特開 2023-127482 試料分析装置、試料分析方法、医薬分析装置および医薬分析方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023127482

(43)【公開日】2023-09-13

(54)【発明の名称】試料分析装置、試料分析方法、医薬分析装置および医薬分析方法

(51)【国際特許分類】

   G16C 20/10 20190101AFI20230906BHJP

【ＦＩ】

G16C20/10

【審査請求】未請求

【請求項の数】11

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022031302

(22)【出願日】2022-03-01

【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）令和３年度、国立研究開発法人日本医療研究開発機構、医薬品等規制調和・評価研究事業「多様な創薬モダリティに対応する人工知能等の情報処理技術を駆使した品質評価法の開発に関する研究」委託研究開発、産業技術力強化法第１７条の適用を受ける特許出願

(71)【出願人】

【識別番号】000001993

【氏名又は名称】株式会社島津製作所

(71)【出願人】

【識別番号】597128004

【氏名又は名称】国立医薬品食品衛生研究所長

(74)【代理人】

【識別番号】100108523

【弁理士】

【氏名又は名称】中川 雅博

(74)【代理人】

【識別番号】100125704

【弁理士】

【氏名又は名称】坂根 剛

(74)【代理人】

【識別番号】100187931

【弁理士】

【氏名又は名称】澤村 英幸

(72)【発明者】

【氏名】中井 裕介

(72)【発明者】

【氏名】山本 栄一

(57)【要約】

【課題】反応モデルのパラメータの精度の高い推定を可能とする試料分析装置を提供することを課題とする。
【解決手段】試料分析装置１は、試料中に存在する被検物質を含む複数の物質の定量的な測定情報（測定データＭＤ）を取得する取得部２１と、記憶装置１６に保存された反応モデルＭＬを読み出し、被検物質を反応モデルＭＬによりモデル化し、被検物質の反応モデルＭＬに対して複数の物質の定量的な測定情報（測定データＭＤ）を与えることで、反応モデルＭＬのパラメータを推定する推定部（２２）と、推定部（２２）により推定されたパラメータに基づいて、任意の時間における被検物質の定量的な推定情報、または、前記被検物質の定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間に関する情報を算出する算出部（２３）とを備える。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

試料中に存在する被検物質を含む複数の物質の定量的な測定情報を取得する取得部と、
記憶装置に保存された反応モデルを読み出し、前記被検物質を前記反応モデルによりモデル化し、前記被検物質の前記反応モデルに対して前記複数の物質の前記定量的な測定情報を与えることで、前記反応モデルのパラメータを推定する推定部と、
前記推定部により推定された前記パラメータに基づいて、任意の時間における前記被検物質の定量的な推定情報、または、前記被検物質の定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間に関する情報を算出する算出部と、
を備える、試料分析装置。

【請求項2】

前記算出部により前記複数の物質のそれぞれについての定量的な推定情報、または、前記複数の物質のそれぞれについての定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間に関する情報を算出することにより、前記複数の物質を選別する、請求項１に記載の試料分析装置。

【請求項3】

前記複数の物質は、前記反応モデルでモデル化したときの前記パラメータが近似する一群の物質、転化率が近似する一群の物質、互いの物質の前記定量的な測定情報の時間変化がアフィン変換によって変換可能である一群の物質、前記複数の物質に含まれる一の物質の前記定量的な測定情報が、前記複数の物質に含まれる他の物質の前記定量的な測定情報を変数とした関数で表現可能である一群の物質、酸化反応で生成される一群の物質、および、加水分解反応で生成される一群の物質からなる群から選ばれる一群の物質である、請求項２に記載の試料分析装置。

【請求項4】

前記記憶装置には複数の反応モデルが記憶される、請求項１に記載の試料分析装置。

【請求項5】

前記定量的な推定情報は、前記被検物質の任意の時間における定量的な値、信頼区間または分位点を含む、請求項１に記載の試料分析装置。

【請求項6】

前記時間に関する情報は、前記被検物質の前記定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間の値、信頼区間または分位点を含む、請求項１に記載の試料分析装置。

【請求項7】

試料中に存在する被検物質を含む複数の物質の定量的な測定情報を取得する工程と、
記憶装置に保存された反応モデルを読み出す工程と、
前記被検物質を前記反応モデルによりモデル化し、前記被検物質の前記反応モデルに対して前記複数の物質の前記定量的な測定情報を与えることで、前記反応モデルのパラメータを推定する工程と、
推定された前記パラメータに基づいて、任意の時間における前記被検物質の定量的な推定情報、または、前記被検物質の定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間に関する情報を算出する工程と、
を含む、試料分析方法。

【請求項8】

前記算出する工程により前記複数の物質のそれぞれについての定量的な推定情報、または、前記複数の物質のそれぞれについての定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間に関する情報を算出することにより、前記複数の物質を選別する工程を含む、請求項７に記載の試料分析方法。

【請求項9】

前記複数の物質は、前記反応モデルでモデル化したときの前記パラメータが近似する一群の物質、転化率が近似する一群の物質、互いの物質の前記定量的な測定情報の時間変化がアフィン変換によって変換可能である一群の物質、前記複数の物質に含まれる一の物質
の前記定量的な測定情報が、前記複数の物質に含まれる他の物質の前記定量的な測定情報を変数とした関数で表現可能である一群の物質、酸化反応で生成される一群の物質、および、加水分解反応で生成される一群の物質からなる群から選ばれる一群の物質である、請求項８に記載の試料分析方法。

【請求項10】

請求項１に記載の試料分析装置において、前記試料は製剤または原薬を含み、前記被検物質は前記製剤または前記原薬中に存在する有効成分または不純物を含む、医薬分析装置。

【請求項11】

請求項７に記載の試料分析方法において、前記試料は製剤または原薬を含み、前記被検物質は前記製剤または前記原薬中に存在する有効成分または不純物を含む、医薬分析方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、試料に含まれる被検物質を分析する試料分析装置および方法、並びに、製剤等に含まれる有効成分、不純物等を分析する医薬分析装置および方法に関する。

【背景技術】

【0002】

医薬の経時的変化を評価するために安定性試験が行われる。この試験により、医薬の有効成分が基準値の範囲内にあること、または、不純物が基準値以下であることを担保できる期間（有効期間）が算出される。一般には、恒温恒湿槽などで一定期間保存した医薬に対して液体クロマトグラフィーにより有効成分や不純物の同定、定量を行い、この結果に基づいて、有効期間が算出される。

【0003】

安定性試験を実施するためには、医薬の長期保管が必要である。この期間を短縮するために、反応モデル関数を利用して有効期間の予測を行う方法（時間軸方向の外挿）、あるいは、アレニウスの式を利用して、高温（高湿）条件での分解量から低温（低湿）条件下での有効期間を予測する方法（温度軸方向の外挿）が行われている。時間軸方向の外挿としては、例えば、下記非特許文献１に、温度軸方向の外挿としては、例えば、下記非特許文献２に開示されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】「新有効成分含有医薬品の安定性試験データの評価」日本製薬工業協会、医薬出版センター発行、平成１７年３月

【非特許文献2】「ＡＳＡＰｐｒｉｍｅ（医薬品安定性迅速評価ソフトウェア）ＷＥＢページ」、ＦｒｅｅＴｈｉｎｋ社、［２０２１年５月２４日検索］、＜ＵＲＬ：https://www.ms-scientific.com/products/lifescience/asapprime＞

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

反応モデルを利用して医薬の有効期間を予測するためには、ある期間保存した医薬の測定データが必要である。取得する測定データのデータ点数が少ない場合、反応モデルのパラメータの推定について高い精度が得られないことがある。また、微量な不純物の測定データは、Ｓ／Ｎ比が悪い場合もあるため、やはり反応モデルのパラメータの推定について高い精度が得られないことがある。反応モデルのパラメータの推定精度が低下すると、医薬の有効期間の予測について高い精度が得られない。

【0006】

本発明の目的は、反応モデルのパラメータの精度の高い推定を可能とする試料分析装置および方法並びに医薬分析装置および方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明の一局面に従う試料分析装置は、試料中に存在する被検物質を含む複数の物質の定量的な測定情報を取得する取得部と、記憶装置に保存された反応モデルを読み出し、被検物質を反応モデルによりモデル化し、被検物質の反応モデルに対して複数の物質の定量的な測定情報を与えることで、反応モデルＭＬのパラメータを推定する推定部と、推定部により推定されたパラメータに基づいて、任意の時間における被検物質の定量的な推定情報を算出する算出部とを備える。

【0008】

本発明の他の局面に従う試料分析装置は、試料中に存在する被検物質を含む複数の物質
の定量的な測定情報を取得する取得部と、記憶装置に保存された反応モデルを読み出し、被検物質を反応モデルによりモデル化し、被検物質の反応モデルに対して複数の物質の定量的な測定情報を与えることで、反応モデルのパラメータを推定する推定部と、推定部により推定されたパラメータに基づいて、被検物質の定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間に関する情報を算出する算出部とを備える。

【0009】

本発明は、また、試料分析方法、医薬分析装置および医薬分析方法に向けられている。

【発明の効果】

【0010】

本発明によれば、反応モデルのパラメータの精度の高い推定を可能とする試料分析装置および方法並びに医薬分析装置および方法を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】本実施の形態に係る試料分析装置の構成図である。

【図2】本実施の形態に係る試料分析装置の機能ブロック図である。

【図3】時間軸方向の外挿を示す図である。

【図4】反応モデルの例を示す図である。

【図5】温度軸方向の外挿を示す図である。

【図6】実施の形態に係る同時推定方法を示すフローチャートである。

【図7】試料に含まれる複数の不純物のプロファイルを示す図である。

【図8】転化率からピーク面積への変換を示す図である。

【図9】シミュレーションデータを示す図である。

【図10】シミュレーションデータを示す図である。

【図11】シミュレーションデータを示す図である。

【図12】シミュレーションデータに基づく推定結果を示す図である。

【図13】実施の形態の変形例に係る同時推定方法を示すフローチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0012】

次に、添付の図面を参照しながら本発明の実施の形態に係る試料分析装置および方法並びに医薬分析装置および方法について説明する。

【0013】

（１）試料分析装置の構成
図１は、実施の形態に係る試料分析装置１の構成図である。本実施の形態の試料分析装置１は、液体クロマトグラフ、ガスクロマトグラフまたは質量分析装置などにおいて得られた試料の測定データＭＤを取得する。測定データＭＤは、試料中の存在する被検物質を含む複数の物質の定量的な測定情報を有している。具体的には、測定データＭＤは、試料中に存在する被検物質を含む複数の物質のピーク面積、ピーク面積比等に関するデータを有している。本実施の形態においては、特に、試料として医薬（製剤または原薬）を用いる場合を例に説明する。具体的には、本実施の形態においては、測定データＭＤは、医薬に含まれる複数の物質のピーク面積に関するデータや、有効成分のピーク面積に対する不純物のピーク面積の比に関するデータ等である。測定データＭＤは、複数の時刻点について複数の物質の定量的な測定情報を有している。

【0014】

本実施の形態の試料分析装置１は、パーソナルコンピュータにより構成されている。試料分析装置１は、図１に示すように、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）１１、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）１２、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）１３、操作部１４、ディスプレイ１５、記憶装置１６、通信インタフェース（Ｉ／Ｆ）１７、デバイスインタフェース（Ｉ／Ｆ）１８を備える。

【0015】

ＣＰＵ１１は、試料分析装置１の全体制御を行う。ＲＡＭ１２は、ＣＰＵ１１がプログラムを実行するときにワークエリアとして使用される。ＲＯＭ１３には、各種データ、プログラムなどが記憶される。操作部１４は、ユーザによる入力操作を受け付ける。操作部１４は、キーボードおよびマウスなどを含む。ディスプレイ１５は、分析結果などの情報を表示する。記憶装置１６は、ハードディスクなどの記憶媒体である。記憶装置１６には、プログラムＰ１、測定データＭＤおよび反応モデルＭＬ（反応モデル関数を定義したデータ）が記憶される。

【0016】

プログラムＰ１は、選択された反応モデルにより被検物質をモデル化し、反応モデルに対して複数の物質の定量的な測定情報を与えることで、反応モデルのパラメータを推定する。また、プログラムＰ１は、推定されたパラメータに基づいて、任意の時間における被検物質の定量的な推定情報を算出する。また、プログラムＰ１は、推定されたパラメータに基づいて、被検物質の定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間に関する情報を算出する。

【0017】

通信インタフェース１７は、他のコンピュータとの間で有線または無線による通信を行うインタフェースである。デバイスインタフェース１８は、ＣＤ、ＤＶＤ、半導体メモリなどの記憶媒体１９にアクセスするインタフェースである。

【0018】

（２）試料分析装置の機能構成
図２は、試料分析装置１の機能構成を示すブロック図である。図２において、制御部２０は、ＣＰＵ１１がＲＡＭ１２をワークエリアとして使用しつつ、プログラムＰ１を実行することにより実現される機能部である。制御部２０は、取得部２１、推定部２２、算出部２３および出力部２４を備える。つまり、取得部２１、推定部２２，算出部２３および出力部２４は、プログラムＰ１の実行により実現される機能部である。言い換えると、各機能部２１～２４は、ＣＰＵ１１が備える機能部とも言える。

【0019】

取得部２１は、測定データＭＤを入力する。取得部２１は、例えば、通信インタフェース１７を介して他のコンピュータや分析装置などから測定データＭＤを入力する。あるいは、取得部２１は、デバイスインタフェース１８を介して、記憶媒体１９に保存された測定データＭＤを入力する。

【0020】

推定部２２は、被検物質を反応モデルによりモデル化し、反応モデルに対して複数の物質の測定データＭＤを与えることで、反応モデルのパラメータを推定する。

【0021】

算出部２３は、推定部２２により推定されたパラメータに基づいて、任意の時間における被検物質の定量的な推定情報を算出する。定量的な推定情報とは、被検物質の任意の時間における定量的な値、信頼区間または分位点を含む。算出部２３は、また、推定部２２により推定されたパラメータに基づいて、被検物質の定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間に関する情報を算出する。時間に関する情報とは、被検物質の定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間、信頼区間または分位点を含む。

【0022】

出力部２４は、被検物質の定量的な推定情報をディスプレイ１５に表示させる。出力部２４は、また、被検物質の定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間に関する情報をディスプレイ１５に表示させる。

【0023】

プログラムＰ１は、記憶装置１６に保存されている場合を例として説明する。他の実施の形態として、プログラムＰ１は、記憶媒体１９に保存されて提供されてもよい。ＣＰＵ１１は、デバイスインタフェース１８を介して記憶媒体１９にアクセスし、記憶媒体１９に保存されたプログラムＰ１を、記憶装置１６またはＲＯＭ１３に保存するようにしても
よい。あるいは、ＣＰＵ１１は、デバイスインタフェース１８を介して記憶媒体１９にアクセスし、記憶媒体１９に保存されたプログラムＰ１を実行するようにしてもよい。

【0024】

（３）測定データに基づく予測
（３－１）時間軸方向の外挿
本実施の形態の試料分析装置１による分析方法を説明する前に、本実施の形態の分析方法を実施する上で基本となる測定データＭＤに基づく時間軸方向の外挿について説明する。図３は、時間軸方向の外挿を示す図である。図３において、横軸は日数（時間）、縦軸は主成分のピーク面積に対する不純物のピーク面積の比である。医薬を例とする場合、縦軸は有効成分のピーク面積に対する不純物のピーク面積の比である。

【0025】

図３において、プロットされた点は測定データＭＤである。測定データＭＤは、複数の日数において取得されたピーク面積比のデータである。図３の例では、測定データＭＤは、１日目から４００日付近までに取得されたデータである。この取得された測定データＭＤに対して回帰を実行することにより、図に示すモデルＭ１が当て嵌められる。モデルＭ１を当て嵌めることにより、４００日程度までの測定データＭＤから、６００日、８００日といった将来の日数におけるピーク面積比が推定される。このようにモデルＭ１を当て嵌めることにより、ピーク面積比の時間軸方向の外挿が行われる。同様に、モデルＭ１を当て嵌めることにより、ピーク面積比の時間軸方向の内挿も可能である。

【0026】

図４は、反応モデルの例を示す図である。図４において、各反応モデルは、微分形式（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｆｏｒｍ）および積分形式（ｉｎｔｅｇｒａｌ ｆｏｒｍ）の２つの形式で表現されている。図において、αは転化率（ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｒａｔｅ）であり、反応の進行度合いを示す０～１の値である。ｋは、反応速度定数である。測定データＭＤにいずれかの反応モデルを適応させ、回帰によってｋなどのパラメータを推定することで、時間軸方向への外挿（および内挿）が可能となる。なお、微分形式を用いて回帰する場合は、ｄα／ｄｔ＝ｋｆ（α）と変形して微分方程式を解く必要があるが、積分形式よりもモデル式を一般化し易いという特徴がある。

【0027】

具体的な例として、例えば、酸化マンガンと炭酸ナトリウムとの反応が図４に示す表のＤ４モデルに従うこと、カドニウム錯体の分解がＦ０モデルに従うこと、多孔質シリコンの熱酸化やシリカ表面からの２－フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）の脱離はＦ１モデルに従うこと等が実験等により知られている。また、空気中で自然に起こる自動酸化は加速度的に速度が増加するパターンが多いことが知られており、これらは加速度的な反応をモデル化したＰｏｗｅｒ ｌａｗモデル（Ｐｎ系統）やＡｖｒａｍｉモデル（Ａｎ系統）等を用いてモデリングすることが考えられる。自動酸化される薬物の例としては、アスコルビン酸、リボフラビンなどのビタミン類が挙げられる。なお、Ｐｏｗｅｒ ｌａｗモデルは、図４の表のＰ２～Ｐ４モデル、Ａｖｒａｍｉモデルは、Ａ２～Ａ４モデルに相当する。

【0028】

（３－２）温度方向の外挿
続いて、本実施の形態の分析方法を実施する上で基本となる測定データＭＤに基づく温度軸方向の外挿について説明する。図５は、温度軸方向の外挿を示す図である。図５において、横軸は日数、縦軸は主成分のピーク面積に対する不純物のピーク面積の比である。医薬を例とする場合、縦軸は有効成分のピーク面積に対する不純物のピーク面積の比である。

【0029】

図３と同様、図５においても、プロットされた点は測定データＭＤであり、複数の日数において取得されたピーク面積比のデータである。図５において、黒丸の点は高温条件下（過酷条件下）で取得された測定データＭＤであり、黒三角の点は低温条件下（通常保管条件下）で取得された測定データＭＤである。図５の例では、高温および低温いずれの条
件の測定データＭＤも、１日目から６０日付近までに取得されたデータである。そして、後述するアレニウスの式を利用することで、高温条件下で取得された測定データＭＤから低温条件下のデータを予測することができる。これにより、低温条件下（通常保管条件下）で１００日、２００日、１年、２年といった将来の日数におけるピーク面積比が推定される。このようにして、ピーク面積比の温度軸方向の外挿が行われる。温度軸方向の外挿について説明したが、湿度軸方向の外挿についても同様の方法で行われる。

【0030】

（３－３）外挿の具体的処理
時間軸・温度軸・湿度軸方向の外挿について具体的な処理内容について説明する。まず、転化率α（ｔ）の医薬に含まれる物質（有効成分または不純物）に何らかの反応モデルを適用させる。そして、その医薬を期間t保存することにより得られた測定データＭＤを
反応モデルに与えて、反応速度定数ｋを推定する。これにより、測定データＭＤについて時間軸方向の外挿が可能となる。例えは、回帰分析により、測定データＭＤに精度よくフィッティングするパラメータの値を求めることにより推定が行われる。あるいは、ベイズ推定を用いることにより、パラメータの分布を求めることで推定が行われる。図４に示す反応モデルＦ１～Ｆ３を一般化した反応モデルｆ（α）＝（１－α）＾ｎのように、反応モデルに別のパラメータが含まれる場合は、それらパラメータも推定の対象となる。

【0031】

時間軸方向に加えて温度軸・湿度軸の外挿を考慮する場合は、修正アレニウスの式（数式１）を用いる。

【0032】

【数1】

【0033】

数式１において、Ｔは絶対温度、Ｈは相対湿度、Ａは頻度因子、Ｅは活性化エネルギー、Ｒは気体定数（≒８．３１４Ｊ／（Ｋ・ｍｏｌ））、Ｂは湿度に関するパラメータを表す。数式１は温度や湿度が反応速度定数ｋに与える影響を表したものであり、これを図４に示したｆ（α）＝（１／ｋ）・（ｄα／ｄｔ）またはｇ（α）＝ｋｔに代入すると、数式２、数式３が得られる。

【0034】

【数2】

【0035】

【数3】

【0036】

そして、数式２または数式３に図４で示すような反応モデルの何れかを適用させる。そして、転化率α（ｔ，Ｔ，Ｈ）の医薬を温度Ｔ、湿度Ｈで期間ｔ保存することにより得られた測定データＭＤを、数式２または数式３で示される反応モデルに与えて、Ａ，Ｅ，Ｂおよび反応モデルに含まれるパラメータを推定する。これにより、測定データＭＤについて時間軸方向・温度軸方向・湿度軸方向の外挿が可能となる。一般に高温・高湿なほど反応は速くなるため、高温高湿条件下での安定性試験を行うことで、同じ期間でより高い転化率の測定データを入手することができる。これにより、短期間で反応モデルの概形を掴
みやすいというメリットがある。

【0037】

数式１で示した修正アレニウスの式の代わりに数式４で示す通常のアレニウスの式を用いることで、時間軸方向・温度軸方向の外挿を行ってもよい。

【0038】

【数4】

【0039】

また、初期転化率α_０＝α（０，Ｔ，Ｈ）はあらかじめ設定しておいても良いし、初期転化率α_０を推定パラメータとして扱っても良い。

【0040】

（３－４）ピーク面積から転化率への変換
次に、ピーク面積から転化率への変換について説明する。上述した推定処理では測定データＭＤは転化率α（ｔ，Ｔ，Ｈ）として利用したが、実際に得られる測定データＭＤは、液体クロマトグラフィーを通して得られた物質のピーク面積β（ｔ，Ｔ，Ｈ）であることが多い。有効成分などの「減少」する物質については、物質がなくなれば反応が終了したと見なせる。すなわち、ｔ＝０のピーク面積をβ_０（温度、湿度によらない）とすれば、数式５により、ピーク面積から転化率への変換が可能である。

【0041】

【数5】

【0042】

不純物などの「増加」する物質を予測する場合はさらに工夫が必要である。物質が増加する場合は、反応が終了したと見なせるピーク面積の値が不明であるため、ピーク面積から転化率への変換ができない。そこで、ｔ＝∞でのピーク面積を推定パラメータβ_∞として反応モデルに追加する。推定パラメータβ_∞を用いることにより、ピーク面積と転化率との関係は数式６で表される。

【0043】

【数6】

【0044】

ここでは、温度、湿度によってβ_∞は変化しないものとする。数式５または数式６を、数式２または数式３のいずれかに代入することにより、ピーク面積を入力とする推定モデルを構築することができる。

【0045】

例えば、ｇ（α）が数式７で表され、反応モデルが図４で示すＤ１モデル、すなわち数式８で表されるとする。これにより、数式６～８を用いて、β（ｔ，Ｔ，Ｈ）は数式９で表される。数式９で示されるように、パラメータＡ，Ｅ，Ｂが推定されることにより、任意の時間におけるピーク面積が推定可能となる。

【0046】

【数7】

【0047】

【数8】

【0048】

【数9】

【0049】

（４）類似物質を利用した推定方法
次に、実施の形態に係る類似物質を利用した推定方法について図６のフローチャートを参照しつつ説明する。図６のフローチャートは、図１に示したＣＰＵ１１により実行される処理である。つまり、これらの処理は、ＣＰＵ１１がＲＡＭ１２などのハードウェア資源を利用しつつプログラムＰ１を動作させることにより、図２に示す各機能部２１～２４によって実行される処理である。

【0050】

ステップＳ１１において、取得部２１は、試料中に存在する被検物質を含む複数の物質の定量的な測定情報を取得する。具体的には、取得部２１は、医薬に含まれる物質（有効成分または不純物）に関する測定データＭＤを取得する。ここでは、取得部２１は、医薬に含まれる複数の不純物に関する測定データＭＤを取得する場合を例に説明する。

【0051】

図７は、医薬に含まれる複数の不純物Ｊ１～Ｊ５のプロファイルを示す図である。図７において、横軸は時間、縦軸はピーク面積を示す。図に示すように、複数の不純物のうち、不純物Ｊ１，Ｊ４，Ｊ５は、類似の反応機序を有している。したがって、不純物Ｊ１，Ｊ４，Ｊ５は、同様の分解／生成プロファイルを持つと考えられる。本明細書において、これら同様の分解／生成プロファイルを持つ物質を「類似物質」と呼ぶ。本発明においては、これら「類似物質」を活用することで、「類似物質」に含まれる特定の被検物質の反応モデルのパラメータを推定する。

【0052】

物質Ｘ１，Ｘ２，・・・，ＸＮが「類似物質」としての性質を有することは、「物質Ｘ１，Ｘ２，・・・，ＸＮが共通の転化率を持ち、転化率からピーク面積へ変換するための係数（定数倍）のみが物質Ｘｉ間で異なる」と言い換えることができる。この性質は、さらに、「ｔ＝∞でのピーク面積のみが物質Ｘｉ間で異なり、転化率を決定するパラメータ（修正アレニウスの式のパラメータＡ，Ｅ，Ｂや一般化反応モデルのパラメータｎなど）は全て共通の値もしくは共通の分布である」と言い換えることができる。図８は、物質Ｘ１１，Ｘ１２が「類似物質」である場合の例を示す。図に示すように、物質Ｘ１１，Ｘ１２のプロファイルは、共通の転化率α１を有しており、定数β_∞ ^（１）とβ_∞ ^（２）によって変換可能である。

【0053】

物質Ｘｉの各時刻、温度、湿度における転化率を数式１０で表し、物質Ｘｉの各時刻、温度、湿度におけるピーク面積を数式１１で表す。

【0054】

【数10】

【0055】

【数11】

【0056】

物質Ｘｉのｔ＝∞でのピーク面積をβ_∞ ^（ｉ）（ｉ＝１，２，・・・，Ｎ）とすると、転化率とピーク面積との関係は数式１２で与えられる。図８を用いて説明したように、定数β_∞ ^（ｉ）は転化率の変換パラメータと呼ぶことができる。

【0057】

【数12】

【0058】

複数の物質Ｘｉは、類似物質であるので、反応モデルは複数の物質Ｘｉで共通であり、数式１３または数式１４で表される。

【0059】

【数13】

【0060】

【数14】

【0061】

このように、複数の物質Ｘｉを共通の反応モデルによりモデル化することにより、各物質Ｘｉの測定データＭＤを類似物質間で共通に利用可能となる。つまり、従来のように被検物質の測定データＭＤのみを推定に利用する場合と比較して、類似物質の測定データＭＤも推定に利用することができる。なお、β_∞の代わりにβ_∞ ^（ｉ）（ｉ＝１，２，・・・，Ｎ）を導入するため、推定パラメータの数は（Ｎ－１）個増加することになる。また、ベイズ推定を用いてこのモデルの各推定パラメータの事後分布を求める場合、β_∞ ^（１）とβ_∞ ^（２）もそれぞれ事後分布を持つため、物質Ｘ１１とＸ１２の事後分布が特定の値を用いてただちに変換可能であるとは限らない。

【0062】

次に、ステップＳ１２において、推定部２２は、記憶装置１６に保存された反応モデルＭＬを読み出す。図１および図２に示すように、記憶装置１６には、複数の反応モデルＭＬが記憶されている。例えば、記憶装置１６には、図４に示す、Ｄ１モデル、Ｄ２モデルなどの反応モデルＭＬが記憶されている。推定部２２は、記憶装置１６に保存されている反応モデルＭＬの中から、被検物質に適用させる反応モデルＭＬを選択して読み出す。本実施の形態においては、被検物質を含む複数の物質を類似物質として利用するので、これら類似物質に共通に適用させる反応モデルＭＬが選択して読み出される。

【0063】

続いて、ステップＳ１３において、推定部２２は、ステップＳ１１において読み出された反応モデルＭＬにより被検物質をモデル化する。そして、推定部２２は、被検物質の反応モデルＭＬに対して類似物質である複数の物質の測定データＭＤ（定量的な測定情報）を与えることで、反応モデルＭＬのパラメータおよび変換パラメータを推定する。このように、類似物質の定量的な測定情報を、類似物質に共通の情報として活用する本実施の形態に係る推定方法を同時推定方法と呼ぶことにする。ここでは、主成分（有効成分）のピーク面積に対する複数の物質（複数の不純物）のピーク面積の比を、被検物質の反応モデルＭＬに与えることで、反応モデルＭＬのパラメータを推定する。パラメータの推定は、ここではベイズ推定を用いる場合を例に説明するが、最小二乗法など他の回帰分析手法が用いられてもよい。

【0064】

次に、ステップＳ１４において、算出部２３が、推定部２２により推定された反応モデルのパラメータに基づいて、任意の時間における被検物質の定量的な推定情報を算出する。例えば、算出部２３は、被検物質の任意の時間におけるピーク面積、ピーク面積比等を算出する。あるいは、算出部２３は、被検物質の任意の時間におけるピーク面積またはピーク面積比の信頼区間または分位点を算出する。例えば、算出部２３は、医薬に含まれる有効成分に対する不純物の１年後、２年後、３年後などのピーク面積比、ピーク面積比の信頼区間または分位点を算出する。算出された被検物質の定量的な推定情報は出力部２４によってディスプレイ１５に表示されてもよい。

【0065】

（５）ピーク面積から転化率への変換の変形例
上記の実施の形態においては、ピーク面積から転化率への変換は「定数倍のみ」である場合を例に説明した。変形例として、ピーク面積から転化率への変換は「定数倍＋定数加算」または「定数加算」であってもよい。

【0066】

例えば、「定数倍＋定数加算」の場合にはパラメータs^（ｉ）を加えて、数式１５を用
いてピーク面積と転化率との変換を行えば良い。ただし、この場合、単一物質の推定と比べて推定パラメータが２（Ｎ－１）個増加する。

【0067】

【数15】

【0068】

あるいは、数式１６を用いることで、有効成分等の「減少」する物質を、不純物等の「増加」する物質の同時推定の対象に含めることもできる。

【0069】

【数16】

【0070】

β_∞は０などの定数を置いても良いし、物質が全て無くなる前に反応が終了する可能性を鑑みて推定パラメータとして扱っても良い。従って、この推定は不純物同士のデータに限らず、複数の有効成分のデータや、有効成分と不純物を組み合わせたデータを用いて同時推定することが可能である。ここでは、β（ｔ，Ｔ，Ｈ）の値をピーク面積としているが、有効成分のピークに対するピーク面積比など、被験物質の定量的な値が得られる場合
でも同様である。

【0071】

（６）類似物質
上述したように、物質Ｘ１，Ｘ２，・・・，ＸＮが「類似物質」としての性質を有することは、「物質Ｘ１，Ｘ２，・・・，ＸＮが共通の転化率を持ち、転化率からピーク面積へ変換するための係数（定数倍、定数加算、定数倍＋定数加算、等）のみが物質Ｘｉ間で異なる」と言い換えることができる。つまり、複数の物質が「類似物質」として利用できるのは、複数の物質が、転化率が近似する場合である。転化率が近似するか否かは、過去の実験データ等に基づいて判断することができる。あるいは、複数の物質は、互いの物質の定量的な測定情報の時間変化がアフィン変換によって変換可能であると言い換えることができる。また、複数の物質が「類似物質」として利用できるのは、複数の物質が、それらを同一の反応モデルでモデル化したときのパラメータが近似する場合である。つまり、各物質を同一の反応モデルでモデル化したとき、回帰により推定されるパラメータが近似する場合である。さらには、複数の物質が「類似物質」として利用できるのは、複数の物質に含まれる一の物質の定量的な測定情報が、複数の物質に含まれる他の物質の定量的な測定情報を変数とした関数で表現可能であると言い換えることができる。

【0072】

複数の物質が「類似物質」として利用できる例としては、複数の物質が酸化反応で生成される一群の物質である場合を挙げることができる。複数の物質が「類似物質」として利用できる別の例としては、複数の物質が加水分解反応で生成される一群の物質である場合を挙げることができる。

【0073】

本実施の形態の同時推定方法は、例えば、製剤または原薬の分析に利用することができる。このとき、製剤または原薬に含まれる複数の物質（有効成分または不純物）を類似物質として利用することで、反応モデルのパラメータの精度の高い推定が可能となる。製剤または原薬に含まれる複数の不純物を類似物質としてまとめる方法としては、例えば、転化率の曲線が相似形であるか否かを判断する方法、転化率の曲線の相関度を判断する方法等が挙げられる。また、不純物の酸化条件、酸性条件、加水条件等、条件により分類した上で実験を行い、転化率の相関度等を判断してもよい。なお、反応過程で焦げた物質、潮解した物質等は、別の反応機序を持つ物質として類似物質には含まないようにすることが好ましい。

【0074】

（７）シミュレーション結果
次に、本発明の同時推定を実施したシミュレーション結果を示す。図９は、シミュレーションデータを示す図である。このシミュレーションデータは、２５℃、６０％ＲＨ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｈｕｍｉｄｉｔｙ）の条件下におけるシロドシン製剤の不純物を模したデータである。具体的には、有効成分のピークに対する５つの不純物Ｊ１１～Ｊ１５のピーク面積比を示すシミュレーションデータである。このとき、不純物同士は共通の転化率を持ち、「定数倍＋定数加算」により変換可能な関係を持つものとしてシミュレーションされている。

【0075】

図１０は、図９で示すシミュレーションに対してガウシアンノイズを加えることで、シロドシン製剤の不純物について実際の測定データを模したシミュレーションデータＳＤを示す。図１０も、図９と同様、有効成分のピークに対する５つの不純物Ｊ１１～Ｊ１５のピーク面積比を示す。図１０では、各不純物について、１１点の時刻で、温度と湿度の６つの組み合わせ条件で測定されたデータをシミュレーションしている。温度と湿度の条件は、６０℃・５０％ＲＨ、８０℃・１０％ＲＨなどの６つの組み合わせがシミュレーションされている。図１１は、図１０に示すシミュレーションデータＳＤの中で、６０℃・５０％ＲＨの単一条件についてのデータを抽出した図である。単一の不純物のデータを用いて推定を行う場合には、同様に、１１点の時刻で、温度と湿度の６つの組み合わせ条件を
利用した場合であっても、６６点のデータしか利用できない。これに対して、本発明における類似物質を用いた同時推定方法では、５つの不純物を類似物質として活用とすることで、５倍の３３０点のデータを利用することができる。

【0076】

図１２は、図１０で示すシミュレーションデータＳＤを用いて、本実施の形態に係る同時推定方法により得られたシミュレーション結果を示す図である。図１２は各不純物の２５℃，６０％ＲＨにおける時間変化を予測したものである。図１２において、ＴＲはシミュレーションデータＳＤの真のピーク面積比を示す。ＲＥ１は、類似物質としてシミュレーションデータＳＤに含まれる５つの不純物のデータを用い、ベイズ推定により類似物質に含まれる各不純物のピーク面積比を推定した結果を示す。ＲＥ１は、各不純物のピーク面積比の９５％信頼区間を示す。また、ＣＥ１は、各不純物のピーク面積比の中央値を示す。

【0077】

これに対して、ＲＥ２は、シミュレーションデータＳＤに含まれる単一の不純物のデータを用い、ベイズ推定により各不純物のピーク面積比を推定した結果を示す。ＲＥ２は、各不純物のピーク面積比の９５％信頼区間を示す。また、ＣＥ２は、各不純物のピーク面積比の中央値を示す。このように、ほとんどの不純物、時刻において本実施の形態における類似物質を活用した同時推定モデルが従来の推定モデルに比べて、より精度の高い信頼区間が得られていることが分かる。

【0078】

（８）変形例
上述した第１の実施の形態においては、算出部２３は、推定部２２において推定されたパラメータに基づいて、任意の時間における被検物質の定量的な推定情報を算出した。本実施の形態の変形例では、被検物質の定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間に関する情報が算出される。

【0079】

図１３は、変形例に係るフローチャートである。ステップＳ２１，Ｓ２２およびＳ２３は、図６で説明したステップＳ１１，Ｓ１２およびＳ１３と同様である。ステップＳ２１において、取得部２１は、医薬に含まれる物質の測定データＭＤを取得する。ステップＳ２２において、推定部２２は、記憶装置１６から反応モデルＭＬを読み出す。ステップＳ２３において、推定部２２は、被検物質の反応モデルＭＬに対して複数の物質の定量的な測定情報を与えることで、反応モデルＭＬのパラメータおよび変換パラメータを推定する。

【0080】

ステップＳ２４において、算出部２３は、推定部２２において推定されたパラメータに基づいて、被検物質の定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間に関する情報を算出する。例えば、算出部２３は、不純物のピーク面積比が所定の閾値となるまでの日数（時間）を算出する。あるいは、算出部２３は、不純物のピーク面積比が所定の閾値となるまでの日数（時間）の信頼区間または分位点を算出する。これにより、医薬の不純物のピーク面積比の許容値が定められている場合、医薬の有効保存期間の信頼区間または分位点を提示することが可能である。

【0081】

（９）その他の変形例
以上説明した各実施の形態においては、試料分析装置１が医薬分析装置である場合を例に説明した。本実施の形態の試料分析装置１は、医薬以外にも様々な試料における被検物質の定量的な推定情報を取得するために利用可能である。図４で示した反応モデルのリストは一例である。本実施の形態における分析方法が適用される反応モデルは特に限定されることはない。

【0082】

上述した試料分析装置１は、複数の物質（有効成分または不純物等）を類似物質として
利用することで、反応モデルのパラメータの精度の高い推定が可能となる。このような本実施の形態の特徴を利用して、試料分析装置１は、複数の物質のそれぞれについて定量的な推定情報を算出することができる。そして、複数の物質のそれぞれについて算出された定量的な推定情報に基づいて、複数の物質を自動で選別するようにしてもよい。あるいは、試料分析装置１は、複数の物質のそれぞれについて定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間を算出することができる。そして、複数の物質のそれぞれについて算出された時間に基づいて、複数の物質を自動で選別するようにしてもよい。

【0083】

（１０）態様
上述した複数の例示的な実施の形態は、以下の態様の具体例であることが当業者により理解される。

【0084】

（第１項）
一態様に係る試料分析装置は、
試料中に存在する被検物質を含む複数の物質の定量的な測定情報を取得する取得部と、
記憶装置に保存された反応モデルを読み出し、前記被検物質を前記反応モデルによりモデル化し、前記被検物質の前記反応モデルに対して前記複数の物質の前記定量的な測定情報を与えることで、前記反応モデルのパラメータを推定する推定部と、
前記推定部により推定された前記パラメータに基づいて、任意の時間における前記被検物質の定量的な推定情報、または、前記被検物質の定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間に関する情報を算出する算出部と、
を備える。

【0085】

反応モデルのパラメータの精度の高い推定が可能である。

【0086】

（第２項）
第１項に記載の試料分析装置において、
前記算出部により前記複数の物質のそれぞれについての定量的な推定情報、または、前記複数の物質のそれぞれについての定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間に関する情報を算出することにより、前記複数の物質を選別してもよい。

【0087】

精度の高い推定に基づいて物質の選別が可能である。

【0088】

（第３項）
第２項に記載の試料分析装置において、
前記複数の物質は、前記反応モデルでモデル化したときの前記パラメータが近似する一群の物質、転化率が近似する一群の物質、互いの物質の前記定量的な測定情報の時間変化がアフィン変換によって変換可能である一群の物質、前記複数の物質に含まれる一の物質の前記定量的な測定情報が、前記複数の物質に含まれる他の物質の前記定量的な測定情報を変数とした関数で表現可能である一群の物質、酸化反応で生成される一群の物質、および、加水分解反応で生成される一群の物質からなる群から選ばれる一群の物質であってもよい。

【0089】

共通する特徴を有する物質間で、定量的な測定情報を活用することができる。

【0090】

（第４項）
第１項に記載の試料分析装置において、
前記記憶装置には複数の反応モデルが記憶されてもよい。

【0091】

複数の反応モデルの中から被検物質に適用させる適切な反応モデルを選択可能である。

【0092】

（第５項）
第１項に記載の試料分析装置において、
前記定量的な推定情報は、前記被検物質の任意の時間における定量的な値、信頼区間または分位点を含んでもよい。

【0093】

ユーザに対して、任意の時間における試料の定量的な推定情報を与えることができる。

【0094】

（第６項）
第１項に記載の試料分析装置において、
前記時間に関する情報は、前記被検物質の前記定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間の値、信頼区間または分位点を含んでもよい。

【0095】

ユーザに対して、試料の有効期間等の情報を与えることができる。

【0096】

（第７項）
他の態様に係る試料分析方法は、
試料中に存在する被検物質を含む複数の物質の定量的な測定情報を取得する工程と、
記憶装置に保存された反応モデルを読み出す工程と、
前記被検物質を前記反応モデルによりモデル化し、前記被検物質の前記反応モデルに対して前記複数の物質の前記定量的な測定情報を与えることで、前記反応モデルのパラメータを推定する工程と、
推定された前記パラメータに基づいて、任意の時間における前記被検物質の定量的な推定情報、または、前記被検物質の定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間に関する情報を算出する工程と、
を含む。

【0097】

反応モデルのパラメータの精度の高い推定が可能である。

【0098】

（第８項）
第７項に記載の試料分析方法において、
前記算出する工程により前記複数の物質のそれぞれについての定量的な推定情報、または、前記複数の物質のそれぞれについての定量的な推定情報が所定の閾値に到達するまでの時間に関する情報を算出することにより、前記複数の物質を選別する工程を含んでもよい。

【0099】

精度の高い推定に基づいて物質の選別が可能である。

【0100】

（第９項）
第８項に記載の試料分析方法において、
前記複数の物質は、前記反応モデルでモデル化したときの前記パラメータが近似する一群の物質、転化率が近似する一群の物質、互いの物質の前記定量的な測定情報の時間変化がアフィン変換によって変換可能である一群の物質、前記複数の物質に含まれる一の物質の前記定量的な測定情報が、前記複数の物質に含まれる他の物質の前記定量的な測定情報を変数とした関数で表現可能である一群の物質、酸化反応で生成される一群の物質、および、加水分解反応で生成される一群の物質からなる群から選ばれる一群の物質であってもよい。

【0101】

共通する特徴を有する物質間で、定量的な測定情報を活用することができる。

【0102】

（第１０項）
他の態様に係る医薬分析装置は、
第１項に記載の試料分析装置において、前記試料は製剤または原薬を含み、前記被検物質は前記製剤または前記原薬中に存在する有効成分または不純物を含んでもよい。

【0103】

医薬の分析において、反応モデルのパラメータの精度の高い推定が可能である。

【0104】

（第１１項）
他の態様に係る医薬分析方法は、
第７項に記載の試料分析方法において、前記試料は製剤または原薬を含み、前記被検物質は前記製剤または前記原薬中に存在する有効成分または不純物を含んでもよい。

【0105】

医薬の分析において、反応モデルのパラメータの精度の高い推定が可能である。

【符号の説明】

【0106】

１…試料分析装置、１１…ＣＰＵ、１２…ＲＡＭ、１３…ＲＯＭ、１４…操作部、１５…ディスプレイ、１６…記憶装置、２１…取得部、２２…推定部、２３…算出部、２４…出力部、Ｐ１…プログラム、ＭＤ…測定データ、ＭＬ…反応モデル

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】