施形態において、分割放射線療法は、３０Ｇｙの５分割を含む。

【0138】

別の実施形態において、分割放射線療法は、２７Ｇｙの３分割を含む。

【0139】

他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の４～５０用量が投与され、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。

【0140】

一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、直前の用量の２週間後に投与される。

【0141】

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の前、同時、または後に投与される。

【0142】

別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の前に投与される。

【0143】

他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の１週間前に投与される。

【0144】

一部の実施形態において、治療効能の増強は、腫瘍の退縮、アブスコパル効果、腫瘍転移の阻害、経時的な転移病変の低減、化学療法剤または細胞傷害剤の使用の低減、腫瘍負荷の低減、無増悪生存の延長、全生存の延長、完全奏効、部分奏効、および安定からなる群より選択される効果を含む。

【0145】

一実施形態において、治療効能の増強は、放射線を照射した腫瘍に対して遠位の腫瘍における腫瘍の退縮を含む。

【0146】

別の実施形態において、腫瘍の成長は、抗体または放射線単独のいずれかを投与された対象と比較して少なくとも５０％阻害される。

【0147】

他の実施形態において、腫瘍の成長は、抗ＰＤ－１抗体の前に放射線の線量を投与された対象と比較して少なくとも５０％阻害される。

【0148】

一部の実施形態において、本開示は、（ａ）がんを有する対象を選択する工程；および（ｂ）少なくとも１つの処置サイクルを対象に投与する工程であって、少なくとも１つの処置サイクルが抗ＰＤ－１抗体の１～６用量を含み、各用量が直前の用量の２週間後に投与される工程を含む、腫瘍を治療する方法を提供する。

【0149】

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、対象の体重１ｋｇあたり１、３、５または１０ｍｇを含む。

【0150】

別の実施形態において、少なくとも１つの処置サイクルは放射線療法をさらに含む。

【0151】

他の実施形態において、放射線療法は約２０～５０Ｇｙを含む。

【0152】

一部の実施形態において、放射線療法は約２７Ｇｙを含む。

【0153】

一実施形態において、放射線療法は約３０Ｇｙを含む。

【0154】

別の実施形態において、放射線療法は分割放射線療法である。

【0155】

他の実施形態において、分割放射線療法は２～６分割を含む。

【0156】

一部の実施形態において、分割放射線療法は３分割を含む。

【0157】

一実施形態において、分割放射線療法は５分割を含む。

【0158】

別の実施形態において、放射線療法は約２７Ｇｙの３分割を含む。

【0159】

他の実施形態において、放射線療法は約３０Ｇｙの５分割を含む。

【0160】

一部の実施形態において、分割は、連続した日で投与される。

【0161】

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の１週間前に投与される。

【0162】

別の実施形態において、最大１０の処置サイクルが、それを必要とする対象に投与される。

【0163】

他の実施形態において、６処置サイクルが、それを必要とする対象に投与される。

【0164】

一部の実施形態において、放射線療法は、第１の処置サイクルで投与される。

【0165】

一実施形態において、放射線療法は約２０～５０Ｇｙを含む。

【0166】

別の実施形態において、放射線療法は少分割放射線療法を含む。

【0167】

他の実施形態において、分割放射線療法は２～６分割を含む。

【0168】

一部の実施形態において、放射線療法は約２７Ｇｙの３分割を含む。

【0169】

一実施形態において、放射線療法は約３０Ｇｙの５分割を含む。

【0170】

別の実施形態において、分割は、連続した日に投与される。

【0171】

他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の１週間前に投与される。

【0172】

一部の実施形態において、各処置サイクルは、抗ＰＤ－１抗体の４用量を含む。

【0173】

一実施形態において、処置は、腫瘍の成長の阻害、腫瘍の退縮、腫瘍サイズの低減、腫瘍細胞数の低減、腫瘍の成長の遅延、アブスコパル効果、腫瘍転移の阻害、経時的な転移病変の低減、化学療法剤または細胞傷害剤の使用の低減、腫瘍負荷の低減、無増悪生存の延長、全生存の延長、完全奏効、部分奏効、および安定な疾患からなる群より選択される治療効果を生じる。

【0174】

別の実施形態において、処置効果は、対象において放射線を照射した腫瘍に対して遠位の腫瘍における腫瘍の退縮を含む。

【0175】

別の実施形態において、腫瘍の成長は、未処置の対象と比較して少なくとも１０日間遅れる。

【0176】

一部の実施形態において、腫瘍の成長は、未処置の対象と比較して少なくとも５０％阻害される。

【0177】

一実施形態において、腫瘍の成長は、抗体または放射線単独のいずれかを投与した対象と比較して少なくとも５０％阻害される。

【0178】

一部の実施形態において、本開示は、（ａ）第１の固形腫瘍病変および第２の固形腫瘍病変を有する対象を選択する工程であって、第２の固形腫瘍病変が第１の固形腫瘍病変から遠位に位置する工程；ならびに（ｂ）抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を、放射線療法と組み合わせて投与する工程を含む、腫瘍を処置する方法を提供する。

【0179】

他の実施形態において、放射線療法は、第１の腫瘍病変に投与されるが、第２の腫瘍病変には投与されず、投与によって第１および第２の腫瘍病変の両方に腫瘍の退縮が起こる。

【0180】

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の前に投与される。

【0181】

別の実施形態において、対象は、治療に抵抗性であるかもしくは不適切に反応し、または過去の治療後に再燃している。

【0182】

他の実施形態において、がんは再発または転移性がんである。

【0183】

一部の実施形態において、方法は、追加の治療剤または治療を対象に投与することをさらに含み、追加の治療剤または治療は、手術、化学療法剤、がんワクチン、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有タンパク質３（ＴＩＭ３）阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、二重特異性抗ＣＤ３／抗ＣＤ２０抗体、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ２）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、シクロホスファミド、腫瘍特異抗原に対する抗体、カルメットゲラン桿菌ワクチン、細胞毒素、インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）阻害剤、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、ＩＬ－１５、抗体－薬物コンジュゲート、抗炎症薬、ならびに栄養補助食品からなる群より選択される。

【0184】

一実施形態において、追加の治療剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。

【0185】

別の実施形態において、追加の治療剤はシクロホスファミドである。

【0186】

他の実施形態において、追加の治療剤はＧＭ－ＣＳＦである。

【0187】

一部の実施形態において、追加の治療剤は、ドセタキセル、カルボプラチン、パクリタキセル、シスプラチン、ゲムシタビン、およびペメトレキセドからなる群より選択される。

【0188】

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、静脈内、皮下または腹腔内に投与される。

【0189】

別の実施形態において、がんは固形腫瘍を含む。

【0190】

他の実施形態において、固形腫瘍は、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫からなる群より選択される。

【0191】

一部の実施形態において、固形腫瘍は、肝細胞癌、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、基底細胞癌、乳癌、皮膚扁平上皮癌、軟骨肉腫、血管肉腫、胆管癌、軟部組織肉腫、結腸直腸がん、黒色腫、メルケル細胞癌、および多形膠芽腫からなる群より選択される。

【0192】

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。

【0193】

別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；およびＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。

【0194】

他の実施形態において、ＨＣＶＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＬＣＶＲは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。

【0195】

別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。

【0196】

一部の実施形態において、本開示は、調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の活性化および／または増殖を阻害する方法であって、（ａ）固形腫瘍を有する対象を選択する工程、ならびに（ｂ）（ｉ）抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片、（ｉｉ）放射線療法、および（ｉｉｉ）グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合断片、シクロホスファミド、ＧＭ－ＣＳＦ、抗ＬＡＧ３抗体、ドセタキセル、またはカルボプラチンのうちの少なくとも１つを、対象に投与する工程を含む方法を提供する。

【0197】

一実施形態において、対象は大きい腫瘍を有する。

【0198】

別の実施形態において、放射線の線量は２～５０Ｇｙである。

【0199】

他の実施形態において、投与によって、腫瘍の成長の阻害、腫瘍の退縮、腫瘍サイズの低減、腫瘍細胞数の低減、腫瘍の成長の遅延、アブスコパル効果、腫瘍転移の阻害、経時的な転移病変の低減、化学療法剤または細胞傷害剤の使用の低減、腫瘍負荷の低減、無増悪生存の延長、全生存の延長、完全奏効、部分奏効、および安定からなる群より選択される少なくとも１つの効果が得られる。

【0200】

一部の実施形態において、固形腫瘍は、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫からなる群より選択される。

【0201】

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。

【0202】

別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；およびＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。

【0203】

他の実施形態において、ＨＣＶＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＬＣＶＲは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。

【0204】

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。

【0205】

一部の実施形態において、本開示は、腫瘍を処置するまたは腫瘍の成長を阻害する方法であって：
（ａ）皮膚がんを有する対象を選択する工程；および
（ｂ）ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を、それを必要とする対象に投与する工程、
を含む方法を提供する。

【0206】

一実施形態において、ＰＤ－１に特異的に結合する前記抗体またはその抗原結合断片は、単剤療法として投与される。

【0207】

別の実施形態において、前記皮膚がんは、ＵＶ関連皮膚がんである。

【0208】

他の実施形態において、前記皮膚がんは、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、メルケル細胞癌および黒色腫からなる群より選択される。

【0209】

一部の実施形態において、但し、前記皮膚がんは頭頸部扁平上皮癌ではない。

【0210】

一実施形態において、前記皮膚がんは、転移性、切除不能、および／または局所進行がんである。

【0211】

別の実施形態において、前記皮膚がんはＢＣＣであり、前記患者は、ヘッジホッグ経路阻害剤による処置に不耐性であるか、または処置後に進行している。

【0212】

他の実施形態において、前記抗体またはその抗原結合断片は、１つまたはそれ以上の用量として投与され、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。

【0213】

一部の実施形態において、各用量は直前の用量の２週間後に投与される。

【0214】

一実施形態において、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり１、３、または１０ｍｇを含む。

【0215】

別の実施形態において、ＰＤ－１に特異的に結合する前記抗体またはその抗原結合断片は、先行実施形態のいずれか１つに定義した抗体である。

【0216】

一部の実施形態において、本開示は、対象における腫瘍を処置するまたは腫瘍の成長を阻害する方法であって、脳がんを有する対象を選択する工程；およびＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。

【0217】

一実施形態において、対象は、多形膠芽腫（ＧＢＭ）を有する。

【0218】

別の実施形態において、対象は、新たに診断されたＧＢＭを有する。

【0219】

他の実施形態において、対象は年齢６５歳以上である。

【0220】

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、１つまたはそれ以上の用量として投与され、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。

【0221】

一実施形態において、各用量は、直前の用量の２週間後に投与される。

【0222】

別の実施形態において、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり１、３、または１０ｍｇを含む。

【0223】

他の実施形態において、方法は、放射線療法を、それを必要とする対象に投与することをさらに含む。

【0224】

一部の実施形態において、放射線療法は、少分割放射線療法である。

【0225】

一実施形態において、対象は、放射線の２０～５０Ｇｙを２～２０分割で投与される。

【0226】

別の実施形態において、対象は、抗ＰＤ－１抗体の初回用量の１週間後に放射線療法を投与される。

【0227】

他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量は、１つまたはそれ以上の処置サイクルに含まれ、各サイクルは抗ＰＤ－１抗体の１～６用量を含む。

【0228】

一部の実施形態において、各処置サイクルは、抗ＰＤ－１抗体の４用量を含み、各用量
は直前の用量の２週間後に投与される。

【0229】

一実施形態において、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり１、３、または１０ｍｇを含む。

【0230】

別の実施形態において、第１の処置サイクルは放射線療法をさらに含む。

【0231】

他の実施形態において、放射線療法は少分割放射線療法である。

【0232】

一部の実施形態において、対象は、放射線の２０～５０Ｇｙを２～２０分割で投与される。

【0233】

一実施形態において、対象は３０Ｇｙを５分割で毎日投与される。

【0234】

別の実施形態において、放射線療法は、抗ＰＤ－１抗体の投与の１週間後に投与される。

【0235】

他の実施形態において、対象が、抗ＰＤ－１抗体の投与後に頭蓋内浮腫を発症する場合、方法は、抗血管新生剤を対象に投与することをさらに含む。

【0236】

一部の実施形態において、抗血管新生剤は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤およびアンジオポエチン－２（Ａｎｇ－２）阻害剤からなる群より選択される。

【0237】

一実施形態において、抗血管新生剤は、ベバシズマブまたはアフリベルセプトである。

【0238】

他の実施形態において、ＰＤ－１に特異的に結合する前記抗体またはその抗原結合断片は、先行実施形態のいずれか１つに定義した抗体である。

【実施例0239】

以下の実施例は、当業者に完全な開示、ならびに本発明の方法および組成物を作製および使用する方法の説明を提供するために述べており、本発明者らが本発明であると見なすものの範囲を制限すると意図されない。使用した数値（例えば、量、温度等）に関しては正確を期すように努力しているが、何らかの実験誤差および逸脱を斟酌すべきである。特に示していなければ、分量は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度はセ氏であり、圧力は、大気圧またはほぼ大気圧である。

【実施例0240】

ＭＣ３８腫瘍に対する、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体のインビボ効能
本実施例において、放射線療法と組み合わせたＰＤ－１遮断の効果を、マウスにおける確立されたＭＣ３８腫瘍に対して調べた。

【0241】

ＭＣ３８結腸癌細胞５×１０^５個を、雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の右脇腹の皮下に移植した。腫瘍体積の平均値がおよそ１００ｍｍ^３に達する移植後９日目に処置を開始した。マウスを、アイソタイプ対照（２Ａ３、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）またはＰＤ－１ブロッキング抗体（ＲＭＰ１－１４、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）の５ｍｇ／ｋｇのいずれかを週に２回、全体で５回の腹腔内注射を受ける群に無作為に割付した。抗体処置の開始後１日目に、放射線療法群に割付したマウスの右脇腹の腫瘍に対して１２Ｇｙの放射線を照射した。放射線療法は、ＲＳ２０００ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｒｒａｄｉａｔｏｒ（Ｒａｄ Ｓｏｕｒｃｅ）を使用して、部分的体照射フィクスチャ（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｘ－ｒａｙ）および鉛のシート（Ｉｍａｇ
ｅｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって遮蔽し、麻酔したマウス（ケタミン／キシラジン）に送達した。腫瘍の成長を、７０～８０日まで週に３回評価し、その後全てのマウスを安楽死させた。図１は、抗ＰＤ－１抗体の投与および放射線を含む実験の試験デザインを示す。

【0242】

図２および表１は、抗ＰＤ－１抗体単独または放射線と組み合わせて投与したマウスにおける腫瘍体積の平均値を示す。

【0243】

【表1】

【0244】

ＰＤ－１（ＲＭＰ１－１４）の遮断は、局所放射線照射（ＸＲＴ）と相乗効果を示し、ＸＲＴ＋アイソタイプ対照処置マウス（マウス６匹中２匹）と比較すると、ＭＣ３８腫瘍を有するマウスにおいて腫瘍の退縮を有意に誘導した（マウス６匹中４匹）。腫瘍の成長は、放射線と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体によって処置したマウスでは阻害または遅延した。抗ＰＤ－１抗体および放射線によって処置したマウスは、５００ｍｍ^３の腫瘍体積に達するのに要した日数が２０日未満であった単剤療法のマウスと比較して、５００ｍｍ^３に達するのに４０日超を要した。腫瘍の退縮は、ＸＲＴ＋アイソタイプ処置群（腫瘍を拒絶した２匹中１匹が再燃した）での１．５週間と比較して、コンボ（ＸＲＴ＋抗ＰＤ－１抗体）処置群（腫瘍を拒絶した４匹中１匹がこの時点で再燃した）では最大４週間持続した。この腫瘍モデルでは、単剤療法としてのＰＤ－１の遮断は、第１の腫瘍の成長に対して効果を有しなかった。

【0245】

【表2】

【0246】

組合せ処置（ＸＲＴ＋抗ＰＤ－１抗体）の治療効能は、他の全ての処置群：アイソタイプ対照（７０日目で０％生存）、抗ＰＤ－１抗体処置（７０日目で０％生存）、およびＸＲＴ＋アイソタイプ処置マウス（７０日目で１７％生存）と比較して、この群の全生存の統計学的な増加（腫瘍移植後７０日目で５０％生存）によって証明された（図３；表２）。