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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023126955
(43)【公開日】2023-09-12
(54)【発明の名称】ベンズイミダゾール誘導体化合物を含む医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4184 20060101AFI20230905BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20230905BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4184
A61P1/00
【審査請求】有
【請求項の数】11
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023111840
(22)【出願日】2023-07-07
(62)【分割の表示】P 2021547865の分割
【原出願日】2020-02-17
(31)【優先権主張番号】10-2019-0018801
(32)【優先日】2019-02-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(71)【出願人】
【識別番号】514311689
【氏名又は名称】エイチケー イノ．エヌ コーポレーション
【住所又は居所原語表記】２３９ Ｏｓｏｎｇｓａｅｎｇｍｙｅｏｎｇ ２－ｒｏ， Ｏｓｏｎｇ－ｅｕｐ， Ｈｅｕｎｇｄｅｏｋ－ｇｕ， Ｃｈｅｏｎｇｊｕ－ｓｉ， Ｃｈｕｎｇｃｈｅｏｎｇｂｕｋ－ｄｏ， ２８１５８， Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
(74)【代理人】
【識別番号】100077012
【弁理士】
【氏名又は名称】岩谷 龍
(72)【発明者】
【氏名】キム，ボンテ
(72)【発明者】
【氏名】イ，ヒョンギョン
(72)【発明者】
【氏名】ナム，ジヨン
(72)【発明者】
【氏名】オー，ミファ
(72)【発明者】
【氏名】ソン，グンソク
(72)【発明者】
【氏名】キム，ミョンジュン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】胃食道逆流症の再発を予防するための化合物、および医薬組成物を提供する。
【解決手段】ガストリンの安全性評価において副作用が観察されず、下式で表される化合物であるテゴプラザン、またはテゴプラザンとしてその薬学的に許容される塩を25mgの量で含む医薬組成物を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】ガストリンの安全性評価において副作用が観察されず、下式で表される化合物であるテゴプラザン、またはテゴプラザンとしてその薬学的に許容される塩を25mgの量で含む医薬組成物を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
胃食道逆流症の再発を予防するための医薬組成物であって、ガストリンの安全性評価において副作用が観察されず、化学式１で表される化合物であるテゴプラザン、またはテゴプラザンとしてその薬学的に許容される塩を25mgの量で含む医薬組成物。
[化学式１]
[化学式１]
【請求項2】
医薬組成物が、胃食道逆流症と診断された後、胃食道逆流症が治療された対象に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
対象が、医薬組成物の投与前に1回または2回以上胃食道逆流症と診断された者である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
対象が、医薬組成物の投与前に胃食道逆流症と診断された後、薬剤の投与により胸焼けおよび胃酸逆流の症状を示さない者である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項5】
薬物が胃酸分泌阻害剤である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
医薬組成物が、びらん性胃食道逆流症と診断された後、びらん性胃食道逆流症が治療された対象に投与される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項7】
対象が、医薬組成物の投与前にびらん性胃食道逆流症と診断された後、薬物の投与によりびらん性胃食道逆流症の治癒が確認された者である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
医薬組成物が、非びらん性胃食道逆流症と診断された後、非びらん性胃食道逆流症が治療された対象に投与される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項9】
対象が、医薬組成物の投与前に非びらん性胃食道逆流症と診断された後、薬物の投与により非びらん性胃食道逆流症の治癒が確認された者である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
医薬組成物が1日1回、4～52週間投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項11】
医薬組成物が1日1回、4～24週間投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ベンズイミダゾール誘導体化合物を含む医薬組成物の胃食道逆流症の維持療法に関する。
【背景技術】
【0002】
最近の食生活の西洋化に伴い、韓国では胃食道逆流症が増加傾向にある。
胃食道逆流症は、胃酸の食道への逆流による症状や粘膜の損傷と定義され、胸焼けや胃酸逆流などの症状が深刻な健康問題となり、生活の質を低下させる。
胃食道逆流症は、胃酸の食道への逆流による症状や粘膜の損傷と定義され、胸焼けや胃酸逆流などの症状が深刻な健康問題となり、生活の質を低下させる。
【0003】
胃食道逆流症の原因となる要因の中で、重要なことは一過性の下部食道括約筋の弛緩である。したがって、胃食道逆流症を治療するためには、そのような一過性の下部食道括約筋弛緩を阻害するための方法が理論的には考慮されうる。しかし、そのような方法は臨床的にまだあまり大きな効果を達成しておらず、未だ研究段階にある。これまでは、胃食道逆流症の治療には、プロトンポンプ阻害剤やH2受容体遮断薬などを用いて胃酸分泌を阻害する方法が最も多く使用されてきた。
【0004】
しかし、胃食道逆流症の患者の場合、患者のほぼ60～70％は、症状が胃酸分泌阻害剤の投与により一定期間治療された後でも、一定期間内に再び胃食道逆流症を発症してしまう。このような再発率は、びらん性胃食道逆流症だけでなく、非びらん性胃食道逆流症でも同様である。
【0005】
このように、胃食道逆流症の再発時には、以前の治療において効果を示すのに使用されたのと同じ用量の胃酸分泌阻害剤を投与した場合であっても、この投与は以前と同じ効果を完全に発揮できないこともあるし、その症状が以前より悪化することもある。さらに場合によっては、胃食道逆流症が原因で他の合併症が起こることもある。
【0006】
したがって、胃食道逆流症が治療された後、副作用なしに胃食道逆流症の再発を安全かつ効果的に予防することも非常に重要となりうる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】韓国特許登録番号10-1088247
【開示】
【0008】
【技術課題】
【0009】
本発明は、胃食道逆流症の再発を予防するための医薬組成物であって、以下の化学式１で表される化合物であるテゴプラザン、またはテゴプラザンとして25mgのその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することである。
[化学式１]
[化学式１]
【技術的解決】
【0010】
本発明は、胃食道逆流症の再発を予防するための医薬組成物であって、以下の化学式１で表される化合物であるテゴプラザン、またはテゴプラザンとして25mgのその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することである。
[化学式１]
[化学式１]
【0011】
テゴプラザン、またはテゴプラザンとしてその薬学的に許容される塩を25mgの量で含む医薬組成物は、胃食道逆流症の再発を効果的に予防することができる。
【0012】
テゴプラザン、またはテゴプラザンとしてその薬学的に許容される塩を25mgの量で含む本発明の医薬組成物は、胃食道逆流症の再発を繰り返し予防することができる。また、本発明の医薬組成物は、優れた安定性を有し、長期間服用した場合でも、副作用なく胃食道逆流症の再発を十分に予防することができる。
【0013】
テゴプラザン、またはその薬学的に許容される塩を25mgの量で含む本発明の医薬組成物は、ヘリコバクターピロリ感染またはCYP遺伝子の多型の影響を受けず、副作用なしに胃食道逆流症の再発を効果的かつ十分に防ぐことができる。
【0014】
本発明において、化学式１で表される化合物であるテゴプラザンは、「(S)-4-(5,7-ジフルオロクロマン-4-イルオキシ)-N,N,2-トリメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド」とも呼ばれる。
【0015】
本発明において、胃食道逆流症は、胃酸または胃内容物が食道に上昇し、灼熱痛または胸部内に痛みをもたらす疾患であり、非びらん性胃食道逆流症またはびらん性胃食道逆流症でありうる。
【0016】
本発明において、「対象」という用語は、ヒトを含む哺乳動物を意味し、特にヒトを意味しうる。
【0017】
本発明において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物は、医薬組成物が、テゴプラザンとして25mgであるような量のテゴプラザン、またはその薬学的に許容される塩を含むことを意味しうる。
【0018】
本発明において、胃食道逆流症が発生しているか、または治療されているかどうかは、内視鏡検査によって決定されるか、または胃食道逆流症の症状が現れているかどうかに応じて決定されうる。特に、びらん性胃食道逆流症は、びらんの存在と、胸焼けおよび／または胃酸逆流の症状の存在によって決定され、より具体的には、びらん性胃食道逆流症の発生と程度は、それが内視鏡検査によるLAグレードのA～Dに対応するかどうかによって決定されうる。
【0019】
本発明において、胃食道逆流症の再発を予防することには、胃食道逆流症の再発を予防すること、または胃食道逆流症の再発を阻害または遅延させることを含みうる。
【0020】
本発明は、胃食道逆流症と診断された後、その胃食道逆流症が治療された対象に投与することにより、胃食道逆流症の再発を予防するためのテゴプラザン25mgを含む医薬組成物を提供する。
【0021】
本発明の実施態様において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物が投与される対象は、胃食道逆流症の発症後、治療されたとして特定された者でありうる。
【0022】
本発明において、対象は、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物の投与前に胃食道逆流症と診断された者、または胃食道逆流症の症状を経験した者でありえ、特に、非びらん性胃食道逆流症、またはびらん性胃食道逆流症と診断された者、または胸焼け／胃酸逆流などの症状を経験した者でありうる。
【0023】
本発明の実施態様において、対象は、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物を投与する前に上部消化管内視鏡検査を実施してもびらんは観察されないが、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物の投与前に非びらん性胃食道逆流症と診断された者でありえ、特に、胸焼け／胃酸逆流などの症状を経験している者でありうる。
【0024】
本発明の実施態様において、対象は、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物の投与前にびらん性胃食道逆流症と診断された者でありえ、特に、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物を投与する前に上部消化管内視鏡検査を実施することにより、LAグレードのA～Dに対応するびらん性胃食道逆流症と診断された者でありうる。
【0025】
本発明の実施態様において、対象は、胃食道逆流症を1回または2回以上経験した者でありうる。例えば、対象は、胃食道逆流症の再発を経験した者でありうる。
【0026】
本発明において、対象の胃食道逆流症が治療された状態とは、胃食道逆流症の症状がない状態を意味しうる。特に、対象の胃食道逆流症が治療された状態とは、胸焼けおよび／または胃酸逆流などの胃食道逆流症の症状がもうこれ以上見られない状態を意味しうる。
【0027】
本発明の実施態様において、対象の胃食道逆流症が治療された状態とは、対象の胃内視鏡検査によるびらんの存在によって特定されうる。特に、対象の胃食道逆流症が治療された状態とは、その対象に対して上部消化管内視鏡検査を実施してもびらんが観察されない状態を意味しうる。より具体的には、対象の胃食道逆流症が治療された状態とは、その対象に対して上部消化管内視鏡検査を実施しても、LAグレードのA～Dのどこにも対応しない状態を意味しうる。
【0028】
本発明において、胃食道逆流症の再発とは、胃食道逆流症と診断された対象が薬物治療等により治療された後、その対象が、胃食道逆流症の発症と再び診断されるか、胸焼けまたは胃酸逆流などの胃食道逆流症の症状が再び発生した状態を意味しうる。
【0029】
本発明において、胃食道逆流症の再発とは、胃食道逆流症と診断された対象が薬物治療等により治療された後、その対象に対して上部胃腸内視鏡検査を実施することにより、対象にびらんが認められる状態を意味しうる。特に、胃食道逆流症の再発とは、その対象に対して上部消化管内視鏡検査を実施することにより、LAグレードに基づくグレードA～Dのびらん性胃食道逆流症に対応する状態でありうる。
【0030】
本発明において、再発の予防とは、胃食道逆流症と診断された対象が薬物治療等により治療された後、その対象が胃食道逆流症の発症と再び診断されること、または胃食道逆流症の症状が再び発生することを予防、遅延、または阻害することを意味しうる。
【0031】
本発明の実施態様において、胃食道逆流症の再発の予防とは、胃食道逆流症が治療された後、胸焼けや胃酸逆流などの胃食道逆流症の症状が再発しない状態が一定期間維持されることを意味しうる。
【0032】
本発明の実施態様において、胃食道逆流症の再発の予防とは、胃食道逆流症が治療された後、内視鏡検査によってびらんが観察されない状態が一定期間維持されることを意味し、特に、上部消化管内視鏡検査によってLAグレードに基づくグレードA～Dのびらん性胃食道逆流症に対応しない状態が一定期間維持されることを意味しうる。
【0033】
本発明の組成物は、中等度から重度の胃食道逆流症と診断された対象においてさえ、胃食道逆流症の再発を効果的に予防および／または阻害することができる。特に、本発明の組成物は、胃食道逆流症の中等度から重度の症状を示した対象および／またはLAグレードのCまたはDに対応するびらん性胃食道逆流症を経験した対象においても胃食道逆流症の再発を効果的に予防および／または阻害することができる。
【0034】
本発明の組成物は、胃食道逆流症と1回以上診断された対象に投与されうる。特に、対象は、胃食道逆流症であると1回以上、2回以上、または3回以上診断された者でありうる。ここで、胃食道逆流症と2回以上診断された対象は、非びらん性胃食道逆流症のみ、びらん性胃食道逆流症のみ、または非びらん性胃食道逆流症とびらん性胃食道逆流症の両方と診断された者でありうる。例えば、本発明の医薬組成物は、非びらん性胃食道逆流症および／またはびらん性胃食道逆流症であると1回以上、2回以上、または3回以上診断された対象においてさえ、非びらん性胃食道逆流症および／またはびらん性胃食道逆流症の再発を効果的に予防および／または阻害することができる。
【0035】
本発明の実施態様において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物が投与される対象は、胃食道逆流症の発症後、治療されたとして特定された者でありうる。ここで、対象は、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物の投与前約12週間以内に胃食道逆流症と診断された者でありうる。
【0036】
本発明の実施態様において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物が投与される対象は、胃食道逆流症の発症後、治療されたとして特定された者でありうる。ここで、対象は、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物の投与前約12週間以内に胸焼けまたは胃酸逆流などの胃食道逆流の症状を経験している者でありうる。
【0037】
本発明の実施態様において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物が投与される対象は、非びらん性胃食道逆流症が発症後に治療されたとして特定された者でありうる。ここで、対象は、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物の投与前約12週間以内に上部消化管内視鏡検査を実施してもびらんは観察されないが、胸焼けや胃酸逆流などの胃食道逆流症の症状を経験した者でありうる。
【0038】
本発明の実施態様において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物が投与される対象は、びらん性胃食道逆流症の発症後、治療されたと特定された者でありうる。ここで、対象は、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物の投与前約12週間以内にびらん性胃食道逆流症と診断された者でありうる。特に、対象は、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物の投与前約12週間以内に、上部消化管内視鏡検査によりLAグレードのA～Dに対応するびらん性胃食道逆流症と診断された者でありうる。
【0039】
本発明の実施態様において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物が投与される対象は、胃食道逆流症の発症後、治療されたとして特定された者でありうる。ここで、対象は、胃食道逆流症が、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物の投与前約14日以内、特に7日以内に治療されたとして特定された者でありうる。
【0040】
本発明の実施態様において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物が投与される対象は、胃食道逆流症の発症後、治療されたとして特定された者でありうる。ここで、対象は、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物の投与前約14日以内、特に7日以内に、胃食道逆流症に起因する胸焼けまたは胃酸逆流の症状の経験がない者でありうる。
【0041】
本発明の実施態様において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物が投与される対象は、非びらん性胃食道逆流症の発症後、治療されたとして特定された者でありうる。ここで、対象は、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物の投与前約14日以内、特に7日以内に、胃食道逆流症に起因する胸焼けまたは胃酸逆流の症状を経験していない者でありうる。
【0042】
本発明の実施態様において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物が投与される対象は、びらん性胃食道逆流症の発症後、治療されたとして特定された者でありうる。ここで、対象は、びらん性胃食道逆流症が、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物の投与前約14日以内、特に7日以内に治療されたとして特定された者でありうる。特に、対象は、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物の投与前約14日以内、特に約7日以内に、上部消化管内視鏡検査によりLAグレードのA～Dに対応するびらん性胃食道逆流症を有すると特定されていない者でありうる。
【0043】
本発明の実施態様において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物が投与される対象は、胃食道逆流症の発症、または胸焼けまたは胃酸逆流などその症状が医薬組成物の投与から52週間以上、24週間以上、特に4、12、24、52週間以上、再び現れない状態を維持しうる。
【0044】
本発明の実施態様において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物が投与される対象は、びらん性胃食道逆流症が52週間以上、24週間以上、特に4、12、24および52週以上再発しない状態を維持しうる。特に、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物が投与される対象は、その対象の上部消化管内視鏡検査によりLAグレードのA～Dに対応するびらん性胃食道逆流症が12～24週間以上、特に医薬組成物の投与から12、24および52週間以上特定されていない者でありうる。
【0045】
本発明は、非びらん性胃食道逆流症と診断された後、非びらん性胃食道逆流症が治療された対象に投与することにより、非びらん性胃食道逆流症の再発を予防するためのテゴプラザン25mgを含む医薬組成物を提供する。本発明は、びらん性胃食道逆流症と診断された後、びらん性胃食道逆流症が治療された対象に投与することにより、びらん性胃食道逆流症の再発を予防するためのテゴプラザン25mgを含む医薬組成物を提供する。
【0046】
本発明の実施態様において、対象は、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物の投与前に、胃酸分泌阻害剤などの薬物を投与することにより胃食道逆流症が治療された者でありうる。
【0047】
本発明の実施態様において、対象は、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物の投与前に、びらん性胃食道逆流症の診断後に薬物を投与することによりびらん性胃食道逆流症が治癒したと特定された者でありうる。
【0048】
本発明の実施態様において、対象は、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物の投与前に、非びらん性胃食道逆流症の診断後に薬物を投与することにより非びらん性胃食道逆流症が治癒したと特定された者でありうる。
【0049】
本発明の実施態様において、胃酸分泌阻害剤は、プロトンポンプ阻害剤（PPI）、抗ガストリン剤、抗コリン作動剤、およびH2遮断薬のうちの少なくとも１つ；特に、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾールおよびパントプラゾールのうちの少なくとも１つ；より具体的には、プロトンポンプ阻害剤；さらに具体的には、オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾールおよびパントプラゾールのうちの少なくとも１つでありうる。
【0050】
本発明の実施態様において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物が投与される対象は、H．ピロリに感染している者でありうる。
【0051】
本発明の実施態様において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物は、投与される対象のH．ピロリによる感染の存在にあまり大きな影響を与えることなく、胃食道逆流症の再発を効果的に予防することができる。
【0052】
本発明の実施態様において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物が投与される対象は、CYP遺伝子の多型を有する者でありうる。特に、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物が投与される対象は、CYP1A2、CYP12C9、CYP12C19、CYP12D6、CYP12E1およびCYP13A4からなる群から選択される遺伝子の少なくとも１つの多型を有する者でありうる。より具体的には、CYP2C19遺伝子および／またはCYP3A4遺伝子の多型を有する者でありうる。
【0053】
本発明の実施態様において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物は、投与される対象のCYP遺伝子の多型にあまり大きな影響を与えることなく、胃食道逆流症の再発を効果的に予防することができる。特に、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物は、投与される対象のCYP1A2、CYP12C9、CYP12C19、CYP12D6、CYP12E1およびCYP13A4からなる群から選択される遺伝子の少なくとも１つの多型にあまり大きな影響を与えることなく、胃食道逆流症の再発を効果的に予防することができる。より具体的には、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物は、投与される対象のCYP2C19遺伝子および／またはCYP3A4遺伝子の多型にあまり大きな影響を与えることなく、胃食道逆流症の再発を効果的に予防することができる。
【0054】
本発明の実施態様において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物は、1日1回～3回、52週間以上、特に1日1～3回、4～52週間、より具体的には、1日1回、4～12週間または4～24週間、または4～52週間投与されうる。
【0055】
本発明の実施態様において、テゴプラザン25mgを含む医薬組成物は、単位剤形に処方されうる。テゴプラザン25mgを含む医薬組成物が錠剤、カプセルなどの単位剤形に処方される場合、単位剤形は、1日1回～3回、特に食事に関係なく1日1回投与することができ、1日の内いつ投与しても、胃食道逆流症の再発を効果的に予防することができる。
【0056】
本発明の実施態様において、薬学的に許容される塩とは、投与される対象に重篤な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および物理的特性を損なわない、任意の無機酸、有機酸または塩基で形成される塩を意味する。塩としては、薬学的に許容される遊離酸によって形成される酸付加塩など、当技術分野で一般的に使用される塩を使用することができる。薬学的に許容される塩は、特に、ピドロ酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物塩、臭化水素酸塩/臭化物塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩、からなる群から選択されうるが、これらに限定されるわけではない。テゴプラザンの薬理学的活性を通常通り示すことができる限り、任意の塩を制限なく使用することができる。
【0057】
テゴプラザンまたはその薬学的に許容される塩をテゴプラザンとして25mgの量で含む、胃食道逆流症の再発を予防するための本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤、従来使用される適切な担体、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤または希釈剤をさらに含みうる。
【0058】
本明細書において、「薬学的に許容される添加剤」という用語は、生物を刺激せず、投与された化合物の生物学的活性および特性を損なわない担体、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤または希釈剤を含みうる。本発明で使用可能な添加剤の種類は特に限定されず、それらが従来使用され、当技術分野で薬学的に許容される限り、任意の添加剤を使用することができる。添加剤の非限定的な例には、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムまたはそれらの混合物が挙げられる。さらに、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液および／または静菌剤などの他の従来の添加剤を添加して使用することができる。
【0059】
テゴプラザンまたはその薬学的に許容される塩をテゴプラザンとして25mgの量で含む、胃食道逆流症の再発を予防するための本発明の医薬組成物は、経口投与用に処方することができ、特に錠剤、カプセルなどとして処方することができる。
【0060】
本発明は、テゴプラザンまたはその薬学的に許容される塩をテゴプラザンとして25mgの量で含む医薬組成物を対象に投与することにより、胃食道逆流症の再発を予防する方法を提供する。
【0061】
本発明は、胃食道逆流症と診断された後、その胃食道逆流症が治療された対象に、テゴプラザンまたはその薬学的に許容される塩をテゴプラザンとして25mgの量で含む医薬組成物を投与することにより、胃食道逆流症の再発を予防する方法を提供する。
【0062】
本発明は、びらん性胃食道逆流症と診断された後、そのびらん性胃食道逆流症が治療された対象に、テゴプラザンまたはその薬学的に許容される塩をテゴプラザンとして25mgの量で含む医薬組成物を投与することにより、びらん性胃食道逆流症の再発を予防する方法を提供する。
【0063】
本発明は、テゴプラザン、またはその医薬的に許容される塩をテゴプラザンとして25mgの量で含む医薬組成物の使用であって、対象に該医薬組成物を投与することにより、胃食道逆流症の再発を予防するための使用を提供する。
【0064】
本発明は、テゴプラザン、またはその薬学的に許容される塩をテゴプラザンとして25mgの量で含む医薬組成物の使用であって、胃食道逆流症と診断された後、胃食道逆流症が治療された対象に該医薬組成物を投与することにより、胃食道逆流症の再発を予防するための使用を提供する。
【0065】
本発明は、テゴプラザンまたはその薬学的に許容される塩をテゴプラザンとして25mgの量で含む医薬組成物の使用であって、びらん性胃食道逆流症と診断された後、びらん性胃食道逆流症が治療された対象に該医薬組成物を投与することにより、びらん性胃食道逆流症の再発を予防するための使用を提供する。
【0066】
本発明の医薬組成物に記載されている事項は、互いに矛盾しない限り、治療方法および使用にも等しく適用される。
【有利な効果】
【0067】
本発明は、テゴプラザンまたはその薬学的に許容される塩をテゴプラザンとして25mgの量で含む医薬組成物を対象に投与することにより、副作用なしに胃食道逆流症の再発を長期間効果的に予防することができる。
【図面の簡単な説明】
【0068】
【発明の態様】
【0069】
以下、本発明を実施態様を通じてより詳細に説明する。これらの実施態様は、本発明をより詳細に説明する目的でのみ提供されており、したがって、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
【0070】
調製例１：製剤の調製（1） －テゴプラザン25mg錠
【0071】
主成分として25mgの4-[(5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)オキシ]-N,N,2-トリメチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミド（テゴプラザン）を含む製剤を調製した。主成分は、マンニトール、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムと混合し；充填剤は、最終製剤の重量部に対して1～99重量％（マンニトール25mgおよび微結晶性セルロース40mg）の比率でその中に含み；崩壊剤は、最終製剤の重量部に対して1～20重量％（クロスカルメロースナトリウム5mg）の比率の範囲内で使用して調製した。
【0072】
ヒドロキシプロピルセルロースと精製水を含む結合剤溶液を加えて混合物を造粒し、結合剤の含有量は、有効成分の重量部に対して4～40重量％（ヒドロキシプロピルセルロース4mg）の範囲内で使用した。
【0073】
乾燥工程の後に整粒サイズを決め、得られた顆粒、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを顆粒に添加し、一緒に混合した。
【0074】
希釈剤の比率を最終製剤の重量部に対して1～10重量％（コロイド状二酸化ケイ素1mg）の範囲内で使用し、潤滑剤の比率を最終製剤の重量部に対して1～10重量％（ステアリン酸マグネシウム1mg）の範囲内で使用した。その後、得られた混合物を圧縮して錠剤を調製した。
【0075】
錠剤は、フィルムコーティング剤でコーティングした。コーティングは、最終製剤の重量部に対して2～6％（3mg）の重量比からなるように調製した。
【0076】
調製例２：テゴプラザン25mgに対するプラセボ
【0077】
テゴプラザン25mgに対するプラセボは、主成分であるテゴプラザンを使用しないことを除いて、調製例１に示したものと同じ方法で調製した。
【0078】
調製例３：ランソプラゾール15mg製剤の調製
【0079】
ランソプラゾール製剤の場合、ランストンカプセル15mg（ランソプラゾール15mg、第一薬品株式会社）を購入して使用した。
【0080】
調製例4：ランソプラゾール15mgに対するプラセボ
【0081】
ランソプラゾール15mgに対するプラセボは、主成分であるランソプラゾールを使用しないことを除いて、薬学的に許容される賦形剤を添加することによりランストンカプセルを調製する方法と同じ方法によって調製した。
【0082】
調製例５：
【0083】
エソメプラゾール製剤の場合、ネキシウム錠20mg（エソメプラゾール20mg、アストラゼネカ韓国株式会社）を購入して使用した。
【0084】
実施例１
１．用法、用量、投与期間および対象の選択
テゴプラザンおよびエソメプラゾールは、表１に示すように7日間経口投与した（非盲検、実薬対照試験、並行群間比較、および反復投与）。
１．用法、用量、投与期間および対象の選択
テゴプラザンおよびエソメプラゾールは、表１に示すように7日間経口投与した（非盲検、実薬対照試験、並行群間比較、および反復投与）。
【表1】
【0085】
選択基準
特に明記されていない限り、臨床試験対象者は、この臨床試験に参加するために以下のすべての選択基準を満たす必要がある。
特に明記されていない限り、臨床試験対象者は、この臨床試験に参加するために以下のすべての選択基準を満たす必要がある。
【0086】
（1）19歳～50歳（両端を含む）までの健康な男性ボランティア；
（2）スクリーニング検査の時点で、ボディマス指数（BMI）が18 kg/m2～27 kg/m2（両端を含む）で、体重が55 kg～90 kg（両端を含む）であった者；
（3）ヘリコバクターピロリに陰性の者；
（4）臨床試験薬の最初の投与から最後の臨床試験薬の投与後30日まで、効果的な避妊法を使用し、精子を提供しないことに同意する者；および
（5）身体検査、臨床検査、面接による健康診断等の結果、臨床試験責任医師により本試験への参加が適切と判断された者。
（2）スクリーニング検査の時点で、ボディマス指数（BMI）が18 kg/m2～27 kg/m2（両端を含む）で、体重が55 kg～90 kg（両端を含む）であった者；
（3）ヘリコバクターピロリに陰性の者；
（4）臨床試験薬の最初の投与から最後の臨床試験薬の投与後30日まで、効果的な避妊法を使用し、精子を提供しないことに同意する者；および
（5）身体検査、臨床検査、面接による健康診断等の結果、臨床試験責任医師により本試験への参加が適切と判断された者。
【0087】
除外基準
以下のいずれかが発生した場合、臨床試験対象者はこの臨床試験から除外した。
以下のいずれかが発生した場合、臨床試験対象者はこの臨床試験から除外した。
【0088】
（1）臨床的に重要な肝臓、腎臓、神経、呼吸器、内分泌、血液、腫瘍、心臓血管、泌尿器および精神疾患の病歴を有する者；
（2）胃腸疾患（胃腸潰瘍、胃炎、胃痙攣、胃食道逆流症、クローン病など）または臨床試験薬の安全性や薬物動態に影響を与える手術（合併症のない虫垂切除術またはヘルニア切開術を除く）の病歴を有する者；
（3）プロトンポンプ阻害剤に基づく成分および他の薬物（アスピリン、抗生物質など）を含む薬物に対する過敏症、または臨床的に重大な過敏症の病歴を有する者；
（4）血清検査（B型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）およびC型肝炎検査）に対して陽性反応を示す者；
（5）血液中に総ビリルビン、AST（GOT）およびALT（GPT）が、無作為に割り付ける前の段階で、追加検査を含む以前のスクリーニング検査において基準上限の1.5倍を超えている者；
（6）収縮期血圧が90 mmHg未満または140 mmHgを超える者；拡張期血圧が50 mmHg未満または95 mmHgを超える者；および無作為に割り付ける前の段階で、以前のスクリーニング検査において、少なくとも5分間休憩した後、座位で測定されたバイタルサインにかかる脈拍数が45拍/分未満または100拍/分を超える者；
（7）pHメーターカテーテルの挿入および維持に解剖学的異常があった、またはpHメーターカテーテルの挿入に耐えられないと予想された者；
（8）薬物乱用の病歴、または尿スクリーニング検査で乱用された薬物に対する陽性反応を示す者；
（9）処方薬（ETC）または薬（プロトンポンプ阻害剤、H2受容体拮抗薬、制酸剤などを含む）、または予定される初回投与前2週間以内に胃のpHに影響を与える漢方薬を服用した者；または、市販薬（OTC）、健康機能性食品、またはビタミンを1週間以内に使用する者（ただし、臨床試験責任医師の決定に従って他の条件を満たす場合は、臨床試験に参加する資格を有する）、またはそうすることが想定される者；
（10）予定される初回投与前3か月以内に、異なる生物学的同等性試験または他の臨床試験に参加するために登録した者；
（11）予定される初回投与前2か月以内に献血した者；または初回投与前1か月以内に血液の物質（substance of blood）を提供した者；または初回投与前1か月以内に輸血をした者；
（12）過剰なカフェイン（5単位/日以上）または継続的にアルコール（21単位/週以上、1単位＝純粋なアルコール10g）を摂取している者；または入院期間中に禁酒ができない者；
（13）尿スクリーニング検査でコチニン陽性を示す者；または臨床試験の全期間中禁煙ができない者；
（14）入院の24時間前から退院するまでの間にグレープフルーツを含む食品を摂取し、この期間中にグレープフルーツを含む食品の摂取を止めることができない者；
（15）カフェインを含む食品（コーヒー、お茶（紅茶、緑茶など）、炭酸飲料、コーヒー風味の牛乳、滋養強壮剤など）を入院の24時間前から退院するまでの期間摂取を止めることができない者；
（16）臨床試験の全期間中、医学的に許容される避妊方法を使用できない者；および
（17）臨床検査の結果、他の理由で臨床試験責任医師により臨床試験への参加が不適切であると判断された者。
（2）胃腸疾患（胃腸潰瘍、胃炎、胃痙攣、胃食道逆流症、クローン病など）または臨床試験薬の安全性や薬物動態に影響を与える手術（合併症のない虫垂切除術またはヘルニア切開術を除く）の病歴を有する者；
（3）プロトンポンプ阻害剤に基づく成分および他の薬物（アスピリン、抗生物質など）を含む薬物に対する過敏症、または臨床的に重大な過敏症の病歴を有する者；
（4）血清検査（B型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）およびC型肝炎検査）に対して陽性反応を示す者；
（5）血液中に総ビリルビン、AST（GOT）およびALT（GPT）が、無作為に割り付ける前の段階で、追加検査を含む以前のスクリーニング検査において基準上限の1.5倍を超えている者；
（6）収縮期血圧が90 mmHg未満または140 mmHgを超える者；拡張期血圧が50 mmHg未満または95 mmHgを超える者；および無作為に割り付ける前の段階で、以前のスクリーニング検査において、少なくとも5分間休憩した後、座位で測定されたバイタルサインにかかる脈拍数が45拍/分未満または100拍/分を超える者；
（7）pHメーターカテーテルの挿入および維持に解剖学的異常があった、またはpHメーターカテーテルの挿入に耐えられないと予想された者；
（8）薬物乱用の病歴、または尿スクリーニング検査で乱用された薬物に対する陽性反応を示す者；
（9）処方薬（ETC）または薬（プロトンポンプ阻害剤、H2受容体拮抗薬、制酸剤などを含む）、または予定される初回投与前2週間以内に胃のpHに影響を与える漢方薬を服用した者；または、市販薬（OTC）、健康機能性食品、またはビタミンを1週間以内に使用する者（ただし、臨床試験責任医師の決定に従って他の条件を満たす場合は、臨床試験に参加する資格を有する）、またはそうすることが想定される者；
（10）予定される初回投与前3か月以内に、異なる生物学的同等性試験または他の臨床試験に参加するために登録した者；
（11）予定される初回投与前2か月以内に献血した者；または初回投与前1か月以内に血液の物質（substance of blood）を提供した者；または初回投与前1か月以内に輸血をした者；
（12）過剰なカフェイン（5単位/日以上）または継続的にアルコール（21単位/週以上、1単位＝純粋なアルコール10g）を摂取している者；または入院期間中に禁酒ができない者；
（13）尿スクリーニング検査でコチニン陽性を示す者；または臨床試験の全期間中禁煙ができない者；
（14）入院の24時間前から退院するまでの間にグレープフルーツを含む食品を摂取し、この期間中にグレープフルーツを含む食品の摂取を止めることができない者；
（15）カフェインを含む食品（コーヒー、お茶（紅茶、緑茶など）、炭酸飲料、コーヒー風味の牛乳、滋養強壮剤など）を入院の24時間前から退院するまでの期間摂取を止めることができない者；
（16）臨床試験の全期間中、医学的に許容される避妊方法を使用できない者；および
（17）臨床検査の結果、他の理由で臨床試験責任医師により臨床試験への参加が不適切であると判断された者。
【0089】
２．評価
この臨床試験の進行中に、深刻な副作用や副作用による脱落は発生しなかった。胃内pHについては、胃内pHの観察期間中に、胃内pHが4を超える時間を評価した。
この臨床試験の進行中に、深刻な副作用や副作用による脱落は発生しなかった。胃内pHについては、胃内pHの観察期間中に、胃内pHが4を超える時間を評価した。
【0090】
薬物動態パラメータを評価した後、24時間に基づいて胃液のpHが4を超えて維持する時間（％）は、次の表２に示すものと同じである。
【表2】
【0091】
上記の表に示されているように、テゴプラザン25mgを投与し、pHの変化を24時間観察した。胃内pHの観察期間中に、テゴプラザン25mgを投与したグループでは、胃内pHが4を超える時間の平均（時間pH＞4，％）が1日目から少なくとも40％であることを示した。したがって、テゴプラザン25mgの投与により胃酸が明らかに抑制されることが観察された。
【0092】
実施例２
１．科目の選択
胃食道逆流症の維持療法に対するテゴプラザン25mgの効果を特定するために、二重盲検、無作為化、および実薬対照試験を設計した。
１．科目の選択
胃食道逆流症の維持療法に対するテゴプラザン25mgの効果を特定するために、二重盲検、無作為化、および実薬対照試験を設計した。
【0093】
選択基準
特に明記されていない限り、臨床試験対象者は、この臨床試験に参加するために以下のすべての選択基準を満たす必要がある。
（1）20歳～75歳（両端を含む）までの健康なボランティア；
（2）無作為な群分け（訪問2）に基づき、12週間以内に上部消化管内視鏡検査によりびらん性胃食道逆流症（LAグレードA～D）と診断された者；
（3）無作為な群分け（訪問2）に基づき、7日以内に上部胃腸内視鏡検査によって治療されたびらん性胃食道逆流症を患っていると特定された者（標準用量の治療薬（PPI、P-CABなど）の4～8週間投与後に胃食道逆流症およびびらん性胃食道逆流症の典型的な症状によるびらんの治癒が確認された者）；
（4）無作為な群分け（訪問2）に基づき、7日以内に胸焼け（胸焼け、灼熱感または胸骨内の痛み）および胃酸逆流（酸が逆流する症状または胃の内容物が食道に逆流する症状）があると特定されていない者;
（5）指示を理解し、それに従い、臨床試験の全期間に参加できる者；
（6）自主的に臨床試験への参加を決定し、通知を遵守することに同意した者；および
（7）臨床試験期間中に、医学的に適切な避妊法（医学的に不妊の状態を含む）を使用することに同意する者。
特に明記されていない限り、臨床試験対象者は、この臨床試験に参加するために以下のすべての選択基準を満たす必要がある。
（1）20歳～75歳（両端を含む）までの健康なボランティア；
（2）無作為な群分け（訪問2）に基づき、12週間以内に上部消化管内視鏡検査によりびらん性胃食道逆流症（LAグレードA～D）と診断された者；
（3）無作為な群分け（訪問2）に基づき、7日以内に上部胃腸内視鏡検査によって治療されたびらん性胃食道逆流症を患っていると特定された者（標準用量の治療薬（PPI、P-CABなど）の4～8週間投与後に胃食道逆流症およびびらん性胃食道逆流症の典型的な症状によるびらんの治癒が確認された者）；
（4）無作為な群分け（訪問2）に基づき、7日以内に胸焼け（胸焼け、灼熱感または胸骨内の痛み）および胃酸逆流（酸が逆流する症状または胃の内容物が食道に逆流する症状）があると特定されていない者;
（5）指示を理解し、それに従い、臨床試験の全期間に参加できる者；
（6）自主的に臨床試験への参加を決定し、通知を遵守することに同意した者；および
（7）臨床試験期間中に、医学的に適切な避妊法（医学的に不妊の状態を含む）を使用することに同意する者。
【0094】
除外基準
以下のいずれかが発生した場合、臨床試験対象者はこの臨床試験から除外した。
以下のいずれかが発生した場合、臨床試験対象者はこの臨床試験から除外した。
【0095】
（1）上部消化管内視鏡検査を受けることができない者；
（2）上部消化管内視鏡検査で、食道狭窄、潰瘍狭窄、食道胃静脈瘤、長さが3 cmを超える長いセグメントのバレット食道（long segment Barrett esophagus、LSBE）、活動性消化性潰瘍、消化管出血または悪性腫瘍を患った者；
（3）嚥下痛、重度の嚥下障害、出血、体重減少、貧血、血便（痔核を除く）などの症状など、消化管の悪性疾患を推定するのに十分な「前兆症状」を持っていた者（ただし、内視鏡検査の結果、腫瘍の存在が陰性と診断されている限り、前兆症状を示している者でもこの臨床試験に含めることができる。）；
（4）好酸球性食道炎と診断された者、ただし、食道生検で好酸球性食道炎がないと判断された者は、この臨床試験に含めることができる；
（5）過去3か月以内に原発性食道運動障害、過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）などと診断された者、またはIBSの疑いのある者（腹部の不快感、便の粘度、排便回数などについて、臨床試験責任医師の診察後にIBSであると疑われた患者を除く）；
（6）過去に胃酸分泌抑制手術または胃食道手術（単純穿孔手術、虫垂切除術、胆嚢摘出術、および内視鏡を用いた良性腫瘍の切除を除く）を受けた経験のある者；
（7）免疫不全症候群（AIDS）または肝炎（肝炎ウイルスキャリア：HBs-抗原陽性またはHCV-抗体陽性を含む）を発症した者（HCV抗原またはHCV-RNA陰性の対象者はこの臨床試験に参加する資格がある）；
（8）過去5年以内に精神疾患の既往歴のある者；
（9）臨床試験期間中に非ステロイド性抗炎症薬（NTHE）、抗血栓薬などを持続的に服用する必要がある者（ただし、予防目的のみでこの臨床試験に参加する前からアスピリンを服用している場合、患者は低用量のアスピリン（1日あたり100mg以下）を服用できる）；
（10）HIVプロテアーゼ阻害剤（アタザナビルおよびネルフィナビル）またはリルピビリンを含む製剤を投与されている者；
（11）妊娠中または授乳中の者；
（12）スクリーニング検査で臨床的に有意な異常値を示した者；
－各試験の設定に対して、正常上限（UNL）の2倍以上のAST、ALT、ALP、γ-GT、および総ビリルビンの値；
－各試験の設定に対して、UNLの1.5倍以上のBUNおよびクレアチニンの値；
（13）臨床的に重大な異常心電図（ECG）（主要な不整脈、多発性PVC、2度房室ブロック異常など）を示した者；
（14）ゾリンジャーエリソン症候群の者；
（15）過去5年以内に悪性腫瘍の既往歴のある者（ただし、この臨床試験には、腫瘍からの完全寛解（CR、pCR）があると判断された者、そのような決定の日から少なくとも5年間再発がなく、内視鏡的切除によって腫瘍が完全に切除され、少なくとも3年間再発がなかった者を含めることができる）；
（16）肝臓、腎臓、心臓血管、呼吸器、内分泌、および中枢神経系で臨床的に重大な障害を示した者；
（17）臨床試験薬の成分（救済薬（expellant, 制酸剤）を含む）またはベンズイミダゾール類に対して過敏症とその既往歴のある者；
（18）この臨床試験への参加中に入院または外科的治療を必要とする手術を受ける予定の者；
（19）スクリーニングの開始日（訪問1）を基準に、最近12週間以内に他の臨床試験に何らかの形で参加している者（ただし、この臨床試験は、以前非介入試験（観察研究、アンケート研究など）に参加していた者、または現在非介入試験に参加している者で、この臨床試験の有効性と安全性に影響を与えないと臨床試験責任医師が判断する臨床試験対象者、または他の臨床試験に参加するための同意書に記入した後、臨床試験薬の投与および治療のスクリーニングから脱落した者は、参加を許可されうる）；
（2）上部消化管内視鏡検査で、食道狭窄、潰瘍狭窄、食道胃静脈瘤、長さが3 cmを超える長いセグメントのバレット食道（long segment Barrett esophagus、LSBE）、活動性消化性潰瘍、消化管出血または悪性腫瘍を患った者；
（3）嚥下痛、重度の嚥下障害、出血、体重減少、貧血、血便（痔核を除く）などの症状など、消化管の悪性疾患を推定するのに十分な「前兆症状」を持っていた者（ただし、内視鏡検査の結果、腫瘍の存在が陰性と診断されている限り、前兆症状を示している者でもこの臨床試験に含めることができる。）；
（4）好酸球性食道炎と診断された者、ただし、食道生検で好酸球性食道炎がないと判断された者は、この臨床試験に含めることができる；
（5）過去3か月以内に原発性食道運動障害、過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）などと診断された者、またはIBSの疑いのある者（腹部の不快感、便の粘度、排便回数などについて、臨床試験責任医師の診察後にIBSであると疑われた患者を除く）；
（6）過去に胃酸分泌抑制手術または胃食道手術（単純穿孔手術、虫垂切除術、胆嚢摘出術、および内視鏡を用いた良性腫瘍の切除を除く）を受けた経験のある者；
（7）免疫不全症候群（AIDS）または肝炎（肝炎ウイルスキャリア：HBs-抗原陽性またはHCV-抗体陽性を含む）を発症した者（HCV抗原またはHCV-RNA陰性の対象者はこの臨床試験に参加する資格がある）；
（8）過去5年以内に精神疾患の既往歴のある者；
（9）臨床試験期間中に非ステロイド性抗炎症薬（NTHE）、抗血栓薬などを持続的に服用する必要がある者（ただし、予防目的のみでこの臨床試験に参加する前からアスピリンを服用している場合、患者は低用量のアスピリン（1日あたり100mg以下）を服用できる）；
（10）HIVプロテアーゼ阻害剤（アタザナビルおよびネルフィナビル）またはリルピビリンを含む製剤を投与されている者；
（11）妊娠中または授乳中の者；
（12）スクリーニング検査で臨床的に有意な異常値を示した者；
－各試験の設定に対して、正常上限（UNL）の2倍以上のAST、ALT、ALP、γ-GT、および総ビリルビンの値；
－各試験の設定に対して、UNLの1.5倍以上のBUNおよびクレアチニンの値；
（13）臨床的に重大な異常心電図（ECG）（主要な不整脈、多発性PVC、2度房室ブロック異常など）を示した者；
（14）ゾリンジャーエリソン症候群の者；
（15）過去5年以内に悪性腫瘍の既往歴のある者（ただし、この臨床試験には、腫瘍からの完全寛解（CR、pCR）があると判断された者、そのような決定の日から少なくとも5年間再発がなく、内視鏡的切除によって腫瘍が完全に切除され、少なくとも3年間再発がなかった者を含めることができる）；
（16）肝臓、腎臓、心臓血管、呼吸器、内分泌、および中枢神経系で臨床的に重大な障害を示した者；
（17）臨床試験薬の成分（救済薬（expellant, 制酸剤）を含む）またはベンズイミダゾール類に対して過敏症とその既往歴のある者；
（18）この臨床試験への参加中に入院または外科的治療を必要とする手術を受ける予定の者；
（19）スクリーニングの開始日（訪問1）を基準に、最近12週間以内に他の臨床試験に何らかの形で参加している者（ただし、この臨床試験は、以前非介入試験（観察研究、アンケート研究など）に参加していた者、または現在非介入試験に参加している者で、この臨床試験の有効性と安全性に影響を与えないと臨床試験責任医師が判断する臨床試験対象者、または他の臨床試験に参加するための同意書に記入した後、臨床試験薬の投与および治療のスクリーニングから脱落した者は、参加を許可されうる）；
【0096】
２．臨床試験のデザイン
臨床試験は、二重盲検、無作為化、実薬対照、および多施設臨床試験の方法で実施され、臨床試験は図１に示すように図式化することができる。
臨床試験は、二重盲検、無作為化、実薬対照、および多施設臨床試験の方法で実施され、臨床試験は図１に示すように図式化することができる。
【0097】
臨床試験に来訪した対象者に、訪問初日（訪問1）に同意した順番にスクリーニング番号を付し、スクリーニング検査を行い、病歴を確認し、胃内視鏡検査を実施することにより選択基準に合致する対象者を選択した。選択が完了した臨床試験の対象者は無作為に割り付け（訪問2）、2つの群に分類した。
【0098】
対象者は、訪問（訪問2）時の無作為な割り付けの前、12週間以内に実行された上部消化管内視鏡検査によって特定されたLAグレードに基づき、層別ブロック無作為化（stratified block randomization）を使用して分類した。各グループに24週間薬剤を投与した。
【0099】
３．用量と用法
臨床試験の対象者は、表３に示すように錠剤とカプセルを服用した。
臨床試験の対象者は、表３に示すように錠剤とカプセルを服用した。
【表3】
【0100】
上記の表に示されているように、試験群には、テゴプラザン25mg錠（調製例１）/ランソプラゾール15mgプラセボ（調製例４）を経口投与し、対照群には、テゴプラザン25mgプラセボ（調製例２）/ランソプラゾール15mgカプセル（調製例３）を経口投与した。
【0101】
各群に無作為に割り付けた対象は、処方された臨床試験薬を処方初日から定期的に1日1回服用した。臨床試験薬の服用開始日から臨床試験対象者の日誌をつけた。
【0102】
臨床試験薬の投与期間中に胸焼けや胃酸逆流の中等度から重度の症状が3日間連続して観察された場合、内視鏡検査によりびらん性胃食道逆流症が再発したかどうかを確認した。内視鏡検査でびらんの再発が確認された場合、対応する対象者は臨床試験を終了した。ただし、PPIではなく救済薬（制酸剤）を服用することで症状がある程度緩和された場合は、PPIではなく救済薬（制酸剤）を最大1日1回、週に2回を超えないように制限して、臨床試験を継続的に実施した（ただし、臨床試験薬を服用する前後1時間以内には救済薬（制酸剤）を服用しなかった）。
【0103】
4週間（訪問3）、12週間（訪問4）、24週間（訪問5）の訪問中には、対象者は臨床試験薬を服用せずに空腹時に訪問し、予定された検査を受けた後に、新たに同じ薬を処方され、その日から服用し、24週間後の訪問（訪問5）時に検査を受け、投与を終了した。
【0104】
臨床試験薬投与後4週間（訪問3）では、内視鏡検査は実施せず、臨床検査（血液検査、血液化学検査、血液凝固検査、尿検査、肝炎検査等）と症状の評価を実施した。12週間後（訪問4）と24週間後（訪問5）では、上部消化管内視鏡検査でびらんの再発の有無を確認し、臨床検査や症状の評価などを実施した。臨床試験対象者は、臨床試験薬を最長で24週間服用した後、安全性追跡（f/u）期間に入り、最後の投与から2週間後にf/uを（電話または訪問で）実施した。
【0105】
４．評価方法
A． 一次有効性評価・・・24週後の内視鏡的緩解維持率
A． 一次有効性評価・・・24週後の内視鏡的緩解維持率
【0106】
[1]内視鏡的緩解：維持期間（24週間）中に上部消化管内視鏡検査でびらんの再発（LAグレードA～D）が観察されないこと。
【0107】
[2]24週間後の内視鏡的緩解維持率（％）
＝（維持期間中にびらんの再発が観察されなかった臨床試験対象者の数／臨床試験薬の投与後維持期間中に上部消化管内視鏡検査を受けた臨床試験対象者の数）x 100
＝（維持期間中にびらんの再発が観察されなかった臨床試験対象者の数／臨床試験薬の投与後維持期間中に上部消化管内視鏡検査を受けた臨床試験対象者の数）x 100
【0108】
－ただし、内視鏡的に再発が確認された場合、該当する臨床試験対象者は、その確認時点で臨床試験を終了し、臨床試験対象者の総数に含めた。
【0109】
－上部消化管内視鏡検査でびらんの再発が観察されなかった臨床試験対象者が、臨床試験薬の投与後24週間（±5日）の期日（＞168＋5日）に訪問しなかった場合、この症例は24週間後の内視鏡的緩解維持率に含めた。
【0110】
B．二次有効性の結果…12週間後の内視鏡的緩解維持率
【0111】
[1]内視鏡的緩解：維持期間（12週間）中に上部消化管内視鏡検査でびらんの再発（LAグレードA～D）が観察されないこと。
【0112】
[2]12週間後の内視鏡的緩解維持率（％）
＝（維持期間中にびらんの再発が観察されなかった臨床試験対象者の数／臨床試験薬の投与後維持期間中に上部消化管内視鏡検査を受けた臨床試験対象者の数）x 100
＝（維持期間中にびらんの再発が観察されなかった臨床試験対象者の数／臨床試験薬の投与後維持期間中に上部消化管内視鏡検査を受けた臨床試験対象者の数）x 100
【0113】
－ただし、内視鏡的に再発が確認された場合、該当する臨床試験対象者は、その確認時点で臨床試験を終了し、臨床試験対象者の総数に含めた。
【0114】
－上部消化管内視鏡検査でびらんの再発が観察されなかった臨床試験対象者が、臨床試験薬の投与から12週間（±5日）後の期日（＞84＋5日）に訪問しなかった場合、この症例は12週間後の内視鏡的緩解維持率に含めた。
【0115】
C．追加の有効性の結果
1）4、12、24週間後の主症状（胸焼けおよび／または胃酸逆流）のない臨床試験対象者の割合
1）4、12、24週間後の主症状（胸焼けおよび／または胃酸逆流）のない臨床試験対象者の割合
【0116】
[1]主症状（胸焼けや胃酸逆流）のない臨床試験対象者の割合
主症状のない臨床試験対象者の割合＝（主症状が発現していない臨床試験対象者／臨床試験薬の投与後維持期間中に症状を評価した臨床試験対象者の数）x 100
主症状のない臨床試験対象者の割合＝（主症状が発現していない臨床試験対象者／臨床試験薬の投与後維持期間中に症状を評価した臨床試験対象者の数）x 100
【0117】
[2]胸焼けのない臨床試験対象者の割合
胸焼けのない臨床試験対象者の割合＝（胸焼けのない臨床試験対象者／臨床試験薬の投与後の維持期間中に症状を評価した臨床試験対象者の数）x 100
胸焼けのない臨床試験対象者の割合＝（胸焼けのない臨床試験対象者／臨床試験薬の投与後の維持期間中に症状を評価した臨床試験対象者の数）x 100
【0118】
[3]胃酸逆流のない対象者の割合
胃酸逆流のない臨床試験対象者の割合＝（胃酸逆流のない臨床試験対象者／臨床試験薬の投与後の維持期間中に症状を評価した臨床試験対象者の数）x 100
胃酸逆流のない臨床試験対象者の割合＝（胃酸逆流のない臨床試験対象者／臨床試験薬の投与後の維持期間中に症状を評価した臨床試験対象者の数）x 100
【0119】
2）4、12、24週間後の臨床試験対象者の日誌による症状の評価
【0120】
[1]主症状（胸焼けや胃酸逆流）がない日数
主症状がない日数＝（主症状が発現していない日数／主症状を評価した日数）x 100
主症状がない日数＝（主症状が発現していない日数／主症状を評価した日数）x 100
【0121】
[2]胸焼けのない日数
胸焼けのない日数＝（主症状が発現していない日数／主症状を評価した日数）x 100
胸焼けのない日数＝（主症状が発現していない日数／主症状を評価した日数）x 100
【0122】
[3]胃酸逆流のない日数
胃酸逆流のない日数＝（主症状が発現していない日数（昼間＋夜間）／主症状を評価した日数）x 100
胃酸逆流のない日数＝（主症状が発現していない日数（昼間＋夜間）／主症状を評価した日数）x 100
【0123】
各訪問時および臨床試験対象者の日誌による症状の評価は、以下のスコアを使用して評価した。
【表4】
【0124】
３）GERD-HRQL評価
：投与前のベースラインと比較した、4、12、および24週間後のGERD-HRQL（胃食道逆流症健康関連の生活の質）合計スコアの平均変化量
：投与前のベースラインと比較した、4、12、および24週間後のGERD-HRQL（胃食道逆流症健康関連の生活の質）合計スコアの平均変化量
【0125】
対象者に対して、Velanovich V.（The development of the GERD-HRQL symptom severity instrument. DisEsophagus 2007;20:130-4）に従って、訪問の都度、質問票に記入するようにお願いした。GERD-HRQLのスコアは次のように定義される。
【表5】
【0126】
D．サブグループの分析と評価
1）LAグレードごとの24週間後の内視鏡的緩解維持率
2）H．ピロリ感染の存在ごとの24週間後の内視鏡的緩解維持率
3）救済薬（制酸剤）の使用ごとの24週間後の内視鏡的緩解維持率
4）CY2C19遺伝子型ごとの内視鏡的緩解維持率
－通常活性型（Extensive Metaboliser、EM）
－中活性型（Intermediate Metaboliser、IM）
－低活性型（Poor Metaboliser、PM）
1）LAグレードごとの24週間後の内視鏡的緩解維持率
2）H．ピロリ感染の存在ごとの24週間後の内視鏡的緩解維持率
3）救済薬（制酸剤）の使用ごとの24週間後の内視鏡的緩解維持率
4）CY2C19遺伝子型ごとの内視鏡的緩解維持率
－通常活性型（Extensive Metaboliser、EM）
－中活性型（Intermediate Metaboliser、IM）
－低活性型（Poor Metaboliser、PM）
【0127】
E．安全性評価
有害反応、臨床検査（血液検査、血液化学検査、血液凝固検査、尿検査）、生命徴候(vital sign；座位での血圧、心拍数、体温）、ECG検査、セントラルラボ検査（central laboratory tests；ガストリン、ペプシノーゲンI/II、ビタミンB12、葉酸、鉄、Mg）
有害反応、臨床検査（血液検査、血液化学検査、血液凝固検査、尿検査）、生命徴候(vital sign；座位での血圧、心拍数、体温）、ECG検査、セントラルラボ検査（central laboratory tests；ガストリン、ペプシノーゲンI/II、ビタミンB12、葉酸、鉄、Mg）
【0128】
５．評価結果
A．4週間の投与後の症状の評価
試験群と対照群の両方に薬物を4週間投与した後テゴプラザン25mgを投与した対象者は、維持効果を示した。
A．4週間の投与後の症状の評価
試験群と対照群の両方に薬物を4週間投与した後テゴプラザン25mgを投与した対象者は、維持効果を示した。
【0129】
特に、試験群（テゴプラザン25mgの投与）および対照群（ランソプラゾール15mgの投与）のすべての対象者は、薬物の投与の4週間後の症状の評価に対し、薬を4週間服用している間に胸焼けや胃酸逆流の症状を経験しなかったと回答した。
【0130】
B．12週間の投与後の内視鏡検査の結果
薬物を12週間投与した後、試験群と対照群の内視鏡的緩解維持率を評価した（二次有効性結果）。テゴプラザン25mgを投与した対象者に維持効果が観察された。
薬物を12週間投与した後、試験群と対照群の内視鏡的緩解維持率を評価した（二次有効性結果）。テゴプラザン25mgを投与した対象者に維持効果が観察された。
【0131】
特に、12週間の薬物投与後、試験群（テゴプラザン25mgの投与；少なくとも17人の対象者）および対照群（ランソプラゾール15mgの投与）の合計37人の対象者のうち、１人の対象者のみに上部消化管内視鏡検査によってびらんが観察された；すなわち、上部消化管内視鏡検査では、残りの36人の臨床試験対象者にびらんは観察されなかった。
【0132】
したがって、テゴプラザン25mgの投与が胃食道逆流症の再発を効果的に阻害することが観察された。
【0133】
C．安全性評価
臨床検査（血液検査、血液化学検査、血液凝固検査、および尿検査）、生命徴候（vital sign；座位での血圧、心拍数、体温）、ECGテスト、およびセントラルラボ検査（central laboratory tests；ガストリン、ペプシノーゲンI/II、ビタミンB12、葉酸、鉄、Mg）の安全性評価によると、4週間から12週間の投与で副作用は観察されなかった。
臨床検査（血液検査、血液化学検査、血液凝固検査、および尿検査）、生命徴候（vital sign；座位での血圧、心拍数、体温）、ECGテスト、およびセントラルラボ検査（central laboratory tests；ガストリン、ペプシノーゲンI/II、ビタミンB12、葉酸、鉄、Mg）の安全性評価によると、4週間から12週間の投与で副作用は観察されなかった。
【図1】
