特開 2023-126540 エンドキシフェンを製造および使用する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023126540

(43)【公開日】2023-09-07

(54)【発明の名称】エンドキシフェンを製造および使用する方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 217/60 20060101AFI20230831BHJP

   A61K 31/138 20060101ALI20230831BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20230831BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20230831BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230831BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230831BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20230831BHJP

   A61K 9/52 20060101ALI20230831BHJP

   A61K 9/22 20060101ALI20230831BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20230831BHJP

   A61K 31/343 20060101ALN20230831BHJP

   A61K 31/4525 20060101ALN20230831BHJP

   A61K 31/135 20060101ALN20230831BHJP

   A61K 31/496 20060101ALN20230831BHJP

【ＦＩ】

C07C217/60 CSP

A61K31/138

A61P15/08

A61P15/00

A61P35/00

A61K9/20

A61K9/48

A61K9/52

A61K9/22

A61P43/00 121

A61K31/343

A61K31/4525

A61K31/135

A61K31/496

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023116961

(22)【出願日】2023-07-18

(62)【分割の表示】P 2020511956の分割

【原出願日】2018-09-10

(31)【優先権主張番号】62/556,799

(32)【優先日】2017-09-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/556,884

(32)【優先日】2017-09-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/624,787

(32)【優先日】2018-01-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/693,885

(32)【優先日】2018-07-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】520063004

【氏名又は名称】アトッサ セラピューティクス，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】スティーブン シー． クウェイ

(72)【発明者】

【氏名】スン ヤオリン

(72)【発明者】

【氏名】ワン ルンフ

(72)【発明者】

【氏名】ウー チャンジュン

(72)【発明者】

【氏名】フアン チュアンデル

(57)【要約】

【課題】 疾患を処置する方法を提供すること
【解決手段】 本開示は、（Ｚ）－エンドキシフェンあるいはその塩、エンドキシフェンの結晶形態、および、それらを含む組成物を製造する産業上拡張可能な方法を提供する。本開示はさらに、ホルモン依存性乳房障害とホルモン依存性生殖器系障害を処置するための方法を提供する。本開示は、ホルモン依存性の乳房と生殖器系（婦人科医学）の病気の処置および／または予防のための組成物と方法を提供することによってこの必要性に対処する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０１７年９月１１日に出願された米国仮特許出願６２／５５６，７９９号
；２０１７年９月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／５５６，８８４号；２０１
８年１月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／６２４，７８７号；および、２０１
８年７月３日に出願された米国仮特許出願第６２／６９３，８８５号の利益を主張し、各
々は、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

乳癌は、女性の癌で突出して最も一般的な形態であり、ヒトにおける癌による死の２番
目に主要な原因である。乳癌の診断および処置の進歩にもかかわらず、この疾患の罹患率
は、１９４０年以降１年ごとに約１％の割合で着実に上昇している。今日、北米に暮らす
女性が生涯において乳癌を進行させる可能性は、８人に１人である。乳癌に加えて、多く
の女性に影響する他の乳房障害としては、良性であるがしばしば前癌性の病変、例えば、
乳管過形成、小葉過形成、異型乳管過形成、および異型小葉過形成が挙げられる。

【0003】

乳癌の処置のための現行の最良の実施は、マンモグラフィーにより乳癌を診断し、その
後、手術、放射線治療、および化学療法で患者を処置することである。現行のマンモグラ
フィーの広範囲の使用の結果、乳癌の検出の改善がもたらされた。乳癌は女性と比べて男
性の方が約１００倍少ないが、乳癌に罹る男性の生涯リスクは１，０００分の１である。
侵襲性の乳癌の約２，４７０の新しい症例が男性で診断され、約４６０人が乳癌で死亡す
る。アメリカ癌協会は、２０１７年に、乳癌の２５５，１８０の新しい症例が男性と女性
の両方で診断され、４１，０７０の被験体が乳癌で死亡すると予測している。それにもか
かわらず、乳癌による死亡率は、女性１００，０００人あたり約２１人が、男性１００，
０００人あたり約０．４人が死亡するという状況で比較的変化のないままである。たいて
いは、治療の選択肢と生存率があまりにも制限されていると、乳癌は極端に進行したステ
ージで発見される。

【0004】

乳癌は、乳腺細胞の任意の悪性腫瘍を含む。いくつかのタイプの乳癌がある。典型的な
乳癌は、限定されないが、非浸潤性乳管癌、非浸潤性小葉癌、侵襲性（または浸潤性）乳
管癌、侵襲性（または浸潤性）小葉癌、炎症性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、ＥＲ＋乳
癌、ＨＥＲ２＋乳癌、腺様嚢胞癌（または腺嚢癌腫）、低悪性度腺扁平上皮癌、髄様癌、
粘液性（または膠様）癌、乳頭癌、管状癌、化生性癌、および微小乳頭癌を含む。単一の
乳房腫瘍は、これらの型の組み合わせであり得るか、または浸潤癌と上皮内癌の混合であ
り得る。

【0005】

タモキシフェンは、内分泌反応性の乳癌、つまり、ホルモン依存性あるいはホルモン感
受性の乳癌）を患う女性の処置に使用される選択的エストロゲン受容体モジュレーターで
ある。主としてタモキシフェンの経口送達によるアジュバント療法は、血管運動症状、例
えば、ほてりと、生殖器系（婦人科）癌などの重い副作用があることが知られている。患
者のコンプライアンスは、タモキシフェン治療に関しては依然として問題となっている。
さらに、アジュバントタモキシフェン治療における個体の大部分は薬物に反応せず、患者
の３０－５０％はその後、その疾患で死亡する。

【0006】

いくつかのシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）突然変異は、タモキシフェンの、その活性代
謝物、エンドキシフェンに対する転換の減少を引き起こし、かつ、タモキシフェンの有効
性を減少させ、薬物に対する耐性を増大させることが提唱されている。これまでに、ＣＹ
Ｐ２Ｄ６の１４０以上の対立遺伝子変異が記述されており、これらのかなりの部分がコー
ドされた酵素の活性の減少あるいは不在に関連付けられる。保有される対立遺伝子の組み
合わせに基づいて、個々の被験体はそれぞれ、４つの表現型のグループ：血清エンドキシ
フェンのレベルの変動を反映する、３０ｎＭ未満の血漿エンドキシフェンレベルの低代謝
群（ＰＭ）、中程度の代謝物（ＩＭ）、高代謝群（ＥＭ）、および超高速代謝群（ＵＭ）
の１つに分類され得る。しかしながら、ＣＹＰ遺伝子型の変動は、複数の被験体で観察さ
れたタモキシフェン抵抗と減少したエンドキシフェンレベルを完全に説明するものではな
い。

【0007】

したがって、タモキシフェンの複数の代替物は、乳癌の処置のために開発され、低用量
のタモキシフェン（Ｌａｚｚｅｒｏｎｉ Ｍ ｅｔ ａｌ． Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓ． ２０１２ Ｏｃｔ ２９； １４（５）：２１４）とタモキシフェンの活
性代謝物であるアフィモキシフェン（Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏｓ．７，４８５，６
２３）７，５０７，７６９；７，７０４，５１６；７，７８６，１７２；７，９６８，５
３２；および、８，０４８，９２７；Ｍａｎｓｅｌ Ｒ ｅｔ ａｌ． Ｂｒｅａｓｔ
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ． ２００７ Ｄｅｃ； １０６（３）：３８９－９
７． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： １７３５１７４６； Ｒｏｕａｎｅｔ Ｐ ｅｔ ａ
ｌ． Ｊ ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ． ２００５ Ｍａｙ １；２３（１３）：２９８０－７
． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： １５８６０８５３）エンドキシフェン（ＵＳ９３３３１
９０； Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏｓ． ９，２２０，６８０； ９，０９０，６４
０； および、９，２００，０４５； Ｕ．Ｓ． Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏｓ．
２００９／０２９１１３４、および、ＵＳ２０１００１１２０４１を参照）、および、そ
れらの誘導体（Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏｓ． ８，０６３，２４９； Ｕ．Ｓ．
Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏｓ． ２０１５／００８０３３９；および、２０１４／０
１９３３３４を参照）を含む。（Ｚ）－エンドキシフェンがタモキシフェンの臨床的有効
性の責任を追う主たる活性代謝物であることは広く受け入れられている。

【0008】

エンドキシフェンの塩酸塩とクエン酸塩の塩（例えば、Ｆａｕｑ ｅｔ ａｌ．， Ｂ
ｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ．
２０ （２０１０） ３０３６－３０３８； Ｓｔｅａｒｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．
Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． Ｖｏｌ ９５， Ｎｏ． ２３， ２００３
； ＵＳ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏｓ． ２００９／０２９１１３４ ａｎｄ ２
０１０／０１１２０４１； Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｇｏｖ． Ｉｄｅｎｔｉ
ｆｉｅｒ Ｎｏｓ． ＮＣＴ０１２７３１６８ ａｎｄ ＮＣＴ０２３１１９３３； Ｇ
ｏｅｔｚ ｅｔ ａｌ．， ２０１５， Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｙ
ｍｐｏｓｉｕｍ； Ａｈｍａｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ． ８８（６） ８１４－８１７， ２０１０
； ａｎｄ Ｊ Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ３０， ２０１２ （ｓｕｐｐｌ； ａｂ
ｓｔｒ ３０８９）； Ａｈｍａｄ ｅｔ ａｌ． Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２０１０， １２２， ５７９－５８４を
参照）は、当該技術分野で知られており、現在、転移性癌について評価段階にあるが、新
規な組成物用の未解決の医学的ニーズ、およびホルモン依存性の乳房と生殖器系（婦人科
医学）の病気の処置および／または予防のための新しい組成物と方法に対する医学的な必
要性は満たされないままである。

【発明の概要】

【0009】

本開示は、ホルモン依存性の乳房と生殖器系（婦人科医学）の病気の処置および／また
は予防のための組成物と方法を提供することによってこの必要性に対処する。ある態様で
は、本開示は、Ｚ－エンドキシフェンあるいはその塩、エンドキシフェンの結晶形態、お
よび、それらを含む組成物を作る新規の産業的に拡張可能な方法を提供する。ある態様で
は、本開示は、他の結晶形態または非晶質形態と比較して、改善されたバイオアベイラビ
リティおよび安定性を含む利点を提供しうるエンドキシフェンの新規な結晶形態を提供す
る。

【0010】

特定の態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態を含む組成物を提供する
：

【0011】

【化1】

【0012】

いくつかの実施形態において、組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも９０重量
％は、（Ｚ）－異性体である。いくつかの実施形態において、結晶形態は式（ＩＩＩ）の
化合物の形態Ｉである。結晶形態Ｉは、１６．８ ± ０．３°、１７．１ ± ０．３
°、および２１．８ ± ０．３°２θにおける主ピークを含み、随意に、１６．０ ±
０．３°、１８．８ ± ０．３°、および２６．５ ± ０．３°２θから選択され
た少なくとも１つのピークを随意に含む、Ｘ線粉末回折パターンを特徴とし得る。いくつ
かの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１２．３±０．３°、２８．０
±０．３°、および２９．０±０．３°２θから選択された少なくとも１つのピークを含
む。Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１２．３±０．３°、１６．０±０．３°、１８．
８±０．３°、２６．５±０．３°、２８．０±０．３°、および２９．０±０．３°２
θにおけるピークを含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Ｉは、図９あるい
は図１０に実質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。組成物中の式（ＩＩ
Ｉ）の化合物の９０重量％、９５重量％、あるいは９９重量％が、結晶形態Ｉであり得る
。いくつかの実施形態において、組成物は、０．０１ｍｇから２００ｍｇの結晶形態、例
えば、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの結晶形態Ｉを
含む。

【0013】

いくつかの実施形態において、組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｅ）－異性体と（
Ｚ）－異性体を、０．９から１．３の間のＥ／Ｚ比率、例えば、約１．１で含む。いくつ
かの実施形態において、結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩである。結晶形態Ｉ
Ｉは、７．０±０．３°、１１．９±０．３°、１４．０±０．３°、および１８．４±
０．３°２θにおける主ピークを含み、随意に２２．０±０．３°２θにおけるピークを
さらに含む、Ｘ線粉末回折パターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態において、Ｘ線
粉末回折パターンはさらに、６．６±０．３°、１３．３±０．３°、および２０．０±
０．３°２θから選択された少なくとも１つのピークを含む。Ｘ線粉末回折パターンはさ
らに、６．６±０．３°、１３．３±０．３°、２０．０±０．３°、および２２．０±
０．３°２θにおけるピークを含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態ＩＩは
、図１１あるいは図１２に実質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。組成
物中の式（ＩＩＩ）の化合物の９０重量％、９５重量％、あるいは９９重量％が、結晶形
態ＩＩであり得る。いくつかの実施形態において、組成物は、０．０１ｍｇから２００ｍ
ｇの結晶形態ＩＩ、例えば、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２
０ｍｇの結晶形態ＩＩを含む。

【0014】

いくつかの実施形態において、組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｅ）－異性体と（
Ｚ）－異性体を、０．９から１．３の間のＥ／Ｚ比率、例えば、約１．１で含む。いくつ
かの実施形態において、結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩＩである。結晶形態
ＩＩＩは、１１．９±０．３°、１３．９±０．３°、１７．１±０．３°、および１７
．７±０．３°２θにおける主ピークを含み、随意に２５．３±０．３°２θにおけるピ
ークをさらに含む、Ｘ線粉末回折パターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態において
、Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１８．２±０．３°、２２．５±０．３°、および２
６．８±０．３°２θから選択された少なくとも１つのピークを含む。Ｘ線粉末回折パタ
ーンはさらに、１８．２±０．３°、２２．５±０．３°、２５．３±０．３°、および
２６．８±０．３°２θにおけるピークを含み得る。いくつかの実施形態において、結晶
形態ＩＩＩは、図１３に実質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。組成物
中の式（ＩＩＩ）の化合物の９０重量％、９５重量％、あるいは９９重量％が、結晶形態
ＩＩＩであり得る。いくつかの実施形態において、組成物は、０．０１ｍｇから２００ｍ
ｇの結晶形態ＩＩＩ、例えば、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは
２０ｍｇの結晶形態ＩＩＩを含む。

【0015】

ある態様では、本開示は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と、式（ＩＩＩ）の化
合物の結晶形態を含む組成物とを含む医薬組成物を提供する。本開示の組成物は、経口、
非経口、局所、あるいは管内の送達のために製剤化され得る。いくつかの実施形態におい
て、組成物は、錠剤、カプレット、カプセル、あるいは丸剤として経口送達のために製剤
化される。いくつかの実施形態において、組成物を用いて処置された被験体のエンドキシ
フェンの平均半減期は、３０時間から６０時間である。式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態
を含む組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カ
プレット、あるいは遅延放出カプセルとして、経口送達のために製剤化され得る。いくつ
かの実施形態において、組成物は、被験体におけるホルモン依存性乳房障害、ホルモン依
存性生殖器系障害、あるいはその両方の処置または予防のために被験体に投与される。

【0016】

ある態様では、本開示は、被験体へ投与される式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態を含む
、単位投与量当たり１ｍｇから２００ｍｇの組成物を含む経口組成物を提供し、ここで、
経口組成物の毎日の投与は、被験体において以下を達成する：
７～２１日以内のエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
２５ｎＭから３００ｎＭに及ぶエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
３０ｎＭよりも大きいエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
投与後の２～１０時間以内のエンドキシフェンの最大の血漿レベル；または、
これらの組み合わせ。

【0017】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態を含む組成物を用いて
処置された被験体のエンドキシフェンの平均半減期は、４０時間から５５時間である。い
くつかの実施形態において、組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延
放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される。いくつ
かの実施形態において、組成物中のエンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５
０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９
０％は、腸で放出される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形
態を含む組成物は、２００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ～１００００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ
^＊ｎｇ／ｍＬ～８０００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ、４００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ～６０００ｈｒ^＊ｎ
ｇ／ｍＬ、あるいは、７００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ～６０００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬのエンドキシ
フェンの時間無限（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）に対して外挿された曲線下での平均面積を示す。

【0018】

ある態様では、本開示は、被験体を処置する方法を提供し、上記方法は、式（ＩＩＩ）
の化合物の結晶形態を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態に
おいて、被験体は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはそ
の両方を患っているか、患うリスクがある。ホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依
存性生殖器系障害は、良性の乳房障害、過形成、異型性、異型乳管過形成、異型小葉過形
成、増加した乳房密度、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン
－オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、あるいは外陰癌
であり得る。いくつかの実施形態において、被験体は前立腺癌を患っているか、女性化乳
房を患うリスクがある。被験体は、タモキシフェン抵抗性あるいはタモキシフェン耐性の
ホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害を患い得る。いくつかの実
施形態において、被験体は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキ
セチン、セルトラリン、およびビラゾドンからなる群から選択されたＳＳＲＩ薬物で処置
されているか、処置される。

【0019】

主題の方法のいずれかを実施する際、組成物は、０．０１ｍｇ～２００ｍｇの（Ｚ）－
エンドキシフェンを含み得る。いくつかの実施形態において、被験体は、約１ｍｇ、２ｍ
ｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェンを毎日投
与される。いくつかの実施形態において、被験体のエンドキシフェンの定常状態の血漿レ
ベルは、３０ｎＭよりも大きい。エンドキシフェンの定常状態の血漿レベルは、組成物の
最初の投与の７～２１日以内に達成され得る。いくつかの実施形態において、エンドキシ
フェンの最大血漿レベルまでの時間は、組成物の投与後、２時間～１０時間あるいは４時
間～８時間に及ぶ。

【0020】

ある態様では、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あ
るいはその両方を患っている、あるいは、患うリスクがある被験体を処置する方法を提供
し、上記方法は、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態を含む組成物を投与する工程を含み、
ここで、組成物の投与は以下を達成する：
投与後３０～６０時間までの範囲の被験体のエンドキシフェンの平均半減期；
投与後４～８時間までの範囲のエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；
３０ｎＭよりも大きいエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル。

【0021】

いくつかの実施形態では、ホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障
害は、良性の乳房障害、過形成、異型性、異型乳管過形成、異型小葉過形成、増加した乳
房密度、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン－オルブライト
症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、および、外陰癌からなる群から
選択される。

【0022】

主題の方法のいずれかを実施する際、組成物は、０．０１ｍｇ～２００ｍｇの（Ｚ）－
エンドキシフェンを含み得る。いくつかの実施形態において、被験体は、約１ｍｇ、２ｍ
ｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェンを投与さ
れる。エンドキシフェンの時間無限（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）に対して外挿された曲線下での
平均面積は、２００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ～１００００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ^＊ｎｇ
／ｍＬ～８０００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ、４００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ～６０００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍ
Ｌ、あるいは、７００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ～６０００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬであり得る。いくつ
かの実施形態において、組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出
錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される。いくつかの
実施形態において、組成物中のエンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０％
、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％
は、腸で放出される。組成物は１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、一日おき、週
に２回、毎週、２週に１回、月に２回、毎月、年に４回、６ヶ月に１回、あるいは毎年、
投与され得る。

【0023】

一態様では、本開示は、以下の工程を含む、（Ｚ）－エンドキシフェンあるいはその塩
を製造する産業上拡張可能なプロセスを提供する：（ａ）第１の結晶性固体と第１の結晶
性の母液を形成するために、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混
合物、

【0024】

【化2】

で表される式（ＩＩＩ）の化合物を、第１の溶剤からの分別結晶にさらす工程であって、
第１の母液は、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物のＥ／Ｚ
比率と比較して、少なくとも５０％高い（Ｚ）エンドキシフェンのＥ／Ｚ比率を有する、
工程；（ｂ）第２の結晶性固体と第２の母液を形成するために、第１の母液を濃縮するこ
とによって、あるいは、第１の母液からの第１の溶剤を１回以上、第２の溶剤と取り替え
ることによって、第２の溶剤からの再結晶化に第１の母液をさらす工程であって、第２の
結晶性固体が、≧９０％（Ｚ）－エンドキシフェンである、工程；および、（ｃ）随意に
、第３の結晶性固体を形成するために、第２の結晶性固体を、第３の溶剤からの再結晶化
あるいはクロマトグラフィー処理に１回以上さらす工程。いくつかの実施形態において、
第１の溶剤、第２の溶剤、および第３の溶剤のいずれか１つ以上が、４０°Ｃから８０°
Ｃまでの範囲の温度に予熱される。

【0025】

いくつかの態様では、本開示は、以下の工程を含む、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態
Ｉを製造するための産業上拡張可能なプロセスを提供する：（ａ）第１の結晶性固体と第
１の母液を形成するために、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混
合物、

【0026】

【化3】

で表される式（ＩＩＩ）の化合物を、第１の溶剤からの分別結晶にさらす工程であって、
第１の母液は、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物のＥ／Ｚ
比率と比較して、少なくとも５０％高い（Ｚ）エンドキシフェンのＥ／Ｚ比率を有する、
工程；（ｂ）第２の結晶性固体と第２の母液を形成するために、第１の母液を濃縮するこ
とによって、あるいは、第１の母液からの第１の溶剤を１回以上、第２の溶剤と取り替え
ることによって、第２の溶剤からの再結晶化に第１の母液をさらす工程であって、第２の
結晶性固体が、≧９０％（Ｚ）－エンドキシフェンである、工程；および、（ｃ）第３の
結晶性固体を形成するために、第２の結晶性固体を、第３の溶剤からの再結晶化あるいは
クロマトグラフィー処理に１回以上さらす工程であって、第３の結晶性固体が式（ＩＩＩ
）の化合物の結晶形態Ｉである、工程。

【0027】

ある態様では、本開示は、本明細書に記載された方法に従って生成された式（ＩＩＩ）
の化合物の結晶形態を提供する。いくつかの実施形態において、結晶形態は式（ＩＩＩ）
の化合物の形態Ｉである。いくつかの実施形態において、結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合
物の形態ＩＩである。いくつかの実施形態において、結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の
形態ＩＩＩである。

【0028】

他の態様では、本開示は、工程ａにおける（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンド
キシフェンの混合物、式（ＩＩＩ）の化合物が、６ＮのＨＣｌで前処理され、８ＮのＮａ
ＯＨで中和されるということを与える。

【0029】

他の態様では、産業上拡張可能なプロセスはさらに、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ
）－エンドキシフェンの混合物を形成するために、不活性な有機溶剤中でのチタン塩と還
元剤によるマクマリー反応によって媒介されたプロピオフェノンに、式（ＩＩ）の化合物
、（４－ヒドロキシフェニル）（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタ
ノンを結合することにより、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混
合物を調製する工程を含み；ここで、式（ＩＩ）の化合物は、

【0030】

【化4】

で表される構造を有する。

【0031】

さらに別の態様では、産業上拡張可能なプロセスはさらに、［４－［２－（ジメチルア
ミノ）エトキシ］フェニル］（４－ヒドロキシフェニル）メタノン、式（Ｉ）の化合物、
を脱メチル化することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製する工程を含み、式（Ｉ）の化
合物は、式（ＩＩ）の化合物を形成するために、不活性な有機溶剤中において脱メチル化
剤とプロトン受容体とともに、以下の構造

【0032】

【化5】

を有する。

【0033】

本開示は、以下の工程を含む、（Ｚ）－エンドキシフェンおよびその塩を製造するため
の産業上拡張可能なプロセスを提供する：（ａ）第１の結晶性固体と第１の結晶性の母液
を形成するために、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物、

【0034】

【化6】

で表される式（ＩＩＩ）の化合物を、酢酸エチルからの分別結晶にさらす工程であって、
第１の母液は、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物のＥ／Ｚ
比率と比較して、少なくとも３０％高い（Ｚ）エンドキシフェンのＥ／Ｚ比率を有する、
工程；（ｂ）第２の結晶性固体と第２の母液を形成するために、第１の母液を濃縮するこ
とによって、あるいは、第１の母液からの酢酸エチルを１回以上、ＩＰＡあるいはＩＰＡ
／ＰＰＷ（１：１ ｖ／ｖ）と取り替えることによって、ＩＰＡあるいはＩＰＡ／ＰＰＷ
からの再結晶化に第１の母液をさらす工程であって、第２の結晶性固体が、≧９０％（Ｚ
）－エンドキシフェンである、工程；および、（ｃ）随意に、第３の結晶性固体を形成す
るために、第２の結晶性固体を、エタノールからの再結晶化あるいはカラムクロマトグラ
フィー処理に１回以上さらす工程。

【0035】

いくつかの実施形態において、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェン
の混合物、式（ＩＩＩ）の化合物は、（ａ）不活性な有機溶剤（１：１～１：２０ｗｔ／
ｗｔ）中で式（ＩＩ）の化合物をプロピオフェノン（１：０．０１～１．５ｗｔ／ｗｔ）
と反応させる工程；（ｂ）不活性な有機溶剤（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）中でチタン
塩（１：０．１～１：１２ｗｔ／ｗｔ）と還元剤（１：０．０１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）
を調製する工程；および、（ｃ）（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェン
の混合物を形成するために、工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物を、工程（ｂ）の不活性な
有機溶剤中でチタン塩と還元剤と反応させる工程を含む、マクマリー反応によって媒介さ
れたプロピオフェノンに、式（ＩＩ）の化合物、（４－ヒドロキシフェニル）（４－（２
－（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタノンを結合する工程によって調製され；ｗ
ｔ／ｗｔは式（ＩＩ）の化合物に対するものである。

【0036】

他の実施形態において、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合
物、式（ＩＩＩ）の化合物は、（ａ）ＴＨＦ（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）中で式（Ｉ
Ｉ）の化合物をプロピオフェノン（１：０．０１～１：５ｗｔ／ｗｔ）と反応させる工程
；（ｂ）ＴＨＦ（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）中でＴｉＣｌ_４（０．１～４ｗｔ／ｗｔ
）とＺｎ（０．０１～１：２ｗｔ／ｗｔ）を調製する工程；および、（ｃ）（Ｅ）－エン
ドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物を形成するために、工程（ａ）の式（
ＩＩ）の化合物を、工程（ｂ）のＴＨＦ中のＴｉＣｌ_４とＺｎと反応させる工程を含む、
マクマリー反応によって媒介されたプロピオフェノンに、式（ＩＩ）の化合物、（４－ヒ
ドロキシフェニル）（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタノンを結合
する工程によって調製され；ｗｔ／ｗｔは式（ＩＩ）の化合物に対するものである。

【0037】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を形成する
ために、式（Ｉ）の化合物を、不活性な有機溶剤（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）中で脱
メチル化剤（１：０．５～１：１０ｗｔ／ｗｔ）とプロトン受容体（１：０．５～１：１
０ｗｔ／ｗｔ）で脱メチル化することによって生成され、ｗｔ／ｗｔは式（Ｉ）の化合物
に対するものである。

【0038】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を形成する
ために、式（Ｉ）の化合物を、ＴＨＦ中の１－クロロエチルクロロホルメートとＤＩＰＥ
Ａで脱メチル化することにより調製され、（ａ）ＴＨＦ（１：２０ｗｔ／ｗｔ）中で式（
Ｉ）の化合物をＤＩＰＥＡ（１：０．５～１：１０ｗｔ／ｗｔ）と反応させる工程；（ｂ
）１－クロロエチルクロロホルメート（１：０．５～１：１０ｗｔ／ｗｔ）を追加する工
程；（ｃ）メタノール（１：１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）で１回以上蒸留する工程；（ｄ）
メタノール（１：１～１：５ｗｔ／ｗｔ）／ＨＣｌ（１：１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）と反
応させる工程；および、（ｅ）ＮａＯＨ（１：１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）で中和させる工
程を含み；ｗｔ／ｗｔが式（Ｉ）の化合物に対するものである。

【0039】

他の態様では、本開示は、（Ｚ）－エンドキシフェンＬ－グルコネートあるいは（Ｚ）
－エンドキシフェンＤ－グルコネートを形成するために、（Ｚ）－エンドキシフェンを、
Ｄ－グルコネートあるいはＬ－グルコネートと反応させることにより、（Ｚ）－エンドキ
シフェングルコン酸塩を作るプロセスを提供する。

【0040】

さらに別の態様では、本開示は、（Ｚ）－エンドキシフェン、（Ｅ）－エンドキシフェ
ン、 本明細書に記載されるようなプロセスのいずれかによって調製される式（ＩＩＩ）
の化合物、式（ＩＩ）の化合物、および、その塩が安定していることを提供している。特
別の態様では、（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基は少なくとも９ヶ月間、周囲温度で安
定している。

【0041】

いくつかの態様では、本開示は、以下を含む、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態ＩＩあ
るいはＩＩＩを製造するための産業上拡張可能なプロセスを提供し、以下を含む：（ａ）
酢酸エチル（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）中の６ＮのＨＣＬ（１：１～１：５ｗｔ／ｗ
ｔ）に、９９：１～４０：６０の範囲のＥ／Ｚ比率を有する（Ｅ）－エンドキシフェンと
（Ｚ）－エンドキシフェンの出発混合物を反応させる工程；（ｂ）８ＮのＮａＯＨ（１：
１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）で中和させる工程；（ｃ）酢酸エチルで１回以上洗浄する工程
；（ｄ）酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合物で１回以上洗浄する工程；および、（ｅ）式
（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態ＩＩあるいはＩＩＩを回収する工程を含み、ｗｔ／ｗｔは
、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの出発混合物に対するものであ
る。

【0042】

さらに別の態様では、本開示は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかに従って調
製された（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基あるいはその塩を含む組成物を提供する。組
成物は経口、非経口、局所、および管内の送達のために製剤化される。組成物は錠剤、カ
プレット、カプセル、あるいは丸剤として経口送達のために製剤化される。いくつかの実
施形態において、組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、
遅延放出カプレット、および遅延放出カプセルとしての経口送達錠剤向けに製剤化される
。

【0043】

ある態様では、本開示は、特定の薬物動態プロフィールを有する組成物を提供する。１
つの態様では、本開示は、組成物中のエンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも
５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％が
腸で放出されることを提供する。他の態様では、本開示は、組成物中のエンドキシフェン
が、被験体において投与後３０～６０時間の範囲の平均半減期を有することを提供する。
いくつかの実施形態において、被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期は、投与後
４０～５５時間の範囲である。別の態様において、本開示は、エンドキシフェンの時間無
限（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）に対して外挿された曲線下での平均面積が２００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍ
Ｌ～１００００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ～８０００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ
、４００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ～６０００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ、あるいは、７００ｈｒ^＊ｎｇ／
ｍＬ～６０００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬであることを提供する。

【0044】

他の態様では、本開示は、被験体への投与のための、単位投与量当たり１ｍｇから２０
０ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基あるいはその塩を含む経口組成物を提供し、
ここで、経口組成物の毎日の投与は、被験体において以下を達成する：（ｉ）７～２１日
以内のエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；あるいは、（ｉｉ）２５ｎＭから３０
０ｎＭに及ぶエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；あるいは、（ｉｉｉ）３０ｎＭ
よりも大きいエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；あるいは、（ｉｖ）投与後の２
～１０時間以内のエンドキシフェンの最大の血漿レベル；あるいは、（ｖ）これらの任意
の組み合わせ。本開示はさらに、組成物が、被験体におけるホルモン依存性乳房障害、ホ
ルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方の処置または予防のために、必要としてい
る被験体に投与されることを提供する。

【0045】

ある態様では、本開示は、被験体を処置する方法を提供し、上記方法は、本明細書に開
示されるような経口組成物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において
、被験体は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方
を患っているか、患うリスクがある。さまざまな実施形態において、ホルモン依存性乳房
障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害は、良性の乳房障害、過形成、異型性、異型乳
管過形成、異型小葉過形成、増加した乳房密度、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌
、性早熟症、マックーン－オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌
、膣癌、あるいは外陰癌である。

【0046】

いくつかの実施形態において、被験体は前立腺癌を患っており、被験体はさらに女性化
乳房を患っているか、患うリスクがある。

【0047】

ある態様では、本開示は、上記の処置方法から利益を得ることになる特定の患者集団を
提供する。いくつかの実施形態において、患者集団はタモキシフェン抵抗性あるいはタモ
キシフェン耐性の集団である。ある実施形態において、被験体は、タモキシフェン抵抗性
あるいはタモキシフェン耐性のホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系
障害を患っている。他の実施形態において、患者集団は、シタロプラム、エスシタロプラ
ム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、およびビラゾドンからなる群から選
択されたＳＳＲＩ薬物で処置されているか、処置される被験体を含む。

【0048】

一態様では、本開示は、必要としている被験体に投与される（Ｚ）－エンドキシフェン
の特定の投与量を提供する。様々な実施形態において、被験体は、０．０１ｍｇ～２００
ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェンが投与される。特定の実施形態において、被験体は、１
ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェ
ンを毎日投与される。

【0049】

他の態様では、本開示は被験体の処置を提供し、被験体におけるエンドキシフェンの定
常状態の血漿レベルは、組成物の投与時３０ｎＭよりも大きい。いくつかの実施形態では
、こうしたエンドキシフェンの定常状態の血漿レベルは、組成物の最初の投与の７～２１
日以内に達成される。いくつかの実施形態において、エンドキシフェンの最大血漿レベル
までの時間は、組成物の投与後２時間～１０時間あるいは４時間～８時間に及ぶ。

【0050】

別の態様では、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あ
るいはその両方を患っている、あるいは、患うリスクがある被験体を処置する方法を提供
し、上記方法は、（Ｚ）－エンドキシフェンあるいはその塩を含む経口組成物を投与する
工程を含み、ここで、組成物の投与は以下を達成する：（ｉ）投与後３０～６０時間まで
の範囲の被験体のエンドキシフェンの平均半減期；（ｉｉ）投与後４～８時間までの範囲
のエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；および、（ｉｉｉ）３０ｎＭよりも大
きいエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル。特定の実施形態において、被験体は、１
ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェ
ンを投与される。他の態様において、エンドキシフェンの時間無限（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）
に対して外挿された曲線下での平均面積は、２００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ～１００００ｈｒ^＊
ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ～８０００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ、４００ｈｒ^＊ｎｇ／
ｍＬ～６０００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ、あるいは、７００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ～６０００ｈｒ^＊
ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット
、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして
製剤化される。いくつかの実施形態において、エンドキシフェンの少なくとも４０％、少
なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも
９０％は、腸で放出される。いくつかの実施形態において、組成物は１日１回、１日２回
、１日３回、１日４回、一日おき、週に２回、毎週、２週に１回、月に２回、毎月、年に
４回、６ヶ月に１回、あるいは毎年、投与され得る。いくつかの実施形態では、ホルモン
依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害は、良性の乳房障害、過形成、異型
性、異型乳管過形成、異型小葉過形成、増加した乳房密度、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣ
ＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン－オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌
、子宮頚癌、膣癌、および、外陰癌からなる群から選択される。引用による組み込み

【0051】

本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、ま
たは特許出願が、それぞれ、明確にかつ個々に、引用によって組み込まれると示されるの
と同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0052】

本発明の新しい特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴お
よび利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の
詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。

【図1】エンドキシフェンと他の代謝産物へのタモキシフェンの代謝経路を描くスキームである。４－ヒドロキシタモキシフェンの血漿濃度は、Ｎ－デスメチルタモキシフェンの血漿濃度と比較して低く、親薬物の代謝のための主要な経路が、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）によるＮ－デスメチルタモキシフェンへのＮ－脱メチル化と、その後の、シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）によるエンドキシフェンへのヒドロキシル化を介することを示唆している。

【図2】本明細書に開示される方法を用いて調製された（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基の代表的な赤外線スペクトルである。

【図3】プラセボあるいは１ｍｇ、２ｍｇ、または４ｍｇのエンドキシフェンカプセルを用いる処置後のエンドキシフェンの最大の血中濃度（ｎＭ）までの時間を示す。

【図4】１日目と２１日目のプラセボあるいは１ｍｇ、２ｍｇ、または４ｍｇのエンドキシフェンカプセルを用いる処置後のエンドキシフェンの最大の血中濃度までの時間を示す。投与後の時間（時間）はＸ軸上でプロットされ、平均血清濃度（ｎｇ／ｍＬ）はＹ軸上でプロットされる。

【図5】０日目（０日目はＸ軸上の８日目を指す）から２１日目までのプラセボあるいは１ｍｇ、２ｍｇ、あるいは４ｍｇのエンドキシフェンカプセルを用いる処置後のエンドキシフェンカプセルの定常状態の血中濃度を達成するための時間を示す。Ｘ軸は日数（８日目から２１日目）における時間であり、Ｙ軸はｎｇ／ｍＬでの平均血清濃度である。血液は０日目から臨床試験期間の終わりまで毎日採取された。被験体は１日目に投薬され、血漿エンドキシフェンレベルは表１７に示されるように測定された。被験体はその後、８日目に始まって（図５では８日目と表示される）試験期間の終わりまで毎日投薬された。

【図6】１日目と２１日目のプラセボあるいは１ｍｇ、２ｍｇ、または４ｍｇのエンドキシフェンカプセルを用いる処置後の経時的な平均血清濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す（線形）。

【図7】１日目と２１日目のプラセボあるいは１ｍｇ、２ｍｇ、または４ｍｇのエンドキシフェンカプセルを用いる処置後の経時的な平均血清濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す（片対数）。

【図8】１日目と２１日目のプラセボあるいは１ｍｇ、２ｍｇ、または４ｍｇのエンドキシフェンカプセルを用いる処置後の経時的な平均血清濃度（ｎＭ）を示す（線形）。

【図9】式（ＩＩＩ）の化合物の形態Ｉのサンプルから得られたＸＲＰＤパターンである。

【図10】式（ＩＩＩ）の化合物の形態Ｉのサンプルから得られたＸＲＰＤパターンである。

【図11】式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩのサンプルから得られたＸＲＰＤパターンである。

【図12】式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩのサンプルから得られたＸＲＰＤパターンである。

【図13】式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩＩのサンプルから得られたＸＲＰＤパターンである。

【発明を実施するための形態】

【0053】

化合物は正式名称を使用して記載されている。他に定義されない限り、本明細書で使用
される全ての技術的用語および科学的用語はすべて、本発明の属する技術分野における当
業者によって一般に理解されるものと同じ意味である。

【0054】

本明細書で使用されるように、用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段記述
のない限り、複数形の参照物を含む。

【0055】

本明細書で使用されるように、用語「有効な医薬成分」、「有効成分」、「ＡＰＩ」、
「薬物」、「活性な」、「活性物」、または「治療薬」は、医薬組成物中の薬学的に活性
な化合物を参照するために交換可能に使用され得る。これは、実質的または完全に薬学的
に不活性である賦形剤などの組成物中の他の成分とは対照的である。本開示に基づく適切
なＡＰＩは、特定の疾患、疾病、または障害を処置することに対する患者のコンプライア
ンスの諸問題がある、または存在する可能性がある、ＡＰＩである。本明細書で使用され
るような治療薬は、活性化合物と、その塩、プロドラッグ、および代謝産物を含む。本明
細書で使用されるように、「薬物」との用語は、ヒトまたは他の動物の疾患の診断、治癒
、緩和、処置、および／または予防で用いることを意図した化合物を意味する。

【0056】

本明細書で使用されるように、「アジュバント療法」は、一次療法に続いて、再発する
リスクのある被験体に施される治療を指す。乳癌または生殖器系癌の場合、例えば、タモ
キシフェンを用いるアジュバント全身療法は通常、再発を遅らせるか、生存を延ばすか、
あるいは被験体を治癒するために、一次療法の直後に始まる。

【0057】

本明細書で使用されるように、「タモキシフェン」との用語は、（Ｚ）－２－［４－（
１，２－ジフェニル－１－ブテニル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンを指
す。タモキシフェンはさらに、Ｅ－異性体、あるいはＥ－異性体とＺ異性体の組み合わせ
を指すこともある。

【0058】

本明細書で使用されるように、交換可能に使用される「４－ヒドロキシタモキシフェン
」、「アフィモキシフェン」、および、「４－ＯＨＴ」との用語は、４－１－［４－［２
－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－２－フェニルブト－１－エニル］フェノー
ルを指し、タモキシフェンの活性代謝産物を構成する。４－ＯＨＴはＺ－異性体、Ｅ－異
性体、あるいはこれらの組み合わせを指すことがある。

【0059】

本明細書で使用されるように、「エンドキシフェン」との用語は、４－ヒドロキシ－Ｎ
－デスメチル－タモキシフェンを指す。それはタモキシフェンの第２の活性代謝物である
。

【0060】

明細書全体にわたって式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合
物などの「化合物」を言及する実施形態は、本明細書に開示される式および／または化合
物の多形、塩、遊離塩基、共結晶、および溶媒和物の形態を含む。したがって、「化合物
」、「式（Ｉ）の化合物」、「式（ＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩＩ）の化合物」、およ
び「式（ＩＶ）の化合物」の出現は、本明細書に記載されるような式（ＩＶ）の化合物の
形態Ｉ、式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩ－ＩＩＩ、式（ＩＶ）の化合物の遊離塩基、式
（ＩＩＩ）の化合物の遊離塩基、および／または、グルコン酸塩を含む。

【0061】

「結晶形態」、「多形体」、および「形態」との用語は、本明細書で交換可能に使用さ
れてもよく、特定の結晶形態あるいは非晶質形態について言及されない限り、例えば、多
形体、偽多形体、塩、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多
形体、および非晶質形態、ならびに、それらの混合物を含む、化合物の結晶形態と非晶質
形態をすべて含むことを意味する。本開示の化合物は、例えば、化合物の多形体、偽多形
体、塩、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および
非晶質形態、ならびにこれらの混合物を含む、こうした化合物の結晶形態と非晶質形態と
を含む。

【0062】

本明細書に開示されるすべての化合物はさらに、化合物中で生じる原子のあらゆる起こ
りうる同位体を含むものと理解される。同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数を
有する原子を含む。例として、および、限定されないが、水素の同位体はトリチウムと重
水素を含み、炭素の同位体は^１１Ｃ、^１３Ｃ、および^１４Ｃを含む。

【0063】

本明細書や請求項で使用されるように、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有す
る（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」との用語は包括的であ
り、制約がなく、および、列挙されていない元素、構成成分、または方法の工程を除外し
ない。これに応じて、「含む（「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」および「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」
）」との用語は、より限定的な用語「～からなる」また「～から本質的になる」を包含す
る。

【0064】

本明細書で使用されるように、「併用療法」との用語は、１つ以上の追加の処理と組み
合わせて本明細書に記載される組成物の使用を指す。併用療法中の処置は、任意の予防薬
、治療剤（化学療法など）、放射線療法、手術などの任意の処置であり得る。組み合わせ
は、本明細書に開示される組成物と同じ組成物（例えば、同じカプセル、錠剤、軟膏など
）、あるいは別個の組成物（例えば、２つの別々のカプセル）での治療薬または予防薬の
包含を指すことがある。別個の組成物は異なる剤形であり得る。「併用療法」および「と
組み合わせて」との用語の使用は、本明細書に記載される組成物と予防薬および／または
治療薬および／または処置が、それを必要とする被験体に投与される順序を限定しない。
本開示の組成物は、被験体に対する１つ以上の予防薬および／または治療薬および／また
は処置の投与の前（例えば、１分（ｍｉｎ）、５分、１５分、３０分、４５分、１時間（
ｈ）、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、３６時間、４
８時間、７２時間、９６時間、１週（ｗｋ）、２週、３週、４週、５週、６週、８週、１
２週、６ヶ月（ｍ）、９ヶ月、あるいは１年前）に、上記投与と同時に、あるいは、上記
投与の後（例えば、１分（ｍｉｎ）、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、
４時間、６時間（ｈ）、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、
７２時間、９６時間、１週（ｗｋ）、２週、３週、４週、５週、６週、８週、１２週、６
ヶ月（ｍ）、９ヶ月、あるいは１年後）に、投与され得る。本明細書で使用されるような
併用療法はさらに、単一疾患あるいは多発性疾患、例えば、男性の前立腺癌と女性化乳房
を患う被験体の処置を指すことがある。

【0065】

本明細書で使用されるように、用語「試験サンプル」とは、被験体から得られた血液サ
ンプルを意味する。血液サンプルが被験体から得られる場合、被験体の血液は、被験体の
エンドキシフェンレベルおよび／または、測定あるいは試験され得る他のバイオマーカー
を判定するために使用されることが理解されよう。本明細書で使用されるように、「血漿
エンドキシフェン」とは、試験が全血、血漿、あるいは血清上で行なわれても、被験体の
試験サンプル中のエンドキシフェンレベルを指すために使用される。

【0066】

本明細書で使用されるように、用語「剤形」とは、本開示の化合物または組成物が患者
に送達される形態を意味する。

【0067】

本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な」あるいは「薬理学的に許容可能
な」との用語は、製剤の他の成分と適合する材料、組成物、あるいはビヒクルを意味し、
および、被験体に投与時に、それらが副作用、例えば、毒性反応、アレルギー反応、ある
いは免疫反応をほとんど引き起こさないことを意味する。それらは、例えば、米国連邦ま
たは州政府の、あるいは米国の薬局方、または動物、とりわけ人間への使用のための他の
一般に認められている薬局方で列挙される、規制当局によって承認され得る。

【0068】

本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な担体」あるいは「担体」との用語
は、身体の１つの組織、臓器、あるいは一部分、あるいは皮膚全体から本開示の化合物の
１つ以上を運ぶか輸送することに関与する、薬学的に許容可能な材料、組成物、ビヒクル
、例えば、液体または固体の充填剤、希釈液、賦形剤、溶剤、あるいは封入材料を意味す
る。

【0069】

本明細書で使用されるように、「薬学的に可能な塩」との用語は、被験体（例えば、哺
乳動物、および／または、インビボ、エクスビボ、インビトロの細胞、組織、あるいは臓
器）において生理学的に許容される本開示の化合物の任意の塩（例えば、酸または塩基と
の反応により得られる）を指す。本開示の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および
塩基に由来し得る。適切なアニオン塩は、リン酸塩／二リン酸塩含む、アレコリン、ベシ
レート、ビカーボネート、ビタルタレート、ブチルブロミド、シトレート、カンシラート
（ｃａｍｙｓｙｌａｔｅ）、グルコネート、グルタミネート、グリコリルアルサニレート
、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化
水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタノエート、イセチオネート、マレート、マンデレー
ト、メシレート、臭化メチル、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃ
ａｔｅ）、ナプシレート、ニトレート、パモエート（ｐａｍａｏａｔｅ）（エンボネート
（Ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パントテネート、ポリガラクツロネート、サリチラート、ステ
アレート、サルフェート、タンニネート、テオクレート、脂肪酸アニオン、および、トリ
エチオダイドを含む。

【0070】

適切なカチオンは、ベンザチン、クレミゾール、クロロプロカイン、コリン、ジエチル
アミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ピペラジン、プロカイン
、アルミニウム、バリウム、ビスマス、リチウム、マグネシウム、カリウム、および亜鉛
を含む。

【0071】

本出願のために、本開示の化合物の塩は、治療的な用途に対して薬学的に許容可能であ
ると企図される。しかしながら、薬学的に許容可能ではない酸と塩基の塩は、例えば、薬
学的に許容可能な化合物の調製または精製でも有用であり得る。

【0072】

本明細書で使用されるように、「医薬組成物」との用語は、組成物を、とりわけ、イン
ビトロ、インビボ、あるいはエクスビボでの診断的あるいは治療的な用途に適したものに
する、活性薬剤（例えば、活性な医薬品化合物あるいは成分、ＡＰＩ）、不活性または活
性な担体（例えば、リン脂質）との組み合わせを意味する。

【0073】

本明細書で使用されるように、「一次治療」は、被験体におけるホルモン依存性乳房障
害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方の初期診断時の第一選択処置を指す
。例示的な一次治療は、手術、広範囲の化学療法、および放射線療法を含み得る。

【0074】

本明細書で使用されるように、「被験体」、「患者」、および「個体」との用語は、本
明細書では交換可能に使用され得、ヒトなどの哺乳動物を指す。哺乳動物はさらに、イヌ
、ネコなどのペット動物、ラット、マウスなどの実験動物、および、ウシやウマなどの家
畜を含む。別段の定めがない限り、哺乳動物は任意の性別あるいは性であり得る。

【0075】

本明細書で使用されるように、「タモキシフェン抵抗性」との用語は、少なくとも２日
間毎日タモキシフェンを投薬され、３０ｎＭ未満（例えば、２０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満
、あるいは３０ｎＭ未満）の血漿エンドキシフェンのレベルを有する、被験体を指す。本
明細書で使用されるように、「タモキシフェン耐性」との用語は、２つのクラスの抵抗性
：（ａ）デノボ抵抗性、つまり、処置の開始からのタモキシフェン治療に対する非応答性
、あるいは、（ｂ）獲得された抵抗性、つまり、初期の応答後のタモキシフェン治療に対
する非応答性、または、エストロゲン受容体を示し続ける間のタモキシフェン依存性の成
長／刺激された成長を指す。タモキシフェンに対する獲得された抵抗性は、早くて３ヶ月
から１年で、遅くても５～１０年で発生し得る。本明細書で使用されるように、「基準血
漿エンドキシフェンレベル」との用語は、３０ｎＭの値を指す。

【0076】

本明細書で使用されるように、「単位剤形」との用語は、被験体に対する単位投与量に
適している物理的に分離した単位を指し、各単位は適切な医薬品賦形剤において、所望の
治療効果を生み出すと計算されたあらかじめ定められた量の活性物質を含んでいる。

【0077】

本明細書で引用される任意の数値は、低い値から高い値までのすべての値を含み、つま
り、列挙された最低値と最高値との間の数値のすべての起こり得る組み合わせが本出願で
明確に記載されているものと考えられ、すべての範囲のエンドポイントはその範囲内に含
まれ、独立的に組み合わせ可能である。例えば、濃度範囲または有益な範囲が１％から５
０％と記載されている場合、２％から４０％、１０％から３０％、１％から３％などの値
は、本明細書で明らかに列挙されるものと意図される。さらに、濃度あるいは投与量が１
ｍｇあるいは１０ｍｇなどの特定の値として記述される場合、それは１０％のばらつきを
含むことを意図している。別の例として、２０％の規定された濃度は、±１０％の値を含
むように意図される。またさらなる別の例では、１０：１～１：１０の比率が記載されて
いる場合、１：９から９：１、１：８から８：１、１：７から７：１、１：６から６：１
、１：５から５：１、１：４から４：１、１：３から３：１、１：２から２：１、１：１
から２：１、あるいは２：５から３：５までの比率が特に意図される。特に意図されるも
のの例は数例しかない。他の方法で指定されない限り、組成物の構成要素または要素の値
は要素中の各成分の重量パーセントで表現される。

【0078】

本明細書で他に示されない限り、またはそれ以外の方法で文脈に明確に反していない限
り、本明細書に記載された方法はすべて、適切な順序で実行され得る。あらゆるすべての
例あるいは例示的な用語（例えば、「など（「ｓｕｃｈ ａｓ」および「ｔｈｅ ｌｉｋ
ｅ」）の使用は、本発明を例示することを意図しているにすぎず、他に要求されない限り
、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言語も、本明細書で使用
される本発明の実施に不可欠な任意の主張されていない要素を示すものとして解釈されて
はならない。

【0079】

本明細書で使用されるように、「ホルモン依存性乳房障害」、「ホルモン依存性生殖器
系障害」、「ホルモン依存性乳房および生殖器系障害」という用語は、それぞれおよびま
とめて、限定されないが、減少させる必要のある高いエストロゲンあるいは正常なエスト
ロゲンレベルに関連付けられるか高感受性であるあらゆる乳房あるいは生殖器系（婦人科
）の障害、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）および／またはプロゲステロン受容体陽性
（ＰＲ＋）の障害、例えば、乳房障害、子宮内膜症、子宮筋腫など（平滑筋腫とも呼ばれ
る）などを含む。生殖器系障害は、子宮内膜、卵巣、頚部、子宮、膣、および外陰の癌を
含む。「エストロゲン関連障害」および「エストロゲン受容体関連障害」という用語を交
換可能に用いて、前述のホルモン依存性障害を指すこともある。障害は、主にあるいは二
次的に、基礎疾患、例えば、前立腺癌または他の癌、例えば、肝疾患に対して提示され得
る。ホルモン依存性の乳房および生殖器系の障害は、例えば、マックーン－オルブライト
症候群を含み、これは、骨、皮膚、および、複数のホルモン産生（内分泌性）組織に影響
を与える、ＧＮＡＳ遺伝子中の突然変異によって引き起こされる障害であり、多発性線維
性骨形成異常と呼ばれる疾病である骨中の異常な瘢痕様（線維状）組織、そのような突然
変異を保有する個体における甲状腺機能亢進症、および、少女では性早熟症をしばしば引
き起こす。

【0080】

本明細書で使用されるように、「乳房障害」は乳房中の任意の異常または一連の異常を
意味する。そのような異常は、増殖性、非増殖性、良性、あるいは悪性であり得る。乳房
障害は、乳房（例えば、過形成）、乳房密度の増加、女性化乳房、乳腺痛、および乳癌の
良性の病変を含む。良性の乳房病変としては、限定されないが、過形成、異型性、乳管過
形成、小葉過形成、異型乳管過形成（ＡＤＨ）、および異型小葉過形成（ＡＬＨ）が挙げ
られる。癌ではないが、ＡＤＨとＡＬＨは乳癌の素因を示すことがある。

【0081】

乳房密度は、マンモグラフィーなどの視覚的な技術によって特定された乳房障害であり
、乳房内の線維腺組織の増加、つまり、乳房中の間質細胞と上皮細胞の過剰成長を反映す
る。乳房密度は、密度の重症度の程度に基づいて、４つのクラス、クラスＡ、Ｂ、Ｃ、お
よびＤで分類される。それは、乳癌を進行させる独立危険因子である。アメリカの少なく
とも２３州では、被験体がデンスブレストを有する場合には、被験体に通知することをに
医師に要求している。被験体は健全なライフスタイルを選択し、乳房の変化をモニタリン
グするために規則的にマンモグラムを受けるよう促されるが、デンスブレストの処置方法
は現在存在しない。

【0082】

女性化乳房は上皮過形成を含む乳房組織の過形成の増加を反映した一般的な男性の乳房
疾病であり、無症状の女性化乳房の有病率は、新生児で６０％～９０％、青少年で５０％
～６０％、５０－６９歳の男性で最大７０％である（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ２０１１：７， １４５－１４
８）。新生児の女性化乳房は通常、生後４週間以内に解決し、思春期の男性の少なくとも
半数が女性化乳房を経験し、典型的な発症は１３～１４歳である（タナー段階３あるいは
４）。女性化乳房は男性の乳癌の危険因子であると提唱されている。

【0083】

さらに、女性化乳房はしばしば、前立腺癌、肝硬変と肝疾患、男性性腺機能低下症、甲
状腺機能亢進症、腎不全などの基礎疾患に続発して、および、血液透析、Ｉ型糖尿病を経
験した患者において現れる。さらに、抗アンドロゲン薬物あるいは特定の抗精神病薬など
の薬物は、女性化乳房のケースの最大２５％を引き起こすと報告されており、そのホルモ
ン様作用によって分類され得る。例えば、前立腺癌の処置に使用される非ステロイド性抗
アンドロゲンであるビカルタミドに起因する最も一般的な副作用は、女性化乳房および乳
房痛である。

【0084】

本明細書で使用されるように、「乳癌」は乳房細胞の任意の悪性腫瘍を意味する。乳癌
は、前癌、初期段階の癌、非転移性癌、前転移性癌、局所進行癌、および転移性癌のステ
ージを含む乳癌の任意のステージであり得る。いくつかのタイプの乳癌がある。典型的な
乳癌としては、限定されないが、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）
、侵襲性（または浸潤性）小葉癌（ＩＬＣ）、侵襲性（または浸潤性）腺管癌（ＩＤＣ）
、微侵襲性乳癌（ＭＩＣ）、炎症性乳癌、ＥＲ陽性（ＥＲ＋）乳癌、ＥＲ陰性（ＥＲ－）
乳癌、ＨＥＲ２＋乳癌、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、アデノイド嚢胞性（腺嚢胞性）癌腫
、低悪性度の腺扁平上皮癌、髄様癌、粘液性（またはコロイド性）癌、乳頭状癌、管状腺
癌、化生性癌、または微小乳頭癌が挙げられる。単一の乳癌腫瘍は、こうしたタイプの組
み合わせ、または侵襲性の上皮内癌の混合物であり得る。

【0085】

ＤＣＩＳは最も一般的な非侵襲性の乳癌である。これは乳管の内側を覆う細胞を含んで
いる。ＤＣＩＳでは、細胞は乳管の壁を越えて周囲の乳房組織までは広がっていない。５
件の新しい乳癌の症例につき約１件がＤＣＩＳである。ＬＣＩＳは前癌性の腫瘍形成であ
る。これは浸潤癌の素因を示すことがある。ＬＣＩＳは、上皮内（乳管または小葉状の）
乳癌の約１５％のみを占める。

【0086】

ＩＤＣは最も侵襲的な乳癌である。名前が当てはまるように、乳管で始まり、その後、
周囲の脂肪組織に侵入するのは癌腫である。約８～１０の侵襲性の乳癌は浸潤性の乳管の
癌である。ＩＤＣはしばしば、癌組織を切除する手術と放射線療法によって処置される。
加えて、免疫療法（例えばタモキシフェンとトラスツズマブ）と組み合わせた化学療法は
、ＩＤＣを処置するためにしばしば使用される。腫瘍が４ｃｍよりも大きい場合、根治的
乳房切除術が行われ得る。

【0087】

ＩＬＣは、乳房の小葉において進行し、周囲の組織に浸潤した癌である。侵襲性の乳癌
の１０例中約１例はＩＬＣである。ＩＬＣは、癌組織を切除する手術と放射線療法によっ
て処置される。加えて、化学療法と免疫療法の組み合わせ（例えばタモキシフェンとトラ
スツズマブ）は、ＩＬＣを処置するためにアジュバント療法としてしばしば使用される。

【0088】

炎症性乳癌は、すべての乳癌の約１％から３％を占める。炎症性乳癌では、癌細胞は皮
膚のリンパ管を塞ぎ、乳房を赤くして暖かく感じさせる。罹患した乳房は大きくなるか固
くなることもあれば、柔らかくなることもあり、またはかゆくなることもある。炎症性乳
癌は、化学療法、免疫療法、放射線療法、場合によっては、外科手術で処置される。

【0089】

エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌は、癌細胞の表面上のエストロゲン受容体の存
在を特徴とする。ＥＲ＋癌細胞の成長は、エストロゲン（ホルモン依存性あるいはホルモ
ン感受性乳癌）の利用可能性に関連付けられる。すべての乳癌のおよそ８０％がＥＲ＋乳
癌である。ＥＲ＋乳癌に対する処置のオプションは、エストロゲン（例えばタモキシフェ
ン）を阻む化学療法剤を含んでいる。

【0090】

本開示は、（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基の安定した調製物、（Ｅ）－エンドキシ
フェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物（Ｅ／Ｚ－ミックス）、およびその塩を製造
する方法と、その使用に関する。本開示はさらに、（Ｚ）－エンドキシフェンあるいはそ
の塩を含む経口組成物と、被験体を処置する方法に関する。本開示はさらに、（Ｚ）－エ
ンドキシフェン、Ｅ／Ｚミックス、あるいはその塩を含む経口組成物を被験体に投与する
事によって、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系（婦人科）障害、あるい
はその両方を患っているか患うリスクがある被験体を処置する方法を提供する。

【0091】

一態様では、本開示は、エンドキシフェンあるいはその塩を含む経口組成物に関する。
本開示の組成物中で構成されたエンドキシフェンは、（Ｚ）－エンドキシフェン、（Ｅ）
－エンドキシフェン、あるいはその組み合わせであり得る。一態様では、本開示は、安定
した（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基を含む組成物に関する。

【0092】

一態様では、本開示は、（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基、（Ｅ）－エンドキシフェ
ンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物（Ｅ／Ｚミックス）、および、その塩を製造する
産業上拡張可能な方法を提供する。一態様では、産業上拡張可能な方法は、安定した（Ｚ
）－エンドキシフェン遊離塩基、Ｅ／Ｚミックス、およびその塩を製造する合成方法であ
る。別の態様では、本開示は、安定した（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基、Ｅ／Ｚミッ
クス、およびその塩を含む組成物を作る方法を提供する。

【0093】

ある態様では、本開示は、（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基の結晶形態、および（Ｅ
）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物の結晶形態、ならびに、本明
細書に記載される結晶形態を含むエンドキシフェンの医薬組成物を提供する。

【0094】

（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基の合成
エンドキシフェンの合成調製物のための複数の方法が当該技術分野で知られている。例
えば、エンドキシフェンの合成調製物およびそのプロドラッグと塩の方法は、Ｕ．Ｓ．
Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ９，３３３，１９０ （Ａｈｍａｄ， Ｊｉｎａ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＷＯ ２００８／０７０４６３ （Ａｈｍａｄ， Ｊｉｎａ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｕ．Ｓ． Ｐｕｂ． Ｎｏ． ２０１０／０１１２０
４１ （Ａｈｍａｄ， Ｊｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ ２０１２
／０５０２６３ （Ａｈｍａｄ， Ｊｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ
２０１４／１４１２９２ （Ｄｅｓａｉ， Ｉｎｔａｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌｓ）、ＷＯ ２０１７／０７０６５１ （ＵＳＡ／Ａｌｃｈｅｍ Ｌａｂ． Ｃｏｒｐ
．）；ＷＯ ２００９／１２０９９９Ａ２ （Ｋｕｓｈｎｅｒ）、Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎ
ｔ Ｎｏ． ８，０６３，２４９ （Ｋｕｓｈｎｅｒ， Ｏｌｅｍａ Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌｓ）、Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏｓ． ７，５３１，５７８および８，
１１９，６９５ （Ｆｏｒｍａｎ ａｎｄ Ｙｕ）、ならびにＷＯ ２０１２／０５０２
６３ （Ｓｏｎｇ， ＣＪ Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ Ｃｏｒｐ）に記載される。

【0095】

エンドキシフェンの合成調製物の方法は研究文献で公開されている（Ｇａｕｔｈｉｅｒ
ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ， ６１， ３８９０－３８９３ （１９
９６）， Ｆａｕｑ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．
２０１０ Ｍａｙ １５；２０（１０）：３０３６－３０３８）； Ｓｔｅａｒｎｓ ｅ
ｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． Ｖｏｌ ９５， Ｎｏ．
２３， ２００３； Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． ８５：１５１－１５９， ２００
４； Ｏｇａｗａ， ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ３９，
９１１－９１６， １９９１）。しかしながら、大規模な拡張可能な製造に対するニーズ
は依然として満たされていない。安定した（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基は、以下と
実施例１～９にさらに記載されたスキーム１に従って調製され得る。

【0096】

【化7】

【0097】

脱メチル化
一態様では、本開示は、実質的に精製された（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基、Ｅ／
Ｚミックス、あるいはその塩を作る産業上拡張可能なプロセスに関し、上記プロセスは、
式（ＩＩ）の化合物を形成するために、式（Ｉ）の化合物、［４－［２－（ジメチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル］（４－ヒドロキシフェニル）メタノン（中国のＡｓｔａＴｅｃ
ｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．から入手可能）を脱メチル化する工程
を含む。これに応じて、いくつかの実施形態では、産業上拡張可能なプロセスは、式（Ｉ
Ｉ）の化合物を形成するために、不活性な有機溶剤中の脱メチル化剤およびプロトン受容
体を用いて［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］（４－ヒドロキシフェ
ニル）メタノンを脱メチル化することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製する工程を含む
。式（ＩＩ）の化合物、（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基、Ｅ／Ｚミックス、あるいは
その塩を製造するための産業上拡張可能なプロセスは、１回の反応当たり１ｍｇから１０
００ｋｇの範囲の量の式（Ｉ）の化合物を脱メチル化する工程を含む。

【0098】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を脱メチル化剤
と反応させることにより脱メチル化され得る。脱メチル化剤は目的に適した任意の薬剤で
ある。適切な脱メチル化剤の例としては、Ｎ－ヨードスクシンアミド（ＮＩＳ）、エチル
クロロホルメート（１－クロロエチルクロロホルメート、ジクロロエチルクロロホルメー
ト、トリクロロエチルクロロホルメート、α－クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥ－
Ｃｌ））、ビニルクロロホルメート（ＶＯ－Ｃｌ）、臭化シアン（ＢｒＣＮ：フォンブラ
ウン反応）、ジエチルアゾジカルボキシラート、ピリジニウム塩化物などが挙げられる。

【0099】

いくつかの実施形態において、脱メチル化剤は、１－クロロエチルクロロホルメート、
ジクロロエチルクロロホルメート、トリクロロエチルクロロホルメート、α－クロロエチ
ルクロロホルメート（ＡＣＥ－Ｃｌ）、およびビニルクロロホルメート（ＶＯ－Ｃｌ）か
らなる群から選択されたクロロホルメートである。他の実施形態では、脱メチル化剤は、
１－クロロエチルクロロホルメート、ジクロロエチルクロロホルメート、トリクロロエチ
ルクロロホルメート、および、α－クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥ－Ｃｌ）など
のエチルクロロホルメートからなる群から選択されたエチルクロロホルメートである。少
なくとも１つの実施形態では、脱メチル化剤は１－クロロエチルクロロホルメートである
。

【0100】

いくつかの実施形態において、脱メチル化剤は、１：０．５～１：１０の範囲の脱メチ
ル化剤に対する式（Ｉ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率で反応混合物に添加される。他の実施
形態では、脱メチル化剤は、１：２～１：５の範囲の脱メチル化剤に対する式（Ｉ）の化
合物の比率（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。少なくとも１つの実施形態では、脱メチル化剤は
、１：２の脱メチル化剤に対する式（Ｉ）の化合物の比率（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。少
なくとも１つの実施形態では、脱メチル化剤は、１：３．３の脱メチル化剤に対する式（
Ｉ）の化合物の比率（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。他の実施形態では、脱メチル化剤、１－
クロロエチルクロロホルメートは、１：０．５～１：１０の範囲の脱メチル化剤に対する
式（Ｉ）の化合物の比率（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。

【0101】

脱メチル化反応は、プロトン受容体の存在下において脱メチル化反応に適した不活性な
有機溶剤中で実行可能である。そのような無機溶剤は、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン
、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，
Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジグリム、ニ
トロメタン、１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ピリジン、アセトン、アセトニトリ
ル、ベンゼン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、キシレン、ヘキサン、シク
ロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、および、デカン、あるいはこれらの組み合わ
せを含む。一態様では、産業上拡張可能なプロセスは、１：１～１：５０の範囲の不活性
な有機溶剤に対する式（Ｉ）の化合物の比率（ｗｔ／ｗｔ）で脱メチル化のための１つ以
上の不活性な有機溶剤を含む。いくつかの実施形態において、脱メチル化溶剤は、１：１
～１：５０の範囲のＴＨＦに対する式（Ｉ）の化合物の比率（ｗｔ／ｗｔ）のＴＨＦであ
る。他の実施形態では、ＴＨＦは、１：１～１：２０の範囲のＴＨＦに対する式（Ｉ）の
化合物の比率（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。

【0102】

本開示の目的に適したプロトン受容体としては、限定されないが、カーボネート、例え
ば、炭酸ナトリウムと炭酸カリウム、および、ビカーボネート、例えば、炭酸水素ナトリ
ウムと炭酸水素カリウム、プロトンスポンジ、およびエチルジイソプロピルアミン（Ｎ’
、Ｎ－ジイソプロピルアミン、「ＤＩＰＥＡ」）が挙げられる。一態様では、産業上拡張
可能なプロセスは、１：０．５～１：１０の範囲の、プロトン受容体に対する式（Ｉ）の
化合物のｗｔ／ｗｔ比率で反応混合物に添加されたプロトン受容体を含む。いくつかの実
施形態では、プロトン受容体は、１：１：８のプロトン受容体に対する式（Ｉ）の化合物
の比率（ｗｔ／ｗｔ）で存在する

【0103】

当業者は、本開示の脱メチル化反応に適している当該技術分野で知られている他の溶剤
およびプロトン受容体を容易に決定することができる。

【0104】

脱メチル化剤、脱メチル化反応のための溶剤、および式（Ｉ）の化合物は、任意の順序
に添加され得る。試薬はそれぞれ、単一のボーラスあるいは複数のボーラスで適切な反応
装置に添加され、撹拌され得る。

【0105】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は適切な反応装置に入れられ、その反
応装置に、不活性な有機溶剤ＴＨＦとプロトン受容体ＤＩＰＥＡが脱メチル化反応のため
に添加され、０°Ｃ～２０°Ｃに冷やされ、その後、１つ以上の脱メチル化剤が添加され
る。ＴＨＦは、１：１～１：２０のｗｔ／ｗｔ比率で添加され、プロトン受容体ＤＩＰＥ
Ａは、脱メチル化反応混合物に対して１：１０～１：０．５のｗｔ／ｗｔ比率で添加され
、ｗｔ／ｗｔは式（Ｉ）の化合物に対するものである。いくつかの実施形態において、反
応混合物は１５°Ｃ以下（ＮＭＴ）に冷やされ、その後、１つ以上の脱メチル化剤がゆっ
くりと添加される。反応は窒素またはアルゴン下などの不活性条件下で実行され得る。

【0106】

１つ以上の不活性な有機溶剤中の式（Ｉ）の化合物、１つ以上の脱メチル化剤（例えば
、１－クロロエチルクロロホルメート）を含む反応混合物は、２０°Ｃから２５０°Ｃ、
例えば、４０°Ｃ～８０°Ｃ、５０°Ｃから２３０°Ｃ、５０°Ｃ～１２０°Ｃ、および
１５０°Ｃ～２００°Ｃの範囲の温度で加熱され得る。いくつかの実施形態では、反応混
合物は還流下で加熱される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、５時間以上（ＮＬ
Ｔ）、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、３６時間以上、４８時間以上、および
、７２時間以上、脱メチル化剤とプロトン受容体と反応させる。少なくとも１つの実施形
態では、反応は、１２時間以上、還流下で加熱される。反応は次に使用されるまで保持お
よび保存され得る。いくつかの実施形態において、反応混合物は、撹拌しながら還流条件
下で２４時間以下保持される。

【0107】

混合物は１回以上の減圧蒸留にさらされ得る。蒸留は、酢酸エチル、低級アルコール（
非限定的な例は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、およびイソプロパノール
を含む）、ベンゼン、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２－
ジクロロエタン、およびクロロホルムなどの蒸留に適した溶剤を用いて、１００°Ｃ以下
、９５°Ｃ以下、９０°以下、８５°Ｃ以下、８０°Ｃ以下、あるいは７０°Ｃ以下で実
行され得る。当業者は目的に役立つ追加の適切な溶剤を容易に決定することができる。

【0108】

少なくとも１つの実施形態では、蒸留に使用された溶剤はメタノールである。非限定的
な例として、メタノールは、２～５回の減圧蒸留のための溶剤交換に使用されてもよい。

【0109】

メタノールなどの溶剤は、１回の蒸留当たり１：１から１：１０の範囲の溶剤に対する
式（Ｉ）の化合物の比率（ｗｔ／ｗｔ）で蒸留に使用され得る。

【0110】

その後、混合物は、還流下で撹拌および加熱する間に、溶剤に対する酸（１：１から１
：１０の範囲の酸に対する式（Ｉ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率）の添加によって、溶剤／
酸混合物と反応可能である。酸は任意の適切な酸であり得る。ＨＣｌは本開示の目的に適
切な酸の一例である。適切な溶剤／酸混合物の非限定的な例としては、メタノール／ＨＣ
ｌ、エタノール／ＨＣｌ、プロパノール／ＨＣｌ、イソプロパノール／ＨＣｌ、メタノー
ル／硫酸、メタノール／リン酸、エタノール／硫酸、エタノール／リン酸、プロパノール
／硫酸、プロパノール／リン酸、イソプロパノール／硫酸、イソプロパノール／リン酸、
メタノール／酢酸、エタノール／酢酸、プロパノール／酢酸、イソプロパノール／酢酸、
メタノール／ギ酸、エタノール／ギ酸、プロパノール／ギ酸、およびイソプロパノール／
ギ酸が挙げられる。少なくとも１つの実施形態では、溶剤／酸混合物はメタノール／６Ｎ
のＨＣｌである。非限定的な例として、メタノール／ＨＣｌ混合物中のＨＣｌは、１：３
．２の溶剤／酸混合物中のメタノールに対する式（Ｉ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率で添加
され得、その一方で、メタノール／ＨＣｌ混合物中のメタノールは、１：４の溶剤／酸混
合物中のＨＣｌに対する式（Ｉ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率であり得る。少なくとも１つ
の実施形態では、メタノール／６ＮのＨＣｌ混合物は、１：１～１：１０、例えば、１：
１～１：５の範囲のメタノール／６ＮのＨＣｌに対する式（Ｉ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比
率で添加される。

【0111】

蒸留は、減圧下で、５時間以上、８時間以上、１０時間以上、１２時間以上、１４時間
以上実行され得る。蒸留は、７０°Ｃ以下、７５°Ｃ以下、８０°Ｃ以下、８５°Ｃ以下
、９０°Ｃ以下、および、９０°Ｃ以下で実行され得る。

【0112】

反応混合物は次に使用されるまで保持および保存され得る。いくつかの実施形態におい
て、反応混合物は、撹拌しながら還流条件下で２４時間以下保持され得る。

【0113】

反応混合物は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化アンモニウム、アミノメチルプ
ロパノールなど中和剤を用いて中和され得、および、濾過され得る。結果として生じるウ
ェットケーキは、（４－ヒドロキシフェニル）（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）
フェニル）メタノン、式（ＩＩ）の化合物を得るために、水、および、有機溶剤、例えば
、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で洗浄され得る。

【0114】

中和剤は、１：１～１：１０の範囲の中和剤に対する式（Ｉ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比
率であり得る。いくつかの実施形態において、中和剤は、１：１～１：１０の範囲の比率
の８Ｎの水酸化ナトリウムである。他の実施形態では、中和剤は、１：２～１：８の範囲
の比率の８Ｎの水酸化ナトリウムである。

【0115】

他の態様では、（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基、Ｅ／Ｚミックス、あるいはその塩
を製造するための産業上拡張可能なプロセスは、濾過された生成物（式（ＩＩ）の化合物
）を、精製水（１：１～１：５ｗｔ／ｗｔ）と有機溶剤、例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡ
ｃ）（１：０．５～１：１０ｗｔ／ｗｔ）で洗浄する１つ以上の工程を含み、ｗｔ／ｗｔ
は式（Ｉ）の化合物に対するものである。ウェットケーキは減圧／真空下で乾燥される。
温度は、２５°Ｃから６０°Ｃまで変動し得る。いくつかの実施形態において、乾燥は５
０°Ｃ以下の温度で行われる。

【0116】

マクマリー反応
他の態様では、本開示は、（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基、Ｅ／Ｚミックス、およ
びその塩を製造する産業上拡張可能なプロセスに関し、上記プロセスは、Ｅ／Ｚミックス
（つまり、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基の混合物）、
式（ＩＩ）の化合物を得るために、式（ＩＩＩ）の化合物をマクマリー反応にさらす工程
を含む。

【0117】

マクマリー反応はタモキシフェンを調製するために使用されてきた（欧州特許出願１６
８１７５号）。本開示は産業上拡張可能なプロセスに関し、ここで、式（ＩＩ）の化合物
、（４－ヒドロキシフェニル）（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタ
ノンは、式（ＩＩＩ）の化合物のＥ／Ｚミックスを形成するために、不活性な有機溶剤に
おいてチタン塩、例えば、チタンの塩化物（例えば、三塩化チタンおよび四塩化チタン（
ＴｉＣｌ_４））と還元剤を介するマクマリー反応によって媒介されたプロピオフェノンに
結合される。

【0118】

本開示に役立つチタンの塩は、チタンハロゲン化物（三塩化チタン（ＴｉＣｌ_３）、四
塩化チタン（ＴｉＣｌ_４）、チタンヨウ化物、チタン臭化物、およびチタンフッ化物）、
チタン（ＩＶ）トリクロリドイソプロポキシド、ならびにチタンイソプロポキシドを含む
。いくつかの実施形態において、チタン塩はＴｉＣｌ_４である。ＴｉＣｌ_４などのチタン
塩は、１：０．１～１：１２の範囲のチタン塩に対する式（ＩＩ）の化合物のｗｔ／ｗｔ
比率で添加される。

【0119】

還元剤は、亜鉛、ジルコニウム、バナジウム、ニオブ、モリブデン、タングステン、ア
ルミニウム、マグネシウム、カリウム、銅－亜鉛カップル、アルカリとアルカリ土類金属
、ブチルイウム、リチウム、および水素化アルミニウムリチウムを含む。少なくとも１つ
の実施形態では、還元剤は亜鉛である。マクマリー合成は、１：０．１～１：１０の範囲
の還元剤に対する式（ＩＩ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率で亜鉛などの還元剤を用いて都合
よく行われる。いくつかの実施形態において、還元剤の比率はチタン塩と比較して過剰で
ある。

【0120】

マクマリー合成は１つ以上の不活性な有機溶剤中で実行可能である。マクマリー合成に
有用な不活性な有機溶剤は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチル
エーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジグリム、ニトロメタン、１，２－ジメ
トキシエタン（ＤＭＥ）、ピリジン、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ｏ－キシレ
ン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オ
クタン、ノナン、および、デカン、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施
形態において、不活性な有機溶剤は、１：１～１：５０の範囲の溶剤に対する式（ＩＩ）
の化合物のｗｔ／ｗｔ比率である。他の実施形態では、不活性な有機溶剤は、１：１～１
：２０の範囲の溶剤に対する式（ＩＩ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率である。いくつかの実
施形態において、マクマリー反応に使用された不活性な有機溶剤はＴＨＦである。いくつ
かの実施形態において、ＴＨＦは、１：１～１：２０の範囲のＴＨＦに対する式（ＩＩ）
の化合物のｗｔ／ｗｔ比率である。

【0121】

プレミックスを作製するために、不活性な有機溶剤中でチタン塩と還元剤を組み合わせ
ることは有利である。チタン塩は、７５°Ｃ以下、例えば、６５°Ｃ以下、５５°Ｃ以下
、４５°Ｃ以下、４０°Ｃ以下、３５°Ｃ以下、３０°Ｃ以下、２５°Ｃ以下、２０°Ｃ
以下、および１５°Ｃ以下の内部温度を維持するために上記速度で還元剤と不活性な有機
溶剤に添加される。これに応じて、不活性な有機溶剤中のチタン塩と還元剤は、プレミッ
クスを作製するために組み合わされる。いくつかの実施形態において、Ｚｎ、ＴｉＣｌ_４
、およびＴＨＦは、Ｚｎ／ＴｉＣｌ_４／ＴＨＦ混合物を作製するために組み合わされる。
少なくとも１つの実施形態では、ＴｉＣｌ_４はＺｎとＴＨＦに添加され、混合され、１０
分間以上にわたって内部温度を２０°Ｃ以下に保つ。

【0122】

不活性な有機溶剤中のチタン塩と還元剤の調製はさらに、２０°Ｃから２５０°Ｃまで
、例えば、４０°Ｃから８０°Ｃまで、５０°Ｃから２３０°Ｃまで、５０°Ｃから１２
０°Ｃ、および１５０°Ｃから２００°Ｃまでの範囲の温度まで、不活性な有機溶剤中の
チタン塩と還元剤を加熱することを含み得る。いくつかの実施形態において、不活性な有
機溶剤に存在するチタン塩と還元剤は、６０°Ｃ以上で加熱される。いくつかの実施形態
において、不活性な有機溶剤中のチタン塩と還元剤の調製はさらに、還流下で不活性な有
機溶剤中のチタン塩と還元剤を加熱することを含む。不活性な有機溶剤中のチタン塩と還
元剤は、Ｎ_２またはアルゴン下などの不活性な条件下で、３０分以上、例えば、１時間以
上、２時間以上、４時間以上、６時間以上、および８時間以上にわたって還流下で加熱さ
れる。

【0123】

さらに、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物、式（ＩＩＩ
）の化合物を形成するために、式（ＩＩ）の化合物を、不活性な有機溶剤、例えば、ＴＨ
Ｆやプロピオフェノンとあらかじめ混合し、その後、式（ＩＩ）の化合物を、あらかじめ
混合された還元剤／チタン塩／溶剤混合液、例えば、Ｚｎ／ＴｉＣｌ_４／ＴＨＦ混合物と
反応させることも有利である。プロピオフェノンは、１：０．０１～１：５の範囲のプロ
ピオフェノンに対する式（ＩＩ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率で添加され得る。不活性な有
機溶剤は、１：１～１：２０の範囲の溶剤に対する式（ＩＩ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率
であり得る。工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物を、０．５時間以上、１時間以上、２時間
以上、４時間以上、６時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、および４８
時間以上にわたって還流下で有機溶剤中のチタン塩と還元剤と反応させる。少なくとも１
つの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を、ＴＨＦとプロピオフェノンと混合し、Ｚｎ、
ＴｉＣｌ_４、ＴＨＦのプレミックスと反応させ、２時間以上にわたって還流下で加熱する
。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を、ＴＨＦおよびプロピオフェノンと混合し、
上に記載されるようにＺｎ／ＴＨＦ／ＴｉＣｌ_４混合物と反応させ、８時間以上にわたっ
て還流下で加熱する。その後、反応混合物を０°Ｃ～３５°Ｃまで冷ます。

【0124】

その後、反応混合物中の（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合
物は、（Ｚ）－エンドキシフェンと（Ｅ）－エンドキシフェンの精製された混合物を得る
ために、抽出精製、蒸留、および結晶化にさらされ得る。反応混合物中の（Ｅ）－エンド
キシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物は、ＴＨＦとＭｅＴＨＦなどの不活性な
有機溶剤による抽出、あるいは、炭酸カリウム、塩化アンモニウム、塩化ナトリウム、水
酸化ナトリウムなどの塩の反応混合物への追加による抽出精製、および、ＴＨＦやＭｅＴ
ＨＦなどの不活性な有機溶剤を用いる抽出にさらされ得る。

【0125】

いくつかの実施形態において、反応混合物は、塩化アンモニウム、例えば、２５％の塩
化アンモニウム（１：１～１：３０ｗｔ／ｗｔ）；シリカ（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ベ
ッド；（１：０．０１～１：５ｗｔ／ｗｔ）および／または、溶剤、例えば、ＴＨＦ（１
：１、１：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いて１回以上抽出される。他の実施形態では、反応混合
物は、４０％のＫ_２ＣＯ_３（１：１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）およびＭｅＴＨＦ（１：１～
１：１０ｗｔ／ｗｔ）などの炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）を用いる１回以上抽出される。
いくつかの実施形態において、Ｅ／Ｚ混合物は、１ＮのＮａＯＨ（１：１～１：２０ｗｔ
／ｗｔ）などのＮａＯＨを用いてさらに抽出され得る。少なくとも１つの実施形態では、
ＮａＣｌ（１：０．１～１：０．５ｗｔ／ｗｔ）は、抽出工程のために、１ＮのＮａＯＨ
に添加され得る。

【0126】

いくつかの実施形態において、反応混合物は、ＴＨＦまたはＭｅＴＨＦを用いてさらに
１回以上抽出され得る。少なくとも１つの実施形態では、反応混合物は、ＭｅＴＨＦを用
いて３回以上抽出される。出願人は、高い収率の（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エ
ンドキシフェンの精製混合物を得るために、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンド
キシフェンの混合物の抽出の工程に驚くほど適したＭｅＴＨＦを発見した。少なくとも１
つの実施形態では、混合物はまださらに、２０％の塩化ナトリウム（１：１～１：１０ｗ
ｔ／ｗｔ）で抽出され得る。

【0127】

反応混合物は次に、適切な溶剤、例えば、酢酸エチル、ＩＰＡ、およびＩＰＡ／ＰＰＷ
（式（ＩＩＩ）の化合物に対して１：１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いて、２～５回の溶
剤交換と蒸留にさらされ得る。蒸留は３０°Ｃから９０°Ｃの範囲の温度で減圧／真空下
で実行され得る。いくつかの実施形態において、蒸留は、３０°Ｃ以下、３５°Ｃ以下、
４０°Ｃ以下、４５°Ｃ以下、５０°Ｃ以下、５５°Ｃ以下、６０°Ｃ以下、６５°Ｃ以
下、７０°Ｃ以下、７５°Ｃ以下、８０°Ｃ以下、および、９０°Ｃ以下の温度で実施さ
れ、濾過され得る。濾過された生成物は、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡ、ＩＰＡ／ＰＰＷ、あるい
はｎ－ヘプタンなどの溶剤で洗浄され、その後、１：１～１：２０の範囲のＥｔＯＡｃ／
ｎ－ヘプタンあるいはＩＰＡ／ｎ－ヘプタンに対する式（ＩＩＩ）の化合物のｗｔ／ｗｔ
比率のＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１：２ｖ／ｖ）あるいはＩＰＡ／ｎ－ヘプタン（１：
２．７ｖ／ｖ）などの結晶化系を用いる結晶化され、例えば、６０°Ｃ以下で乾燥される
ことで、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基の結晶固体混合
物、式（ＩＩＩ）の化合物が得られ得る。

【0128】

さらに別の態様では、本開示は、およそ１：１（４５：５５～５５：４５に）のＥ／Ｚ
比率を有するＥ／Ｚミックスを製造あるいは再平衡化する産業上拡張可能な方法に関する
。適切な反応装置には、上に記載されているようなマクマリー反応で調製された、酢酸エ
チルなどの不活性な有機溶剤に溶解した式（ＩＩＩ）の化合物が入れられてもよい。式（
ＩＩＩ）の化合物は、９９：１～６０：４０のＥ／Ｚ比率を持つことができる。混合物は
４０°Ｃ～８５°Ｃの範囲の温度で濃縮され得る。いくつかの実施形態において、混合物
は、量が５ｖｏｌに達するまで、７５°Ｃ以下の温度で濃縮される。混合物は還流するま
で加熱され、その後、４０°Ｃ～６０°Ｃの範囲の温度に冷まされる。いくつかの実施形
態において、混合物の温度は５０±５°Ｃまで冷まされる。ｎ－ヘプタンは、１：１～１
：２０の範囲のｎ－ヘプタンに対する式（ＩＩＩ）の化合物の比率で、混合物にゆっくり
添加され得、混合物は０±５°Ｃまで冷やされ得る。混合物は、０．５時間以上、例えば
、１時間以上、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、あるいは２４時間
以上にわたって、０±５°Ｃで撹拌され得る。混合物は濾過され、１：１～１：１０の範
囲の酢酸エチル／ｎ－ヘプタンに対する式（ＩＩＩ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率で酢酸エ
チル／ｎ－ヘプタン（１：２ｖ／ｖ）を用いて洗浄され得る。ウェットケーキは、およそ
１：１のＥ／Ｚ比率を有するＥ／Ｚエンドキシフェン混合物を得るために、減圧下で乾燥
され得る。乾燥は３０°Ｃ～７０°Ｃの範囲の温度で行われ得る。いくつかの実施形態で
は、およそ１：１（４５：５５～５５：４５）のＥ／Ｚ比率を有するＥ／Ｚエンドキシフ
ェン混合物を得るために、ウェットケーキを、６０°Ｃ以下で減圧あるいは真空下で乾燥
させる。

【0129】

さらに別の態様では、以下に記載されるような実質的に純粋な（Ｚ）－エンドキシフェ
ンを得るために、式（ＩＩＩ）の化合物は、さらに精製されるか、富化されるか、あるい
は、再平衡化され得る。

【0130】

（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基の濃縮精製
さらに他の態様において、本開示は、（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基の濃縮および
精製によって産業上拡張可能な製造方法に関する。（Ｚ）－エンドキシフェンの産業上拡
張可能な濃縮および精製は、例示的なスキーマ１の工程３の方法を使用して、本明細書に
記載されるように、ならびに、実施例１、２、４および９にさらに記載されるように実施
され得る。分別結晶に使用される（Ｅ）－エンドキシフェンおよび（Ｚ）－エンドキシフ
ェンの出発混合物は、任意のＥ／Ｚ比、例えば、９９：１～１：１０の範囲に及ぶＥ／Ｚ
比を有し得る。いくつかの実施形態において、出発（Ｚ）／（Ｅ）－エンドキシフェン混
合物のＥ／Ｚ比は、３０：７０～７０：３０の範囲である。いくつかの実施形態において
、出発（Ｚ）／（Ｅ）－エンドキシフェン混合物のＥ／Ｚ比は、９９：１～１：９９の範
囲である。いくつかの実施形態において、出発（Ｚ）／（Ｅ）－エンドキシフェン混合物
のＥ／Ｚ比は、５１：１、１：１．８または１：５．６である。

【0131】

Ｅ／Ｚ混合物は、上記のように得られた式（ＩＩＩ）の化合物であり得るか、あるいは
、（例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから）商業的に供給され得る。（Ｅ）－エンド
キシフェンおよび（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物（Ｅ／Ｚ混合）を分別結晶化して、
（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基で強化された第１の結晶性固体および第１の母液を得
る（実施例１）。（Ｚ）－エンドキシフェンが濾液中に残りやすいように、エンドキシフ
ェンおよびその誘導体を粉砕することができる第１の溶媒を使用して、分別結晶化が行わ
れる。適切な第１の溶媒は、エンドキシフェン異性体を特異的に可溶化し、および、限定
されないが、酢酸エチル、イソプロパノール、イソプロパノール／ＰＰＷ、アセトニトリ
ル、アセトニトリル／ＰＰＷ、およびジクロロメタンを含むものである。いくつかの実施
形態では、第１の溶媒は酢酸エチルである。第１の溶媒、例えば、酢酸エチルは、１：１
～１：２０の範囲の式（ＩＩＩ）の化合物対第１の溶媒のｗｔ／ｗｔ比で加えられる。い
くつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、第１の溶媒において溶解され、お
よび、５０°Ｃ～８０°Ｃの範囲の温度に加熱され、３５°Ｃ以下に冷却される。

【0132】

混合物の酸性化が（Ｅ）－エンドキシフェンの（Ｚ）－エンドキシフェンへの変換を増
強することは、驚くべき発見であった。従って、いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）
の化合物は酸で前処理され、その後、塩基で中和される。

【0133】

非限定的な例として、適切な反応装置に式（ＩＩＩ）の化合物を充填し、それに第１の
溶媒を加えて、０°Ｃ～５°Ｃに冷却する。次に、ＨＣｌまたはＴＦＡなどの酸がゆっく
りと加えられ得る。いくつかの実施形態において、酸は、１：１～１：５の範囲の式（Ｉ
ＩＩ）の化合物対酸のｗｔ／ｗｔ比で、Ｅ／Ｚ－エンドキシフェン混合物に加えられる。
その後、反応混合物を撹拌しながら、５０°Ｃ～７０°Ｃの範囲の温度に加熱する場合も
ある。いくつかの実施形態において、上記反応が還流下で行なわれる。上記反応は、４時
間以上、例えば、６時間以上、１２時間以上、２４時間以上、および４８時間以上にわた
って行なわれ得る。反応混合物は０°Ｃ～５°Ｃに冷却され、中和剤で中和される。

【0134】

いくつかの実施形態において、中和剤は、１：１～１：５の範囲の式（ＩＩＩ）の化合
物対中和剤のｗｔ／ｗｔ比で反応混合物に加えられる。適切な中和剤は、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、アミノメチルプロパノールなどを含む。いく
つかの実施形態において、中和剤は８Ｎの水酸化ナトリウムである。反応混合物のｐＨは
、好ましくはアルカリ性である。いくつかの実施形態において、ｐＨは≧１０、例えば、
≧１１または≧１２である。

【0135】

いくつかの実施形態において、（Ｚ）－エンドキシフェンを、有機質層へと抽出して収
集し、および、水相を、酢酸エチルなどの第１の溶媒（１：１～１：１０の範囲の式（Ｉ
ＩＩ）の化合物対第１の溶媒のｗｔ／ｗｔ比で添加）で１回以上洗浄する。有機質層をプ
ールして、ブライン（２０％のＮａＣｌ；１：１～１：１０の範囲の式（ＩＩＩ）の化合
物対ＮａＣｌのｗｔ／ｗｔ比で添加）で１回以上洗浄する。有機質層は活性炭で処理され
、二酸化ケイ素（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））ベッド（１．０１～１：０．１の範囲の式
（ＩＩＩ）の化合物対シリカのｗｔ／ｗｔ比で添加）上で濾過される。生成物を、第１の
溶媒（１：１～１：１０の範囲の式（ＩＩＩ）の化合物対第１の溶媒のｗｔ／ｗｔ比で添
加）でさらに１回以上洗浄して、蒸留する。蒸留は５０°Ｃ～８０°Ｃの範囲の温度で実
施され得る。いくつかの実施形態において、温度は７５°Ｃ以下であってもよい。

【0136】

第１の母液は、実施例１、表２および３で見られるように、（Ｚ）－エンドキシフェン
が豊富である。いくつかの実施形態において、第１の母液は、Ｅ－エンドキシフェンおよ
びＺ－エンドキシフェンの混合物のＥ／Ｚ比の場合と比較して、少なくとも５０％富化さ
れる。他の実施形態では、第１の母液は、Ｅ－エンドキシフェンおよびＺ－エンドキシフ
ェンの混合物のＥ／Ｚ比と比較して、（Ｚ）－エンドキシフェンが少なくとも７０％富化
される。

【0137】

第１の母液を濃縮するか、あるいは第１の母液からの第１の溶媒を１回以上交換するこ
とによって、第１の母液を再結晶化にさらして、第２の結晶性固体および第２の母液を得
ることができる（表５）。再結晶化は、交換用の第２の溶媒を使用して実施される。第２
の溶媒を、１：１～１：１０の範囲の式（ＩＩＩ）の化合物対第２の溶媒のｗｔ／ｗｔ比
で加えて、スラリーを作る。適切な第２の溶媒は、ＩＰＡ、ＩＰＡ／ＰＰＷ、アセトン、
アセトン／ＭＴＢＥ、エタノール、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンを含む。いく
つかの実施形態では、第２の溶媒はＩＰＡである。驚くべきことに、ＩＰＡは、ＥｔＯＡ
ｃよりも高いレベルで（Ｚ）－エンドキシフェンを固形分へと粉砕することが分かってい
る。従って、いくつかの実施形態では、第１の溶媒がＥｔＯＡｃである場合、第２の溶媒
はＩＰＡまたはＩＰＡ／ＰＰＷである。これは、（Ｚ）－エンドキシフェンを初めにＥｔ
ＯＡｃから濾液（第１の母液）へと向け、その後、ＩＰＡまたはＩＰＡ／ＰＰＷから固形
分へと向けるのに有用である。少なくとも１つの実施形態において、第２の溶媒はＩＰＡ
／ＰＰＷである（表７）。さらに他の実施形態において、第２の溶媒はアセトン／ＭＴＢ
Ｅである。第２の結晶性固体は、（Ｚ）－エンドキシフェン、（Ｚ）－４－（１－（４－
（２－（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）－２－フェニルブト－１－エニル）フェノ
ール、式（ＩＶ）の化合物である。分子量 ３７３．４９；分子式：Ｃ_２５Ｈ_２７ＮＯ_２
；融点１３９°Ｃ－１４３°Ｃ。第２の結晶性固体は、≧７０％の（Ｚ）－エンドキシフ
ェン、例えば、≧７５％の（Ｚ）－エンドキシフェン、≧８０％の（Ｚ）－エンドキシフ
ェン、または≧９０％の（Ｚ）－エンドキシフェンである。いくつかの実施形態において
、第２の結晶性固体は、≧９０％の（Ｚ）－エンドキシフェンである。

【0138】

第２の結晶性固体を随意に再結晶化にさらして、第３の結晶性固体、（Ｚ）－エンドキ
シフェンを得ることができる（表５）。第３の結晶性固体は、≧９０％の（Ｚ）－エンド
キシフェン、例えば、≧９１％の（Ｚ）－エンドキシフェン、≧９２％の（Ｚ）－エンド
キシフェン、≧９３％の（Ｚ）－エンドキシフェン、≧９４％の（Ｚ）－エンドキシフェ
ン、≧９５％の（Ｚ）－エンドキシフェン、≧９６％の（Ｚ）－エンドキシフェン、≧９
７％の（Ｚ）－エンドキシフェン、≧９８％の（Ｚ）－エンドキシフェン、または≧９９
％の（Ｚ）－エンドキシフェンであってもよい。いくつかの実施形態において、第３の結
晶性固体は、≧９０％の（Ｚ）－エンドキシフェンである。いくつかの実施形態において
、第３の結晶性固体は、≧９５％の（Ｚ）－エンドキシフェンである。この随意の再結晶
化は第３の溶媒を使用して実行される。第３の溶媒は、エタノール、メタノール、酢酸エ
チル、ＩＰＡ、ＩＰＡ／ＰＰＷ、アセトン、アセトン／ＭＴＢＥおよびＥｔＯＡｃ／ｎ－
ヘプタンからなる群から選択される。

【0139】

一態様において、本開示は、第１の溶媒、第２の溶媒、および第３の溶媒を、使用前に
予熱することに関する（表２）。いくつかの実施形態において、第１の溶媒、第２の溶媒
、および第３の溶媒の１つ以上は、それぞれ独立して、４０°Ｃ～８０°Ｃの範囲の温度
に予熱され得る。分別結晶化および再結晶化の工程は、６０°Ｃ～８０°Ｃで蒸留する工
程、および／または、結果として生じる溶液を０°Ｃ～３５°Ｃの範囲の温度に冷却する
工程も含み得る。

【0140】

いくつかの実施形態では、上記のように得られる第１、第２、および第３の結晶性固体
、ならびに第２の母液を、上記のように１回以上さらに分別結晶化および再結晶化にさら
して、精製された（Ｚ）－エンドキシフェンを得ることが可能であることが理解されるべ
きである。第１、第２、および／または第３の結晶性固体は、カラムクロマトグラフィー
技術を使用して随意に再処理され、より多くの（Ｚ）－エンドキシフェンを得ることがで
きることも理解されるべきである。

【0141】

特定の実施形態において、本明細書に記載される産業上拡張可能な方法は、独立して、
本明細書の例に記載される追加の工程または処置（例えば、反応副産物を取り除くこと、
または反応生成物をワークアップするか、単離するか、または精製すること）を含む。い
くつかの実施形態において、（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基は、＜２％、＜１％、お
よび＜０．５％の不純物を有する。他の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は＜２％、
＜１％、および＜０．５％の不純物を有する。

【0142】

当業者は、所望の結果を得るために変更され得る前述のプロセスのいくつかのパラメー
タを認識するだろう。これらのパラメータは、例えば、反応成分および溶媒の精製の方法
ならびに手段；前記反応成分および溶媒の反応混合物への添加の順序、前記反応成分およ
び溶媒の反応の持続期間；ならびに、反応中の反応成分および溶媒の撹拌、混合、かき混
ぜの温度と速度を含む。

【0143】

本明細書の方法によって具体化されたプロセス（特定のプロセス工程を含む）は、以下
の基準の１つ以上を満たすことが分かった：式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化
合物を製造するための既知のプロセスと比較した場合に、より優れた安定性、より安全、
より単純、より高い収率、より経済的であること。以下に開示されるプロセスによって調
製される（Ｚ）－エンドキシフェンは、５°Ｃおよび２５°Ｃで、６０％の相対湿度（２
５°Ｃ／６０％のＲＨ）で、少なくとも９ヶ月間、ならびに４０°Ｃ／７５％のＲＨで少
なくとも３ヵ月間安定している（実施例９）。高温での安定性は長期安定性を示す。した
がって、本開示のプロセスによって調製される（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基は、少
なくとも６ヶ月間、例えば、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、または少なく
とも１８ヶ月間安定している。さらに、本明細書に記載されるプロセスは、マルチキログ
ラム操作（ｍｕｌｔｉ－ｋｉｌｏｇｒａｍ ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ）で拡張可能であると
考慮され、商業生産に適している。

【0144】

エンドキシフェン塩
さらに他の態様において、本出願は、エンドキシフェン塩、およびエンドキシフェン塩
を製造する方法を提供する。当該技術分野で既知のエンドキシフェン塩は、塩酸塩（Ｆａ
ｕｑ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ． ２０１０ Ｍａ
ｙ １５；２０（１０）：３０３６－３０３８）およびエンドキシフェンのクエン酸塩（
米国特許第９３３３１９０号；米国特許出願公開第２０１０／０１１２０４１号）を含み
、ならびに、被験体への経口投与について評価されている。

【0145】

特定の実施形態において、本開示は、アレコリン、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩
、ブチルブロミド、クエン酸塩、カンシラート（ｃａｍｙｓｙｌａｔｅ）、グルコネート
、グルタメート、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ
）、ヘキシルレゾルシネ－ト、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩
、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｔｈａｎｏａｔｅ）、イセチ
オネート（ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、マレート、マンデレート、メシレート、メチルブ
ロマイド、メチルブロマイド、メチルニトラート、メチルスルファート、ムカート（ｍｕ
ｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニトラート、パマオエート（ｐａｍ
ａｏａｔｅ）（エンボネート（Ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パントテナート、フォスフェート
／ジホスフェート、ポリガラクツロネート（ｐｏｌｙｇａｌａｃｕｒｏｎａｔｅ）、サリ
チラート、ステアレート、サルフェート、タンニン酸塩、テオクレート（Ｔｅｏｃｌａｔ
ｅ）、およびリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）からなる群から選択される、エ
ンドキシフェンのアニオン塩を提供する。

【0146】

他の実施形態では、本開示は、ベンザチン、クレミゾール、クロロプロカイン、コリン
、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ピペラジン、
プロカイン、アルミニウム、バリウム、ビスマス、リチウム、マグネシウム、カリウム、
および亜鉛からなる群から選択される、エンドキシフェンのカチオン塩を提供する。

【0147】

本開示のエンドキシフェン塩は、上記のように調製された化学式（Ｉ）、（ＩＩ）、（
ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物のいずれかを使用して製造され得る。

【0148】

エンドキシフェングルコネート
いくつかの実施形態において、本開示は、エンドキシフェンのグルコン酸塩、またはそ
の化学的同等物を提供する。従って、少なくとも１つの実施形態において、本開示の組成
物に含まれるエンドキシフェンは、エンドキシフェングルコネートまたはその化学的同等
物である。特に明記されない限り、本明細書のエンドキシフェングルコネートに言及する
場合、その化学的同等物も含まれるであろうことが理解されるだろう。

【0149】

本開示の目的ために、エンドキシフェングルコネートの化学的同等物は、エンドキシフ
ェン分子とグルコネート部分との間のアニオン性、カチオン性、および非イオン性の反応
複合体のすべてを含む。そのような複合体は、典型的には、エンドキシフェン分子のヒド
ロキシル基と反応する。グルコネート部分は、Ｄ－グルコン酸、グルコン酸、グリコーゲ
ン酸（ｇｌｙｃｏｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、グリカン－Δ－ラクトンなどを含む。いくつ
かの実施形態において、グルコネート部分は、薬学的に許容可能なグルコン酸塩である。
そのような塩は、グルコン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、ならびにアルカリ金属
およびアルカリ土類金属の塩、例えば、グルコン酸カリウム、グルコン酸マグネシウム、
グルコン酸リチウムなどを含む。

【0150】

グルコレートの両方の立体異性体であるＤ型およびＬ型が本開示に包含される。いくつ
かの実施形態において、本開示の組成物中に含まれるエンドキシフェングルコネートは、
（Ｚ）－エンドキシフェン Ｄ－グルコネート、（Ｚ）－エンドキシフェン Ｌ－グルコ
ネート、（Ｅ）－エンドキシフェン Ｄ－グルコネート、（Ｅ）－エンドキシフェン Ｌ
－グルコネート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施
形態において、医薬組成物は、（Ｚ）－エンドキシフェン Ｌ－グルコネートを含む。特
定の実施形態において、医薬組成物は、（Ｚ）－エンドキシフェン Ｄ－グルコネートを
含む。特に明記されない限り、組成物は、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（例えば、鏡
像体およびジアステレオ異性体）、立体が豊富な混合物などとして存在し得る。特定の立
体異性体が本明細書に示されるか指定される場合、全体としての組成物の有用性がそのよ
うな他の異性体の存在によって排除されないことを条件に、少量の他の立体異性体が本開
示の組成物中に存在し得ることが当業者によって理解されるだろう。個別の異性体は、適
切なキラルの固定相または支持体を使用したキラルのクロマトグラフィーを含む、当技術
分野で周知の多数の方法によって、あるいは、それらを化学的にジアステレオ異性体に変
換し、クロマトグラフィーあるいは再結晶化などの従来の手段によってジアステレオ異性
体を分離し、その後、元の立体異性体を再生成することによって得ることができる。

【0151】

本開示は、エンドキシフェングルコネートまたはその化学的同等物を製造する方法も含
み、上記方法は、エンドキシフェングルコネートを得るために、エンドキシフェンをグル
コレート部分と混合する工程を含む。治療剤のグルコン酸塩を製造する方法は、当技術分
野において既知である（例えば、米国特許出願公開第２００２／０１２７６６５号）。

【0152】

いくつかの実施形態において、エンドキシフェン Ｄグルコレート（例えば、（Ｚ）－
エンドキシフェン Ｄグルコレート）塩は、遊離塩基としてのエンドキシフェン（例えば
、上記方法によって調製された（Ｚ）－エンドキシフェン）のエタノール性のスラリーを
、水中のＤ－グルコノラクトンの２０％ｗ／ｖの溶液を７０°Ｃで１５～３０分間加熱す
ることによって加水分解することにより得られた、Ｄ－グルコネートの水溶液と混合する
ことによって得ることができる。いくつかの実施形態において、最少量のエタノールが使
用され、１ｇのエンドキシフェン遊離塩基につき５ｍｌの水性Ｄ－グルコン酸溶液が加え
られる。その後、透明な溶液が得られるまで撹拌を継続する。次に、必要な量のこの溶液
を１つ以上の他の賦形剤に加えて、「活性成分」が（Ｚ）－エンドキシフェン Ｄ－グル
コネートまたは（Ｚ）－エンドキシフェン Ｌ－グルコネートである製剤を生成する。塩
は、本明細書に開示される当該技術分野で既知の方法のいずれかによって精製され得る。

【0153】

精製された（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基、または（Ｅ）／（Ｚ）－エンドキシフ
ェンの混合物の両方が、エンドキシフェングルコン酸塩の調製物の目的に有用である。（
Ｚ）－エンドキシフェン Ｄグルコレートまたは（Ｚ）－エンドキシフェン Ｌ－グルコ
レートの溶液は、分別結晶化または再結晶化（実施例１－３）によって、本明細書に記載
される（Ｅ）／（Ｚ）－エンドキシフェングルコン酸塩の混合物から精製されて、固形の
精製された（Ｚ）－エンドキシフェン塩を得ることもできる。固形塩は、次に使用される
までＮ_２下で－５°Ｃで保存される。

【0154】

グルコレート部分またはグルコン酸塩を有する出発原料として他のエンドキシフェン塩
を使用して、エンドキシフェングルコネートまたはその化学的等価物を得ることができる
ことが、当業者によって理解されるだろう。

【0155】

エンドキシフェングルコネートまたはその化学的等価物は、上記のように調整された（
Ｚ）－エンドキシフェンを使用して、または容易に入手可能な出発反応物を用いて調製さ
れ得る。例えば、粗製のエンドキシフェン ＨＣｌ（≧９８％）およびグルコン酸ナトリ
ウムは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ， ＵＳＡから容易に入手可能である。

【0156】

いくつかの実施形態において、エンドキシフェングルコネートまたはその化学的同等物
を得るために、エンドキシフェン ＨＣｌおよびグルコン酸ナトリウムを適切な溶媒にお
いて溶解する。少なくとも１つの実施形態において、エンドキシフェングルコネートを含
む組成物は、エンドキシフェン ＨＣｌも含む。他の実施形態では、エンドキシフェング
ルコネートまたはその化学的同等物を得るために、（Ｅ）／（Ｚ）－エンドキシフェン混
合物（式（ＩＩＩ）の化合物）およびグルコン酸ナトリウムは、適切な溶媒において溶解
される。

【0157】

エンドキシフェングルコネートまたはその化学的同等物を製造するために適している溶
媒としては、限定されないが、有機溶媒、例えば、アルコール類、アセトン、ＤＭＳＯ、
ポリエチレングリコール、脂肪酸および脂肪族アルコール、およびそれらの誘導体、ヒド
ロキシル酸、ピロリドン、尿素、植物油、魚油などの動物油、芳香油などまたはそれらの
混合物、および、水混和性アルコールなどの水混和性溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、水混和性エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、水混和性ニトリル
、例えば、アクリロニトリル、水混和性ケトン、例えば、アセトンまたはメチルエチルケ
トン、ジメチルアセトアミドなどのアミド、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエ
チレングリコール４００、グリコフロール（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）、テトラグリコール
（ｔｅｔｒａｇｌｙｃｏｌ）など、あるいはそれらの混合物が挙げられる。

【0158】

エンドキシフェングルコネートの調製に有用な水混和性溶媒は、グリセリン、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
、またはそれらの混合物である。有用な追加の溶媒は、ジグリコールモノエチルエーテル
（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）；アルキレングリコール、例えば、ジプロピレングリコール、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ ３００、４００、３
３９５、４４５０など；ジメチルイソソルビド；および無水アルコールを含む。いくつか
の実施形態において、溶媒は、無水アルコール（ａｂｓｏｌｕｔｅ ａｌｃｏｈｏｌ）な
どの無水アルコール（ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ ａｌｃｏｈｏｌ）である。特定の実施形態
において、溶媒は、エンドキシフェン（遊離塩基、塩）およびグルコン酸塩を溶解するの
に十分な量である。溶媒の濃縮も必要に応じて調整することができる。その反応は、室温
で、および大気圧で実行することができる。

【0159】

エンドキシフェングルコネートまたはその化学的同等物を作るために使用することがで
きるエンドキシフェン遊離塩基またはエンドキシフェン塩（エンドキシフェン ＨＣｌな
ど）、およびグルコン酸塩（グルコン酸ナトリウムなど）の量は、使用される反応物の量
に応じて変えることができる。結果として生じるエンドキシフェングルコネートは、１：
１比のエンドキシフェン：グルコレート部分を有する。

【0160】

いくつかの実施形態において、エンドキシフェングルコネートの製造のために使用され
るエンドキシフェンまたはエンドキシフェン塩の量は、総組成物の０．０１～４０（例え
ば、１％～１０％、または３％～５％）重量％（ｗｔ／ｗｔ）である。いくつかの実施形
態において、エンドキシフェングルコネートの製造のために使用されるグルコン酸塩は、
０．０１％～４０％（ｗｔ／ｗｔ）（例えば、１％～１０％（ｗｔ／ｗｔ）、または３％
～５％（ｗｔ／ｗｔ））である。当業者は、限定されないが、所望の収率を達成するのに
有効な反応物の量を含む、当該分野および本開示において技能および知識によって導かれ
るだろう。

【0161】

結晶形態
特定の態様において、本開示は、（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基の結晶形態、なら
びに、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）エンドキシフェンの混合物の結晶形態を含む、
結晶形態を提供する。本開示は、本明細書に記載される結晶形態を含むエンドキシフェン
の医薬組成物をさらに提供する。エンドキシフェンの結晶形態は、医薬組成物における活
性成分としての使用に適している、生物学的利用能および安定性の利点を提供することが
できる。医薬品原薬または活性成分の結晶構造における変化は、医薬品薬物製品あるいは
活性成分の溶出速度（生物学的利用能などに影響を与え得る）、製造可能性（例えば、取
扱い易さ、および既知の強度の用量を一貫して調製する能力）および安定性（例えば、熱
安定性、保存可能期間など）に影響を与える場合がある。そのような変化は、異なる用量
、または錠剤およびカプセル剤を含む固形経口剤形などの送達形態における医薬組成物の
調製物または製剤に影響を与える可能性もある。非晶質または無晶性の形態などの他の形
態と比較して、結晶形態は、所望のまたは適切な、吸湿性、粒度制御、溶出速度、溶解度
、純度、物理的および化学的安定性、製造可能性、収率、および／またはプロセス制御を
提供することができる。したがって、エンドキシフェンの結晶形態は、活性薬剤の製造工
程、あるいは化合物または活性成分の医療品形態の安定性または貯蔵性を改善し、および
／または、活性薬剤としての適切な生物学的利用能および／または安定性を有するなどの
利点を提供することができる。

【0162】

特定の溶媒および分別結晶方法の使用は、多形形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩの任意の１つ以
上を含む、エンドキシフェンの異なる多形形態を生成することが分かっており、それは、
上記の１つ以上の好ましい特徴を示す可能性がある。本明細書に記載される多形の調製の
プロセス、およびこれらの多形体の特徴づけは、さらに詳細に以下に記載される。

【0163】

式ＩＩＩ、形態Ｉ
特定の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物の多形形態Ｉを提供し、ここで
、組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも９０重量％が、（Ｚ）－異性体（すなわ
ち、（Ｚ）－エンドキシフェン）である。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、
図９または図１０に実質的に示されるようなＸ線粉体回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、図９または図１０に実質的に示されるよう
なＸＲＰＤパターンとしての主要なピークの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくと
も４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを含む、ＸＲＰＤパターンを含む。

【0164】

例えば、ＸＲＰＤパターンに言及する際の用語「実質的に示されるような」とは、本明
細書に表されるものと必ずしも同一である必要はないが、当業者によって考慮される際に
、実験誤差または偏差の範囲内にあるパターンを含む。ＸＲＰＤピークの相対強度は、粒
子径、サンプル調製技術、サンプル取り付け処置、および利用される特定の器機に応じて
変えることができる。さらに、器機の変化および他の要因は２つのシータ（２θ）値に影
響を与える場合がある。従って、特定の２つのシータ角度が提供される場合、特定の２つ
のシータ角度は、特定の値±０．５°、例えば、±０．４°、±０．３°、±０．２°、
または±０．１°だけ変動する可能性があることが理解される。本明細書で使用されるよ
うに、「主要ピーク」とは、３０％より大きい、例えば、３５％より大きい相対強度を有
するＸＲＰＤピークを指す。相対強度は、ＸＲＰＤパターンにおいて最大ピークのピーク
強度に対する対象のピークのピーク強度の比率として算出される。

【0165】

特定の実施形態において、多形形態Ｉは、１６．８±０．３°、１７．１±０．３°、
および２１．８±０．３°の２シータにおいて主要ピークを含む、Ｘ線粉対回折パターン
を特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、１６．０±０．３°、１８
．８±０．３°、および２６．５±０．３°の２シータにおいてピークを含む、Ｘ線粉体
回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、１６．８±０
．３°、１７．１±０．３°、および２１．８の±０．３°の２シータにおいて主要ピー
ク、ならびに、１６．０±０．３°、１８．８±０．３°、および２６．５±０．３°の
２シータから選択される少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴と
する。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、１２．３±０．３°、２８．０±０
．３°、および２９．０±０．３°の２シータにおいてピークを含む、Ｘ線粉体回折パタ
ーンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、１６．８±０．３°、
１７．１±０．３°、および２１．８±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならび
に、１２．３±０．３°、２８．０±０．３°、および２９．０±０．３°の２シータか
ら選択される少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いく
つかの実施形態において、多形形態Ｉは、１６．８±０．３°、１７．１±０．３°、お
よび２１．８±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、１２．３±０．３°
、１６．０±０．３°、１８．８±０．３°、２６．５±０．３°、２８．０±０．３°
、および２９．０±０．３°の２シータから選択される少なくとも１つのピーク含む、Ｘ
線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、１６．
８±０．３°、１７．１±０．３°、および２１．８±０．３°の２シータにおいて主要
ピーク、ならびに、１２．３±０．３°、１６．０±０．３°、１８．８±０．３°、２
６．５±０．３°、２８．０±０．３°、および２９．０±０．３°の２シータにおいて
ピークを含む、Ｘ線粉末体回折パターンを特徴とする。

【0166】

特定の実施形態において、本開示は、多形形態Ｉを含む組成物を提供する。組成物中の
式（ＩＩＩ）の化合物の９０％、９５％、または９９重量％以上が多形形態であってもよ
い。いくつかの実施形態において、組成物は、０．０１ｍｇ～２００ｍｇの多形形態Ｉを
含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１
０ｍｇ、または２０ｍｇの多形形態Ｉを含む。

【0167】

式ＩＩＩ、形態ＩＩ
特定の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物の多形形態ＩＩを提供し、ここ
で、組成物は、０．９～１．３の間、例えば、約１．１のＥ／Ｚ比で、式（ＩＩＩ）の化
合物の（Ｅ）－異性体および（Ｚ）－異性体（すなわち、（Ｅ）－エンドキシフェンおよ
び（Ｚ）－エンドキシフェン）を含む。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは、
図１１または図１２に実質的に示されるようなＸ線粉体回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す
。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは、図１１または図１２に実質的に示され
るようなＸＲＰＤパターンとして、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、
少なくとも５つ、または少なくとも６つの主要ピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する
。

【0168】

特定の実施形態において、多形形態ＩＩは、７．０±０．３°、１１．９±０．３°、
１４．０±０．３°、および１８．４±０．３°の２シータにおいて主要ピークを含む、
Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは、２
２．０±０．３°の２シータにおいてピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする
。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは、７．０±０．３°、１１．９±０．３
°、１４．０±０．３°、および１８．４±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、な
らびに、２２．０±０．３°の２シータにおいてピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを
特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは、６．６±０．３°、１３．
３±０．３°、および２０．０±０．３°の２シータから選択される少なくとも１つのピ
ークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形
態ＩＩは、７．０±０．３°、１１．９±０．３°、１４．０±０．３°、および１８．
４±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、６．６±０．３°、１３．３±
０．３°、および２０．０±０．３°の２シータから選択される少なくとも１つのピーク
を含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉ
Ｉは、７．０±０．３°、１１．９±０．３°、１４．０±０．３°、および１８．４±
０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、６．６±０．３°、１３．３±０．
３°、２０．０±０．３°、および２２．０±０．３°の２シータから選択される少なく
とも１つのピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態にお
いて、多形形態ＩＩは、７．０±０．３°、１１．９±０．３°、１４．０±０．３°、
および１８．４±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、６．６±０．３°
、１３．３±０．３°、２０．０±０．３°、および２２．０±０．３°の２シータにお
いてピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。

【0169】

特定の実施形態において、本開示は、多形形態ＩＩを含む組成物を提供する。式（ＩＩ
Ｉ）の化合物の組成物の９０％、９５％、または９９重量％以上が多形形態ＩＩであって
もよい。いくつかの実施形態において、組成物は、０．０１ｍｇから２００ｍｇの多形形
態ＩＩを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６
ｍｇ、１０ｍｇ、または２０ｍｇの多形形態ＩＩを含む。

【0170】

式ＩＩＩ、形態ＩＩＩ
特定の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物の多形形態ＩＩＩを提供し、こ
こで、組成物は、０．９～１．３の間、例えば、約１．１のＥ／Ｚ比で、式ＩＩＩの化合
物の（Ｅ）－異性体および（Ｚ）－異性体（すなわち、（Ｅ）－エンドキシフェンおよび
（Ｚ）－エンドキシフェン）を含む。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩは、
図１３に実質的に示されるようなＸ線粉体回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。いくつかの
実施形態において、多形形態ＩＩＩは、図１３に実質的に示されるようなＸＲＰＤパター
ンとして、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または
少なくとも６つの主要ピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0171】

特定の実施形態において、多形形態ＩＩＩは、１１．９±０．３°、１３．９±０．３
°、１７．１±０．３°、および１７．７±０．３°の２シータにおいて主要ピークを含
む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩ
は、２５．３±０．３°の２シータにおいてピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴
とする。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩは、１１．９±０．３°、１３．
９±０．３°、１７．１±０．３°、および１７．７±０．３°の２シータにおいて主要
ピーク、ならびに、２５．３±０．３°の２シータにおいてピークを含む、Ｘ線粉体回折
パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩは、１８．２±０
．３°、２２．５±０．３°、および２６．８±０．３°の２シータから選択される少な
くとも１つのピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態に
おいて、多形形態ＩＩＩは、１１．９±０．３°、１３．９±０．３°、１７．１±０．
３°、および１７．７±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、１８．２±
０．３°、２２．５±０．３°、および２６．８±０．３°の２シータから選択される少
なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態
において、多形形態ＩＩＩは、１１．９±０．３°、１３．９±０．３°、１７．１±０
．３°、および１７．７±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、１８．２
±０．３°、２２．５±０．３°、２５．３±０．３°、および２６．８±０．３°の２
シータから選択される少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とす
る。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩは、１１．９±０．３°、１３．９±
０．３°、１７．１±０．３°、および１７．７±０．３°の２シータにおいて主要ピー
ク、ならびに、１８．２±０．３°、２２．５±０．３°、２５．３±０．３°、および
２６．８±０．３°の２シータにおいてピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とす
る。

【0172】

特定の実施形態において、本開示は、多形形態ＩＩＩを含む組成物を提供する。式（Ｉ
ＩＩ）の化合物の組成物の９０％、９５％、または９９重量％以上が多形形態ＩＩＩであ
ってもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、０．０１ｍｇから２００ｍｇの多
形形態ＩＩＩを含む。いくつかの実施形態において、組成物は約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ
、６ｍｇ、１０ｍｇ、または２０ｍｇの多形形態ＩＩＩを含む。

【0173】

エンドキシフェン遊離塩基組成物
一態様において、本開示は、安定した（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基またはその塩
、および（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基またはその塩を含む組成物を提供する。いく
つかの実施形態において、医薬組成物は、（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基としてエン
ドキシフェンを主に含む。

【0174】

特定の実施形態において、組成物は、組成物中の総エンドキシフェンの少なくとも０．
１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．３％、少なくとも０．４％、少なくとも０．
５％、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なく
とも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０
％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少な
くとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９
６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％
、少なくとも９９．９９％、または１００％の（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基のｗｔ
／ｗｔとしてエンドキシフェンを含む。少なくとも１つの組成物において、組成物は、組
成物中の総エンドキシフェンの≧９０％の（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基のｗｔ／ｗ
ｔを含む。別の実施形態では、組成物は、組成物中の総エンドキシフェンの≧９５％の（
Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基のｗｔ／ｗｔを含む。さらに他の実施形態において、組
成物は、組成物中の総エンドキシフェンの≧９６％、≧９７％、≧９８％、≧９９％、ま
たは≧９９．５％の（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基のｗｔ／ｗｔを含む。

【0175】

他の実施形態では、エンドキシフェンを含む組成物は、組成物の０．０１％～２０％、
０．０５％～１５％、または０．１％～１０％の（Ｚ）－エンドキシフェンのｗｔ／ｗｔ
またはｗ／ｖを含む。少なくとも１つの実施形態において、エンドキシフェンを含む組成
物は、組成物の０．０１％～２０％の（Ｚ）－エンドキシフェンｗｔ／ｗｔまたはｗ／ｖ
を含む。様々な他の実施形態において、エンドキシフェンを含む組成物は、組成物の０．
０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、
０．０８％、０、０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６
％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、１０％、または２
０％の（Ｚ）－エンドキシフェンのｗｔ／ｗｔを含む。

【0176】

一態様において、（Ｚ）－エンドキシフェンを含む組成物は（Ｅ）－エンドキシフェン
をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物中のエンドキシフェンは、１：９９
；５：９５；１０：９０、１５：８５；２０：８０、２５：７５；３０：７０；４０：７
０、４５：５５；５０：５０；５５：４５；６０：４０；６５：４５；および７０：３０
の（Ｅ）－エンドキシフェン対（Ｚ）－エンドキシフェンの比（Ｅ／Ｚ比率）を有する。
他の実施形態では、組成物は、１０：９０～７０：３０の範囲のＥ／Ｚ比を有するエンド
キシフェンを含む。さらに別の実施形態において、組成物は、４５：５５～５５：４５の
範囲のＥ／Ｚ比を有するエンドキシフェンを含む。

【0177】

接頭辞（Ｚ）、（Ｅ）、または（Ｅ／Ｚ）によって特に言及されない限り、接頭辞を用
いることなく一般的に使用されるエンドキシフェンは、任意のあるいは全てのエンドキシ
フェンアイソフォームを含むように本明細書で使用される。

【0178】

エンドキシフェン塩組成物
いくつかの実施形態において、本開示は、エンドキシフェンの塩を含む組成物を提供す
る。いくつかの実施形態において、本開示は、エンドキシフェンの薬学的に許容可能な塩
を含む組成物を提供する。特定の実施形態において、エンドキシフェン塩の１％、５％、
１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、
９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９９％、または１００％
を含む組成物が本明細書で提供される。

【0179】

いくつかの実施形態において、塩は、アレコリン、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩
、ブチルブロミド、クエン酸塩、カンシラート、グルコネート、グルタメート、グリコリ
ルアルサニレート）、ヘキシルレゾルシノール、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、
ヒドロキシナフトエート、イセチオネート、マレート、マンデレート、メシレート、メチ
ルブロマイド、メチルブロマイド、メチルニトラート、メチルスルファート、ムカート、
ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニトラート、パマオエート（エンボネート（Ｅｍ
ｂｏｎａｔｅ））、パントテナート、フォスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロ
ネート、サリチラート、ステアレート、サルフェート、タンニン酸塩、テオクレート、お
よびリエチオジド、ベンザチン、クレミゾール、クロロプロカイン、コリン、ジエチルア
ミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ピペラジン、プロカイン、
アルミニウム、バリウム、ビスマス、リチウム、マグネシウム、カリウム、および亜鉛か
らなる群から選択される。いくつかの実施形態では、塩はエンドキシフェングルコネート
である。エンドキシフェングルコネートは、（Ｚ）－エンドキシフェン Ｄグルコネート
、（Ｅ）－エンドキシフェン Ｄグルコネート、（Ｚ）－エンドキシフェン Ｌ－グルコ
ネート、（Ｅ）－エンドキシフェン Ｌ－グルコネート、またはそれらの組み合わせから
なる群から選択され得る。

【0180】

いくつかの実施形態において、エンドキシフェングルコネートを含む組成物は、組成物
中の総エンドキシフェングルコネートのｗｔ／ｗｔベースで、１０％～１００％の（Ｚ）
－エンドキシフェン Ｄグルコネートで構成される。いくつかの実施形態において、エン
ドキシフェングルコネートを含む組成物は、組成物中の総エンドキシフェンのｗｔ／ｗｔ
ベースで１０％～１００％の（Ｚ）－エンドキシフェン Ｌ－グルコネートを含む。

【0181】

他の実施形態では、エンドキシフェングルコネートを含む組成物は、総エンドキシフェ
ングルコネートに対して、１０％ ２０％ ３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、
７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、
９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．７５％、９９．９９％、または１
００％の（Ｚ）－エンドキシフェン Ｄグルコネートまたは（Ｚ）－エンドキシフェン
Ｌ－グルコネートを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも８０％、
少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくと
も９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％
、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または少なくとも９９
．９９％の（Ｚ）－エンドキシフェン Ｄグルコネート、（Ｚ）－エンドキシフェン Ｌ
－グルコネート、またはそれらの組み合わせを含む。

【0182】

いくつかの実施形態において、（Ｚ）－エンドキシフェン Ｄグルコネートおよび（Ｅ
）－エンドキシフェン Ｄグルコネートを含む組成物が本明細書で提供される。（Ｚ）－
エンドキシフェン Ｄグルコネートおよび（Ｅ）－エンドキシフェン Ｄグルコネートは
、１０：９０～９９：１のｗｔ／ｗｔまたはｖ／ｖの比で組成物に存在し得る。いくつか
の実施形態において、（Ｚ）－エンドキシフェン Ｄグルコネート対（Ｅ）－エンドキシ
フェン Ｄグルコネートの比（ｗｔ／ｗｔまたはｖ／ｖ）は、それぞれ１０：９０～９９
：１（例えば、４５：５５、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：
１０；９１：９；９２：８；９３：７；９４：８；９５：５、９６：４、９７：３、９８
：２、９９：１、９９．５：０．５、または９９．９９：０．０１）である。ある実施形
態において、（Ｚ）－エンドキシフェン Ｄグルコネート対（Ｅ）－エンドキシフェン
Ｄグルコネート（ｗｔ／ｗｔまたはｖ／ｖ）の比は、９０：１０；９１：９；９２：８；
９３：７；９４：８；９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、９９．５：
０．５、または９９．９９：０．０１である。当業者は、エンドキシフェングルコネート
異性体の他の組み合わせが本開示に含まれることを認識するだろう。

【0183】

いくつかの実施形態において、エンドキシフェングルコネートを含む組成物は、組成物
の０．０１％、０．０５％、０．０１％ ０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０
．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１
２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％のエン
ドキシフェングルコネート（ｗｔ／ｗｔ）または（ｗ／ｖ）を含む。いくつかの実施形態
において、エンドキシフェングルコネートを含む組成物は、組成物の０．０１％、０．０
５％ ０．０１％ ０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、１％、２％、
３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％
、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％の（Ｚ）－エンドキシフェン
グルコネート（ｗｔ／ｗｔ）または（ｗ／ｖ）を含む。

【0184】

本開示の化合物および組成物は、限定されないが、経口、非経口、局所、および管内の
送達を含む、当技術分野において既知の任意の経路によって、それらを必要とする被験体
に投与することができる。従って、本明細書に開示される組成物は、意図した投与経路に
適合するように製剤化される。

【0185】

いくつかの実施形態において、エンドキシフェンを含む組成物は賦形剤をさらに含む。
そのような賦形剤は意図した投与経路と適合し得る。

【0186】

エンドキシフェン多形組成物
一態様において、本開示は、１つ上の多形形態、例えば、エンドキシフェンの本明細書
に記載される形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩを含む組成物を提供する。いくつかの
実施形態において、医薬組成物は、主に多形形態Ｉとしてエンドキシフェンを含む。いく
つかの実施形態において、医薬組成物は、主に多形形態ＩＩとしてエンドキシフェンを含
む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、主に多形形態ＩＩＩとしてエンドキシ
フェンを含む。

【0187】

特定の実施形態において、組成物は、組成物中の総エンドキシフェンの少なくとも０．
１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．３％、少なくとも０．４％、少なくとも０．
５％、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なく
とも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０
％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少な
くとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９
６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％
、少なくとも９９．９９％、または１００％のエンドキシフェンの単一の多形形態、例え
ば、形態Ｉ、形態ＩＩ、あるいは形態ＩＩＩのｗｔ／ｗｔとして、エンドキシフェンを含
む。少なくとも１つの組成物において、組成物は、組成物中の総エンドキシフェンの≧９
０％のエンドキシフェンの単一の多形形態、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、あるいは形態Ｉ
ＩＩのｗｔ／ｗｔを含む。別の実施形態では、組成物は、組成物中の総エンドキシフェン
の≧９５％のエンドキシフェンの単一の多形形態、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、あるいは
形態ＩＩＩのｗｔ／ｗｔを含む。まだ他の実施形態において、組成物は、組成物中の総エ
ンドキシフェンの≧９６％、≧９７％、≧９８％、≧９９％、または≧９９．５％のエン
ドキシフェンの単一の多形形態、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、あるいは形態ＩＩＩのｗｔ
／ｗｔを含む。エンドキシフェンの特定の重量パーセントが単一の多形形態である場合、
組成物中のエンドキシフェンの残りは、無晶性エンドキシフェンおよび／または単一の多
形形態を除いたエンドキシフェンの１つ以上の多形形態のいくつかの組み合わせである。
多形体のエンドキシフェンがエンドキシフェンの１つの特定の形態として定義される場合
、残りは、無晶性エンドキシフェンおよび／または特定された特定の形態とは別の１つ以
上の多形形態から構成される。単一の多形形態の例は、エンドキシフェンの形態Ｉ、ＩＩ
、およびＩＩＩ、ならびに、本明細書に記載される１つ以上の特性を特徴とする単一の多
形形態を含む。

【0188】

他の実施形態では、エンドキシフェンを含む組成物は、組成物の０．０１％～２０％、
０．０５％～１５％、または０．１％～１０％のエンドキシフェンの単一の多形形態、例
えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、あるいは形態ＩＩＩのｗｔ／ｗｔまたはｗ／ｖを含む。少なく
とも１つの実施形態において、エンドキシフェンを含む組成物は、組成物の０．０１％～
２０％のエンドキシフェンの単一の多形形態、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、あるいは形態
ＩＩＩのｗｔ／ｗｔまたはｗ／ｖを含む。様々な他の実施形態において、エンドキシフェ
ンを含む組成物は、組成物の０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０
５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０、０９％、０．１％、０．２％、０．３
％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％
、４％、５％、１０％、または２０％のエンドキシフェンの単一の多形形態、例えば、形
態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩのｗｔ／ｗｔを含む。一態様において、エンドキシフェンの
単一の多形形態、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、あるいは形態ＩＩＩを含む組成物は、エン
ドキシフェンの第２の多形形態をさらに含む。

【0189】

経口製剤
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は経口送達のために製剤化される。
経口使用を意図した組成物は、固体または流体の単位剤形で調製され得る。少なくともい
くつかの実施形態において、組成物は、錠剤、カプレット、カプセル剤、丸剤、粉末、ト
ローチ、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウェハ、チューインガム、ドラジェ、ロゼ
ンジなどとして、経口送達用に製剤化される。

【0190】

いくつかの実施形態において、経口剤形は、錠剤、カプレット、およびカプセル剤など
の固体の経口剤形である。いくつかの実施形態では、カプセルは、硬カプセルまたは軟カ
プセルである。他の実施形態では、カプセル剤は、ゼラチンカプセル剤、ゼラチンを含ま
ないカプセル剤、「キャップ・イン・キャップ」のカプセル剤、アルギン酸カプセル剤、
ヒドロキシプロピルメチル・セルロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤、ポリビニルアルコール
（ＰＶＡ）カプセル剤、ヒプロメロースカプセル剤、またはデンプンカプセル剤である。

【0191】

賦形剤
いくつかの実施形態では、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む経口組成物は
、１つ以上の賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、エンドキシフェンまたはそ
の多形形態を含む経口組成物は、１つ以上の賦形剤をさらに含む。従って、経口投与のた
めに設計された組成物は、本明細書に開示される不活性あるいは活性の賦形剤または食用
担体を用いて製造することができる。

【0192】

様々な実施形態において、本明細書で提供される組成物は、約１～約９９．９９重量％
、約５～約９５重量％、約５～約９０重量％、約１０～約８０重量％、約１５～約７０重
量％、約２０～約６０重量％、約３０～約９５重量％、約５０～約９０重量％、約６０～
約９０重量％、約６０～約８０重量％、または約７０～約８０重量％の１つ以上の賦形剤
を含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、約９９．９９重量％
、約９５重量％、約９０重量％、約８５重量％、約８０重量％、約７５重量％、約７０重
量％、約６５重量％、約６０重量％、約５５重量％、または約５０重量％の１つ以上の賦
形剤を含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、約９９．９９重
量％、約９９重量％、約９８重量％、約９７重量％、約９６重量％、約９５重量％、約９
４重量％、約９３重量％、約９２重量％、約９１重量％、約９０重量％、約８９重量％、
約８８重量％、約８７重量％、約８６重量％、または約８５重量％の１つ以上の賦形剤を
含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、約８５重量％、約８４
重量％、約８３重量％、約８２重量％、約８０重量％、約７９重量％、約７８重量％、約
７７重量％、約７６重量％、約７５重量％、約７４重量％、約７３重量％、約７２重量％
、約７１重量％、約７０重量％、約６９重量％、約６８重量％、約６７重量％、約６６重
量％、または約６５重量％の１つ以上の賦形剤を含む。特定の実施形態において、本明細
書で提供される組成物は、約５５重量％、約５４重量％、約５３重量％、約５２重量％、
約５１重量％、約５０重量％、約４９重量％、約４８重量％、約４７重量％、約４６重量
％、または約４５重量％の１つ以上の賦形剤を含む。特定の実施形態において、本明細書
で提供される組成物は、約３０重量％、約２９重量％、約２８重量％、約２７重量％、約
２６重量％、約２５重量％、約２４重量％、約２３重量％、約２２重量％、約２１重量％
、または約２０重量％の１つ以上の賦形剤を含む。

【0193】

経口投与用に製剤化される組成物において使用され得る賦形剤の例が本明細書で提供さ
れ、限定されないが、充填剤、結合剤、注入剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、制御放出剤、腸
溶コーティング、皮膜剤、可塑剤、着色剤、甘味料、香料などの１つ以上、またはそれら
の任意の組み合わせを含む。

【0194】

本明細書で提供される医薬組成物において使用するのに適している結合剤としては、限
定されないが、スクロース、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデン
プン、またはデンプンペーストなどのデンプン、α化デンプン、およびデンプン１５００
、ＰＥＧ ６０００、メトセル、ワロセル（ｗａｌｏｃｅｌ） ＨＭ、ルビテック（Ｌｕ
ｖｉｔｅｃ）、Ｌｕｖｉｃａｐａｒｏｌａｃｔａｍ、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）、ＳＭＣ
Ｃ、ＵＮＩＰＵＲＥ、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナ
トリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント、グアーガム、セルロースおよび
その誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、
番号２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース、およびそれらの混合物が挙
げられる。微結晶性セルロースの適切な形態は、限定されないが、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ
１０１、ＡＶＩＣＥＬ ｐＨ １０３ ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ ５８１、ＡＶＩＣＥＬ Ｐ
Ｈ １０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｉｓｃｏｓｅ
Ｄｉｖｉｓｉｏｎ， Ａｖｉｃｅｌ Ｓａｌｅｓ， Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ， Ｐａ．
から入手可能）およびそれらの混合物として販売される物質を含む。いくつかの実施形態
において、結合剤は、微結晶性セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウムの
混合物である。適切な無水または低水分の賦形剤あるいは添加剤は、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ
１０３およびデンプン１５００ ＬＭを含む。

【0195】

本明細書で提供される医薬組成物に使用するのに適している充填剤の例としては、限定
されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒剤または粉末）、糖、例えば、デキ
ストロース、スクロース、ラクトース、塩、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム
、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、デンプン、微結晶性セルロース、粉末セルロース
、セルロースの塩基、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースデキスト
レート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、お
よびそれらの混合物が挙げられる。

【0196】

組成物中の１つ以上の結合剤または充填剤は、典型的には、組成物または剤形の約１０
％～約９９％（ｗｔ／ｗｔ）に存在する。いくつかの実施形態において、組成物中の結合
剤および／または充填剤は、組成物の約１５％～９９％、約２０％～６０％、約２５％～
５５％、約３０％～５０％、約３５％～６０％、約５０％～９９％（ｗｔ／ｗｔ）を含む
。

【0197】

崩壊剤を組成物において使用して、水性環境にさらされたときに崩壊する錠剤を提供す
ることができる。あまりにも多くの崩壊剤を含んでいる錠剤は保管中に崩壊する可能性が
あり、崩壊剤をほとんど含んでいない錠剤は、所望の速度で、または所望の条件下で崩壊
しない可能性がある。したがって、活性成分の放出を不利益に変化させるのに多すぎず、
あるいは少なすぎない十分な量の崩壊剤が、固形の経口剤形を形成するために使用されな
ければならない。いくつかの実施形態において、崩壊剤は、崩壊を遅らせるために経口の
固形剤形の深いところにある。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて変わり
、当業者に容易に識別可能であり得る。

【0198】

典型的な組成物は、０．５％～１５％（ｗｔ／ｗｔ）の崩壊剤を含む。いくつかの実施
形態において、組成物は、１％～５％（ｗｔ／ｗｔ）の組成物中の崩壊剤を含む。別の実
施形態では、崩壊剤は、組成物の１％～２５％、２％～２０％、５％～１５％、８％～１
２％、または約１０％（ｗｔ／ｗｔ）である。

【0199】

本明細書で提供される医薬組成物において使用され得る崩壊剤としては、限定されない
が、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナト
リウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコレート、ジ
ャガイモまたはタピオカのデンプン、予めゼラチン化されたデンプン、他のデンプン、粘
土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびそれらの混合物が挙げられる。

【0200】

本明細書で提供される医薬組成物において使用され得る潤滑剤としては、限定されない
が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソ
ルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、
ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ
油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、ステア
リン酸マグネシウムあるいはステアリン酸カリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチ
ル、寒天、およびそれらの混合物が挙げられる。追加の潤滑剤は、例えば、シロイドシリ
カゲル（ｓｙｌｏｉｄ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ）（ＡＥＲＯＳＩＬ ２００， Ｗ．Ｒ．
Ｇｒａｃｅ Ｃｏ． ｏｆ Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， Ｍｄ．によって製造される）、合
成シリカの凝固エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｃｏ． ｏｆ Ｐｌａｎｏ， Ｔｅｘ．に
よって販売される）、ＣＡＢ Ｏ ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ． ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ，
Ｍａｓｓ．によって販売される発熱性の二酸化ケイ素生成物）、Ｑ７－９１２０（Ｄｏ
ｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）、およびそれらの混合物を含む。少しでも使用される場合、潤滑剤
は、典型的には、それが組み込まれる組成物または剤形の１％（ｗｔ／ｗｔ）未満の量で
使用される。さらに他の実施形態において、潤滑剤は、組成物の０．１％～３％、例えば
、０．５％から１％（ｗｔ／ｗｔ）である。

【0201】

可塑剤を添加して、カプセル剤のシェル、カプレットまたは錠剤などの経口剤形の柔ら
かさまたは柔軟性を制御することができ、したがって、経口剤形のコーティングのｐＨ感
応物質の機械的特性を改善することができる。適切な可塑剤としては、限定されないが、
石油系油（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、および芳
香族系プロセスオイル）、スクアレン、スクアラン、植物油（例えば、オリーブ油、ツバ
キ油、ヒマシ油、トール油、および落花生油）、シリコン油、二塩基酸エステル（例えば
、フタル酸ジブチル、およびフタル酸ジオクチル）、液状ゴム（例えば、ポリブテンおよ
び液体イソプレンゴム）、液体脂肪酸エステル（例えば、イソプロピルミリステートＩＳ
Ｍ）、イソプロピルミリステート、ジエチルセバケート、およびジイソプロピルセバケー
ト、トリエチルシトレート、トリアセチン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、ポリプロピレングリコール、フタレート、ソルビトール、グリコールサリチレート
、クロタミトン、ならびにグリセリンまたはそれらの混合物が挙げられる。可塑剤の量は
、製剤の化学組成物に基づいて変わり得る。一実施形態では、少なくとも１つの可塑剤は
、ソルビトール、ジメチルイソソルビド、またはグリセロールである。別の実施形態では
、可塑剤は、組成物の１％～１０％、例えば、３％～５％（ｗｔ／ｗｔ）である。

【0202】

滑剤の例としては、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、セルロース、リン酸カ
ルシウム、二塩基または三塩基（ｄｉ ｏｒ ｔｒｉ－ｂａｓｉｃ）などが挙げられる。

【0203】

甘味料または甘味剤の例は、スクロース、サッカリン、デキストロース、マルトース、
代替糖、アスパルテーム、キシリトール、マンニトール、シクラメート、スクラロース、
マルチトール、ソルビトール、アセスルファム Ｋなどを含む。

【0204】

香料の例は、ペパーミント、メチルサリシレート、ペパーミント、スペアミント（ｓｐ
ｅａｒｍｅｎｔ）、メチルサリシレート、ラズベリー、レッドベリー、イチゴ、パイナッ
プル、オレンジ、サクランボなどを含む。

【0205】

本明細書に記載される経口送達用の製剤化された組成物、例えば、錠剤、カプレット、
およびカプセル剤は、胃腸管においてエンドキシフェンまたはその塩を含む組成物の崩壊
および吸収を制御するか、あるいは遅らせ、それにより、より長時間にわたって持続作用
を提供するために、１つ以上の腸溶コーティング剤、制御放出剤、あるいは皮膜剤でコー
ティングされ得る。従って、いくつかの実施形態では、錠剤は腸溶錠剤であり得、カプレ
ットは腸溶カプレットであり得、または、カプセル剤は腸溶カプセルであり得る。本開示
の腸溶錠剤、腸溶カプレット、または腸溶カプセルは、当該技術分野で既知の技術によっ
て調製され得る。

【0206】

本明細書に開示される製剤は、制御放出剤を含み得る。使用に適している制御放出剤の
例としては、限定されないが、ｐＨ依存性ポリマーおよび酸性の酸不溶性ポリマー、メチ
ルクリレート・メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、
セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテー
トサクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メチルメタクリレー
ト・メタクリル酸コポリマー、セラック、セルロースアセテートトリメリテート（ｃｅｌ
ｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ， ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉ
ｎａｔｅ）、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、合成ワックス、マイクロクリスタリンワッ
クス、パラフィンワックス、カルナバワックスおよびミツロウを含むワックス；ポリエト
キシ化ヒマシ油誘導体、硬化油、グリセリルモノベネート、ジベンベネート、トリベネー
ト（ｔｒｉｂｅｎａｔｅ）、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリル、
長鎖アルコール、例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、およびポリエチレ
ングリコール；およびそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、モノ
ステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質が使用され
てもよい。他の実施形態において、制御放出試薬は、固形パラフィンワックスなどの消化
性ワックス状物質である。

【0207】

いくつかの実施形態において、組成物は、酸不溶性ポリマーなどのｐＨ依存性ポリマー
の１つ以上を含む。ｐＨ依存性ポリマーは、ｐＨ５．０を超えると次第に浸透性になるが
、ｐＨ５．０下回ると不浸透性になり、一方で、酸不溶性ポリマーは中性～弱アルカリ性
条件で可溶性になる。そのような制御放出ポリマーは上部小腸および結腸を標的とする。
酸不溶性ポリマーの非限定的な例は、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセ
テートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アルギン酸、例え
ば、アルギン酸ナトリウムあるいはアルギン酸カリウム、セラック、ペクチン、アクリル
酸・メタクリル酸コポリマー（Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．， Ｐｉｓｃａｔａ
ｗａｙ， ＮＪから、粉末または３０％の水分散液として、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標
）ＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓの商品名で市販されているか；または、Ｅａ
ｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ， ＴＮから、３０％の
分散体として、ＥＡＳＴＡＣＲＹＬ（登録商標）の商品名で市販されている）を含む。追
加の例は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標
）Ｌ３０Ｄ－５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商
標）Ｌ１００ １２、５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（
登録商標）Ｓ１２、５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ
（登録商標）Ｅ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ １２、５、およびＥＵＤＲＡ
ＧＩＴ（登録商標）ＰＯを含む。少なくとも１つの実施形態において、組成物はＥＵＤＲ
ＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５を含む。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳならび
にＲＬ、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥならびにＮＭは、本開示の目的のため
に有用なポリマーである。いくつかの実施形態において、組成物はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登
録商標）Ｌ３０Ｄ ５５を含む。別の実施形態では、その調製物はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登
録商標）ＦＳ ３０Ｄを含む。当業者は、本明細書に表記された少なくともいくつかの酸
不溶性ポリマーが、生物分解性であることも認識するだろう。

【0208】

経口剤形の時間遅延または遅延放出製剤に関しては、モノステアリン酸グリセリン、ジ
ステアリン酸グリセリン、および酸不溶性ポリマー、例えば、ポリメタクリラートｐＨ感
応ポリマーベースのコーティングが使用されてもよい（例えば、コーティング材料、すな
わち、カプセル剤、カプレット、および錠剤の腸溶コーティングのための腸溶コーティン
グ剤として）。遅延放出経口剤形の商業的供給源、例えば、Ｃａｐｓｕｇｅｌ， ＵＳＡ
からヒプロメロース（ＨＰＭＣ）で作られたＤＲＣａｐｓが利用可能である。そのような
遅延放出経口剤形の形態は耐酸性であり、少なくとも３０分、例えば、少なくとも１時間
、少なくとも１．５時間、または少なくとも２時間、胃において見られるような酸性度に
耐えることができる。そのような遅延放出経口剤形は、エンドキシフェンまたはその塩の
少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくと
も８０％、または少なくとも９０％を腸（小腸、大腸／結腸など）において放出すること
ができる。

【0209】

本開示の一態様において、腸溶錠剤、腸溶カプレット、および腸溶カプセルは、コーテ
ィングされなくてもよい。本質的に腸溶カプセル剤の技術（例えば、Ｃａｐｓｕｇｅｌか
ら入手可能なＥｎＴｒｉｎｓｉｃ薬物送達）を使用した、腸溶性能力を有するハードコー
ティングされてないカプセル剤は、本開示の目的のために適切である。

【0210】

様々な実施形態において、腸溶錠剤は、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩の流動
性粉末で作られたハード錠剤である。様々な実施形態において、腸溶カプセルは、（Ｚ）
－エンドキシフェンまたはその塩の流動性粉末で作られたカプセル剤である。様々な実施
形態において、腸溶錠剤は、エンドキシフェンの流動性粉末で作られたハード錠剤または
それらの多形体である。様々な実施形態において、腸溶カプセルは、エンドキシフェンま
たはその多形の流動性粉末で作られたカプセル剤である。

【0211】

いくつかの実施形態において、腸溶カプセルは、ヒプロメロースカプセル剤（例えば、
市販されている自己ゲル化性Ｖｃａｐｓ、ＶＣａｐｓ Ｐｌｕｓ、腸溶性ＶＣａｐｓ、Ｃ
ａｐｓｕｇｅｌからのＸｃｅｌｌｏｄｏｓｅ、ＥＮＣＯＤＥの結腸送達技術、およびＥｎ
Ｔｒｉｎｓｉｃ（商標）薬物送達技術を使用して製造された他の腸溶カプセル、）などの
非動物ベースのカプセル剤である。経口の固形剤形の腸溶形態を製剤するための、当該技
術分野において既知であり、市販されている他の技術（例えば、Ｑｕａｌｉｃａｐｓ，
ＵＳＡ， Ｎｕｔｒａｓｃｉｅｎｃｅ， ＵＳＡなど）も利用することができる。少なく
とも１つの実施形態において、カプセル剤はカプセル内のＡＰＩ（ＡＰＩ－ｉｎ－ｃａｐ
ｓｕｌｅ）であり、これは、（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基またはその塩がカプセル
剤にきちんと充填されることを意味する。そのようなカプセル内のＡＰＩの経口剤形にお
いて、活性成分、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩は、流動性粉末あるいは微粒子
化した粉末であってもよい。剤形がカプセル剤である場合、少なくとも１つの実施形態に
おいて、カプセル剤は、シームレスカプセルまたは結合されたカプセル剤（ｂａｎｄｅｄ
ｃａｐｓｕｌｅ）であってもよい。

【0212】

癌の成長速度をさらに低下することができる、エンドキシフェンなどの抗癌治療法の迅
速な吸収および生物学的利用能が非常に望ましい。一態様において、本開示では、組成物
は、特定の薬物動態（ＰＫ）特性のために製剤化される。

【0213】

一態様において、エンドキシフェンの最大レベルおよび定常状態の血漿レベルの迅速な
達成は、本開示の特定の態様である。本開示は、組成物の投与後２～３０時間以内、３～
２０時間以内、２～１０時間以内、または４～８時間以内の範囲で、エンドキシフェンの
最大の血漿レベルを達成する組成物を提供する。従って、いくつかの実施形態では、エン
ドキシフェンの最大の（ピーク）血漿レベルまで時間は、組成物の投与後２～１０時間の
範囲である。いくつかの実施形態では、エンドキシフェンの最大の血漿レベルまでの時間
は、本明細書に開示される組成物の投与後４～８時間の範囲である。

【0214】

また、エンドキシフェンの定常状態の血漿レベルの迅速な達成が非常に望ましく、本開
示の組成物は、定常状態を迅速に達成する、エンドキシフェン、（Ｚ）－エンドキシフェ
ンまたはそれらの塩の多形形態を含む組成物が投与された被験体における、エンドキシフ
ェンの血漿レベルを提供することができる。定常状態の血漿レベルは、７日～２１日目に
達成することができる。いくつかの実施形態において、定常状態の血漿レベルは、本明細
書に開示される組成物の毎日投与に際して、７日目までに達成することができる（図５）
。

【0215】

一態様において、本開示は、本明細書に開示される組成物から放出された循環エンドキ
シフェン（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｅｎｄｏｘｉｆｅｎ）は、タモキシフェンよりも速
く除去され得る。タモキシフェンの最終消失半減期は５－７日（Ｊｏｒｄａｎ Ｃ． Ｓ
ｔｅｒｏｉｄｓ． ２００７ Ｎｏｖ； ７２（１３）： ８２９－８４２）であると言
われており、タモキシフェンのピーク濃度時間は投与後およそ５時間である。本明細書に
開示される組成物から放出されたエンドキシフェンは、タモキシフェンよりも有意に短い
、３０～６０時間の範囲の最終消失半減期を有し得る。いくつかの実施形態において、平
均半減期は４０～５３時間の範囲である。１ｍｇ～４ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェンま
たはその塩を含む組成物について、ＡＵＣ_２４ｈｒ（２１日目）／ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}（１
日目）の平均比は、典型的には、０．７～１．２の範囲である。したがって、本明細書に
開示される組成物から放出されるエンドキシフェンの蓄積は、継続的な処置にわたって有
意に変化しない。

【0216】

他の態様では、本明細書に記載されたる組成物は、治療上有効なエンドキシフェンの吸
収を達成する。

【0217】

曲線下面積ＡＵＣ（_{０－２４ｈｒ}）（「ＡＵＣ_２４ｈｒ」）は、投与（０ｈｒ）の時間
から２４時間の期間にわたる、薬物への被験体の総曝露を記載する。（Ｚ）－エンドキシ
フェンまたはその塩を含む組成物は典型的に、１ｍｇ～４ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェ
ンを含む組成物の初回（第１の）量の１日目に、１５０時間^＊ｎｇ／ｍＬ～６００時間^＊
ｎｇ／ｍＬの平均（ＡＵＣ_２４ｈｒ）を達成する。（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその
塩を含む組成物は典型的に、１ｍｇ～４ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェンを含む組成物の
初回（第１の）量の２１日目に、４００時間^＊ｎｇ／ｍＬ～２５００時間^＊ｎｇ／ｍＬの
平均ＡＵＣ_２４ｈｒを達成する。

【0218】

ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}（「ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}」）、つまり、分析された体液（通常、血漿、
血液、または血清）中を循環する薬物の時間平均濃縮は、薬物への被験体の総曝露を記載
する。本開示では、エンドキシフェンへの曝露（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）は用量比例性であり
得る。いくつかの実施形態において、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、２００時間^＊ｎｇ／ｍＬ～１
００００時間^＊ｎｇ／ｍＬの範囲である。他の実施形態において、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、
３００時間^＊ｎｇ／ｍＬ～８０００時間^＊ｎｇ／ｍＬの範囲である。特定の実施形態にお
いて、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、１ｍｇ～４ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェンの用量範囲にわ
たって４００時間^＊ｎｇ／ｍＬ～６０００時間^＊ｎｇ／ｍＬの範囲である（例えば、表１
７を参照）。

【0219】

本明細書に開示される経口剤形の溶解は、ＵＳＰ ７１１の現行方法の溶出試験によっ
て試験される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される経口剤形は、胃の酸
性環境から保護され、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なく
とも５時間、６時間、少なくとも７時間、または少なくとも８時間溶解しない。少なくと
も１つの実施形態において、経口剤形は少なくとも６時間エンドキシフェンを放出しない
。別の実施形態では、経口剤形は、エンドキシフェン又その塩を少なくとも２時間放出し
ない。

【0220】

他の実施形態では、本明細書に開示されるエンドキシフェンまたはその塩を含む組成物
における（Ｚ）－エンドキシフェンの１０％未満が、投与の２時間後に胃において放出さ
れ；またはここで、（Ｚ）－エンドキシフェンの４０％未満が、投与の４時間後に胃にお
いて放出され；あるいは、ＵＳＰ ７１１の方法によって試験されるように、（Ｚ）－エ
ンドキシフェンの５０％未満は、投与の６時間後に胃において放出される。

【0221】

別の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、投与の４時間後に（Ｚ）－エンド
キシフェンの４０％未満、投与の２時間後に１０％未満の（Ｚ）－エンドキシフェン；お
よび、ＵＳＰ ７１１の方法によって試験されるように、投与の６時間後に（Ｚ）－エン
ドキシフェンの５０％未満を胃において放出する。

【0222】

さらに他の実施形態において、ＵＳＰ ７１１の方法によって試験されるように、エン
ドキシフェンの少なくとも１０％が投与の４時間後に放出され；または、エンドキシフェ
ンの少なくとも３０％が投与の６時間後に放出され；または、エンドキシフェンの少なく
とも４０％が投与の７時間後に放出され；または、エンドキシフェンの少なくとも５０％
が投与の８時間後に放出されるように、組成物が小腸において放出するように製剤化され
る。

【0223】

さらなる実施形態において、ＵＳＰ ７１１の方法によって決定されるように、組成物
は、投与の８時間後に結腸において、エンドキシフェンの少なくとも５０％を放出するよ
うに製剤化される。

【0224】

さらなる実施形態において、組成物は、投与の４時間後に結腸において、エンドキシフ
ェンの少なくとも２０％；投与の６時間後にエンドキシフェンの少なくとも４０％；投与
の７時間後にエンドキシフェンの少なくとも６０％；または投与の８時間後にエンドキシ
フェンの少なくとも８０％を放出するように製剤化される。

【0225】

経口剤形は経口投与に適した任意の形状、例えば、球状（０．０５－５ｍＬ）、楕円形
（０．０５－７ｍＬ）、楕円体、洋梨形（０．３－５ｍＬ）、円柱状、立方体、規則形状
および／または不規則形状であってもよい。経口剤形は、経口投与に適した任意のサイズ
、例えば、サイズ０、サイズ２のものであってもよい。

【0226】

当業者は、本明細書に開示される組成物は、当技術分野において既知の賦形剤および本
明細書に開示される賦形剤の１つ以上を、所望の製剤または調製物に適切な任意の組み合
わせで含み得ることがさらに認識されるだろう。追加の賦形剤は、一般的に、Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎのＴｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｙ， Ｍｅａｄｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ」で見られる。当業者
は自身のスキルおよび当技術分野の知識ならびに本明細書の開示に基づいて、投与経路に
適合する製剤および適切な剤形の調製物に必要な、適切な賦形剤を選択することができる
だろう。すべての場合において、最終的な剤形は、製造および使用の条件下で、無菌であ
り、かつ安定していなければならない。

【0227】

本明細書に開示される固形剤の組成物の製剤に関しては、水分活性（Ａ_ｗ）が０．７５
未満であるため、典型的に、一般生菌数（ＴＡＣ）およびＵＳＰ指標生物を試験する必要
はない。出版物“Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ ｏｎ Ｏｒａｌ Ｓｏｌｉ
ｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ，ｂｙ Ｊｏｓｅ Ｅ． Ｍａｒｔｉｎｅｚ， Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００２， ｐａｇ
ｅｓ ５８ ｔｏ ７０”が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0228】

さらに、本明細書に開示される組成物の製剤も０．７５未満の水分活性を有するため、
典型的に、詳細な微生物試験を必要としない。ＴＡＣは、原料、中間材料、または最終生
成物のサンプルに存在する全ての生存好気性菌の推定である。サンプルは、最新のＵＳＰ
３９ ＜６１＞、「非無菌製品の微生物学的試験：生菌数試験（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｎｓｔｅｒｉｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ
： Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｎｕｍｅｒａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｓ）」に従って分析される
。

【0229】

経口の固形剤形（ＯＳＤＦ）の容認可能なＴＡＣは、警告および対策レベルの観点から
独創的な組成物の製剤のために確立され、それらのレベルは、それぞれ１０００ｃｆｕの
ｇ／ｍＬ、および１０，０００ｃｆｕのｇ／ｍＬであり得る。２０，０００ｃｆｕのｇ／
ｍＬであるＴＡＣは、容認できないとみなされる可能性がある。

【0230】

０．７５未満の水分活性を有する液体または流体の製剤などの他の製剤に関しては、特
定の微生物（黄色ブドウ球菌、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏ
ｓａ）、サルモネラ、カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）、クロストリジ
ウム、大腸菌および胆汁酸抵抗性グラム陰性菌）についての検査は、ＵＳＰガイドライン
の６２章に従って実行される必要がない場合もある。

【0231】

使用方法
化学式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物、本明細書に開示され
るエンドキシフェン塩 本明細書に開示されるエンドキシフェンの多形形態、ならびに、
それらを含む組成物は、それらを必要とする被験体、例えば、ホルモン依存性乳房障害、
ホルモン依存性生殖器系障害、または両方を患っているか、あるいは患うリスクがある被
験体の処置に使用するための薬剤の製造において使用することができる。

【0232】

ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方を患っている
か、あるいは患うリスクがある被験体を寛解するか、治すことが意図される場合、本開示
の組成物は、一次療法として、ネオアジュバント療法（一次療法に対する）の一部として
、またはアジュバント療法レジメンの一部として、使用することができる。

【0233】

特定の実施形態において、障害はホルモン依存性乳房障害である。他の実施形態では、
障害はホルモン依存性生殖器系障害である。さらに別の実施形態において、被験体は、ホ
ルモン依存性乳房障害およびホルモン依存性生殖器系障害の両方を患っている。いくつか
の実施形態において、ホルモン依存性障害は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳
管過形成、異型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、
子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌または外陰癌である。

【0234】

いくつかの実施形態では、乳房障害は乳房密度の増加である。例えば、乳房障害は、ク
ラスＢ（以前はクラスＩＩ）、クラスＣ（以前はクラスＩＩＩ）、またはクラスＤ（以前
はクラスＩＶ）の乳房密度である。

【0235】

いくつかの実施形態において、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系
障害は、思春期早発症である。他の実施形態では、ホルモン依存性乳房障害またはホルモ
ン依存性生殖器系障害は、マックーン－オルブライト症候群である。

【0236】

いくつかの実施形態において、乳房障害は女性化乳房である。いくつかの実施形態にお
いて、女性化乳房は、基礎疾患に二次的に現れる。従って、いくつかの実施形態では、被
験体は、また前立腺癌、肝硬変および肝疾患、男性性腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、
腎不全、血液透析を受けている患者、またはＩ型糖尿病から成る群から選択される基礎疾
患も患っている。特定の実施形態において、被験体は、基礎疾患として前立腺癌を患って
おり。ここで、被験体は女性化乳房を有しているか、あるいは有するリスクがある。

【0237】

特定の実施形態において、乳癌は、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、ＩＬＣ、ＩＤＣ、ＭＩＣ、炎
症性乳癌、ＥＲ陽性（ＥＲ＋）乳癌、ＨＥＲ２＋乳癌、腺様嚢胞癌、軽度の腺扁平上皮癌
、髄様癌、粘液癌（または膠様癌）、乳頭癌、管状癌、化生癌、または微小乳頭癌である
。少なくとも１つの実施形態において、単一の乳癌腫瘍は、前述のものの組み合わせであ
るか、あるいは浸潤性癌と上皮内癌の混合である場合がある。

【0238】

本開示は、腫瘍の発生および進行の様々な段階における本明細書で開示される化合物お
よび組成物の使用を企図し、進行性および／または侵襲性腫瘍、すなわち、手術または放
射線療法などの処置の局所的な様式によって治すのに適していない被験体の明らかな疾患
、転移性疾患、あるいは、局所進行性疾患の処置を含む。従って、いくつかの実施形態で
は、乳癌は、前癌、初期段階の癌、非転移性癌、前転移性癌、または局所進行癌である。
少なくとも１つの実施形態において、乳房障害は転移性癌である。いくつかの実施形態で
は、被験体は前立腺癌をさらに患っている。

【0239】

重篤な副作用、低い患者コンプライアンス、および被験体に見られる低い血漿エンドキ
シフェンレベルによる薬物への抵抗性にもかかわらず、そのような障害の治療法の現在の
選択は、タモキシフェンのままである。そのような被験体は、例えば、ＣＹＰ２Ｄ６、Ｃ
ＹＰ３Ａ４、またはＣＹＰ２Ｃ９においてＣＹＰ遺伝子突然変異を有するなどのいくつも
の理由、例えば、その活性代謝物、エンドキシフェン、または低機能または機能障害のエ
ストロゲン受容体に対して、タモキシフェンを代謝させることができなくして、十分なタ
モキシフェン摂取を妨げる（あるいは減少させる）などの理由のために、まだ特定されて
いない他の理由のために、タモキシフェンを投与する際に低いエンドキシフェンレベルを
有する可能性がある。２０ｍｇの経口でタモキシフェンを投与された被験体の血漿タモキ
シフェンの報告された治療レベルは≧３０ｎＭである（（Ｌｙｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｇｅ
ｎｅｔ Ｍｅｄ． ２０１２ Ｄｅｃ；１４（１２）：９９０－１０００）。被験体にお
ける低い血漿エンドキシフェンの根底にあるメカニズムにもかかわらず、本開示の組成物
はあらゆる疾病に有用であり、ここで、被験体は、低いエンドキシフェンを有するか、あ
るいは、被験体は、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系障害を患って
いるか、あるいは患うリスクがある。したがって、本開示の組成物は、タモキシフェン抵
抗性の、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン性生殖器系障害の処置においてとりわけ
重要であり得る。

【0240】

特定の実施形態において、医薬組成物がとりわけ有用である患者集団が本明細書で提供
される。本開示の組成物はさらに、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器
系障害を患っているタモキシフェン抵抗性の被験体の処置において、とりわけ重要である
。従って、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、ホルモン依存性乳
房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方を患っているか、あるいは患うリ
スクがある、タモキシフェン耐性またはタモキシフェン抵抗性の被験体の処置に有用であ
る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される投与量でそのような被験体に投
与される、エンドキシフェングルコネートなどのエンドキシフェン塩を含む組成物が有利
であろう。

【0241】

さらに、Ｄｏｎｎｅｙｏｎｇらは、タモキシフェンと、プロザックおよびパキシル（パ
ロキセチン）などの選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の薬物との間に薬理
相互作用が存在し、乳癌被験体に有害であることを示した（Ｄｏｎｎｅｙｏｎｇ ｅｔ
ａｌ． ＢＭＪ ２０１６；３５４：ｉ５０１４）。ＳＳＲＩ薬物は、ＳＳＲＩ薬物を服
用している被験体のタモキシフェンからエンドキシフェンへの肝臓代謝を低下させるか、
あるいは止める。したがって、特定の実施形態では、本開示の組成物での処置によって利
益を得るであろうＳＳＲＩ薬物で処置されているか、あるいは処置される患者集団が本明
細書で提供される。

【0242】

経口的に投与される本明細書に開示される組成物は、３０ｎＭより大きい定常状態レベ
ル、例えば、３０ｎＭ～８０ｎＭの範囲のレベル、または３０ｎＭ～３００ｎＭの範囲レ
ベルで、被験体の血漿エンドキシフェンを維持する。いくつかの実施形態において、血漿
の定常状態のエンドキシフェンレベルは＞４０ｎＭに維持される。３０ｎＭより大きい定
常状態レベルのそのような血漿エンドキシフェンの維持は、３０ｎＭ未満の血漿エンドキ
シフェンレベルで、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系障害、とりわ
け、乳癌の再発の可能性を減少させるという点で効果的である。本明細書に開示される組
成物を投与することは、タモキシフェン（１６ｎＭ未満の血漿エンドキシフェンレベルを
有する）、タモキシフェンの中間代謝物（２７ｎＭ未満の血漿エンドキシフェンレベルを
有する）の代謝活性欠損者である被験体にとって特に有利である。このことは、ＳＳＲＩ
薬物などの抗うつ剤、例えば、シタロプラム（セレクサ）、エスシタロプラム（レクサプ
ロ）、フルオキセチン（プロザック）、パロキセチン（パキシル、Ｐｅｘｅｖａ）、セル
トラリン（ゾロフト）、ビラゾドン（Ｖｉｉｂｒｙｄ）などで処置されている、あるいは
処置される被験体、例えば、うつを有するか、あるいは有する可能性が高い被験体に有利
である。

【0243】

被験体にタモキシフェンの初回量を投与し、被験体の血漿エンドキシフェンの定常状態
レベルを決定することによって、被験体がタモキシフェン抵抗性であるか否かを判定する
ことができる。タモキシフェンを投与された被験体における血漿エンドキシフェンの定常
状態レベルは、タモキシフェン抵抗性のある被験体のバイオマーカーとして役立つ。血漿
エンドキシフェンレベル（急性および／または定常状態）は、タモキシフェンを投与後の
被験体から収集された試験サンプル（血液サンプルであり得る）を被験体から得ることに
よって決定することができる。血漿または血清は、バイオマーカーのエンドキシフェンレ
ベルを試験するための血液サンプルから得ることができる。初回量は、少なくとも１日、
２日、３日、１５日、１週間、２週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ
月、または６ヶ月にわたり、タモキシフェンを毎日投与することを含む。被験体はまた、
少なくとも１日、２日、３日、１５日、１週間、２週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ
月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、または１０年にわたり、
タモキシフェンを含む第１の組成物を毎日投与され得る。

【0244】

被験体の血漿エンドキシフェンの定常状態レベルは、試験サンプルにおいてエンドキシ
フェンを測定することによって判定することができる。被験体の血漿エンドキシフェンの
定常状態レベルは、基準血漿エンドキシフェンレベルと比較される。本開示の目的ために
、基準血漿レベルは３０ｎＭである。被験体の血漿エンドキシフェンレベルが３０ｎＭ未
満であると判定される場合、被験体はタモキシフェン抵抗性であると定義される。ホルモ
ン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系障害を患っている、あるいは患うリスク
があるそのようなタモキシフェン抵抗性の被験体は、本明細書に開示される（Ｚ）－エン
ドキシフェンまたはその塩を含む経口組成物、または本明細書に開示されるエンドキシフ
ェンの多形形態を被験体に投与することによって、処置される。いくつかの実施形態にお
いて、そのような被験体に投与された組成物は（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基を含む
。いくつかの実施形態において、そのような被験体に投与された組成物は、多形形態、例
えば、エンドキシフェンの形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩを含む。他の実施形態で
は、そのような被験体に投与された組成物は、（Ｚ）－エンドキシフェン Ｄグルコネー
ト、（Ｚ）－エンドキシフェン Ｌ－グルコネート、（Ｅ）－エンドキシフェン Ｄグル
コネート、（Ｅ）－エンドキシフェン Ｌ－グルコネート、またはそれらの組み合わせか
らなる群から選択される、エンドキシフェングルコネートを含む。他の実施形態では、エ
ンドキシフェンを含む組成物は、エンドキシフェン ＨＣｌまたはエンドキシフェンシト
ラートである。本開示はまた、被験体の血漿エンドキシフェンレベルが、定期的にまたは
必要に応じて、追跡あるいはモニタリングされることを企図する。必要な場合、タモキシ
フェンの初回量を投与された被験体は、試験結果に基づいて、エンドキシフェンを含む組
成物を継続的に投与することによって、自身の血漿エンドキシフェンの定常状態レベルを
調整することができる。

【0245】

いくつかの実施形態において、被験体のタモキシフェン抵抗性の状態は、対照または正
常な被験体において見られるような基準タモキシフェン代謝産物プロファイルと比較され
る、被験体のタモキシフェン代謝産物プロファイルを決定することによって決定すること
ができる。基準タモキシフェン代謝産物プロファイルと比較して、被験体のタモキシフェ
ン代謝産物プロファイルにおける低い血漿エンドキシフェンレベルを有する被験体は、エ
ンドキシフェンまたはその塩を含む経口組成物を処理される。そのような組成物は、合成
的に調製されたエンドキシフェンを含んでもよい。

【0246】

血漿エンドキシフェンは、当技術分野において既知の方法のいずれかによって測定され
てもよい。試験サンプルにおける血漿エンドキシフェンのレベルは、被験体の遺伝子、Ｄ
ＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、タモキシフェン代謝産物プロファイル、またはそれらの組み
合わせに基づいて決定することができる。タモキシフェン代謝産物プロファイルは、少な
くともタモキシフェン、４－ＯＨＴ、Ｎ－デスメチルタモキシフェン（ｄｅｓｍｅｔｈｙ
ｌｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、および／またはエンドキシフェンを含み得る。いくつかの実施
形態において、試験サンプルにおける血漿エンドキシフェンおよび／またはタモキシフェ
ン代謝産物プロファイルのレベルは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスク
ロマトグラフィー質量分析法（ＧＣ－ＭＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ
－ＭＳ）、液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）、免疫組
織化学的検査（ＩＨＣ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）な
どによって測定される。いくつかの実施形態において、タモキシフェン代謝産物プロファ
イルは、被験体の遺伝組成に基づいて予測される。いくつかの実施形態において、被験体
のＣＹＰ遺伝子型は、限定されることなく、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９
遺伝子の分析を含む。いくつかの実施形態において、被験体のエストロゲン受容体レベル
が分析され得る。他の実施形態では、血漿エンドキシフェンの決定は、第三者試験所によ
って行われてもよい。

【0247】

従って、エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物を被験体に投与することによって
、被験体において３０ｎＭより大きいレベルで血漿エンドキシフェンを維持する方法が本
明細書で提供される。いくつかの実施形態において、被験体の血漿エンドキシフェンレベ
ルは、３０ｎＭより大きい定常状態レベルで維持される。いくつかの実施形態において、
被験体の血漿エンドキシフェンレベルは、３０ｎＭ～３００ｎＭ（例えば、３０ｎＭ～２
００ｎＭ、または３０ｎｍ～８０ｎＭ）の範囲の定常状態レベルで維持される。いくつか
の実施形態において、被験体の血漿エンドキシフェンレベルは、＞４０ｎＭの定常状態レ
ベルで維持される。

【0248】

他の態様では、被験体は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、ま
たはその両方を示すか、あるいはモニタリングすることができる自身のバイオマーカープ
ロファイルに関して試験された試験サンプルを試験することができる。そのようなバイオ
マーカーは当技術分野において既知であり、非限定的な例として、バイオマーカー、例え
ば、ＣＹＰ２Ｄ６、ＢＲＣＡ－１、ＢＲＣＡ－２、ＥＲ、ＰＲ、Ｈｅｒ２、ｕＰＡ、ＰＡ
Ｉ、Ｔｆ、ｐ５３、Ｋｉ６７、サイトケラチン、癌腫瘍抗原、およびＭａｍｍａｐｒｉｎ
ｔ、ＯｎｃｏｔｙｐｅＤｘ、ＰＡＭ５０、ＥｎｄｏｘＰｒｅｄｉｃｔ、ＭａｍｍｏＳｔｒ
ａｔ、および他の診断試験および予測試験によって測定される他のバイオマーカーを含む
。被験体がホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方を患
っているか、あるいは患うリスクがあることを示す、バイオマーカープロファイルを有す
る被験体は、本明細書に開示される組成物を投与されることができる。一態様において、
本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方を患
っているか、あるいは患うリスクがある被験体を処置する方法を提供し、上記方法は、被
験体のタモキシフェン抵抗性またはタモキシフェン耐性の状態を判定し、本明細書に記載
される組成物を被験体に投与する工程を含む。

【0249】

いくつかの態様では、タモキシフェン抵抗性またはタモキシフェン耐性の被験体を処置
する方法が本明細書で提供され、上記方法は、エンドキシフェン、またはその塩あるいは
多形形態を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。

【0250】

いくつかの実施形態において、ホルモン感受性乳房障害、ホルモン感受性生殖器系障害
、またはその両方を患っているか、あるいは患うリスクがある、タモキシフェン抵抗性の
被験体を処置する方法が本明細書に開示され、上記方法は、エンドキシフェンまたはその
塩を含む経口組成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、被験体は、３０ｎＭ未満、
２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ
未満の血漿エンドキシフェンレベルを有する。特定の実施形態において、エンドキシフェ
ン塩を含む組成物は、エンドキシフェングルコネート、エンドキシフェン ＨＣｌ、また
はエンドキシフェンシトラートである。他の実施形態では、少なくとも９０％の（Ｚ）－
エンドキシフェンまたはその塩を含む経口の固形剤形が投与される。他の実施形態では、
エンドキシフェンの多形形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩの少なくとも９０％を含む
経口の固形剤形が投与される。

【0251】

タモキシフェン抵抗性の被験体を処置する方法が本明細書でさらに提供され、上記方法
は：（ａ）被験体から得られた試験サンプルにおける血漿エンドキシフェンレベルを決定
するか、あるいは決定している工程と；（ｂ）基準血漿エンドキシフェンレベルを有する
試験サンプルにおける血漿エンドキシフェンのレベルを比較するか、比較しているか、あ
るいは決定している工程と；（ｃ）基準血漿エンドキシフェンレベルと比較して、試験サ
ンプルにおける血漿エンドキシフェンレベルの低下を決定する工程と；（ｄ）エンドキシ
フェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物を被験体に投与する工程と、を含む。
エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物の投与は、被験体における
血漿エンドキシフェンのレベルを、３０ｎＭより大きい定常状態レベルに維持する。いく
つかの実施形態において、被験体における血漿エンドキシフェンのレベルは、３０ｎＭ～
８０ｎＭの範囲の定常状態レベルで維持される。

【0252】

ホルモンの依存性乳房障害またはホルモンの依存性生殖器系障害を患っているか、ある
いは患うリスクがある被験体を処置する方法が本明細書で提供され、上記方法は：（ａ）
被験体にエンドキシフェンを含む第１の組成物を投与する工程と；（ｂ）被験体から得ら
れた試験サンプルにおける血漿エンドキシフェンのレベルを決定するか、決定している工
程と；（ｃ）基準レベルの血漿エンドキシフェンと比較して、試験サンプルにおける血漿
エンドキシフェンレベルの低下を決定するか、あるいは決定している工程と；（ｄ）被験
体に本明細書に開示される経口組成物を投与する工程と、を含む。被験体は、少なくとも
１日、２日、３日、１５日、１週間、２週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月
、５ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、または１０年にわたって、タモキシ
フェンを含む第１組成物を毎日投与され得る。いくつかの実施形態において、エンドキシ
フェンまたはその塩あるいは多形形態を含む経口組成物の投与は、３０ｎＭ以上のレベル
で被験体の血漿エンドキシフェンを維持する。他の実施形態では、エンドキシフェンまた
はその塩あるいは多形形態を含む経口組成物の投与は、３０ｎＭ～３００ｎＭ（例えば、
３０ｎＭ～２００ｎＭ、または３０ｎＭ～８０ｎＭ）の範囲のレベルで被験体の血漿エン
ドキシフェンを維持する。いくつかの実施形態において、被験体は、（Ｚ）－エンドキシ
フェン グルコネート、（Ｚ）－エンドキシフェン Ｌ－グルコネート、（Ｅ）－エンド
キシフェン Ｄ－グルコネート、（Ｅ）－エンドキシフェン Ｌ－グルコネート、または
それらの組み合わせを含む経口組成物を投与される。他の実施形態では、エンドキシフェ
ン塩を含む経口組成物は、エンドキシフェン ＨＣｌまたはエンドキシフェンシトラート
である。いくつかの実施形態において、被験体は、本明細書に開示されるエンドキシフェ
ンの多形形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩを含む経口組成物を投与される。

【0253】

ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系障害を患っている被験体を処置
する方法が本明細書で提供され、上記方法は：（ａ）タモキシフェンを含む第１の組成物
を被験体に投与する工程と；（ｂ）被験体から得られた試験サンプルにおける被験体のタ
モキシフェン代謝産物プロファイルを決定するか、あるいは決定している工程と；（ｃ）
基準タモキシフェン代謝産物プロファイルにおける基準血漿エンドキシフェンレベルを比
較するために、被験体のタモキシフェン代謝産物プロファイルに基づいて、被験体の血漿
エンドキシフェンレベルの低下を判定する工程と；（ｄ）エンドキシフェンまたはその塩
あるいは多形形態を含む経口組成物を被験体に投与する工程と、を含む。特定の実施形態
において、エンドキシフェンを含む組成物は、エンドキシフェングルコネート、エンドキ
シフェン ＨＣｌ、またはエンドキシフェンシトラートである。いくつかの実施形態にお
いて、組成物は、エンドキシフェンの多形形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩを含む。

【0254】

ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系障害を処置されている被験体に
おける血漿エンドキシフェンレベルを調整する方法が本明細書で提供され、上記被験体は
、１つ以上のＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ４突然変異を有するか、あるいは以前にタモ
キシフェンの初回量を投与されたことがあり、および基準血漿エンドキシフェンレベル未
満の血漿エンドキシフェンレベルを有し、上記方法は：（ａ）タモキシフェンの初回量投
与の後に被験体の血漿エンドキシフェンレベルを測定する工程と；（ｂ）被験体の血漿エ
ンドキシフェンレベルを基準血漿エンドキシフェンレベルと比較する工程と；（ｃ）３０
ｎＭより大きいレベルで被験体の血漿エンドキシフェンレベルを維持するために、エンド
キシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む経口組成物を被験体に投与する工程と、
を含む。いくつかの実施形態において、エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態
を含む経口組成物の投与は、３０ｎＭ～３００ｎＭ（例えば、３０ｎＭ～２００ｎＭ、ま
たは３０ｎＭ～８０ｎＭ）の範囲のレベルで被験体の血漿エンドキシフェンを維持する。
いくつかの実施形態において、被験体の血漿エンドキシフェンレベルは、定常状態レベル
で維持される。被験体は、少なくとも１日、２日、３日、１５日、１週間、２週間、４週
間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、または６ヶ月にわたって、タモキシフェ
ンの初回量を毎日投与され得る。

【0255】

以前にタモキシフェン初回量を投与されたことがあり、および３０ｎＭ未満の血漿エン
ドキシフェンレベルを有する、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン性生殖器系障害を
処置されている被験体における血漿エンドキシフェンレベルを調整するための方法が本明
細書で提供され、上記方法は：（ａ）タモキシフェンの初回量投与の後に、被験体の血漿
タモキシフェン代謝産物のエンドキシフェンレベルを測定する工程と；（ｂ）タモキシフ
ェン代謝産物のエンドキシフェンの血漿レベルを、正常なタモキシフェン代謝産物エンド
キシフェンレベルの基準レベルと比較する工程と；（ｃ）合成的に調製されたエンドキシ
フェンを含む組成物の調整用量を投与する工程であって、ここで、合成的に調製されたエ
ンドキシフェンの調節用量は、被験体の血漿エンドキシフェンを３０ｎＭより大きいレベ
ルに維持するのに十分である、工程と、を含む。いくつかの実施形態において、合成的に
調製されたエンドキシフェンを含む第２の組成物の投与は、３０ｎＭ～３００ｎＭ（例え
ば、３０ｎＭ～２００ｎＭ、３０ｎＭ～８０ｎＭ）の範囲のレベルで被験体の血漿エンド
キシフェンを維持する。いくつかの実施形態において、被験体がエンドキシフェンの所望
の血漿レベルを示すまで、工程（ａ）～（ｃ）が繰り返され得る。

【0256】

一態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、
またはその両方を患っているか、あるいは患うリスクがある被験体を処置する方法を企図
し、上記方法は、被験体の乳房組織を切除するか、被験体に対して放射線療法を行うか、
あるいは、本明細書に開示されるエンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む
経口組成物を投与する工程を含む。他の態様では、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、
ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方を患っているか、あるいは患うリスクがあ
る被験体を処置する方法を企図し、上記方法は、被験体の乳房組織を切除する前、または
被験体に対して放射線療法を行う前に、本明細書に開示される経口組成物を投与する工程
を含む。

【0257】

被験体に投与される用量は通常、単位剤形であり得る。各投与単位形態におけるエンド
キシフェンの範囲の例は、０．０１ｍｇ～２００ｍｇである。用量は、一般的に、所望の
薬理学的および生理学的効果を達成するための活性遊離薬物の代謝放出の際の、投与製剤
によって生成される薬理学的に活性な（Ｚ）遊離型の、モルベースでの有効な量および当
量であるものとする。いくつかの実施形態において、エンドキシフェンまたはエンドキシ
フェン塩あるいは多形形態を含む組成物は、０．０１ｍｇ～２００．０ｍｇの用量で被験
体に投与される。他の実施形態において、エンドキシフェンまたはエンドキシフェン塩あ
るいは多形形態を含む経口組成物は、１ｍｇ～２００．０ｍｇの用量で被験体に投与され
る。いくつかの実施形態において、エンドキシフェンまたはエンドキシフェン塩あるいは
多形形態を含む経口組成物は、単位用量当たり、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍ
ｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、
４．０ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇま
たは２００ｍｇの用量で被験体に投与される。特定の実施形態において、エンドキシフェ
ンの少なくとも９０％の（Ｚ）－エンドキシフェン（ｗｔ／ｗｔ）を含む経口組成物は、
単位用量当たり、１ｍｇ、２．０ｍｇ、４．０ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍ
ｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの
実施形態において、エンドキシフェングルコネートを含む組成物は、０．０１～２０ｍｇ
の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態において、（Ｚ）－エンドキシフェン
Ｄ－グルコネートを含む組成物は、単位用量当たり、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４．
０ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、およ
び２００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、１ｍｇの（Ｚ）－エンドキシ
フェン Ｄ－グルコネートを含む組成物が投与される。他の実施形態において、１ｍｇの
（Ｚ）－エンドキシフェン Ｌ－グルコネートを含む組成物が投与される。さらに他の実
施形態において、２ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェン Ｄ－グルコネートおよび（Ｅ）－
エンドキシフェン Ｄ－グルコネートを含む組成物が投与される。特定の実施形態におい
て、多形体、例えば、エンドキシフェン（ｗｔ／ｗｔ）の多形形態Ｉ、形態ＩＩ、または
形態ＩＩＩの少なくとも９０％を含む経口組成物が、単位用量当たり、１ｍｇ、２．０ｍ
ｇ、４．０ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍ
ｇ、または２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、多形形態、例
えば、エンドキシフェンの形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩを含む組成物が、０．０
１～２０ｍｇの範囲の用量で投与される。

【0258】

乳癌を患う被験体のマンモグラフィ検診を用いた乳癌の成長速度試験は、５０～５９歳
の女性の第２５のパーセンタイルにおける乳癌の成長速度が、治療法への被験体の迅速な
曝露の満たされていない必要性を示すということを明らかにした（Ｗｅｅｄｅｎ－Ｆｅｋ
ｊａｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ２００８１０
：Ｒ４１）。癌の成長速度をさらに減少することができるエンドキシフェンなどの抗癌の
治療薬の迅速な吸収および生物学的利用能が非常に望ましい。

【0259】

一態様において、エンドキシフェンの最大レベルおよび定常状態の血漿レベルの迅速な
達成は、本開示の特定の態様である。本開示は、本明細書に開示される組成物の被験体へ
の投与は、組成物の投与後２～３０時間以内、３～２０時間以内、２～１０時間以内、ま
たは４～８時間以内でエンドキシフェンの最大の血漿レベルを達成する。従って、いくつ
かの実施形態では、エンドキシフェンの最大の（ピーク）血漿レベルまでの時間は、組成
物の投与後２～１０時間の範囲である。いくつかの実施形態では、エンドキシフェンの最
大の血漿レベルまでの時間は、本明細書に開示される組成物の投与後４～８時間の範囲で
ある。

【0260】

エンドキシフェンの定常状態の血漿レベルの迅速な達成もまた非常に望ましい。（Ｚ）
－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む、本明細書に開示される組成物
を投与された被験体におけるエンドキシフェンの血漿レベルは、迅速に定常状態を達成す
る。定常状態の血漿レベルは、７日目～２１日目に達成することができる。いくつかの実
施形態において、定常状態の血漿レベルは、本明細書に開示される組成物の毎日の投与後
、７日目までに達成することができる（図５）。

【0261】

一態様において、本開示では、本明細書に開示される組成物から放出された循環エンド
キシフェンが、タモキシフェンよりも速く除去され得る。タモキシフェンの最終消失半減
期は５－７日（Ｊｏｒｄａｎ Ｃ． Ｓｔｅｒｏｉｄｓ． ２００７ Ｎｏｖ； ７２（
１３）： ８２９－８４２）であると言われており、タモキシフェンのピーク濃度時間は
投与後およそ５時間である。本明細書に開示される組成物から放出されたエンドキシフェ
ンは、タモキシフェンよりも有意に短い、３０～６０時間の範囲の最終消失半減期を有し
得る。いくつかの実施形態において、平均半減期は４０～５３時間の範囲である。１ｍｇ
～４ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物につい
て、ＡＵＣ_２４ｈｒ（２１日目）／ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}（１日目）の平均比率は、典型的に
は、０．７～１．２の範囲である。したがって、本明細書に開示される組成物から放出さ
れるエンドキシフェンの蓄積は、継続的な処置にわたって有意に変化しない。

【0262】

他の態様では、本開示では、本明細書に開示される組成物の投与が、治療上有効なエン
ドキシフェンの吸収を達成する。

【0263】

曲線下面積ＡＵＣ（_{０－２４ｈｒ}）（「ＡＵＣ_２４ｈｒ」）は、投与（０時間）の時間
から２４時間の期間にわたる、薬物への被験体の総曝露を記載する。（Ｚ）－エンドキシ
フェンまたはその塩を含む組成物は典型的に、１ｍｇ～４ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェ
ンを含む組成物の初回（第１の）量の１日目に、１５０時間^＊ｎｇ／ｍＬ～６００時間^＊
ｎｇ／ｍＬの平均（ＡＵＣ_２４ｈｒ）を達成する。（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその
塩を含む組成物は典型的に、１ｍｇ～４ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェンを含む組成物の
初回（第１の）量の２１日目に、４００時間^＊ｎｇ／ｍＬ～２５００時間^＊ｎｇ／ｍＬの
平均ＡＵＣ_２４ｈｒを達成する。

【0264】

ＡＵＣ（_{０－ｉｎｆ}）（「ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}」）、つまり、分析された体液（通常、血
漿、血液、または血清）中を循環する薬物の時間平均濃縮は、薬物への被験体の総曝露を
記載する。本開示では、被験体へのエンドキシフェンへの曝露（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）は用
量比例性であり得る。いくつかの実施形態において、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、２００時間^＊
ｎｇ／ｍＬ～１００００時間^＊ｎｇ／ｍＬの範囲である。他の実施形態において、ＡＵＣ
_{０－ｉｎｆ}は、３００時間^＊ｎｇ／ｍＬ～８０００時間^＊ｎｇ／ｍＬの範囲である。特定
の実施形態において、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、１ｍｇ～４ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェン
の用量範囲にわたって４００時間^＊ｎｇ／ｍＬ～６０００時間^＊ｎｇ／ｍＬの範囲である
（例えば、表１７を参照）。

【0265】

主治医などの医療従事者は、被験体における組成物の薬物動態プロファイルに基づいて
投与計画を調整してもよい。

【0266】

一態様において、本開示の組成物は、単独でまたは併用療法で使用することができる。
例えば、本明細書に開示される組成物は、一次療法、ネオアジュバント治療、またはアジ
ュバント療法の一部として、１つ以上の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。本開示
の組成物が、ネオアジュバントまたはアジュバント療法としての手術および放射などの他
の治療と組み合わせて使用することができることを、本開示の態様は開示する。組成物の
組み合わせは、治療剤の効果を改善するように作用することができ、したがって、標準的
な癌治療薬を改善するために使用することができる。例えば、被験体が前立腺癌を患って
おり、前立腺癌の処置のためのビカルタミドまたはエンザルタミド治療を受けている場合
、治療の結果として、被験体は女性化乳房を発症する可能性が高い。本明細書に開示され
る組成物は、女性化乳房を処置および／または予防するために、前立腺癌を患っている被
験体に併用療法として投与することができる。別の例として、ＥＲ＋／Ｈｅｒ２＋陽性乳
癌を患っている被験体は、トラスツズマブまたは抗腫瘍性または免疫療法などの他の腫瘍
薬物との併用療法を受けており、ならびに、本明細書に開示される組成物は、そのような
ＥＲ＋／Ｈｅｒ２＋陽性乳癌を患っている被験体を処置するために使用することができる
。従って、いくつかの実施形態では、組成物は、ビカルタミド、エンザルタミドまたは抗
癌薬、例えば、トラスツズマブ、抗悪性腫瘍薬、例えば、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）
、カルボプラチン（パラプラチン）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、シクロホスフ
ァミド（Ｎｅｏｓａｒ）、ドセタセル（Ｄｏｃｅｆｒｅｚ、タキソテール）、ドキソルビ
シン（アドリアマイシン）、ペグ化リポソームドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ）、エピルビ
シン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、フルオロウラシル（５－ＦＵ、Ａｄｒｕｃｉｌ）、ゲムシタビ
ン（ジェムザール）、メトトレキサート（複数の商品名）、パクリタキセル（タキソール
）、タンパク質結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ）、ビノレルビン（ナベルビン）
、エリブリン（ハラヴェン）、イキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、およびＡＴＰカセッ
ト結合タンパク質阻害剤を含む。

【0267】

他の態様では、本明細書に開示される組成物は、被験体におけるエンドキシフェンの生
物学的利用能を増大する治療剤を含み得る。Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ、ＡＢＣＢ１）
は、脳、肝臓、および小腸だけでなく、癌細胞においても発現された非常に効率的な薬物
排出ポンプであり、それは、薬物動態に影響を及ぼし、多くの抗癌薬に対して治療抵抗性
を与える。従って、いくつかの実施形態では、組成物は、乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ
タンパク質）およびＰ－ｇｐの阻害剤などの、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣファミリー）
輸送体の阻害剤をさらに含む。ＢＣＲＰタンパク質およびＰ－Ｇｐのいくつかの阻害剤は
、当技術分野において既知である。例えば、ＢＣＲＰタンパク質の阻害剤は、シクロスポ
リン、オメプラゾール、パントプラゾール、サキナビル、およびタクロリムスを含む。

【0268】

Ｐ－ｇｐ阻害剤の非限定的な例は、第一世代の阻害剤、例えば、ベラパミル、サイクロ
スポリンＡ、レセルピン、キニジン、ヨヒンビン、タモキシフェンおよびトレミフェン、
第二世代の阻害剤、例えば、デクスベラパミル、デクスニグルジピン（ｄｅｘｎｉｇｕｌ
ｄｉｐｉｎｅ）、バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）（ＰＳＣ ８３３）、およびド
フェキダールフマレート（Ｄｏｆｅｑｕｉｄａｒ ｆｕｍａｒａｔｅ）（ＭＳ－２０９）
、第３の生成Ｐ－ｇｐ阻害剤、例えば、シクロプロピルベンゾスベラン ゾスキダル（Ｃ
ｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ ｚｏｓｕｑｕｉｄａｒ）（ＬＹ
３３５９７９）、ラニクイダル（ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）（Ｒ１０１９３３）、マイトテ
イン（ＮＳＣ－３８７２１）、ビリコダル（ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）（ＶＸ－７１０）、エ
ラクリダル（ｅｌａｃｒｉｄａｒ）（ＧＦ１２０９１８／ＧＧ９１８）、ＯＮＴ－０９３
、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）（ＸＲ９５７６）、ならびにＨＭ３０１８１およ
び抗Ｐ－ｇｐモノクローナル抗体、例えば、ＭＲＫ－１６を含む。

【0269】

本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方を
患っている、あるいは患うリスクがある被験体の処置に使用するための組成物の１つ以上
を含有する治療キットをさらに提供する。本開示のキットは、本明細書に開示される経口
組成物、経口組成物を収容するための密封容器、および経口投与される組成物の使用説明
書を含み得る。一態様において、本開示のキットは第２の治療剤を含むことができる。そ
のような第２治療剤は、ビカルタミド、エンザルタミドまたは抗癌薬、例えば、トラスツ
ズマブ、抗悪性腫瘍薬、例えば、カペシタビン（ゼローダ）、カルボプラチン（パラプラ
チン）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、シクロホスファミド（Ｎｅｏｓａｒ）、ド
セタセル（Ｄｏｃｅｆｒｅｚ、タキソテール）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、
ペグ化リポソームドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、フ
ルオロウラシル（５－ＦＵ、Ａｄｒｕｃｉｌ）、ゲムシタビン（ジェムザール）、メトト
レキサート（複数の商品名）、パクリタキセル（タキソール）、タンパク質結合パクリタ
キセル（Ａｂｒａｘａｎｅ）、ビノレルビン（ナベルビン）、エリブリン（ハラヴェン）
、イキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、およびＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣの輸送体）阻
害剤、例えば、Ｐ－ｇｐ阻害剤を含む。

【0270】

例示的な組成物
例示的な非限定的な組成物が以下に提供される。上述のように、パーセンテージ（％）
は、組成物の全重量（ｗｔ／ｗｔ）に基づいた重量による量（ａｍｏｕｎｔｓ ｂｙ ｗ
ｅｉｇｈｔ）を指す。組成物の異なる構成成分の合計は、組成物全体の最大１００％（ｗ
ｔ／ｗｔ）になる。少なくとも９０％（≧９０％）の（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基
は、任意の組成物におけるエンドキシフェンの総重量と比較した、（Ｚ）－エンドキシフ
ェン異性体のパーセント重量を指す。

【0271】

一態様において、本開示は、（Ｚ）－エンドキシフェン、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ
）の化合物、およびそれらの塩ならびに多形形態を製造するための産業上拡張可能なプロ
セスに関する。

【0272】

一態様において、本開示は、（Ｚ）－エンドキシフェンを製造する産業上拡張可能なプ
ロセスに関し、上記プロセスは：（ａ）（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシ
フェンの混合物、式（ＩＩＩ）の化合物を、ＥｔＯＡｃ（１：１、１：２０ｗｔ／ｗｔ）
中の６ＮのＨＣＬ（１：１、１：５ｗｔ／ｗｔ）に対して反応させる工程；（ｂ）８Ｎの
ＮａＯＨ（１：１、１：２０ｗｔ／ｗｔ）で中和する工程；（ｃ）ＥｔＯＡｃ（１：１～
１：１０ｗｔ／ｗｔ）で１回以上洗浄する工程；（ｄ）２０％のＮａＣｌ（１：１～１：
５ｗｔ／ｗｔ）で抽出する工程；（ｅ）活性炭（１：０．０１～１：１）と反応させる工
程；（ｆ）ＩＰＡ（１：１＝１：１０ｗｔ／ｗｔ）で１回以上洗浄し、ＭｅＯＨ／ＰＰＷ
（１：１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）で抽出する工程を含み、ここで、ｗｔ／ｗｔは、（Ｅ）
－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物、例えば、式（ＩＩＩ）の化合
物に対するものである。

【0273】

一態様において、本開示は、以下のものを含む（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エ
ンドキシフェンの混合物（式（ＩＩＩ）の化合物）を製造するための産業上拡張可能なプ
ロセスに関し、上記プロセスは：（ａ）式（ＩＩ）の化合物を、ＴＨＦ（４．４ｗｔ／ｗ
ｔ）中のプロピオフェノンと反応させること；（ｂ）ＴＨＦ（８．９ｗｔ／ｗｔ）中のＴ
ｉＣｌ_４（１．４ｗｔ／ｗｔ）およびＺｎ（０．９ｗｔ／ｗｔ）の溶液を調製すること；
および、（ｃ）（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物を形成す
るために、工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物を、工程（ｂ）からのＴＨＦ中のＴｉＣｌ_４
およびＺｎと反応させること、を含み、ここで、ｗｔ／ｗｔは式（ＩＩ）の化合物に対す
るものである。

【0274】

一態様において、本開示は、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの
混合物、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する産業上拡張可能なプロセスに関し、上記プロセ
スは：（ａ）２５％の塩化アンモニウム（１：２０ｗｔ／ｗｔ）およびシリカ（セライト
）（１：１ｗｔ／ｗｔ）で抽出する工程；（ｂ）ＴＨＦ（１：１～１：５ｗｔ／ｗｔ）で
１回以上洗浄する工程；（ｃ）２０％の塩化ナトリウム（１：３ｗｔ／ｗｔ）で１回以上
洗浄する工程；（ｃ）ＥｔＯＡｃ（１：４．５ｗｔ／ｗｔ）を用いて蒸留する工程；およ
び（ｄ）（１：２ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１：３．８ｗｔ／ｗｔ）を用いて
結晶化する工程、の１つ以上の工程を含み、ここで、ｗｔ／ｗｔは、式（ＩＩ）の化合物
に対するものである。

【0275】

一態様において、本開示は、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの
混合物、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する産業上拡張可能なプロセスに関し、上記プロセ
スは：（ａ）４０％のＫ_２ＣＯ_３（１：２ｗｔ／ｗｔ）で１回以上抽出する工程；（ｂ）
１Ｎ ＮａＯＨ（１：１０ｗｔ／ｗｔ）およびＭｅＴＨＦ（１：１～１：１０ｗｔ／ｗｔ
）で抽出する工程；（ｃ）ＭｅＴＨＦ（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）でさらに２回抽出
する工程；（ｄ）２０％の塩化ナトリウム（１：５ｗｔ／ｗｔ）で抽出する工程；（ｅ）
ＩＰＡ（１：４．５ｗｔ／ｗｔ）を用いて蒸留する工程；および、（ｆ）（１：２．７ｖ
／ｖ）ＩＰＡ／ｎ－ヘプタン（１：３．４ｗｔ／ｗｔ）を用いて結晶化する工程、の１つ
以上の工程を含み、ここで、ｗｔ／ｗｔは式（ＩＩ）の化合物に対するものである。

【0276】

一態様において、本開示は、含む式（ＩＩ）の化合物を製造するための産業上拡張可能
なプロセスに関し、上記プロセスは：（ａ）式（Ｉ）（１当量）の化合物を、ＴＨＦ（４
．９ｗｔ／ｗｔ）中のＤＩＰＥＡ（３ｗｔ／ｗｔ）と反応させる工程；（ｂ）１－クロロ
エチル クロロホルメート（３．３ｗｔ／ｗｔ）を加える工程；（ｃ）メタノール（４．
０ｗｔ／ｗｔ）を用いて１～５回蒸留する工程；（ｄ）メタノール（３．２ｗｔ／ｗｔ）
を用いて蒸留する工程；（ｅ）メタノール（３．２ｗｔ／ｗｔ）／６ＮのＨＣｌ（４ｗｔ
／ｗｔ）と反応させる工程；および、（ｆ）８ＮのＮａＯＨ（５ｗｔ／ｗｔ）を用いて中
和する工程を含み、ならびに、ここで、ｗｔ／ｗｔは式（Ｉ）の化合物に対するものであ
る。

【0277】

一態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスに従って調製された（Ｚ）
－エンドキシフェン、（Ｅ）－エンドキシフェン、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の
化合物、およびそれらの塩に関する。一態様において、本開示は、本明細書に開示される
プロセスに従って調製された（Ｚ）－エンドキシフェンに関し、ここで、（Ｚ）－エンド
キシフェンは、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、または少な
くとも１８ヶ月間、周囲温度で安定している。

【0278】

本明細書に開示されるプロセスに従って調製された（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基
は、＜１％の不純物を有する。さらに他の態様において、本明細書に開示されるプロセス
に従って調製された（Ｅ）／（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基は＜１％の不純物を有す
る。

【0279】

一態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれか従って調製された（
Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基またはその塩を含む組成物に関する。

【0280】

他の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（
Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基またはその塩を含む組成物に関し、ここで、（Ｚ）－エ
ンドキシフェンは、組成物における総エンドキシフェンの少なくとも９０％の（Ｚ）－エ
ンドキシフェン遊離塩基ｗｔ／ｗｔである。

【0281】

さらに他の態様において、組成物は（Ｅ）－エンドキシフェンをさらに含み、ここで、
（Ｅ）－エンドキシフェン対（Ｚ）－エンドキシフェンの比（Ｅ／Ｚ比）は、１：９９；
５：９５；１０：９０、１５：８５；２０：８０、２５：７５；３０：７０；４０：７０
、４５：５５；５０：５０；５５：４５；６０：４０；６５：４５；または７０：３０で
ある。

【0282】

さらなる態様において、組成物は（Ｅ）－エンドキシフェンを含み、ここで、Ｅ／Ｚ比
は４５：５５～５５：４５の範囲であるか、あるいはおよそ１：１である。

【0283】

一態様において、組成物は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された
（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含み、ここで、（Ｚ）－エン
ドキシフェンは、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、または少
なくとも１８ヶ月間、周囲温度で安定している。

【0284】

他の態様では、組成物は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（
Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含み、ここで、
ａ．上記組成物は２０，０００ｇ／ｍＬ以下の一般生菌数を有し；
ｂ．ＵＳＰ ９２１の方法Ｉｃによって試験されるように、組成物の含水量は１．０％
以下であり；
ｃ．組成物の水分活性（Ａｗ）は０．９未満であり；
ｄ．ＵＳＰ ２８１の方法によって試験されるように、強熱残分が０．１％以下であり
；
ｅ．ＵＳＰ ２３１の方法ＩＩによって試験されるように、重金属は２０ｐｐｍ以下で
あり；または、
ｆ．メタノールは３０００ｐｐｍ以下であり、テトラヒドロフランは７２０ｐｐｍ以下
であり、イソプロパノールは５０００ｐｐｍ以下であり、酢酸エチルは５０００ｐｐｍ以
下であり；ｎ－ヘプタンは５０００ｐｐｍ以下であり、および、検証済みのＨＰＬＣ方法
によって試験されるように、エタノールは５０００ｐｐｍ以下である。

【0285】

さらに他の態様において、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（
Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物は、単位用量当たり、０．０１ｍｇ～
２００ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む。

【0286】

さらに他の態様において、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（
Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物は、単位用量当たり、１ｍｇ～２０ｍ
ｇの（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む。

【0287】

さらなる態様において、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ
）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物は、０．０１％～２０％（ｗｔ／ｗｔ）
のエンドキシフェンまたはそれらの塩あるいは多形形態を含む。

【0288】

さらなる態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製
された（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物
は、０．１％～１０％（ｗｔ／ｗｔ）の（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは
多形形態を含む。

【0289】

他の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（
Ｚ）－エンドキシフェンその塩を含む組成物に関し、上記組成物は１つ以上の賦形剤をさ
らに含む。

【0290】

さらに他の態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれか従って調製
された（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、上記組成物は、１つ
以上の賦形剤をさらに含み、ここで、上記賦形剤は、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、
滑剤、制御放出剤、腸溶コーティング剤、皮膜剤、可塑剤、甘味料、香料、またはそれら
の組み合わせである。

【0291】

さらに他の態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従っても
調製された（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、上記組成物は、
１つ以上の賦形剤をさらに含み、ここで、上記賦形剤は、組成物の約０．１％～約９９％
のｗｔ／ｗｔである。

【0292】

さらなる態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製
された（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物
は、酸不溶性ポリマー、メチルクリレート・メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテ
ートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶ
ＡＰ）、メチルメタクリレート・メタクリル酸コポリマー、セラック、セルロースアセテ
ートトリメリテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ
， ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、合成ワックス
、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、カルナバワックスおよびミツロ
ウを含むワックス、ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体、硬化油、グリセリルモノベネート、
ジベネート、トリベネート、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリル、
長鎖アルコール、例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、およびポリエチレ
ングリコール、ならびにその混合物からなる群から選択される１つ以上の制御放出剤を含
む。

【0293】

一態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された
（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、経
口、非経口、局所、および管内の送達のために製剤化される。

【0294】

他の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（
Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、経口送達のために製
剤化された上記組成物は、錠剤、カプレット、カプセル剤、丸剤、粉末、トローチ、エリ
キシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、チューインガム、ドラジェ、およびロゼンジであ
る。

【0295】

さらに他の態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従っても
調製された（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、経口送
達のために製剤化された上記組成物は、腸溶錠剤として製剤化された錠剤、腸溶カプレッ
トとして製剤化されたカプレット、および腸溶カプセルとして製剤化されたカプセル剤で
ある。

【0296】

さらに他の態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調
製された（Ｚ）－エンドキシフェンまたは塩を含む組成物に関し、ここで、経口送達のた
めに製剤化された上記組成物は、遅延放出錠剤として製剤された錠剤、遅延放出カプレッ
トとして製剤化されたカプレット、または遅延放出カプセル剤として製剤化されたカプセ
ル剤である。

【0297】

さらに他の態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調
製された（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成
物は、経口の送達のために製剤化され、およびここで、ＵＳＰ ７１１または７０１の方
法によって試験されるように、上記組成物は：
ａ．投与後２時間でエンドキシフェンの１０％未満；
ｂ．投与後２時間でエンドキシフェンの２０％未満；
ｃ．投与後２時間でエンドキシフェンの３０％未満；
ｄ．投与後４時間でエンドキシフェンの４０％未満；または、
ｅ．投与後６時間でエンドキシフェンの５０％未満
を、胃において放出する。

【0298】

さらに他の態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調
製された（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成
物は、経口送達のために製剤化され、およびここで、ＵＳＰ ７１１または７０１の方法
によって試験されるように、上記組成物は：
ａ．投与後２時間で（Ｚ）エンドキシフェンの１０％未満；
ｂ．投与後２時間で（Ｚ）エンドキシフェンの２０％未満；
ｃ．投与後４時間で（Ｚ）エンドキシフェンの４０％未満；または、
ｄ．投与後６時間で（Ｚ）エンドキシフェンの５０％未満
を、胃において放出する。

【0299】

他の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（
Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、経口
送達のために製剤化され、およびここで、ＵＳＰ ７１１または７０１の方法によって試
験されるように、上記組成物は、エンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０
％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％
を腸において放出する。

【0300】

他の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（
Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、経口
送達のために製剤化され、およびここで、ＵＳＰ ７１１または７０１の方法によって試
験されるように、上記組成物は、投与後２時間で、エンドキシフェンの少なくとも４０％
、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または
少なくとも９０％を、腸において放出する。

【0301】

他の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（
Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、経口
送達のために製剤化され、およびここで、ＵＳＰ ７１１または７０１の方法によって試
験されるように、上記組成物は、投与後３時間で、エンドキシフェンの少なくとも４０％
、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または
少なくとも９０％を腸において放出する。

【0302】

他の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（
Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、経口
送達のために製剤化され、およびここで、ＵＳＰ ７１１または７０１の方法によって試
験されるように、上記組成物は、投与後４時間で、エンドキシフェンの少なくとも４０％
、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または
少なくとも９０％を腸において放出する。

【0303】

他の態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製され
た（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、
経口送達のために製剤化され、およびここで、ＵＳＰ ７１１または７０１の方法によっ
て試験されるように、上記組成物は：
ａ．投与の４時間後にエンドキシフェンの少なくとも１０％；
ｂ．投与の６時間後にエンドキシフェンの少なくとも３０％；
ｃ．投与の７時間後にエンドキシフェンの少なくとも４０％；
ｄ．投与の８時間後にエンドキシフェンの少なくとも５０％；
ｅ．投与の２時間後にエンドキシフェンの少なくとも５０％；
ｆ．投与の２時間後にエンドキシフェンの少なくとも６０％；
ｇ．投与の２時間後にエンドキシフェンの少なくとも７０％；
ｈ．投後の２時間後にエンドキシフェンの少なくとも８０％；または
ｉ．投与の２時間後にエンドキシフェンの少なくとも９０％
を、小腸において放出する。

【0304】

他の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（
Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、経口
送達のために製剤化され、およびここで、ＵＳＰ ７１１の方法によって試験されるよう
に、上記組成物は、投与の８時間後にエンドキシフェンの少なくとも５０％を結腸におい
て放出するように製剤化される。

【0305】

他の態様では、本開示は経口投与のために製剤化された組成物に関し、上記組成物は：
単位用量当たり１ｍｇ～２００ｍｇのエンドキシフェンを含み；およびここで、上記組成
物は少なくとも６ヶ月間安定している。

【0306】

他の態様では、本開示は経口投与のために製剤化された組成物に関し、上記組成物は：
単位用量当たり１ｍｇ～２００ｍｇのエンドキシフェンを含み；ここで、エンドキシフェ
ンは、少なくとも９０％の（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基であり；および
ここで：
上記組成物は、２０，０００ｇ／ｍｌ以下の一般生菌数を有し；
ＵＳＰ ９２１の方法Ｉｃによって決定されるように、（Ｚ）－エンドキシフェンの含
水量は１％以下であり；
ＵＳＰ ２８１の方法によって試験されるように、（Ｚ）－エンドキシフェンの強熱残
分は０．１０％以下であり；または、
ＵＳＰ ２３１の方法ＩＩによって試験されるように、重金属は２０ｐｐｍ以下である
。

【0307】

他の態様では、本開示は経口投与のために製剤化された組成物に関し、上記組成物は：
単位用量当たり１ｍｇ～２００ｍｇのエンドキシフェンを含み、
ここで、上記組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、および腸溶カプセルとして製剤さ
れ；
ここで、ＵＳＰ ７１１の方法によって決定されるように、上記組成物は：
投与の４時間後のエンドキシフェンの少なくとも２５％；
投与の６時間後のエンドキシフェンの少なくとも３０％；
投与の７時間後のエンドキシフェンの少なくとも４０％；または、
投与の８時間後のエンドキシフェンの少なくとも５０％；
が小腸において放出されるように製剤化され、あるいは、
ここで、ＵＳＰ ７１１の方法によって決定されるように、上記組成物は、結腸におい
て少なくとも５０％のエンドキシフェンを放出するように製剤化される。

【0308】

他の態様では、本開示は経口の固形剤形の組成物に関し、上記組成物は：単位用量当た
り１ｍｇ～２００ｍｇのエンドキシフェンを含み；
ここで、エンドキシフェンは、少なくとも９０％の（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基
を有し；および、
上記組成物は、２０，０００ｇ／ｍｌ以下の一般生菌数を有し；
ＵＳＰ ９２１の方法Ｉｃによって決定されるように、（Ｚ）－エンドキシフェンの含
水量は１％以下であり；
ＵＳＰ ２８１の方法によって試験されるように、（Ｚ）－エンドキシフェンの強熱残
分は０．１０％以下であり；または、
ＵＳＰ ２３１の方法ＩＩによって試験されるように、重金属は２０ｐｐｍ以下であり
；および、
上記組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレットおよび腸溶カプセルとして製剤化され；なら
びに、
エンドキシフェンはニート（ｎｅａｔ）であり；または、
上記組成物は、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、制御放出剤、腸溶コーティン
グ剤、皮膜剤、可塑剤、着色剤、甘味料、および香料、またはそれらの組み合わせからな
る群から選択される賦形剤を含む。

【0309】

他の態様では、本開示は、本明細書に記載されるプロセスによって調製された（Ｚ）－
エンドキシフェン遊離塩基を含む腸溶カプセルに関する。

【0310】

他の態様では、本開示は、単位用量当たり、ニートエンドキシフェンを１ｍｇ～２００
ｍｇ含む腸溶カプセルに関し：
ここで、エンドキシフェンは、少なくとも９０％の（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基
を有し；および、
上記組成物は、２０，０００ｇ／ｍｌ以下の一般生菌数を有し；
ＵＳＰ ９２１の方法Ｉｃによって決定されるように、（Ｚ）－エンドキシフェンの含
水量は１％以下であり；
ＵＳＰ ２８１の方法によって試験されるように、（Ｚ）－エンドキシフェンの強熱残
分は０．１０％以下であり；ならびに、
ＵＳＰ ２３１の方法ＩＩによって試験されるように、重金属は２０ｐｐｍ以下である
。

【0311】

他の態様では、本開示は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかよって調製された
（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物に関し、ここで、
エンドキシフェン塩は、アレコリン、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩、ブチルブロミ
ド、クエン酸塩、カンシラート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレー
ト、ヘキシルレゾルシノール、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト
エート、イセチオネート、マレート、マンデレート、メシレート、メチルブロマイド、メ
チルブロマイド、メチルニトラート、メチルスルファート、ムカート、ナプシレート、ニ
トラート、パマオエート（エンボネート）、パントテナート、フォスフェート／ジホスフ
ェート、ポリガラクツロネート、サリチラート、ステアレート、サルフェート、タンニン
酸塩、テオクレート、およびリエチオジド、ベンザチン、クレミゾール、クロロプロカイ
ン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジア
ミン、メグルミン、ピペラジン、プロカイン、アルミニウム、バリウム、ビスマス、リチ
ウム、マグネシウム、カリウム、および亜鉛からなる群から選択される。

【0312】

さらに他の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによっ
て調製された（Ｚ）－エンドキシフェンまたはそれらの塩あるいは多形形態を含む組成物
に関し、ここで、エンドキシフェン塩はエンドキシフェングルコネートである。

【0313】

さらに他の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによっ
て調製された（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物に関
し、ここで、エンドキシフェン塩は、（Ｚ）－エンドキシフェン Ｄグルコネート、（Ｅ
）－エンドキシフェン Ｄグルコネート、（Ｚ）－エンドキシフェン Ｌ－グルコネート
、および（Ｅ）－エンドキシフェン Ｌ－グルコネート、またはそれらの組み合わせから
なる群から選択されるエンドキシフェングルコネートである。

【0314】

さらに他の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによっ
て調製された（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物に関
し、ここで、エンドキシフェン塩は、エンドキシフェングルコネートであり、および、エ
ンドキシフェングルコネートは、１％、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％
、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％
、９９．５％、９９．９９％、または１００％（ｗｔ／ｗｔ）の（Ｚ）－エンドキシフェ
ン Ｄグルコネートあるいは（Ｚ）－エンドキシフェン Ｌ－グルコネートを含む。

【0315】

さらに他の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかよって
調製された（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物に関し
、ここで、エンドキシフェン塩は、エンドキシフェングルコネートであり、および、エン
ドキシフェングルコネートは、１０：９０、２０：８０、３０：７０；４０：６０；５０
：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０；９１：９；９２：８；９３
：７；９４：８；９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１；９９．５：０．
５；または、９９．９９：０．０１のＺ／Ｅ－比で、（Ｚ）－エンドキシフェン Ｄグル
コネートおよび（Ｅ）－エンドキシフェン Ｄグルコネート（ｗｔ／ｗｔ）を含む。

【0316】

さらに他の態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器
系障害、またはその両方の処置および予防のために、本明細書に記載されるプロセスのい
ずれかよって調製された（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む
組成物に関する。

【0317】

さらに他の態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器
系障害、またはその両方の処置および予防のために、本明細書に記載されるプロセスのい
ずれかによって調製された（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含
む組成物に関し、ここで、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系障害は
、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、異型小葉過形成、乳房密度の増加
、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、思春期早発症、マックーン－オルブライト症
候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、または外陰癌である。

【0318】

さらに他の態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器
系障害、またはその両方の処置および予防のために、本明細書に記載されるプロセスのい
ずれかによって調製された（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含
む組成物に関し、ここで、ホルモン依存性乳房障害は乳癌である。

【0319】

さらに他の態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器
系障害、またはその両方の処置および予防のために、本明細書に記載されるプロセスのい
ずれかによって調製された（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含
む組成物に関し、ここで、ホルモン依存性乳房障害は、乳癌であり、ならびに、乳癌は、
前癌、初期段階の癌、非転移性癌、前転移性癌、局所進行癌、または転移性癌である。

【0320】

さらに他の態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器
系障害、またはその両方の処置および予防のために、本明細書に記載されるプロセスのい
ずれかによって調製された（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含
む組成物に関し、ここで、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系障害は
、タモキシフェン抵抗性あるいはタモキシフェン耐性である。

【0321】

また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製
される、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関する
ものであり、前記組成物は必要とする被験体に投与される。

【0322】

また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製
される、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関する
ものであり、前記組成物は必要とする被験体に投与され、前記被験体は、ホルモン依存性
乳房障害、ホルモン依存性生殖器障害、またはその両方を抱えている、あるいはそれらを
抱えるリスクがある。

【0323】

また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製
される、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関する
ものであり、前記組成物は必要とする被験体に投与され、前記被験体のホルモン依存性乳
房障害またはホルモン依存性生殖器障害は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管
過形成、非定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、
性早熟症、マックーン－オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、
膣癌、または外陰癌である。

【0324】

また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製
される、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関する
ものであり、前記組成物は必要とする被験体に投与され、前記被験体は乳癌を抱え、乳癌
は、前癌、初期段階の癌、非転移性癌、前転移性癌、局所的に進行した癌、または転移性
癌である。

【0325】

また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製
される、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関する
ものであり、前記組成物は必要とする被験体に投与され、前記被験体は前立腺癌を抱え、
および前記被験体は前立腺癌治療を受けている、またはそれを開始する予定がある。

【0326】

また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製
される、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関する
ものであり、前記組成物は必要とする被験体に投与され、前記被験体は前立腺癌を抱え、
前記被験体は女性化乳房を抱えている、またはそのリスクがある。

【0327】

また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製
される、（Ｚ）エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するも
のであり、前記組成物は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器障害、または
その両方を抱えているあるいはそれらを抱えるリスクがある被験体に投与され、被験体の
ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害には、タモキシフェン抵抗性ま
たはタモキシフェン耐性がある。

【0328】

また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製
される、（Ｚ）エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するも
のであり、前記組成物は被験体に、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５
ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、４ｍｇ、５ｍ
ｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または２００ｍｇの単位投与量の（Ｚ）
－エンドキシフェンにおいて投与される。

【0329】

また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製
される、（Ｚ）エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するも
のであり、前記組成物は被験体に、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５
ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、４ｍｇ、５ｍ
ｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または２００ｍｇの投与量の（Ｚ）－エ
ンドキシフェンにおいて投与される。

【0330】

本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製される、（Ｚ）エンドキシフェンま
たはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するものであり、前記組成物は被験体に、
１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、隔日、週に２回、毎週、隔週、月に２回、４
ヶ月に１回、６ヶ月に１回、または毎年投与される。

【0331】

また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製
される、（Ｚ）エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するも
のであり、前記組成物の経口投与は、被験体の血漿エンドキシフェンを、３０ｎＭを超え
るレベルに維持する。

【0332】

また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製
される、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関する
ものであり、前記組成物は被験体に併用療法薬として投与される。

【0333】

また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製
される、（Ｚ）エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するも
のであり、前記組成物は被験体に、一時治療薬、ネオアジュバント療法薬、またはアジュ
バント療法薬として投与される。

【0334】

また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製
される、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関する
ものであり、前記組成物は被験体に単独で、または第２の治療薬と組み合わせて投与され
る。

【0335】

また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製
される、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関する
ものであり、前記組成物は被験体に単独で、または第２の治療薬と組み合わせて投与され
、第２の治療薬は、ビカルタミド、エンザルタミド、または抗癌薬、例えばトラスツズマ
ブ、抗悪性腫瘍剤、例えばカペシタビン（ゼローダ）、カルボプラチン（パラプラチン）
、シスプラチン（プラチノール）、シクロホスファミド（Ｎｅｏｓａｒ）、ドセタセル（
Ｄｏｃｅｆｒｅｚ、タキソテール）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ペグ化リポ
ソームドキソルビシン（ドキシル）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、フルオロウラシ
ル（５－ＦＵ、アドルシル）、ゲムシタビン（ジェムザール）、メトトレキサート（複数
の商標）、パクリタキセル（タキソール）、タンパク質結合パクリタキセル（アブラキサ
ン）、ビノレルビン（ナベルビン）、エリブリン（ハラヴェン）、イクサベピロン（イグ
ゼンプラ）、またはＡＴＰ結合カセット輸送体の阻害剤である。

【0336】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に
開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された組成物を投与する工程を含む。

【0337】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に
開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはそ
の塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含む。

【0338】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に
開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはそ
の塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記被験体は、ホルモン依存性
乳房障害、ホルモン依存性生殖器障害、またはその両方を抱えている、あるいはそれらを
抱えるリスクがある。

【0339】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に
開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはそ
の塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記被験体は、ホルモン依存性
乳房障害、ホルモン依存性生殖器障害、またはその両方を抱えている、あるいはそれらを
抱えるリスクがあり、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害は、良性
乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非定型小葉過形成、乳房密度の増加、女
性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン－オルブライト症候群、子
宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、または外陰癌である。

【0340】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に
開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはそ
の塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記被験体は乳癌を抱えている
。

【0341】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に
開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはそ
の塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記被験体は乳癌を抱え、乳癌
は、前癌、初期段階の癌、非転移性癌、前転移性癌、局所的に進行した癌、または転移性
癌である。

【0342】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に
開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはそ
の塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記被験体は前立腺癌を抱え、
前記被験体は更に女性化乳房を抱える、またはそのリスクがある。

【0343】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に
開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはそ
の塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記被験体は、タモキシフェン
抵抗性またはタモキシフェン耐性のあるホルモン依存性乳房障害、あるいはホルモン依存
性生殖器障害を抱える。

【0344】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に
開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはそ
の塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記組成物は被験体に、０．０
１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０
ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ
、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの単位投与量において投与される
。

【0345】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に
開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはそ
の塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記組成物は被験体に、１日１
回、１日２回、１日３回、１日４回、隔日、週に２回、毎週、隔週、月に２回、４ヶ月に
１回、６ヶ月に１回、または毎年投与される。

【0346】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に
開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはそ
の塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記組成物の経口投与は、被験
体の血漿エンドキシフェンを、３０ｎＭを超える定常状態レベルに維持する。

【0347】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に
開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはそ
の塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記組成物の経口投与は、最初
の投与量の投与（１日目）後１４日までに３０ｎＭを超える定常状態レベルの被験体の血
漿エンドキシフェンを達成する。

【0348】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、（Ｚ）－エ
ンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記組
成物の経口投与は、最初の投与量の投与（１日目）後１４日までに３０ｎＭを超える定常
状態レベルの被験体の血漿エンドキシフェンを達成する。

【0349】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に
開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはそ
の塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記組成物の経口投与は、投与
後（投与後（ｐｏｓｔ－ｄｏｓｅ））２～１０時間までの被験体におけるエンドキシフェ
ンの最大血漿レベルまでの時間を達成する。

【0350】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、（Ｚ）－エ
ンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記組
成物の経口投与は、投与後（投与後（ｐｏｓｔ－ｄｏｓｅ））２～１０時間までの被験体
におけるエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間を達成する。

【0351】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、（Ｚ）－エ
ンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、被験体
におけるエンドキシフェンの平均末端排出半減期は、投与後３０～６０時間に及ぶ。

【0352】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、（Ｚ）－エ
ンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、被験体
におけるエンドキシフェンの平均末端排出半減期は、投与後４０～５５時間に及ぶ。

【0353】

別の態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器障害、
またはその両方を抱えている、あるいはそのリスクがある被験体を処置する方法に関し、
該方法は、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む経口組成物を投
与する工程を含み、前記組成物の投与は：
ａ．投与後３０時間～６０時間に及ぶ被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期；
ｂ．投与後２時間～１０時間に及ぶエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；お
よび
ｃ．３０ｎＭを超えるエンドキシフェンの定常状態血漿レベル、を達成する。

【0354】

別の態様において、本開示は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非
定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、
マックーン－オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、およ
び外陰癌から成る群から選択されるホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器
障害を抱えている、あるいはそのリスクがある被験体を処置する方法に関し、該方法は、
（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む経口組成物を投与する工程
を含み、前記組成物の投与は：
ａ．投与後３０時間～６０時間に及ぶ被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期；
ｂ．投与後２時間～１０時間に及ぶエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；お
よび
ｃ．３０ｎＭを超えるエンドキシフェンの定常状態血漿レベル、を達成する。

【0355】

別の態様において、本開示は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非
定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、
マックーン－オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、およ
び外陰癌から成る群から選択されるホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器
障害を抱えている、あるいはそのリスクがある被験体を処置する方法に関し、該方法は、
腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるい
は遅延放出カプセルとして製剤化される、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるい
は多形体を含む経口組成物を投与する工程を含み、前記組成物の投与は：
ａ．投与後３０時間～６０時間に及ぶ被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期；
ｂ．投与後２時間～１０時間に及ぶエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；お
よび
ｃ．３０ｎＭを超えるエンドキシフェンの定常状態血漿レベル、を達成する。

【0356】

別の態様において、本開示は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非
定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、
マックーン－オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、およ
び外陰癌から成る群から選択されるホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器
障害を抱えている、あるいはそのリスクがある被験体を処置する方法に関し、該方法は、
腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるい
は遅延放出カプセルとして製剤化される、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはその塩あるい
は多形体を含む経口組成物を投与する工程を含み、前記組成物の投与は：
ａ．投与後３０時間～６０時間に及ぶ被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期；
ｂ．投与後２時間～１０時間に及ぶエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；お
よび
ｃ．３０ｎＭを超えるエンドキシフェンの定常状態血漿レベル、を達成し；および
ここで、エンドキシフェンの少なくとも５０％、エンドキシフェンの少なくとも６０％、
少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％は、腸に放出される。

【0357】

別の態様において、本開示は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非
定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、
マックーン－オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、およ
び外陰癌から成る群から選択されるホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器
障害を抱えている、あるいはそのリスクがある被験体を処置する方法に関し、該方法は、
腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるい
は遅延放出カプセルとして製剤化される、０．０１ｍｇ～２００ｍｇの（Ｚ）－エンドキ
シフェンまたはその塩あるいは多形体を含む経口組成物を投与する工程を含み、前記組成
物の投与は：
ａ．投与後３０時間～６０時間に及ぶ被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期；
ｂ．投与後２時間～１０時間に及ぶエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；お
よび
ｃ．３０ｎＭを超えるエンドキシフェンの定常状態血漿レベル、を達成し；および
ここで、エンドキシフェンの少なくとも５０％、エンドキシフェンの少なくとも６０％、
少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％は、腸に放出される。

【0358】

別の態様において、本開示は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非
定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、
マックーン－オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、およ
び外陰癌から成る群から選択されるホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器
障害を抱えている、あるいはそのリスクがある被験体を処置する方法に関し、該方法は、
腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるい
は遅延放出カプセルとして製剤化される、０．０１ｍｇ～２００ｍｇの（Ｚ）－エンドキ
シフェンまたはその塩あるいは多形体を含む経口組成物を投与する工程を含み、前記組成
物の投与は：
ａ．投与後３０時間～６０時間に及ぶ被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期；
ｂ．投与後２時間～１０時間に及ぶエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；お
よび
ｃ．３０ｎＭを超えるエンドキシフェンの定常状態血漿レベル、を達成する。

【0359】

別の態様において、本開示は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非
定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、
マックーン－オルブライト、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、および外陰
癌から成る群から選択されるホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害を
抱えている、あるいはそのリスクがある被験体を処置する方法に関し、該方法は、腸溶錠
剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延
放出カプセルとして製剤化される、０．０１ｍｇ～２００ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェ
ンまたはその塩あるいは多形体を含む経口組成物を投与する工程を含み、前記組成物の投
与は以下を達成する：
ａ．投与後３０時間～６０時間に及ぶ被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期；
ｂ．投与後２時間～１０時間に及ぶエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；お
よび
ｃ．３０ｎＭを超えるエンドキシフェンの定常状態血漿レベル、を達成し；および
ここで、エンドキシフェンの少なくとも５０％、エンドキシフェンの少なくとも６０％、
少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％は、腸に放出される。

【0360】

別の態様において、本開示は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非
定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、
マックーン－オルブライト、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、および外陰
癌から成る群から選択されるホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害を
抱えている、あるいはそのリスクがある被験体を処置する方法に関し、該方法は、腸溶錠
剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延
放出カプセルとして製剤化される、０．０１ｍｇ～２００ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェ
ンまたはその塩あるいは多形体を含む経口組成物を投与する工程を含み、前記組成物の投
与は：
ａ．投与後３０時間～６０時間に及ぶ被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期；
ｂ．投与後２時間～１０時間に及ぶエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；お
よび
ｃ．３０ｎＭを超えるエンドキシフェンの定常状態血漿レベル、を達成し；
ここで、無限時間まで外挿される平均曲線下面積（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）は、２００ｈｒ^＊
ｎｇ／ｍＬ～１００００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ～８０００ｈｒ^＊ｎ
ｇ／ｍＬ、４００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ～６０００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ、または７００ｈｒ^＊ｎ
ｇ／ｍＬ～６０００ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬであり；および
ここで、エンドキシフェンの少なくとも５０％、エンドキシフェンの少なくとも６０％、
少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％は、腸に放出される。

【0361】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に
開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはそ
の塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記方法は、一次治療、ネオア
ジュバント療法、またはアジュバント療法である。

【0362】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に
開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはそ
の塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、組成物は被験体に併用療法薬と
して投与される。

【0363】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に
開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはそ
の塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、組成物は被験体に単独で、また
は第２の治療薬と組み合わせて投与される。

【0364】

また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に
開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）－エンドキシフェンまたはそ
の塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、組成物は被験体に第２の治療薬
と共に投与され、前記第２の治療薬は、ビカルタミド、エンザルタミド、または抗癌薬、
例えばトラスツズマブ、抗悪性腫瘍剤、例えばカペシタビン（ゼローダ）、カルボプラチ
ン（パラプラチン）、シスプラチン（プラチノール）、シクロホスファミド（Ｎｅｏｓａ
ｒ）、ドセタセル（Ｄｏｃｅｆｒｅｚ、タキソテール）、ドキソルビシン（アドリアマイ
シン）、ペグ化リポソームドキソルビシン（ドキシル）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ
）、フルオロウラシル（５－ＦＵ、アドルシル）、ゲムシタビン（ジェムザール）、メト
トレキサート（複数の商標）、パクリタキセル（タキソール）、タンパク質結合パクリタ
キセル（アブラキサン）、ビノレルビン（ナベルビン）、エリブリン（ハラヴェン）、イ
クサベピロン（イグゼンプラ）、およびＡＴＰカセット結合タンパク質輸送体阻害剤から
成る群から選択される。

【0365】

また別の態様において、本開示は、被験体におけるホルモン依存性乳房障害、ホルモン
依存性生殖器障害、またはその両方の処置および予防のための使用に関し、前記使用は、
タモキシフェンを含む第１の組成物を被験体に投薬すること；
被験体から得た試験サンプルに中の被験体のタモキシフェン代謝産物プロファイルを決
定すること；
基準タモキシフェン代謝産物プロファイルにおける血漿エンドキシフェンのレベルと比
較して、被験体のタモキシフェン代謝産物プロファイルに基づいて被験体の血漿エンドキ
シフェンのレベルの低下を判定すること；および
被験体に本開示の組成物を投与すること、を含む。

【0366】

また別の態様において、本開示は、被験体におけるホルモン依存性乳房障害、ホルモン
依存性生殖器障害、またはその両方の処置および予防のための使用に関し、前記使用は、
タモキシフェンを含む第１の組成物を被験体に投薬すること；
被験体から得た試験サンプルに中の被験体のタモキシフェン代謝産物プロファイルを決
定すること；
基準タモキシフェン代謝産物プロファイルにおける血漿エンドキシフェンのレベルと比
較して、被験体のタモキシフェン代謝産物プロファイルに基づいて被験体の血漿エンドキ
シフェンのレベルの低下を判定すること；および
被験体に本開示の組成物を投与すること、を含み；
ここで、組成物は、被験体の血漿エンドキシフェンを、３０ｎＭを超える定常状態レベル
に維持するのに十分な投与量において経口投与され；
ここで、タモキシフェン代謝産物プロファイルは、少なくともタモキシフェン、４－ヒド
ロキシタモキシフェン、ｎ－デスメチルタモキシフェン、またはエンドキシフェンのパネ
ルを含み；
ここで、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害は、良性乳房障害、過
形成、非定型性、異型乳管過形成、非定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、Ｄ
ＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン－オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵
巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、または外陰癌；ここで、ホルモン依存性乳房障害は、前
癌、初期段階の癌、非転移性癌、前転移性癌、局所的に進行した癌、または転移性癌であ
り；
ここで、ホルモン依存性乳房障害は非転移性癌であり；
ここで、被験体は前立腺癌を抱え、前記被験体は更に女性化乳房を抱えている、またはそ
のリスクがあり；または
ここで、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害は、タモキシフェン抵
抗性またはタモキシフェン耐性である。

【0367】

また別の態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器障
害、またはその両方を抱えている、またはそのリスクがある被験体を処置するためのキッ
トに関し、前記キットは、以下を含む：（ａ）本開示の組成物；（ｂ）組成物を収容する
ための密閉容器；および（ｃ）経口投与される組成物の使用説明書。

【0368】

また別の態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器障
害、またはその両方を抱えている、またはそのリスクがある被験体を処置するためのキッ
トに関し、前記キットは、以下を含む：（ａ）本開示の組成物；（ｂ）組成物を収容する
ための密閉容器；および（ｃ）経口投与される組成物の使用説明書、ここで、前記キット
は第２の治療薬を含み、前記第２の治療薬は、ビカルタミド、エンザルタミド、および抗
癌薬、例えばトラスツズマブ、抗悪性腫瘍剤、例えばカペシタビン（ゼローダ）、カルボ
プラチン（パラプラチン）、 シスプラチン（プラチノール）、シクロホスファミド（Ｎ
ｅｏｓａｒ）、ドセタセル（Ｄｏｃｅｆｒｅｚ、タキソテール）、ドキソルビシン（アド
リアマイシン）、ペグ化リポソームドキソルビシン（ドキシル）、エピルビシン（Ｅｌｌ
ｅｎｃｅ）、フルオロウラシル（５－ＦＵ、アドルシル）、ゲムシタビン（ジェムザール
）、メトトレキサート（複数の商標）、パクリタキセル（タキソール）、タンパク質結合
パクリタキセル（アブラキサン）、ビノレルビン（ナベルビン）、エリブリン（ハラヴェ
ン）、イクサベピロン（イグゼンプラ）、およびＡＴＰカセット結合タンパク質輸送体阻
害剤から成る群から選択される。

【0369】

また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかに従い調製
された組成物を、必要とする被験体へ、前記組成物を含むキットに含まれる使用説明書に
従って投与する方法に関連する。

【実施例0370】

本明細書に使用される略語
ＡＣＮ／ＰＰＷ＝アセトニトリル／プロセス精製水
ＮａＨＣＯ_３＝炭酸水素ナトリウム
ＨＣｌ＝塩酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭｅＴＨＦ＝２－メチルテトラヒドロフラン
ＣＨ_２Ｃｌ_２＝ジクロロメタン
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；イソプロパノール
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＣＡ＝トリクロロ酢酸
ＰＰＷ＝プロセス精製水
ＩＰＡ／ＰＰＷ＝イソプロピルアルコール／プロセス精製水

【0371】

実施例１：（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基の富化および調製
Ａ．分別結晶
（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基（製剤原料）は、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ
）－エンドキシフェンとの混合物から、本明細書に記載される分別結晶により調製可能で
ある。簡単に、市販で入手可能な、（Ｅ）－エンドキシフェンアイソフォームと（Ｚ）－
エンドキシフェンアイソフォームとの粗製エンドキシフェン混合物（Ａｓｔａｔｅｃｈ
Ｌｔｄ． Ｃｈｉｎａ）を出発物質として使用することで、（Ｚ）－エンドキシフェンを
遊離塩基として調製した。

【0372】

ｉ．Ｅ／Ｚ－エンドキシフェン溶液を、各々１０倍の容量の溶媒、即ちイソプロパノー
ル（ＩＰＡ）中にある、５１／１、１／１．８、および１／５．８の比率（Ｅ／Ｚ比率）
において、（Ｅ）－エンドキシフェンおよび（Ｚ）－エンドキシフェンを含む１ｇのエン
ドキシフェンを懸濁することにより、調製した。溶液の第２のセットを、１０倍の容量の
溶媒ＥｔＯＡｃ中にある５１／１、１／１．８、および１／５．８のＥ／Ｚ比率において
１ｇの各エンドキシフェンを懸濁することにより調製した。溶液を第１の温度５０°Ｃに
加熱し、熱いスラリーを作成して、５０°Ｃで一晩撹拌した。熱いスラリーサンプルを、
孔径０．５μｍのセルロースフィルターを使用して濾過した。その後、混合物を第２の温
度、即ち室温２３°Ｃに冷却しつつ１２時間撹拌して、結晶化を達成した。冷却サンプル
のアリコートを、孔径０．５μｍのセルロースフィルターを使用して濾過した。固形物お
よび濾液のアリコートを、５０°Ｃおよび２３°Ｃの各温度において得て、ＨＰＬＣ－Ｕ
Ｖによってモニタリングして、それらのＥ／Ｚ－エンドキシフェン比率を判定した。（Ｚ
）－エンドキシフェンが豊富な濾液、および（Ｅ）－エンドキシフェンが豊富な濾液を、
それら各々の母液に戻した。

【0373】

サンプルのＨＰＬＣ－ＵＶ解析を、Ｌｕｎａのフェニル－ヘキシルカラム（粒子径４．
６ｍｍ×１５０ｍｍ×３μｍ）を使用して実行した。カラム温度は４０°Ｃであり、サン
プル区画温度を周囲温度で維持した。サンプルを、サンプル緩衝液としてメタノール中の
０．２ｍｇ／ｍｌのサンプルにおける固形物および濾液を溶解することにより調製した。
その後、サンプルをカラムへと２０μｌの注入容量で注入した。同様に、勾配溶離を伴う
移動相における軽度に酸性（ｐＨ４．３）のギ酸アンモニウム緩衝液／メタノールを使用
した。移動相系は以下から構成される：移動相Ａ（ＭＰＡ）緩衝液は水中の０．０３％の
ＨＣＯＯＨ緩衝液を有する１０ｍＭのＨＣＯＯＮＨ_４であり、移動相Ｂ（ＭＢＰ）緩衝液
は勾配プログラムが使用されるメタノール中の１０ｍＭのＨＣＯＯＮＨ_４であった。

【0374】

【表1】

【0375】

実行時間は３０分であり、流量は１．０ｍＬ／ｍであり、遅延時間は５分であった。サ
ンプルをＵＶ検出により２４３ｎｍにて検出した。保持時間は典型的に、（Ｅ）－エンド
キシフェンでは１２．９５～１３．２０分、および（Ｚ）－エンドキシフェンでは１４．
０～１４．３３分であった。（Ｅ）－エンドキシフェンに対する相対保持時間（ＲＲＴ）
は０．４～０．９であり、（Ｚ）－エンドキシフェンでは１．０であった。

【0376】

【表2】

【0377】

結果（表２）は、Ｚ－エンドキシフェンが、ＩＰＡおよびＥｔＯＡｃにより作成された
エンドキシフェン混合物の熱いスラリーからの市販の粗製Ｅ／Ｚエンドキシフェン出発物
質を使用して富化可能であることを示す。Ｚ－エンドキシフェンは、１：１のＥ／Ｚを有
するＥ／Ｚ－エンドキシフェン混合物から精製可能であり、混合物中ではＺ－エンドキシ
フェンのレベルの方が高く、例えば１：８および１：５．８であった。実質的なＺ－エン
ドキシフェン富化を、単一工程において分別結晶方法を使用して達成し、例えば、Ｅ／Ｚ
比率は、本明細書に記載される実施例１Ａでは１：９０であった。（Ｚ）－エンドキシフ
ェンは、ＥｔＯＡｃ中の（Ｅ）－エンドキシフェンよりも可溶性であることが分かった。
（Ｚ）－エンドキシフェンはまた、ＩＰＡと比較して多くの量でＥｔＯＡｃの濾液の中に
残る傾向があった。固形物および濾液の両方は、（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基の調
製に有用である。濾液を第１の濾液（第１の母液）に戻すことによるＺ－エンドキシフェ
ンの連続富化も、実行可能である。

【0378】

同様に、Ｅ－エンドキシフェンは、Ｅ／Ｚ混合物中に高いＥ－エンドキシフェンレベル
を有するＥ／Ｚ－エンドキシフェン混合物から精製可能である。

【0379】

ｉｉ．Ｅ／Ｚエンドキシフェン混合物を、ＩＰＡ／ＰＰＷ（１：１ ｖ／ｖ）の混合物
により調製した熱いスラリー中に懸濁させ、抽出し、事前冷却したＩＰＡ／ＰＰＷ（１：
１）により洗浄して、富化された（Ｚ）－エンドキシフェンを含む結晶固形物および濾液
を形成する実験において、同様の結果を得た。

【0380】

Ｂ．固形物画分からの再結晶
（Ｚ）－エンドキシフェンの連続富化は、５１：１、１：１．８、および１：５．６の
Ｅ／Ｚ－エンドキシフェン比率を伴うエンドキシフェン混合物、および、分別結晶から得
た固形物および母液を、１回以上の再結晶にさらすことにより実行可能である。

【0381】

（Ｚ）－エンドキシフェンは、本明細書に記載されるような条件下で、溶媒、例えばエ
タノール、酢酸エチル／ｎ－ヘプタン、アセトン／ＭＴＢＥ、ＩＰＡ、ＩＰＡ／ＰＰＷな
どによる再結晶により、粗製Ｅ／Ｚ－エンドキシフェン混合物、（Ｚ）が豊富な結晶固形
物、および（Ｚ）が豊富な母液から実質的に精製された形態において富化可能である。

【0382】

エタノール。上記のＥ／Ｚ－エンドキシフェンの熱いＩＰＡスラリー混合物から得た結
晶固形物を使用し、更に精製されたＺ－エンドキシフェンを得た。２３°Ｃに冷却後、上
記表２におけるサンプル２の固形物画分（８０ｇ）およびサンプル３の固形物画分（７９
ｇ）を組み合わせ、１０００ｍＬ（１Ｌ）のＥｔＯＨを使用して再結晶化した。エタノー
ル混合物を加熱還流した。溶解点は７５°Ｃであった。加熱した溶液を、セルロースフィ
ルター（孔径０．５μｍ）を使用して濾過し、研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｒａｔ
ｉｏｎ）により綿繊維などの外部不純物を取り除いた。濾液溶液をその後、最初に７０°
Ｃで３０分間撹拌した。その後、溶液を０°Ｃ～５°Ｃに冷却し、断続的に０°Ｃ～５°
Ｃで５時間撹拌した。溶液を再び濾過した。フィルター上の結晶を２００ｍＬのＥｔＯＨ
により洗浄した。

【0383】

結果は、エンドキシフェンの固形物結晶には≧１／１００（０．２２％／９９．４８％
）のＥ／Ｚ比率があり、濾液中のエンドキシフェンにはＥｔＯＨによる再結晶ときに１／
５．９（１３．９３％／８２．４８％）のＥ／Ｚ比率があったことを示す。この方法によ
り実行された少なくとも３つの異なる実験のＨＰＬＣ分析は、（Ｚ）エンドキシフェンの
保持時間が１４．００分であり、（Ｅ）－エンドキシフェンの保持時間が１３．１４ｍで
あったことを示した。（Ｚ）－エンドキシフェンのレベルは９７％～９９．４８％におよ
び、一方で（Ｅ）－エンドキシフェンのレベルは０．２２％～２．１４％に及んだ。他の
不純物は＜１％であった。

【0384】

酢酸エチル／ｎ－ヘプタン。ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンによる再結晶の実現可能性を後
述のように研究した。

【0385】

５ｇのエンドキシフェン（Ｅ／Ｚ比率 １／５．８）を、ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（
１４０ｍＬ、１／１ ｖ／ｖ）に加え、加熱還流（～８２°Ｃ）しつつ、一晩撹拌するこ
とで透明な溶液を得た。混合物の曇点は３０°Ｃであった。その後、混合物を室温に冷却
して生成物を沈殿させ、濾過した。上述のような単離後、固形生成物のエンドキシフェン
は、ＨＰＬＣによって、６６％（３．３ｇ）の製品収率を持つ１／８．１（１０．９％：
８８．６０％）のＥ／Ｚ比率を有すると判定された。濾液中の（Ｚ）－エンドキシフェン
を、１：３（２３．９４％：７４．４７％）のＥ／Ｚ比率により富化した。ＥｔＯＡｃ／
ｎ－ヘプタンを使用する再結晶はまた、表３に示されるような熱いＩＰＡスラリーと同様
の比率において精製されたＺ－エンドキシフェンを提供することができる。

【0386】

【表3】

【0387】

アセトン／ＭＴＢＥ。０．５ｇのエンドキシフェン（Ｅ／Ｚ比率 １／１．８）をアセ
トン（１０ｖ；５ｍＬ）溶媒に加え、逆溶媒ＭＴＢＥ（９ｍＬ）を溶液に加えて、加熱還
流（～８２°Ｃ）しつつ一晩撹拌して、透明な溶液を得た。混合物の曇点は～２２°Ｃで
あった。その後、混合物を室温に冷却して生成物を沈殿させ、濾過した。固形生成物中の
エンドキシフェンはＨＰＬＣにより３９／１のＥ／Ｚ比率を有すると判定され、一方で濾
液は１：２．６のＥ／Ｚ比率を有する（Ｚ）－エンドキシフェンにより富化された。アセ
トン／ＭＴＢＥ溶媒系は濾液中の（Ｚ）－エンドキシフェンからＥ－エンドキシフェンを
固形物へと分離するのに有用である。

【0388】

Ｃ．母液からの再結晶
精製された（Ｚ）－エンドキシフェンは、以下の表４および５に示されるように（Ｚ）
－エンドキシフェンにより富化された母液から回収可能である。

【0389】

ｉ．粗製Ｅ／Ｚ－エンドキシフェン混合物の出発物質を、第１の溶媒、酢酸エチル中で
溶解することで、第１の母液を形成することができ、そこから、（Ｚ）－エンドキシフェ
ンを、表４に示されるようなｎ－ヘプタンまたはエタノールなどの第２の溶媒を追加する
第２の工程により回収することができる。

【0390】

【表4】

【0391】

ｉｉ．（Ｚ）－エンドキシフェンを、以下を含むプロセスにより調製した：Ｅ／Ｚ－エ
ンドキシフェン混合物を第１の溶媒、酢酸エチル中で溶解し、（Ｚ）－エンドキシフェン
を第１の母液へと富化する、第１の工程；第２の溶媒、ＩＰＡを加えて、結晶性（Ｚ）－
エンドキシフェンおよび第２の母液を形成する、第２の工程；および第３の溶媒であるエ
タノールを加えて、第２の母液から（Ｚ）－エンドキシフェンを再結晶化し且つ回収する
、工程。

【0392】

簡単に、エンドキシフェン（Ｅ／Ｚ＝１／１．８、３０ｇ）および（Ｅ／Ｚ＝１．２／
１、５０ｇの非ＧＭＰ）をそれぞれ３００ｍＬおよび５００ｍＬのＥｔＯＡｃ中で溶解し
、溶解するまで加熱した（～７０°Ｃ）。その後、混合物を２５°Ｃに冷却しつつ、沈降
反応のために一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、固形物および濾液のＥ／Ｚ比率をＨＰＬＣ
により判定した。

【0393】

次に、濾液を濃縮乾固し、ＩＰＡ２３０ｍＬおよび９００ｍＬをそれぞれ加えて、熱い
スラリー（５０°Ｃ）を形成しつつ撹拌した。熱いスラリーを継続的に、５０°Ｃで一晩
撹拌した。その後、スラリーをそれぞれ０．５時間および１時間かけて２５°Ｃに冷却し
、濾過した。固形物および濾液中のＺ－エンドキシフェンを再び判定した。

【0394】

各サンプル（１４．８ｇおよび２１．６ｇ）の固形物は１４８ｍＬおよび２２０ｍＬの
ＥｔＯＨから、７０°Ｃ以下で加熱溶解し、且つそれぞれ０．５時間および１時間かけて
２５°Ｃに冷却することによって更に再結晶化された。サンプルを更に１時間かけて０°
Ｃ～５°Ｃに冷却し、濾過した。固形物および濾液のＥ／Ｚ比率をＨＰＬＣにより再び判
定した。各サンプルのＥ／Ｚ比率および純度を下記表５に提供する。

【0395】

【表5】

【0396】

結果は、９０％を超える精製された結晶性（Ｚ）－エンドキシフェンが、Ｅ／Ｚ－エン
ドキシフェン混合物を第１の溶媒、酢酸エチルによる分別結晶にさらすことで結晶固形物
および第１の母液を形成すること、第１の母液を第２の溶媒、例えば熱いＩＰＡなどによ
る結晶化にさらすことで第２の結晶固形物および第２の母液を形成すること、およびその
後、固形物をエタノールなどの第３の溶媒から再結晶化することにより、取得可能である
ことを示している。９５％を超える（Ｚ）－エンドキシフェンの収率も実現可能である。
（Ｅ）／（Ｚ）－エンドキシフェンの比率は、～１．２：１および１：１．８から、１：
５１～１：１１８超まで改善され得る。（Ｚ）－エンドキシフェンの不純物プロファイル
を、上述のようなＨＰＬＣ方法により分析して、＜２％未満であることが分かった。（Ｚ
）－エンドキシフェンおよび（Ｅ）－エンドキシフェンの保持時間はそれぞれ１４．１９
分および１３．２分であった。

【0397】

実施例２：（Ｅ）－エンドキシフェンが豊富なＥ／Ｚ混合物の再平衡化（Ｒｅｅｑｕｉｌ
ｉｂｒｉａｔｉｏｎ）
（Ｅ）－エンドキシフェンが豊富なＥ／Ｚエンドキシフェン混合物も、Ｚ－エンドキシ
フェン遊離塩基の調製に有用である（加えて、精製された（Ｅ）－エンドキシフェンの調
製にも有用である）。（Ｅ）－エンドキシフェンが豊富なＥ／Ｚ－エンドキシフェン混合
物を、≧１．５：１のＥ／Ｚ比率（例えば５１：１のＥ／Ｚ比率）から約～１：１の混合
物へと再平衡化する。本開示は、再平衡化が、あらゆるＥ／Ｚ比率、例えば９９：１～１
：９９を有する出発Ｅ／Ｚ－エンドキシフェン混合物により実行され得るという観念を包
含する。このような再平衡化は、安定した（Ｅ）／（Ｚ）－エンドキシフェンの～１：１
混合物の調製の他、上記実施例１に記載されるようなＺ－エンドキシフェン遊離塩基の更
なる富化および精製にも有用である。

【0398】

簡単に、（Ｅ）－エンドキシフェンは、酸、例えば塩酸、トリクロロ酢酸、またはトリ
フルオロ酢酸などの存在下で、不活性溶媒、例えばアセトニトリル／水（８：１）または
ジクロロメタンなどにおいて粗製Ｅ／Ｚ－エンドキシフェンを溶解することにより、（Ｚ
）－エンドキシフェンへと変換される。ＡＣＮ／ＰＰＷを有する反応混合物を６０°Ｃで
１時間撹拌し、一方でジクロロメタンおよびＴＦＡを有する反応混合物を室温で１時間撹
拌した。ワークアップを表６に記載されるように行った後、生成物のＥ／Ｚ比率は、９０
％を超える純度を有するＥ／Ｚ－エンドキシフェン（約１：１の比率）であると判定され
た。

【0399】

【表6】

【0400】

実施例３：（Ｅ）－エンドキシフェンの精製
（Ｅ）－エンドキシフェンを同様に、反応混合物を７０°Ｃ以下に加熱することで透明
な溶液を得ることによるＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の再結晶によって精製し、０°Ｃ～５
°Ｃに冷却し、生成物を沈殿させた。本明細書に記載される方法による精製後、３８．１
ｇの（Ｅ）－エンドキシフェンを、７６％の収率、９７．６％の純度と共に得た。

【0401】

実施例４：スケールアップ
本明細書に開示される合成および精製の方法も、工業用の薬物製品の剤形、例えば、経
口、経皮／局所、経鼻、管内非経口の剤形を被験体における臨床的使用のために製造する
ための（Ｚ）－エンドキシフェンの調製物をスケールアップするのに有用である。５ｇ、
１００ｇ、および１１０ｇのＥ／Ｚエンドキシフェン混合物、式（ＩＩＩ）の化合物を１
／５．８のＥ／Ｚ比率において使用した結晶化の実行可能性調査を、Ｅ／Ｚエンドキシフ
ェン混合物を１０倍の容量のＩＰＡにおいて懸濁させ、５０°Ｃに加熱し、５０°Ｃで４
時間撹拌することにより実行した。サンプルを、孔径０．５μｍのセルロースフィルター
を使用して濾過し、Ｅ／Ｚ比率を固形物において判定した。濾過後、サンプルを２３°Ｃ
に冷却し、継続的に２３°Ｃで４時間撹拌した。サンプルを再び濾過した。固形物および
濾液を、上述のようなＨＰＬＣにより（Ｅ）－エンドキシフェンおよび（Ｚ）－エンドキ
シフェンのレベルについてモニタリングし、結果を以下表７に提供する。

【0402】

【表7】

【0403】

結果は、Ｚ－エンドキシフェンを、結晶固形物として≧９０％を超える濃度にてＩＰＡ
溶媒からのＥ／Ｚ－エンドキシフェンの他、濾液中の≧６５％の（Ｚ）－エンドキシフェ
ンから得ることができることを示す。ＩＰＡは故に、第１の溶媒、第２の溶媒、またはそ
の両方として有用である。

【0404】

実施例５：［４－［２－（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］（４－ヒドロキシフェニ
ル）メタノンの産業上スケーラブルな（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｌｙ Ｓｃａｌａｂｌｅ）
調製

【0405】

【化8】

【0406】

適切な１０Ｌの反応装置に出発物質［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル］（４－ヒドロキシフェニル）メタノン、式（Ｉ）の化合物（０．５ｋｇ、１．０当量
）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｋｇ、６．６５当量、３．０ｗｔ．／ｗｔ．）、およびテトラヒ
ドロフラン（５Ｌ、１０ｖｏｌ．／ｗｔ．、８．９ｗｔ．／ｗｔ．）をＮ_２雰囲気下で充
填した。クロロぎ酸１－クロロエチル（１．７ｋｇ、６．６５当量、３．３ｗｔ．／ｗｔ
．）をゆっくり加え、一方で内部温度を２０°Ｃ以下に維持する。混合物を加熱還流し、
還流において１２時間以上かけて撹拌した。容量が最低の撹拌可能な容量に達するまで、
混合物を７５°Ｃ以上にて減圧下で蒸発させた。メタノール（２．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗ
ｔ、４．０ｗｔ．／ｗｔ．）をゆっくり加え、容量が最低の撹拌可能な容量に達するまで
、混合物を７５°Ｃ以上にて減圧下で蒸留させた。メタノール（２．５Ｌ、５ｖｏｌ．／
ｗｔ、４．０ｗｔ．／ｗｔ．）を加え、容量が最低の撹拌可能な容量に達するまで、混合
物を７５°Ｃ以上にて減圧下で蒸留させた。メタノール（２．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ、
４．０ｗｔ．／ｗｔ．）を再び１回加え、容量が再び最低の撹拌可能な容量に達するまで
、混合物を７５°Ｃ以上にて減圧下で更に蒸留させた。メタノール（２Ｌ、４ｖｏｌ．／
ｗｔ．、３．２ｗｔ．／ｗｔ．）および６Ｎ ＨＣｌ（２Ｌ、４ｖｏｌ．／ｗｔ．、４．
０ｗｔ．／ｗｔ．）を混合物に加えて、混合物を加熱還流した。混合物を還流において１
２時間以上かけて撹拌した。反応の完了後、ＭｅＯＨの大半が取り除かれるまで、混合物
を７５°Ｃ以上にて減圧下で蒸発させた。混合物を２５±５°Ｃに冷却し、混合物のｐＨ
が１１－１２になるまで、８Ｎ ＮａＯＨ（２．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ．、５．０ｗｔ
．／ｗｔ．）をゆっくり加えた。混合物を０～５°Ｃで２時間以上かけて撹拌した。混合
物を濾過し、Ｈ_２Ｏ（１Ｌ、２ｖｏｌ．／ｗｔ．）および酢酸エチル（１Ｌ、２ｖｏｌ．
／ｗｔ．、１．８ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。湿潤ケークを減圧下で５０°Ｃ以下
にて乾燥させ、（４－ヒドロキシフェニル）（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）フ
ェニル）メタノンである式（ＩＩ）の化合物を得た。収率：２９７ｇｍ、６３％；純度：
１００％（予想収率－６０－９０％）

【0407】

実施例６：［４－［２－（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］（４－ヒドロキシフェニ
ル）メタノンの産業上スケーラブルな調製

【0408】

【化9】

【0409】

適切な２Ｌの反応装置に出発物質［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル
］（４－ヒドロキシフェニル）メタノンである式（Ｉ）の化合物（７０ｇｍ、１．０当量
）、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（１２６ｇｍ、４．０当量、１．８ｗｔ．）および
テトラヒドロフラン（７００ｍＬ、１０．０ｖｏｌ．、８．９ｗｔ．）をＮ_２雰囲気下で
充填した。混合物を６０°Ｃ以上に加熱し、クロロぎ酸１－クロロエチル（１４０ｇｍ、
４．０当量、２．０ｗｔ．）に加熱した。混合物を加熱還流し、１２時間以上かけて撹拌
した。容量が３ｖｏｌ．に到達するまで混合物を濃縮した。メタノール（３５０ｍＬ、５
．０ｖｏｌ．、４．０ｗｔ．）をゆっくり加え、容量が３ｖｏｌ．（２１０ｍＬ）に到達
するまで混合物を濃縮した。次に、メタノール（３５０ｍＬ、５．０ｖｏｌ．、４．０ｗ
ｔ．）を加え、容量が４ｖｏｌ．（２８０ｍＬ）に到達するまで混合物を濃縮した。６Ｎ
ＨＣｌ（２８０ｍＬ、４．０ｖｏｌ．、４．０ｗｔ．）を加え、混合物を加熱還流した
。混合物を還流において１２時間以上かけて撹拌した。反応の完了後、容量が～４ｖｏｌ
．（２８０ｍＬ）に到達するまで混合物を濃縮した。混合物を周囲温度に冷却し、混合物
のｐＨが１３以上になるまで８Ｎ ＮａＯＨ（３５０ｍＬ以上、５．０ｖｏｌ．、５．０
ｗｔ．）をゆっくり加えた。酢酸エチル（２８０ｍＬ、４．０ｖｏｌ．、３．６の重量）
を、抽出のために混合物に加えた。相分離の後、ｐＨが８－１０になるまで、水層に６Ｎ
ＨＣｌ（４２ｍＬ以上、０．６ｖｏｌ．、０．６ｗｔ．）を加えた。混合物を０±５°
Ｃに冷却し、２時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、精製水（１４０ｍＬ以上、２
．０ｖｏｌ．、２．０ｗｔ．）および酢酸エチル（１４０ｍＬ以上、２、ｖｏｌ．、１．
８ｗｔ．）により洗浄した。湿潤ケークを減圧下で６０°Ｃ以上にて乾燥させ、（４－ヒ
ドロキシフェニル）（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタノンである
式（ＩＩ）の化合物を得た。収率：５５．２ｇｍ、８３％；純度：１００％（予想収率－
７０％以上）

【0410】

実施例７：マクマリー反応におけるＥ／Ｚ－エンドキシフェン混合物の産業上スケーラブ
ルな調製

【0411】

【化10】

【0412】

適切な１０Ｌの反応装置に、Ｚｎ粉末（０．２７ｋｇ、４．０当量、０．９ｗｔ．／ｗ
ｔ．）およびテトラヒドロフラン（１．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ．、４．４ｗｔ．／ｗｔ
．）をＮ_２雰囲気下で充填した。ＴｉＣｌ_４（０．４２ｋｇ、２．０当量、１．４ｗｔ．
／ｗｔ．）をゆっくり加え、一方で内部温度を１５°Ｃ以下に維持する。反応物を加熱還
流し、還流において２時間以上かけて撹拌した。テトラヒドロフラン（３．０Ｌ、１０ｖ
ｏｌ．／ｗｔ．、８．９ｗｔ．／ｗｔ．）における（４－ヒドロキシフェニル）（４－（
２－（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタノン、工程１から得た式（ＩＩ）の化合
物（０．２９７ｋｇ、１．０当量）、およびプロピオフェノン（０．２１ｋｇ、１．５当
量、０．７ｗｔ．／ｗｔ．）の懸濁液を加え、還流を８時間以上にわたり継続させた。混
合物を２０－３０°Ｃに冷却し、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈの混合物（０．３ｋｇ、１
．０ｗｔ．／ｗｔ．）から入手可能な２５％の塩化アンモニウム（５．９Ｌ、２０ｖｏｌ
．／ｗｔ．、２０ｗｔ．／ｗｔ．）／シリカ（珪藻土／二酸化ケイ素；商標名Ｃｅｌｉｔ
ｅ（登録商標）Ｓ）へと加えた。混合物を濾過し、テトラヒドロフラン（０．９Ｌ、３ｖ
ｏｌ．／ｗｔ．、２．７ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。

【0413】

混合物を相分離のために固定した。有機質層を集め、水層をテトラヒドロフラン（０．
９Ｌ、３ｖｏｌ．／ｗｔ．、２．７ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。有機質層を再び集
め、第１の有機質層と組み合わせた。組み合わせた有機質層を、４０％のＫ_２ＣＯ_３（１
．２Ｌ、４ｖｏｌ．／ｗｔ．、５．６ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。容量が最低の撹
拌可能な容量に達するまで、有機質層を減圧下で７５°Ｃ以上にて濃縮した。酢酸エチル
（１．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ、４．５ｗｔ．／ｗｔ．）を加え、容量が最低の撹拌可能
な容量に達するまで、混合物を７５°Ｃ以上にて減圧下で蒸留させた。酢酸エチル（１．
５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ、４．５ｗｔ．／ｗｔ．）を加え、容量が５ｖｏｌ．（１．５Ｌ
）に達するまで、混合物を７５°Ｃ以上にて減圧下で蒸留させた。混合物を加熱溶解し、
ｎ－ヘプタン（３．０Ｌ、１０ｖｏｌ．／ｗｔ、６．８ｗｔ．／ｗｔ．）を加えた。混合
物を０±５°Ｃに冷却し、０±５°Ｃで２時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、残
留物を酢酸エチル／ｎ－ヘプタン＝１／２（ｖ／ｖ、１．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ．、３
．７ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。残留物である湿潤ケークを減圧下で６０°Ｃ以下
にて乾燥させ、（Ｚ）－エンドキシフェンおよび（Ｅ）－エンドキシフェンの混合物、（
Ｅ／Ｚ）－４－［１－［４－［２－（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］－２－フェニ
ル－１－ブテン－１－イル］－フェノール、式（ＩＩＩ）の化合物を得た。収率：１７６
ｇ、４２％；純度：８１．９６％。Ｅ／Ｚ比率：３．１：１（予想収率－４０－６０％）

【0414】

適切な１０Ｌの反応装置に、上記の（Ｅ／Ｚ）－エンドキシフェン（０．２５０ｋｇ、
１．０ｗｔ．）、イソプロパノール（１．２５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ．、３．９ｗｔ．／
ｗｔ．）、および精製水（１．２５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ．、５．０ｗｔ．／ｗｔ．）を
充填した。混合物を７０±５°Ｃに加熱し、７０±５°Ｃで２時間以上かけて撹拌した。
混合物を０±５°Ｃに冷却し、０－５°Ｃで２時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し
、事前冷却したイソプロパノール／精製水＝１／１（０．５Ｌ、２ｖｏｌ．／ｗｔ．、３
．６ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。残留物である湿潤ケークを６０°Ｃ以下にて乾燥
させ、（Ｚ）－エンドキシフェンおよび（Ｅ）－エンドキシフェンの混合物、（Ｅ／Ｚ）
－４－［１－［４－［２－（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］－２－フェニル－１－
ブテン－１－イル］－フェノール、式（ＩＩＩ）の化合物を得た。収率：１０５ｇ、４１
％；純度：９６．７９％。Ｅ／Ｚ比率：４８．６１（予想収率－４０－６０％）

【0415】

実施例８：マクマリー反応におけるＥ／Ｚ－エンドキシフェン混合物の産業上スケーラブ
ルな調製

【0416】

【化11】

【0417】

適切な反応装置に、亜鉛粉末（１０ｇｍ、４．０当量、１．０ｗｔ．）およびテトラヒ
ドロフラン（５０ｍＬ、５．０ｖｏｌ．、４．３ｗｔ．）を充填した。塩化チタン（ＩＶ
）（１４ｇｍ、２．０当量、１．４ｗｔ．）をゆっくり加え、一方で内部温度を４５°Ｃ
以下に維持した。反応物を６５±５°Ｃに加熱し、２時間以上かけて撹拌した。テトラヒ
ドロフラン（１００ｍＬ、１０．０ｖｏｌ．、８．５ｗｔ．）における（４－ヒドロキシ
フェニル）（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタノン、実施例５から
得た式（ＩＩ）の化合物（１０ｇｍ、１．０当量）、およびプロピオフェノン（５ｇｍ、
１．０当量、０．５ｗｔ．）の懸濁液を上記混合物に加えて、６５±５°Ｃで８時間以上
かけて撹拌した。混合物を３０°Ｃ以下に冷まし、４０％のＫ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ、２．
０ｖｏｌ．、２．０ｗｔ．）を加える。混合物を１時間以上かけて撹拌した。混合物を濾
過し、Ｍｅ－ＴＨＦ（４０ｍＬ、４．０ｖｏｌ．、３．５ｗｔ．）により洗浄した。濾液
を４０％のＫ_２ＣＯ_３（３０ｍＬ、３．０ｖｏｌ．、３．０ｗｔ．）に加え、３０分以上
かけて撹拌した。混合物を濾過し、Ｍｅ－ＴＨＦ（２０ｍＬ、２．０ｖｏｌ．、１．７ｗ
ｔ．）により洗浄した。濾液を相分離のために固定し、容量が３ｖｏｌ．（３０ｍＬ）に
達するまで有機質層を濃縮する。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ、１０．０ｖｏｌ
．、１０．０ｗｔ．）により抽出し、有機質層を捨てた。水層に塩化ナトリウム（１ｇｍ
、０．１０ｗｔ．）を加え、その後、Ｍｅ－ＴＨＦ（５０ｍＬ、５．０ｖｏｌ．、４．３
ｗｔ．）により４回抽出した。４つの有機質層を組み合わせ、容量が５ｖｏｌ．に達する
まで濃縮した。混合物を２０％のＮａＣｌ（５０ｍＬ、５．０ｖｏｌ．、５．０ｗｔ．）
により抽出する。有機質層にイソプロパノール（５０ｍＬ、５．０ｖｏｌ．、３．９ｗｔ
．）を加え、容量が３ｖｏｌ．に達するまで混合物を濃縮した。イソプロパノール（５０
ｍＬ、５．０ｖｏｌ．、４．５ｗｔ．）を加え、容量が３ｖｏｌ．（３０ｍＬ）に達する
まで混合物を濃縮した。混合物を６５±５°Ｃに加熱し、ｎ－ヘプタン（１２０ｍＬ、１
２．０ｖｏｌ．、８．２ｗｔ．）を加えた。混合物を５°Ｃ以下に冷却し、５°Ｃ以下で
２時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、ｎ－ヘプタン（５０ｍＬ、５ｖｏｌ．、３
．４ｗｔ．）により洗浄した。湿潤ケークを７０°Ｃ以下にて減圧下で乾燥させ、（Ｚ）
－エンドキシフェンおよび（Ｅ）－エンドキシフェンの混合物、（Ｅ／Ｚ）－４－［１－
［４－［２－（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］－２－フェニル－１－ブテン－１－
イル］－フェノール、式（ＩＩＩ）の化合物を得た。収率：６．７ｇ、４５％；純度：９
６．７９％。Ｅ／Ｚ比率：４８．６：１（予想収率－３０％以上）。

【0418】

実施例９：Ｚ－エンドキシフェンの産業上スケーラブルな富化

【0419】

【化12】

【0420】

適切な反応装置に、（Ｚ）－エンドキシフェンおよび（Ｅ）－エンドキシフェンの混合
物、式（ＩＩＩ）の化合物（０．１０５ｋｇ、１．０ｗｔ．）、および第１の溶媒である
酢酸エチル（１．１Ｌ、１０ｖｏｌ．／ｗｔ．、９．０ｗｔ．／ｗｔ．）を充填した．混
合物を０－５°Ｃに冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（０．３Ｌ、３ｖｏｌ．／ｗｔ．、３．０ｗｔ
．／ｗｔ．）を混合物にゆっくり加えた。混合物を６０±５°Ｃに加熱し、６０±５°Ｃ
で６時間以上かけて撹拌した。混合物を０±５°Ｃに冷却し、混合物のｐＨが≧１２にな
るまで、８Ｎ ＮａＯＨ（０．３Ｌ、３．０ｖｏｌ．／ｗｔ．、３．０ｗｔ．／ｗｔ．）
をゆっくり加えた。

【0421】

混合物を相分離のために固定し、有機質層を集め、水層を第１の溶媒である酢酸エチル
（０．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ．、４．５ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。有機質層を
集めた。組み合わせた有機質層を、２０％のＮａＣｌ（０．３Ｌ、３ｖｏｌ．／ｗｔ．、
３．０ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。有機質層を活性炭（チャコール）（０．００５
ｋｇ、０．０５ｗｔ．）により処理し、５０±５°Ｃで１時間以上かけて撹拌した。混合
物を珪藻土／シリカのベッド（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）Ｓ）に通して濾過し、酢酸エチ
ル（０．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ．、４．５ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。容量が１
０ｖｏｌ．（１．１Ｌ）に達するまで、濾液を７５°Ｃ以上で濃縮した。混合物を０－５
°Ｃに冷却し、０－５°Ｃで２時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、濾液を集めた
。容量が最低の撹拌可能な容量に達するまで、濾液を７５°Ｃ以上で濃縮した。

【0422】

第２の溶媒であるイソプロパノール（１．１Ｌ、１０ｖｏｌ．／ｗｔ、７．９ｗｔ．／
ｗｔ．）を加え、容量が最低の撹拌可能な容量に達するまで、混合物を７５°Ｃ以上で濃
縮した。イソプロパノール（１．１Ｌ、１０ｖｏｌ．／ｗｔ、７．９ｗｔ．／ｗｔ．）を
再び加え、容量が最低の撹拌可能な容量に達するまで、混合物を７５°Ｃ以上で濃縮した
。イソプロパノール（１．１Ｌ、１０ｖｏｌ．／ｗｔ、７．９ｗｔ．／ｗｔ．）を加え、
容量が５ｖｏｌ．（０．５Ｌ）に達するまで、混合物を７５°Ｃ以上で濃縮した。懸濁液
を５０±５°Ｃで６時間以上かけて撹拌した。混合物を２０±５°Ｃに冷まし、２０±５
°Ｃで４時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、イソプロパノール（０．２Ｌ、２ｖ
ｏｌ．／ｗｔ．、１．６ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。湿潤ケークを６０°Ｃ以下で
乾燥させて、式（ＩＶ）の精製された（Ｚ－エンドキシフェン）固形化合物をオフホワイ
ト固形物として得た。収率：３９．５ｇ、３６％、（Ｅ）／（Ｚ）比率：１／１２．２；
純度（Ｚ）：ＨＰＬＣにより８９．５９％、予想収率（２０－４０％）。

【0423】

適切な１Ｌの反応装置に、上記式（ＩＶ）のＺ－エンドキシフェン（３９ｇ）固形化合
物および第３の溶媒であるイソプロパノール（３９０ｍＬ、１０ｖｏｌ．／ｗｔ．）を充
填した。懸濁液を５０±５°Ｃで６時間以上かけて撹拌した。混合物を２０±５°Ｃに冷
まし、２０±５°Ｃで４時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、イソプロパノール（
７８ｍＬ、２ｖｏｌ／ｗｔ．）により洗浄した。湿潤ケークを６０°Ｃ以下で乾燥させて
、式（ＩＶ）の精製された（Ｚ－エンドキシフェン）固形化合物をオフホワイト固形物と
して得た。収率：２５ｇ、６１％、（Ｅ）／（Ｚ）比率：１／５５．１；純度（Ｚ）：９
５．８１％、予想収率（５０－７０％）。

【0424】

このように、エンドキシフェンの多形形態Ｉを調製した。結果として生じた多形体の２
つのバッチに対するＸＲＰＤパターンを図９および１０に提供する。図９および１０のＸ
ＲＰＤピークを表８に提供する。

【0425】

【表8】

【0426】

実施例１０：～１：１のＥ－エンドキシフェン／Ｚ－エンドキシフェン混合物の産業上ス
ケーラブルな富化
適切な反応装置に、（Ｚ）－エンドキシフェンおよび（Ｅ）－エンドキシフェンの混合
物、式（ＩＩＩ）の化合物（０．４２０ｋｇ、１．０ｗｔ．）、および酢酸エチル（４．
２Ｌ、１０ｖｏｌ．／ｗｔ．、９．０ｗｔ．／ｗｔ．）を充填した。混合物を０－５°Ｃ
に冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（１．３Ｌ、３ｖｏｌ．／ｗｔ．、３．０ｗｔ．ｗｔ．）をゆっ
くり加えた。混合物を６０±５°Ｃに加熱し、６０±５°Ｃで６時間以上かけて撹拌した
。混合物を０±５°Ｃに冷却し、混合物のｐＨが≧１２になるまで、８Ｎ ＮａＯＨ（１
．３Ｌ、３．０ｖｏｌ．／ｗｔ．、３．０ｗｔ．／ｗｔ．）をゆっくり加えた。

【0427】

混合物を相分離のために固定し、有機質層を集め、水層を酢酸エチル（２．０Ｌ、５ｖ
ｏｌ．／ｗｔ．、４．５ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。有機質層を集めた。組み合わ
せた有機質層を、２０％のＮａＣｌ（１．３Ｌ、３ｖｏｌ．／ｗｔ．、３．０ｗｔ．／ｗ
ｔ．）により洗浄した。有機質層を活性炭（チャコール）（０．０２ｋｇ、０．０５ｗｔ
．）により処理し、５０±５°Ｃで１時間以上かけて撹拌した。混合物を珪藻土／シリカ
のベッド（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）Ｓ）に通して濾過し、酢酸エチル（２．０Ｌ、５ｖ
ｏｌ．／ｗｔ．、４．５ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。容量が５ｖｏｌ．（２．０Ｌ
）に達するまで、濾液を７５°Ｃ以上で濃縮した。混合物を加熱還流し、その後、５０±
５°Ｃに冷ました。ｎ－ヘプタンを５０±５°Ｃでゆっくり加えた。混合物を０±５°Ｃ
に冷却し、０±５°Ｃで２時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ｎ－
ヘプタン＝１／２（ｖ／ｖ）により洗浄した。湿潤ケークを６０°Ｃ以下にて減圧下で乾
燥させて、実質的に純粋な～１：１のＥ／Ｚ－エンドキシフェンを得た。［収率：１０６
ｇ、２５％；（Ｅ）／（Ｚ）比率：１．１／１；純度（Ｅ／Ｚ）：９７．９４％、予想収
率（２０－４０％）］。

【0428】

このように、エンドキシフェンの多形形態ＩＩとＩＩＩを調製した。多形形態ＩＩおよ
びＩＩＩの調製に対する詳細なパラメータを表９に提供し、ＸＲＰＤパターンを図１１－
１３に提供する。図１１－１３のＸＲＰＤピークを表１０に提供する。

【0429】

【表9】

【0430】

【表10】

【0431】

実施例１１：Ｚ－エンドキシフェン遊離塩基の安定性
営利上、エンドキシフェンは、Ｅ／Ｚ異性体遊離塩基混合物の他、≧９８％の（Ｚ）－
エンドキシフェンＨＣｌおよび（Ｚ）－エンドキシフェンクエン酸塩として利用可能であ
る。水性形態および固体形態のＺ－エンドキシフェンＨＣｌ塩の安定性は、以前に公開さ
れている（Ｅｌｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｍｅｄ Ａｎａｌ．
２０１４ Ｊａｎｕａｒｙ； ８８： １７４－１７９）。Ｅｌｋｉｎｓらは、２５°Ｃ
／６０％ＲＨでは５３ヶ月、および４０°Ｃ／７５％ＲＨでは４．３ヶ月の固形状態にお
ける（Ｚ）－エンドキシフェンＨＣｌの（Ｅ）－エンドキシフェンへの１０％変換に関す
る予測されたｔ９０値を提供している。変換は、溶液環境中でより迅速であると推測され
る。水性培地において、Ｅｌｋｉｎｓらは、室温で１４９日、および４５°Ｃで９日の（
Ｚ）－エンドキシフェンＨＣｌのｔ９０値を提供している。例えば周囲温度の他、より高
い温度および湿度にて、被験体への投与に適切な医薬組成物の調製に十分に適している（
Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基調製物の必要性が依然として存在している。

【0432】

本開示に提供されものは、実質的に純粋、即ち少なくとも９０％の（Ｚ）－エンドキシ
フェン遊離塩基であり、且つ、周囲および高い温度と湿度の条件下で少なくとも９ヶ月間
適切である、エンドキシフェン遊離塩基の調製物である。安定性は、本開示の目的のため
に、少なくとも６ヶ月間にわたり組成物中に少なくとも９０％の（Ｚ）－エンドキシフェ
ンの連続的な存在として定義され、および、合成の日から始めて（Ｅ）－エンドキシフェ
ンへの（Ｚ）－エンドキシフェンの変換により測定可能である。

【0433】

Ａ．（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基に関する加速的な１０日間の安定性研究
表１１のサンプル１である（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基の安定性を、様々な温度
での個体形態およびエタノール（ＥｔＯＨ）溶液における保管時に調べた。（Ｅ）－エン
ドキシフェンおよび（Ｚ）－エンドキシフェンのレベルを、乾燥Ｎ_２の下で１８０ｍＬの
ＨＤＰＥボトル中の精製された（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基の１ｇアリコートの配
置後２日目、７日目、および１０日目に測定し、その後、前記アリコートを二重ＬＤＰＥ
バッグに入れた。各サンプルを包含している二重バッグのＨＤＰＥボトルをアルミニウム
箔バッグに個々に包装して、サンプルの安定性の試験のために開かれるまで熱密封した。
エンドキシフェンの（Ｅ）－異性体および（Ｚ）－異性体を、上記に開示されるようなＨ
ＰＬＣによりモニタリングした。固体形態での（Ｚ）－エンドキシフェンの純度は、４０
°Ｃ、６０°Ｃ、および８０°Ｃで、最大１０日間、約９７％にとどまった。加速的な１
０日間の研究の結果は、固体形態での（Ｚ）－エンドキシフェンが試験温度にて最大１０
日間、（Ｅ）－エンドキシフェンへと相互変換しないことを示す。

【0434】

【表11】

【0435】

【表12】

【0436】

結果は、（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基が、１０日にわたって高温（４０°Ｃ）お
よびより高い濃度でも、アルコール性（例えばエタノールおよびイソプロパノール（図示
せず））溶液において驚くほど安定していることを示す。より高い温度での加速的な安定
性は一般的に、周囲温度での長期（少なくとも１８ｍ）の安定性の予測と考慮される。

【0437】

Ｂ．バルク原薬安定性試験
本明細書に開示される方法により調製された本開示の（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩
基は、バルク形態において驚くほど安定している。バルク安定性試験に関して、（Ｚ）－
エンドキシフェン遊離塩基の～１ｇのアリコートが、ナイロン・ケーブル・タイにより結
ばれた二重ＬＤＰＥバッグの内部に個々に入れられた。その後、ＬＤＰＥバッグをアルミ
ニウム箔バッグに入れ、熱密封した。安定性に関するサンプルを、きつくキャップをした
１８０ｍＬのＨＤＰＥボトルの中に、不活性条件（乾燥窒素）下で、５°Ｃおよび２５°
Ｃ／６０％ＲＨにて１２ヶ月間、および４０°Ｃ／７５％ＲＨにて３ヶ月間入れた。サン
プルを、０日目、１０日、１ｍ、および３ｍの時点での、（Ｅ）－エンドキシフェンおよ
び（Ｚ）－エンドキシフェンの濃度と不純物、カール・フィッシャー滴定による湿気また
は含水量、好気性細菌コロニー形成単位、および外観について試験した。下記の表１３は
、様々な保存条件でのエンドキシフェン遊離塩基の９ｍでのバルク原薬安定性データを提
供する。

【0438】

【表13】

【0439】

結果は、固形Ｚ－エンドキシフェン遊離塩基が少なくとも９ヶ月間、５°Ｃおよび２５
°Ｃ／６０％ＲＨにて安定していることを示す。高温での加速的な安定性は、周囲温度で
の長期（少なくとも１８ｍ）の安定性を予測すると考慮される。（Ｚ）から（Ｅ）へのエ
ンドキシフェン相互変換は、研究された保存条件では最小限であり、含水量は１％以下で
あり、好気性細菌プレートカウントＴＡＣ（ｃｆｕ）は２０，０００ｃｆｕ ｇ／ｍＬ未
満であった。最大の個々の不純物を各時点にて判定し、０．１０％～０．１１％に及んで
いた。

【0440】

実施例１２：精製された固形Ｚ－エンドキシフェン遊離塩基の特徴
本明細書に開示される方法により生成した（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基は白色～
オフホワイト粉末であった。そのような粉末の含水量は、ＵＳＰ９２１の方法１ｃ（カー
ル・フィッシャー滴定）を使用して判定されるように１％以下であった。残留溶媒を測定
した。メタノールは３０００ｐｐｍ以下（ＮＭＴ）であり、テトラヒドロフランは７２０
ｐｐｍ以下であり、イソプロパノール、酢酸エチル、ｎ－ヘプタン、およびエタノールは
各々５０００ｐｐｍであった。

【0441】

（Ｚ）－エンドキシフェンの強熱残分は、ＵＳＰ２８１の方法ＩＩにより判定されるよ
うに０．１％以下であった。（Ｚ）－エンドキシフェンの強熱残分は０．０２％～０．０
９９％に及んだ。いくつかの実施形態において、強熱残分は、０．０２％、０．０３％、
０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、および０
．１％以下である。別の態様において、重金属は、ＵＳＰ２３１の方法ＩＩにより試験さ
れるように２０ｐｐｍ以下であった。

【0442】

固形物（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基中の要素のレベルを、ＵＳＰ２３２およびＵ
ＳＰ４０の試験方法を使用して試験する。

【0443】

故に、本明細書に記載されるプロセス、およびこれらプロセスを使用して調製されたエ
ンドキシフェンは、臨床的および商業上の等級の（Ｚ）－エンドキシフェンの製造に適し
ている。

【0444】

Ｚ－エンドキシフェンのＦＴＩＲスペクトル

【0445】

（Ｚ）－エンドキシフェンを、標準光源およびＴＧＳ検出器を伴うフーリエ変換赤外分
光法（器機のタイプ：ＦＴ／ＩＲ４６００Ｔｙｐｅ Ａ；Ｊａｓｃｏ：Ｓ／Ｎ比 ２５，
０００：１、最大分解能０．７ｃｍ^－１）を使用して分析した。赤外線スペクトルを、Ａ
ｇＢｒ窓を使用して、硫酸トリグリシン（ＴＧＳ）検出器およびＫＢｒビームスプリッタ
ーを搭載したＦＴＩＲ光度計（モデルＦＴ／ＩＲ４６００ Ｔｙｐｅ Ａ；製造者Ｊａｓ
ｃｏ）上に記録した。約１０ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基をＡＴＲクリスタ
ル上へと配して、圧力を先端に加えて、サンプルスペクトルを集めた。水和フィルムを使
用して、２ｍｍ／ｓｅｃまでの走査速度によりスペクトルを集めた。インターフェログラ
ムを、０．４ｃｍ^－１および３２のスキャンの名目上の分解能を伴うスペクトル領域４０
００－６５０ｃｍ^－１にわたって蓄積した。図２は（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基の
代表的なＩＲスペクトルを示す。

【0446】

図２は、精製された（Ｚ）－エンドキシフェンが７０２．０、７３０．９、７９４．５
、８２５．４、９０７．３、１０２７．９、１１６７．７、１２３８．１、１２７８．６
、１５０８．１、１５７５．６、１６０７．４、３３１０．２の波長ｃｍ^－１＋／－０．
４ｃｍ^－１にてピークを有することを示す。遊離エンドキシフェンの以前に公開されたＦ
Ｔ／ＩＲスペクトルは、ピークが７０６、８３１、１０５３、１１７１、１２４０、１４
６５、１５０７、および１６０４の波長ｃｍ^－１にあることを示した（Ａｇｕｄｅｌｏ
ｅｔ ａｌ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ ８（３）： ｅ６０２５０． ｄｏｉ：１０．１３７
１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００６０２５０）。

【0447】

【表14】

【0448】

実施例１３：Ｚ－エントリーの経口組成物
カプセル中のＡＰＩ（ＡＰＩ－ｉｎ－Ｃａｐｓｕｌｅ）。≧９０％のＺ－エンドキシフ
ェン遊離塩基を上記の開示のように調製した。乾燥した白色～オフホワイトの粉末を、安
定した流動性の良い粉末として製剤化し、カプセル中の薬物（ＤＩＣ、カプセル中のＡＰ
Ｉ、ＡＩＣとも呼ばれる）の経口固形剤形としてカプセルへと適切に充填した。１ｍｇ、
２ｍｇ、および４ｍｇのエンドキシフェンは少なくとも９０％の（Ｚ）－エンドキシフェ
ンであり、Ｘｃｅｌｌｏｄｏｓｅ技術（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）を使用してＶＣａｐｓ（登録
商標）Ｐｌｕｓ腸溶カプセルに適切に充填された。ＡＩＣはサイズ０であり、色はスウェ
ーデンオレンジ（Ｓｗｅｄｉｓｈ ｏｒａｎｇｅ）であった。

【0449】

ＶＣａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ腸溶カプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）を、（Ｚ）－エン
ドキシフェンなどの湿気に敏感な成分に適した低含水量を伴うグルテンフリーの非動物性
の自己ゲル化生成物であるヒプロメロース（セルロースのメチルおよびヒドロキシプロピ
ル混合エーテル）により製造される。カプセルを、コールらの方法（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａ
ｌ．， Ｉｎｔ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｖｏｌ． ２
３１ ８３－９５， ２００２）によって、腸の標的化（上位ＧＩおよび結腸）を達成す
るべく設計された腸溶コーティングで覆う。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ Ｄ３０を、結腸を
標的とした放出のための腸溶コーティングとして使用し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ
５５を、上位胃腸管を標的とした放出のための腸溶コーティングとして使用する。

【0450】

ＡＩＣ中の（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基は、腸（上位ＧＩおよび結腸）において
顕著に放出され、少なくとも６時間にわたり胃の中の酸性環境から保護される。ＵＳＰ７
１１の方法により試験されるように、カプセルの腸溶コーティングは、少なくとも６時間
にわたり胃の中の（Ｚ）－エンドキシフェンの放出を防ぐ。

【0451】

本明細書に開示される腸溶性ＡＩＣは少なくとも６ヶ月にわたり安定している。

【0452】

本開示の経口固形剤形の微生物汚染に対する標準および試験。本明細書に開示される固
形剤形組成物の製剤について、含水量が１％以下であり且つ水分活性（Ａｗ）が０．７５
未満であると、ＴＡＣおよびＵＳＰの指標生物の試験は必要ではない。Ｊｏｓｅ Ｅ．
Ｍａｒｔｉｎｅｚ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによる２０
０２年２月付の公報「Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ ｏｎ Ｏｒａｌ Ｓｏ
ｌｉｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ」の５８～７０ページが、その全体を引用することによ
り本明細書に組み込まれる。

【0453】

更に、明細書に開示される組成物の製剤には０．７５未満の水分活性があるので、それ
に対する詳細な微生物試験を行う必要はない。総好気性プレートカウント（ＴＡＣ）は、
原料、中間材料、または最終製品のサンプルに存在する全体的な生存可能な好気性菌の推
定値である。サンプルは、最新のＵＳＰ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｃｈａｐｔｅｒ ６１
（Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｌｉｍｉｔｓ Ｔｅｓｔｓ）に従って分析される。

【0454】

経口固形剤形（ＯＳＤＦ）に対して許容可能なＴＡＣは、警戒レベルと作用レベルの観
点において本発明の組成物の製剤に対して確立され、それぞれ１０００ｃｆｕ ｇ／ｍｌ
および１０，０００ｃｆｕ ｇ／ｍＬであり得る。２０，０００ｃｆｕ ｇ／ｍＬである
ＴＡＣは、許容不能と考慮される。

【0455】

実施例１４：（Ｚ）－エンドキシフェン塩の調製
（Ｚ）－エンドキシフェン・Ｄ－グルコン酸塩は、（Ｚ）－エンドキシフェンのエタノ
ール性スラリーを遊離塩基としてＤ－グルコン酸の水溶液と混合し、その後、水中のＤ－
グルコノラクトンの２０％ｗ／ｖ溶液を加水分解し且つ７０°Ｃで１５～３０分間加熱す
ることにより、調製される。最少量のエタノールを使用し、５ｍｌの水性Ｄ－グルコン酸
溶液を、エンドキシフェン遊離塩基１ｇごとに加える。その後、透明な溶液を得るまで撹
拌を継続させる。（Ｚ）－エンドキシフェン・Ｄ－グルコネートを、上記実施例１乃至４
に開示される方法を用いて結晶化し、（Ｚ）－エンドキシフェン・Ｄ－グルコン酸塩を得
る。

【0456】

１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、および４０ｍｇのＡＩＣ腸溶カプセル
を上述のように調製する。同様に、１ｍｇ～５０ｍｇの錠剤を、腸溶コーティングである
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ Ｄ３０およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０
Ｄ ５５と共に（Ｚ）－エンドキシフェン・Ｄ－グルコン酸塩を使用して調製して、小腸
および結腸を標的とする。

【0457】

【表15】

【0458】

実施例１５：経口（Ｚ）－エンドキシフェンのプラセボ制御した用量漸増安全性の薬物動
態研究
研究の目的は、健康な女性ボランティアへの乳房の局所適用として、または経口カプセ
ルとして投与した時の経口（Ｚ）－エンドキシフェンの安全性および耐容性を評価するこ
とであった。２つ目の目的は、被験体における経口（Ｚ）－エンドキシフェンの複数回投
与の薬物動態を評価することであった。

【0459】

一般的に、健康な女性で≧１８歳～≦６５歳のボランティアを登録した。２４人の参加
者を３つのコホートに登録し、治験薬を経口投与する。経口投与した（Ｚ）－エンドキシ
フェンの３つの投与量レベルを３つのコホートにおいて調べた。各コホートにおいて、参
加者を無作為化させて、経口（Ｚ）－エンドキシフェンまたはプラセボを盲検様式で投与
した。研究に使用される腸溶耐性カプセルを遅延放出カプセルとして設計することで、少
なくとも３０分間ではあるが典型的には約２時間にわたり胃の条件下で破裂に対する耐性
を持ち、その後、腸液中で完全に開く（ＤＲＣａｐｓ； Ｃａｐｓｕｇｅｌ， ａ Ｌｏ
ｎｚａ Ｃｏｍｐａｎｙ， ＵＳＡ）。ＧＭＰ要件に遵守して適切な１、２、または４ｍ
ｇの（Ｚ）－エンドキシフェンを手動で充填された腸溶耐性（Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒａｎ
ｇｅ ｓｉｚｅ Ｚｅｒｏ （０）； Ｃａｐｓｕｇｅｌ， ＵＳＡ）ＤＲＣａｐｓカプ
セルを使用した。プラセボカプセルには微結晶性セルロース、不活性な一般的なカプセル
および錠剤賦形剤が含まれていた。

【0460】

各コホートに登録した８人の参加者のうち、６人の参加者は、１ｍｇ（コホート１）、
２ｍｇ（コホート２）、または４ｍｇ（コホート３）の投与量で（Ｚ）－エンドキシフェ
ン１ｍｇのカプセルの経口投与を受け、２人の参加者は対応するプラセボカプセルを受け
る。
コホート１（投与量レベル＝１ｍｇ）において、２人の参加者（センチネル（ｓｅｎｔｉ
ｎｅｌｓ））には、残りの参加者の２４時間前に投与を行った。一方のセンチネルには（
Ｚ）－エンドキシフェンを、他方にはプラセボを投与した。安全性への懸念がセンチネル
参加者において確認されなくなると、コホート１における残り６人の参加者に投与を行っ
た。コホート１における非センチネル参加者は、センチネル患者よりも少なくとも１日遅
く臨床調査施設に受け入れられた。コホート２および３にはセンチネル参加者はなかった
。

【0461】

この研究における参加者の契約は５６日間であった。この期間には、２８日のスクリー
ニング期間、および薬物動態（ＰＫ）サンプリングのための７日の後処置期間が含まれて
いた。２つの制約期間が存在し、一方は投薬期間の始め、もう一方は投薬期間の終わりで
あった。参加者は、－１日目～２日目、２１日目、および２２日目に臨床施設に閉じ込め
られた。参加者は、研究中に何らかの臨床的に有意な有害事象を経験していた場合、主任
研究員（ＰＩ）の判断において更なる観察のために臨床施設にとどまることを要求される
。

【0462】

健康な女性ボランティアを、投薬開始前の２８日以内にスクリーニングした。参加者は
、最大３日間、－１日目に臨床施設に受け入れられた。（Ｚ）－エンドキシフェンまたは
プラセボカプセル第１の投与量を１日目に投与した。ＰＫ解析のために全ての安全性評価
およびサンプリングを完了した後、参加者は２日目に臨床施設から解放された。１日目の
第１の投与の後、６日の処置無し期間（２－７日目）を設けた。各参加者は臨床施設に戻
り、研究４日目と６日目に処置無し期間中にＰＫ採血および安全性評価を受けた。８日目
に、参加者は、１４日連続（８－２１日目）にわたり（Ｚ）－エンドキシフェンカプセル
またはプラセボカプセルの毎日の投与を始めた。参加者に治験薬カプセルを提供し、毎日
自身で投与することを求めた。参加者は、ＰＫ採血および安全性評価のために、投与前に
１１日目、１４日目、および１７日目に臨床施設を訪れた。２１日目の朝に、各参加者は
臨床施設に戻った後に投与を受け、２２日目まで施設に閉じ込められて、ＰＫ採血および
安全性評価の収集が可能となった。２１日目の投与量は治験薬の最後の投与であった。参
加者は２２日目に臨床施設から解放され、研究２４日目、２６日目、および２８日目にＰ
Ｋ採血および安全性評価のために施設に戻った。

【0463】

研究評価には被験体の病歴の取得が挙げられ、あらゆる研究時の有害事象および併用薬
使用；身長および体重；身体検査；周期的なバイタルサイン（体温、心拍数、呼吸数、血
圧）；周期的な１２誘導心電図の評価が含まれている。検体検査には、血液学、凝結、尿
検査、血清化学、およびバイオマーカー解析（例えばＣＹＰ２Ｄ６、ＢＲＣＡ１／２、Ｋ
ｉ６７、タモキシフェン代謝産物など）が含まれていた。処置の安全性を評価するための
特異的な評価には、以下が挙げられる：有害事象、臨床検査室試験、１２誘導心電図、お
よびバイタルサインの頻度およびタイプ。修飾されたＦＡＣＴ－ＥＳＲスコアリングのア
ンケートを用いて総体症状を評価した。

【0464】

ＰＫ解析のための採血を１日目と２１日目に、投与前（１０分以内に）、および、治験
薬投与の０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、および２４時間後に集めた。他
の全ての研究日のＰＫサンプルを、投与前１０分以内に集めた。ＰＫサンプルを４日目と
６日目に、処置無し期間中に得た。追加のＰＫサンプルを、８、１１、１４、および１７
日目に、（投与前１０分以内に）毎日の投与期間中に集めた。処置の完了後のＰＫサンプ
ルを、２４日目、２６日目、および２８日目に集める。ＡＵＣ（ｉｎｆ）を１日目に採血
サンプルに対して測定した。定常状態血漿レベルの判定を、この判定のために８日目以降
（０日目として機能する）から始めた。

【0465】

安全性および耐容性
安全性エンドポイントを投与量コホートごとに要約し、プラセボをコホートにわたりプ
ールした。処置で発現したＡＥは、逐語的な用語から分類される、器官別大分類（ＳＯＣ
）および優先語によるＭｅｄＤＲＡの最新版を使用してコードされる。ＡＥおよびＳＡＥ
の発生および頻度を、ＳＯＣおよび優先語に従いコホートごとに、および重症度および関
連性ごとに要約した。ＡＥの持続期間を判定し、得られた作用と結果と共にリストに含め
た。バイタルサイン、ＥＣＧ、および安全性検査のパラメータを、記述的統計を使用して
予定された時点それぞれにおいて要約した。投与後の評価をベースライン測定と比較した
。検査異常の発生を要約した。身体検査所見をリストに提示した。

【0466】

（おそらくまたは潜在的に）治験薬に関連すると認められる、処置で発現したＡＥが、
（Ｚ）－エンドキシフェンを受けた１８人の被験体のうち１５人に（８３％、４１のＡＥ
）、およびプラセボを受けた６人の被験体のうち４人に（６７％、２０のＡＥ）報告され
た。最も処置に関連したＡＥは重症度において軽度であり、中程度の重症度である処置関
連のＡＥは、（Ｚ）－エンドキシフェンを受けた１８人の被験体のうち５人に（２８％、
６のＡＥ）、およびプラセボを受けた６人の被験体のうち２人に（３３％、２のＡＥ）報
告された。

【0467】

全てのＡＥを、重症度において軽度（８４のＡＥのうち７５）、または中程度（８４の
ＡＥのうち９）として分類し、重度のものとしては分類されなかった。緊張性頭痛、頭痛
、腹痛、吐き気、月経困難症、および疲労の一般的な有害事象は、経口（Ｚ）－エンドキ
シフェンを受けた被験体、およびプラセボを受けた被験体の両方において報告された。上
気道感染、顔面潮紅、腹部膨満、口内乾燥症、および月経遅延は、（Ｚ）－エンドキシフ
ェンを受けた被験体にのみ報告された。

【0468】

局所または経口で（Ｚ）－エンドキシフェンを受けた被験体における、臨床検査により
評価されるような安全性、バイタルサイン、ＥＣＧ評価、ＦＡＣＴ－ＥＳ反応には、プラ
セボを受けた被験体と比べて明らかな差はなく、（Ｚ）－エンドキシフェンを受けた被験
体におけるこれら安全性評価において用量相関性の傾向はなかった。

【0469】

薬物動態
平均および個々の（Ｚ）－エンドキシフェン血清濃度－時間曲線を、各投与量コホート
に対して作表し、等分目盛および対数目盛上に表示された濃度と共にグラフ式に提示した
。薬物動態パラメータを各参加者に対して判定し、記述的統計（算術平均、標準偏差、変
動係数、サンプルサイズ、最小値、最大値、および中央値）を使用してコホートごとに要
約した。加えて、幾何平均をＡＵＣおよびＣｍａｘに対して算出した。線形モデルを使用
する解析を実行して、用量比例性（単回投与および複数回投与両方の後）、時間の依存お
よび蓄積（経口での複数回投与）、および定常状態の達成（複数回投与）を評価した。

【0470】

最初および最後の投与量（１日目および２１日目）に対して判定されたパラメータは、
最大濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、最大濃度（Ｃｍａｘ）、薬物投与後０～２４時間の濃
度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０－２４ｈ}）、末端消失速度定数（ｋｅｌ）、末端半減期（
ｔ１／２）、末端クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、および分布容積（Ｖｄ／Ｆ）を含んでいた
。時間０から無限までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）も、１日目の最初の
投与に対して判定した。

【0471】

薬物動態パラメータを、非コンパートメント方法を使用して判定した。薬物動態パラメ
ータの記述的統計には、平均、標準偏差（ＳＤ）、および変動係数（ＣＶ）、最小値（ｍ
ｉｎ）、および最大値（ｍａｘ）が含まれていた。薬物動態パラメータにおける投与量に
関連する傾向を評価した。

【0472】

平均および個々のエンドキシフェン血清濃度－時間曲線を、各投与量コホートに対して
作表した。薬物動態パラメータを各参加者に対して判定し、記述的統計（算術平均、ＳＤ
、ＣＶ、サンプルサイズ［Ｎ］、ｍｉｎ、ｍａｘ、および中央値）を使用してコホートご
とに要約した。加えて、幾何平均をＡＵＣおよびＣｍａｘに対して算出した。線形モデル
を使用した解析を実行して、用量比例性（単回投与（経口）および複数回投与（局所およ
び経口）両方の後）を評価した。統計分析を、ＳＡＳ ｖ９．３およびＰｈｏｅｎｉｘ
ＷｉｎＮｏｎＬｉｎのバージョン７．０以上を使用して薬物動態パラメータに対して実行
した。

【0473】

使用される略語：
ＣＶ 変動係数
Ｔｍａｘ 最大濃度までの時間
Ｃｍａｘ 最大濃度
ＡＵＣ_{０－２４ｈ} （「ＡＵＣ２４ｈｒ」）薬物投与後０～２４時間の濃度－時間曲線
下面積
ｋｅｌ 末端消失速度定数、およびその容量
ｔ１／２ 末端半減期
ＣＬ／Ｆ 末端クリアランス
Ｖｄ／Ｆ 分布
ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ} （「ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}」）時間０から無限までの濃度－時間曲線下
面積も１日目に最初の投与に対して判定される。

【0474】

（Ｚ）－エンドキシフェンの末端半減期、末端排出半減期、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、およ
びＡＵＣを伴う薬物動態パラメータの概要を以下表１６に提供する。

【0475】

【表16】

【0476】

１日１回の遅延放出（酸耐性）（Ｚ）－エンドキシフェンカプセルの経口投与では、研
究に使用される３つの投与量レベルにわたってエンドキシフェンのＣｍａｘおよびＡＵＣ
_２４ｈｒに用量比例性（線形用量応答）が存在した。Ｃｍａｘは、１日目の１ｍｇ～４ｍ
ｇの投与量では９．６ｎｇ／ｍＬ～３２．５ｎｇ／ｍＬ、および２１日目では２４．６ｎ
ｇ／ｍＬ～１１５．０ｎｇ／ｍＬ増大した。１日目と２１日目の投与量レベルごとの中央
Ｔｍａｘは４～８時間に及んだ。投与量ごとの明らかな末端半減期（ｔ１／２）は４２～
５３時間におよび、定常状態は約７日後に到達すると考えられた（図５－８日目での投薬
、および１４日目でのＣｓｓ）。最大血中濃度に達する時間は４～８時間に及んだ（図４
）。

【0477】

【表17】

【0478】

【表18A】

【0479】

【表18B】

【0480】

【表18C】

【0481】

【表19A】

【0482】

【表19B】

【0483】

【表19C】

【0484】

【表19D】

【0485】

【表19E】

【0486】

【表19F】

【0487】

【表20】

【0488】

２１日目と１日目のパラメータの比率を比較したように、平均蓄積比率はＣｍａｘでは
２．７４～３．５６におよび、ＡＵＣ_２４ｈｒでは３．０４～３．４７に及んだ。１日目
および２１日目でのクリアランス（Ｃｌ／Ｆ）および分布容積（Ｖｄ／Ｆ）において投与
量レベルごとに著しい傾向は存在しなかった。

【0489】

最大血清エンドキシフェンレベルまでの時間は約１０時間までに達成され、血清エンド
キシフェンレベルには投与量に関連した増加が存在した（図３および図４）。血清エンド
キシフェンレベルは約２５ｎＭ～約８０ｎＭに及んだ。

【0490】

８日目～２１日目の投与前トラフ濃度の薬物動態評価（図４）は、１４日目の後に直線
の到達を示した。血清エンドキシフェンの定常状態レベルは、毎日の投薬により７日目ま
でに達成されると考えられる。投与前血清濃度は、４ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェンで
は１７日後に蓄積をほとんど示さない。

【0491】

【表21】

【0492】

【表22】

【0493】

公開文献
１． Ｗｕ Ｘ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００９ Ｍａｒ １；
６９（５）：１７２２－７． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： １９２４４１０６
２． Ａｈｍａｄ Ａ ｅｔ ａｌ． Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅ
ａｔ． ２０１０ Ｊｕｌ； １２２（２）：５７９－８４． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ
：２００５２５３８
３． Ａｈｍａｄ Ａ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３０， ２０１２
（ｓｕｐｐｌ； ａｂｓｔｒ ３０８９）
４． Ｇｏｅｔｚ ＭＰ ｅｔ ａｌ． Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ Ｂｒｅａｓｔ Ｃ
ｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ２０１３ ［ＰＤ３－４］
５． Ｇｏｅｔｚ ＭＰ ｅｔ ａｌ． Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ Ｂｒｅａｓｔ Ｃ
ｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ２０１５． ［ＰＤ２０３］
６． Ａｈｍａｄ Ａ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｓｃｉ． ２０１６
Ｊｕｎ ２７． ｄｏｉ：１０．１１１１／ｃｔｓ．１２４０７． ＰｕｂＭｅｄ Ｐ
ＭＩＤ： ２７３４６７８９
７． Ｌｅｅ Ｏ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ． ２０１５ Ｄｅｃ； ７６（６）：１２３５－４６

【0494】

故に、この研究からのデータは、経口エンドキシフェンの安全性および耐容性が全体的
に経口タモキシフェンに匹敵すること、および、（Ｚ）－エンドキシフェン組成物を投与
された被験体には、乳癌の女性におけるアジュバント設定において治療効果があると示さ
れた範囲内にある血漿エンドキシフェンレベルがあることを示唆している。（Ｚ）－エン
ドキシフェンは急速に吸収され、全身で利用可能であり、血清中のピーク薬物濃度（Ｃ（
ｍａｘ））、および投与量範囲１ｍｇ－４．０ｍｇにわたり０から無限まで外挿された濃
度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）における投与量比例性を示すものである。

【0495】

実施例１６：Ｚ－エンドキシフェン遊離塩基の経口投与によるタモキシフェン耐性のある
乳癌の治療的処置
研究の目的は、安定し且つ治療的な（Ｚ）－エンドキシフェンレベルが、タモキシフェ
ンに（Ｚ）－エンドキシフェンを補足することによりタモキシフェン耐性のある患者にお
いて達成可能であることを実証することである。血漿エンドキシフェンレベルをサロゲー
トエンドポイントとして使用して、臨床的な利益のほか、この集団における再発率を予測
し、且つ、タモキシフェンと比較した場合の（Ｚ）－エンドキシフェン投与の安全性およ
び耐容性を確認する。

【0496】

初期段階のエストロゲン受容体陽性乳癌を抱える全体的に健康な被験体は、少なくとも
３０日間タモキシフェンのアジュバント治療を受け、最大６ヶ月間この研究に登録される
。少なくとも７５のタモキシフェン耐性のある乳癌被験体をこの研究に登録することで、
少なくとも２５のタモキシフェンおよび２５の（Ｚ）－エンドキシフェン被験体で構成さ
れる評価可能な集団が達成されることを確実にする。追加の被験体を登録することで、タ
モキシフェン耐性のある被験体の所望の集団を達成する。これら被験体は乳癌と診断され
、乳房切除術または乳腺腫瘤摘出を受ける。

【0497】

少なくとも３０日間経口タモキシフェンの投与後、エンドキシフェン血漿レベルを測定
する。エンドキシフェンレベルが３０または４０ｎＭ未満の場合、１ｍｇの経口（Ｚ）－
エンドキシフェンを経口タモキシフェンアジュバント・レジメンに加える。少なくとも４
０ｎＭであるが８０ｎＭ以下の安定したエンドキシフェンが達成されるまで、追加の（Ｚ
）－エンドキシフェン投与量が加えられる。エンドポイントは、少なくとも６ヶ月間、タ
モキシフェン＋エンドキシフェンの群において治療上安定したエンドキシフェンレベルを
確立することである。

【0498】

実施例１７：Ｚ－エンドキシフェン－Ｄ－グルコネートの経口投与によるエストロゲン受
容体陽性乳癌の手術前処置
目的は、Ｚ－エンドキシフェン－Ｄ－グルコネートが手術前のエストロゲン受容体陽性
乳癌患者における腫瘍活性を減少させるかどうかを判定することである。ＥＲ＋乳癌の初
期診断に際して、８人の患者が３つの群のうち１つに割り当てられ、そこでは各患者は、
１、２、または４ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェン－Ｄ－グルコネートを２１日間、手術
前に受ける。

【0499】

腫瘍のバイオマーカーＫＩ－６７レベルは初期生検の時間から比較され、外科サンプル
は、３つの投与量のうち１つが腫瘍活性の減少をもたらすかどうかを判定するために比較
される。

【0500】

実施例１８：（Ｚ）－エンドキシフェンＤ－グルコネートの経口投与による乳癌の治療的
処置
研究の目的は、被験体の血漿中の治療的（Ｚ）－エンドキシフェンレベルはアジュバン
ト乳癌治療を開始するタモキシフェン耐性のある患者において達成可能であることを実証
することである。血漿エンドキシフェンレベルをサロゲートエンドポイントとして使用し
て、臨床的な利益の他、この集団における再発率を予測し、且つ、タモキシフェンと比較
した場合の経口（Ｚ）－エンドキシフェンＤ－グルコネート投与の安全性および耐容性を
確認する。

【0501】

エストロゲン受容体陽性乳癌を抱える全体的に健康な被験体は、タモキシフェンが完全
な処置レジメンの一部として示され、最大６ヶ月間研究に登録される。少なくとも７５の
タモキシフェン耐性のある乳癌被験体をこの研究に登録することで、少なくとも２５のタ
モキシフェンおよび２５の（Ｚ）－エンドキシフェン被験体で構成される評価可能な集団
が達成されることを確実にする。追加の被験体を登録することで、タモキシフェン耐性の
ある被験体の所望の集団を達成する。これら被験体は乳癌と診断され、乳房切除術または
乳腺腫瘤摘出を受ける。

【0502】

乳房切除術または乳腺腫瘤摘出直後に、２５人の被験体をタモキシフェン群に割り当て
、３ヶ月の期間にわたり２０ｍｇの経口タモキシフェンを毎日投与する。更に２５人の被
験体を（Ｚ）－エンドキシフェン群に割り当て、３ヶ月の期間にわたり（Ｚ）－エンドキ
シフェンＤ－グルコネートの１０ｍｇの経口錠剤を毎日投与する。血液を各被験体から、
０日目（ベースライン）、および７日目、１４日目、２１日目、２８日目、６０日目、お
よび９０日目に採取する。血漿（Ｚ）－エンドキシフェンレベル、血液学、化学、および
凝結のパラメータを、両方の処置セットに対して、０日目（ベースライン測定）の他、７
日目、１４日目、２１日目、２８日目、６０日目、および９０日目に採取する。

【0503】

２つの処置セットの血漿（Ｚ）－エンドキシフェンレベルを互いに比較する。タモキシ
フェンにより処置された被験体の血漿エンドキシフェンレベルが３０ｎＭ未満の場合、被
験体は（Ｚ）－エンドキシフェン治療群へと移されて、処置が更に６ヶ月間継続する。タ
モキシフェンにより処置された被験体の血漿エンドキシフェンレベルが３０ｎＭを超える
場合、被験体はタモキシフェンによる処置を継続される。血液サンプルをこの研究が終わ
るまで毎週採取し続けて、被験体の血漿（Ｚ）－エンドキシフェンレベル、血液学、化学
、および凝結のパラメータをモニタリングする。被験体における癌の再発をモニタリング
し、処置群間で比較する。安全性および効果を、研究が終わるまで３ヶ月毎に評価する。

【0504】

本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され且つ記載されてきたが、このような実
施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明らかであろう。多数
の変形、変更、および置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想
到されるものである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の
実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発
明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法お
よび構造は、それにより包含されることが、意図されている。

【0505】

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態を含む組成物。

【化1】

（項２）
組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも９０重量％は、（Ｚ）－異性体である、
上記項１に記載の組成物。
（項３）
結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態Ｉである、上記項２に記載の組成物。
（項４）
結晶形態は、１６．８±０．３°、１７．１±０．３°、および２１．８±０．３°２
θにおいて主ピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、上記項３に記載の組成物
。
（項５）
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１６．０±０．３°、１８．８±０．３°、および２
６．５±０．３°２θから選択された少なくとも１つのピークを含む、上記項４に記載の
組成物。
（項６）
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１２．３±０．３°、２８．０±０．３°、および２
９．０±０．３°２θから選択された少なくとも１つのピークを含む、上記項４または５
に記載の組成物。
（項７）
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１２．３±０．３°、１６．０±０．３°、１８．８
±０．３°、２６．５±０．３°、２８．０±０．３°、および２９．０±０．３°２θ
におけるピークを含む、上記項４に記載の組成物。
（項８）
結晶形態は、図９あるいは図１０に実質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴と
する、上記項３－７のいずれか１つに記載の組成物。
（項９）
組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の９０重量％、９５重量％、あるいは９９重量％が、
結晶形態Ｉである、上記項３－８のいずれか１つに記載の組成物。
（項１０）
組成物は０．０１ｍｇ～２００ｍｇの結晶形態Ｉを含む、上記項３－９のいずれか１つ
に記載の組成物。
（項１１）
組成物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの結晶形
態Ｉを含む、上記項１０に記載の組成物。
（項１２）
組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｅ）－異性体と（Ｚ）－異性体を、０．９から１
．３の間のＥ／Ｚ比率で含む、上記項１に記載の組成物。
（項１３）
Ｅ／Ｚ比率は約１．１である、上記項１２に記載の組成物。
（項１４）
結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩである、上記項１２または１３に記載の組
成物。
（項１５）
結晶形態は、７．０±０．３°、１１．９±０．３°、１４．０±０．３°、および１
８．４±０．３°２θにおいて主ピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、上記
項１４に記載の組成物。
（項１６）
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、２２．０±０．３° ２θにおいてピークを含む、上記項１５に記載の組成物。
（項１７）
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、６．６±０．３°、１３．３±０．３°、および２０
．０±０．３°２θから選択された少なくとも１つのピークを含む、上記項１５または１
６に記載の組成物。
（項１８）
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、６．６±０．３°、１３．３±０．３°、２０．０±
０．３°、および２２．０±０．３°２θにおけるピークを含む、上記項１５に記載の組
成物。
（項１９）
結晶形態は、図１１あるいは図１２に実質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴
とする、上記項１４－１８のいずれか１つに記載の組成物。
（項２０）
組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の９０重量％、９５重量％、あるいは９９重量％が、
結晶形態ＩＩである、上記項１４－１９のいずれか１つに記載の組成物。
（項２１）
組成物は０．０１ｍｇ～２００ｍｇの結晶形態ＩＩを含む、上記項１４－２０のいずれ
か１つに記載の組成物。
（項２２）
組成物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの結晶形
態ＩＩを含む、上記項２１に記載の組成物。
（項２３）
結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩＩである、上記項１２または１３に記載の
組成物。
（項２４）
結晶形態は、１１．９±０．３°、１３．９±０．３°、１７．１±０．３°、および
１７．７±０．３°２θにおいて主ピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、上記項２３に記載の組成物。
（項２５）
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、２５．３±０．３°２θにおいてピークを含む、上記
項２４に記載の組成物。
（項２６）
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１８．２±０．３°、２２．５±０．３°、および２
６．８±０．３°２θから選択された少なくとも１つのピークを含む、上記項２４または
２５に記載の組成物。
（項２７）
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１８．２±０．３°、２２．５±０．３°、２５．３
±０．３°、および２６．８±０．３°２θにおけるピークを含む、上記項２４に記載の
組成物。
（項２８）
結晶形態は、図１３に実質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、上記項
２３－２７のいずれか１つに記載の組成物。
（項２９）
組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の９０重量％、９５重量％、あるいは９９重量％が、
結晶形態ＩＩＩである、上記項２３－２８のいずれか１つに記載の組成物。
（項３０）
組成物は０．０１ｍｇ～２００ｍｇの結晶形態ＩＩＩを含む、上記項２３－２９のいず
れか１つに記載の組成物。
（項３１）
組成物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの結晶形
態ＩＩＩを含む、上記項３０に記載の組成物。
（項３２）
薬学的に許容可能な担体あるいは希釈剤、および、上記項１－３１のいずれか１つの組
成物を含む、医薬組成物。
（項３３）
組成物は経口、非経口、局所、あるいは、管内の送達のために製剤化される、上記項１
－３２のいずれか１つに記載の組成物。
（項３４）
組成物は、錠剤、カプレット、カプセル、あるいは丸剤として経口送達のために製剤化
される、上記項１－３３のいずれか１つに記載の組成物。
（項３５）
組成物を用いて処置された被験体のエンドキシフェンの平均半減期は、３０時間から６
０時間である、上記項１－３４のいずれか１つに記載の組成物。
（項３６）
組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレ
ット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される、上記項１－３５のいずれか１つに
記載の組成物。
（項３７）
組成物は、被験体におけるホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あ
るいはその両方の処置または予防のために被験体に投与される、上記項１－３６のいずれ
か１つに記載の組成物。
（項３８）
被験体への投与のための、１単位投与量当たり１ｍｇ～２００ｍｇの上記項１－３７の
いずれか１つの組成物を含む経口組成物であって、
経口組成物の毎日の投与は、被験体において：
７～２１日以内のエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
２５ｎＭから３００ｎＭに及ぶエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
３０ｎＭよりも大きいエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
投与後の２～１０時間以内のエンドキシフェンの最大の血漿レベル；または、
これらの組み合わせ、
を達成する、経口組成物。
（項３９）
組成物を用いて処置された被験体のエンドキシフェンの平均半減期は、４０時間から５
５時間である、上記項３８に記載の経口組成物。
（項４０）
組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレ
ット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される、上記項３８または３９に記載の経
口組成物。
（項４１）
組成物中のエンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０
％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％は、腸で放出され
る、上記項１－４０のいずれか１つに記載の組成物。
（項４２）
２００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ～１００００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ～８
０００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ、４００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ～６０００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ、あるい
は、７００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ～６０００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬのエンドキシフェンの時間無限
（ＡＵＣ _{０－ｉｎｆ} ）に対して外挿された曲線下での平均面積を有する、上記項１－４１
のいずれか１つに記載の組成物。
（項４３）
被験体を処置する方法であって、前記方法は、上記項１～４２のいずれか１つの組成物
を被験体に投与する工程を含む、方法。
（項４４）
被験体は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方
を患っているか、患うリスクがある、上記項４３に記載の方法。
（項４５）
ホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害は、良性の乳房障害、過
形成、異型性、異型乳管過形成、異型小葉過形成、増加した乳房密度、女性化乳房、ＤＣ
ＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン－オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣
癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、あるいは外陰癌である、上記項４４に記載の方法。
（項４６）
被験体は前立腺癌を患っており、被験体はさらに女性化乳房を患っているか、患うリス
クがある、上記項４３－４５のいずれか１つに記載の方法。
（項４７）
被験体は、タモキシフェン抵抗性あるいはタモキシフェン耐性のホルモン依存性乳房障
害あるいはホルモン依存性生殖器系障害を患っている、上記項４３－４６のいずれか１つ
に記載の方法。
（項４８）
被験体は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルト
ラリン、およびビラゾドンからなる群から選択されたＳＳＲＩ薬物で処置されているか、
処置される、上記項４３－４７のいずれか１つに記載の方法。
（項４９）
組成物は、０．０１ｍｇ～２００ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェンを含む、上記項４３
－４８のいずれか１つに記載の方法。
（項５０）
被験体は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの（Ｚ）
－エンドキシフェンを毎日投与される、上記項４３－４９のいずれか１つに記載の方法。
（項５１）
被験体のエンドキシフェンの定常状態の血漿レベルは、３０ｎＭよりも大きい、上記項
４３－５０のいずれか１つに記載の方法。
（項５２）
エンドキシフェンの定常状態の血漿レベルは、組成物の最初の投与の７～２１日以内に
達成される、上記項４３－５１のいずれか１つに記載の方法。
（項５３）
エンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間は、組成物の投与後、２時間～１０時間
あるいは４時間～８時間に及ぶ、上記項４３－５２のいずれか１つに記載の方法。
（項５４）
ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方を患ってい
るか、患うリスクがある被験体を処置する方法であって、
前記方法は、上記項１－４２のいずれか１つに記載の組成物を投与する工程を含み、
組成物の投与は：
投与後３０～６０時間までの範囲の被験体のエンドキシフェンの平均半減期；
投与後４～８時間までの範囲のエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；
３０ｎＭよりも大きいエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル、
を達成する、方法。
（項５５）
ホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害は、良性の乳房障害、過
形成、異型性、異型乳管過形成、異型小葉過形成、増加した乳房密度、女性化乳房、ＤＣ
ＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン－オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣
癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、および、外陰癌からなる群から選択される、上記項５４に
記載の方法。
（項５６）
組成物は、０．０１ｍｇ～２００ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェンを含む、上記項５４
または５５に記載の方法。
（項５７）
被験体は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの（Ｚ）
－エンドキシフェンを投与される、上記項５６に記載の方法。
（項５８）
エンドキシフェンの時間無限（ＡＵＣ _{０－ｉｎｆ} ）に対して外挿された曲線下での平均
面積は、２００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ～１００００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍ
Ｌ～８０００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ、４００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ～６０００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ、
あるいは、７００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ～６０００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬである、上記項４３－５
７のいずれか１つに記載の方法。
（項５９）
組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレ
ット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される、上記項４３－５８のいずれか１つ
に記載の方法。
（項６０）
組成物中のエンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０
％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％は、腸で放出され
る、上記項４３－５９のいずれか１つに記載の方法。
（項６１）
組成物は１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、一日おき、週に２回、毎週、２週
に１回、月に２回、毎月、年に４回、６ヶ月に１回、あるいは毎年、投与される、上記項
４３－６０のいずれか１つに記載の方法。
（項６２）
（Ｚ）－エンドキシフェンを製造するための産業上拡張可能なプロセスであって、前記
プロセスは：
（ａ）第１の結晶性固体と第１の母液を形成するために、（Ｅ）－エンドキシフェンと
（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物、

【化2】

で表される式（ＩＩＩ）の化合物を、第１の溶媒からの分別結晶にさらす工程であって、
第１の母液は、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物のＥ／Ｚ
比率と比較して、少なくとも５０％高い（Ｚ）エンドキシフェンのＥ／Ｚ比率を有する、
工程；
（ｂ）第２の結晶性固体と第２の母液を形成するために、第１の母液を濃縮することに
よって、あるいは、第１の母液からの第１の溶剤を１回以上、第２の溶剤と取り替えるこ
とによって、第２の溶剤からの再結晶化に第１の母液をさらす工程であって、第２の結晶
性固体が、≧９０％（Ｚ）－エンドキシフェンである、工程；および、
（ｃ）随意に、第３の結晶性固体を形成するために、第２の結晶性固体を、第３の溶剤
からの再結晶化あるいはクロマトグラフィー処理に１回以上さらす工程、
を含む、プロセス。
（項６３）
上記項１～１１のいずれか１つの結晶形態を製造するための産業上拡張可能なプロセス
であって、
（ａ）第１の結晶性固体と第１の母液を形成するために、（Ｅ）－エンドキシフェンと
（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物、

【化3】

で表される式（ＩＩＩ）の化合物を、第１の溶媒からの分別結晶にさらす工程であって、
第１の母液は、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物のＥ／Ｚ
比率と比較して、少なくとも５０％高い（Ｚ）エンドキシフェンのＥ／Ｚ比率を有する、
工程；
（ｂ）第２の結晶性固体と第２の母液を形成するために、第１の母液を濃縮することに
よって、あるいは、第１の母液からの第１の溶剤を１回以上、第２の溶剤と取り替えるこ
とによって、第２の溶剤からの再結晶化に第１の母液をさらす工程であって、第２の結晶
性固体が、≧９０％（Ｚ）－エンドキシフェンである、工程；および、
（ｃ）第３の結晶性固体を形成するために、第２の結晶性固体を、第３の溶剤からの再
結晶化あるいはクロマトグラフィー処理に１回以上さらす工程であって、第３の結晶性固
体が、上記項１～１１のいずれか１つの結晶形態である、工程、
を含む、プロセス。
（項６４）
（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物を形成するために、（
Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物は、不活性な有機溶剤中で
のチタン塩と還元剤によるマクマリー反応によって媒介されたプロピオフェノンに、式（
ＩＩ）の化合物、（４－ヒドロキシフェニル）（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）
フェニル）メタノンを結合することにより、調製され、
ここで、式（ＩＩ）の化合物は、

【化4】

で表される構造を有する、上記項６２または６３に記載のプロセス。
（項６５）
［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］（４－ヒドロキシフェニル）メ
タノン、式（Ｉ）の化合物、を脱メチル化することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製す
る工程をさらに含み、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を形成するために、不活
性な有機溶剤中において脱メチル化剤とプロトン受容体とともに、以下の構造

【化5】

を有する、上記項６４に記載のプロセス。
（項６６）
第１の溶剤は、酢酸エチル、ＩＰＡ、ＩＰＡ／ＰＰＷ、ＡＣＮ、ＡＣＮ／ＰＰＷ、ある
いはアセトンである、上記項６２－６５のいずれか１つに記載のプロセス。
（項６７）
第２の溶剤は、ＩＰＡ、ＩＰＡ／ＰＰＷ、アセトン、エタノール、酢酸エチル、あるい
はアセトン／ＭＴＢＥである、上記項６２－６６のいずれか１つに記載のプロセス。
（項６８）
第３の溶剤は、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ＩＰＡ、ＩＰＡ／ＰＰＷ、ｎ－
ヘプタン、あるいはアセトンである、上記項６２－６７のいずれか１つに記載のプロセス
。
（項６９）
第１の溶剤、第２の溶剤、および第３の溶剤のいずれか１つ以上を、４０°Ｃから８０
°Ｃまでの範囲の温度に予熱する工程をさらに含む、上記項６２－６８のいずれか１つに
記載のプロセス。
（項７０）
分別結晶と再結晶化の工程はそれぞれ独立して、５０°Ｃ～８０°Ｃにおける蒸留の工
程と、０°Ｃから３５°Ｃ以下の範囲の温度まで溶液を冷やす工程とを含む、上記項６２
－６９のいずれか１つに記載のプロセス。
（項７１）
（ａ）不活性な有機溶剤中でプロピオフェノンと式（ＩＩ）の化合物を反応させる工程
；
（ｂ）不活性な有機溶剤中でチタン塩と還元剤を調製する工程；および、
（ｃ）（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物を形成するため
に、工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物を、工程（ｂ）の不活性な有機溶剤中のチタン塩と
還元剤と反応させる工程をさらに含む、上記項６４～７０のいずれか１つに記載のプロセ
ス。
（項７２）
（ａ）不活性な有機溶剤（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）中で式（ＩＩ）の化合物をプ
ロピオフェノン（１：０．０１～１：５ｗｔ／ｗｔ）と反応させる工程；
（ｂ）不活性な有機溶剤（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）中でチタン塩（１：０．１～
１：１２ｗｔ／ｗｔ）と還元剤（１：０．０１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）を調製する工程；
および、
（ｃ）（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物を形成するため
に、工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物を、工程（ｂ）の不活性な有機溶剤中のチタン塩と
還元剤と反応させる工程をさらに含み、
ｗｔ／ｗｔが式（ＩＩ）の化合物に対するものである、上記項６４～７１のいずれか１つ
に記載のプロセス。
（項７３）
チタン塩は、チタンハロゲン化物（三塩化チタン（ＴｉＣｌ _３ ）、四塩化チタン（Ｔｉ
Ｃｌ _４ ）、チタンヨウ化物、チタン臭化物、およびチタンフッ化物など）、チタン（ＩＶ
）トリクロリドイソプロポキシド、ならびにチタンイソプロポキシドからなる群から選択
される、上記項６４－７２のいずれか１つに記載のプロセス。
（項７４）
還元剤は、亜鉛、ジルコニウム、バナジウム、ニオブ、モリブデン、タングステン、ア
ルミニウム、マグネシウム、カリウム、銅－亜鉛カップル、アルカリとアルカリ土類金属
、ブチルイウム、リチウム、および水素化アルミニウムリチウムからなる群から選択され
る、上記項６４－７３のいずれか１つに記載のプロセス。
（項７５）
不活性な有機溶剤は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、
クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエー
テル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジ
グリム、ニトロメタン、１，２－ジメトキシエタン、ピリジン、アセトン、アセトニトリ
ル、ベンゼン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、キシレン、ヘキサン、シク
ロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、および、デカン、あるいはこれらの組み合わ
せからなる群から選択される、上記項６４－７４のいずれか１つに記載のプロセス。
（項７６）
工程（ｂ）における不活性な有機溶剤中でのチタン塩と還元剤の調製はさらに、チタン
塩が還元剤と不活性な有機溶剤に添加される場合、７５°Ｃ以下、６５°Ｃ以下、５５°
Ｃ以下、５０°Ｃ以下、４５°Ｃ以下、４０°Ｃ以下、３５°Ｃ以下、３０°Ｃ以下、２
５°Ｃ以下、２０°Ｃ以下、あるいは１５°Ｃ以下の温度で反応の温度を維持することを
含む、上記項６４－７５のいずれか１つに記載のプロセス。
（項７７）
不活性な有機溶剤中でのチタン塩と還元剤の調製はさらに、チタン塩が還元剤と不活性
な有機溶剤に添加される場合、７５°Ｃ以下、７０°Ｃ以下、６５°Ｃ以下、６０°Ｃ以
下、５５°Ｃ以下、５０°Ｃ以下、あるいは４５°Ｃ以下の温度で反応の温度を維持する
ことを含む、上記項６４－７６のいずれか１つに記載のプロセス。
（項７８）
工程（ｂ）における不活性な有機溶剤中でのチタン塩と還元剤の調製はさらに、２０°
Ｃから２５０°Ｃ、４０°Ｃから７０°Ｃまで、５０°Ｃから２３０°Ｃまで、５０°Ｃ
から１２０°Ｃ、および１５０°Ｃから２００°Ｃまでの範囲の温度まで、不活性な有機
溶剤中のチタン塩と還元剤を加熱することを含む、上記項６４－７７のいずれか１つに記
載のプロセス。
（項７９）
工程（ｂ）における不活性な有機溶剤中でのチタン塩と還元剤の調製はさらに、Ｎ _２ ま
たはアルゴン下で、３０分以上、１時間以上、２時間以上、４時間以上、６時間以上、あ
るいは８時間以上にわたって還流下で不活性な有機溶剤中のチタン塩と還元剤を加熱する
ことを含む、上記項６４－７８のいずれか１つに記載のプロセス。
（項８０）
（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物を形成するために、工
程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物は、還流下において工程（ｂ）の不活性な有機溶剤中のチ
タン塩と還元剤と反応させられる、上記項６４－７９のいずれか１つに記載のプロセス。
（項８１）
工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物は、４時間以上、６時間以上、８時間以上、１２時間
以上、２４時間以上、あるいは４８時間以上にわたって、（Ｅ）－エンドキシフェンと（
Ｚ）－エンドキシフェンの混合物を形成するために、４０°Ｃ～８０°Ｃの範囲の温度で
、工程（ｂ）における不活性な有機溶剤中のチタン塩と還元剤と反応させられる、上記項
６４－８０のいずれか１つに記載のプロセス。
（項８２）
０°Ｃ～３０°Ｃの範囲の温度まで（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフ
ェンの混合物を冷やす工程をさらに含む、上記項６４－８１のいずれか１つに記載のプロ
セス。
（項８３）
（ａ）（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物の抽出；
（ｂ）（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物の洗浄；
（ｃ）（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物の蒸留；および
、
（ｄ）（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの結晶性固体混合物を得
るための結晶化、
の１つ以上の工程をさらに含む、上記項６４－８２のいずれか１つに記載のプロセス。
（項８４）
抽出はＭｅＴＨＦまたはＴＨＦ中で１回以上実行される、上記項８３に記載のプロセス
。
（項８５）
式（ＩＩ）の化合物を形成するために、式（Ｉ）の化合物を、不活性な有機溶剤（１：
１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）中で脱メチル化剤（１：０．５～１：１０ｗｔ／ｗｔ）とプロ
トン受容体（１：０．５～１：１０ｗｔ／ｗｔ）で脱メチル化することによって、式（Ｉ
Ｉ）の化合物を生成する工程をさらに含み、
ｗｔ／ｗｔ比率が式（Ｉ）の化合物に対するものである、上記項６５－８４のいずれか１
つに記載のプロセス。
（項８６）
プロトン受容体は、炭酸ナトリウムと炭酸カリウムなどのカーボネート、および、炭酸
水素ナトリウムと炭酸水素カリウムなどのビスカーボネート、プロトンスポンジ、および
ＤＩＰＥＡからなる群から選択される、上記項６５－８５のいずれか１つに記載のプロセ
ス。
（項８７）
脱メチル化剤は、Ｎ－ヨードスクシンアミド、エチルクロロホルメート（１－クロロエ
チルクロロホルメート、ジクロロエチルクロロホルメート、トリクロロエチルクロロホル
メート、α－クロロエチルクロロホルメート）、ビニルクロロホルメート、臭化シアン、
ジエチルアゾジカルボキシラート、およびピリジニウム塩化物からなる群から選択される
、上記項６５－８６のいずれか１つに記載のプロセス。
（項８８）
式（Ｉ）の化合物は、２０°Ｃから２５０°Ｃ、４０°Ｃから８０°Ｃ、５０°Ｃから
２３０°Ｃ、５０°Ｃから１２０°Ｃ、および１５０°Ｃから２００°Ｃの範囲の温度で
脱メチル化剤とプロトン受容体と反応させられる、上記項６５－８７のいずれか１つに記
載のプロセス。
（項８９）
式（Ｉ）の化合物は、還流下において脱メチル化剤とプロトン受容体と反応させられる
、上記項６５－８８のいずれか１つに記載のプロセス。
（項９０）
式（Ｉ）の化合物は、５時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、３６時
間以上、４８時間以上、あるいは、７２時間以上にわたって、脱メチル化剤とプロトン受
容体と反応させられる、上記項６５－８９のいずれか１つに記載のプロセス。
（項９１）
（ａ）蒸留；
（ｂ）溶剤／酸混合物を用いる反応；
（ｃ）中和剤を用いる中和；および、
（ｄ）減圧下での乾燥
の１つ以上の工程をさらに含む、上記項３または８５～９０のいずれか１つに記載のプロ
セス。
（項９２）
蒸留工程は、酢酸エチル、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパ
ノール、およびイソプロパノール、ベンゼン、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ジ
クロロメタン、１，２－ジクロロエタン、ならびにクロロホルムからなる群から選択され
た有機的な蒸留溶剤を用いる１回以上の溶剤の交換を含む、上記項９１に記載のプロセス
。
（項９３）
溶剤／酸混合物は、メタノール／ＨＣｌ、エタノール／ＨＣｌ、プロパノール／ＨＣｌ
、イソプロパノール／ＨＣｌ、メタノール／硫酸、メタノール／リン酸、エタノール／硫
酸、エタノール／リン酸、プロパノール／硫酸、プロパノール／リン酸、イソプロパノー
ル／硫酸、イソプロパノール／リン酸、メタノール／酢酸、エタノール／酢酸、プロパノ
ール／酢酸、イソプロパノール／酢酸、メタノール／ギ酸、エタノール／ギ酸、プロパノ
ール／ギ酸、およびイソプロパノール／ギ酸からなる群から選択される、上記項９１また
は９２に記載のプロセス。
（項９４）
中和剤は、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、あるいはアミノ
メチルプロパノールである、上記項９１－９３のいずれか１つに記載のプロセス。
（項９５）
溶剤（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）中で酸（１：１～１：５ｗｔ／ｗｔ）に対して（
Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物を反応させることによって
、（Ｅ）－エンドキシフェンを（Ｚ）－エンドキシフェンに変換する工程をさらに含み、
ｗｔ／ｗｔ比率が式（ＩＩＩ）の化合物に対するものである、上記項６２－９４のいずれ
か１つに記載のプロセス。
（項９６）
酸はＨＣｌ、ＴＣＡ、あるいはＴＦＡである、上記項９５に記載のプロセス。
（項９７）
溶剤は、アセトニトリル、アセトニトリル／ＰＰＷ、ＩＰＡ、ＩＰＡ／ＰＰＷ、ジクロ
ロメタン、あるいは酢酸エチルである、上記項９５または９６に記載のプロセス。
（項９８）
（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物は、還流下において溶
剤中で酸を用いて加熱され、４時間以上、６時間以上、１２時間以上、２４時間以上、あ
るいは４８時間以上にわたって撹拌される、上記項９５－９７のいずれか１つに記載のプ
ロセス。
（項９９）
（ａ）中和剤を用いる中和；
（ｂ）抽出；
（ｃ）１回以上の洗浄；および、
（ｄ）活性炭素を用いる処置、
の１つ以上の工程をさらに含む、上記項９５－９８のいずれか１つに記載のプロセス。
（項１００）
（Ｚ）－エンドキシフェンを製造するための産業上拡張可能なプロセスであって、
前記プロセスは、
（ａ）第１の結晶性固体と第１の結晶性の母液を形成するために、（Ｅ）－エンドキシ
フェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物、

【化6】

で表される式（ＩＩＩ）の化合物を、酢酸エチルからの分別結晶にさらす工程であって、
第１の母液は、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物のＥ／Ｚ
比率と比較して、少なくとも５０％高い（Ｚ）エンドキシフェンのＥ／Ｚ比率を有する、
工程；
（ｂ）第２の結晶性固体と第２の母液を形成するために、第１の母液を濃縮することに
よって、あるいは、第１の母液から酢酸エチルを１回以上、ＩＰＡあるいはＩＰＡ／ＰＰ
Ｗ（１：１ ｖ／ｖ）と取り替えることによって、ＩＰＡあるいはＩＰＡ／ＰＰＷからの
再結晶化に第１の母液をさらす工程であって、第２の結晶性固体が、≧９０％（Ｚ）－エ
ンドキシフェンである、工程；および、
（ｃ）随意に、第３の結晶性固体を形成するために、第２の結晶性固体を、エタノール
からの再結晶化あるいはカラムクロマトグラフィー処理に１回以上さらす工程、
を含む、プロセス。
（項１０１）
工程（ａ）における（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物、
式（ＩＩＩ）の化合物は６ＮのＨＣｌで前処理され、８ＮのＮａＯＨで中和される、上記
項９９または１００に記載のプロセス。
（項１０２）
（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物、式（ＩＩＩ）の化合
物は、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物を形成するために
、ＴＨＦ中のＴｉＣｌ _４ とＺｎによるマクマリー反応で触媒されたプロピオフェノンに、
式（ＩＩ）の化合物、（４－ヒドロキシフェニル）（４－（２－（メチルアミノ）エトキ
シ）フェニル）メタノンを結合することによって、調製され、
ここで、式（ＩＩ）の化合物は、

【化7】

で表される構造を有する、上記項９９－１０１のいずれか１つに記載のプロセス。
（項１０３）
（ａ）ＴＨＦ中でプロピオフェノンと式（ＩＩ）の化合物を反応させる工程；
（ｂ）ＴＨＦ中でＴｉＣｌ _４ とＺｎを調製する工程；および、
（ｃ）（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物を形成するため
に、工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物を、工程（ｂ）のＴＨＦ中のＴｉＣｌ _４ とＺｎと反
応させる工程、を含む、上記項１０２に記載のプロセス。
（項１０４）
（ａ）ＴＨＦ（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）中でプロピオフェノンと式（ＩＩ）の化
合物を反応させる工程；
（ｂ）ＴＨＦ（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）中でＴｉＣｌ _４ （０．１～１２ｗｔ／ｗ
ｔ）とＺｎ（０．０１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）を調製する工程；および、
（ｃ）（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物を形成するため
に、工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物を、工程（ｂ）のＴＨＦ中のＴｉＣｌ _４ とＺｎと反
応させる工程を含み、
ｗｔ／ｗｔが式（ＩＩ）の化合物に対するものである、上記項１０２または１０３に記
載のプロセス。
（項１０５）
ＴＨＦ中でのＴｉＣｌ _４ とＺｎの調製はさらに、Ｎ _２ 下で２時間以上にわたって還流下
で加熱することを含む、上記項１０２－１０４のいずれか１つに記載のプロセス。
（項１０６）
抽出精製、蒸留、および結晶化の工程をさらに含む、上記項１０２－１０５のいずれか
１つに記載のプロセス。
（項１０７）
（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物は、
（ａ）塩化アンモニウム、二酸化ケイ素、４０％Ｋ _２ ＣＯ _３ 、およびＴＨＦを用いる１
回以上の抽出；
（ｂ）Ｋ _２ ＣＯ _３ とＭｅＴＨＦを用いる１回以上の抽出；
（ｃ）ＮａＯＨ、ＮａＣｌ、およびＭｅＴＨＦを用いる１回以上の抽出；
（ｄ）ＭｅＴＨＦまたはＴＨＦを用いる１回以上の抽出；
（ｅ）２０％のＮａＣｌを用いる１回以上の抽出；あるいは、
（ｆ）これらの組み合わせ、
の工程を含む抽出精製にさらされる、上記項１０２－１０６のいずれか１つに記載のプロ
セス。
（項１０８）
（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物は、
（ａ）４０％のＫ _２ ＣＯ _３ （１：１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）とＭｅＴＨＦ（１：１～１
：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いる１回以上の抽出；
（ｂ）１ＮのＮａＯＨ（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）、ＮａＣｌ（１：０．０１～１
：０．５ｗｔ／ｗｔ）、およびＭｅＴＨＦ（１：１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いる１回
以上の抽出；
（ｃ）ＭｅＴＨＦ（１：１～１：５ｗｔ／ｗｔ）を用いる１回以上の抽出；および、
（ｄ）２０％のＮａＣｌ（１：１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いる抽出；
の工程を含む抽出精製にさらされ、
ｗｔ／ｗｔは式（Ｉ）の化合物に対するものである、上記項１０２－１０７のいずれか１
つに記載のプロセス。
（項１０９）
（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物は、
（ａ）２５％の塩化アンモニウム（１：１０～１：３０ｗｔ／ｗｔ）、二酸化ケイ素（
１：０．０１～１：５ｗｔ／ｗｔ）、およびＴＨＦ（１：１～１：５ｗｔ／ｗｔ）を用い
る抽出；
（ｂ）ＴＨＦ（１：１～１：５ｗｔ／ｗｔ）を用いる１回以上の洗浄；および、
（ｃ）４０％のＫ _２ ＣＯ _３ （１：１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いる１回以上の洗浄；
の工程を含む抽出精製にさらされ、
ｗｔ／ｗｔは式（Ｉ）の化合物に対するものである、上記項１０２－１０８のいずれか１
つに記載のプロセス。
（項１１０）
蒸留の工程は、ＥｔＯＡｃ（１：１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）あるいはＩＰＡ（１：１～
１：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いて１～５回実行される、上記項１０８または１０９に記載の
プロセス。
（項１１１）
蒸留の工程は３０°Ｃから９０°Ｃの範囲の温度で実行される、上記項１０６－１１０
のいずれか１つに記載のプロセス。
（項１１２）
蒸留は７５°Ｃ以下で実行される、上記項１０６－１１１のいずれか１つに記載のプロ
セス。
（項１１３）
式（ＩＩ）の化合物は［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］（４－ヒ
ドロキシフェニル）メタノン、式（Ｉ）の化合物を脱メチル化することにより調製され、
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を形成するために、ＴＨＦ中に１－クロロエチ
ルクロロホルメートとＤＩＰＥＡとともに、

【化8】

の構造を有する、上記項１０２－１１２のいずれか１つに記載のプロセス。
（項１１４）
（ａ）テトラヒドロフラン中でＤＩＰＥＡと式（Ｉ）の化合物を反応させる工程；
（ｂ）１－クロロエチルクロロホルメートを追加する工程；
（ｃ）メタノールを用いて蒸留する工程；
（ｄ）メタノール／６ＮのＨＣｌと反応させる工程；および、
（ｅ）８ＮのＮａＯＨを用いて中和する工程、
を含む、上記項１１３に記載のプロセス。
（項１１５）
（ａ）ＴＨＦ（１：２０ｗｔ／ｗｔ）中で式（Ｉ）の化合物をＤＩＰＥＡ（１：１～１
：１０ｗｔ／ｗｔ）と反応させる工程；
（ｂ）１－クロロエチルクロロホルメート（１：１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）を追加する
工程；
（ｃ）メタノール（１：１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）で１回以上蒸留する工程；
（ｄ）メタノール（１：１～１：５ｗｔ／ｗｔ）／６ＮのＨＣｌ（１：１～１：１０ｗ
ｔ／ｗｔ）と反応させる工程；および、
（ｅ）８ＮのＮａＯＨ（１：１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）で中和させる工程を含み、
ｗｔ／ｗｔが式（Ｉ）の化合物に対するものである、上記項１１３または１１４に記載の
プロセス。
（項１１６）
（ａ）精製水（１：１～１：５ｖｏｌ／ｗｔ）を用いて式（ＩＩ）の化合物を洗浄する
工程；
（ｂ）酢酸エチル（１：１～１：５ｗｔ／ｗｔ）を用いて式（ＩＩ）の化合物を洗浄す
る工程；および、
（ｃ）５０°Ｃ以下において減圧下で式（ＩＩ）の化合物を乾燥させる工程；
の１つ以上の工程をさらに含み、
ｗｔ／ｗｔが式（Ｉ）の化合物に対するものである、上記項１１３－１１５のいずれか１
つに記載のプロセス。
（項１１７）
ＥｔＯＡｃ（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）中で６ＮのＨＣｌ（１：１～１：５ｗｔ／
ｗｔ）に対して、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの混合物を反応
させることによって、（Ｅ）－エンドキシフェンを（Ｚ）－エンドキシフェンへ変換する
工程をさらに含み、ここで、ｗｔ／ｗｔは、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンド
キシフェンの混合物に対するものである、上記項６２－１１６のいずれか１つに記載のプ
ロセス。
（項１１８）
（ａ）８ＮのＮａＯＨ（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）を用いて中和する工程；
（ｂ）酢酸エチル（１：１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いる抽出工程；
（ｃ）２０％のＮａＣｌ（１：１～１：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いる１回以上の洗浄工程
；および、
（ｄ）活性炭素（１：０．０１～１：０．１ｗｔ／ｗｔ）を用いる処置工程をさらに含
み、
ｗｔ／ｗｔが式（Ｉ）の化合物に対するものである、上記項１１７に記載のプロセス。
（項１１９）
上記項６２～１１８のいずれか１つの方法に従って生成された式（ＩＩＩ）の化合物の
結晶形態。
（項１２０）
結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態Ｉである、上記項１１９に記載の結晶形態。
（項１２１）
４５：５５～５５：４５の範囲のＥ／Ｚ比率を有する（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ
）－エンドキシフェンの混合物を再平衡化する産業上拡張可能なプロセスであって、
（ａ）酢酸エチル（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）中の６ＮのＨＣＬ（１：１～１：５
ｗｔ／ｗｔ）に対して、９９：１～６０：４０の範囲のＥ／Ｚ比率を有する（Ｅ）－エン
ドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの出発混合物を反応させる工程；
（ｂ）８ＮのＮａＯＨ（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）を用いて中和する工程；
（ｃ）酢酸エチルを用いて１回以上洗浄する工程；および、
（ｄ）ＩＰＡを用いて１回以上洗浄する工程、
を含み、
ｗｔ／ｗｔは、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの出発混合物に対
するものである、プロセス。
（項１２２）
上記項１２～３１のいずれか１つの結晶形態を製造するための産業上拡張可能なプロセ
スであって、
（ａ）酢酸エチル（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）中の６ＮのＨＣＬ（１：１～１：５
ｗｔ／ｗｔ）に対して、９９：１～４０：６０の範囲のＥ／Ｚ比率を有する（Ｅ）－エン
ドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの出発混合物を反応させる工程；
（ｂ）８ＮのＮａＯＨ（１：１～１：２０ｗｔ／ｗｔ）を用いて中和する工程；
（ｃ）酢酸エチルを用いて１回以上洗浄する工程；
（ｄ）酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合物で１回以上洗浄する工程；および、
（ｅ）上記項１２～３１のいずれか１つの結晶形態を回収する工程を含み、
ｗｔ／ｗｔは、（Ｅ）－エンドキシフェンと（Ｚ）－エンドキシフェンの出発混合物に対
するものである、プロセス。
（項１２３）
上記項１２１または１２２の方法に従って生成された式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態
。
（項１２４）
結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩあるいは形態ＩＩＩである、上記項１２３
に記載の結晶形態。
（項１２５）
（Ｚ）－エンドキシフェンは、（Ｚ）－エンドキシフェンＬ－グルコネートあるいは（
Ｚ）－エンドキシフェンＤ－グルコネートを形成するために、Ｄ－グルコネートあるいは
Ｌ－グルコネートと反応させられる、上記項６２－１２２のいずれか１つに記載のプロセ
ス。
（項１２６）
（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基は＜１％の不純物を有する、上記項６２－１２５の
いずれか１つに記載のプロセス。
（項１２７）
（Ｚ）－エンドキシフェン遊離塩基は少なくとも９ヶ月間、周囲温度で安定している、
上記項６２－１２６のいずれか１つに記載のプロセス。
（項１２８）
上記項６２～１２７のいずれか１つのプロセスによって調製された、（Ｚ）－エンドキ
シフェン、（Ｅ）－エンドキシフェン、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、あ
るいはその塩。
（項１２９）
上記項６２～１２７のいずれか１つのプロセスによって調製された、（Ｚ）－エンドキ
シフェン遊離塩基あるいはその塩を含む組成物。
（項１３０）
組成物は経口、非経口、局所、あるいは管内の送達のために製剤化される、上記項１２
９に記載の組成物。
（項１３１）
組成物は、錠剤、カプレット、カプセル、あるいは丸剤として経口送達のために製剤化
される、上記項１２９または１３０に記載の組成物。
（項１３２）
投与後３０～６０時間までの範囲の被験体のエンドキシフェンの平均半減期を有する、
上記項１３１に記載の組成物。
（項１３３）
組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレ
ット、あるいは遅延放出カプセルとして経口送達のために製剤化される、上記項１２９－
１３２のいずれか１つに記載の組成物。
（項１３４）
組成物は、被験体におけるホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あ
るいはその両方の処置または予防のために被験体に投与される、上記項１２９－１３３の
いずれか１つに記載の組成物。
（項１３５）
被験体への投与のための、単位投与量当たり１ｍｇから２００ｍｇの（Ｚ）－エンドキ
シフェン遊離塩基あるいはその塩を含む経口組成物であって、
ここで、経口組成物の毎日の投与は、被験体において：
（ａ）７～２１日以内のエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
（ｂ）２５ｎＭから３００ｎＭに及ぶエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
（ｃ）３０ｎＭよりも大きいエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
（ｄ）投与後の２～１０時間以内のエンドキシフェンの最大の血漿レベル；または、
（ｅ）これらの任意の組み合わせ、
を達成する、経口組成物。
（項１３６）
投与後４０～５５時間までの範囲の被験体のエンドキシフェンの平均半減期を有する、
上記項１３５に記載の経口組成物。
（項１３７）
組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレ
ット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される、上記項１３５または１３６に記載
の経口組成物。
（項１３８）
エンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なく
とも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％が腸で放出される、上記項１
３３または１３７に記載の経口組成物。
（項１３９）
２００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ～１００００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ～８
０００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ、４００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ～６０００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ、あるい
は、７００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ～６０００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬの時間無限（ＡＵＣ _{０－ｉｎｆ}
）に対して外挿された曲線下での平均面積を有する、上記項１２９～１３８のいずれか１
つに記載の組成物あるいは経口組成物。
（項１４０）
被験体を処置する方法であって、上記項１２９～１３９のいずれか１つの経口組成物を
被験体に投与する工程を含む、方法。
（項１４１）
被験体は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方
を患っているか、患うリスクがある、上記項１４０に記載の方法。
（項１４２）
ホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害は、良性の乳房障害、過
形成、異型性、異型乳管過形成、異型小葉過形成、増加した乳房密度、女性化乳房、ＤＣ
ＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン－オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣
癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、あるいは外陰癌である、上記項１４１に記載の方法。
（項１４３）
被験体は前立腺癌を患っており、被験体はさらに女性化乳房を患っているか、患うリス
クがある、上記項１４１または１４２に記載の方法。
（項１４４）
被験体は、タモキシフェン抵抗性あるいはタモキシフェン耐性のホルモン依存性乳房障
害あるいはホルモン依存性生殖器系障害を患っている、上記項１４１－１４３のいずれか
１つに記載の方法。
（項１４５）
被験体は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルト
ラリン、およびビラゾドンからなる群から選択されたＳＳＲＩ薬物で処置されているか、
処置される、上記項１４１－１４４のいずれか１つに記載の方法。
（項１４６）
被験体は、０．０１ｍｇ～２００ｍｇの（Ｚ）－エンドキシフェンが投与される、上記
項１４１－１４５のいずれか１つに記載の方法。
（項１４７）
被験体は、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの（Ｚ）－
エンドキシフェンを毎日投与される、上記項１４１－１４６のいずれか１つに記載の方法
。
（項１４８）
被験体のエンドキシフェンの定常状態の血漿レベルは、３０ｎＭよりも大きい、上記項
１４１－１４７のいずれか１つに記載の方法。
（項１４９）
エンドキシフェンの定常状態の血漿レベルは、組成物の最初の投与の７～２１日以内に
達成される、上記項１４１－１４８のいずれか１つに記載の方法。
（項１５０）
エンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間は、組成物の投与後、２時間～１０時間
あるいは４時間～８時間に及ぶ、上記項１４１－１４９のいずれか１つに記載の方法。
（項１５１）
ホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方を患
っているか、あるいは、患うリスクのある被験体を処置する方法であって、
前記方法は、（Ｚ）－エンドキシフェンあるいはその塩を含む経口組成物を投与する工程
を含み、
ここで、組成物の投与は：
（ａ）投与後３０～６０時間までの範囲の被験体のエンドキシフェンの平均半減期；
（ｂ）投与後４～８時間までの範囲のエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；
および、
（ｃ）３０ｎＭよりも大きいエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル、
を達成する、方法。
（項１５２）
被験体は、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの（Ｚ）－
エンドキシフェンを投与される、上記項１５１に記載の方法。
（項１５３）
時間無限（ＡＵＣ _{０－ｉｎｆ} ）に対して外挿された曲線下での平均面積は、２００ｈｒ
^＊ ｎｇ／ｍＬ～１００００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ～８０００ｈｒ ^＊
ｎｇ／ｍＬ、４００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ～６０００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ、あるいは、７００ｈ
ｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬ～６０００ｈｒ ^＊ ｎｇ／ｍＬである、上記項１５１または１５２に記載の
方法。
（項１５４）
組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレ
ット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される、上記項１５１－１５３のいずれか
１つに記載の方法。
（項１５５）
エンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なく
とも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％は、腸で放出される、上記項
１５１－１５４のいずれか１つに記載の方法。
（項１５６）
組成物は１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、一日おき、週に２回、毎週、２週
に１回、月に２回、毎月、年に４回、６ヶ月に１回、あるいは毎年、投与される、上記項
１５１または１５５に記載の方法。
（項１５７）
ホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害は、良性の乳房障害、過
形成、異型性、異型乳管過形成、異型小葉過形成、増加した乳房密度、女性化乳房、ＤＣ
ＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン－オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣
癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、および、外陰癌からなる群から選択される、上記項１５１
－１５６のいずれか１つに記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【外国語明細書】