特開 2023-126929 ヒトＩＬ４ＲＡに対する抗体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023126929

(43)【公開日】2023-09-12

(54)【発明の名称】ヒトＩＬ４ＲＡに対する抗体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/13 20060101AFI20230905BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20230905BHJP

   C12N 5/16 20060101ALI20230905BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20230905BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20230905BHJP

   C12N 1/15 20060101ALI20230905BHJP

   C12N 1/19 20060101ALI20230905BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20230905BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20230905BHJP

   C12P 21/08 20060101ALI20230905BHJP

   C07K 19/00 20060101ALI20230905BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230905BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230905BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230905BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230905BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230905BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20230905BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20230905BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20230905BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20230905BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230905BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20230905BHJP

【ＦＩ】

C12N15/13

C07K16/28 ZNA

C12N5/16

C07K16/46

C12N15/63 Z

C12N1/15

C12N1/19

C12N1/21

C12N5/10

C12P21/08

C07K19/00

A61K39/395 N

A61P11/00

A61P11/06

A61P17/00

A61P35/00

A61P11/02

A61P37/02

A61P37/08

A61K47/68

A61P43/00 105

G01N33/53 P

【審査請求】有

【請求項の数】20

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023111199

(22)【出願日】2023-07-06

(62)【分割の表示】P 2021537842の分割

【原出願日】2019-12-27

(31)【優先権主張番号】201811618948.8

(32)【優先日】2018-12-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(71)【出願人】

【識別番号】519063026

【氏名又は名称】中山康方生物医▲藥▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＡＫＥＳＯ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡ，ＩＮＣ．

【住所又は居所原語表記】６ Ｓｈｅｎｎｏｎｇ Ｒｏａｄ，Ｔｏｒｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５２８４３７ （ＣＮ）

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】弁理士法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】リ，バイヨン

(72)【発明者】

【氏名】シア，ユ

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ジョンミン

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，ペン

(57)【要約】      （修正有）

【課題】より有効で、且つ毒性及び副作用の少ないアレルギー性疾患の処置のための、ヒトＩＬ４ＲＡに高い親和性を有する抗体医薬を提供する。
【解決手段】ＩＬ４ＲＡ、好ましくはヒトＩＬ４ＲＡに結合する抗体又はその抗原結合性断片であって、前記抗体が、各々特定の配列からなるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、そして更に、前記抗体が、各々特定の配列からなるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むか又は、抗体が、ＣＣＴＣＣ ＮＯ：Ｃ２０２０１０のアクセッション番号を有するハイブリドーマ細胞によって分泌される、前記抗体又はその抗原結合性断片を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＩＬ４ＲＡ、好ましくはヒトＩＬ４ＲＡに結合する抗体又はその抗原結合性断片であって、
（１）前記抗体が、
配列番号９に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１か、又は配列番号９に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、
配列番号１０に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、又は配列番号１０に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ２、及び
配列番号１１に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、又は配列番号１１に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むからなるＨＣＤＲ３を含み、
そして更に、前記抗体が、
配列番号１２に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、又は配列番号１２に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ１、
配列番号１３に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、又は配列番号１３に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ２、及び
配列番号１４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、又は配列番号１４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ３を含み；
（２）前記抗体が、
配列番号１５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、又は配列番号１５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、
配列番号１６に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、又は配列番号１６に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ２、及び
配列番号１７に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、又は配列番号１７に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ３を含み、
そして更に、前記抗体が、
配列番号１８に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、又は配列番号１８に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ１、
配列番号１９に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、又は配列番号１９に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ２、及び
配列番号２０に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、又は配列番号２０に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ３を含むか；
又は、（３）前記抗体が、
配列番号１３０に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、又は配列番号１３０に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、
配列番号１３１に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、又は配列番号１３１に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ２、及び
配列番号１３２に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、又は配列番号１３２に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ３を含み、
そして更に、前記抗体が、
配列番号１３３に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、又は配列番号１３３に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ１、
配列番号１３４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、又は配列番号１３４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ２、及び
配列番号１３５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３又は配列番号１３５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ３
を含む、前記抗体又はその抗原結合性断片。

【請求項2】

以下、
（１） （ｉ）配列番号２に記載のアミノ酸配列、
配列番号２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号２に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
（ｉｉ）配列番号４に記載のアミノ酸配列、
配列番号４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域；
（２） （ｉ）配列番号６に記載のアミノ酸配列、
配列番号６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号６に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
（ｉｉ）配列番号８に記載のアミノ酸配列、
配列番号８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号８に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域；
（３） （ｉ）配列番号２２に記載のアミノ酸配列、
配列番号２２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号２２に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
（ｉｉ）配列番号２４に記載のアミノ酸配列、
配列番号２４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号２４に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域；
（４） （ｉ）配列番号２６に記載のアミノ酸配列、
配列番号２６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号２６に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
（ｉｉ）配列番号２８に記載のアミノ酸配列、
配列番号２８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号２８に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域；
（５） （ｉ）配列番号３０に記載のアミノ酸配列、
配列番号３０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号３０に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
（ｉｉ）配列番号３２に記載のアミノ酸配列、
配列番号３２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号３２に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域；
（６） （ｉ）配列番号３４に記載のアミノ酸配列、
配列番号３４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号３４に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
（ｉｉ）配列番号３６に記載のアミノ酸配列、
配列番号３６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号３６に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域；
（７） （ｉ）配列番号３８に記載のアミノ酸配列、
配列番号３８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号３８に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
（ｉｉ）配列番号４０に記載のアミノ酸配列、
配列番号４０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４０に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域；
（８） （ｉ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列、
配列番号４２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４２に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
（ｉｉ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列、
配列番号４４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４４に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域；
（９） （ｉ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列、
配列番号４６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４６に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
（ｉｉ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列、
配列番号４８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４８に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域；
（１０） （ｉ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列、
配列番号４２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４２に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
（ｉｉ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列、
配列番号４８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４８に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域；
（１１） （ｉ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列、
配列番号４６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４６に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
（ｉｉ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列、
配列番号４４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４４に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域；
（１２） （ｉ）配列番号３４に記載のアミノ酸配列、
配列番号３４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号３４に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
（ｉｉ）配列番号２８に記載のアミノ酸配列、
配列番号２８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号２８に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域；あるいは
（１３） （ｉ）配列番号１２７に記載のアミノ酸配列、
配列番号１２７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１２７に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
（ｉｉ）配列番号１２９に記載のアミノ酸配列、
配列番号１２９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１２９に記載の前記配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域
を含む、請求項１記載の前記抗体。

【請求項3】

請求項１～２のいずれか一項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片であって、前記抗体が、前記重鎖可変領域内のフレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４、及び前記軽鎖可変領域内のフレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４を更に含み、ここで
（１）前記ＦＲ－Ｈ１は、配列番号４９に記載のアミノ酸配列、配列番号４９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号４９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ２は、配列番号５０に記載のアミノ酸配列、配列番号５０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５０に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ３は、配列番号５１に記載のアミノ酸配列、配列番号５１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５１に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ４は、配列番号５２に記載のアミノ酸配列、配列番号５２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号：５２に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ１は、配列番号５３に記載のアミノ酸配列、配列番号５３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存性アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、前記ＦＲ－Ｌ２は、配列番号５４に記載のアミノ酸配列、配列番号５４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号：５４に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存性アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、前記ＦＲ－Ｌ３は、配列番号５５に記載のアミノ酸配列、配列番号５５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５５に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存性アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含み、又はそれらからなり、そして前記ＦＲ－Ｌ４は、配列番号５６に記載のアミノ酸配列、配列番号５３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５３に記載の前記アミノ酸配列と比較して少なくとも（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）のアミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるか；
（２）前記ＦＲ－Ｈ１は、配列番号５７に記載のアミノ酸配列、配列番号５７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５７に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ２は、配列番号５８に記載のアミノ酸配列、配列番号５８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５８に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ３は、配列番号５９に記載のアミノ酸配列、配列番号５９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ４は、配列番号６０に記載のアミノ酸配列、配列番号６０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６０に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ１は、配列番号６１に記載のアミノ酸配列、配列番号６１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６１に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ２は、配列番号６２に記載のアミノ酸配列、配列番号６２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６２に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ３は、配列番号６３に記載のアミノ酸配列、配列番号６３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、そして
前記ＦＲ－Ｌ４は、配列番号６４に記載のアミノ酸配列、配列番号６４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６４に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるか；
（３）前記ＦＲ－Ｈ１は、配列番号６５に記載のアミノ酸配列、配列番号６５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６５に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ２は、配列番号６６に記載のアミノ酸配列、配列番号６６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ３は、配列番号６７に記載のアミノ酸配列、配列番号６７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６７に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ４は、配列番号６８に記載のアミノ酸配列、配列番号６８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６８に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ１は、配列番号６９に記載のアミノ酸配列、配列番号６９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ２は、配列番号７０に記載のアミノ酸配列、配列番号７０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７０に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ３は、配列番号７１に記載のアミノ酸配列、配列番号７１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７１に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、そして
前記ＦＲ－Ｌ４は、配列番号７２に記載のアミノ酸配列、配列番号７２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７２に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるか；
（４）前記ＦＲ－Ｈ１は、配列番号７３に記載のアミノ酸配列、配列番号７３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ２は、配列番号７４に記載のアミノ酸配列、配列番号７４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７４に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ３は、配列番号７５に記載されるアミノ酸配列、配列番号７５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７５に記載される前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ４は、配列番号７６に記載のアミノ酸配列、配列番号７６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ１は、配列番号７７に記載のアミノ酸配列、配列番号７７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７７に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ２は、配列番号７８に記載のアミノ酸配列、配列番号７８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７８に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ３は、配列番号７９に記載のアミノ酸配列、配列番号７９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、そして
前記ＦＲ－Ｌ４は、配列番号８０に記載のアミノ酸配列、配列番号８０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８０に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるか；
（５）前記ＦＲ－Ｈ１は、配列番号８１に記載のアミノ酸配列、配列番号８１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８１に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ２は、配列番号８２に記載のアミノ酸配列、配列番号８２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８２に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ３は、配列番号８３に記載されるアミノ酸配列、配列番号８３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ４は、配列番号８４に記載のアミノ酸配列、配列番号８４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８４に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ１は、配列番号８５に記載のアミノ酸配列、配列番号８５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８５に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ２は、配列番号８６に記載のアミノ酸配列、配列番号８６に記載の配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ３は、配列番号８７に記載のアミノ酸配列、配列番号８７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８７に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、そして
前記ＦＲ－Ｌ４は、配列番号８８に記載のアミノ酸配列、配列番号８８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８８に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるか；
（６）前記ＦＲ－Ｈ１は、配列番号８９に記載のアミノ酸配列、配列番号８９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ２は、配列番号９０に記載のアミノ酸配列、配列番号９０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９０に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ３は、配列番号９１に記載のアミノ酸配列、配列番号９１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９１に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ４は、配列番号９２に記載のアミノ酸配列、配列番号９２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９２に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ１は、配列番号９３に記載のアミノ酸配列、配列番号９３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ２は、配列番号９４に記載のアミノ酸配列、配列番号９４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９４に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ３は、配列番号９５に記載のアミノ酸配列、配列番号９５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９５に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、そして
前記ＦＲ－Ｌ４は、配列番号９６に記載のアミノ酸配列、配列番号９６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるか；
（７）前記ＦＲ－Ｈ１は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列、配列番号９７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９７に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ２は、配列番号９８に記載のアミノ酸配列、配列番号９８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９８に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ３は、配列番号９９に記載のアミノ酸配列、配列番号９９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ４は、配列番号１００に記載のアミノ酸配列、配列番号１００に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１００に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ１は、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列、配列番号１０１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０１に記載のアミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ２は、配列番号１０２に記載のアミノ酸配列、配列番号１０２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０２に記載のアミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ３は、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列、配列番号１０３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、そして
前記ＦＲ－Ｌ４は、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列、配列番号１０４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０４に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるか；
（８）前記ＦＲ－Ｈ１は、配列番号１０５に記載のアミノ酸配列、配列番号１０５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０５に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ２は、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列、配列番号１０６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ３は、配列番号１０７に記載のアミノ酸配列、配列番号１０７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０７に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ４は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列、配列番号１０８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０８に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ１は、配列番号１０９に記載のアミノ酸配列、配列番号１０９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０９に記載のアミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ２は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列、配列番号１１０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１０に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ３は、配列番号１１１に記載のアミノ酸配列、配列番号１１１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１１に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、そして
前記ＦＲ－Ｌ４は、配列番号１１２に記載のアミノ酸配列、配列番号１１２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１２に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるか；
（９）前記ＦＲ－Ｈ１は、配列番号１１３に記載のアミノ酸配列、配列番号１１３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ２は、配列番号１１４に記載のアミノ酸配列、配列番号１１４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１４に記載のアミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ３は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列、配列番号１１５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１５に記載のアミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ４は、配列番号１１６に記載のアミノ酸配列、配列番号１１６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ１は、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列、配列番号１１７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１７に記載のアミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ２は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列、配列番号１１８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１８に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ３は、配列番号１１９に記載のアミノ酸配列、配列番号１１９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、そして
前記ＦＲ－Ｌ４は、配列番号１２０に記載のアミノ酸配列、配列番号１２０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１２０に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるか；あるいは
（１０）前記ＦＲ－Ｈ１は、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列、配列番号１３６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１３６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ２は、配列番号１３７に記載のアミノ酸配列、配列番号１３７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１３７に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ３は、配列番号１３８に記載のアミノ酸配列、配列番号１３８に記載の配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１３８に記載のアミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｈ４は、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列、配列番号１３９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１３９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ１は、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列、配列番号１４０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１４０に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ２は、配列番号１４１に記載のアミノ酸配列、配列番号１４１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１４１に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＦＲ－Ｌ３は、配列番号１４２に記載のアミノ酸配列、配列番号１４２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１４２に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、そして
前記ＦＲ－Ｌ４は、配列番号１４３に記載のアミノ酸配列、配列番号１４３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１４３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる
前記抗体又はその抗原結合性断片。

【請求項4】

請求項１～３のいずれか１項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片前記抗体であって、前記抗体が、約１０^－５未満、例えば、約１０^－６Ｍ、１０^－７Ｍ、１０^－８Ｍ、１０^－９Ｍ又は１０^－１０Ｍ以下のＫ_Ｄで、ヒトＩＬ４ＲＡタンパク質に結合する、前記抗体又はその抗原結合性断片。

【請求項5】

請求項１～４のいずれか１項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片であって、前記抗体が、約１００nM未満、例えば約１０nM、１nM、０．９nM、０．８nM、０．７nM、０．６nM、０．５nM、０．４nM、０．３nM、０．２nM、０．１nM以下のＥＣ_５０で、ヒトＩＬ４ＲＡタンパク質に結合する、請求項１～４のいずれか１項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片。

【請求項6】

請求項１～５のいずれか１項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片前記抗体であって、前記抗体が、ヒト化抗体、キメラ抗体又は多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）である、前記抗体又はその抗原結合性断片。

【請求項7】

請求項６記載の前記抗体又はその抗原結合性断片であって、前記抗体の定常領域が、ヒト化され、好ましくはヒトＩｇＧに由来、より好ましくはＩｇＧ４に由来するものである、前記抗体又はその抗原結合性断片。

【請求項8】

請求項７記載の前記抗体又はその抗原結合性断片であって、前記抗体の重鎖定常領域が、Ｉｇγ－４鎖Ｃ領域、より好ましくはGenBankアクセッション番号：Ｐ０１８６１．１のＩｇγ－４鎖Ｃ領域であり、前記軽鎖定常領域がＩｇκ鎖Ｃ領域、より好ましくはGenBankアクセッション番号：Ｐ０１８３４のＩｇκ鎖Ｃ領域である、前記抗体又はその抗原結合性断片。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか１項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片であって、前記抗原結合性断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｄ、Ｆｖ、ｄＡｂ、Ｆａｂ／ｃ、相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、一本鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、二価抗体及びドメイン抗体から選択される、前記抗体又はその抗原結合性断片。

【請求項10】

以下、
（１）配列番号９、１０及び１１に記載の配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号１２、１３及び１４に記載の配列を更に含む、単離されたポリペプチド；
（２）配列番号１５、１６及び１７に記載の前記配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号１８、１９及び２０に記載の前記配列を更に含む、単離されたポリペプチド；
（３）配列番号１２、１３及び１４に記載の配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号９、１０及び１１に記載の前記配列を更に含む、単離されたポリペプチド；
（４）配列番号１８、１９及び２０に記載の配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号１５、１６及び１７に記載の配列を更に含む、単離されたポリペプチド；
（５）配列番号１３０、１３１及び１３２に記載の配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号１３３、１３４及び１３５に記載の配列を更に含む、単離されたポリペプチド、
（６）配列番号１３３、１３４及び１３５に記載の配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号１３０、１３１及び１３２に記載の配列を更に含む、単離されたポリペプチド；
（７）配列番号２、６、２２、２６、３０、３４及び３８に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４、８、２４、２８、３２、３６及び４０に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からそれぞれ選択される配列を更に含む、単離されたポリペプチド；
（８）配列番号４２に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を更に含む、単離されたポリペプチド；
（９）配列番号４２に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４８に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を更に含む、単離されたポリペプチド；
（１０）配列番号４６に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ－４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４８に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を更に含む、単離されたポリペプチド；
（１１）配列番号３４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ－ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号２８に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を更に含む、単離されたポリペプチド；
（１２）配列番号４、８、２４、２８、３２、３６及び４０に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号２、６、２２、２６、３０、３４及び３８に記載の配列、前記抗体が、配列番号２、６、２２、２６、３０、３４及び３８に記載の前記配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列からそれぞれ選択される配列を更に含む、単離されたポリペプチド；
（１３）配列番号４４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４２に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を更に含む、単離されたポリペプチド；
（１４）配列番号４８に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４２に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を更に含む、単離されたポリペプチド；
（１５）配列番号４８に記載の前記配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４６に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して、１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を更に含む、単離されたポリペプチド；
（１６）配列番号２８に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を含むポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号３４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を更に含む、単離されたポリペプチド；
（１７）配列番号１２７に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を含むポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号１２９に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を更に含む、単離されたポリペプチド；あるいは
（１８）配列番号１２９に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号１２７に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列から選択される配列を更に含む、単離されたポリペプチド
からなる群より選択される、単離されたポリぺプチド。

【請求項11】

請求項１０記載の単離されたポリペプチドをコードする、単離されたポリヌクレオチド。

【請求項12】

請求項１１記載の前記単離されたポリヌクレオチドを含むベクター。

【請求項13】

請求項１１記載の前記単離されたポリヌクレオチド又は請求項１２記載の前記ベクターを含む宿主細胞。

【請求項14】

請求項１３記載の前記宿主細胞を培養することを含む、請求項１～９のいずれか１項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片を調製する方法。

【請求項15】

請求項１～９のいずれか１項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片及びそれに結合されたコンジュゲート部位とを含む抗体コンジュゲートであって、好ましくは、前記コンジュゲート部位が、精製タグ（例えば、Ｈｉｓタグ）、細胞傷害性薬剤、検出可能な標識、放射性同位元素、発光物質、着色物質、酵素又はポリエチレングリコールから選択される抗体コンジュゲート。

【請求項16】

請求項１～９のいずれか１項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片、及び別の抗原及び／又は別の抗原性エピトープに対する抗体又は抗原結合性断片とを含む、多重特異性抗体、好ましくは二重特異性抗体。

【請求項17】

請求項１～９のいずれか１項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片を含む融合タンパク質。

【請求項18】

請求項１～９のいずれか１項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片、請求項１５記載の前記抗体コンジュゲート、請求項１６記載の前記多重特異性抗体又は請求項１７記載の前記融合タンパク質、及び場合により、薬学的に許容され得る担体及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項19】

請求項１８記載の前記医薬組成物であって、前記医薬組成物が、単独で、又は一つ以上の薬剤と組み合わせて使用される、前記医薬組成物。

【請求項20】

請求項１８記載の前記医薬組成物であって、前記医薬組成物が、胃腸（ＧＩ）管への経口投与に好適な剤形であり、好ましくは前記剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤から選択される剤形であるか；又は前記医薬組成物が、皮下注射、皮内注射、静脈内注射、筋肉内注射又は病巣内注射に好適な剤形である、前記医薬組成物。

【請求項21】

請求項１～９のいずれか１項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片、請求項１５記載の前記抗体コンジュゲート、請求項１６記載の前記多重特異性抗体、又は請求項１７記載の前記融合タンパク質を含むキットであって、好ましくは、前記キットが、請求項１～９のいずれか１項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片、請求項１５記載の前記抗体コンジュゲート、請求項１６記載の前記多重特異性抗体又は請求項１７記載の前記融合タンパク質を特異的に認識する第２の抗体を更に含み；場合により、第二の抗体が、放射性同位元素、発光物質、着色物質、又は酵素などの検出可能な標識を更に含むキット。

【請求項22】

試料中のヒトＩＬ４ＲＡの存在又はレベルを検出するための、又はアレルギー性疾患、腫瘍、自己免疫疾患、皮膚感染症、組織線維症、鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ及び慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療及び／又は補助治療及び／又は診断のためのキットの調製における、請求項１～９のいずれか一項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片、請求項１５記載の前記抗体コンジュゲート、請求項１６記載の前記多重特異性抗体又は請求項１７に記載の前記融合タンパク質の使用であって、好ましくは、アレルギー疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息及びアレルギーから選択され、より好ましくは、アトピー性皮膚炎が、中等度及び重度のアトピー性皮膚炎を含む、使用。

【請求項23】

ヒトＩＬ４ＲＡのＩＬ－４又はＩＬ－１３への結合を遮断するための薬剤、
ヒトＩＬ４ＲＡの活性を阻害するか又はヒトＩＬ４ＲＡのレベルをダウンレギュレートするための薬剤、及び
ヒトＩＬ－４又はヒトＩＬ－１３がＩＬ４ＲＡに結合することによって媒介される細胞生物学的応答を遮断するための薬剤
から選択される薬剤の調製における、
請求項１～９のいずれか１項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片、請求項１５記載の前記抗体コンジュゲート、請求項１６記載の前記多重特異性抗体又は請求項１７記載の前記融合タンパク質の使用であって、好ましくは、ヒトＩＬ４ＲＡのリガンドが、ヒトＩＬ－４又はヒトＩＬ－１３であり、より好ましくは、ヒトＩＬ－４である、使用。

【請求項24】

アレルギー疾患、腫瘍、自己免疫疾患、皮膚感染症、組織線維症、鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療及び／又は補助治療及び／又は診断のための薬剤の調製における、請求項１～９のいずれか一項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片、請求項１５記載の前記抗体コンジュゲート、請求項１６記載の前記多重特異性抗体又は請求項１７記載の前記融合タンパク質の使用であって、好ましくは、前記アレルギー疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息及びアレルギーから選択され、より好ましくは、アトピー性皮膚炎が、中等度及び重度のアトピー性皮膚炎を含む、使用。

【請求項25】

請求項１～９のいずれか１項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片、請求項１５記載の前記抗体コンジュゲート、請求項１６記載の前記多重特異性抗体又は請求項１７記載の前記融合タンパク質を含む細胞を投与すること、あるいは請求項１～９のいずれか１項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片、請求項１５記載の前記抗体コンジュゲート、請求項１６記載の前記多重特異性抗体又は請求項１７記載の前記融合タンパク質の有効量を、必要としている被検体に投与することを含む、インビボ又はインビトロの方法であって、
前記方法が、
ＩＬ４ＲＡのＩＬ－４又はＩＬ－１への結合を遮断する方法、
ＩＬ４ＲＡの活性又はレベルをダウンレギュレートする方法、又は
ヒトＩＬ－４又はヒトＩＬ－１３がＩＬ－４Ｒに結合することによって媒介される細胞生物学的応答を遮断する方法から選択され、
好ましくは、ＩＬ４ＲＡのリガンドが、ＩＬ－４又はＩＬ－１３であり、より好ましくは、ＩＬ－４であり、
より好ましくは、前記インビトロ法が、非治療的及び／又は非診断的である、方法。

【請求項26】

請求項１～９のいずれか１項記載の前記抗体又はその抗原結合性断片、請求項１５記載の前記抗体コンジュゲート、請求項１６記載の前記多重特異性抗体又は請求項１７記載の前記融合タンパク質を、必要としている被検体に投与することを含む、アレルギー疾患、腫瘍、自己免疫疾患、組織線維症、鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療及び／又は補助治療及び／又は診断のための方法であって、好ましくは、アレルギー疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息及びアレルギーから選択され、そしてより好ましくは、アトピー性皮膚炎が、中等度及び重度のアトピー性皮膚炎を含む、方法。

【請求項27】

ＣＣＴＣＣ ＮＯ：Ｃ２０２０１０、ＣＣＴＣＣ ＮＯ：Ｃ２０１８１３１又はＣＣＴＣＣ ＮＯ：Ｃ２０１８１３２のアクセッション番号を有するハイブリドーマ細胞。

【請求項28】

請求項２７記載の前記ハイブリドーマ細胞によって分泌されるモノクローナル抗体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アレルギー疾患の処置及び分子免疫学の分野に関し、そして特に、抗ヒトインターロイキン４レセプターＡ抗体、それを含む医薬組成物又はキット、及びその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

インターロイキン４レセプター（ＩＬ４Ｒ）は、２つの異なる形態：高い親和性を有するＩＬ４Ｒαサブユニット（本明細書ではＩＬ４ＲＡと呼ぶ）及び中程度の親和性を有するγｃサブユニットから、インターロイキン４（ＩＬ－４）に結合し、ＩＬ－４誘導性の細胞増殖、活性化及び他の生物学的機能を媒介する、Ｉ型ＩＬ４Ｒ；並びに高い親和性を有するＩＬ４Ｒαサブユニット（ＩＬ４ＲＡ）及びインターロイキン－１３－レセプターαサブユニット（ＩＬ－１３Ｒα）からなり、インターロイキン１３（ＩＬ－１３）に結合可能な相同性の機能的レセプターである（Wang and Secombes, Cytokine, 2015, 75(1):8-13）ＩＩ型ＩＬ－４Ｒ、で存在する膜貫通型レセプターである。ＩＬ－４Ｒは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、造血幹細胞及び内皮細胞、上皮細胞、筋肉、線維芽細胞、肝細胞、並びに脳組織において発現される。ＩＬ４ＲＡは、γ_ｃサブユニット又はＩＬ－１３Ｒαサブユニットとともに、ＩＬ－４がそのレセプターに結合した後、細胞質内の様々な非レセプタータンパク質チロシンキナーゼを活性化し、下流のシグナル伝達経路をさらに開始する（Nelms et al., Annu. Rev. Immunol., 1999, 17:701-738; LaPorte et al., Cell, 2008, 132(2):259-272）。

【0003】

ＩＬ４ＲＡは、ＩＬ－４及びＩＬ－１３に高い親和性で結合することが出来、前述のＩ型及びＩＩ型のＩＬ４Ｒの主要な機能サブユニットである。ＩＬ４ＲＡの阻害は、ＩＬ－４及びＩＬ－１３により媒介される関連性のある生物学的機能を効果的に遮断することが出来る（Gessner et al., Immunobiology, 2000, 201:285）。

【0004】

ＩＬ－４は、ＣＤ４^＋Ｔ細胞サブセット、Ｂ細胞、肥満細胞などの免疫細胞により分泌される多面的なサイトカインであり；ＩＬ－１３は、ヒトでは主に活性化Ｔ細胞（マウスではＴｈ２）により産生され、単球（マクロファージ）、Ｂリンパ球、ＮＫ細胞、血管内皮細胞などに対して様々な生物学的作用を及ぼす。また、インビトロ研究は、ＩＬ－４及びＩＬ－１３が、Ｔ細胞、Ｂ細胞、好酸球、肥満細胞、好塩基球、気道平滑筋細胞、気道上皮細胞、線維芽細胞及び内皮細胞などの様々な細胞において、対応するエフェクター機能を発揮し得ることを示しており、これらの細胞は、アレルギー性鼻炎及び食物アレルギーなどのアレルギー性疾患、並びに喘息の発症に関与する主要なエフェクター細胞であり（May et al., Cytokine, 2015, 75(1):89-116）；さらに、気道平滑筋細胞、気道上皮細胞、線維芽細胞及び内皮細胞なども慢性閉塞性肺疾患の発症、進行及び維持に関与しており（レビューとして、Steinke et al., RespRes, 2001, 2(66):66-70 及びWillis-Karp et al., Immunol Rev, 2004, 202:175-190を参照のこと）；Ｔ細胞及びＢ細胞の機能不全は、自己免疫疾患の主要な機序であり、且つＩＬ－４は、免疫細胞の表面上のＩＬ－４Ｒへの結合を介して下流のシグナル伝達経路を活性化することにより、自己免疫疾患の発症に関与する（May et al., Cytokine, 2015, 75(1):89-116）。

【0005】

ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路は、喘息の病理(Chatila et al., Trends in Molecular Med., 2004, 10(10):493-499)並びに本明細書の他の箇所で概説する他の疾患において重要な役割を果たす。気道過敏性、粘液分泌過多、及び気道リモデリングなどは、喘息の重要な病理学的特徴である。研究では、ＩＬ－４及びＩＬ－１３が、上記の病理学的プロセスの発生及び維持に関与することが実証されている(May et al., Cytokine, 2015, 75(1):89-116)。ＩＬ－１３は、気道過敏性（ＡＨＲ）を誘発するための重要なサイトカインと考えられており、そして、ＩＬ－４は、Ｔｈ２免疫細胞の極性化及びＩｇＥ産生の主要な原因である(Wynn et al., Annu. Rev. Immunol., 2003, 21:425-456)。

【0006】

アトピー性皮膚炎、特に中等度及び重度のアトピー性皮膚炎は、重篤な慢性炎症性皮膚疾患であり、主に重度のそう痒、顕著な湿疹性変化、乾燥皮膚を特徴とする。アトピー性皮膚炎は、通常、乳幼児期に発症し、一部の患者では生涯続く。アトピー性皮膚炎は、慢性再発性湿疹、重度のそう痒激、睡眠不足、食事制限、心理社会的理由により、患者の生活の質に重大な影響を及ぼし得る。ＩＬ－４／ＩＬ－１３は、アトピー性皮膚炎の持続的な内在性炎症の重要な駆動因子と考えられている(Malajian et al., Cytokine, 2015, 73(2):311-318)。
臨床研究では、抗ヒトＩＬ４ＲＡモノクローナル抗体であるデュピルマブが、中等度及び重度のアトピー性皮膚炎の処置に有効であることが実証されており(Beck et al., N. Engl. J. Med., 2014, 371(2):130-139)、そして中等度及び重度のアトピー性皮膚炎の処置のために、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認されている。

【0007】

また、基礎医学研究や臨床研究においても、ＩＬ－４、ＩＬ－１３及びＩＬ－４Ｒ経路が、慢性閉塞性肺疾患、鼻副鼻腔炎及び腫瘍の発症並びに進行に関与し、そしてＩＬ４ＲＡの阻害が、慢性閉塞性肺疾患(Jin Lin et al., Journal of Practical Medicine, 2014, 30(22):3543-3544)、鼻副鼻腔炎、肺線維症及び腫瘍(May et al., Cytokine, 2015, 75(1):89-116; Guo Changkuo et al., Chemistry of Life, 2017, 37(3):413-418)を処置する可能性を有することが証明された。鼻腔内グルココルチコイドに抵抗性のある症候性慢性鼻副鼻腔炎及び鼻ポリープ症の成人患者において、グルココルチコイドと併用した抗ヒトＩＬ４ＲＡモノクローナル抗体デュピルマブは、症状を有意に改善し、鼻ポリープを減少させることができる(Bachert et al., JAMA, 2016, 315(5):469-79)。

【0008】

本発明の抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体医薬は、広い応用展望を有しており、鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患、組織線維症、腫瘍、自己免疫疾患などを処置しつつ、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患の処置に使用することが出来る。従って、より有効で、且つ毒性及び副作用の少ないアレルギー性疾患の処置のための、ヒトＩＬ４ＲＡに高い親和性を有する抗体医薬の開発は大きな意義を持つ。しかしながら、利用可能な抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体医薬は不十分な親和性を示し、高い親和性を有する抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体が依然として必要である。

【発明の概要】

【0009】

精力的な研究と創造的な努力の結果、本発明者らは、哺乳動物細胞発現系を用いて、組換えＩＬ４ＲＡを抗原として発現させてマウスを免疫し、マウス脾臓細胞と骨髄腫細胞の融合によりハイブリドーマ細胞を得た。本発明者らは、多数の試料をスクリーニングすることにより、以下のハイブリドーマ細胞株を得た。

【0010】

発明者は以下のことを発見した：
ハイブリドーマ細胞株１３Ｅ５は、ヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合する特異的抗体（１３Ｅ５と命名）を分泌及び産生することが出来、そしてこの抗体は、ヒトＩＬ４ＲＡのＩＬ－４への結合を効果的に遮断することが出来る。
さらに、本発明者らは、ヒト化抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体（それぞれ、１３Ｅ５Ｈ１Ｌ１、１３Ｅ５Ｈ２Ｌ２、１３Ｅ５Ｈ３Ｌ３、１３Ｅ５Ｈ４Ｌ４、及び１３Ｅ５Ｈ４Ｌ２と命名）を創造的に調製した。

【0011】

ハイブリドーマ細胞株１８Ｈ７は、ヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合する特異的抗体（１８Ｈ７と命名）を分泌及び産生することが出来、そしてこの抗体は、ヒトＩＬ４ＲＡのＩＬ－４への結合を効果的に遮断することが出来る。
さらに、本発明者らは、ヒト化抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体（それぞれ、１８Ｈ７Ｈ１Ｌ１、１８Ｈ７Ｈ２Ｌ２、１８Ｈ７Ｈ２Ｌ３、１８Ｈ Ｈ３Ｌ２と命名）を創造的に調製した。

【0012】

ハイブリドーマ細胞株２０Ｇ１０は、ヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合する抗体（２０Ｇ１０と命名）を分泌及び産生することが出来、そしてこの抗体は、ヒトＩＬ４ＲＡのＩＬ－４への結合を効果的に遮断することが出来る。
さらに、本発明者らは、ヒト化抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体（２０Ｇ１０Ｈ３Ｌ３と命名）を創造的に調製した。

【0013】

上記抗体は、ヒトＩＬ４ＲＡに効果的に結合し、ヒトＩＬ４ＲＡの、それらのリガンドＩＬ－４又はＩＬ－１３への結合を遮断し、ヒトＩＬ４ＲＡの下流シグナル伝達経路の活性化を阻害することが出来る。本抗体は、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー、アトピー性皮膚炎、鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患、組織線維症、自己免疫疾患を予防及び治療するための医薬を調製する可能性を有する。

【0014】

本発明を以下に詳述する。
本発明の一態様は、抗体又はその抗原結合性断片に関し、
前記抗体は、
配列番号９に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＨＣＤＲ１、
配列番号１０に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＨＣＤＲ２、及び
配列番号１１に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＨＣＤＲ３、を含み、
そして前記抗体は、
配列番号１２に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＬＣＤＲ１、
配列番号１３に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＬＣＤＲ２、及び
配列番号１４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＬＣＤＲ３、を更に含むか、
あるいは、
前記抗体は、
配列番号１５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＨＣＤＲ１、
配列番号１６に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＨＣＤＲ２、及び
配列番号１７に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＨＣＤＲ３を含み、
そして、前記抗体は、
配列番号１８に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＬＣＤＲ１、
配列番号１９に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＬＣＤＲ２、及び
配列番号２０に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む又はそれらからなるＬＣＤＲ３、をさらに含むか、
あるいは、
前記抗体は、
配列番号１３０に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＨＣＤＲ１、
配列番号１３１に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＨＣＤＲ２、及び
配列番号１３２に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＨＣＤＲ３、を含み、
そして前記抗体は、
配列番号１３３に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＬＣＤＲ１、
配列番号１３４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＬＣＤＲ２、及び
配列番号１３５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは２つ又は３つ）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＬＣＤＲ３をさらに含む。

【0015】

本発明の一実施形態では、前記抗体は、
（１）配列番号２に記載のアミノ酸配列、配列番号２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号２に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
配列番号４に記載のアミノ酸配列、
配列番号４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域か；
（２）配列番号６に記載のアミノ酸配列、
配列番号６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号６に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
配列番号８に記載のアミノ酸配列、
配列番号８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号８に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域か；
（３）配列番号２２に記載のアミノ酸配列、
配列番号２２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号２２に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
配列番号２４に記載のアミノ酸配列、
配列番号２４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号２４に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域か；
（４）配列番号２６に記載のアミノ酸配列、
配列番号２６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号２６に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
配列番号２８に記載のアミノ酸配列、
配列番号２８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号２８に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域か；
（５）配列番号３０に記載のアミノ酸配列、
配列番号３０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号３０に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
配列番号３２に記載のアミノ酸配列、
配列番号３２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号３２に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域；
（６）配列番号３４に記載のアミノ酸配列、
配列番号３４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号３４に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
配列番号３６に記載のアミノ酸配列、
配列番号３６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号３６に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域か；
（７）配列番号３８に記載のアミノ酸配列、
配列番号３８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号３８に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
配列番号４０に記載のアミノ酸配列、
配列番号４０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４０に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域か；
（８）配列番号４２に記載のアミノ酸配列、
配列番号４２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４２に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
配列番号４４に記載のアミノ酸配列、
配列番号４４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４４に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域か；
（９）配列番号４６に記載のアミノ酸配列、
配列番号４６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４６に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
配列番号４８に記載のアミノ酸配列、
配列番号４８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４８に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域か；
（１０）配列番号４２に記載のアミノ酸配列、
配列番号４２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４２に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
配列番号４８に記載のアミノ酸配列、
配列番号４８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４８に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域か；
（１１）配列番号４６に記載のアミノ酸配列、
配列番号４６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４６に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
配列番号４４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号４４に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域か；
（１２）配列番号３４に記載のアミノ酸配列、
配列番号３４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号３４に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
配列番号２８に記載のアミノ酸配列、
配列番号２８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号２８に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域；あるいは
（１３）配列番号１２７に記載のアミノ酸配列、
配列番号１２７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１２７に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる重鎖可変領域、及び
配列番号１２９に記載のアミノ酸配列、
配列番号１２９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１２９に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる軽鎖可変領域
を含む。

【0016】

上記（１）～（１３）における前記抗体のＣＤＲ領域のアミノ酸配列は、当業者に周知の技術的手段、例えば、ＶＢＡＳＥ２データベースにより解析される。

【0017】

本明細書に開示される前記抗体１３Ｅ５、１３Ｅ５Ｈ１Ｌ１、１３Ｅ５Ｈ２Ｌ２、１３Ｅ５Ｈ３Ｌ３、１３Ｅ５Ｈ４Ｌ４及び１３Ｅ５Ｈ４Ｌ２は、同じＨＣＤＲ１－３とＬＣＤＲ１－３を共有する。
ＩＭＧＴ番号システムによれば、前記重鎖可変領域の３つのＨＣＤＲ領域のアミノ酸配列は以下の通りである：
ＨＣＤＲ１：ＧＹＴＦＴＥＹＴ配列番号９
ＨＣＤＲ２：ＩＮＰＮＮＧＧＴ配列番号１０
ＨＣＤＲ３：ＡＲＶＲＲＧＭＤＹ配列番号１１
前記軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列は以下の通りである。
ＬＣＤＲ１：ＱＤＶＴＴＡ配列番号１２
ＬＣＤＲ２：ＳＡＳ配列番号１３
ＬＣＤＲ３：ＱＱＨＹＳＡＰＷＴ配列番号１４

【0018】

本明細書に開示される前記抗体１８Ｈ７、１８Ｈ７Ｈ１Ｌ１、１８Ｈ７Ｈ２Ｌ２、１８Ｈ７Ｈ２Ｌ３、及び１８Ｈ７Ｈ３Ｌ２は、同じＨＣＤＲ１－３及びＬＣＤＲ１－３を共有する。
ＩＭＧＴ番号システムによれば、前記重鎖可変領域の３つのＨＣＤＲ領域のアミノ酸配列は以下の通りである：
ＨＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＳＳＹ配列番号１５
ＨＣＤＲ２：ＩＮＳＮＧＧＫＴ配列番号１６
ＨＣＤＲ３：ＴＲＱＲＧＮＹＶＧＡＭＤＹ配列番号１７
前期軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列は以下の通りである：
ＬＣＤＲ１：ＱＤＶＳＴＡ配列番号１８
ＬＣＤＲ２：ＳＡＳ配列番号１９
ＬＣＤＲ３：ＨＱＹＹＧＳＰＰＴ配列番号２０

【0019】

本明細書に開示される抗体２０Ｇ１０Ｈ３Ｌ３は、以下のＨＣＤＲ１～３及びＬＣＤＲ１～３を有する。
ＩＭＧＴ番号システムによれば、前記重鎖可変領域の３つのＨＣＤＲ領域のアミノ酸配列は以下の通りである：
ＨＣＤＲ１：ＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧ配列番号１３０
ＨＣＤＲ２：ＩＷＷＡＤＤＫ配列番号１３１
ＨＣＤＲ３：ＡＲＩＴＲＧＮＳＡＭＤＦ配列番号１３２
前記軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列は以下の通りである：
ＬＣＤＲ１：ＥＮＶＹＳＹ配列番号１３３
ＬＣＤＲ２：ＮＡＫ配列番号１３４
ＬＣＤＲ３：ＱＨＨＹＧＩＰＷＴ配列番号１３５

【0020】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記重鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４を含むＦＲにおける、フレームワーク領域（ＦＲｓ）を更に含み、ここでＦＲ－Ｈ１は、配列番号４９に記載のアミノ酸配列、配列番号４９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号４９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ２は、配列番号５０に記載のアミノ酸配列、配列番号５０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５０に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ３は、配列番号５１に記載のアミノ酸配列、配列番号５１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５１に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｈ４は、配列番号５２に記載のアミノ酸配列、配列番号５２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５２に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0021】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記軽鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｌ１は、配列番号５３に記載のアミノ酸配列、配列番号５３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ２は、配列番号５４に記載のアミノ酸配列、配列番号５４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５４に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ３は、配列番号５５に記載のアミノ酸配列、配列番号５５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５５に記載のアミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む、又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｌ４は、配列番号５６に記載のアミノ酸配列、配列番号５６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５６に記載の前記アミノ酸配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0022】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記重鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｈ１は、配列番号５７に記載のアミノ酸配列、配列番号５７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５７に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ２は、配列番号５８に記載のアミノ酸配列、配列番号５８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５８に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ３は、配列番号５９に記載のアミノ酸配列、配列番号５９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号５９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｈ４は、配列番号６０に記載のアミノ酸配列、配列番号６０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６０に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0023】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記軽鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｌ１は、配列番号６１に記載のアミノ酸配列、配列番号６１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６１に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ２は、配列番号６２に記載のアミノ酸配列、配列番号６２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６２に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ３は、配列番号６３に記載のアミノ酸配列、配列番号６３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｌ４は、配列番号６４に記載のアミノ酸配列、配列番号６４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６４に記載の前記アミノ酸配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0024】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記重鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｈ１は、配列番号６５に記載のアミノ酸配列、配列番号６５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６５に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ２は、配列番号６６に記載のアミノ酸配列、配列番号６６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ３は、配列番号６７に記載のアミノ酸配列、配列番号６７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６７に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｈ４は、配列番号６８に記載のアミノ酸配列、配列番号６８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６８に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0025】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記軽鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｌ１は、配列番号６９に記載のアミノ酸配列、配列番号６９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号６９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ２は、配列番号７０に記載のアミノ酸配列、配列番号７０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７０に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ３は、配列番号７１に記載のアミノ酸配列、配列番号７１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７１に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｌ４は、配列番号７２に記載のアミノ酸配列、配列番号７２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７２に記載の前記アミノ酸配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0026】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記重鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｈ１は、配列番号７３に記載のアミノ酸配列、配列番号７３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ２は、配列番号７４に記載のアミノ酸配列、配列番号７４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７４に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ３は、配列番号７５に記載のアミノ酸配列、配列番号７５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７５に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｈ４は、配列番号７６に記載のアミノ酸配列、配列番号７６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0027】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記軽鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｌ１は、配列番号７７に記載のアミノ酸配列、配列番号７７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７７に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ２は、配列番号７８に記載のアミノ酸配列、配列番号７８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７８に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ３は、配列番号７９に記載のアミノ酸配列、配列番号７９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号７９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｌ４は、配列番号８０に記載のアミノ酸配列、配列番号８０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８０に記載の前記アミノ酸配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0028】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記重鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｈ１は、配列番号８１に記載のアミノ酸配列、配列番号８１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８１に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ２は、配列番号８２に記載のアミノ酸配列、配列番号８２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８２に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ３は、配列番号８３に記載のアミノ酸配列、配列番号８３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｈ４は、配列番号８４に記載のアミノ酸配列、配列番号８４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８４に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0029】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記軽鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｌ１は、配列番号８５に記載のアミノ酸配列、配列番号８５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８５に記載のアミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ２は、配列番号８６に記載のアミノ酸配列、配列番号８６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ３は、配列番号８７に記載のアミノ酸配列、配列番号８７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８７に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｌ４は、配列番号８８に記載のアミノ酸配列、配列番号８８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８８に記載の前記アミノ酸配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0030】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記重鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｈ１は、配列番号８９に記載のアミノ酸配列、配列番号８９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号８９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ２は、配列番号９０に記載のアミノ酸配列、配列番号９０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９０に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ３は、配列番号９１に記載のアミノ酸配列、配列番号９１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９１に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｈ４は、配列番号９２に記載のアミノ酸配列、配列番号９２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９２に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0031】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記軽鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｌ１は、配列番号９３に記載のアミノ酸配列、配列番号９３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ２は、配列番号９４に記載のアミノ酸配列、配列番号９４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９４に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ３は、配列番号９５に記載のアミノ酸配列、配列番号９５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９５に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｌ４は、配列番号９６に記載のアミノ酸配列、配列番号９６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９６に記載の前記アミノ酸配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0032】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記重鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｈ１は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列、配列番号９７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９７に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ２は、配列番号９８に記載のアミノ酸配列、配列番号９８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９８に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ３は、配列番号９９に記載のアミノ酸配列、配列番号９９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号９９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｈ４は、配列番号１００に記載のアミノ酸配列、配列番号１００に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１００に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0033】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記軽鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｌ１は、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列、配列番号１０１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０１に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ２は、配列番号１０２に記載のアミノ酸配列、配列番号１０２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０２に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ３は、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列、配列番号１０３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｌ４は、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列、配列番号１０４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０４に記載の前記アミノ酸配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0034】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記重鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｈ１は、配列番号１０５に記載のアミノ酸配列、配列番号１０５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０５に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ２は、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列、配列番号１０６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ３は、配列番号１０７に記載のアミノ酸配列、配列番号１０７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０７に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｈ４は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列、配列番号１０８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０８に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0035】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記軽鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｌ１は、配列番号１０９に記載のアミノ酸配列、配列番号１０９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１０９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ２は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列、配列番号１１０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１０に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ３は、配列番号１１１に記載のアミノ酸配列、配列番号１１１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１１に記載のアミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｌ４は、配列番号１１２に記載のアミノ酸配列、配列番号１１２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１２に記載の前記アミノ酸配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0036】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記重鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｈ１は、配列番号１１３に記載のアミノ酸配列、配列番号１１３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ２は、配列番号１１４に記載のアミノ酸配列、配列番号１１４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１４に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ３は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列、配列番号１１５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１５に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｈ４は、配列番号１１６に記載のアミノ酸配列、配列番号１１６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0037】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記軽鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｌ１は、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列、配列番号１１７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１７に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ２は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列、配列番号１１８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１８に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ３は、配列番号１１９に記載のアミノ酸配列、配列番号１１９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１１９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｌ４は、配列番号１２０に記載のアミノ酸配列、配列番号１２０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１２０に記載の前記アミノ酸配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0038】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記重鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｈ１は、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列、配列番号１３６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１３６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ２は、配列番号１３７に記載のアミノ酸配列、配列番号１３７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１３７に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ３は、配列番号１３８に記載のアミノ酸配列、配列番号１３８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１３８に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｈ４は、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列、配列番号１３９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１３９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0039】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、前記軽鎖可変領域、好ましくはＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４を含むＦＲを更に含み、ここでＦＲ－Ｌ１は、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列、配列番号１４０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１４０に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ２は、配列番号１４１に記載のアミノ酸配列、配列番号１４１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１４１に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ３は、配列番号１４２に記載のアミノ酸配列、配列番号１４２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１４２に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；そしてＦＲ－Ｌ４は、配列番号１４３に記載のアミノ酸配列、配列番号１４３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号１４３に記載の前記アミノ酸配列と比較して一つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。

【0040】

本発明の一態様は、配列番号９、１０及び１１に記載の前記配列を含む単離されたポリペプチドに関し、ここで前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号１２、１３及び１４に記載の前記配列を更に含む。

【0041】

本発明の一態様は、配列番号：１５、１６及び１７に記載の前記配列を含む単離されたポリペプチドに関し、ここで前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号１８、１９及び２０に記載の前記配列を更に含む。

【0042】

本発明の一態様は、配列番号１２、１３及び１４に記載の前記配列を含む単離されたポリペプチドに関し、ここで前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号９、１０及び１１に記載の前記配列を更に含む。

【0043】

本発明の一態様は、配列番号１８、１９及び２０に記載の前記配列を含む単離されたポリペプチドに関し、ここで前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号１５、１６及び１７に記載の前記配列を更に含む。

【0044】

本発明の一態様は、配列番号１３０，１３１及び１３２に記載の前記配列を含む単離されたポリペプチドに関し、ここで前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号１３３，１３４及び１３５に記載の前記配列を更に含む。

【0045】

本発明の一態様は、配列番号１３３，１３４及び１３５に記載の前記配列を含む単離されたポリペプチドに関し、ここで
前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号１３０，１３１及び１３２に記載の前記配列を更に含む。

【0046】

本発明の一態様は、
配列番号２、６、２２、２６、３０、３４及び３８に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４、８、２４、２８、３２、３６及び４０に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリペプチドか；
配列番号４２に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４４に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリペプチドか；
配列番号４２に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４８に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリペプチドか；
配列番号４６に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４８に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリペプチドか；あるいは
配列番号３４に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号２８に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリペプチド
に関する。

【0047】

本発明の一態様は、
配列番号４、８、２４、２８、３２、３６及び４０に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号２、６、２２、２６、３０、３４及び３８に記載の配列からそれぞれ選択される配列、前記抗体に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリペプチドか；
配列番号４４に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４２に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリペプチドか；
配列番号４８に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４２に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリペプチドか；
配列番号４８に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４６に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリペプチドか；
配列番号２８に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号３４に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリペプチドか；
配列番号１２７に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号１２９に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリペプチドか；あるいは
配列番号１２９に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号１２７に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリペプチドに関する。

【0048】

本発明の一実施態様では、前記抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｄ、Ｆｖ、ｄＡｂ、Ｆａｂ／ｃ、相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、一本鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、二価抗体及びドメイン抗体から選択される。

【0049】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体又は多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）である。

【0050】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、約１０^－５未満、例えば、約１０^－６Ｍ、１０^－７Ｍ、１０^－８Ｍ、１０^－９Ｍ又は１０^－１０Ｍ以下のＫ_Ｄで、ヒトＩＬ４ＲＡタンパク質に結合する。好ましくは、Ｋ_Ｄは、Ｆｏｒｔｅｂｉｏ分子相互作用装置により測定される。

【0051】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、約１００nM未満、例えば約１０nM、１nM、０．９nM、０．８nM、０．７nM、０．６nM、０．５nM、０．４nM、０．３nM、０．２nM、０．１nM以下のＥＣ_５０で、ヒトＩＬ４ＲＡタンパク質に結合する。具体的には、ＥＣ_５０は、間接ＥＬＩＳにより測定する。

【0052】

本発明の一実施態様では、前記抗体は、定常領域を含み、そして前記定常領域は、マウス以外の種、例えばヒト抗体、好ましくはヒトＩｇＧ、より好ましくはＩｇＧ４に由来する。

【0053】

本発明の一実施態様では、前記抗体の前記定常領域はヒト化され、例えば、前記重鎖定常領域は、GenBankアクセッション番号Ｐ０１８６１．１のＩｇγ－４鎖Ｃ領域であり、好ましくはＩｇγ－４鎖Ｃ領域であり；前記軽鎖定常領域は、Ｉｇκ鎖Ｃ領域であり、好ましくはGenBankアクセッション番号Ｐ０１８３４のＩｇκ鎖Ｃ領域である。

【0054】

本発明の別の態様は、配列番号９、１０及び１１に記載の配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号１２、１３及び１４に記載の配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドに関する。

【0055】

本発明の一態様は、配列番号１５、１６及び１７に記載の配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号１８、１９及び２０に記載の配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドに関する。

【0056】

本発明の一態様は、配列番号１２、１３及び１４に記載の配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号９、１０及び１１に記載の配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドに関する。

【0057】

本発明の一態様は、配列番号１８、１９及び２０に記載の配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号１５、１６及び１７に記載の配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドに関する。

【0058】

本発明の一態様は、配列番号１３０，１３１及び１３２に記載の配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号１３３，１３４及び１３５に記載の配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドに関する。

【0059】

本発明の一態様は、配列番号１３３，１３４及び１３５に記載の配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号１３０，１３１及び１３２に記載の配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドに関する。

【0060】

本発明の一態様は、
配列番号２、６、２２、２６、３０、３４及び３８に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４、８、２４、２８、３２、３６及び４０に記載の配列からそれぞれ選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性配列を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドか；
配列番号４２に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４４に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドか；
配列番号４２に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４８に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドか；
配列番号４６に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ－４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４８に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドか；あるいは
配列番号３４に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号２８に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドに関する。

【0061】

本発明の一態様は、
配列番号４、８、２４、２８、３２、３６及び４０に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号２、６、２２、２６、３０、３４及び３８に記載の配列からそれぞれ選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、８５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドか；
配列番号４４に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４２に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドか；
配列番号４８に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４２に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドか；
配列番号４８に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号４６に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドか；
配列番号２８に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号３４に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドか；
配列番号１２７に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号１２９に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドか；あるいは
配列番号１２９に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドが、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の一部としてヒトＩＬ４ＲＡに特異的に結合し、前記抗体が、配列番号１２７に記載の配列から選択される配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む、単離されたポリヌクレオチドに関する。

【0062】

特に、前記ポリヌクレオチド分子は、配列番号１、配列番号５、配列番号２１、配列番号２５、配列番号２９、配列番号３３、配列番号３７、配列番号４１、配列番号４５又は配列番号１２６に記載の配列、又は前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含むか又はそれらからなる。

【0063】

特に、ポリヌクレオチド分子は、配列番号３、配列番号７、配列番号２３、配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７又は配列番号１２８に記載の配列、又は前記配列に対して少なくとも８０％、８５％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含むか又はそれらからなる。

【0064】

本発明の更に別の態様は、本明細書に開示されたポリヌクレオチド分子のいずれか１つを含むベクターに関する。

【0065】

本発明の更に別の態様は、本明細書に開示される前記ポリヌクレオチド分子のいずれか１つ、又は本明細書に開示される前記ベクターを含む宿主細胞に関する。

【0066】

本発明の更に別の態様は、本明細書に開示される宿主細胞を適切な条件下で培養すること、及び前記細胞培養物から前記抗体又はその抗原結合性断片を単離することを含む、本明細書に開示される前記抗体又はその抗原結合性断片のいずれか１つを調製する方法に関する。

【0067】

本発明の一態様は、前記抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体又はその抗原結合性断片、及びそれに結合されたコンジュゲート部分を含む抗体コンジュゲートを更に提供し、ここで、前記コンジュゲート部分は、精製タグ（例えば、Ｈｉｓタグ）、細胞傷害性薬剤、又は検出可能な標識である。好ましくは、コンジュゲート部分は、放射性同位元素、発光物質、着色物質、酵素又はポリエチレングリコールである。

【0068】

本発明の一態様は、前記抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体又はその抗原結合性断片、及び別の抗原及び／又は別の抗原エピトープに対する抗体又は抗原結合性断片とを含む、多重特異性抗体、好ましくは二重特異的抗体を更に提供する。

【0069】

本発明の一態様は、本明細書に開示される前記抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体又はその抗原結合性断片のいずれか１つを含む融合タンパク質を更に提供する。

【0070】

本発明の一態様は、本明細書に開示される前記抗体又はその抗原結合性断片のいずれか１つ、又は本明細書に開示される前記抗体コンジュゲート又は前記多重特異性抗体を含むキットを更に提供する。
好ましくは、前記キットは、前記抗体又はその抗原結合性断片を特異的に認識する第二の抗体を更に含み；場合により、第２の抗体は、放射性同位元素、発光物質、着色物質、酵素又はポリエチレングリコールなどの検出可能な標識を更に含む。

【0071】

本発明の更に別の態様は、試料中のヒトＩＬ４ＲＡの存在又はレベルを検出するための、又はアレルギー性疾患、腫瘍、自己免疫疾患、皮膚感染症、組織線維症、鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ及び慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療及び／又は補助治療及び／又は診断のためのキットの調製における、本明細書に開示された前記抗体又はその抗原結合性断片、又は本明細書に開示される前記抗体コンジュゲート又は前記多重特異性抗体のいずれか１つの使用であって、好ましくは、前記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息及びアレルギーから選択され、より好ましくは、アトピー性皮膚炎が、中等度及び重度のアトピー性皮膚炎である、使用に関する。

【0072】

本発明の更に別の態様は、本明細書に開示される前記抗体又はその抗原結合性断片、又は本明細書に開示される前記抗体コンジュゲート、前記多特異的抗体又は前記融合タンパク質のいずれか１つ、及び場合により、薬学的に許容され得る担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。好ましくは、前記医薬組成物は、単独で又は１つ以上の薬剤と組み合わせて使用される。前記医薬組成物が、組み合わされる薬剤と直接混合できない場合、前記医薬組成物と組み合わされる薬剤は、キット中に別々に存在する。

【0073】

本発明の更に別の態様は、
ヒトＩＬ４ＲＡのＩＬ－４又はＩＬ－１３への結合を遮断するための薬剤、
ヒトＩＬ４ＲＡの活性を遮断するか、又はヒトＩＬ４ＲＡのレベルをダウンレギュレートするための薬剤、及び
ヒトＩＬ－４又はヒトＩＬ－１３がＩＬ４ＲＡに結合することによって媒介される細胞生物学的応答を遮断するための薬剤
の調製において、本明細書に開示される前記抗体又はその抗原結合性断片、又は本明細書に開示される前記抗体コンジュゲート、前記多重特異性抗体、又は前記融合タンパク質のいずれか1つの使用であって、好ましくは、ヒトＩＬ４ＲＡの前記リガンドが、ヒトＩＬ－４又はヒトＩＬ－１３、より好ましくはヒトＩＬ－４である、使用に関する。

【0074】

本発明の一態様は、中等度及び重度のアトピー性皮膚炎を含むアトピー性皮膚炎；鼻ポリープ；喘息；皮膚感染症；自己免疫疾患などから選択される疾患を処置するための薬剤の調製における、本明細書に開示される前記抗体又はその抗原結合性断片又は本明細書に開示される前記抗体コンジュゲート、前記多重特異性抗体、又は前記融合タンパク質のいずれか1つの使用に関する。

【0075】

本発明の更に別の態様は、本明細書に開示される前記抗体又はその抗原結合性断片、本明細書に開示される前記抗体コンジュゲート、前記多重特異性抗体又は前記融合タンパク質含む細胞を投与すること；又は本明細書に開示される前記抗体又はその抗原結合性断片又は前記抗体コンジュゲート、前記多重特異性抗体又は前記融合タンパク質のいずれか１つの有効量を、必要としている被検体に投与することを含む、インビボ又はインビトロの方法に関する。前記方法は、
ＩＬ４ＲＡのＩＬ－４又はＩＬ－１３への結合を遮断するための方法、
ＩＬ４ＲＡの活性又はレベルをダウンレギュレートするための方法、又は
ヒトＩＬ－４又はヒトＩＬ－１３がＩＬ４ＲＡに結合することによって媒介される細胞生物学的応答を遮断するための方法であって、好ましくはＩＬ４ＲＡの前記リガンドは、ＩＬ－４又はＩＬ－１３であり、より好ましくはＩＬ－４である。

【0076】

本発明の１つの実施態様では、前記インビトロ方法は、非治療的及び／又は非診断的である。

【0077】

本発明の更に別の態様は、アレルギー疾患、腫瘍、皮膚感染症、自己免疫疾患、組織線維症、鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ及び慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療及び／又は補助治療及び／又は診断のための医薬の調製における、本明細書に開示される前記抗体又はその抗原結合性断片、前記抗体コンジュゲート又は前記多特異的抗体のいずれか１つの使用に関する。特に、前記アレルギー性疾患は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息及びアレルギーから選択される。

【0078】

本発明の一実施態様では、前記薬剤は、胃腸（ＧＩ）管への経口投与に好適な剤形である。好ましくは、前記剤形は、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤から選択される。

【0079】

本発明の一実施態様では、前記薬剤は、皮下注射、皮内注射、静脈内注射、筋肉内注射又は病巣内注射による投与に好適な形態である。

【0080】

本発明の更に別の態様は、本明細書に開示される前記抗体又はその抗原結合性断片、前記抗体コンジュゲート、又は前記多重特異性抗体のいずれかを必要とする被験体に投与することを含む、アレルギー疾患、腫瘍、自己免疫疾患、組織線維症、皮膚感染症、鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療及び／又は補助治療及び／又は診断のための方法に関する。特に、前記アレルギー性疾患は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息及びアレルギーから選択される。

【0081】

本発明において、特に定義されない限り、本明細書で使用される科学的及び技術的用語は、当業者により一般的に理解される意味を有する。更に、本発明において使用される細胞培養、分子遺伝学、核酸化学及び免疫学の実験操作は、対応する分野において広く使用される日常的な操作である。一方、本発明をより良く理解するために、関連する用語の定義及び説明を以下に示す。

【0082】

本明細書中で使用されるとき、用語「抗原結合性断片」は、所与の抗原に特異的に結合するタンパク質又はタンパク質の一部を意味する。例えば、抗原と相互作用し、抗原に対する特異性及び親和性を抗体に付与するアミノ酸残基を含む抗体の一部は、「抗原結合性断片」と呼ばれる。前記抗原結合性断片は、一般に、１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。特定の抗原結合性断片は、１つ以上のフレームワーク領域（ＦＲｓ）を更に含む。ＣＤＲは抗原結合特異性と親和性に寄与するアミノ酸配列である。

【0083】

本明細書で使用されるとき、用語「抗体」は、標的抗原に特異的に結合するために無傷の抗体と競合し得る任意のアイソタイプの無傷の免疫グロブリン又はその抗原結合性断片を指し、例えば、キメラ、ヒト化、完全ヒト、及び二重特異性抗体又はその抗原結合性断片を含む。そのような「抗体」は抗原結合性タンパク質である。無傷な抗体は、一般に、少なくとも２つの全長の重鎖及び２つの全長の軽鎖を含むが、いくつかの場合には、重鎖のみを含み得るラクダ
科種に天然に存在する抗体のような、より少ない鎖を含んでもよい。抗体又はその抗原結合性断片は、単一の供給源のみに由来してもよく、又は「キメラ」であってもよく、すなわち、抗体の異なる部分は、以下に更に記載されるように、２つの異なる供給源に由来してもよい。抗体又はその抗原結合性断片は、組換えＤＮＡ技術によって、又は無傷の抗体の酵素的又は化学的切断によって、ハイブリドーマ中で産生することが出来る。特に断りのない限り、用語「抗体」は、２つの全長重鎖及び２つの全長軽鎖を含む抗体に加えて、その誘導体、変異体及び断片も含む。

【0084】

本明細書で使用されるとき、「抗体」又は「免疫グロブリン鎖」（重鎖又は軽鎖）の用語「抗原結合性断片」（又は単に「断片」）は、抗体の全長において存在するアミノ酸残基の少なくともいくつかを欠くが、抗原に特異的に結合することが出来る抗体の部分（得られたか又は合成されたかにかかわらず）を含む。そのような断片は、標的抗原に特異的に結合するために、生物学的に活性であり、所与のエピトープに特異的に結合するために、他の抗体又はその抗原結合性断片と競合することが出来る。一態様では、そのような断片は、前記抗体の全長軽鎖又は重鎖に存在する少なくとも１つのＣＤＲを保持し、そしていくつかの実施態様では、単一の重鎖及び／又は軽鎖又はその一部を含む。そのような生物学的に活性な断片は、組換えＤＮＡ技術によって、又は、例えば、無傷な抗体の酵素的又は化学的切断によって産生することが出来る。免疫学的に機能的な免疫グロブリン断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ドメイン抗体、及び一本鎖抗体が挙げられるが、これらに限定されず、そしてヒト、マウス、ラット、ラクダ科種、及びウサギが挙げられるが、これらに限定されない任意の哺乳動物源に由来することが出来る。１つ以上のＣＤＲなど、本明細書に開示される抗体の機能的な部分を、第２のタンパク質又は小分子に共有結合させて、体内の特定の標的を標的とする治療剤を生成し、それによって、融合タンパク質のような二機能的な治療特性を有するか、又は延長された血清半減期を有することが更に企図される。

【0085】

本明細書中で使用されるとき、用語「抗体全長鎖」、「全長抗体」、「無傷の抗体」及び「全抗体」は、本明細書中で互換的に使用され、本明細書中で定義されるように、天然の抗体構造と実質的に類似した構造を有するか、又はＦｃ領域を含む重鎖を有するような抗体を指す。

【0086】

用語「軽鎖」は、結合特異性を付与するために十分な可変領域配列を有する全長軽鎖及びその断片を含む。全長軽鎖は、可変領域ドメインＶＬ及び定常領域ドメインＣＬを含む。軽鎖の可変領域ドメインはポリペプチドのアミノ末端にある。軽鎖は、カッパ（κ）鎖及びラムダ（λ）鎖を含む。

【0087】

用語「重鎖」は、結合特異性を付与するために十分な可変領域配列を有する全長の重鎖及びその断片を含む。全長の重鎖は、可変領域ドメインＶＨ及び３つの定常領域ドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。前記ＶＨドメインは、ポリペプチドのアミノ末端にあり、そして前記ＣＨドメインはカルボキシル末端にあり、ここでＣＨ３はポリペプチドのカルボキシル末端に最も近い。前記重鎖は、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４サブタイプを含む）、ＩｇＡ（ＩｇＡ１及びＩｇＡ２サブタイプを含む）、ＩｇＭ及びＩｇＥを含む任意のアイソタイプであってもよい。

【0088】

本明細書中で使用するとき、用語「Ｆａｂ」断片は、１つの軽鎖、ＣＨ１及び１つの重鎖の可変領域からなる。Ｆａｂ分子の重鎖は他の重鎖分子とジスルフィド結合を形成できない。

【0089】

本明細書中で使用されるとき、用語「Ｆｃ」領域は、抗体のＣＨ１及びＣＨ２ドメインを含む２つの重鎖断片を含む。前記２つの重鎖断片は、２つ以上のジスルフィド結合とＣＨ３ドメインの疎水性相互作用により一緒に保持される。

【0090】

本明細書中で使用されるとき、用語「Ｆａｂ」断片は、鎖間ジスルフィド結合が２つのＦａｂ’断片の２つの重鎖の間で形成されてＦ（ａｂ’）_２分子を与えることが出来るように、ＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインＣＨ１とＣＨ２ドメインの間の領域を含む１つの軽鎖及び１つの重鎖の部分を含む。

【0091】

本明細書中で使用されるとき、用語「Ｆ（ａｂ’）_２」断片は、前記２つの重鎖の間に鎖間ジスルフィド結合が形成されるように、ＣＨ１とＣＨ２ドメインの間の定常領域の部分を含む２つの軽鎖及び２つの重鎖を含む。したがって、Ｆ（ａｂ’）_２断片は、２つの重鎖間のジスルフィド結合によって一緒に保持された２つのＦａｂ’断片からなる。

【0092】

本明細書で使用されるとき、用語「Ｆｖ」領域は、重鎖及び軽鎖からの可変領域を含むが、定常領域を欠く。

【0093】

本明細書中で使用されるとき、用語「Ｆｄ」断片は、ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなる抗体断片（Ward et al., Nature, 341:544-546 (1989)）を指す。

【0094】

本明細書中で使用されるとき、用語「ＤＡＣ」断片は、ＶＨドメインからなる（Ward et al., Nature 341:544-546 (1989)）。

【0095】

本明細書で使用されるとき、用語「Ｆａｂ’－ＳＨ」は、定常ドメインの１つ以上のシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’に対する本明細書での呼称である。

【0096】

本明細書中で使用されるとき、用語「Ｆａｂ／ｃ」断片は、免疫グロブリンのペプシン消化によって形成される中間体であり、これは、Ｆａｂ及びＦｃ領域の利点、すなわち、高い親和性保持しながら、インビボでの強い拡散性と低い代謝クリアランスを兼ね備えている（Liu Jianjun, Chinese Journal of Cellular and Molecular Immunology, 1989(4):29-29）。

【0097】

本明細書で使用されるとき、用語「一本鎖抗体」は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域が、柔軟なリンカーによって連結されて、単一のポリペプチド鎖を形成する（これが抗体結合性領域である）（例えば、Bird et al., Science, 242:423-426 (1988), and Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 90:5879-5883 (1988)を参照のこと）Ｆｖ分子である。単鎖抗体は、国際特許公開公報第８８／０１６４９号及び米国特許第４，９４６，７７８号及び第５，２６０，２０３号に詳述されており、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0098】

本明細書で使用されるとき、用語「ドメイン抗体」は、重鎖又は軽鎖の可変領域のみを含む免疫機能性免疫グロブリン断片である。場合によっては、２つ以上のＶＨ領域をペプチドリンカーによって共有結合させて、多価ドメイン抗体（特に二価ドメイン抗体）を生成する。二価ドメイン抗体の２つのＶＨ領域は、同一又は異なる抗原を標的としてもよい。

【0099】

本明細書で使用されるとき、用語「二価の抗原結合性タンパク質」又は「二価の抗体」は、２つの抗原結合部位を含む。場合によっては、２つの結合部位は、同じ抗原に対して特異性をもつ。二価の抗体は二重特異性であってもよい。

【0100】

本明細書で使用されるとき、用語「多重特異性抗原結合性タンパク質」又は「多重特異性抗体」は、２つ以上の抗原又はエピトープを標的とする抗原結合性タンパク質又は抗体である。

【0101】

本明細書で使用されるとき、用語「二重特異性（bispecific）」、「二重特異性（dual-specificity）」又は「二機能性」の抗原結合性タンパク質又は抗体は、それぞれ２つの異なる抗原結合部位を有するハイブリッド抗原結合性タンパク質又は抗体である。二重特異性抗体は、多重特異性抗原結合性タンパク質又は多重特異性抗体であり、ハイブリドーマの融合又はＦａｂ’断片の連結を含むがこれらに限定されない種々の方法によって生成することが出来る。例えば、Songsivilai and Lachmann, 1990, Clin. Exp. Immunol., 79:315-321; Kostelny et al., 1992, J. Immunol., 148:1547-1553を参照のこと。二重特異性抗原結合性タンパク質又は抗体の２つの結合部位は、同じ又は異なるタンパク質標的中に存在する２つの異なるエピトープに結合する。

【0102】

本発明において使用されるとき、用語「ｍＡｂ」及び「モノクローナル抗体」は、自然発生的に起こり得る天然の突然変異を除いて、高度に相同な抗体の群、すなわち、同一の抗体分子の群に由来する抗体又は抗体の断片を指す。前記モノクロナール抗体は、抗原上の単一のエピトープに対して高い特異性を有する。ポリクローナル抗体は、モノクローナル抗体と比較して、一般に、抗原上の異なるエピトープを認識する少なくとも２つ以上の異なる抗体を含む。モノクローナル抗体は、一般に、Kohler et al. (Nature, 256:495, 1975)によって最初に報告されたハイブリドーマ技術を用いて得ることが出来るが、組換えＤＮＡ技術（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）を用いて得ることも出来る。

【0103】

本発明において使用されるとき、用語「ヒト化抗体」は、ヒト免疫グロブリン（レセプター抗体）のＣＤＲ領域の全て又は一部が、非ヒト抗体（ドナー抗体）のＣＤＲ領域によって置き換えられた場合に得られる抗体又は抗体断片を意味し、ここで、ドナー抗体は、予想される特異性、親和性又は反応性を有する非ヒト（例えば、マウス、ラット又はウサギ）抗体であってもよい。更に、レセプター抗体のフレームワーク領域（ＦＲｓ）におけるいくつかのアミノ酸残基は、対応する非ヒト抗体のアミノ酸残基又は他の抗体のアミノ酸残基によって置換することが出来、これにより抗体の性能を更に改善又は最適化することが出来る。ヒト化抗体の更なる詳細については、例えば、Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Reichmann et al., Nature, 332:323-329 (1988); Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992); and Clark, Immunol. Today, 21:397-402 (2000)を参照のこと。

【0104】

本明細書で使用されるとき、用語「エピトープ」は、免疫グロブリン又は抗体が特異的に結合する抗原上の部位を指す。「エピトープ」は、当分野では「抗原決定基」とも呼ばれる。エピトープ又は抗原決定基は、一般に、アミノ酸、炭水化物又は糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面基からなり、通常、特異的な三次元構造特性及び特異的な電荷特性を有する。例えば、エピトープは、一般に、「線形」又は「立体配座」であることができる、独特の空間立体配座において、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個の連続的又は非連続的アミノ酸を含む。例えば、Epitope Mapping Protocols inMethods inMolecular Biology, Vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996)を参照のこと。線形のエピトープでは、タンパク質と相互作用分子（例えば、抗体）との間のすべての相互作用部位は、タンパク質の一次アミノ酸配列に沿って隣接して配置される。コンフォメーションエピトープでは、相互作用部位は、アミノ酸残基の部分をまたいで配置される。

【0105】

用語「ポリペプチド」又は「タンパク質」は、本明細書中では、アミノ酸残基のポリマーを指すために互換的に使用される。前記用語は、１つ以上のアミノ酸残基が天然に存在するアミノ酸の類似体又は模倣体であるアミノ酸ポリマー、及び天然に存在するアミノ酸ポリマーを指すためにも使用される。前記用語はまた、例えば、糖残基の付加により修飾されて糖タンパク質を形成した、又はリン酸化されたアミノ酸ポリマーを含んでもよい。ポリペプチド及びタンパク質は、天然に存在する細胞及び非組換え細胞によって産生されてもよく；又は、それらは、遺伝子操作された細胞又は組換え細胞によって産生されてもよく、そして、天然タンパク質のアミノ酸配列を有する分子、又は天然配列の１つ以上のアミノ酸に欠失、挿入及び／又は置換を有する分子を含む。

【0106】

特に、前記用語「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体（ＩＬ４ＲＡ抗体とも呼ばれる）、ＩＬ４ＲＡ結合性タンパク質、抗原結合タンパク質の１つ以上のアミノ酸において欠失、挿入及び／又は置換を有する抗体又は配列などの抗体を含む。

【0107】

用語「ポリペプチド断片」は、全長タンパク質と比較して、アミノ末端の欠失、カルボキシル末端の欠失、及び／又は内部欠失を有するポリペプチドを指す。そのような断片はまた、全長タンパク質と比較して修飾されたアミノ酸を含んでもよい。特定の実施態様では、そのような断片は、長さが約５から５００アミノ酸である。例えば、断片は、長さが少なくとも５、６、８、１０、１４、２０、５０、７０、１００、１１０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００又は４５０アミノ酸であることが出来る。有用なポリペプチド断片は、結合ドメインを含む抗体の免疫学的に機能的な断片を含む。ヒトＩＬ４ＲＡ抗体の場合、有用な断片には、ＣＤＲ領域、重鎖又は軽鎖の可変ドメイン、抗体鎖の一部、２つのＣＤＲのみを含む可変ドメインなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0108】

用語「ヒトＩＬ４ＲＡ」、「ｈＩＬ４ＲＡ」、「ヒトＩＬ４レセプターＡ」、「ヒトＩＬ４レセプターαサブユニット」は、ヒトインターロイキン４レセプターαサブユニットを指すために互換的に使用される。ヒトＩＬ４ＲＡは、その成熟ペプチド（GenBankアクセッション番号ＮＰ１２４４３３６．１）をいう。ＩＬ－４とＩＬ－１３は、ＩＬ４ＲＡの主要な内因性アゴニストである。別段の指示がない限り、又はその用語が使用される文脈から明らかでない限り、「ＩＬ４ＲＡ」はヒトＩＬ４ＲＡを指す。

【0109】

ポリペプチドの「誘導体」は、挿入、欠失又は置換以外の方法、例えば、別の化学的部分、（例えばＰＥＧに結合したポリペプチド）との結合によって化学的に修飾されるポリペプチド（例えば、抗原結合性タンパク質又は抗体）である。

【0110】

本明細書で使用されるとき、用語「単離された」は、「自然の状態から人工的な手段で得られた」を指す。特定の「単離された」物質又は成分が自然界に存在する場合、それは、その自然環境において変化が生じるか、又は自然環境から単離されるか、又はその両方であってもよい。例えば、ある単離されないポリヌクレオチド又はポリペプチドは、ある生きている動物に自然に存在し、そのような自然な状態から単離された高純度の同じポリヌクレオチド又はポリペプチドを、単離されたポリヌクレオチド又はポリペプチドと呼ぶ。前記用語「単離の」は、物質又は物質の活性に影響を与えない、人工又は合成のその他の不純物の存在を排除しない。

【0111】

本明細書中で使用されるとき、用語「ベクター」は、その中にポリヌクレオチドを挿入することが出来る核酸ビヒクルを指す。ベクターが、挿入されたポリヌクレオチドによってコードされるタンパク質の発現を可能にする場合、そのベクターを、発現ベクターと呼ぶ。ベクターは、形質転換、形質導入、又は形質移入（トランスフェクション）によって宿主細胞に導入することが出来、その結果、ベクターによって運ばれる遺伝物質の要素を宿主細胞内において発現することが出来る。ベクターには、当業者に周知の、プラスミド；ファージミド；コスミド；酵母人工染色体（ＹＡＣ）、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、又はＰ１由来の人工染色体（ＰＡＣ）などの人工染色体；ラムダファージやＭ１３ファージなどのファージ；動物ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。ベクターとして用いることが出来る動物ウイルスには、レトロウイルス（レンチウイルスを含む）、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルスなど）、ポックスウイルス、バキュロウイルス、パピローマウイルス、及びパポバウイルス（ＳＶ４０など）が挙げられるが、これらに限定されない。ベクターは、プロモーター配列、転写開始配列、エンハンサー配列、選択要素、及びレポーター遺伝子を含むがこれらに限定されない発現を制御する様々な要素を含むことが出来る。加えて、前記ベクターは、複製開始部位を更に含んでもよい。

【0112】

本明細書中で使用するとき、用語「宿主細胞」は、大腸菌（ E. coli）又は枯草菌（bacillus subtilis）などの原核細胞；酵母細胞又はアスペルギルス（aspergillus）などの真菌細胞；Ｓ２ショウジョウバエ細胞又はＳｆ９などの昆虫細胞；又は線維芽細胞、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、ＮＳＯ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＢＨＫ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、又はヒト細胞などの動物細胞を含むが、これらに限定されないベクターを用いて導入することが出来る細胞を指す。

【0113】

本明細書中で使用されるとき、用語「特異的に結合する」は、抗体とそれが標的とする抗原との間の反応のような、２つの分子間の非ランダム結合反応を指す。幾つかの実施態様において、抗原に特異的に結合する抗体（又は抗原に特異的である抗体）は、約１０^－５Ｍ以下、例えば約１０^－６Ｍ、１０^－７Ｍ、１０^－８Ｍ、１０^－９Ｍ、又は１０^－１０Ｍ以下の親和性（ＫＤ）で抗原に結合する抗体を指す。

【0114】

本明細書中で使用されるとき、用語「Ｋ_Ｄ」は、抗体と抗原との間の結合親和性を記載するために使用される、特異的な抗体－抗原相互作用についての解離平衡定数を指す。分子結合速度論により測定されるいくつかのパラメータのうち、Ｋ_Ｄ値は解離平衡定数である。抗体医薬の研究において、それは、対象となる抗体と標的抗原分子の親和性効果の強さを特徴づけるパラメータであり、式：Ｋ_Ｄ＝ｋ_ｄｉｓ／ｋ_ｏｎにより計算される。より小さい平衡解離定数は、より強い抗体－抗原結合及び抗体と抗原との間のより高い親和性を示す。K_ｏｎ（会合速度定数）は抗原－抗体複合体の形成速度であり、より小さいｋ_ｏｎは、抗原に対する抗体の結合速度がより速いことを示唆する。ｋ_ｄｉｓ（解離速度定数）は、抗体が抗原－抗体複合体から解離する速度であり、より小さいｋ_ｄｉｓは、抗体が抗原から解離する速度がより遅く、抗体と抗原との間の結合がより強固であることを示唆する。一般に、抗体は、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）装置又はＦｏｒｔｅＢｉｏ分子相互作用装置で測定して、解離平衡定数（Ｋ_Ｄ）が約１０^－６Ｍ、１０^－７Ｍ、１０^－８Ｍ、１０^－９Ｍ又は１０^－１０Ｍ以下のような、約１０^－５Ｍ未満で、抗原（例えば、Ｌ１タンパク質）に結合する。

【0115】

本明細書中で使用されるとき、用語「モノクローナル抗体」と「ＭｃＡｂ」は、同じ意味を有し、互換的に使用する事が出来；用語「ポリクローナル抗体」と「ＰｃＡｂ」は、同じ意味を有し、互換的に使用出来；用語「ポリペプチド」と「タンパク質」は、同じ意味を有し、互換的に使用出来る。尚、本明細書では、アミノ酸は、一般に、当技術分野で公知の１文字及び３文字の省略形で示す。例えば、アラニンは、Ａ又はＡｌａで示すことが出来る。

【0116】

本明細書中で使用されるとき、用語「ハイブリドーマ」及び「ハイブリドーマ細胞」は、互換的に使用することができ、用語「ハイブリドーマ」及び「ハイブリドーマ細胞」を参照する場合、ハイブリドーマのサブクローン及び子孫細胞も含まれる。

【0117】

本明細書中で使用されるとき、用語「パーセント配列同一性」及び「パーセント配列相同性」は互換的に使用される。

【0118】

本明細書中で使用されるとき、用語「類似性」、「配列類似性」及び「同一性」は、配列を揃えて比較することによって決定される、２以上のタンパク質又はポリペプチド分子の配列の相関性を指す。「同一性の割合」は、比較される分子における同一のアミノ酸残基のパーセントを指し、比較のために最小の分子の大きさに基づいて計算することが出来る。そのような計算のためには、アラインメントのギャップ（もしあれば）は、特定の数学的モデル又はコンピュータプログラム（すなわち、「アルゴリズム」）によって対処する必要がある。ポリペプチドのために使用される場合、用語「実質的同一性」は、例えば、プログラムによって提供されるデフォルトのギャップ重みを使用し、プログラムＧＡＰ又はＢＥＳＴＦＩＴを使用して最適にアライメントした場合、２つのペプチド配列が、少なくとも７０％、７５％又は８０％の配列同一性、少なくとも９０％又は９５％の配列同一性、又は少なくとも９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有することを意味する。いくつかの場合には、同一でない残基の位置は、保存的なアミノ酸置換によって異なる。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、類似の化学的特性（例えば、電荷又は親水性）を所有する側鎖Ｒ基を有する他のアミノ酸残基で置換されたものである。一般に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能及び特性を実質的に保持する。２つ以上のアミノ酸配列が保存的置換によって互いに異なる場合、パーセント配列同一性は、置換の保存的性質を補正するために高めてもよい。この調整を行う方法は、当業者に周知である。例えば、PearsonMethods Mol. Biol., 243:307-31 (1994)を参照のこと。
類似の化学特性をもつ側鎖を有するアミノ酸の基の例としては、１）脂肪族ヒドロキシ側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシン、２）脂肪族ヒドロキシ側鎖：セリン及びスレオニン、３）アミド含有側鎖：アスパラギン及びグルタミン、４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン、５）塩基性側鎖：リジン、アルギニン及びヒスチジン、６）酸性側鎖：アスパラギン酸及びグルタミン酸、及び７）硫黄含有側鎖：システイン及びメチオニンが挙げられる。保存的アミノ酸置換基は、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リジン－アルギニン、アラニン－バリン、グルタミン酸－アスパラギン酸及びアスパラギン－グルタミンである。

【0119】

場合により、保存的置換は、Gonnet et al., Science, 256:1443-45 (1992)に開示されたＰＡＭ２５０対数尤度行列において正の値を有する任意の変化であり、これは参照により本明細書に組み込まれる。「適度に保存的な」置換とは、ＰＡＭ２５０の対数尤度行列において、負でない値を有する任意の変化である。

【0120】

ポリペプチドの配列同一性は、通常、配列分析ソフトウェアによって測定される。タンパク質分析ソフトウェアは、異なる置換、欠失及び他の修飾（保存的アミノ酸置換を含む）に割り当てられた類似性の尺度を用いて配列を照合する。例えば、（プログラムによって特定されるデフォルトパラメータを使用する）「Ｇａｐ」や「Ｂｅｓｔｆｉｔ」などのプログラムを含むＧＣＧは、密接に関連するポリペプチド（例えば、異なる生物種由来の相同ポリペプチド）間の、又は野生型タンパク質とその突然変異体タンパク質との間の配列相同性又は配列同一性を決定するために使用することが出来る。たとえば、ＧＣＧバージョン６．１（University of Wisconsin, WI）を参照のこと。ポリペプチド配列は、ＦＡＳＴＡを用いて、デフォルト又は推奨されるパラメータで比較することも出来る。チャレンジ配列とクエリ配列の間の最適な重複の領域のためのアラインメントを提供するＧＣＧバージョン６．１０ＦＡＳＴＡ（例えばＦＡＳＴＡ２及びＦＡＳＴＡ３）を参照のこと（PearsonMethods Enzymol. 183:63-98 (1990); PearsonMethods Mol. Biol., 132:185-219 (2000)）。異なる生物由来の大規模な配列を含むデータベースと配列を比較する場合の好ましい別のアルゴリズムは、コンピュータプログラムＢＬＡＳＴ、特にｂｌａｓｔｐ又はｔｂｌａｓｔｎ（プログラムによって提供されるデフォルトパラメータを使用）である。例えば、Altschul et al., Mol. Biol., 215:403-410 (1990); Al tschul et al., Nucleic Acids Res., 25:3389-402 (1997)を参照のこと。

【0121】

従来技術と比較して、本発明は以下の利点を有する：

【0122】

本明細書に開示される抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体は、ヒトＩＬ４ＲＡに高い親和性で結合することが出来、そしてヒトＩＬ－４及びヒトＩＬ－１３のヒトＩＬ４ＲＡへの結合を遮断することにより、細胞増殖、ＩＬ－４及びＩＬ－１３誘導性ＣＤ２３発現レベルのアップレギュレーションなどのＩＬ－４及びヒトＩＬ－１３によって媒介される関連する細胞生物学的作用を阻害することが出来る。前記抗体は、高い活性、種差の排除などの利点を有し、そしてヒトＩＬ－４及びＩＬ－１３のヒトＩＬ４ＲＡへの結合を遮断する薬剤の調製に、そしてアレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー及びアトピー性皮膚炎（中等度及び重度のアトピー性皮膚炎を含む）、副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患、組織線維症、及び自己免疫疾患などのアレルギー性疾患の治療又は予防のための薬剤の調製に使用することが出来、したがって、適用及び販売の見通しがある。

【図面の簡単な説明】

【0123】

【図1】抗原ＩＬ４ＲＡ－ｍＦｃに対する１３Ｅ５及びデュピルマブの結合活性

【図2】抗原ＩＬ４ＲＡ－ｍＦｃに対する１３Ｅ５Ｈ１Ｌ１、１３Ｅ５Ｈ２Ｌ２、１３Ｅ５Ｈ３Ｌ３及びデュピルマブの結合活性

【図3】抗原ＩＬ４ＲＡ－ｍＦｃに対する１３Ｅ５Ｈ４Ｌ２、１３Ｅ５Ｈ４Ｌ４及びデュピルマブの結合活性

【図4】ヒトＩＬ４ＲＡ－ｍＦｃに結合するための、ヒトＩＬ４Ｎ－Ｈｉｓと競合する１３Ｅ５とデュピルマブの活性

【図5】ヒトＩＬ４ＲＡ－ｍＦｃに結合するための、ヒトＩＬ４Ｎ－Ｈｉｓと競合する１３Ｅ５Ｈ１Ｌ１、１３Ｅ５Ｈ２Ｌ２、１３Ｅ５Ｈ３Ｌ３及びデュピルマブの活性

【図6】ヒトＩＬ４ＲＡ－ｍＦｃに結合するための、ヒトＩＬ４Ｎ－Ｈｉｓと競合する１３Ｅ５Ｈ４Ｌ２、１３Ｅ５Ｈ４Ｌ４及びデュピルマブの活性

【図7】抗原ＩＬ４ＲＡ－ｍＦｃに対する１８Ｈ７及びデュピルマブの結合活性

【図8】抗原ＩＬ４ＲＡ－ｍＦｃに対する１８Ｈ７Ｈ１Ｌ１、１８Ｈ７Ｈ２Ｌ２、１８Ｈ７Ｈ Ｌ３、１８Ｈ７Ｈ３Ｌ２、１８Ｈ７Ｈ３Ｌ３及びデュピルマブの結合活性

【図9】ヒトＩＬ４ＲＡ－ｍＦｃに結合するための、ヒトＩＬ４ＮＨｉｓと競合する１８Ｈ７及びデュピルマブの活性アッセイ

【図10】ヒトＩＬ４ＲＡ－ｍＦｃに結合するための、ヒトＩＬ４ＮＨｉｓと競合する１８Ｈ７Ｈ１Ｌ１、１８Ｈ７Ｈ２Ｌ２、１８Ｈ７Ｈ２Ｌ３、１８Ｈ７Ｈ３Ｌ２及びデュピルマブの活性アッセイ。

【図11】ヒトＩＬ４ＲＡ－ｍＦｃに結合するための、ヒトＩＬ４ＮＨｉｓと競合する２０Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、１３Ｅ５Ｈ４Ｌ４及びデュピルマブの活性アッセイ。

【図12】ヒトＩＬ４ＲＡに対する１３Ｅ５Ｈ４Ｌ４の。曲線対に対する抗体濃度は、上から下へ、それぞれ２５nM、６．２５nM、３．１３nM、１．５６nM、０．７８nM及び０．３９nMであった。

【図13】ヒトＩＬ４ＲＡに対する１８Ｈ７Ｈ１Ｌ１の親和性定数アッセイ。曲線対に対する抗体濃度は、上から下へ、それぞれ２５nM、６．２５nM、３．１３nM、１．５６nM、０．７８nM及び０．３９nMであった。

【図14】ヒトＩＬ４ＲＡに対するデュピルマブの親和性定数アッセイ。曲線対に対する抗体濃度は、上から下へ、それぞれ１２．５nM、６．２５nM、３．１３nM、１．５６nM、０．７８nM及び０．３９nMであった。

【図15】ヒトＩＬ４ＲＡに対する１３Ｅ５Ｈ１Ｌ１の親和性定数アッセイ。曲線対に対する抗体濃度は、上から下へ、それぞれ２５nM、１２．５nM、６．２５nM、３．１３nM、１．５６nM、０．７nM及び０．３９nMであった。

【図16】ヒトＩＬ４ＲＡに対する１３Ｅ５Ｈ２Ｌ２の親和性定数アッセイ。曲線対に対する抗体濃度は、上から下へ、それぞれ２５nM、１２．５nM、６．２５nM、３．１３nM、１．５６nM、０．７８nM及び０．３９nMであった。

【図17】ヒトＩＬ４ＲＡに対する１３Ｅ５Ｈ３Ｌ３の親和性定数アッセイ。曲線対に対する抗体濃度は、上から下へ、それぞれ２５nM、１２．５nM、６．２５nM、３．１３nM、１．５６nM及び０．３９nMであった。

【図18】ヒトＩＬ４ＲＡに対する１３Ｅ５Ｈ４Ｌ２の親和性定数アッセイ。曲線対に対する抗体濃度は、上から下へ、それぞれ１２．５nM、６．２５nM、３．１３nM、１．５６nM、０．７８nM及び０．３９nMであった。

【図19】ヒトＩＬ４ＲＡに対する１８Ｈ７Ｈ２Ｌ２の。親和性定数アッセイ。曲線対に対する抗体濃度は、上から下へ、それぞれ６．２５nM、３．１３nM、１．５６nM、０．７８nM及び０．３９nMであった。

【図20】ヒトＩＬ４ＲＡに対する１８Ｈ７Ｈ３Ｌ２の親和性定数アッセイ。曲線対に対する抗体濃度は、上から下へ、それぞれ２５nM、１２．５nM、６．２５nM、３．１３nM、１．５６nM、０．７８nM及び０．３９nMであった。

【図21】ヒトＩＬ４ＲＡに対するデュピルマブの親和性定数アッセイ。曲線対に対する抗体濃度は、上から下へ、それぞれ６．２５nM、３．１３nM、１．５６nM、０．７８nM及び０．３９nMであった。

【図22】ＩＬ－４誘導性ＴＦ－１細胞増殖を阻害する１３Ｅ５Ｈ１Ｌ１、１３Ｅ５Ｈ２Ｌ２及びデュピルマブ。

【図23】ＩＬ－１３誘導性ＴＦ－１細胞増殖を阻害する１３Ｅ５Ｈ１Ｌ１、１３Ｅ５Ｈ２Ｌ２及びデュピルマブ。

【図24】ＩＬ－４誘導性ＴＦ－１細胞増殖を阻害する１３Ｅ５Ｈ４Ｌ２、１３Ｅ５Ｈ４Ｌ４及びデュピルマブ。

【図25】ＩＬ－１３誘導性ＴＦ－１細胞増殖を阻害する１３Ｅ５Ｈ４Ｌ２、１３Ｅ５Ｈ４Ｌ４及びデュピルマブ。

【図26】ＩＬ－４誘導性ＴＦ－１細胞増殖を阻害する１８Ｈ７Ｈ１Ｌ１、１８Ｈ７Ｈ２Ｌ２及びデュピルマブ。

【図27】ＩＬ－１３誘導性ＴＦ－１細胞増殖を阻害する１８Ｈ７Ｈ１Ｌ１、１８Ｈ７Ｈ２Ｌ２及びデュピルマブ

【図28】単球におけるＩＬ－４誘導性ＣＤ２３発現アップレギュレーションを阻害する１８Ｈ７Ｈ１Ｌ１、１３Ｅ５Ｈ４Ｌ４及びデュピルマブ。

【図29】単球におけるＩＬ－１３誘導性ＣＤ２３発現アップレギュレーションを阻害する１８Ｈ７Ｈ１Ｌ１、１３Ｅ５Ｈ４Ｌ４及びデュピルマブ。

【図30】Ｂ－ｈＩＬ４Ｒａマウス皮膚炎症モデルにおける表皮厚の増加を阻害する１３Ｅ５Ｈ４Ｌ４。

【図31】全ての実験群のマウスにおける表皮の厚さを示す病理学的切片（ＨＥ染色、４００×）。ａ．対照（通常の生理食塩水）；ｂ．デュピルマブ（８０mg/kg）；ｃ．デュピルマブ（２０mg/kg）；ｄ．ｈＩｇＧ４（８０mg/kg）；ｅ．１３Ｅ５Ｈ４Ｌ４（８０mg/kg）；ｆ．１３Ｅ５Ｈ４Ｌ４（２０mg/kg）。

【0124】

詳細な説明
以下、実施例を参照して本発明の実施態様について詳細に説明する。当業者は、以下の実施例が本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではないことを理解するであろう。技術又は条件が特定されていない場合には、当技術分野の文献に記載されている技術又は条件（例えば、 Molecular Cloning: A Laboratory Manual, authored by J. Sambrook et al., and translated by Huang Peitang et al., Third Edition, Science PressＪ．を参照のこと）又は製品マニュアルに従って実施した。使用する試薬又は装置は、その製造業者が特定されていない場合には、市販されている従来の製品である。

【0125】

本発明の以下の実施例では、ＢＡＬＢ／Ｃマウスは広東医学実験動物センターより購入した。

【0126】

以下の本発明の実施例では、Regeneron Pharmaceuticals, Incに付与された特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２１２１０に配列が記載されている、対照抗体デュピルマブＶＡＢ１６Ｆ３－１（以下、デュピルマブという）は、 Akeso, Inc.によって製造されたものである。抗体ＶＡＢ１６Ｆ３－１の重鎖可変領域は配列番号１２４に記載され、定常領域はＩｇγ－１鎖Ｃ領域、アクセッション番号Ｐ０１８５７であり、抗体ＶＡＢ１６Ｆ３－１の軽鎖可変領域のコード配列は配列番号１２５に記載され、定常領域はＩｇκ鎖Ｃ領域、アクセッション番号Ｐ０１８３４である。

【実施例0127】

抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体２０Ｇ１０、１３Ｅ５及び１８Ｈ７の調製
１．ハイブリドーマ細胞株２０Ｇ１０、１３Ｅ５及び１８Ｈ７の調製
抗ＩＬ４ＲＡ抗体産生抗原ＩＬ４ＲＡ－ｍＦｃは、Akeso, Inc.により合成されたヒトＩＬ－４ＲＡ成熟ペプチド（Genbankアクセッション番号ＮＰ００１２４４３３６．１）とｍＦｃタグ（配列番号１２１）との融合タンパク質であり、ＢＡＬＢ／Ｃマウス（広東医学実験動物センターより購入した）の免疫化に用いた。免疫化ＢＡＬＢ／Ｃマウス（医学実験動物のために広東センターから購入）の脾臓細胞及びマウスのミエローマ細胞を融合し、既存の細胞融合技術（例えば、Stewart, S.J., "Monoclonal Antibody Production", in Basic Methods in Antibody Production and Characterization, Eds. G.C. Howard and D.R. Bethell, Boca Raton: CRC Press, 2000）を参照してハイブリドーマ細胞を形成した。間接ＥＬＩＳＡのため、プレートをＩＬ４ＲＡ‐ｈＦｃタンパク質（ＩＬ－４ＲＡは上に記載され、ｈＦｃはヒトＩｇＧＦｃ精製タグ、具体的には、Ｉｇγ－１鎖Ｃ領域、Genbankアクセッション番号Ｐ０１８５７、位置１１４～３３０である）でコーティングした。スクリーニングにより、ＩＬ４ＲＡ‐ｈＦｃに特異的に結合する抗体を分泌するハイブリドーマ細胞株を得た。間接ＥＬＩＳＡスクリーニングによって得られたハイブリドーマ細胞株を競合ＥＬＩＳＡに供して、ＩＬ４ＲＡ－ｈＦｃへの結合に関してリガンドＩＬ４Ｎ－ｈｉｓ（ＩＬ４ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：ＡＡＨ７０１２３．１）と競合するモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマ細胞株を選択した。抗ヒトＩＬ‐４ＲＡ抗体を安定に分泌する２つのハイブリドーマ細胞株を限界希釈により得た。ハイブリドーマ細胞株をＬＴ０１８，ＬＴ００８及びＬＴ００９と命名し、分泌モノクローナル抗体を２０Ｇ１０、１３Ｅ５及び１８Ｈ７と命名した。
ハイブリドーマ細胞株ＬＴ０１８（ＩＬ４ＲＡ－２０Ｇ１０）を、アクセッション番号ＣＣＴＣＣＮＯ：Ｃ２０２０１０を用いて、２０１９年１２月２５日に、保存先住所中国武漢大学、武漢、郵便番号：４３００７２の中国培養コレクションセンター（ＣＣＴＣＣ）に寄託した。
ハイブリドーマ細胞株ＬＴ００８（ＩＬ４ＲＡ－１３Ｅ５）を、アクセッション番号ＣＣＴＣＣＮＯ：Ｃ２０１８３１を用いて、２０１８年１月２１日に、保存先住所中国武漢大学、武漢、郵便番号：４３００７２の中国培養コレクションセンター（ＣＣＴＣＣ）に寄託した。
ハイブリドーマ細胞株ＬＴ００９（ＩＬ４ＲＡ－１８Ｈ７）を、アクセッション番号ＣＣＴＣＣＮＯ：Ｃ２０１８３２を用いて、２０１８年１月２１日に、保存先住所中国武漢大学、武漢、郵便番号：４３００７２の中国培養コレクションセンター（ＣＣＴＣＣ）に寄託した。

【0128】

２．抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体２０Ｇ１０、１３Ｅ５及び１８Ｈ７の調製
上記のように調製した細胞株ＬＴ０１８、ＬＴ００８及びＬＴ００９を、５％ＣＯ_２、３７°Ｃインキュベーター中で、化学的に規定された培地（ＣＤ媒体；１％ストレプトマイシン含有）を用いて別々に培養した。７日後、上清を収集し、高速遠心分離、精密濾過膜及びＨｉＴｒａｐタンパク質ＡＨＰカラムを介した真空濾過により精製して、抗体２０Ｇ１０、１３Ｅ５及び１８Ｈ７を得た。

【実施例0129】

抗ヒトＩＬ４ＲＡ抗体１３Ｅ５の配列分析
RNAprep pure Cell/Bacteria Kit (Tiangen, Cat. No. DP430)のマニュアルに記載の方法に従って、実施例１で培養した細胞株ＬＴ００８からｍＲＮＡを抽出した。
Invitrogen SuperScript(R) III First-Strand Synthesis System for RT-PCRのマニュアルに従ってｃＤＮＡを合成し、ＰＣＲで増幅した。
ＰＣＲで増幅した産物は、pEASY-T1 Cloning Kit (Transgen CT101)のマニュアルに従ってＴＡクローニングに直接供した。
ＴＡクローニングされた産物を直接配列決定し、配列決定結果は以下の通りである。
重鎖可変領域の核酸配列は、長さ４８ｂｐを有する配列番号１に記載される。コードされたアミノ酸配列は、アミノ酸の長さ１１６を有する配列番号２に記載され、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列は、それぞれ配列番号９、１０及び１１に記載される。
軽鎖可変領域の核酸配列は、長さ３２１ｂｐを有する配列番号３に記載される。コードされたアミノ酸配列は、アミノ酸の長さ１０７を有する配列番号４に記載され、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列は、それぞれ、配列番号１２、１３及び１４に記載される。